JP5132569B2 - フェニルアミジン誘導体を含有する医薬組成物および抗真菌剤を組み合わせて使用する方法 - Google Patents
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Description
このような深在性真菌症の治療を適用とした薬剤は、抗菌剤と比較してはるかに少なく、アムホテリシンB、フルシトシン、ミコナゾール、フルコナゾール、ホスフルコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾールおよびミカファンギンなどにすぎない。
現在使用されている薬剤、たとえば、アムホテリシンBは、殺菌作用が非常に強いが、腎毒性などの副作用の問題があり、臨床使用には制約がある。フルシトシンは、耐性化などの問題がある。ミカファンギンは、クリプトコッカス属に活性を示さない。フルコナゾールおよびボリコナゾールなどのアゾールは、有効性と安全性の兼ね合いから、現在、最も多用されているが、真菌に対する殺菌作用は、アムホテリシンBよりも劣る(非特許文献2、3)。
抗真菌剤を組み合せて使用する方法が、治療効果の増強等を目的として使用されている(非特許文献4)。また、抗真菌剤の組合せについて、研究が進められている(特許文献1、2、3)。しかしながら、組合せに用いられる薬剤の数が限られており、必ずしも満足できる治療効果が得られていない。
本明細書において、特にことわらない限り、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子を;C3−4アルキル基とは、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチルおよびtert−ブチル基を意味する。
一般式[1]の化合物の好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。
R1が、C3−4アルキル基である化合物が好ましく、プロピル、イソプロピルまたはn−ブチル基である化合物がより好ましく、n−ブチル基である化合物がさらに好ましい。
R2が、C3−4アルキル基である化合物が好ましく、プロピル、イソプロピルまたはn−ブチル基である化合物がより好ましく、n−ブチル基である化合物がさらに好ましい。
R1およびR2が、同一である化合物が好ましい。
具体的には、一般式[1]の化合物としては、以下の化合物が好ましい。
本発明化合物は、自体公知の方法を組み合わせることにより製造されるが、たとえば、次に示す製造法により製造することができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドおよび1−メチル−2−ピロリドンなどのアミド類;塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類;ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類;ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびエチレングリコールモノメチルエーテルなどのエーテル類;アセトニトリルなどのニトリル類;ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類;アセトンおよび2−ブタノンなどのケトン類;酢酸エチルなどのエステル類;酢酸などのカルボン酸類;ピリジンなどのヘテロ芳香族類ならびに水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
反応性誘導体および塩基の使用量は、式[2]の化合物に対して2〜100倍モル、好ましくは2〜10倍モルであればよい。
この反応は、−20〜100℃、好ましくは0〜50℃で1分間〜24時間実施すればよい。
好ましいアゾール系抗真菌剤としては、フルコナゾール、ホスフルコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾール、ポサコナゾール、ラブコナゾール、BMS−379224、BAL−8557およびCS−758などのトリアゾール系抗真菌剤が挙げられ、フルコナゾール、ホスフルコナゾール、ボリコナゾールおよびイトラコナゾールが、より好ましく、フルコナゾールおよびボリコナゾールがさらに好ましい。
好ましいポリエン系抗真菌剤としては、アムホテリシンBおよびそのリポソーム製剤が挙げられる。
好ましいキャンディン系抗真菌剤としては、ミカファンギンが挙げられる。
本発明の医薬組成物によって、より重篤な真菌感染症の治療が可能となる。また、使用する個々の薬剤量を減じて投与しても強い抗真菌作用を示すことより、各々の薬剤の副作用を減じることが可能となる。
各略号は、以下の意味を有する。
FLCZ:フルコナゾール、MCFG:ミカファンギン、AMPH-B:アムホテリシンB、5-FC:フルシトシン、VCZ:ボリコナゾール
カンジダ・アルビカンスによるマウス全身感染モデルを用いてイン・ビボ活性を評価した。
マウス(ICR系雄性4週令(感染時)、一群5匹)にシクロフォスファミドを感染4日前(200mg/kg)および感染翌日(100mg/kg)に腹腔内投与した。接種菌液は、35℃で一夜培養したサブロー寒天平板上のカンジダ・アルビカンスTIMM1623を滅菌生理食塩液に懸濁し、生物顕微鏡にて細胞を計数後、滅菌生理食塩液で希釈し、調製した。マウスに接種菌液0.2mLを尾静脈内接種し、感染を惹起した(2.6×104CFU/マウス)。
試験化合物を少量の0.1mol/L塩酸に溶解した後、滅菌水で希釈し、所定の濃度に調製した。
フルコナゾール(商品名:フラノス点滴静注液100mg、富山化学工業株式会社製)を滅菌水で希釈し、所定の濃度の投与用フルコナゾール溶液を調製した。
ミカファンギンナトリウム(商品名:ファンガード点滴用50mg、アステラス製薬株式会社製)を滅菌生理食塩液で溶解し、所定の濃度の投与用ミカファンギン溶液を調製した。
注射用アムホテリシンB(商品名:ファンギゾン、ブリストル製薬有限会社製)を5%グルコースに溶解し、所定の濃度の投与用アムホテリシンB溶液を調製した。
感染2時間後および感染翌日から6日間、1日1回、計7回、試験化合物0.25および0.5mg/kgを経口投与、フルコナゾール0.25および0.5mg/kgを経口投与、ミカファンギン0.125および0.25mg/kgを皮下投与ならびにアムホテリシンB 0.1mg/kgを皮下投与した。
試験は、それぞれの薬剤を単独投与する場合および試験化合物の投与直後にそれぞれの薬剤を投与する組み合わせで行った。有効性は、感染21日後の生存率で評価した。
アスペルギルス・フミガーツスによるマウス全身感染モデルを用いてイン・ビボ活性を評価した。
マウス(ICR系雄性4週令(感染時)、一群5匹)にシクロフォスファミドを感染4日前(200mg/kg)および感染翌日(100mg/kg)に腹腔内投与した。アスペルギルス・フミガーツスIFM46895の胞子液を0.05%Tween80(Difco社製)を含む滅菌生理食塩液にて希釈し、接種菌液を調製した。マウスに接種菌液0.2mLを尾静脈内接種し、感染を惹起した(1.6×105CFU/マウス)。
試験化合物を少量の0.1mol/L塩酸に溶解した後、滅菌水で希釈し、所定の濃度に調製した。
フルシトシン(シグマ社製)を0.5%メチルセルロース液に懸濁し、所定の含量の投与用フルシトシン懸濁液を調製した。
注射用ボリコナゾール(商品名:ブイフェンド200mg静注用、ファイザー株式会社製)を滅菌水で希釈し、所定の濃度の投与用ボリコナゾール溶液を調製した。
感染2時間後および感染翌日から6日間、1日1回、計7回、試験化合物1および3mg/kg、フルシトシン50および250mg/kg、ボリコナゾール5および10mg/kgを経口投与した。
試験は、それぞれの薬剤を単独投与する場合および試験化合物の投与直後にそれぞれの薬剤を投与する組み合わせで行った。有効性は、感染21日後の生存率で評価した。
クリプトコッカス・ネオフォルマンスによるマウス全身感染モデルを用いてイン・ビボ活性を評価した。
マウス(ICR系雄性4週令(感染時)、一群5匹)にシクロフォスファミドを感染4日前(200mg/kg)および感染翌日(100mg/kg)に腹腔内投与した。接種菌液は、35℃で一夜培養したSDA平板上のクリプトコッカス・ネオフォルマンスATCC90112を滅菌生理食塩液に懸濁し、生物顕微鏡にて細胞を計数後、滅菌生理食塩液で希釈し、接種菌液を調製した。マウスに接種菌液0.2mLを尾静脈内接種し、感染を惹起した(8.5×104CFU/マウス)。
試験化合物を少量の0.1mol/L塩酸に溶解した後、滅菌水で希釈し、所定の濃度に調製した。
フルコナゾール(商品名:フラノス点滴静注液100mg、富山化学工業株式会社製)を滅菌水で希釈し、所定の濃度の投与用フルコナゾール溶液を調製した。
感染2時間後および感染翌日から6日間、1日1回、計7回、試験化合物0.5および1mg/kg、フルコナゾール20mg/kgを経口投与した。
試験は、それぞれの薬剤を単独投与する場合と、試験化合物の投与直後にそれぞれの薬剤を投与する組み合わせで行った。有効性は、感染21日後の生存率で評価した。
なお、溶離液における混合比は、すべて容量比であり、カラムクロマトグラフィーにおける担体は、B.W.シリカゲル、BW-127ZH(富士シリシア化学)を使用した。
プロパノール0.75gおよびトリエチルアミン1.90mLのテトラヒドロフラン10mL溶液に、氷冷下、4−ニトロフェニル=クロロホルマート2.50gのテトラヒドロフラン15mL溶液を滴下した。室温で20分間攪拌後、反応混合物に酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。残留物にヘキサンを加え、不溶物を濾去し、減圧下で溶媒を留去し、淡黄色油状の4−ニトロフェニル=プロピル=カルボナート2.59gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.03(3H,t,J=7.4Hz),1.71-1.85(2H,m),4.26(2H,t,J=6.7Hz),7.39(2H,d,J=9.0Hz),8.28(2H,d,J=9.0Hz)
4−ニトロフェノール3.00gおよびトリエチルアミン3.31mLのテトラヒドロフラン30mL溶液に、氷冷下、イソプロピル=クロロホルマート2.46mLを滴下した。同温度で10分間攪拌後、反応混合物に酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。残留物を酢酸エチル50mLに溶解し、5%炭酸カリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、淡黄色固体の4−ニトロフェニル=イソプロピル=カルボナート3.00gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.41(6H,d,J=6.3Hz),4.96-5.07(1H,m),7.36-7.41(2H,m),8.25-8.30(2H,m)
4−ニトロフェノール3.00gおよびトリエチルアミン3.31mLのテトラヒドロフラン30mL溶液に、氷冷下、ブチル=クロロホルマート2.75mLを滴下した。同温度で10分間攪拌後、反応混合物に酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、淡黄色油状のブチル=4−ニトロフェニル=カルボナート4.60gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:0.99(3H,t,J=7.4Hz),1.41-1.52(2H,m),1.70-1.80(2H,m),4.30(2H,t,J=6.6Hz),7.36-7.41(2H,m),8.26-8.31(2H,m)
参考例3と同様にして、4−ニトロフェノール3.00gおよびイソブチル=クロロホルマート2.80mLから淡黄色油状のイソブチル=4−ニトロフェニル=カルボナート5.63gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.02(6H,d,J=6.6Hz),2.02-2.13(1H,m),4.08(2H,d,J=6.6Hz),7.39(2H,d,J=9.1Hz),8.28(2H,d,J=9.1Hz)
4−ニトロフェニル=プロピル=カルボナート1.71gのN,N−ジメチルホルムアミド15mL溶液に、室温で4−{3−[4−(3−{4−[アミノ(イミノ)メチル]フェノキシ}プロピル)−1−ピペリジニル]プロポキシ}ベンズアミジン1.50gを加え、同温度で4時間撹拌した。反応混合物にクロロホルムおよび水を加えた。有機層を分取し、水、5%炭酸カリウム水溶液で2回および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;クロロホルム:メタノール=4:1]で精製した。得られた固体をクロロホルムに溶解し、5%炭酸カリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、白色固体の4−{3−[4−(3−{4−[アミノ(プロポキシカルボニルイミノ)メチル]フェノキシ}プロピル)−1−ピペリジニル]プロポキシ}−N’−(プロポキシカルボニル)ベンズアミジン1.25gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:0.99(6H,t,J=7.4Hz),1.22-1.45(5H,m),1.66-1.86(8H,m),1.90-2.04(4H,m),2.46-2.54(2H,m),2.90-2.98(2H,m),3.99(2H,t,J=6.5Hz),4.06(2H,t,J=6.3Hz),4.11(4H,t,J=7.0Hz),6.88-6.96(4H,m),7.82-7.88(4H,m)
実施例1と同様にして、4−ニトロフェニル=イソプロピル=カルボナート1.71gおよび4−{3−[4−(3−{4−[アミノ(イミノ)メチル]フェノキシ}プロピル)−1−ピペリジニル]プロポキシ}ベンズアミジン1.50gから白色固体の4−{3−[4−(3−{4−[アミノ(イソプロポキシカルボニルイミノ)メチル]フェノキシ}プロピル)−1−ピペリジニル]プロポキシ}−N’−(イソプロポキシカルボニル)ベンズアミジン1.35gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.20-1.46(5H,m),1.34(12H,d,J=6.3Hz),1.56-1.86(4H,m),1.88-2.04(4H,m),2.46-2.54(2H,m),2.90-2.98(2H,m),3.99(2H,t,J=6.5Hz),4.06(2H,t,J=6.3Hz),4.94-5.04(2H,m),6.88-6.96(4H,m),7.80-7.88(4H,m)
実施例1と同様にして、ブチル=4−ニトロフェニル=カルボナート1.82gおよび4−{3−[4−(3−{4−[アミノ(イミノ)メチル]フェノキシ}プロピル)−1−ピペリジニル]プロポキシ}ベンズアミジン1.50gから白色固体の4−{3−[4−(3−{4−[アミノ(ブトキシカルボニルイミノ)メチル]フェノキシ}プロピル)−1−ピペリジニル]プロポキシ}−N’−(ブトキシカルボニル)ベンズアミジン1.39gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:0.95(6H,t,J=7.3Hz),1.20-1.50(9H,m),1.60-2.05(12H,m),2.45-2.54(2H,m),2.90-3.00(2H,m),3.99(2H,t,J=6.6Hz),4.06(2H,t,J=6.3Hz),4.16(4H,t,J=6.8Hz),6.88-6.96(4H,m),7.82-7.88(4H,m)
イソブチル=4−ニトロフェニル=カルボナート1.82gのN,N−ジメチルホルムアミド15mL溶液に、室温で4−{3−[4−(3−{4−[アミノ(イミノ)メチル]フェノキシ}プロピル)−1−ピペリジニル]プロポキシ}ベンズアミジン1.50gを加え、同温度で17時間反応させた。反応混合物にクロロホルムおよび水を加えた。有機層を分取し、水、5%炭酸カリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液;クロロホルム:メタノール=4:1]で精製した。得られた残留物をクロロホルムに溶解し、5%炭酸カリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、白色固体の4−{3−[4−(3−{4−[アミノ(イソブトキシカルボニルイミノ)メチル]フェノキシ}プロピル)−1−ピペリジニル]プロポキシ}−N’−(イソブトキシカルボニル)ベンズアミジン1.43gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:0.99(12H,d,J=6.8Hz),1.20-1.45(5H,m),1.55-2.12(10H,m),2.46-2.53(2H,m),2.90-3.00(2H,m),3.94(4H,d,J=6.8Hz),3.99(2H,t,J=6.5Hz),4.06(2H,t,J=6.3Hz),6.88-6.96(4H,m),7.80-7.90(4H,m).
実施例3で得られた化合物100mgおよび塩化ナトリウム18gを注射用水1.8Lに加えた。塩酸でpH4に調整して溶解し、注射用水で全量を2Lとした。溶解液を0.22μmのメンブランフィルターで濾過し、得られた薬液100mLをアンプルに充填密封し、注射剤を得た。
実施例3で得られた化合物500mg、乳糖350mg、とうもろこし澱粉250mgおよび結晶セルロース[商品名:セオラスPH101:旭化成ケミカルズ]400mgを混合し、5%ヒドロキシプロピルセルロース水溶液0.6mLおよび水を加えて練合した。得られた混合物を60℃で乾燥した後、クロスポピドン[商品名:コリドンCL:BASF]100mg、軽質無水ケイ酸100mgおよびステアリン酸マグネシウム20mgを加えて混合した。その混合物175mgを直径8mmの円形錠として製錠し、錠剤を得た。
実施例3で得られた化合物500mg、乳糖200mgおよびとうもろこし澱粉530mgを混合し、5%ヒドロキシプロピルセルロース水溶液0.6mLおよび水を加えて練合した。得られた混合物を60℃で乾燥した後、クロスポピドン[商品名:コリドンCL:BASF]70mg、結晶セルロース[商品名:セオラスPH302:旭化成ケミカルズ]180mgおよびステアリン酸マグネシウム20mgを加えて混合した。その混合物150mgを3号ゼラチンカプセルに充填し、カプセル剤を得た。
Claims (6)
- トリアゾール系抗真菌剤が、フルコナゾール、ホスフルコナゾール、ボリコナゾールまたはイトラコナゾールである請求項1に記載の医薬組成物。
- 真菌感染症が、カンジダ、クリプトコッカスおよびアスペルギルスから選ばれる真菌病原体によって引き起こされる真菌感染症である請求項1または2に記載の医薬組成物。
- トリアゾール系抗真菌剤が、フルコナゾール、ホスフルコナゾール、ボリコナゾールまたはイトラコナゾールである請求項4に記載のキット。
- 真菌感染症が、カンジダ、クリプトコッカスおよびアスペルギルスから選ばれる真菌病原体によって引き起こされる真菌感染症である請求項4または5に記載のキット。
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