WO2008044562A1

WO2008044562A1 - Composition pharmaceutique contenant un dérivé de phénylamidine et procédé d'utilisation de la composition pharmaceutique combinée à un agent antifongique

Info

Publication number: WO2008044562A1
Application number: PCT/JP2007/069341
Authority: WO
Inventors: Hiroshi Nishikawa
Original assignee: Toyama Chemical Co., Ltd.
Priority date: 2006-10-06
Filing date: 2007-10-03
Publication date: 2008-04-17
Also published as: ATE538789T1; KR101409258B1; AU2007305626B2; NO20091101L; CA2664915A1; EP2070536B1; ZA200902053B; US8173157B2; KR20090069317A; ES2376130T3; RU2009117207A; EP2070536A4; CY1112617T1; CN101522195A; JPWO2008044562A1; AU2007305626A1; CN101522195B; NZ575714A; CA2664915C; MX2009003533A

Description

明細書

フニニルアミジン誘導体を含有する医薬組成物および抗真菌剤を組み合わせて使用する方法

技術分野

[0001] 本発明は、真菌病原体によって引き起こされる真菌感染症の治療に有用な新規なフエニルアミジン誘導体またはその塩ならびにァゾール系抗真菌剤、ポリェン系抗真菌剤、キャンディン系抗真菌剤およびフルォロピリミジン系抗真菌剤から選ばれる 1 つ以上の薬剤を含有する医薬組成物に関する。また、真菌感染症の治療のために新規なフエニルアミジン誘導体またはその塩および薬剤を組み合わせて使用する方法に関する。

背景技術

[0002] 侵襲性カンジダ症などの重篤な深在性真菌症は、しばしば致死的疾患となる。本来、カンジダなどの真菌に対する宿主生体側の主要な防御機構は、好中球による非特異免疫によると考えられており、この防御機構が正常に機能している場合には真菌に感染する危険性は少ない。し力、しながら、近年、この生体の免疫機能の低下をもたらす悪性腫瘍 (特に急性白血病、悪性リンパ腫などの造血器系悪性腫瘍)およびエイズなどの基礎疾患を有する患者数の増加、制癌剤'免疫抑制剤などの繁用、抗菌抗生物質 'ステロイドホルモンの多用、長期にわたる中心静脈栄養および静脈カテ一テルの使用などにより深在性真菌症に罹患する危険が増大している（非特許文献

D o

このような深在性真菌症の治療を適用とした薬剤は、抗菌剤と比較してはるかに少なく、アムホテリシン B、フルシトシン、ミコナゾーノレ、フルコナゾ一ノレ、ホスフルコナゾール、イトラコナゾール、ボリコナゾールおよびミカファンギンなどにすぎない。

[0003] 一方で、カンジダ、タリプトコッカスおよびァスペルギルスなどの真菌病原体による日和見真菌感染症に対して、安全で有効な薬剤がますます必要とされている。現在使用されている薬剤、たとえば、アムホテリシン Bは、殺菌作用が非常に強いが、腎毒性などの副作用の問題があり、臨床使用には制約がある。フルシトシンは、耐性化などの問題がある。ミカファンギンは、タリプトコッカス属に活性を示さない。フルコナゾールおよびボリコナゾールなどのァゾールは、有効性と安全性の兼ね合!/、から

、現在、最も多用されているが、真菌に対する殺菌作用は、アムホテリシン Bよりも劣る（非特許文献 2、 3)。

抗真菌剤を組み合せて使用する方法が、治療効果の増強等を目的として使用されている（非特許文献 4)。また、抗真菌剤の組合せについて、研究が進められている（特許文献 1、 2、 3)。し力もながら、組合せに用いられる薬剤の数が限られており、必ずしも満足できる治療効果が得られて!/、なレ、。

[0004] また、抗真菌活性を有するフエニルアミジン誘導体が、知られて!/、る（特許文献 4)。

[0005] 特許文献 1 :特許第 3288051号公報

特許文献 2：特表平 11 504931号公報

特許文献 3：特表 2003— 527314号公報

特許文献 4 :国際公開第 2006/003881号パンフレット

非特許文献 1 :臨床と微生物、 1990年、第 17巻、 p.265-266

非特許文献 2 :臨床と微生物、 1994年、第 21巻、 p.277-283

非特許文献 3 :臨床と微生物、 2003年、第 30巻、 p.595-614

非特許文献 4 :深在性真菌症の診断 ·治療ガイドライン、 2003年、 p.20、 29、医歯薬出版株式会社

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0006] 強い抗真菌活性を有し、副作用が少ない真菌感染症の治療に有用である医薬組成物および抗真菌剤を組み合わせて使用する方法が望まれている。

課題を解決するための手段

[0007] このような状況下において、本発明者らは、鋭意検討を行った結果、新規な化合物である一般式 [1]

[化 1]

「式中、 R¹および R²は、同一または異なって置換されていてもよい C アルキル基を

3-4

示す。」で表されるフエニルアミジン誘導体またはその塩ならびにァゾール系抗真菌剤、ポリェン系抗真菌剤、キャンディン系抗真菌剤およびフルォロピリミジン系抗真菌剤から選ばれる一つ以上の薬剤を含有する医薬組成物が、強い抗真菌活性を有し、真菌感染症の治療に有用であること、これらを組み合せて使用する方法が真菌感染症の治療に有用であることを見出し、本発明を完成した。

発明の効果

[0008] 新規なフエニルアミジン誘導体またはその塩ならびにァゾール系抗真菌剤、ポリエン系抗真菌剤、キャンディン系抗真菌剤およびフルォロピリミジン系抗真菌剤から選ばれる一つ以上の薬剤を含有する医薬組成物は、強い抗真菌活性を有し、真菌感染症の治療に有用であり、これらを組み合せて使用する方法は、優れた真菌感染症の治療法として有用である。

発明を実施するための最良の形態

[0009] 以下、本発明につ!/、て詳述する。

本明細書において、特にことわらない限り、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子を； C アルキル基とは、プロピル、イソプロピル、 n

3-4

ーブチル、 sec—ブチル、イソブチルおよび tert—ブチル基を意味する。

[0010] 一般式 [1]の化合物の塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸、リン酸および硫酸などの鉱酸との塩；コハク酸、マレイン酸およびフマル酸などの有機カルボン酸との塩；ならびにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩などが挙げられる。一般式 [1]の化合物の好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる

〇

[0011] R¹および R²における置換されていてもよい C アルキル基の置換基としては、ハロ

3-4

ゲン原子、ヒドロキシル基およびカルボキシル基が挙げられる。 [0012] 本発明に用いられる一般式 [1]の化合物において、好ましい化合物としては、以下の化合物が挙げられる。

R¹が、 C アルキル基である化合物が好ましぐプロピル、イソプロピルまたは n—

3-4

ブチル基である化合物がより好ましぐ n—ブチル基である化合物がさらに好ましい。

R²が、 C アルキル基である化合物が好ましぐプロピル、イソプロピルまたは n—

3-4

R¹および R²が、同一である化合物が好ましい。

具体的には、一般式 [1]の化合物としては、以下の化合物が好ましい。

[0013] [化 2]

[0014] 次に、本発明化合物の製造法について説明する。

本発明化合物は、自体公知の方法を組み合わせることにより製造される力たとえば、次に示す製造法により製造することができる。

[製造法]

「式中、 R¹および ITは、前記と同様の意味を有する。」

[0016] 一般式 [1]の化合物は、式 [2]の化合物を塩基の存在下または不存在下、反応性誘導体とアルコキシカルボニル化反応に付すことによって製造することができる。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミドおよび 1ーメチルー 2—ピロリドンなどのアミド類；塩化メチレン、クロ口ホルムおよびジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァニソール、ジエチレングリコーノレジメチノレエーテノレ、ジエチレングリコーノレジェチノレエーテノレおよびエチレングリコールモノメチルエーテルなどのエーテル類；ァセトニトリルなどの二トリル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；アセトンおよび 2—ブタノンなどのケトン類；酢酸ェチルなどのエステル類；酢酸などのカルボン酸類；ピリジンなどのへテロ芳香族類ならびに水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。

[0017] この反応に使用される反応性誘導体としては、たとえば、プロピル =クロ口ホルマート、イソプロピノレ=クロロホノレマート、ブチノレ =クロ口ホノレマートおよびイソブチノレ =クロロホルマートなどのクロ口炭酸エステル； 4一二トロフエ二ル=プロピル =カルボナート、 4一二トロフエ二ル=イソプロピル =カルボナート、ブチノレ =4一二トロフエ二ノレ = カルボナートおよびイソブチル =4一二トロフエ二ル=カルボナートなどの活性エステルなどが挙げられる。これらの反応性誘導体は、系内で調製後、単離せずに使用してもよい。

[0018] この反応で所望により使用される塩基としては、たとえば、ナトリウムメトキシド、ナトリゥムェトキシド、カリウム tert ブトキシドおよびナトリウム tert ブトキシドなどの金属アルコキシド類;水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどの無機塩類ならびにトリェチルァミン、 N, N ジイソプロピルェチルァミン、 1 , 8 ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデク— 7—ェン (DBU)およびピリジンなどの有機塩基が挙げられる。

反応性誘導体および塩基の使用量は、式 [2]の化合物に対して 2〜100倍モル、好ましくは 2〜 10倍モルであればよい。

この反応は、 20〜100°C、好ましくは 0〜50°Cで 1分間〜 24時間実施すればよい。

[0019] 上記した製造法における化合物において、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶あ使用すること力でさる。

[0020] 本発明化合物の製造の原料である式 [2]の化合物は、自体公知の方法を組み合わせることにより製造される力たとえば、特許文献 4に記載の方法によって製造すること力 Sでさる。

[0021] 本発明に用いられるァゾール系抗真菌剤としては、たとえば、フルコナゾール、ホスフノレコナゾ一ノレ、イトラコナゾーノレ、ボリコナゾ一ノレ、ポサコナゾ一ノレ、ラブコナゾ一ノレ、 BMS— 379224、 BAL— 8557および CS— 758などの卜リアゾール系抗真菌剤ならびにケトコナゾール、ミコナゾール、ビフォナゾール、ラノコナゾールおよびルリコナゾールなどのイミダゾール系抗真菌剤が挙げられる。

好ましいァゾール系抗真菌剤としては、フルコナゾール、ホスフルコナゾール、イトラコナゾーノレ、ボリコナゾ一ノレ、ポサコナゾーノレ、ラブコナゾ一ノレ、 BMS— 379224、 BAL— 8557および CS— 758などのトリァゾール系抗真菌剤が挙げられ、フルコナゾール、ホスフルコナゾール、ボリコナゾールおよびイトラコナゾールカより好ましく、フルコナゾールおよびボリコナゾールがさらに好ましい。

[0022] 本発明に用いられるポリェン系抗真菌剤としては、たとえば、アムホテリシン Bおよびそのリボソーム製剤（たとえば、アベルセット（商品名）およびアンビソーム（商品名）など）、ナイスタチン、トリコマイシン、 SPK— 843ならびにピマリシンなどが挙げられる

〇

好まし!/、ポリェン系抗真菌剤としては、アムホテリシン Bおよびそのリボソーム製剤が挙げられる。

[0023] 本発明に用いられるキャンディン系抗真菌剤としては、たとえば、ミカファンギン、力スポファンギン、ァニデユラファンギンおよびアミノキャンディンなどが挙げられる。好まし!/、キャンディン系抗真菌剤としては、ミカファンギンが挙げられる。

[0024] 本発明に用いられるフルォロピリミジン系抗真菌剤としては、たとえば、フルシトシンなどが挙げられる。

[0025] 一般式 [1]で表されるフエニルアミジン誘導体またはその塩の投与経路は、特に限定されず、静脈内、経口、筋肉内、皮下または他の投与経路により投与することができる。また、一般式 [1]で表されるフエニルアミジン誘導体またはその塩は、ァゾーノレ系抗真菌剤、ポリェン系抗真菌剤、キャンディン系抗真菌剤およびフルォロピリミジン系抗真菌剤と同時にまたは特定の順序で投与してもよい。

[0026] 本発明の医薬組成物は、たとえば、カンジダ（Candida)属、タリプトコッカス（Cryptoc occus)属およびァスペルギルス (Aspergillus)属などの真菌に対して優れた抗真菌作用を示すが、とりわけ、カンジダ'アルビカンス（Candida albicans)、カンジダ'グラブラタ (Candida glabrata)、カンジダ-ギジエノレモンディ (Candida guilliermondii)、カンジダ 'ケフィール（Candida kefyr)、カンジダ 'クルセィ（Candida krusei)、カンジダ 'パラプシローシス (Candida parapsilosis)、 7Jノ、ソタ ·スァフトイ Tノ'工 (Candida steliatoidea) 、カンジダ 'トロピカリス（Candida tropicalis)およびカンジダリレシタニアェ（Candida lu sitaniae)などのカンジダ属；タリプトコッカス'ネオフォノレマンス (Cryptococcus neoform ans)などのタリプトコッカス属；ならびにァスペルギルス 'クラバタス（Aspergillus clavat us)、ァスペルギルス'フラーブス（Aspergillus flavus)、ァスペルギルス'フミガーッス（ Aspergillus fumigatusノ、ァスへノレキノレス '二ァュフンス (Aspergillus nidulans)、ァスへノレキノレス'二カー（Aspergillus nigerリ、ァスぺノレキノレス'テレワス (Aspergillus terreus) 、ァスぺノレギノレス.べノレシカラー（Aspergillus versicolor)およびァスぺノレギノレス.レストリクタス（Aspergillus restrictus)などのァスペルギルス属に優れた抗真菌作用を示す

〇

[0027] 本発明の医薬組成物は、種々の真菌感染症、たとえば、カンジダ症、タリプトコッカス症およびァスペルギルス症の予防及び治療に有用である。

本発明の医薬組成物によって、より重篤な真菌感染症の治療が可能となる。また、使用する個々の薬剤量を減じて投与しても強い抗真菌作用を示すことより、各々の薬剤の副作用を減じることが可能となる。

[0028] 本発明の医薬組成物を用いる場合、通常、製剤化に使用される賦形剤、担体および希釈剤などの製剤補助剤を適宜混合してもよぐこれらは常法にしたがって、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、粉体製剤、坐剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、貼付剤、軟膏剤または注射剤などの形態で経口または非経口で投与することができる。また投与方法、投与量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択することができる。通常、成人に対しては、経口または非経口（たとえば、注射、点滴および直腸部位への投与など）投与により、 1日、 0.01〜1000mg/kgを 1回から数回に分割して投与すればよい。

実施例

[0029] 次に、本発明を試験例を挙げて説明する力本発明は、これらに限定されるものではない。各略号は、以下の意味を有する。

FLCZ：フルコナゾール、 MCFG：ミカファンギン、 AMPH-B：アムホテリシン B、 5-FC：フルシトシン、 VCZ :ボリコナゾール

[0030] 試験化合物として、実施例 3の化合物を選択した。その化学構造式を以下に示す。

[化 3]

[0031] 薬剤として、フルコナゾール、ミカファンギン、アムホテリシン B、ボリコナゾールおよびフルシトシンを選択した。

[0032] 試験例 1 イン'ビボ試験 (カンジダ属）

力ンジダ .アルビ力ンスによるマウス全身感染モデルを用レ、てイン .ビボ活性を評価した。

マウス（ICR系雄性 4週令 (感染時）、一群 5匹）にシクロフォスフアミドを感染 4日前（2 00mg/kg)および感染翌日（100mg/kg)に腹腔内投与した。接種菌液は、 35°Cで一夜培養したサブロー寒天平板上のカンジダ 'アルビカンス TIMM1623を滅菌生理食塩液に懸濁し、生物顕微鏡にて細胞を計数後、滅菌生理食塩液で希釈し、調製した。マウスに接種菌液 0.2mLを尾静脈内接種し、感染を惹起した（2.6 X 10⁴CFU/マウス）試験化合物を少量の O. lmol/L塩酸に溶解した後、滅菌水で希釈し、所定の濃度に調製した。

フルコナゾール（商品名：フラノス点滴静注液 100mg、富山化学工業株式会社製）を滅菌水で希釈し、所定の濃度の投与用フルコナゾール溶液を調製した。

ミカファンギンナトリウム（商品名：ファンガード点滴用 50mg、ァステラス製薬株式会社製)を滅菌生理食塩液で溶解し、所定の濃度の投与用ミカファンギン溶液を調製した。

注射用アムホテリシン B (商品名：ファンギゾン、ブリストル製薬有限会社製)を 5%グルコースに溶解し、所定の濃度の投与用アムホテリシン B溶液を調製した。感染 2時間後および感染翌日から 6日間、 1日 1回、計 7回、試験化合物 0.25および 0 • 5mg/kgを経口投与、フルコナゾール 0.25および 0.5mg/kgを経口投与、ミカファンギン 0.125および 0.25mg/kgを皮下投与ならびにアムホテリシン B O. lmg/kgを皮下投与した。

試験は、それぞれの薬剤を単独投与する場合および試験化合物の投与直後にそれぞれの薬剤を投与する組み合わせで行った。有効性は、感染 21日後の生存率で評価した。

[0033] カンジダ.アルビカンスに対する試験化合物およびフルコナゾールとの組合せ投与の結果を表 1、試験化合物およびミカファンギンとの組合せ投与の結果を表 2、試験化合物およびアムホテリシン Bの組合せ投与の結果を表 3に示す。

[0034] [表 1] 試験化合物 FLCZ FLCZ 試験化合物 0.25mg/kg 投与組成

0.5mg/kg 0.25mg/kg 0.5mg/kg FLCZ 0.25mg/kg 生存率 0 20 40 60

[表 2] 試験化合物 MCFG MCFG 試験化合物 0.5m_g/kg 投与組成

0.5mg/kg 0.125mg/kg 0.25mg/kg MCFG 0.125mg/kg 生存率 0 0 40 80

[表 3] 試験化合物 AM PH - B 試験化合物 0.25mg/kg

投与組成

0.5mg/kg 0.1 mg/kg AMPH - B 0.1 mg/kg

生存率 0 20 80

[0037] カンジダ.アルビカンスのマウス全身感染モデルにおいて、試験化合物およびフルコナゾール、試験化合物およびミカファンギンならびに試験化合物およびアムホテリシン Bの組合せ投与は、優れた治療効果を示した。

[0038] 試験例 2 イン.ビボ試験（ァスペルギルス属）ァスペルギルス.フミガーッスによるマウス全身感染モデルを用いてイン.ビボ活性を評価した。

マウス（ICR系雄性 4週令 (感染時）、一群 5匹）にシクロフォスフアミドを感染 4日前（2 00mg/kg)および感染翌日（100mg/kg)に腹腔内投与した。ァスペルギルス'フミガーッス IFM46895の胞子液を 0.05%Tween80 (Difco社製）を含む滅菌生理食塩液にて希釈し、接種菌液を調製した。マウスに接種菌液 0.2mLを尾静脈内接種し、感染を惹起した（1.6 X 10⁵CFU/マウス）。

試験化合物を少量の O. lmol/L塩酸に溶解した後、滅菌水で希釈し、所定の濃度に調製した。

フルシトシン（シグマ社製）を 0.5%メチルセルロース液に懸濁し、所定の含量の投与用フルシトシン懸濁液を調製した。

注射用ボリコナゾール（商品名：ブイフエンド 200mg静注用、フアイザ一株式会社製）を滅菌水で希釈し、所定の濃度の投与用ボリコナゾール溶液を調製した。

感染 2時間後および感染翌日から 6日間、 1日 1回、計 7回、試験化合物 1および 3mg /kg、フルシトシン 50および 250mg/kg、ボリコナゾール 5および 10mg/kgを経口投与した。

[0039] ァスペルギルス'フミガーッスに対する試験化合物およびフルシトシンとの組合せ投与の結果を表 4、試験化合物およびボリコナゾールとの組合せ投与の結果を表 5に示す。

[0040] [表 4] 試験化合物 5— FC 試験化合物 3mg/kg

投与組成

3mg/kg 250mg/kg 5— FC 50mg/kg

生存率 20 0 80

[0041] [表 5] 試験化合物試験化合物 VCZ 試験化合物 1 mg/kg 投与組成

1 mg/kg 3mg/kg 10 mg/kg VCZ 5mg/kg 生存率 0 20 0 40

[0042] ァスペルギルス'フミガーッスのマウス全身感染モデルにおいて、試験化合物およびフルシトシンならびに試験化合物およびボリコナゾールの組合せ投与は、優れた治療効果を示した。とりわけ、フルシトシンは、通常、ァスペルギルス'フミガーッスに対してはほとんど有効性を示さず、上記試験にお!/、ても 250mg/kgで全く抗真菌効果が認められないが、その 1/5の量を試験化合物と組み合わせることで格段に優れた抗真菌効果が発揮された。

[0043] 試験例 3 イン ·ビボ試験（タリプトコッカス属）

タリプトコッカス .ネオフォルマンスによるマウス全身感染モデルを用レ、てイン ·ビボ活性を評価した。

マウス（ICR系雄性 4週令 (感染時）、一群 5匹）にシクロフォスフアミドを感染 4日前（2 00mg/kg)および感染翌日（100mg/kg)に腹腔内投与した。接種菌液は、 35°Cで一夜培養した SDA平板上のタリプトコッカス'ネオフォルマンス ATCC90112を滅菌生理食塩液に懸濁し、生物顕微鏡にて細胞を計数後、滅菌生理食塩液で希釈し、接種菌液を調製した。マウスに接種菌液 0.2mLを尾静脈内接種し、感染を惹起した（8.5 X 10 4CFU/マウス）。

感染 2時間後および感染翌日から 6日間、 1日 1回、計 7回、試験化合物 0.5および lm g/kg、フルコナゾール 20mg/kgを経口投与した。

試験は、それぞれの薬剤を単独投与する場合と、試験化合物の投与直後にそれぞれの薬剤を投与する組み合わせで行った。有効性は、感染 21日後の生存率で評価した。

[0044] タリプトコッカス.ネオフォルマンスに対する試験化合物およびフルコナゾールとの組合せ投与の結果を表 6に示す。

[0045] [表 6] 試験化合物 FLCZ 試験化合物 0.5mg/kg

投与組成

1 mg/kg 20mg/kg FCZ 20mg/kg

生存率 0 20 60

[0046] タリプトコッカス ·ネオフォルマンスのマウス全身感染モデルにおいて、試験化合物およびフルコナゾールの組合せ投与は、優れた治療効果を示した。

[0047] また、試験化合物は、上記試験と同じマウスを用いて 25mg/kgを経口投与で 2週間連投を行なっても全く毒性所見は、認められず、安全性の高い化合物であった。

[0048] 上記の結果から明らかなように一般式 [1]で表されるフエニルアミジン誘導体またはその塩および種々の抗真菌剤の組合せ投与は、相乗的な抗真菌活性'治療効果を示し、真菌病原体によって引き起こされる真菌感染症の治療に有効である。

製造例

[0049] 次に、本発明を参考例および実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

なお、溶離液における混合比は、すべて容量比であり、カラムクロマトグラフィーにおける担体は、 B.W.シリカゲル、 BW-127ZH (富士シリシァ化学）を使用した。

[0050] 参考例 1

プロパノール 0.75gおよびトリェチルァミン 1.90mLのテトラヒドロフラン 10mL溶液に、氷冷下、 4—ニトロフエ二ル=クロ口ホルマート 2.50gのテトラヒドロフラン 15mL溶液を滴下した。室温で 20分間攪拌後、反応混合物に酢酸ェチルおよび水を加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。残留物にへキサンを加え、不溶物を濾去し、減圧下で溶媒を留去し、淡黄色油状の 4一二トロフエ二ル=プロピル =カルボナート 2.59gを得た。 H-NMR(CDC1 ) δ値： 1.03(3H，t，J=7.4Hz)，1.71-1.85(2H，m)，4.26(2H，t，J=6.7Hz)，7.39

(2H,d,J=9.0Hz),8.28(2H,d,J=9.0Hz)

[0051] 参考例 2

4一二トロフエノール 3.00gおよびトリェチルァミン 3.31mLのテトラヒドロフラン 30mL溶液に、氷冷下、イソプロピル =クロロホルマート 2.46mLを滴下した。同温度で 10分間攪拌後、反応混合物に酢酸ェチルおよび水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。残留物を酢酸ェチル 50mLに溶解し、 5%炭酸カリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、淡黄色固体の 4一二トロフエ二ル=イソプロピル =カルボナート 3.00gを得た。

'H-NMRCCDCl ) δ 6: 1.41(6H,d,J=6.3Hz),4.96-5.07(lH,m),7.36-7.41(2H,m),8.25-

8.30(2H,m)

[0052] 参考例 3

^^θ叉 GI ^^θ叉。" ^~N0₂

4一二トロフエノール 3.00gおよびトリェチルァミン 3.31mLのテトラヒドロフラン 30mL溶液に、氷冷下、ブチル =クロ口ホルマート 2.75mLを滴下した。同温度で 10分間攪拌後、反応混合物に酢酸ェチルおよび水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、淡黄色油状のブチル =4一二トロフエ二ル=カルボナート 4.60gを得た。

'H-NMRCCDCl ) δ値： 0.99(3H，t，J=7.4Hz)，1.41-1.52(2H，m)，1.70-1.80(2H，m)，4.30(2

H,t,J=6.6Hz),7.36-7.41(2H,m),8.26-8.31(2H,m)

参考例 4

参考例 3と同様にして、 4一二トロフエノール 3.00gおよびイソブチル =クロ口ホルマート 2.80mLから淡黄色油状のイソブチル =4一二トロフエ二ル=カルボナート 5.63gを得た。

'H-NMRCCDCl ) δ値： 1.02(6H，d，J=6.6Hz)，2.02-2.13(lH，m)，4.08(2H，d，J=6.6Hz)，7.3

9(2H,d,J=9. lHz),8.28(2H,d,J=9.1Hz)

[0054] 実施例 1

4一二トロフエ二ル=プロピル =カルボナート 1.71gの N, N ジメチルホルムアミド 1 5mL溶液に、室温で 4— { 3— [4— (3— { 4— [ァミノ (ィミノ)メチル]フエノキシ }プロピル） 1ーピペリジニル]プロポキシ }ベンズアミジン 1.50gを加え、同温度で 4時間撹拌した。反応混合物にクロ口ホルムおよび水を加えた。有機層を分取し、水、 5%炭酸力リウム水溶液で 2回および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [溶離液；クロ口ホルム:メタノール =4 : 1]で精製した。得られた固体をクロ口ホルムに溶解し、 5%炭酸カリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、白色固体の 4 { 3— [4一（3— {4 [ァミノ（プロポキシカルボ二ルイミノ）メチル]フエノキシ }プロピル） 1ーピペリジニル]プロポキシ }—N，一（プロポキシカルボニル）ベンズアミジン 1.25gを得た。

'H-NMRCCDCl ) δ jt : 0.99(6H,t,J=7.4Hz),l.22-1.45(5H,m),l.66-1.86(8H,m), 1.90-2

.04(4H,m),2.46-2.54(2H,m),2.90-2.98(2H,m),3.99(2H,t,J=6.5Hz),4.06(2H,t,J=6.3Hz ),4.1 l(4H,t,J=7.0Hz),6.88-6.96(4H,m),7.82-7.88(4H,m)

[0055] 実施例 2

O O I

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l £690/L00ZdT/13d 91- ピル） 1ーピペリジニル]プロポキシ }ベンズアミジン 1.50gを加え、同温度で 17時間反応させた。反応混合物にクロ口ホルムおよび水を加えた。有機層を分取し、水、 5% 炭酸カリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー [溶離液；クロ口ホルム:メタノール =4 : 1]で精製した。得られた残留物をクロ口ホルムに溶解し、 5%炭酸カリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、白色固体の 4 - { 3 - [4 - (3 - {4 - [ァミノ（イソブトキシカルボ二ルイミノ）メチル]フエノキシ}プロピル）一 1ーピペリジニノレ]プロポキシ }一 N，一（イソブトキシカルボ二ノレ）ベンズアミジン 1.43gを得た。

'H-NMRCCDCl ) δ値： 0.99(12H，d，J=6.8Hz)，1.20-1.45(5H，m)，1.55-2.12(10H，m)，2.4

6-2.53(2H,m),2.90-3.00(2H,m),3.94(4H,d,J=6.8Hz),3.99(2H,t,J=6.5Hz),4.06(2H,t,J =6.3Hz),6.88-6.96(4H,m),7.80-7.90(4H,m).

[0058] 製剤例 1

実施例 3で得られた化合物 lOOmgおよび塩化ナトリウム 18gを注射用水 1.8Lに加えた。塩酸で pH4に調整して溶解し、注射用水で全量を 2Lとした。溶解液を 0.22 mのメンブランフィルターで濾過し、得られた薬液 lOOmLをアンプルに充填密封し、注射剤を得た。

[0059] 製剤例 2

実施例 3で得られた化合物 500mg、乳糖 350mg、とうもろこし澱粉 250mgおよび結晶セルロース [商品名：セォラス PH101：旭化成ケミカルズ] 400mgを混合し、 5%ヒドロキシプロピルセルロース水溶液 0.6mLおよび水を加えて練合した。得られた混合物を 60°Cで乾燥した後、クロスポピドン [商品名：コリドン CL : BASF] 100mg、軽質無水ケィ酸 lOOmgおよびステアリン酸マグネシウム 20mgを加えて混合した。その混合物 175m gを直径 8mmの円形錠として製錠し、錠剤を得た。

[0060] 製剤例 3

実施例 3で得られた化合物 500mg、乳糖 200mgおよびとうもろこし澱粉 530mgを混合し、 5%ヒドロキシプロピルセルロース水溶液 0.6mLおよび水を加えて練合した。得られた混合物を 60°Cで乾燥した後、クロスポピドン [商品名：コリドン CL : BASF] 70mg、結晶セルロース [商品名：セォラス PH302：旭化成ケミカルズ] 180mgおよびステアリン酸マグネシウム 20mgを加えて混合した。その混合物 150mgを 3号ゼラチンカプセルに充填し、カプセル剤を得た。

産業上の利用可能性

新規なフエニルアミジン誘導体またはその塩ならびにァゾール系抗真菌剤、ポリエン系抗真菌剤、キャンディン系抗真菌剤およびフルォロピリミジン系抗真菌剤から選ばれる一つ以上の薬剤を含有する医薬組成物は、強い抗真菌活性を有し、真菌感染症の治療に有用であり、これらを組み合せて使用する方法は、優れた真菌感染症の治療法として有用である。

Claims

請求の範囲

[1] 一般式

[化 1]

3-4

示す。」で表されるフエニルアミジン誘導体またはその塩ならびにァゾール系抗真菌剤、ポリェン系抗真菌剤、キャンディン系抗真菌剤およびフルォロピリミジン系抗真菌剤から選ばれる一つ以上の薬剤を含有する真菌感染症を治療するための医薬組成物。

[2] R¹および R²が、同一で、 C アルキル基である請求項 1記載の医薬組成物。

3-4

[3] 薬剤が、ァゾール系抗真菌剤から選ばれる一つ以上の薬剤である請求項 1〜2記載の医薬組成物。

[4] 薬剤が、ポリェン系抗真菌剤から選ばれる一つ以上の薬剤である請求項;!〜 2記載の医薬組成物。

[5] 薬剤が、キャンディン系抗真菌剤から選ばれる一つ以上の薬剤である請求項 1〜2 記載の医薬組成物。

[6] 薬剤が、フルォロピリミジン系抗真菌剤から選ばれる一つ以上の薬剤である請求項

；!〜 2記載の医薬組成物。

[7] ァゾール系抗真菌剤が、トリァゾール系抗真菌剤である請求項 1〜3記載の医薬組成物。

[8] トリァゾール系抗真菌剤力フルコナゾール、ホスフルコナゾール、ボリコナゾールまたはイトラコナゾールである請求項 7記載の医薬組成物。

[9] ポリェン系抗真菌剤が、アムホテリシン Bまたはそのリボソーム製剤である請求項 1、

2または 4記載の医薬組成物。

[10] キャンディン系抗真菌剤が、ミカファンギンである請求項 1、 2または 5記載の医薬組成物。真菌感染症が、カンジダ、タリプトコッカスおよびァスペルギルスから選ばれる真菌病原体によって引き起こされる真菌感染症である請求項 1〜 10記載の医薬組成物。一般式

[化 2]

3-4

示す。」で表されるフエニルアミジン誘導体またはその塩ならびにァゾール系抗真菌剤、ポリェン系抗真菌剤、キャンディン系抗真菌剤およびフルォロピリミジン系抗真菌剤から選ばれる一つ以上の薬剤を真菌病原体によって引き起こされる真菌感染症の治療のために組み合わせて使用する方法。

[13] R¹および R²が、同一で、 C アルキル基である請求項 12記載の方法。

3-4

[14] 薬剤が、ァゾール系抗真菌剤から選ばれる一つ以上の薬剤である請求項 12〜 13 記載の方法。

[15] 薬剤が、ポリェン系抗真菌剤から選ばれる一つ以上の薬剤である請求項 12〜； 13 記載の方法。

[16] 薬剤が、キャンディン系抗真菌剤から選ばれる一つ以上の薬剤である請求項 12〜 13記載の方法。

[17] 薬剤が、フルォロピリミジン系抗真菌剤から選ばれる一つ以上の薬剤である請求項

12〜； 13記載の方法。

[18] ァゾール系抗真菌剤力トリァゾール系抗真菌剤である請求項 12〜； 14記載の方法。

[19] トリァゾール系抗真菌剤力フルコナゾール、ホスフルコナゾール、ボリコナゾールまたはイトラコナゾールである請求項 18記載の方法。

[20] ポリェン系抗真菌剤が、アムホテリシン Bまたはそのリボソーム製剤である請求項 12

、 13または 15記載の方法。

[21] キャンディン系抗真菌剤力ミカファンギンである請求項 12、 13または 16記載の方法。

真菌感染症が、カンジダ、タリプトコッカスおよびァスペルギルス力、ら選ばれる真菌病原体によって引き起こされる真菌感染症である請求項 12〜21記載の方法。