KR101409258B1 - 페닐아미딘 유도체를 함유하는 의약조성물 및 항진균제를 조합하여 사용하는 방법 - Google Patents

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Abstract

일반식
Figure 112009024370234-pct00021
「식 중, R1 및 R2는, 동일하거나 다르게 치환되어 있어도 좋은 C3 -4 알킬기를 나타낸다.」로 표시되는 페닐아미딘 유도체 또는 그 염과, 아졸계 항진균제, 폴리엔계 항진균제, 칸딘계 항진균제 및 플루오로피리미딘계 항진균제로부터 선택되는 하나 이상의 약제를 함유하는 의약조성물, 및 페닐아미딘 유도체 또는 그 염 및 약제를 조합하여 사용하는 방법은, 진균병원체에 의해 발생되는 진균감염증의 치료에 유용하다.
페닐아미딘 유도체, 의약조성물, 항진균제

Description

페닐아미딘 유도체를 함유하는 의약조성물 및 항진균제를 조합하여 사용하는 방법{PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING PHENYLAMIDINE DERIVATIVE AND METHOD OF USING THE PHARMACEUTICAL COMPOSITION IN COMBINATION WITH ANTIFUNGAL AGENT}
본 발명은, 진균병원체에 의해 발생되는 진균감염증의 치료에 유용한 신규의 페닐아미딘 유도체 또는 그 염과 아졸계 항진균제, 폴리엔계 항진균제, 칸딘계 항진균제 및 플루오로피리미딘계 항진균제로부터 선택되는 하나 이상의 약제를 함유하는 의약조성물에 관한 것이다. 또, 진균감염증의 치료를 위해서 신규의 페닐아미딘 유도체 또는 그 염 및 약제를 조합하여 사용하는 방법에 관한 것이다.
침습성 칸디다증 등의 중증의 심재성(深在性) 진균증은, 종종 치명적인 질환으로 된다. 본래, 칸디다 등의 진균에 대한 숙주생체측의 주요한 방어기구는, 호중구(好中球)에 의한 비특이면역에 의한다고 생각되고 있으며, 이 방어기구가 정상적으로 기능하고 있는 경우에는 진균에 감염될 위험성은 적다. 그러나, 최근, 이 생체의 면역기능의 저하를 초래하는 악성종양(특히, 급성 백혈병, 악성 임파종 등의 조혈기계 악성 종양) 및 에이즈 등의 기초질환을 갖는 환자수의 증가, 항암제·면역억제제 등의 빈번한 사용, 항균항생물질·스테로이드 호르몬의 다용, 장기간에 걸친 중심정맥영양 및 정맥카테테르의 사용 등에 의하여 심재성 진균증에 걸릴 위험이 증대하고 있다(비특허문헌1).
이와 같은 심재성 진균증의 치료에 적당한 약제는, 항균제와 비교하여 훨씬 적고, 암포테리신 B, 플루시토신, 미코나졸, 플루코나졸, 포스플루코나졸, 이트라코나졸, 보리코나졸 및 마이카펀진(micafungin) 등에 불과하다.
한편, 칸디다, 크립토코커스 및 아스페르길루스 등의 진균병원체에 의한 기회성 진균감염증에 대하여, 안전하고 유효한 약제가 더욱 필요하게 되어 있다.
현재 사용되고 있는 약제, 예를 들면, 암포테리신 B는, 살균작용이 매우 강하나, 신독성 등의 부작용의 문제가 있어, 임상사용에는 제약이 있다. 플루시토신은, 내성화 등의 문제가 있다. 마이카펀진은, 그립토코커스속(屬)에 활성을 나타내지 않는다. 플루코나졸 및 보리코나졸 등의 아졸은, 유효성과 안전성을 겸비했다는 점에서, 현재, 가장 많이 사용되고 있으나, 진균에 대한 살균작용은, 암포테리신 B보다 떨어진다(비특허문헌2, 3).
항진균제를 조합하여 사용하는 방법이, 치료효과의 증강 등을 목적으로 하여 사용되고 있다(비특허문헌4). 또, 항진균제의 조합에 대하여, 연구가 진행되고 있다(특허문헌1, 2, 3). 그러나, 조합에 사용되는 약제의 수가 한정되어 있고, 반드시 만족할 만한 치료효과를 얻지 못하고 있다.
또, 항진균 활성을 갖는 페닐아미딘 유도체가 알려져 있다(특허문헌4).
특허문헌1 : 일본국 특허 제3288051호 공보
특허문헌2 : 일본국 특표 평11-504931호 공보
특허문헌3 : 일본국 특표2003-527314호 공보
특허문헌4 : 국제공개 제2006/003881호 팜플렛
비특허문헌1 : 임상과 미생물, 1990년, 제17권, p.265-266
비특허문헌2 : 임상과 미생물, 1994년, 제21권, p.277-283
비특허문헌3 : 임상과 미생물, 2003년, 제30권, p.595-614
비특허문헌4 : 심재성 진균증의 진단·치료 가이드라인, 2003년, p.20, 29, 의치약 출판 주식회사
강한 항진균 활성을 가지며, 부작용이 적은 진균감염증의 치료에 유용한 의약조성물 및 항진균제를 조합하여 사용하는 방법이 요망되고 있다.
이와 같은 상황하에서, 본 발명자들은 예의검토한 결과, 신규의 화합물인 일반식 [1]
Figure 112009024370234-pct00001
「식 중, R1 및 R2는, 동일 또는 다르며 치환되어 있어도 좋은 C3-4 알킬기를 나타낸다.」로 나타내는 페닐아미딘 유도체 또는 그 염과 아졸계 항진균제, 폴리엔계 항진균제, 칸딘계 항진균제 및 플루오로피리미딘계 항진균제로부터 선택되는 하나 이상의 약제를 함유하는 의약조성물이, 강한 항진균 활성을 가지며, 진균감염증의 치료에 유용하다는 것과, 이들을 조합하여 사용하는 방법이 진균감염증의 치료에 유용하다는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하였다.
신규의 페닐아미딘 유도체 또는 그 염과 아졸계 항진균제, 폴리엔계 항진균제, 칸딘계 항진균제 및 플루오로피리미딘계 항진균제로부터 선택되는 하나 이상의 약제를 함유하는 의약조성물은, 강한 항진균 활성을 가지며, 진균감염증의 치료에 유용하고, 이들을 조합하여 사용하는 방법은, 우수한 진균감염증의 치료방법으로서 유용하다.
이하, 본 발명에 대하여 상세하게 설명한다.
본 명세서에 있어서, 특별히 언급하지 않는 한, 할로겐원자란, 불소원자, 염소원자, 브롬원자 및 요오드원자를; C3 -4 알킬기란, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 및 tert-부틸기를 의미한다.
일반식 [1]의 화합물의 염으로서는, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 인산 및 황산 등의 광산(鑛酸)과의 염; 호박산, 말레인산 및 푸말산 등의 유기 카복실산(carboxylic acid)과의 염; 및 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 메시틸렌술폰산 및 나프탈렌술폰산 등의 술폰산과의 염 등을 들 수가 있다.
일반식 [1]의 화합물의 바람직한 염으로서는, 약리학적으로 허용되는 염을 들 수가 있다.
R1 및 R2에 있어서의 치환되어 있어도 좋은 C3-4 알킬기의 치환기로서는, 할로겐원자, 하이드록실기 및 카르복실기를 들 수가 있다.
본 발명에 사용되는 일반식 [1]의 화합물에 있어서, 바람직한 화합물로서는, 다음의 화합물을 들 수가 있다.
R1이, C3-4 알킬기인 화합물이 바람직하고, 프로필, 이소프로필 또는 n-부틸기인 화합물이 보다 바람직하며, n-부틸기인 화합물이 더 바람직하다.
R2가, C3-4 알킬기인 화합물이 바람직하고, 프로필, 이소프로필 또는 n-부틸기인 화합물이 보다 바람직하며, n-부틸기인 화합물이 더욱 바람직하다.
R1 및 R2가, 동일한 화합물이 바람직하다.
구체적으로는, 일반식 [1]의 화합물로서는, 이하의 화합물이 바람직하다.
Figure 112009024370234-pct00002
이어서, 본 발명 화합물의 제조방법에 대하여 설명한다.
본 발명의 화합물은, 자체 공지의 방법을 조합하는 것에 의해 제조되나, 예를 들면, 다음에 나타내는 제조방법에 의해 제조할 수가 있다.
[제조방법]
Figure 112009024370234-pct00003
「식 중, R1 및 R2는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」
일반식 [1]의 화합물은, 식 [2]의 화합물을 염기의 존재하 또는 부존재하에서, 반응성 유도체와 알콕시카르보닐화 반응시키는 것에 의해 제조할 수가 있다.
이 반응에서 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 주지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않으나, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 1-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드류; 염화메틸렌, 클로로포름 및 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 디옥산, 테트라하이드로푸란, 아니솔, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, 디에틸렌글리콜디에틸에테르 및 에틸렌글리콜모노메틸에테르 등의 에테르류; 아세토니트릴 등의 니트릴류; 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류; 아세톤 및 2-부타논 등의 케톤류; 아세트산에틸 등의 에스테르류; 아세트산 등의 카복실산류; 피리딘 등의 헤테로 방향족류 및 물 등을 들 수가 있으며, 이들은 혼합하여 사용하여도 좋다.
이 반응에 사용되는 반응성 유도체로서는, 예를 들면, 프로필=클로로포르메이트, 이소프로필=클로로포르메이트, 부틸=클로로포르메이트 및 이소부틸=클로로포르메이트 등의 클로로탄산에스테르; 4-니트로페닐=프로필=카르보네이트, 4-니트로페닐=이소프로필=카르보네이트, 부틸=4-니트로페닐=카르보네이트 및 이소부틸=4-니트로페닐=카르보네이트 등의 활성에스테르 등을 들 수가 있다. 이들의 반응성 유도체는, 계(系) 내에서 조제한 후, 단리(單離)하지 않고 사용하여도 좋다.
이 반응에서 소망하는 바에 따라 사용되는 염기로서는, 예를 들면, 나트륨메 톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 및 나트륨 tert-부톡시드 등의 금속알콕시드류; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수소화나트륨 및 수소화칼륨 등의 무기염류 및 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0] 운데크(undec)-7-엔(ene)(DBU) 및 피리딘 등의 유기염기를 들 수가 있다.
반응성 유도체 및 염기의 사용량은, 식 [2]의 화합물에 대하여 2~100배 몰, 바람직하게는 2~10배 몰이면 좋다.
이 반응은, -20~100℃, 바람직하게는 0~50℃에서 1분간~24시간 실시하면 좋다.
상기한 제조방법에 있어서의 화합물에 있어서, 용매화물, 수화물 및 여러가지 형상의 결정도 사용할 수가 있다.
본 발명 화합물의 제조원료인 식 [2]의 화합물은, 자체 공지의 방법을 조합하는 것에 의해 제조되는바, 예를 들면, 특허문헌4에 기재된 방법에 의해 제조할 수가 있다.
본 발명에 사용되는 아졸계 항진균제로서는, 예를 들면, 플루코나졸(fluconazole), 포스플루코나졸(fosfluconazole), 이트라코나졸(itraconazole), 보리코나졸(voriconazole), 포사코나졸(posaconazole), 라부코나졸(ravuconazole), BMS-379224, BAL-8557 및 CS-758 등의 트리아졸계 항진균제 및 케토코나졸(ketoconazole), 미코나졸(miconazole), 비포나졸(bifonazole), 라노코나졸(lanoconazole) 및 룰리코나졸(luliconazole) 등의 이미다졸계 항진균제를 들 수 가 있다.
바람직한 아졸계 항진균제로서는, 플루코나졸, 포스플루코나졸, 이트라코나졸, 보리코나졸, 포사코나졸, 라부코나졸, BMS-379224, BAL-8557 및 CS-758 등의 트리아졸계 항진균제를 들 수가 있으며, 플루코나졸, 포스플루코나졸, 보리코나졸 및 이트라코나졸이 보다 바람직하고, 플루코나졸 및 보리코나졸이 더욱 바람직하다.
본 발명에 사용되는 폴리엔계 항진균제로서는, 예를 들면, 암포테리신 B 및 그 리포솜제제(예를 들면, Abelcet(상품명) 및 AmBisome(상품명) 등), 나이스타틴(nystatin), 트리코마이신(trichomycin), SPK-843 및 피마리신(pimaricin) 등을 들 수가 있다.
바람직한 폴리엔계 항진균제로서는, 암포테리신 B 및 그 리포솜제제를 들 수가 있다.
본 발명에 사용되는 칸딘계 항진균제로서는, 예를 들면, 마이카펀진(micafungin), 카스포펀진(caspofungin), 아니듈라펀진(anidulafungin) 및 아미노칸딘(aminocandin) 등을 들 수가 있다.
바람직한 칸딘계 항진균제로서는, 마이카펀진을 들 수가 있다.
본 발명에 사용되는 플루오로피리미딘계 항진균제로서는, 예를 들면, 플루시토신 등을 들 수가 있다.
일반식 [1]로 나타내는 페닐아미딘 유도체 또는 그 염의 투여경로는, 특별히 한정되지 않으며, 정맥내, 경구, 근육내, 피하 또는 그 밖의 투여경로에 의해 투여 할 수가 있다. 또, 일반식 [1]로 나타내는 페닐아미딘 유도체 또는 그 염은, 아졸계 항진균제, 폴리엔계 항진균제, 칸딘계 항진균제 및 플루오로피리미딘계 항진균제와 동시에 또는 특정한 순서로 투여하여도 좋다.
본 발명의 의약조성물은, 예를 들면, 칸디다(Candida)속(屬), 크립토코커스(Cryptococcus)속 및 아스페르길루스(Aspergillus)속 등의 진균에 대하여 우수한 항진균작용을 나타내나, 특히, 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 칸디다 글라브라타(Candida glabrata), 칸디다 귤리에몬디(Candida guilliermondii), 칸디다 케피르(Candida kefyr), 칸디다 크루세이(Candida krusei), 칸디다 파라프실로시스(Candida parapsilosis), 칸디다 스텔라토이데아(Candida stellatoidea), 칸디다 트로피칼리스(Candida tropicalis) 및 칸디다 루시타니애(Candida lusitaniae) 등의 칸디다속; 크립토코커스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans) 등의 크립토코커스속; 및 아스페르길루스 클라바투스(Aspergillus clavatus), 아스페르길루스 플라부스(Aspergillus flavus), 아스페르길루스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus), 아스페르길루스 니듈란스(Aspergillus nidulans), 아스페르길루스 니게르(Aspergillus niger), 아스페르길루스 테레우스(Aspergillus terreus), 아스페르길루스 베르시칼라(Aspergillus versicolor) 및 아스페르길루스 레스트릭투스(Aspergillus restrictus) 등의 아스페르길루스속에 우수한 항진균작용을 나타낸다.
본 발명의 의약조성물은, 여러가지의 진균감염증, 예를 들면, 칸디다증, 크립토코커스증 및 아스페르길루스증의 예방 및 치료에 유용하다.
본 발명의 의약조성물에 의해, 보다 중증의 진균감염증의 치료가 가능해진다. 또, 사용할 개개의 약제의 양을 줄여서 투여하여도 강한 항진균작용을 나타내므로, 각각의 약제의 부작용을 줄일 수가 있게 된다.
본 발명의 의약조성물을 사용하는 경우, 통상적으로, 제제화에 사용되는 부형제, 담체 및 희석제 등의 제제보조제를 적당히 혼합하여도 좋고, 이들은 통상적인 방법에 따라서, 정제, 캡슐제, 산제, 시럽제, 과립제, 환제, 현탁제, 유제, 액제, 분말제제, 좌제, 점안제, 점비제, 점이제, 첩부제, 연고제 또는 주사제 등의 형태로 경구 또는 비경구로 투여할 수가 있다. 또 투여방법, 투여량 및 투여횟수는, 환자의 연령, 체중 및 증상에 따라서 적당하게 선택할 수가 있다. 통상적으로, 성인에 대해서는, 경구 또는 비경구(예를 들면, 주사, 점적 및 직장부위로의 투여 등)투여에 의해, 1일, 0.01~1000mg/kg을 1회에서 수회로 분할하여 투여하면 좋다.
(실시예)
이어서, 본 발명을 시험예를 들어서 설명하는바, 본 발명은, 이들에 한정되는 것은 아니다.
각 약호는, 이하의 의미를 갖는다.
FLCZ : 플루코나졸, MCFG : 마이카펀진, AMPH-B : 암포테리신 B, 5-FC : 플루시토신, VCZ : 보리코나졸
시험화합물로서, 실시예3의 화합물을 선택하였다. 그 화학구조식을 이하에 나타낸다.
Figure 112009024370234-pct00004
약제로서, 플루코나졸, 마이카펀진, 암포테리신 B, 보리코나졸 및 플루시토신을 선택하였다.
시험예 1. 인비보(in vivo)시험(칸디 다속)
칸디다 알비칸스에 의한 마우스 전신감염 모델을 사용하여 인비보(생체 내) 활성을 평가하였다.
마우스(ICR계 웅성 4주령(감염시), 1군 5마리)에 시클로포스파미드를 감염 4일 전(200㎎/㎏) 및 감염 다음날(100㎎/㎏)에 복강내 투여하였다. 접종균액은, 35℃에서 하룻밤 배양한 사브로 한천 평판상의 칸디다 알비칸스 TIMM 1623을 멸균 생리식염액에 현탁시키고, 생물현미경으로 세포를 계수한 후, 멸균 생리식염액으로 희석하여 조제하였다. 마우스에 접종균액 0.2mL를 꼬리정맥 내에 접종하여, 감염을 야기시켰다(2.6×104CFU/마우스).
시험화합물을 소량의 0.1mol/L 염산에 용해시킨 후, 멸균수로 희석하여, 소정의 농도로 조제하였다.
플루코나졸(상품명:FLANOS 점적 정맥주사액 100㎎, Toyama Chemical Co., Ltd.)을 멸균수로 희석하여, 소정 농도의 투여용 플루코나졸용액을 조제하였다.
마이카펀진 나트륨(상품명:Funguard 점적용 50㎎, Astellas Pharma Inc.)을 멸균 생리식염액으로 용해시킨 후, 소정 농도의 투여용 마이카펀진 용액을 조제하 였다.
주사용 암포테리신 B(상품명:FUNGIZONE, Bristol pharmaceutical Ltd.)를 5% 글루코스에 용해시켜, 소정 농도의 투여용 암포테리신 B 용액을 조제하였다.
감염 2시간 후 및 감염 다음날로부터 6일간, 1일 1회, 총 7회, 시험화합물 0.25 및 0.5㎎/㎏을 경구로 투여, 플루코나졸 0.25 및 0.5㎎/㎏을 경구로 투여, 마이카펀진 0.125 및 0.25㎎/㎏을 피하에 투여하고 암포테리신 B 0.1㎎/㎏을 피하에 투여하였다.
시험은, 각각의 약제를 단독으로 투여하는 경우 및 시험화합물의 투여 직후에 각각의 약제를 투여하는 조합으로 실시하였다. 유효성은, 감염 21일 후의 생존률로 평가하였다.
칸디다 알비칸스에 대한 시험화합물 및 플루코나졸을 조합하여 투여한 결과를 표 1에, 시험화합물 및 마이카펀진을 조합하여 투여한 결과를 표 2에, 시험화합물 및 암포테리신 B를 조합하여 투여한 결과를 표 3에 각각 나타낸다.
Figure 112009024370234-pct00005
Figure 112009024370234-pct00006
Figure 112009024370234-pct00007
칸디다 알비칸스의 마우스 전신감염 모델에 있어서, 시험화합물 및 플루코나졸, 시험화합물 및 마이카펀진과 시험화합물 및 암포테리신 B를 조합하여 투여하는 경우에 우수한 치료효과를 나타내었다.
시험예2 . 인비보 시험( 아스페르길루스속 )
아스페르길루스 푸미가투스에 의한 마우스 전신감염 모델을 사용하여 인비보 활성을 평가하였다.
마우스(ICR계 웅성 4주령(감염시), 1군 5마리)에 시클로포스파미드를 감염 4일 전(200㎎/㎏) 및 감염 다음날(100㎎/㎏)에 복강내 투여하였다. 아스페르길루스 푸미가투스 IFM46895의 포자액을 0.05% Tween80(Difco Laboratories 제)을 함유하는 멸균 생리식염액으로 희석하여, 접종균액을 조제하였다. 마우스에 접종균액 0.2mL를 꼬리정맥 내에 접종하여, 감염을 야기시켰다(1.6×105CFU/마우스).
시험화합물을 소량의 0.1mol/L 염산에 용해시킨 후, 멸균수로 희석하여, 소정의 농도로 조제하였다.
플루시토신(Sigma Company 제)을 0.5% 메틸셀룰로스액에 현탁시켜, 소정 함량의 투여용 플루시토신 현탁액을 조제하였다.
주사용 보리코나졸(상품명:Vfend 200㎎ 정맥주사용, Pfizer Inc.)을 멸균수로 희석하여, 소정 농도의 투여용 보리코나졸 용액을 조제하였다.
감염 2시간 후 및 감염 다음날로부터 6일간, 1일 1회, 총 7회, 시험화합물 1 및 3㎎/㎏, 플루시토신 50 및 250㎎/㎏, 보리코나졸 5 및 10㎎/㎏을 경구로 투여하였다.
시험은, 각각의 약제를 단독으로 투여하는 경우 및 시험화합물의 투여 직후에 각각의 약제를 투여하는 조합으로 실시하였다. 유효성은, 감염 21일 후의 생존률로 평가하였다.
아스페르길루스 푸미가투스에 대한 시험화합물 및 플루시토신을 조합하여 투여한 결과를 표 4에, 시험화합물 및 보리코나졸을 조합하여 투여한 결과를 표5에 나타낸다.
Figure 112009024370234-pct00008
Figure 112009024370234-pct00009
아스페르길루스 푸미가투스의 마우스 전신감염 모델에 있어서, 시험화합물 및 플루시토신과 시험화합물 및 보리코나졸의 조합투여는, 우수한 치료효과를 나타내었다. 특히, 플루시토신은, 통상적으로, 아스페르길루스 푸미가투스에 대하여 거의 유효성을 나타내지 않았으며, 상기 시험에 있어서도 250㎎/㎏에서 전혀 항진균효과가 인정되지 않았으나, 그 1/5의 양을 시험화합물과 조합하는 것에 의해 현저하게 우수한 항진균효과가 발휘되었다.
시험예3 . 인비보 시험( 크립토코커스속 )
크립토코커스 네오포르만스에 의한 마우스 전신감염 모델을 사용하여 인비보 활성을 평가하였다.
마우스(ICR계 웅성 4주령(감염시), 1군 5마리)에 시클로포스파미드를 감염 4일 전(200㎎/㎏) 및 감염 다음날(100㎎/㎏)에 복강내에 투여하였다. 접종균액은, 35℃에서 하룻밤 배양한 SDA 평판상의 크립토코커스 네오포르만스 ATCC90112를 멸균 생리식염액에 현탁시키고, 생물현미경으로 세포를 계수한 후, 멸균 생리식염액으로 희석하여, 접종균액을 조제하였다. 마우스에 접종균액 0.2mL를 꼬리정맥내에 접종하여, 감염을 야기시켰다(8.5×104CFU/마우스).
시험화합물을 소량의 0.1mol/L 염산에 용해시킨 후, 멸균수로 희석하여, 소정의 농도로 조제하였다.
플루코나졸(상품명:FLANOS 점적 정맥주사액 100㎎, Toyama Chemical Co., Ltd. 제)을 멸균수로 희석하여, 소정 농도의 투여용 플루코나졸용액을 조제하였다.
감염 2시간 후 및 감염 다음날로부터 6일간, 1일 1회, 총 7회, 시험화합물 0.5 및 1㎎/㎏, 플루코나졸 20㎎/㎏을 경구투여하였다.
시험은, 각각의 약제를 단독으로 투여하는 경우와, 시험화합물을 투여한 직후에 각각의 약제를 투여하는 조합으로 실시하였다. 유효성은, 감염 21일 후의 생존률로 평가하였다.
크립토코커스 네오포르만스에 대한 시험화합물 및 플루코나졸의 조합투여의 효과를 표 6에 나타낸다.
Figure 112009024370234-pct00010
크립토코커스 네오포르만스의 마우스 전신감염 모델에 있어서, 시험화합물 및 플루코나졸의 조합투여는, 우수한 치료효과를 나타내었다.
또, 시험화합물은, 상기 시험과 동일한 마우스를 사용하여 25㎎/㎏을 경구투여로 2주간 연속하여 투여하여도 독성의 소견은 전혀 보이지 않았으며, 안전성이 높은 화합물이었다.
상기의 결과로부터 명백히 알 수 있듯이, 일반식 [1]로 나타내는 페닐아미딘 유도체 또는 그 염 및 여러가지 항진균제의 조합투여는, 상승적인 항진균 활성·치료효과를 나타내고, 진균병원체에 의해 발생되는 진균감염증의 치료에 유효하다.
(제조예)
이어서, 본 발명을 참고예 및 실시예를 들어서 설명한다. 다만, 본 발명은 이들 예로 한정되는 것은 아니다.
또한, 용리액에 있어서의 혼합비는, 모두 용량비이며, 칼럼 크로마토그래피에 있어서의 담체는, B.W.실리카겔, BW-127ZH(Fujisilysia Chemical Ltd)를 사용하였다.
참고예 1
Figure 112009024370234-pct00011
프로판올 0.75g 및 트리에틸아민 1.90mL의 테트라하이드로푸란 10mL 용액에, 빙냉하, 4-니트로페닐=클로로포르메이트 2.50g의 테트라하이드로푸란 15mL 용액을 적하하였다. 실온에서 20분간 교반한 후, 반응혼합물에 아세트산에틸 및 물을 첨가하였다. 유기층을 분리 채취하고, 물 및 포화염화나트륨 수용액으로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔류물에 헥산을 첨가하고, 불용물을 여과 제거하고, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 담황색 유상(油狀)의 4-니트로페닐=프로필=카르보네이트 2.59g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 값 : 1.03 (3H, t, J = 7.4Hz), 1.71 - 1.85 (2H, m), 4.26 (2H, t, J = 6.7Hz), 7.39 (2H, d, J = 9.0Hz), 8.28 (2H, d, J = 9.0Hz)
참고예 2
Figure 112009024370234-pct00012
4-니트로페놀 3.00g 및 트리에틸아민 3.31mL의 테트라하이드로푸란 30mL 용액에, 빙냉하, 이소프로필=클로로포르메이트 2.46mL를 적하하였다. 동일한 온도에서 10분간 교반한 후, 반응혼합물에 아세트산에틸 및 물을 첨가하였다. 유기층을 분리 채취하고, 포화염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 아세트산에틸 50mL에 용해시키고, 5% 탄산칼륨수용액 및 포화염화나트륨수용액으로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 담황색 고체의 4-니트로페닐=이소프로필=카르보네이트 3.00g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 값: 1.41 (6H, d, J = 6.3Hz), 4.96 - 5.07 (1H, m), 7.36 - 7.41 (2H, m), 8.25 - 8.30 (2H, m)
참고예 3
Figure 112009024370234-pct00013
4-니트로페놀 3.00g 및 트리에틸아민 3.31mL의 테트라하이드로푸란 30mL 용액에, 빙냉하, 부틸=클로로포르메이트 2.75mL를 적하하였다. 동일한 온도에서 10분간 교반한 후, 반응혼합물에 아세트산에틸 및 물을 첨가하였다. 유기층을 분리 채취하고, 포화염화나트륨수용액으로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 담황색 유상의 부틸=4-니트로페닐=카르보네이트 4.60g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 값 : 0.99 (3H, t, J = 7.4Hz), 1.41 - 1.52 (2H, m), 1.70 - 1.80 (2H, m), 4.30 (2H, t, J = 6.6Hz), 7.36 - 7.41 (2H, m), 8.26 - 8.31 (2H, m)
참고예 4
Figure 112009024370234-pct00014
참고예 3과 동일하게 하여, 4-니트로페놀 3.00g 및 이소부틸=클로로포르메이트 2.80mL로부터 담황색 유상의 이소부틸=4-니트로페닐=카르보네이트 5.63g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 값 : 1.02 (6H, d, J = 6.6Hz), 2.02 - 2.13 (1H, m), 4.08 (2H, d, J = 6.6Hz), 7.39 (2H, d, J = 9.1Hz), 8.28 (2H, d, J = 9.1Hz)
실시예 1
Figure 112009024370234-pct00015
4-니트로페닐=프로필=카르보네이트 1.71g의 N,N-디메틸포름아미드 15mL 용액에, 실온에서 4-{3-[4-(3-{4-[아미노(이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}벤즈아미딘 1.50g을 첨가하고, 동일한 온도에서 4시간 교반하였다. 반응혼합물에 클로로포름 및 물을 첨가하였다. 유기층을 분리 채취하고, 물, 5% 탄산칼륨수용액으로 2회 및 포화염화나트륨 수용액으로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피[용리액;클로로포름:메탄올=4:1]로 정제하였다. 얻어진 고체를 클로로포름에 용해시키고, 5% 탄산칼륨수용액 및 포화염화나트륨수용액으로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 백색 고체의 4-{3-[4-(3-{4-[아미노(프로폭시카르보닐이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}-N'-(프로폭시카르보닐)벤즈아미딘 1.25g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 값 : 0.99 (6H, t, J = 7.4Hz), 1.22 - 1.45 (5H, m), 1.66 - 1.86 (8H, m), 1.90 - 2.04 (4H, m), 2.46 - 2.54 (2H, m), 2.90 - 2.98 (2H, m), 3.99 (2H, t, J = 6.5Hz), 4.06 (2H, t, J = 6.3Hz), 4.11 (4H, t, J = 7.0Hz), 6.88 - 6.96 (4H, m), 7.82 - 7.88 (4H, m)
실시예 2
Figure 112009024370234-pct00016
실시예 1과 동일하게 하여, 4-니트로페닐=이소프로필=카르보네이트 1.71g 및 4-{3-[4-(3-{4-[아미노(이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}벤즈아미딘 1.50g으로부터 백색 고체의 4-{3-[4-(3-{4-[아미노(이소프로폭시카르보닐이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}-N'-(이소프로폭시카르보닐)벤즈아미딘 1.35g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 값 : 1.20 - 1.46 (5H, m), 1.34 (12H, d, J = 6.3Hz), 1.56 - 1.86 (4H, m), 1.88 - 2.04 (4H, m), 2.46 - 2.54 (2H,m), 2.90 - 2.98 (2H,m), 3.99 (2H, t, J = 6.5Hz), 4.06 (2H, t, J = 6.3Hz), 4.94 - 5.04 (2H, m), 6.88 - 6.96 (4H, m), 7.80 - 7.88 (4H, m)
실시예 3
Figure 112009024370234-pct00017
실시예 1과 동일하게 하여, 부틸=4-니트로페닐=카르보네이트 1.82g 및 4-{3-[4-(3-{4-[아미노(이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}벤즈아미딘 1.50g으로부터 백색 고체의 4-{3-[4-(3-{4-[아미노(부톡시카르보닐이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}-N'-(부톡시카르보닐)벤즈아미딘 1.39g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 값 : 0.95(6H,t,J=7.3Hz), 1.20-1.50(9H,m), 1.60-2.05(12H,m), 2.45-2.54(2H,m), 2.90-3.00(2H,m), 3.99(2H,t,J=6.6Hz), 4.06(2H,t,J=6.3Hz), 4.16(4H,t,J=6.8Hz), 6.88-6.96(4H,m), 7.82-7.88(4H,m)
실시예 4
Figure 112009024370234-pct00018
이소부틸=4-니트로페닐=카르보네이트 1.82g의 N,N-디메틸포름아미드 15mL 용액에, 실온에서 4-{3-[4-(3-{4-[아미노(이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}벤즈아미딘 1.50g을 첨가하고, 동일한 온도에서 17시간 반응시켰다. 반응혼합물에 클로로포름 및 물을 첨가하였다. 유기층을 분리 채취하고, 물, 5% 탄산칼륨수용액 및 포화염화나트륨 수용액으로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피[용리액;클로로포름:메탄올=4:1]로 정제하였다. 얻어진 잔류물을 클로로포름에 용해시키고, 5% 탄산칼륨 수용액 및 포화염화나트륨 수용액으로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 백색 고체의 4-{3-[4-(3-{4-[아미노(이소부톡시카르보닐이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}-N'-(이소부톡시카르보닐)벤즈아미딘 1.43g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ 값 : 0.99 (12H, d, J = 6.8Hz), 1.20 - 1.45 (5H, m), 1.55 - 2.12 (10H, m), 2.46 - 2.53 (2H, m), 2.90 - 3.00 (2H, m), 3.94 (4H, d, J = 6.8Hz), 3.99 (2H, t, J = 6.5Hz), 4.06 (2H, t, J = 6.3Hz), 6.88 - 6.96 (4H, m), 7.80 - 7.90 (4H, m).
제제예 1
실시예 3에서 얻어진 화합물 100㎎ 및 염화나트륨 18g을 주사용 물 1.8L에 첨가하였다. 염산으로 pH4로 조정하여 용해시키고, 주사용 물로 전체량을 2L로 하였다. 용해액을 0.22㎛의 멤브레인 필터로 여과하고, 얻어진 약액 100mL를 앰플에 충전 밀봉하여, 주사제를 얻었다.
제제예 2
실시예 3에서 얻어진 화합물 500㎎, 유당 350㎎, 옥수수전분 250㎎ 및 결정 셀룰로스[상품명: Ceolus PH101 : Asahi Kasei Chemicals Corp.] 400mg를 혼합하여, 5% 하이드록시프로필셀룰로스 수용액 0.6mL 및 물을 첨가하여 혼합반죽하였다. 얻어진 혼합물을 60℃에서 건조시킨 후, 크로스포비돈 [상품명 : Kollidon CL: BASF] 100mg, 연질(軟質) 무수규산 100mg 및 스테아린산 마그네슘 20mg을 첨가하여 혼합하였다. 그 혼합물 175mg을 지름 8mm의 원형 정제로서 제정하여, 정제를 얻었다.
제제예 3
실시예 3에서 얻어진 화합물 500mg, 유당 200mg 및 옥수수전분 530mg을 혼합하여, 5% 하이드록시프로필셀룰로스 수용액 0.6mL 및 물을 첨가하여 혼합반죽하였다. 얻어진 혼합물을 60℃에서 건조시킨 후, 크로스포비돈 [상품명 : Kollidon CL: BASF] 70mg, 결정 셀룰로오스 [상품명 : Ceolus PH302: Asahi Kasei Chemicals Corp.] 180mg 및 스테아린산 마그네슘 20mg을 첨가하여 혼합하였다. 그 혼합물 150mg을 3호 젤라틴 캡슐에 충전하여, 캡슐제를 얻었다.
신규의 페닐아미딘 유도체 또는 그 염과 아졸계 항진균제, 폴리엔계 항진균제, 칸딘계 항진균제 및 플루오로피리미딘계 항진균제로부터 선택되는 하나 이상의 약제를 함유하는 의약조성물은, 강한 항진균 활성을 가지며, 진균감염증의 치료에 유용하고, 이들을 조합하여 사용하는 방법은, 우수한 진균감염증의 치료방법으로서 유용하다.

Claims (22)

  1. 일반식
    Figure 112013114120546-pct00019
    「식 중, R1 및 R2는 동일하고, C3-4 알킬기를 나타낸다.」로 나타내는 페닐아미딘 유도체 또는 그 염과 트리아졸계 항진균제, 암포테리신 B, 마이카펀진 및 플루시토신으로부터 선택되는 하나 이상의 약제를 함유하는 진균감염증을 치료하기 위한 의약조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 트리아졸계 항진균제가 플루코나졸, 포스플루코나졸, 보리코나졸 또는 이트라코나졸인 것을 특징으로 하는 의약조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 진균감염증이 칸디다, 크립토코커스 및 아스페르길루스로부터 선택되는 진균병원체에 의해 발생되는 진균감염증인 것을 특징으로 하는 의약조성물.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
KR1020097008232A 2006-10-06 2007-10-03 페닐아미딘 유도체를 함유하는 의약조성물 및 항진균제를 조합하여 사용하는 방법 KR101409258B1 (ko)

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