WO2007074868A1 - 新規なアリールアミジン誘導体およびその塩ならびにそれらを含有する抗真菌剤 - Google Patents

新規なアリールアミジン誘導体およびその塩ならびにそれらを含有する抗真菌剤 Download PDF

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Kazuya Hayashi
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
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    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
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    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics

Definitions

  • Novel arylamidine derivatives and salts thereof, and antifungal agents containing them Novel arylamidine derivatives and salts thereof, and antifungal agents containing them
  • the present invention relates to a novel arylamidine derivative having antifungal activity, a salt thereof, and an antifungal agent containing them as an active ingredient.
  • amphotericin B has a very strong bactericidal action, but there are side effects such as nephrotoxicity, which limits its clinical use. Because flucytosine has problems such as resistance, it is rarely used alone. Micafungin is weakly active against the genus Talyptococcus.
  • Non-Patent Document 2 All other drugs are collectively referred to as azole antifungal agents, and the fungicidal action against fungi tends to be generally inferior to that of amphotericin B, but is currently the most frequently used due to the balance between efficacy and safety.
  • Non-patent Document 3 The problem of resistance has a serious impact on the management of patients with deeply growing mycosis.
  • Patent Documents 1 and 2 arylamidine derivatives having antifungal activity are known.
  • Patent Document 1 International Publication No. 03Z074476
  • Patent Document 2 International Publication No. 2006Z003881
  • Non-Patent Document 1 Clinical and Microorganism, Vol.17, pp.265-266, 1990
  • Non-Patent Document 2 Clinical and Microorganisms, Vol. 21, pp. 277-283, 1994
  • Non-Patent Document 3 Clinical and Microorganisms, 28th, 51-58, 2001
  • An antifungal agent having a different mechanism of action from existing drugs, effective against azole drug-resistant fungi, and having few side effects and excellent in oral absorption is strongly desired.
  • R 1 and R 2 are the same or different C alkyl groups which may be substituted.
  • the present invention has been completed by finding that it has excellent oral absorption, is effective against azole drug-resistant fungi, and has few side effects.
  • the compound of the present invention has a strong activity against fungi including azole drug-resistant fungi, is excellent in oral absorption, exhibits high safety with little interaction with other agents, and is used as an antifungal agent. Useful.
  • a halogen atom is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom
  • a lower alkyl group is, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec butyl Linear or branched C alkyl groups such as, isobutyl, tert butyl, pentyl and isopentyl;
  • 1-6 3-4 groups include propyl, isopropyl, butyl, sec butyl, isobutyl and tert butyl groups; aralkyl groups include, for example, benzyl, diphenylmethyl, trityl, phenethyl and naphthylmethyl.
  • alkyl group; an aralkyloxyalkyl group is, for example, benzyloxyme
  • Al C alkyloxy C alkyl groups such as til and phenethyloxymethyl
  • the alkanesulfol group refers to, for example, a calkanesulfol group such as methanesulfol, ethanesulfol, and propansulfol;
  • a group such as benzenesulfol, toluenesulfol and naphthalenesulfol
  • an alkanesulfoloxy group is a c-alkanesulfoloxy group such as methanesulfoloxy and ethanesulfoloxy
  • Xoxy groups include, for example, groups such as benzenesulfo-loxy and toluenesulfo-loxy;
  • the acyl group is, for example, a linear or branched C alkanoyl group such as formyl group, acetyl, propiol, and isovaleryl, or an al Cyl group such as benzyl carboyl.
  • Alkylcarbol groups such as benzoyl and naphthoyl, nicotine
  • Heterocyclic carbocyclic groups such as thiol, tenol, pyrrolidino carboyl and furoyl, and carboxy C alkyl such as 3 carboxypropanol and 4 carboxybutanol.
  • C alkylcarbonyl groups 3- (methoxycarbol) propanoyl and 4 (methoxycarbol) butanol, etc.
  • C alkyloxycarbons C alkylcarbol groups , Succinyl group, glutaryl group, maleoyl group, phthaloyl group and amino acids (for example, glycine, alanine, norin, leucine, isoleucine, serine, threonine, cysteine, methionine, aspartic acid, glutamic acid, asparagine, Such as glutamine, arginine, lysine, histidine, hydroxylysine, phenylalanine, tyrosine, tryptophan, proline, and hydroxyproline)).
  • amino acids for example, glycine, alanine, norin, leucine, isoleucine, serine, threonine, cysteine, methionine, aspartic acid, glutamic acid, as
  • An alkyloxycarbol group is, for example, methoxycarbol, ethoxycarbon, 1,1-dimethylpropoxycarbonyl, isopropoxy Carbonyl, 2-ethylyloxyl
  • a linear or branched C alkyloxycarbonyl group such as bonyl, tert-butoxycarbonyl and tert-pentyloxypol;
  • Alkyloxycarbonyl groups include, for example, alkyl C alkyloxy groups such as benzyloxycarbol and phenoxycarboxyl groups;
  • an oxycarbonyl group refers to a group such as a phenylcarbocycle
  • an oxygen-containing bicyclic group refers to a group such as tetrahydrofuryl and tetrahydrobilanyl
  • the substituted silyl group is a group such as trimethylsilyl, triethylsilyl and tributylsilyl.
  • Each of the above groups may be further substituted with one or more groups selected from a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group and a lower alkyl group.
  • the amino protecting group includes all groups that can be used as protecting groups for ordinary amino groups.
  • an acyl group an alkyloxycarbonyl group, an aralkyloxycarbonyl group, an aryloxy group.
  • Examples thereof include a carbonyl group, an aralkyl group, an alkoxyalkyl group, an alkyloxyalkyl group, an alkanesulfol group, an arylsulfol group, and a substituted silyl group.
  • the hydroxyl protecting group includes all groups that can be used as protecting groups for ordinary hydroxyl groups, and examples thereof include an acyl group, an alkyloxycarbonyl group, an aralkyloxycarbonyl group, and a heterocyclic oxycarbon group.
  • Examples of the leaving group include a halogen atom, an alkanesulfonyloxy group, and an arylsulfo-oxy group.
  • Salts of the compound of the general formula [1] include, for example, salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid and sulfuric acid; formic acid, trichlorodiacetic acid, L-tartaric acid, maleic acid, fumaric acid Salts with acids and organic carboxylic acids such as trifluoroacetic acid; and salts with sulfonic acids such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, ⁇ -toluenesulfonic acid, mesitylenesulfonic acid and naphthalenesulfonic acid.
  • mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid and sulfuric acid
  • salts with sulfonic acids such as methanesulfonic acid,
  • Preferable salts of the compound of the general formula [1] include pharmacologically acceptable salts.
  • Examples of the substituent of the optionally substituted C alkyl group of R 1 and R 2 include a halogen atom.
  • preferable compounds include the following compounds.
  • R 1 is a C alkyl group
  • R 1 is a C alkyl group
  • a compound which is a butyl group which is more preferably a compound which is a ru group.
  • R 2 is a C alkyl group
  • R 2 is a C alkyl group
  • a compound which is a butyl group which is more preferably a compound which is a ru group.
  • the compound of the present invention is produced by a combination of methods known per se.
  • the compound of the present invention can be produced by the following production method.
  • the compound of the general formula [4] can be produced by reacting the compound of the formula [2] with the compound of the general formula [3] in the presence of an acid.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, and examples thereof include alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol and 2-methyl-2-propanol; N , N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and amides such as 1-methyl-2-pyrrolidone; Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and dichloroethane; benzene, toluene and xylene Aromatic hydrocarbons; ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, azole, diethyleneglycolinoresmethinoleatenore, diethyleneglycololegetinolethenole and ethylene glycol monomethyl ether; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide ;acetone Ketones such as pre-2-butanone; ⁇ Echiru and E ester compounds and carboxylic acids such as acetic acid, such as the like
  • Examples of the acid used in this reaction include hydrogen chloride, hydrogen bromide, perchloric acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, and the like. It may be 1 to 200 times mol, preferably 5 to 100 times mol, of the compound.
  • the compound of the general formula [3] is preferably used as a solvent if it is used in an amount of 2 to 1000 moles compared to the compound of the formula [2].
  • This reaction may be carried out at 30 to 150 ° C, preferably 10 to 50 ° C for 30 minutes to 24 hours.
  • the compound of the formula [5] can be produced by reacting the compound of the general formula [4] with ammonia or an ammonium salt.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction.
  • alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol and 2-methyl-2-propanol
  • N N Amides such as dimethylformamide, N, N dimethylacetamide and 1-methyl-2-pyrrolidone
  • Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and dichloroethane
  • Aromatic carbonization such as benzene, toluene and xylene Hydrogens
  • ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, azole, diethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol jetyl ether and ethylene glycol monomethyl ether
  • -tolyls such as acetonitrile
  • sulfoxides such as dimethyl sulfoxide
  • Examples include heteroaromatics such as pyridine and water, and these may be used as a mixture.
  • ammonium salt examples include ammonium chloride, ammonium bromide and ammonium acetate, and the amount of ammonia or ammonium salt used is generally It may be 3 to 100 times mol, preferably 3 to 10 times mol, of the compound of the formula [4]. This reaction may be carried out at 0 to 150 ° C, preferably 20 to 120 ° C for 1 minute to 24 hours.
  • the compound of the general formula [1] can be produced by subjecting the compound of the formula [5] to a reactive derivative and an alkoxy carbo-Roi reaction in the presence or absence of a base.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction.
  • amides such as N, N dimethylformamide, N, N dimethylacetamide and 1-methyl-2-pyrrolidone are used.
  • Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, and dichloroethane; benzene, toluene, xylene, etc.
  • Aromatic hydrocarbons such as dioxane, tetrahydrofuran, azole, diethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol jetyl ether and ethylene glycol monomethyl ether; -tolyls such as acetonitrile; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; Examples include ketones such as acetone, methyl isobutyl ketone and 2-butanone; esters such as ethyl acetate; carboxylic acids such as acetic acid; heteroaromatics such as pyridine; and water. You can do it.
  • Bases optionally used in this reaction include, for example, metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium methoxide, potassium tert butoxide and sodium tert butoxide; sodium hydroxide, potassium hydroxide, carbonate, Inorganic salts such as sodium hydrogen, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydride and potassium hydride, and triethylamine, N, N diisopropylethylamine, 1, 8 diazabicyclo [5. 4. 0] unde- (DBU) and organic bases such as pyridine.
  • metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium methoxide, potassium tert butoxide and sodium tert butoxide
  • sodium hydroxide potassium hydroxide
  • carbonate Inorganic salts such as sodium hydrogen, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydride and potassium hydride
  • Inorganic salts such as sodium hydrogen, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydride and potassium hydride
  • the amount of the reactive derivative and base used may be 2 to 100 times mol, preferably 2 to 10 times mol, of the compound of the formula [5].
  • This reaction may be carried out at 20-100 ° C, preferably 20-80 ° C for 1 minute-24 hours.
  • R 4 represents an optionally substituted acyl, lower alkyl or aralkyl group; R 1 and R 2 have the same meaning as described above.”
  • the compound of the formula [6] can be produced from the compound of the formula [2]. Subsequently, the compound of the general formula [7] can be produced by alkylating or acylating the compound of the formula [6]. Furthermore, the compound of the formula [5] can be produced by reducing the compound of the formula [6]. Further, the compound of the formula [5] can be produced by reducing the compound of the general formula [7]. These reactions are described in Tetrahedron, 51st, 1204 712068, 1995; Synthetic Communication, 26th, 4351-4367, 1996; Synthesis. ), Pp. 16, pp. 2467-2469, 2003; Heterocycles, pp. 60, pp.
  • the compound of the general formula [1] can be produced by alkoxylating the compound of the formula [5].
  • the compound of the formula [6] can be produced by reacting the compound of the formula [2] with hydroxylamine or a salt thereof in the presence or absence of a base.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction.
  • alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol and 2-methyl-2-propanol
  • N, N — Amides such as dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and 1-methyl-2-pyrrolidone
  • Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, cycloform and dichloroethane
  • Fragrances such as benzene, toluene and xylene Group hydrocarbons
  • ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, azole, diethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol jetyl ether and ethylene glycol monomethyl ether
  • sulfoxides such as dimethyl sulfoxide
  • acetone and 2-butano Ketones such as
  • hetero aromatics and water such as pyridine and the like, may be used which are mixed.
  • Bases optionally used in this reaction include, for example, metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium methoxide, potassium tert-butoxide and sodium tert-butoxide; sodium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide Inorganic salts such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydride and potassium hydride, and organic bases such as tritylamine and pyridine.
  • metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium methoxide, potassium tert-butoxide and sodium tert-butoxide
  • sodium hydroxide sodium hydroxide
  • potassium hydroxide Inorganic salts such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydride and potassium hydride
  • organic bases such as tritylamine and pyridine.
  • the amount of the base used may be 2 to 100 times mol, preferably 2 to 20 times mol, of the compound of formula [2].
  • Examples of the salt of hydroxylamine include hydrochloride and sulfate.
  • the amount of hydroxylamine or a salt thereof used may be 2 to 100 times mol, preferably 2 to 20 times mol, of the compound of formula [2].
  • This reaction may be carried out at 0 to 150 ° C, preferably 50 to 150 ° C for 1 minute to 24 hours.
  • the compound of the general formula [7] can be produced by reacting the compound of the formula [6] with a reactive derivative or an alkylating agent in the presence or absence of a base.
  • any solvent that does not adversely affect the reaction may be used.
  • examples include, but are not limited to, amides such as N, N dimethylformamide, N, N dimethylacetamide and 1-methyl-2-pyrrolidone; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroformate and dichloroethane; benzene, toluene And aromatic hydrocarbons such as xylene; ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, ether, diethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol jetyl ether and ethylene glycol monomethyl ether; -tolyls such as acetonitrile; dimethyl sulfoxide, etc.
  • Examples include sulfoxides; ketones such as acetone and 2-butanone; esters such as ethyl acetate; carboxylic acids such as acetic acid; heteroaromatics such as pyridine and water. It may also be used.
  • a reactive derivative may be generated in the system using a coupling reagent!
  • Coupling reagents include, for example, carbodiimides such as N, N, monodicyclohexylcarbodiimide and Nethyl N ′-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide; carbo-diimidazole and other carbodiimides.
  • Acid azides such as diphenyl phosphoryl azide; acid cyanides such as jetyl phosphoryl cyanide; 2-ethoxy 1 ethoxycarbonyl 1, 2 dihydroquinoline; O benzotriazole 1-yl 1, 1, 3, 3—Tetramethyluronium hexafluorophosphate; and O— (7-azabenzotriazole 1-yl) -1, 1, 3, 3—Tetramethylol-um-hexa Examples include fluorophosphate.
  • alkylating agent examples include halogens such as methyl iodide and iodoacetyl.
  • Alkyl halides examples include halogens such as methyl iodide and iodoacetyl.
  • Alkyl halides examples include halogens such as methyl iodide and iodoacetyl.
  • Alkyl halides examples include halogens such as methyl iodide and iodoacetyl.
  • aralkyl halides such as benzyl chloride and benzyl bromide
  • sulfate esters such as dimethyl sulfate.
  • Bases optionally used in this reaction include, for example, metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium methoxide, potassium tert butoxide and sodium tert butoxide; sodium hydroxide, potassium hydroxide, carbonate, Examples include inorganic salts such as sodium hydride, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydride and potassium hydride, and organic bases such as tritylamine and pyridine.
  • metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium methoxide, potassium tert butoxide and sodium tert butoxide
  • sodium hydroxide potassium hydroxide
  • carbonate examples include inorganic salts such as sodium hydride, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydride and potassium hydride, and organic bases such as tritylamine and pyridine.
  • the amount of the reactive derivative, alkylating agent and base used may be 2 to 100 times mol, preferably 2 to 10 times mol, of the compound of the formula [6].
  • This reaction may be carried out at 20 to 100 ° C, preferably 0 to 50 ° C for 1 minute to 24 hours.
  • the compound of the formula [5] can be produced by subjecting the compound of the formula [6] to a reduction reaction.
  • the compound of the formula [5] can be produced by subjecting the compound of the general formula [7] to a reduction reaction.
  • Examples of the reduction reaction used here include a catalytic hydrogenation reaction using a metal catalyst and a reduction using a metal and an acid such as zinc acetate.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction.
  • Alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol and 2-methyl-2-propanol; amides such as N, N dimethylformamide, N, N dimethylacetamide and 1-methyl-2-pyrrolidone; methylene chloride, chloride Halogenated hydrocarbons such as oral form and dichloroethane; Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; Dioxane, Tetrahydrofuran, Carsol, Diethylene glycol dimethyl ether, Diethylene glycol jetyl ether and Ethylene glycol monomethyl ether Ethers such as; -Tolyls such as ril; ketones such as acetone and 2-butanone; esters such as ethyl acetate; carboxy
  • Examples of the metal catalyst include palladium catalysts such as palladium-carbon, palladium oxide, palladium hydroxide and palladium black; nickel catalysts such as Raney nickel, and acid-platinum.
  • the amount of the compound of the formula [6] or the compound of the general formula [7] may be 0.001 to 1 times (wZw), preferably 0.01 to 0.5 times (wZw).
  • reducing agents other than hydrogen examples include formic acid; formate salts such as sodium formate, ammonium formate, and triethylammonium formate; cyclohexene, and cyclohexadiene.
  • the amount may be 2 to 100 times mol, preferably 2 to 10 times mol, of the compound of the formula [6] or the compound of the general formula [7].
  • the hydrogen pressure may be normal pressure to 30 atm, preferably 2 to 10 atm.
  • the hydrogen pressure may be normal pressure
  • This reaction may be carried out at 0 to 200 ° C, preferably 0 to 100 ° C for 1 minute to 24 hours.
  • the compound of the general formula [1] can be produced by subjecting the compound of the formula [5] to a reactive derivative and an alkoxy carbo-Roi reaction in the presence or absence of a base. This reaction should be carried out according to production method 13.
  • R 5 may be substituted.
  • R 2 and R 3 have the same meaning as described above.
  • the compound of the general formula [9] can be produced from the compound of the general formula [4]. By reducing the compound of the general formula [9], the compound of the formula [5] can be produced. Next, the compound of the general formula [1] can be produced by subjecting the compound of the formula [5] to an alkoxycarboxylation.
  • the compound of the general formula [9] can be produced by reacting the compound of the general formula [4] with the compound of the general formula [8] or a salt thereof.
  • Examples of the compound of the general formula [8] include O-methylhydroxylamine and O-benzylhydroxylamine.
  • Examples of the salt of the compound of the general formula [8] include hydrochloride and sulfate.
  • This reaction may be carried out according to production method 1-2.
  • the compound of the formula [5] can be produced by reducing the compound of the general formula [9]. This reaction may be carried out according to production method 2-3. [0046] (3-3)
  • the compound of the general formula [1] can be produced by subjecting the compound of the formula [5] to a reactive derivative and an alkoxy carbo-Roi reaction in the presence or absence of a base. This reaction should be carried out according to production method 13.
  • Solvents, hydrates and crystals of various shapes can be used for the compounds in the above-described production methods.
  • the compound of the formula [2] is produced by combining methods known per se, and can be produced, for example, by the production method shown below.
  • tert butyl 4 (3-hydroxypropyl) 1-piperidinecarboxylate It can also be synthesized by combining methods.
  • the compound of the formula [12] can be produced by reacting the compound of the general formula [10] with the compound of the formula [11] in the presence or absence of a base and then deprotecting it.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction.
  • alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol and 2-methyl-2-propanol
  • N, N — Amides such as dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and 1-methyl-2-pyrrolidone
  • Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and dichloroethane
  • Fragrances such as benzene, toluene and xylene Aromatic hydrocarbons
  • ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, amine, diethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol jetyl ether and ethylene glycol monomethyl ether
  • -tolyls such as acetonitrile
  • sulfoxide such as dimethyl sulfoxide Ketones such as acetone and 2-butanone
  • earth esters such as acetate Echiru; etc.
  • Bases optionally used in this reaction include, for example, metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium methoxide, potassium tert-butoxide and sodium tert-butoxide; sodium hydroxide, sodium hydroxide, Examples thereof include inorganic bases such as sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydride and potassium hydride, and organic bases such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine and pyridine.
  • metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium methoxide, potassium tert-butoxide and sodium tert-butoxide
  • sodium hydroxide sodium hydroxide
  • examples thereof include inorganic bases such as sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydride and potassium hydride, and organic bases such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine and pyridine.
  • the amount of the base used may be 1 to 10 times mol, preferably 1 to 3 times mono to the compound of the general formula [10].
  • the amount of the compound of the formula [11] used in this reaction is 1 with respect to the compound of the general formula [10].
  • This reaction may be carried out at 0 to 200 ° C, preferably 0 to 150 ° C for 1 minute to 24 hours.
  • the removal of the amino protecting group represented by R 6 can be carried out, for example, by protecting groups in organic synthesis brother 3fe, 494: If you follow the method described on page 653, 1999, etc. or a method similar to it.
  • the compound of the formula [2] can be produced by reacting the compound of the formula [12] with the compound of the general formula [13]. This reaction may be carried out according to production method A-1.
  • R 7 represents a hydrogen atom or a hydroxyl protecting group
  • the compound of the formula [15] can be produced by reacting the compound of the general formula [13] with the compound of the general formula [14] and then deprotecting as necessary. This reaction may be performed according to production method A-1.
  • the compound of the general formula [16] can be produced by converting the hydroxyl group of the compound of the formula [15] into a leaving group.
  • the compound of formula [15] can be reacted in the presence or absence of a base, for example, an alkane sulfone such as methanesulfo-l-chloride. It can be reacted with arylsulfonyl chloride such as -l-chloride or p-toluenesulfonic acid chloride.
  • a base for example, an alkane sulfone such as methanesulfo-l-chloride. It can be reacted with arylsulfonyl chloride such as -l-chloride or p-toluenesulfonic acid chloride.
  • Bases optionally used in this reaction include, for example, metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium metoxide, potassium tert butoxide and sodium tert butoxide; sodium hydroxide, potassium hydroxide, hydrogen carbonate Examples thereof include inorganic bases such as sodium, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydride and potassium hydride, and organic bases such as triethylamine, N, N diisopropylethylamine and pyridine.
  • metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium metoxide, potassium tert butoxide and sodium tert butoxide
  • sodium hydroxide potassium hydroxide
  • hydrogen carbonate examples thereof include inorganic bases such as sodium, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydride and potassium hydride, and organic bases such as triethylamine, N, N diisopropylethylamine and pyridine.
  • the amount of the alkylsulfonyl chloride or arylsulfuryl chloride and the base used may be 1 to 10 times mol, preferably 1 to 3 times mol, of the compound of the formula [15].
  • the leaving group is a halogen atom
  • the compound of the formula [15] is reacted with, for example, chloro chloride, thionyl bromide, boron tribromide, carbon tetrabromide triphenylphosphine and the like. You can do it.
  • the amount of these reagents to be used may be 1 to 10 times mol, preferably 1 to 3 times mono to the compound of the formula [15].
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction.
  • N, N dimethylformamide, N, N dimethylacetamide and 1-methyl-2-pyrrolidone Amides such as; Halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, and dichloroethane; Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; Dioxane, Tetrahydrofuran, Carsol, Diethylene glycol dimethyl ether, Diethylene glycol jetyl Ethers such as ether and ethylene glycol monomethyl ether; -tolyls such as acetonitrile; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; and heteroaromatics such as pyridine. These may be used as a mixture.
  • the compound of the formula [2] can be produced by reacting the compound of the general formula [16] with the compound of the formula [11]. This reaction may be performed according to production method A-1.
  • Examples of the compound of the general formula [17] include 3 chloro-1 propanol and 3-bromo-1 propanol.
  • the compound of the formula [18] can be produced by reacting the compound of the formula [11] with a compound of the general formula [17]. This reaction may be performed according to production method A-1.
  • the compound of the general formula [13] can be produced by converting the hydroxyl group of the compound of the formula [18] into a leaving group. This reaction may be performed according to production method B-2.
  • formulation adjuvants such as excipients, carriers and diluents that are usually used in the formulation may be appropriately mixed according to conventional methods.
  • Capsules, powders, syrups, granules, pills, suspensions, emulsions, solutions, powders, suppositories, eye drops, nasal drops, ear drops, patches, ointments, injections, etc. Can be administered orally or parenterally.
  • the administration method, the dosage, and the number of administrations can be appropriately selected according to the age, weight and symptoms of the patient.
  • oral administration or parenteral administration for example, injection, infusion, administration to the rectal site, etc.
  • 0.01 to 1000 mg Zkg may be administered in several divided doses once a day.
  • Test Example 1 Candida infection model test in mice (oral administration)
  • Example Example 2 As test compounds, the compounds of Example Example Example 2, Example 3 and Example 4 were used.
  • Candida albicans TIMM1623 on a Sabouraud dextrose agar plate (SDA) plate cultured overnight at 35 ° C was suspended in sterile physiological saline and diluted to prepare an inoculated bacterial solution.
  • SDA Sabouraud dextrose agar plate
  • mice In order to make male mice (4 weeks old, 5 mice per group) transiently susceptible to infection, cyclophosphamide 200 mg / kg and 100 mg / kg were administered intraperitoneally 4 days before infection.
  • the prepared strain N. albicans TIMM1623 inoculated 0.2 mL was inoculated into the tail vein of mice to induce infection (approximately 3 ⁇ 10 4 CFU / mouse).
  • the test compound was dissolved in O.lmol / L hydrochloric acid, diluted with sterilized water, and orally administered in terms of 3 mg / kg per mouse body weight. Treatment started 2 hours after infection and was performed once a day for 7 days.
  • Example 1 The same amount of sterile physiological saline was administered to the test compound non-administered group. The number of surviving mice was observed and recorded for 14 days after infection. As a result, all mice died in the test compound non-administered group. On the other hand, in the compound administration groups of Example 1, Example 2, Example 3, and Example 4, 80% or more of the mice survived. Examples The compounds of Example 2, Example 3 and Example 4 showed excellent therapeutic effects.
  • Example 3 The compound of Example 3 was used as a test compound.
  • cyclophosphamide was intraperitoneally administered 200 mg / kg 4 days before infection and 100 mg / kg the day after infection.
  • Candida albicans TIMM1623 cultured at 35 ° C in SDA was suspended in sterile physiological saline, adjusted to 1.5 ⁇ 10 5 cells / mL, and 0.2 mL was inoculated into the tail vein of mice to cause infection (about approx. 3 x 10 4 CFU / mouse).
  • test compound was dissolved in a small amount of O.lmol / L hydrochloric acid and then diluted with sterile physiological saline (0.01 mg / mL) and subcutaneously administered at 10 mL / kg per mouse body weight (0.1 mg per body weight). /kg). The administration was performed once 2 hours after infection, once a day for 3 days from the next day, for a total of 4 times. The same amount of sterile physiological saline was administered to the test compound non-administered group. The number of surviving mice was observed and recorded for 21 days after infection.
  • mice died in the test compound non-administered group.
  • the compound administration group of Example 3 80% of the mice survived.
  • the compound of Example 3 showed an excellent therapeutic effect.
  • Example 3 As a test compound, the compound of Example 3 and Comparative Compound 1 were used.
  • Aspergillus fomigatus IFM46895 spores were cultured on potato dextrose agar at 30 ° C for 1 week. Spores were collected, suspended in sterile physiological saline supplemented with 0.05% Tween 80, and diluted to prepare an inoculum solution.
  • cyclophosphamide was intraperitoneally administered 200 mg / kg 4 days before infection and 100 mg / kg the day after infection.
  • 0.2 mL of the inoculum was inoculated into the tail vein of mice to induce infection (about 1 X 10 5 CFU / mouse).
  • the test compound was dissolved in a small amount of O.lmol / L hydrochloric acid and then dissolved in diluted distilled water (lmg / mL) and orally administered at 10 mL / kg per mouse body weight (10 mg / kg per body weight). Administration is infection 2
  • the test was performed 7 times, once after the time and once a day for 6 days from the following day.
  • mice The same amount of sterile physiological saline was administered to the test compound non-administered group. The number of surviving mice was observed and recorded for 21 days after infection. As a result, all mice died in the test compound non-administered group. In the Comparative Compound 1 administration group, 20% of mice survived. On the other hand, in the compound administration group of Example 3, 80% of mice survived.
  • the compound of Example 3 showed an excellent therapeutic effect.
  • Test Example 4 Aspergillus infection model test in mice (subcutaneous administration)
  • Example 3 The compound of Example 3 was used as a test compound.
  • cyclophosphamide was intraperitoneally administered 200 mg / kg 4 days before infection and 100 mg / kg the day after infection.
  • 0.2 mL of the inoculum was inoculated into the tail vein of mice to induce infection (about 1 X 10 5 CFU / mouse).
  • the test compound was dissolved in a small amount of O.lmol / L hydrochloric acid, then diluted with sterile physiological saline (0.03 mg / mL), and subcutaneously administered at 10 mL / kg of mouse body weight (0.3 mg / kg of body weight). kg).
  • Administration was carried out once 2 hours after infection, once a day from the next day for 6 days, a total of 7 times.
  • the same amount of sterile physiological saline was administered to the test compound non-administered group.
  • the number of surviving mice was observed and recorded for 21 days after infection.
  • mice died in the test compound non-administered group.
  • 60% of mice survived.
  • the compound of Example 3 showed an excellent therapeutic effect.
  • Example 1 As test compounds, the compounds of Example 1 and Example 2 and Comparative Compound 1 were used.
  • Vero cells were used to assess compound cytotoxicity. Each test compound was dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) to prepare 10 mg / mL. Dilute with E'MEM with 10% FBS and add 96 Attached to the well plate (final concentration: g / mL). Suspend cells in E'MEM containing 10% FBS, inoculate 3000 cells / well (96 well plate), and incubate at 37 ° C for 3 days.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • Vero cells Incubated in one.
  • PMS methosulphate
  • the compound of the present invention was much safer than Comparative Compound 1.
  • a repeated intravenous dose toxicity test was conducted using male ICR mice (6 weeks old, 5 mice per group) using the compound of Example 3, Comparative Compound 2 and Comparative Compound 3. Carried out.
  • An administration solution was prepared by adding 3 times molar amount of hydrochloric acid to each test compound and further adding sterile physiological saline.
  • the compound of Example 3 and Comparative Compound 2 were each administered 25 mg / kg, and Comparative Compound 1 was administered 6.25 mg / kg into the tail vein once a day for 3 days.
  • sterile physiological saline was administered to the control group.
  • Each mouse was anesthetized with ether on the first day after the administration.
  • Blood was collected from the abdominal vena cava using a syringe containing heparin solution (Novo'Heparin Injection 1000, Aventis Pharma Co., Ltd.) as a blood coagulation inhibitor, and centrifuged (3300 rpm, 4 ° C, 10 minutes, KUBOTA5900 Plasma was obtained by mold).
  • heparin solution Novo'Heparin Injection 1000, Aventis Pharma Co., Ltd.
  • ALT aspartate aminotransferase
  • ALT alanine For aminotransferases
  • Example 3 The compound of Example 3 was strong without any abnormality in AST and ALT. On the other hand, Comparative Compounds 2 and 3 showed an increase in AST and ALT indicating the onset of liver damage.
  • Test Example 7 Mouse acute toxicity test (oral administration)
  • the compound of Example 3 was prepared as a lOOmg / mL suspension with 0.1 mol / L hydrochloric acid.
  • the test compound solution was orally administered to male mice (6 weeks old, 2 mice per group) at 10 mL / kg (1000 mg / kg per body weight) and observed until 2 days later.
  • Test Example 8 Mouse acute toxicity test (intravenous administration)
  • the compound of Example 3 was dissolved in a small amount of 0.1 mol / L hydrochloric acid and adjusted to 5 mg / mL with sterile physiological saline.
  • the test compound solution was intravenously administered to male mice (4 weeks old, 2 mice per group) at 10 mL / kg (50 mg / kg per body weight) and observed until 2 days later.
  • Test Example 9 Inhibitory action of liver drug metabolizing enzymes in humans
  • the inhibitory activity of human liver drug metabolizing enzyme CYP2D6 of the compound of Example 3, Comparative Compound 1, Comparative Compound 2, and Comparative Compound 3 was compared.
  • the substrate was 3- [2- (N, N-jetyl-1-N-methylammo- um) ethyl] -7-methoxy-1-methylcoumarin iodide.
  • the reaction is carried out in phosphate buffer (100 mmol / L, pH 7.4).
  • the final concentration of the reaction system is 20 nmol / L enzyme, 1.5 ⁇ mol / L substrate, nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidized form ( NADP +) 1.55 mmol / L, glucose 6-phosphate 3.3 mmol / L, magnesium chloride 3.3 mmol / L, glucose 6-phosphate dehydrogenase (G6PDH) 0.4 Unit S / mL.
  • the concentration of each compound in the reaction solution was a 3-fold dilution series, and the final concentration ranged from 72 to 0.0329 / z mol / L. Repeat these reactions at 37 ° C for 30 minutes. I adapted it.
  • Keijin was used as a positive control.
  • Example 3 did not inhibit human CYP2D6 at 72 mol / L. Comparative Compound 1 strongly inhibited human CYP2D6 with an IC of 0.68 ⁇ mol / L. Comparative compound 2 and comparison
  • the inhibitory activity of the compound of Example 3 and Comparative Compound 1 on human liver drug-metabolizing enzyme CYP2C19 was compared.
  • a microsome expressing human CYP2C19 in insect cells was used and dibenzylfluorescein was used as a substrate.
  • the reaction is carried out in phosphate buffer (100 mmol / L, pH 7.4).
  • the final concentration of the reaction system is 15 nmol / L enzyme, substrate 1.0 / z mol / L, nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidized form ( NADP +) 1.55 mmol / L, dalcose 6-phosphate 3.3 mmol / L, magnesium chloride 3.3 mmol / L, glucose 6-phosphate dehydrogenase (G6PDH) 0.4 Unit S / mL.
  • the concentration of each compound in the reaction solution was a 3-fold dilution series, and the final concentration ranged from 72 to 0.0329 / z mol / L. These reaction solutions were reacted at 37 ° C for 30 minutes.
  • Example 3 did not inhibit human CYP2C19 at 72 mol / L.
  • Comparative Compound 1 strongly inhibited human CYP2C19 with IC 4.36 ⁇ mol / L.
  • the inhibitory activity of the compound of Example 3 and Comparative Compound 1 on human liver drug-metabolizing enzyme CYP3A4 was compared.
  • a microsome expressing human CYP3A4 in insect cells was used, and dibenzylfluorescein was used as a substrate.
  • the reaction is carried out in phosphate buffer (100 mmol / L, pH 7.4).
  • the final concentration of the reaction system is enzyme 2.5 nmol / L, substrate 1.0 / z mol / L, nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidized form (NADP +) 1.55 mmol / L, dalcose 6-phosphate 3.3 mmol / L, magnesium chloride 3.3 mmol / L, glucose 6-phosphate dehydrogenase (G6PDH) 0.4 Unit S / mL.
  • the concentration of each compound in the reaction solution should be a 3-fold dilution series.
  • the final concentration was a concentration range of 72 to 0.0329 / z mol / L.
  • Comparative compound 1 strongly inhibited human CYP3A4 with an IC of 4.73 ⁇ mol / L.
  • the compound of the present invention was superior in safety with less drug interaction with other agents than the comparative compound in which the inhibitory action of various liver drug metabolizing enzymes was weak.
  • the mixing ratios in the eluent are all volume ratios, and B.W.silica gel and BW-127ZH (Fuji Silicon Chemical Co., Ltd.) were used as the carriers in column chromatography unless otherwise specified.
  • Potassium tert-butoxide 9.42 g of N, N-dimethylformamide lOOmL suspension, under water cooling, 4-canophenol 10.0 g and 3-chloro 1-propanol 7.02 mL was added and stirred at 100 ° C for 1 hour. did. After cooling the reaction mixture to room temperature, 200 mL of water and 200 mL of ethyl acetate were added. The organic layer was separated, washed successively with 5% aqueous potassium carbonate solution and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was removed under reduced pressure.
  • 3- (4 cyanophenoxy) propyl methanesulfonate 50.0 g of N, N dimethylformamide in 250 mL solution at room temperature 32.5 g potassium iodide, 32.9 g sodium bicarbonate and 3- (4-piveridyl) 1 propanol hydrochloride 37.0 g was added and stirred at 70 ° C for 7 hours. After the reaction mixture was cooled to room temperature, 250 mL of water and 150 mL of toluene were added, and the pH was adjusted to 1.0 with hydrochloric acid. The aqueous layer was separated, adjusted to ⁇ . ⁇ with a 20% sodium hydroxide aqueous solution, and stirred for 15 minutes at room temperature and 30 minutes under ice cooling.
  • the obtained solid was dissolved in black mouth form, washed successively with 5% aqueous potassium carbonate solution and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • ⁇ 3-—4- (3 -— ⁇ 4 [Amino (propoxycarbo-luimino) methyl] phenoxy ⁇ propyl) 1-piveridyl-propoxy ⁇ N, 1 (propoxycarbol) benzamidin (1.25 g) was obtained.
  • Isobutyl 4-12 tropenyl carbonate 1.82 g of N, N dimethylformamide in 15 mL solution at room temperature 4— ⁇ 3— [4— (3— ⁇ 4— [Amino (imino) methyl] phenoxy ⁇ propyl) 1-piverige -Lu] propoxy ⁇ benzamidine 1.50 g was added and reacted at the same temperature for 17 hours. To the reaction mixture was added black mouthform and water. The organic layer was separated, washed successively with water, 5% aqueous potassium carbonate solution and saturated aqueous sodium chloride solution, and then dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was dissolved in black mouth form, washed successively with 5% aqueous potassium carbonate solution and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a white solid.
  • Example 1 500 mg of the compound obtained in Example 1, 350 mg of lactose, 250 mg of corn starch, and 400 mg of crystalline cellulose [Product name: Cerath PH101: Asahi Kasei Chemicals] were mixed and kneaded with 0.6 mL of 5% hydroxypropylcellulose aqueous solution and water. Combined. The obtained mixture was dried at 60 ° C. and then mixed with 100 mg of crospovidone [trade name: Kollidon CL: BASF], 10 mg of light anhydrous silicic acid lOO mg and 20 mg of magnesium stearate. 175 mg of the mixture was tableted as a round tablet with a diameter of 8 mm to obtain a tablet.
  • crospovidone trade name: Kollidon CL: BASF
  • Example 2 The compound obtained in Example 1 (500 mg), lactose (200 mg), and corn starch (530 mg) were mixed, and kneaded with 0.6% 5% hydroxypropylcellulose aqueous solution and water. After the resulting mixture was dried at 60 ° C, 70 mg of crospovidone [trade name: Kollidon CL: BASF], 180 mg of crystalline cellulose [trade name: Cerath PH302: Asahi Kasei Chemicals] and 20 mg of magnesium stearate were collected. Mixed. 150 mg of the mixture was filled into a No. 3 gelatin capsule to obtain a capsule.
  • the compound of the present invention has strong activity against fungi including azole drug-resistant fungi, is excellent in oral absorption, exhibits high safety, and is useful as an antifungal agent.

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Description

新規なァリールアミジン誘導体およびその塩ならびにそれらを含有する抗 真菌剤
技術分野
[0001] 本発明は、抗真菌活性を有する新規なァリールアミジン誘導体およびその塩ならび にそれらを有効成分とする抗真菌剤に関する。
背景技術
[0002] 侵襲性カンジダ症などの重篤な深在性真菌症は、しばしば致死的疾患となる。本 来、カンジダなどの真菌に対する宿主生体側の主要な防御機構は、好中球による非 特異免疫によると考えられている。この防御機構が正常に機能している場合には真 菌に感染する危険性は少ない。し力しながら、近年、この生体の免疫機能の低下をも たらす悪性腫瘍およびエイズなどの基礎疾患を有する患者数の増カロ、制癌剤 ·免疫 抑制剤などの繁用、抗菌抗生物質 'ステロイドホルモンの多用、長期にわたる中心静 脈栄養および静脈カテーテルの使用などにより深在性真菌症に罹患する危険が増 大している (非特許文献 1)。
[0003] このような深在性真菌症の薬剤は、アムホテリシン B、フルシトシン、ミコナゾール、 フルコナゾール、イトラコナゾール、ミカファンギンおよびボリコナゾールの 7種類にす ぎない。アムホテリシン Bは、殺菌作用が非常に強いが、腎毒性などの副作用の問題 があり、臨床使用には制約がある。フルシトシンは、耐性ィ匕するなどの問題があるた め、現在では単独で使用されることは稀である。ミカファンギンは、タリプトコッカス属 に対する活性が弱い。その他の薬剤は、いずれもァゾール系抗真菌剤と総称され、 その真菌に対する殺菌作用は、アムホテリシン Bのそれに比べて一般に劣る傾向に あるが、有効性と安全性の兼ね合いから、現在、最も多用されている (非特許文献 2)
[0004] 現在、フルコナゾールの反復投与を受けたエイズ患者の口腔咽頭カンジダ症病巣 力も、フルコナゾール而性カンジダ'アルビカンス（Candida albicans)が、高頻度に検 出されている。しかも、耐性株の多くは、イトラコナゾールおよびその他のァゾール系 薬剤にも交叉耐性を示す。さらに、慢性粘膜皮膚カンジダ症または深在性カンジダ 症を発症した非エイズ患者についても、耐性株の分離が報告されている（非特許文 献 3)。耐性の問題は、増加の一途を迪つている深在性真菌症患者のマネジメントに 深刻な影響を与える (非特許文献 3)。
一方、抗真菌活性を有するァリールアミジン誘導体が知られている（特許文献 1、 2
) o
[0005] 特許文献 1 :国際公開第 03Z074476号公報
特許文献 2 :国際公開第 2006Z003881号公報
非特許文献 1 :臨床と微生物、第 17卷、第 265〜266頁、 1990年
非特許文献 2 :臨床と微生物、第 21卷、第 277〜283頁、 1994年
非特許文献 3 :臨床と微生物、第 28卷、第 51〜58頁、 2001年
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] 既存の薬剤とは作用機作が異なり、ァゾール系薬剤耐性真菌にも効果があり、副 作用が少なぐ経口吸収に優れる抗真菌剤が強く望まれている。
課題を解決するための手段
[0007] このような状況下において、本発明者らは、鋭意検討を行った結果、一般式 [1] [化 1]
Figure imgf000003_0001
「式中、 R1および R2は、同一または異なって置換されていてもよい C アルキル基を
3-4
示す。」で表されるァリールアミジン誘導体またはその塩力 経口吸収に優れ、ァゾー ル系薬剤耐性真菌にも効果があり、副作用が少ないことを見出し、本発明を完成した 発明の効果
[0008] 本発明化合物は、ァゾール系薬剤耐性真菌を含む真菌に対して強い活性を有し、 経口吸収に優れ、他剤との相互作用が少なぐ高い安全性を示し、抗真菌剤として 有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0009] 以下、本発明につ 、て詳述する。
本明細書において、特にことわらない限り、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原 子、臭素原子およびヨウ素原子を;低級アルキル基とは、たとえば、メチル、ェチル、 プロピル、イソプロピル、ブチル、 sec ブチル、イソブチル、 tert ブチル、ペンチル およびイソペンチルなどの直鎖状または分枝鎖状の C アルキル基を; C アルキ
1-6 3-4 ル基とは、プロピル、イソプロピル、ブチル、 sec ブチル、イソブチルおよび tert ブ チル基を；アルアルキル基とは、たとえば、ベンジル、ジフエ-ルメチル、トリチル、フ エネチルおよびナフチルメチルなどのアル C アルキル基を；アルコキシアルキル基
1-6
とは、たとえば、メトキシメチルおよび 1 エトキシェチルなどの C アルキルォキシ C
1 -6
アルキル基を；アルアルキルォキシアルキル基とは、たとえば、ベンジルォキシメ
1 -6
チルおよびフエネチルォキシメチルなどのアル C アルキルォキシ C アルキル基
1-6 1-6 を；
[0010] アルカンスルホ-ル基とは、たとえば、メタンスルホ -ル、エタンスルホ-ルおよびプロ パンスルホ-ルなどの c アルカンスルホ -ル基を；ァリールスルホ-ル基とは、たと
1-6
えば、ベンゼンスルホ -ル、トルエンスルホ-ルおよびナフタレンスルホ-ルなどの基 を；アルカンスルホ-ルォキシ基とは、たとえば、メタンスルホ-ルォキシおよびェタン スルホ-ルォキシなどの c アルカンスルホ -ルォキシ基を；ァリールスルホ -ルォ
1-6
キシ基とは、たとえば、ベンゼンスルホ-ルォキシおよびトルエンスルホ -ルォキシな どの基を；
[0011] ァシル基とは、たとえば、ホルミル基、ァセチル、プロピオ-ルおよびイソバレリルなど の直鎖状または分枝鎖状の C アルカノィル基、ベンジルカルボ-ルなどのアル C
2- 12
アルキルカルボ-ル基、ベンゾィルおよびナフトイルなどのァロイル基、ニコチノィ
1 -6
ル、テノィル、ピロリジノカルボ-ルおよびフロイルなどの複素環式カルボ-ル基、 3 カルボキシプロパノィルおよび 4 カルボキシブタノィルなどのカルボキシ C ァ
1-6 ルキルカルボ-ル基、 3—（メトキシカルボ-ル）プロパノィルおよび 4 （メトキシカル ボ -ル）ブタノィルなどの C アルキルォキシカルボ-ル C アルキルカルボ-ル基 、スクシ-ル基、グルタリル基、マレオイル基、フタロイル基ならびにアミノ酸（アミノ酸 としては、たとえば、グリシン、ァラニン、ノ リン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオ ニン、システィン、メチォニン、ァスパラギン酸、グルタミン酸、ァスパラギン、グルタミ ン、アルギニン、リジン、ヒスチジン、ヒドロキシリジン、フエ二ルァラニン、チロシン、トリ プトファン、プロリンおよびヒドロキシプロリンなどが挙げられる。）から誘導される N末 端が保護されて 、てもよ 、直鎖状または分枝鎖状の (Xアミノアルカノィル基を； [0012] アルキルォキシカルボ-ル基とは、たとえば、メトキシカルボ-ル、エトキシカルボ- ル、 1, 1ージメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、 2—ェチルへ キシルォキシカルボニル、 tert—ブトキシカルボニルおよび tert—ペンチルォキシカ ルポ-ルなどの直鎖状または分枝鎖状の C アルキルォキシカルボ-ル基を；アル
1 - 12
アルキルォキシカルボ-ル基とは、たとえば、ベンジルォキシカルボ-ルおよびフエ ネチルォキシカルボ-ル基などのアル C アルキルォキシカルボ-ル基を；ァリール
1 -6
ォキシカルボ-ル基とは、たとえば、フエ-ルォキシカルボ-ルなどの基を；含酸素複 素環式基とは、たとえば、テトラヒドロフリルおよびテトラヒドロビラニルなどの基を;複 素環ォキシカルボ-ル基とは、たとえば、 2—フルフリルォキシカルボ-ルおよび 8— キノリルォキシカルボニルなどの基を;置換シリル基とは、たとえば、トリメチルシリル、 トリェチルシリルおよびトリブチルシリルなどの基を意味する。
[0013] 上記の各基は、さらに、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、カルボキシル基および低級 アルキル基力 選ばれる 1つ以上の基で置換されて 、てもよ 、。
[0014] ァミノ保護基としては、通常のァミノ基の保護基として使用しうるすベての基を含み、 たとえば、ァシル基、アルキルォキシカルボニル基、アルアルキルォキシカルボニル 基、ァリールォキシカルボ-ル基、アルアルキル基、アルコキシアルキル基、アルア ルキルォキシアルキル基、アルカンスルホ-ル基、ァリールスルホ-ル基および置換 シリル基などが挙げられる。
[0015] ヒドロキシル保護基としては、通常のヒドロキシル基の保護基として使用し得るすべ ての基を含み、たとえば、ァシル基、アルキルォキシカルボ-ル基、アルアルキルォ キシカルボニル基、複素環ォキシカルボ-ル基、アルアルキル基、含酸素複素環式 基、アルコキシアルキル基、アルアルキルォキシアルキル基、アルカンスルホ -ル基 、ァリールスルホニル基および置換シリル基などが挙げられる。
[0016] 脱離基としては、たとえば、ハロゲン原子、アルカンスルホニルォキシ基およびァリ 一ルスルホ -ルォキシ基などが挙げられる。
[0017] 一般式 [1]の化合物の塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸、リン酸および硫酸 などの鉱酸との塩；ギ酸、トリクロ口酢酸、 L—酒石酸、マレイン酸、フマル酸およびトリ フルォロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；ならびにメタンスルホン酸、ベンゼンスル ホン酸、 ρ—トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸な どのスルホン酸との塩などが挙げられる。
一般式 [1]の化合物の好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる [0018] R1および R2の置換されていてもよい C アルキル基の置換基としては、ハロゲン原
3-4
子、ヒドロキシル基およびカルボキシル基が挙げられる。
[0019] 本発明化合物において、好ましい化合物としては、以下の化合物が挙げられる。
R1が、 C アルキル基である化合物が好ましく、プロピル、イソプロピルまたはブチ
3-4
ル基である化合物がより好ましぐブチル基である化合物がさらに好ましい。
R2が、 C アルキル基である化合物が好ましく、プロピル、イソプロピルまたはブチ
3-4
ル基である化合物がより好ましぐブチル基である化合物がさらに好ましい。
R1および R2が、同一である化合物が好ましい。
[0020] 次に、本発明化合物の製造法について説明する。
本発明化合物は、自体公知の方法を組み合わせることにより製造されるが、たとえ ば、次に示す製造法により製造することができる。
[0021] [製造法 1]
Figure imgf000007_0001
R30H [3]
Figure imgf000007_0002
「式中、 R3は、低級アルキル基を; R1および R2は、前記と同様の意味を有する。」 [0022] (1 - 1)
一般式 [4]の化合物は、酸の存在下、式 [2]の化合物を一般式 [3]の化合物と反 応させることにより製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさな L、ものであれば特に 限定されないが、たとえば、メタノール、エタノール、 2—プロパノールおよび 2—メチ ルー 2—プロパノールなどのアルコール類； N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジ メチルァセトアミドおよび 1ーメチルー 2—ピロリドンなどのアミド類；塩化メチレン、クロ 口ホルムおよびジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよ ぴキシレンなどの芳香族炭化水素類;ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァ-ソール、ジ エチレングリコーノレジメチノレエーテノレ、ジエチレングリコーノレジェチノレエーテノレおよ びエチレングリコールモノメチルエーテルなどのエーテル類；ジメチルスルホキシドな どのスルホキシド類；アセトンおよび 2—ブタノンなどのケトン類；醉酸ェチルなどのェ ステル類ならびに酢酸などのカルボン酸類などが挙げられ、これらは混合して使用し てもよい。また、一般式 [3]の化合物を溶媒として用いることもできる。
[0023] この反応に使用される酸としては、たとえば、塩化水素、臭化水素、過塩素酸、 p— トルエンスルホン酸およびメタンスルホン酸などが挙げられ、その使用量は、式 [2]の 化合物に対して 1〜200倍モル、好ましくは 5〜100倍モルであればよい。 この反応において、一般式 [3]の化合物の使用量は、式 [2]の化合物に対して 2〜 1000倍モルであればよぐ溶媒として使用することが好ましい。
この反応は、 30〜150°C、好ましくは 10〜50°Cで 30分間〜 24時間実施すればよ い。
[0024] (1 - 2)
式 [5]の化合物は、一般式 [4]の化合物をアンモニアまたはアンモニゥム塩と反応 させること〖こより製造することができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に 限定されないが、たとえば、メタノール、エタノール、 2—プロパノールおよび 2—メチ ルー 2—プロパノールなどのアルコール類； N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジ メチルァセトアミドおよび 1ーメチルー 2—ピロリドンなどのアミド類;塩化メチレン、クロ 口ホルムおよびジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよ びキシレンなどの芳香族炭化水素類;ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァ-ソール、ジ エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジェチルエーテルおよ びエチレングリコールモノメチルエーテルなどのエーテル類；ァセトニトリルなどの-ト リル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；ピリジンなどのへテロ芳香族類な らびに水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
[0025] アンモ-ゥム塩としては、たとえば、塩化アンモ-ゥム、臭化アンモ-ゥムおよび酢 酸アンモ-ゥムなどが挙げられ、アンモニアまたはアンモ-ゥム塩の使用量は、一般 式 [4]の化合物に対して 3〜100倍モル、好ましくは 3〜10倍モルであればよい。 この反応は、 0〜150°C、好ましくは、 20〜120°Cで 1分間〜 24時間実施すればよい。
[0026] (1 - 3)
一般式 [1]の化合物は、式 [5]の化合物を塩基の存在下または不存在下、反応性 誘導体とアルコキシカルボ-ルイ匕反応に付すことによって製造することができる。 この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に 限定されないが、たとえば、 N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミ ドおよび 1ーメチルー 2—ピロリドンなどのアミド類;塩化メチレン、クロ口ホルムおよび ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなど の芳香族炭化水素類;ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァ-ソール、ジエチレングリコ ールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジェチルエーテルおよびエチレングリ コールモノメチルエーテルなどのエーテル類；ァセトニトリルなどの-トリル類；ジメチ ルスルホキシドなどのスルホキシド類；アセトン、メチルイソブチルケトンおよび 2—ブ タノンなどのケトン類；酢酸ェチルなどのエステル類；酢酸などのカルボン酸類；ピリジ ンなどのへテロ芳香族類ならびに水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよ い。
[0027] 反応性誘導体としては、たとえば、プロピル =クロ口ホルマート、イソプロピル =クロ ロホノレマート、ブチノレ =クロ口ホノレマートおよびイソブチノレ =クロ口ホノレマートなどのク ロロ炭酸エステル； 4 -トロフエ-ル =プロピル =カルボナート、 4 -トロフエ-ル =イソプロピル =カルボナート、ブチル =4 -トロフエ-ル=カルボナート、イソブチ ル = 4 ニトロフエ-ル =カルボナート、プロピル = 1H イミダゾール 1 カルボキ シラート、ブチル = 1H—イミダゾールー 1 カルボキシラート、イソプロピル = 1H— イミダゾールー 1 カルボキシラートおよびイソブチル = 1H—イミダゾールー 1一力 ルポキシラートなどの活性エステルなどが挙げられる。これらの反応性誘導体は、系 内で調製後、単離せずに使用してもよい。
[0028] この反応で所望により使用される塩基としては、たとえば、ナトリウムメトキシド、ナトリ ゥムェトキシド、カリウム tert ブトキシドおよびナトリウム tert ブトキシドなどの金属 アルコキシド類;水酸ィ匕ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウ ム、炭酸カリウム、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどの無機塩類ならびにトリ ェチルァミン、 N, N ジイソプロピルェチルァミン、 1, 8 ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデク— 7—ェン (DBU)およびピリジンなどの有機塩基が挙げられる。
反応性誘導体および塩基の使用量は、式 [5]の化合物に対して 2〜100倍モル、好 ましくは 2〜10倍モルであればよい。
この反応は、 20〜100°C、好ましくは 20〜80°Cで 1分間〜 24時間実施すればよい
[0029] [製造法 2]
Figure imgf000010_0001
「式中、 R4は、置換されていてもよいァシル、低級アルキルまたはアルアルキル基を ； R1および R2は、前記と同様の意味を有する。」
式 [6]の化合物は、式 [2]の化合物から製造することができる。次いで、式 [6]の化 合物をアルキルィ匕またはァシルイ匕することにより、一般式 [7]の化合物を製造するこ とができる。さらに、式 [6]の化合物を還元することにより、式 [5]の化合物を製造する ことができる。また、一般式 [7]の化合物を還元することにより、式 [5]の化合物を製 造することができる。これらの反応は、テトラへドロン (Tetrahedron)、第 51卷、第 1204 7〜12068頁、 1995年；シンセティック'コミュニケーション（Synthetic Communication) , 第 26卷、第 4351〜4367頁、 1996年；シンセシス（Synthesis)、第 16卷、第 2467〜2469 頁、 2003年；ヘテロサイクルズ（Heterocycles)、第 60卷、第 1133〜1145頁、 2003年お よびバイオオーガニック'アンド'メディシナル 'ケミストリ^ ~ ·レター（Bioorganic and Me dicinal Chemistry Letter)、第 12卷、第 1203〜1208頁、 2002年などに記載の方法また はそれに準じた方法で行えばよい。次いで、式 [5]の化合物をアルコキシカルボ-ル 化することにより、一般式 [1]の化合物を製造することができる。
次に、この一連の反応について詳細に説明する。 [0031] (2- 1)
式 [6]の化合物は、式 [2]の化合物を、塩基の存在下または不存在下、ヒドロキシ ルァミンまたはその塩と反応させることにより製造することができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に 限定されないが、たとえば、メタノール、エタノール、 2—プロパノールおよび 2—メチ ルー 2—プロパノールなどのアルコール類； N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジ メチルァセトアミドおよび 1ーメチルー 2—ピロリドンなどのアミド類;塩化メチレン、クロ 口ホルムおよびジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよ びキシレンなどの芳香族炭化水素類;ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァ-ソール、ジ エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジェチルエーテルおよ びエチレングリコールモノメチルエーテルなどのエーテル類；ジメチルスルホキシドな どのスルホキシド類；アセトンおよび 2—ブタノンなどのケトン類；ピリジンなどのへテロ 芳香族類ならびに水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
[0032] この反応で所望により使用される塩基としては、たとえば、ナトリウムメトキシド、ナトリ ゥムェトキシド、カリウム tert—ブトキシドおよびナトリウム tert—ブトキシドなどの金属 アルコキシド類;水酸ィ匕ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウ ム、炭酸カリウム、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどの無機塩類ならびにトリ ェチルァミンおよびピリジンなどの有機塩基が挙げられる。
塩基の使用量は、式 [2]の化合物に対して 2〜100倍モル、好ましくは 2〜20倍モル であればよい。
ヒドロキシルァミンの塩としては、たとえば、塩酸塩および硫酸塩などが挙げられる。 ヒドロキシルァミンまたはその塩の使用量は、式 [2]の化合物に対して 2〜 100倍モ ル、好ましくは 2〜20倍モルであればよい。
この反応は、 0〜150°C、好ましくは 50〜150°Cで 1分間〜 24時間実施すればよい。
[0033] (2- 2)
一般式 [7]の化合物は、式 [6]の化合物を塩基の存在下または不存在下、反応性 誘導体またはアルキル化剤と反応させることによって製造することができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に 限定されないが、たとえば、 N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミ ドおよび 1ーメチルー 2—ピロリドンなどのアミド類;塩化メチレン、クロ口ホルムおよび ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなど の芳香族炭化水素類;ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァ-ソール、ジエチレングリコ ールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジェチルエーテルおよびエチレングリ コールモノメチルエーテルなどのエーテル類；ァセトニトリルなどの-トリル類；ジメチ ルスルホキシドなどのスルホキシド類；アセトンおよび 2—ブタノンなどのケトン類；酢 酸ェチルなどのエステル類；酢酸などのカルボン酸類；ピリジンなどのへテロ芳香族 類ならびに水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
[0034] 反応性誘導体としては、たとえば、ァセチルホルミルォキシド、無水酢酸、無水トリク ロロ酢酸および無水トリフルォロ酢酸などの酸無水物；酢酸などの有機カルボン酸と ェチル =クロロホルマートおよびイソブチル =クロロホルマートなどの炭酸モノアルキ ルエステルとの混合酸無水物；酢酸などの有機カルボン酸とピバル酸などの有機酸 との混合酸無水物；ァセチルクロリド、トリクロロアセチルクロリドおよびトリフルォロアセ チルクロリドなどの酸クロリド；ァセチルブロミドなどの酸ブロミド；ならびに p -トロフ ェニルエステル、 N ヒドロキシスクシンイミドエステルおよび N ヒドロキシフタルイミ ドエステルなどの活性エステルなどが挙げられる。これらの反応性誘導体は、系内で 調製後、単離せずに使用してもよい。
[0035] カップリング試薬を用いて、系内で、反応性誘導体を生成させてもよ!、。カップリン グ試薬としては、たとえば、 N, N，一ジシクロへキシルカルボジィミドおよび N ェチ ルー N'—（3—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミドなどのカルボジイミド類；カルボ -ルジイミダゾールなどのカルボ-ル類；ジフエ二ルホスホリルアジドなどの酸アジド 類；ジェチルホスホリルシア-ドなどの酸シアニド類； 2—エトキシ 1 エトキシカル ボニル 1, 2 ジヒドロキノリン； O ベンゾトリアゾール 1—ィル一 1, 1, 3, 3—テ トラメチルゥロニゥム =へキサフルォロホスフェート；ならびに O— (7—ァザべンゾトリ ァゾールー 1ーィル）ー1, 1, 3, 3—テトラメチルゥ口-ゥム =へキサフルォロホスフエ ートなどが挙げられる。
[0036] アルキル化剤としては、たとえば、ヨウ化メチルおよびヨウ化工チルなどのハロゲン 化アルキル；塩化べンジルおよび臭化べンジルなどのハロゲン化アルアルキル；なら びに硫酸ジメチルなどの硫酸エステルなどが挙げられる。
[0037] この反応で所望により使用される塩基としては、たとえば、ナトリウムメトキシド、ナトリ ゥムェトキシド、カリウム tert ブトキシドおよびナトリウム tert ブトキシドなどの金属 アルコキシド類;水酸ィ匕ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウ ム、炭酸カリウム、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどの無機塩類ならびにトリ ェチルァミンおよびピリジンなどの有機塩基が挙げられる。
反応性誘導体、アルキル化剤および塩基の使用量は、式 [6]の化合物に対して 2 〜100倍モル、好ましくは 2〜10倍モルであればよい。
この反応は、 20〜100°C、好ましくは 0〜50°Cで 1分間〜 24時間実施すればよい。
[0038] (2- 3)
式 [5]の化合物は、式 [6]の化合物を還元反応に付すことにより製造することがで きる。また、式 [5]の化合物は、一般式 [7]の化合物を還元反応に付すことにより製 造することができる。
ここで用いられる還元反応としては、金属触媒を用いる接触水素添加反応および 亜鉛 酢酸などの金属と酸を用いる還元などが挙げられる。
[0039] 式 [6]の化合物または一般式 [7]の化合物を接触水素添加反応に付す場合、使 用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが 、たとえば、メタノール、エタノール、 2—プロパノールおよび 2—メチルー 2—プロパノ ールなどのアルコール類； N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミド および 1ーメチルー 2—ピロリドンなどのアミド類;塩化メチレン、クロ口ホルムおよびジ クロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの 芳香族炭化水素類;ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァ-ソール、ジエチレングリコー ルジメチルエーテル、ジエチレングリコールジェチルエーテルおよびエチレングリコ ールモノメチルエーテルなどのエーテル類；ァセトニトリルなどの-トリル類；アセトン および 2—ブタノンなどのケトン類；酢酸ェチルなどのエステル類；酢酸などのカルボ ン酸類;ピリジンなどのへテロ芳香族類ならびに水などが挙げられ、これらは混合して 使用してちょい。 [0040] 金属触媒としては、たとえば、パラジウム—炭素、酸化パラジウム、水酸化パラジゥ ムおよびパラジウム黒などのパラジウム触媒；ラネーニッケルなどのニッケル触媒なら びに酸ィ匕白金などが挙げられ、その使用量は、式 [6]の化合物または一般式 [7]の 化合物に対して 0.001〜1倍量 (wZw)、好ましくは 0.01〜0.5倍量 (wZw)であれ ばよい。
水素以外の還元剤としては、たとえば、ギ酸;ギ酸ナトリウム、ギ酸アンモ-ゥムおよ びギ酸トリェチルアンモニゥムなどのギ酸塩；シクロへキセンならびにシクロへキサジ ェンなどが挙げられ、その使用量は、式 [6]の化合物または一般式 [7]の化合物に 対して 2〜100倍モル、好ましくは 2〜10倍モルであればよい。
式 [6]の化合物を接触水素添加反応に付す場合、その水素圧は、常圧〜 30気圧、 好ましくは、 2〜10気圧であればよい。
一般式 [7]の化合物を接触水素添加反応に付す場合、その水素圧は、常圧であ ればよい。
この反応は、 0〜200°C、好ましくは 0〜100°Cで 1分間〜 24時間実施すればよい。
[0041] (2-4)
一般式 [1]の化合物は、式 [5]の化合物を塩基の存在下または不存在下、反応性 誘導体とアルコキシカルボ-ルイ匕反応に付すことによって製造することができる。この 反応は製造法 1 3に準じて行えばょ 、。
[0042] [製造法 3]
Figure imgf000015_0001
「式中、 R5は、置換されてもよ
Figure imgf000015_0002
R2およ び R3は、前記と同様の意味を有する。」
[0043] 一般式 [9]の化合物は、一般式 [4]の化合物から製造することができる。一般式 [9 ]の化合物を還元することにより、式 [5]の化合物を製造することができる。次いで、式 [5]の化合物をアルコキシカルボ-ルイ匕することにより、一般式 [1]の化合物を製造 することができる。
次に、この一連の反応について詳細に説明する。
[0044] (3- 1)
一般式 [9]の化合物は、一般式 [4]の化合物を一般式 [8]の化合物またはその塩 と反応させること〖こより製造することができる。
一般式 [8]の化合物としては、たとえば、 O—メチルヒドロキシルァミンおよび O—べ ンジルヒドロキシルァミンなどが挙げられる。
一般式 [8]の化合物の塩としては、たとえば、塩酸塩および硫酸塩などが挙げられ る。
この反応は、製造法 1—2に準じて行えばよい。
[0045] (3- 2)
式 [5]の化合物は、一般式 [9]の化合物を還元することにより製造することができる 。この反応は製造法 2— 3に準じて行えばよい。 [0046] (3 - 3)
一般式 [1]の化合物は、式 [5]の化合物を塩基の存在下または不存在下、反応性 誘導体とアルコキシカルボ-ルイ匕反応に付すことによって製造することができる。この 反応は製造法 1 3に準じて行えばょ 、。
[0047] 上記した製造法における化合物にお!、て、溶媒和物、水和物および種々の形状の 結晶ち使用することがでさる。
[0048] 次に、本発明化合物の製造の原料である式 [2]の化合物の製造法について説明 する。式 [2]の化合物は、自体公知の方法を組み合わせることにより製造されるが、 たとえば、次に示す製造法により製造することができる。
[0049] [製造法 A]
Figure imgf000016_0001
「式中、 ま、ァミノ保護基を; L1および L2は、脱離基を示す。」
一般式 [10]の化合物としては、たとえば、ベンジル =4一（3 ブロモプロピル）ピ ペリジン 1 カルボキシラート [ジャーナル ·ォブ ·メディシナル ·ケミストリ一（J. Med. Chem.)、第 46卷、 2606〜2620頁、 2003年]、 tert ブチル =4一（3 ブロモプロピ ル） 1ーピペリジンカルボキシラート [テトラへドロン（Tetrahedron)、第 55卷、 11619 〜11639頁、 1999年]および 3— [N— [ (tert ブトキシ）カルボ-ル]ピぺリジンー4 ィル]プロピルョージド [ジャーナル'ォブ 'メディシナル 'ケミストリー（J. Med. Chem. )、第 37卷、 2537〜2551頁、 1994年]などが挙げられる。また、 tert ブチル =4 (3 ーヒドロキシプロピル） 1ーピペリジンカルボキシラートなどを原料にして、公知の方 法を組み合わせることにより合成することもできる。
[0051] (A- 1)
式 [12]の化合物は、塩基の存在下または不存在下、一般式 [10]の化合物を式 [ 11]の化合物と反応させた後、脱保護することにより製造することができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に 限定されないが、たとえば、メタノール、エタノール、 2—プロパノールおよび 2—メチ ルー 2—プロパノールなどのアルコール類； N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジ メチルァセトアミドおよび 1ーメチルー 2—ピロリドンなどのアミド類;塩化メチレン、クロ 口ホルムおよびジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよ びキシレンなどの芳香族炭化水素類;ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァ-ソール、ジ エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジェチルエーテルおよ びエチレングリコールモノメチルエーテルなどのエーテル類；ァセトニトリルなどの-ト リル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；アセトンおよび 2—ブタノンなどの ケトン類；酢酸ェチルなどのエステル類；ピリジンなどのへテロ芳香族類ならびに水な どが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
[0052] この反応で所望により使用される塩基としては、たとえば、ナトリウムメトキシド、ナトリ ゥムェトキシド、カリウム tert—ブトキシドおよびナトリウム tert—ブトキシドなどの金属 アルコキシド;水酸ィ匕ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム 、炭酸カリウム、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどの無機塩基ならびにトリエ チルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミンおよびピリジンなどの有機塩基などが 挙げられる。
[0053] 塩基の使用量は、一般式 [10]の化合物に対して 1〜10倍モル、好ましくは 1〜3倍 モノレであればよい。
この反応で用 、る式 [11]の化合物の使用量は、一般式 [10]の化合物に対して 1
〜20倍モル、好ましくは 1〜5倍モルである。
この反応は、 0〜200°C、好ましくは 0〜150°Cで 1分間〜 24時間実施すればよい。 また、 R6で示されるァミノ保護基の除去は、たとえば、プロテクティブ ·グループス 'ィ ン'オーガニック 'シンセシス (Protective groups in organic synthesis)弟 3fe、第 494：〜 653頁、 1999年などに記載の方法またはそれに準じた方法で行えばょ 、。
[0054] (A- 2)
式 [2]の化合物は、式 [ 12]の化合物と一般式 [13]の化合物を反応させることによ り製造することができる。この反応は製造法 A— 1に準じて行えばよい。
[0055] [製造法 B]
Figure imgf000018_0001
「式中、 R7は、水素原子またはヒドロキシル保護基を; L1および L2は、前記と同様の 意味を有する。」
[0056] 一般式 [14]の化合物として、 3—（4ーピベリジ-ル） 1 プロパノールが知られ ている。また、一般式 [14]の化合物は、 tert ブチル =4一（3 ヒドロキシプロピル) 1ーピペリジンカルボキシラートなどを原料にして、公知の方法を組み合わせること により製造することができる。
[0057] (B— 1)
式 [15]の化合物は、一般式 [13]の化合物を一般式 [14]の化合物と反応させた 後、必要に応じて、脱保護することにより製造することができる。この反応は、製造法 A—1に準じて行えばよい。
R7で示されるヒドロキシル保護基の除去は、たとえば、プロテクティブ'グループス' イン'ォ ~~刀ニック'ンンセシス (Protective groups in organic syntnesis)第 3版、 ¾¾丄7 〜245頁、 1999年などに記載の方法またはそれに準じた方法で行えばょ 、。 [0058] (B- 2)
一般式 [16]の化合物は、式 [15]の化合物のヒドロキシル基を脱離基へと変換する こと〖こより製造することができる。
脱離基が、アル力ンスルホ-ルォキシ基またはァリ一ルスルホ -ルォキシ基である 場合は、式 [15]の化合物を、塩基の存在下または不存在下、たとえば、メタンスルホ -ルクロリドなどのアルカンスルホ-ルクロリドまたは p トルエンスルホン酸クロリドな どのァリールスルホニルクロリドと反応させればよい。
[0059] この反応で所望により使用される塩基としては、たとえば、ナトリウムメトキシド、ナトリ ゥムェトキシド、カリウム tert ブトキシドおよびナトリウム tert ブトキシドなどの金属 アルコキシド;水酸ィ匕ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム 、炭酸カリウム、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどの無機塩基ならびにトリエ チルァミン、 N, N ジイソプロピルェチルァミンおよびピリジンなどの有機塩基などが 挙げられる。
アル力ンスルホ-ルクロリドまたはァリールスルホユルクロリドおよび塩基の使用量 は、式 [15]の化合物に対して 1〜10倍モル、好ましくは 1〜3倍モルであればよい。
[0060] 脱離基が、ハロゲン原子である場合は、式 [15]の化合物を、たとえば、塩化チォ- ル、臭化チォニル、三臭化ホウ素および四臭化炭素 トリフエニルホスフィンなどと反 応させればよい。
これらの試薬の使用量は、式 [15]の化合物に対して 1〜10倍モル、好ましくは 1〜3 倍モノレであればよい。
[0061] この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に 限定されないが、たとえば、 N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミ ドおよび 1ーメチルー 2—ピロリドンなどのアミド類;塩化メチレン、クロ口ホルムおよび ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなど の芳香族炭化水素類;ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァ-ソール、ジエチレングリコ ールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジェチルエーテルおよびエチレングリ コールモノメチルエーテルなどのエーテル類；ァセトニトリルなどの-トリル類；ジメチ ルスルホキシドなどのスルホキシド類ならびにピリジンなどのへテロ芳香族類などが挙 げられ、これらは混合して使用してもよい。
[0062] (B- 3)
式 [ 2]の化合物は、一般式 [16]の化合物を式 [11]の化合物と反応させることによ り製造することができる。この反応は、製造法 A—1に準じて行えばよい。
[0063] [製造法 C]
Figure imgf000020_0001
L3^^OH [1 ]
Figure imgf000020_0002
「式中、 L3は、脱離基を; L2は、前記と同様の意味を有する。」
[0064] 一般式 [17]の化合物としては、たとえば、 3 クロロー 1 プロパノールおよび 3— ブロモー 1 プロパノールなどが挙げられる。
[0065] (C- 1)
式 [ 18]の化合物は、式 [ 11 ]の化合物を一般式 [17]の化合物と反応させることに より製造することができる。この反応は、製造法 A—1に準じて行えばよい。
[0066] (C- 2)
一般式 [13]の化合物は、式 [18]の化合物のヒドロキシル基を脱離基へと変換する ことにより製造することができる。この反応は、製造法 B— 2に準じて行えばよい。
[0067] 本発明化合物を医薬として用いる場合、通常、製剤化に使用される賦形剤、担体 および希釈剤などの製剤補助剤を適宜混合してもよぐこれらは常法にしたがって、 錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、粉体製 剤、坐剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、貼付剤、軟膏剤または注射剤などの形態で経 口または非経口で投与することができる。また投与方法、投与量および投与回数は、 患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択することができる。通常、成人に対し ては、経口または非経口（たとえば、注射、点滴および直腸部位への投与など)投与 により、 1日、 0.01〜1000mgZkgを 1回力も数回に分割して投与すればよい。 [0068] 本発明化合物の有用性を明らかにするため以下の試験を行った。
比較ィ匕合物として、国際公開第 03Z074476号公報、実施例 91に記載の化合物 ならびに国際公開第 2006Z003881号公報、実施例 32および実施例 33に記載の 化合物を用いた。
比較化合物 1 (国際公開第 03Z074476号公報、実施例 91)
Figure imgf000021_0001
比較ィ匕合物 2 (国際公開第 2006Z003881号公報、実施例 32)
Figure imgf000021_0002
比較ィ匕合物 3 (国際公開第 2006Z003881号公報、実施例 33)
Figure imgf000021_0003
[0069] 試験例 1 マウスにおけるカンジダ感染モデル試験 (経口投与）
試験化合物として、実施例 実施例 2、実施例 3および実施例 4の化合物を用い た。
35°Cで一夜培養したサブローデキストロース寒天培地（SDA)平板上のカンジダ'ァ ルビカンス（Candida albicans) TIMM1623を滅菌生理食塩液に懸濁し、希釈して接種 菌液を作製した。
雄性マウス (4週齢、 1群 5匹)を一過的な易感染状態にするため、感染 4日前にシク 口フォスフアミド 200mg/kgおよび感染翌日に 100mg/kgを腹腔内投与した。調製した力 ンジダ.アルビカンス TIMM1623の接種菌液 0.2mLをマウスの尾静脈に接種し、感染 を惹起した (約 3 X 104CFU/マウス)。試験化合物を O.lmol/L塩酸に溶解後、滅菌水 にて希釈し、マウスの体重当たり 3mg/kg換算にて経口投与した。治療は、感染 2時間 後から開始し、 1日 1回 7日間行った。試験化合物非投与群には同量の滅菌生理食塩 液を投与した。マウスの生存匹数を感染後 14日間観察し、記録した。 その結果、試験化合物非投与群ではマウスは全例死亡した。一方、実施例 1、実施 例 2、実施例 3および実施例 4の化合物投与群は、 80%以上のマウスが生存した。 実施例 実施例 2、実施例 3および実施例 4の化合物は、優れた治療効果を示し た。
[0070] 試験例 2 マウスにおけるカンジダ感染モデル試験 (皮下投与）
試験化合物として、実施例 3の化合物を用いた。
雄性マウス (4週齢、 1群 5匹）を一過的な易感染状態にするために、シクロフォスファ ミドを感染 4日前に 200mg/kg及び感染翌日に 100mg/kgを腹腔内投与した。 SDAにて 35°Cで培養したカンジダ'アルビカンス TIMM1623を滅菌生理食塩液に懸濁後、 1.5 X 105cells/mLに調製し、マウスの尾静脈に 0.2mL接種し、感染を惹起した (約 3 X 104 CFU/マウス)。試験化合物は、少量の O.lmol/L塩酸で溶解後、滅菌生理食塩液で 希釈した溶解液 (0.01mg/mL)とし、マウスの体重当り 10mL/kgを皮下投与した (体重当 り 0.1mg/kg)。投与は、感染 2時間後に 1回、翌日より 1日 1回 3日間、計 4回行った。試 験化合物非投与群には同量の滅菌生理食塩液を投与した。マウスの生存匹数を感 染後 21日間観察し、記録した。
その結果、試験化合物非投与群では、マウスは全例死亡した。一方、実施例 3の化 合物投与群は、 80%のマウスが生存した。
実施例 3の化合物は、優れた治療効果を示した。
[0071] 試験例 3 マウスにおけるァスペルギルス感染モデル試験 (経口投与）
試験化合物として、実施例 3の化合物および比較ィ匕合物 1を用いた。
ァスペルギルス ·フミガッス (Aspergillus fomigatus) IFM46895の胞子をポテトデキス トロース寒天培地上で 30°C、 1週間培養した。胞子を回収し、 0.05%Tween80を添カロ した滅菌生理食塩液に懸濁し、希釈して接種菌液を作製した。
雄性マウス (4週齢、 1群 5匹）を一過的な易感染状態にするために、シクロフォスファ ミドを感染 4日前に 200mg/kg及び感染翌日に 100mg/kgを腹腔内投与した。接種菌 液をマウスの尾静脈に 0.2mL接種し、感染を惹起した (約 1 X 105CFU/マウス)。試験 化合物は、少量の O.lmol/L塩酸で溶解後、滅菌蒸留水で希釈した溶解液（lmg/mL )とし、マウスの体重当り 10mL/kgを経口投与した (体重当り 10mg/kg)。投与は感染 2 時間後に 1回、翌日より 1日 1回 6日間、計 7回行った。試験化合物非投与群には同量 の滅菌生理食塩液を投与した。マウスの生存匹数を感染後 21日間観察し、記録した その結果、試験化合物非投与群ではマウスは全例死亡した。比較化合物 1投与群 は、 20%のマウスが生存した。一方、実施例 3の化合物投与群は、 80%のマウスが生 存した。
実施例 3の化合物は、優れた治療効果を示した。
[0072] 試験例 4 マウスにおけるァスペルギルス感染モデル試験 (皮下投与）
試験化合物として、実施例 3の化合物を用いた。
ァスペルギルス ·フミガッス IFM46895の胞子をポテトデキストロース寒天培地上で 30 。C、 1週間培養した。胞子を回収し、 0.05%Tween80を添加した滅菌生理食塩液に懸 濁し、希釈して接種菌液を作製した。
雄性マウス (4週齢、 1群 5匹）を一過的な易感染状態にするために、シクロフォスファ ミドを感染 4日前に 200mg/kg及び感染翌日に 100mg/kgを腹腔内投与した。接種菌 液をマウスの尾静脈に 0.2mL接種し、感染を惹起した (約 1 X 105CFU/マウス)。試験 化合物は、少量の O.lmol/L塩酸で溶解後、滅菌生理食塩液で希釈した溶解液 (0.03 mg/mL)とし、マウスの体重当り 10mL/kgを皮下投与した (体重当り 0.3mg/kg)。投与は 感染 2時間後に 1回、翌日より 1日 1回 6日間、計 7回行った。試験化合物非投与群に は同量の滅菌生理食塩液を投与した。マウスの生存匹数を感染後 21日間観察し、記 録した。
その結果、試験化合物非投与群では、マウスは全例死亡した。一方、実施例 3の化 合物投与群は、 60%のマウスが生存した。
実施例 3の化合物は、優れた治療効果を示した。
[0073] 試験例 5 ベロ (Vero)細胞増殖抑制試験
試験化合物として、実施例 1および実施例 2の化合物ならびに比較ィ匕合物 1を用い た。
Vero細胞を用いて化合物の細胞毒性を評価した。各試験化合物をジメチルスルホ キシド（DMSO)で溶解し、 lOmg/mLに調製した。 10%FBS添カ卩 E' MEMで希釈し、 96 ゥエルプレートに添カ卩した（終濃度： g/mL)。細胞を 10%FBS添カ卩 E' MEMに懸 濁し、 3000細胞/ゥエル（96ゥエルプレート）接種し、 37°Cで 3日間 COインキュベータ
2
一にて培養した。 Vero細胞の生育の程度を 2, 3—ビス—（2—メトシキー 4—ニトロ— 5—スルホフヱ-ル）ー5—[ (フエ-ルァミノ）カルボ-ル ]—2H—テトラゾリゥム =イン ナーソルト =モノナトリウム塩 (XTT)アツセィによって評価した。すなわち、 lmg/mLの XTTおよび 25 μ mol/Lのフエナジン=メトサルフェート（PMS)を含む XTT溶液を各ゥ エルに加え、 COインキュベータ一にて 2時間インキュベートした後、各々のゥエルの
2
450nmの吸光度（参照： 655nm)をマイクロプレートリーダーにて測定した。コントロー ル (ィ匕合物非添加）と各々のゥエルの吸光度比を計算し、 T/C (%)を算出した。結果 を表 1に示す。
[0074] [表 1] 細胞毒性
試験化合物
TZC (%)
実施例 1 100
実施例 2 100
比較化合物 1 1
本発明化合物は、比較ィ匕合物 1よりもはるかに安全性に優れていた。
[0075] 試験例 6 マウスにおける静脈内反復投与毒性試験
試験化合物として、実施例 3の化合物、比較ィ匕合物 2および比較ィ匕合物 3を用いた 雄性 ICR系マウス (6週齢、 1群 5匹)を用いて静脈内反復投与毒性試験を実施した。 投与液は、各試験化合物に 3倍モル量の塩酸を加え、さらに滅菌生理食塩液を加え 、調製した。実施例 3の化合物および比較化合物 2は、それぞれ 25mg/kg、比較化合 物 1は、 6.25mg/kgを 1日 1回、 3日間尾静脈内に投与した。また、対照群には滅菌生 理食塩液を投与した。
投与終了後、 1日目に各マウスをエーテル麻酔した。血液凝固阻止剤としてへパリ ン液 (ノボ 'へパリン注 1000、アベンテイスファーマ株式会社)を含む注射筒を用いて 腹大静脈から採血し、遠心分離 (3300rpm、 4°C、 10分間、 KUBOTA5900型）により血 漿を得た。これを用い、ァスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST)およびァラニン アミノトランスフェラーゼ (ALT)につ 、ての血液生化学的検査を JSCC標準化対応の 測定方法で実施した。コントロール (滅菌生理食塩液投与)を 100した時の試験化合 物および比較ィ匕合物の値を算出した。
実施例 3の化合物は、 ASTおよび ALTに異常は見られな力つた。一方、比較化合物 2及び 3は、肝障害の発現を示す ASTおよび ALTの上昇を認めた。
[0076] 本発明化合物は、比較ィ匕合物 2および比較ィ匕合物 3よりも安全性に優れていた。
[0077] 試験例 7 マウス急性毒性試験 (経口投与）
実施例 3の化合物は、 0.1mol/L塩酸で lOOmg/mLの懸濁液を調製した。試験化合 物液は、雄性マウス（6週齢、 1群 2匹）に 10mL/kg (体重当り 1000mg/kg)経口投与し、 2日後まで観察した。
その結果、投与 2日後にマウスは、全例生存した。
[0078] 試験例 8 マウス急性毒性試験 (静脈内投与）
実施例 3の化合物は、少量の 0.1mol/L塩酸で溶解し、滅菌生理食塩液で 5mg/mL に調製した。試験化合物液は、雄性マウス (4週齢、 1群 2匹）に 10mL/kg (体重当り 50 mg/kg)静脈内投与し、 2日後まで観察した。
その結果、投与 2日後にマウスは、全例生存した。
[0079] 試験例 7および 8より本発明化合物は、安全性に優れていた。
[0080] 試験例 9 ヒトにおける肝薬物代謝酵素の阻害作用
(D CYP2D6の阻害作用
実施例 3の化合物、比較化合物 1、比較化合物 2および比較化合物 3のヒト肝薬物 代謝酵素 CYP2D6の阻害活性を比較した。ヒトの CYP2D6を昆虫細胞に発現させたミ クロゾームを用い、基質として 3— [2— (N, N—ジェチル一 N—メチルアンモ-ゥム） ェチル ]—7—メトキシ一 4—メチルクマリンョージドを用いた。反応は、リン酸緩衝液 中（100mmol/L、 pH7.4)で行い、反応系の最終濃度は、酵素 20nmol/L、基質 1.5 μ m ol/L、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸酸化型（NADP+) 1.55mmol/L、グル コース 6リン酸 3.3mmol/L、塩化マグネシウム 3.3mmol/L、グルコース 6リン酸脱水素酵 素（G6PDH) 0.4UnitS/mLとした。反応液中の各化合物の濃度は、 3倍希釈系列とし、 最終濃度を濃度範囲 72〜0.0329 /z mol/Lとした。これらの反応液を 37°Cで 30分間反 応させた。 80%ァセトニトリル溶液 (終濃度 O.lmol/Lトリスを含む)で反応を停止し、励 起波長 400nm、蛍光波長 465nmで測定し、測定値より活性を求めた。阻害活性を IC
50 で求めた。陽性対照には、キ-ジンを使用した。
実施例 3の化合物は、 72 mol/Lでヒトの CYP2D6を全く阻害しな力つた。比較化合 物 1は、 IC 0.68 μ mol/Lでヒトの CYP2D6を強く阻害した。比較化合物 2および比較
50
化合物 3は、ヒトの CYP2D6を阻害した。
[0081] (2) CYP2C19の阻害作用
実施例 3の化合物および比較ィ匕合物 1のヒト肝薬物代謝酵素 CYP2C19の阻害活性 を比較した。ヒトの CYP2C19を昆虫細胞に発現させたミクロゾームを用い、基質として ジベンジルフルォレセイン（dibenzylfluorescein)を用いた。反応は、リン酸緩衝液中（ 100mmol/L、 pH7.4)で行い、反応系の最終濃度は、酵素 15nmol/L、基質 1.0 /z mol/ L、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸酸化型（NADP+) 1.55mmol/L、ダルコ ース 6リン酸 3.3mmol/L、塩化マグネシウム 3.3mmol/L、グルコース 6リン酸脱水素酵素 (G6PDH) 0.4UnitS/mLとした。反応液中の各化合物の濃度は、 3倍希釈系列とし、最 終濃度を濃度範囲 72〜0.0329 /z mol/Lとした。これらの反応液を 37°Cで 30分間反応 させた。 2mol/L水酸化ナトリウム水溶液で反応を停止後、さらに 37°Cで 2時間インキュ ベーシヨンさせた。励起波長 485nm、蛍光波長 535nmで測定し、測定値より活性を求 めた。阻害活性を IC で求めた。陽性対照には、トラ-ルシプロミンを使用した。
50
実施例 3の化合物は、 72 mol/Lでヒトの CYP2C19を全く阻害しなかった。一方、比 較化合物 1は、 IC 4.36 μ mol/Lでヒトの CYP2C19を強く阻害した。
50
[0082] (3) CYP3A4の阻害作用
実施例 3の化合物および比較化合物 1のヒト肝薬物代謝酵素 CYP3A4の阻害活性 を比較した。ヒトの CYP3A4を昆虫細胞に発現させたミクロゾームを用い、基質として ジベンジルフルォレセイン（dibenzylfluorescein)を用いた。反応は、リン酸緩衝液中（ 100mmol/L、 pH7.4)で行い、反応系の最終濃度は、酵素 2.5nmol/L、基質 1.0 /z mol/ L、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸酸化型（NADP+) 1.55mmol/L、ダルコ ース 6リン酸 3.3mmol/L、塩化マグネシウム 3.3mmol/L、グルコース 6リン酸脱水素酵素 (G6PDH) 0.4UnitS/mLとした。反応液中の各化合物の濃度は、 3倍希釈系列とし、最 終濃度を濃度範囲 72〜0.0329 /z mol/Lとした。これらの反応液を 37°Cで 15分間反応 させた。 2mol/L水酸化ナトリウム水溶液で反応を停止後、さらに 37°Cで 2時間インキュ ベーシヨンさせた。励起波長 485nm、蛍光波長 535nmで測定し、測定値より活性を求 めた。阻害活性を IC で求めた。陽性対照には、クロトリマゾールを使用した。
50
実施例 3の化合物は、 IC 45.4 μ mol/Lでヒトの CYP3A4を弱く阻害した。一方、比
50
較化合物 1は、 IC 4.73 μ mol/Lでヒトの CYP3A4を強く阻害した。
50
[0083] 本発明化合物は、種々の肝薬物代謝酵素の阻害作用が弱ぐ比較ィヒ合物に比べ 、他剤との薬物相互作用が少なぐ安全性に優れていた。
実施例
[0084] 次に、本発明を参考例および実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定 されるものではない。
なお、溶離液における混合比は、すべて容量比であり、カラムクロマトグラフィーに おける担体は、特に記載のないものは、 B.W.シリカゲル、 BW-127ZH (富士シリシァ 化学)を使用した。
[0085] 各実施例において各略号は、以下の意味を有する。
A ァセチル、 Me:メチル、 Ms :メタンスルホ -ル、 DMSO- d：重ジメチルスルホキシ
6
ド、
[0086] 参考例 1
Figure imgf000027_0001
カリウム =tert—ブトキシド 9.42gの N, N—ジメチルホルムアミド lOOmL懸濁液に、 水冷下、 4—シァノフエノール 10.0gおよび 3—クロ口一 1—プロパノール 7.02mLをカロえ 、 100°Cで 1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水 200mLおよび酢酸 ェチル 200mLをカ卩えた。有機層を分取し、 5%炭酸カリウム水溶液および飽和塩ィ匕ナ トリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留 去した。得られた油状物 11.9gをジォキサン lOOmLに溶解し、この混合物にトリェチル ァミン 9.28mLをカ卩え、氷冷下、メタンスルホユルクロリド 5.15mLを 8分間を要して滴下 し、室温で 10分間攪拌した。反応混合物に水 lOOmLを滴下し、室温で 45分間攪拌し た。固形物を濾取し、水 lOOmLおよび 2 プロパノール 50mLで洗浄して、白色固体 の 3— (4 シァノフエノキシ）プロピル =メタンスルホナート 12.3gを得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ値： 2.27(2H,tt,J=6.0,6.0Hz),3.02(3H,s),4.15(2H,t,J=6.0Hz),4.45(
3
2H,t,J=6.0Hz),6.93-6.99(2H,m),7.57-7.61(2H,m).
[0087] 参考例 2
NC— ^ O' ^ "OMs NG— ^ ^—θ'^^Ν ^ΟΗ - Η2θ
3- (4 シァノフエノキシ）プロピル =メタンスルホナート 50.0gの N, N ジメチルホ ルムアミド 250mL溶液に、室温でヨウ化カリウム 32.5g、炭酸水素ナトリウム 32.9gおよび 3—（4ーピベリジ-ル） 1 プロパノール塩酸塩 37.0gを加え、 70°Cで 7時間攪拌し た。反応混合物を室温まで冷却した後、水 250mL、トルエン 150mLをカ卩え、塩酸で pH 1.0に調整した。水層を分取し、 20%水酸ィ匕ナトリウム水溶液で ρΗΙΟ.Οに調整し、室 温で 15分間、氷冷下で 30分間攪拌した。固形物を濾取し、水 50mLで 2回、トルエン 50 mLで 2回洗浄し、白色固体の 4— {3— [4— (3 ヒドロキシプロピル）— 1—ピベリジ -ル]プロポキシ }ベンゾ-トリル一水和物 52.3gを得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ値： 1.20— 1.75(10H,m),1.85— 2.05(4H,m),2.46— 2.50(2H,m),2.90— 2.
3
94(2H,m),3.64(2H,t,J=6.6Hz),4.06(2H,t,J=6.3Hz),6.92-6.96(2H,m),7.55-7.59(2H,m) [0088] 参考例 3
Figure imgf000028_0001
4- {3- [4- (3 ヒドロキシプロピル） 1ーピベリジ-ル]プロポキシ }ベンゾ-トリ ルー水和物 96.2gのテトラヒドロフラン 870mL溶液をカ卩熱し、テトラヒドロフラン 480mLを 常圧下にて留去した。この溶液に、水冷下、トリェチルァミン 36.4gをカ卩えた後、メタン スルホニルクロリド 36.1gを 10分間を要して滴下し、室温で 20分間撹拌した。次いでトリ ェチルァミン 6.07gおよびメタンスルホユルクロリド 6.87gをカ卩え、室温で 20分間撹拌後 、さらにトリェチルァミン 3.03gおよびメタンスルホユルクロリド 3.44gをカ卩え、室温で 20 分間撹拌後、 2 プロパノール 192mLを加え、氷冷下、水 670mLを 25分間を要して滴 下した。同温度で 30分間撹拌後、固形物を濾取し、 50% (V/V) 2 プロパノール水 1
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Figure imgf000029_0007
•(ra'H2)6S" -9e" '(ra'H2)96"
9- S6'9'(zH9'9=f'VH ^ (ζΗε·9=ί"'νΗ 90· (δ'Ηε)ΐΟ·ε'(ω'Η 96 - 88 ' C"'HS)S
S - ' (ω'Η SO - 88·ΐ'(ω'Η S8'I- SS (ra'HS)8S'I- 8ΐ·ΐ :軍 9 ( !DaD)H N-HT
Figure imgf000029_0008
一 [ ΰ : ( ^:,ェ , /^一 ） -ε]-χ}-ε )φ}@^^ 、っ^ ¾回 S T^OO
T909ZC/900Zdf/X3d 83 898 L0/L00Z OAV 1H-NMR(DMSO-d ) δ値： 1.05- 1.40(5H,m),1.60- 1.80(4H,m),1.80- 1.90(4H,m),2.35_
6
2.45(2H,m),2.80-2.90(2H,m),3.96(2H,t,J=6.5Hz),4.01(2H,t,J=6.5Hz),5.65-5.75(4H, m),6.85-6.95(4H,m),7.55-7.65(4H,m),9.43(lH,s),9.43(lH,s).
参考例 6
Figure imgf000030_0001
h^N ^ 一 ^ Nh^
4- {3- [4- (3- {4- [ァミノ（ヒドロキシィミノ)メチル]フ ノキシ }プロピル） 1 ピベリジ-ル]プロポキシ } N，—ヒドロキシベンズアミジン 1.07gの酢酸 10mL懸濁液 に、室温で、無水酢酸 0.64mLを加え、室温で 40分間攪拌した。この混合物に 5%パラ ジゥム—炭素 0.10gを加え、水素雰囲気下で 2時間 15分間攪拌した。不溶物を濾去し 、 6.0mol/L塩酸 4mLを加え、不溶物を濾去した後、減圧下で溶媒を留去した。得られ た残留物に 5.0mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液をカ卩えて pH12.5に調整し、固形物を濾 取し、白色固体の 4— {3— [4— (3— {4— [ァミノ (ィミノ)メチル]フエノキシ }プロピル )一 1ーピベリジ-ル]プロポキシ }ベンズアミジン 0.61gを得た。
1H-NMR(DMSO-d ) δ値： 1.00— 1.40(5H,m),1.60— 1.80(4H,m),1.80— 1.95(4H,m),2.35—
6
2.45(2H,m),2.80-2.90(2H,m),3.98(2H,t,J=6.5Hz),4.03(2H,t,J=6.3Hz),6.30-7.20(4H, broad),6.85-7.00(4H,m),7.65-7.80(4H,m).
参考例 7
Figure imgf000030_0002
プロパノール 0.75gおよびトリェチルァミン 1.90mLのテトラヒドロフラン 10mL溶液に、 氷冷下、 4 -トロフエ-ル=クロ口ホルマート 2.50gのテトラヒドロフラン 15mL溶液を 滴下した。室温で 20分間攪拌後、反応混合物に酢酸ェチルおよび水を加えた。有機 層を分取し、水および飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。残留物にへキサンを加え、不溶物を濾去 し、減圧下で溶媒を留去し、淡黄色油状の 4— -トロフエ二ル=プロピル =カルボナ ート 2.59gを得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ値： 1.03(3H,t,J=7.4Hz),1.71- 1.85(2H,m),4.26(2H,t,J=6.7Hz),7.39
3
(2H,d,J=9.0Hz),8.28(2H,d,J=9.0Hz).
参考例 8
Figure imgf000031_0001
4—ニトロフエノール 3.00gおよびトリェチルァミン 3.31mLのテトラヒドロフラン 30mL溶 液に、氷冷下、イソプロピル =クロ口ホルマート 2.46mLを滴下した。同温度で 10分間 攪拌後、反応混合物に酢酸ェチルおよび水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナ トリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し た。残留物を酢酸ェチル 50mLに溶解し、 5%炭酸カリウム水溶液および飽和塩ィ匕ナ トリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留 去し、淡黄色固体の 4 二トロフエ-ル=イソプロピル =カルボナート 3.00gを得た。 1H-NMR(CDC1 ) δ値： 1.41(6H,d,J=6.3Hz),4.96- 5.07(lH,m),7.36- 7.41(2H,m),8.25-
3
8.30(2H,m).
[0094] 参考例 9
Figure imgf000031_0002
4 ニトロフエノール 3.00gおよびトリェチルァミン 3.31mLのテトラヒドロフラン 30mL溶 液に、氷冷下、ブチル =クロ口ホルマート 2.75mLを滴下した。同温度で 10分間攪拌 後、反応混合物に酢酸ェチルおよび水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウ ム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、淡 黄色油状のブチル =4 -トロフエ-ル=カルボナート 4.60gを得た。
'H-NMRCCDCl ) δ値： 0.99(3H,t,J=7.4Hz),1.41-1.52(2H,m),1.70-1.80(2H,m),4.30(2
3
H,t,J=6.6Hz),7.36-7.41(2H,m),8.26-8.31(2H,m).
[0095] 参考例 10
Figure imgf000031_0003
参考例 9と同様にして、 4 -トロフエノール 3.00gとイソブチル =クロロホルマート 2.8 OmLから淡黄色油状のイソブチル =4 -トロフエ-ル=カルボナート 5.63gを得た。 1H-NMR(CDC1 ) δ fg: 1.02(6H,d,J=6.6Hz),2.02-2.13(lH,m),4.08(2H,d,J=6.6Hz),7.3
3
9(2H,d,J=9.1Hz),8.28(2H,d,J=9.1Hz).
[0096] 実施例 1
Figure imgf000032_0001
4一二トロフエ二ル=プロピル =カルボナート 1.71gの N, N ジメチルホルムアミド 1 5mL溶液に、室温で 4— {3— [4— (3— {4— [ァミノ (ィミノ)メチル]フ ノキシ }プロピ ル） 1ーピベリジ-ル]プロポキシ }ベンズアミジン 1.50gをカ卩え、同温度で 4時間撹拌 した。反応混合物にクロ口ホルムおよび水を加えた。有機層を分取し、水、 5%炭酸力 リウム水溶液で 2回および飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー [溶離液;クロ口ホルム:メタノール =4 : 1]で精製した。得られた固体を クロ口ホルムに溶解し、 5%炭酸カリウム水溶液および飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順 次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、白色固体の 4 {3—[4ー（3—{4 [ァミノ（プロポキシカルボ-ルイミノ）メチル]フエノキシ }プロ ピル） 1ーピベリジ-ル]プロポキシ } N，一（プロポキシカルボ-ル）ベンズアミジ ン 1.25gを得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ値：0.99(61"1 』=7.41¾),1.22-1.45(51"[,1^,1.66-1.86(81"[,1^,1.90-2
3
.04(4H,m),2.46-2.54(2H,m),2.90-2.98(2H,m),3.99(2H,t,J=6.5Hz),4.06(2H,t,J=6.3Hz ),4.11(4H,t,J=7.0Hz),6.88-6.96(4H,m),7.82-7.88(4H,m).
[0097] 実施例 2
Figure imgf000032_0002
Ο O I
ス 0 N人。人 実施例 1と同様にして、 4 -トロフエ-ル=イソプロピル =カルボナート 1.71gと 4 {3— [4— (3— {4 [ァミノ (ィミノ)メチル]フ ノキシ }プロピル）一 1—ピベリジニル] プロポキシ }ベンズアミジン 1.50gから白色固体の 4— {3— [4— (3— {4 [ァミノ（イソ プロポキシカルボ-ルイミノ）メチル]フエノキシ }プロピル）— 1—ピベリジ-ル]プロボ キシ } N， - (イソプロポキシカルボ-ル）ベンズアミジン 1.35gを得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ値： 1.20- 1.46(5H,m),l.34(12H,d,J=6.3Hz), 1.56- 1.86(4H,m), 1.88
3
-2.04(4H,m),2.46-2.54(2H,m),2.90-2.98(2H,m),3.99(2H,t,J=6.5Hz),4.06(2H,t,J=6.3 Hz),4.94-5.04(2H,m),6.88-6.96(4H,m),7.80-7.88(4H,m).
実施例 3—1
Figure imgf000033_0001
実施例 1と同様にして、ブチル =4 -トロフエ-ル=カルボナート 1.82gと 4 {3— [4一（3— {4—[ァミノ (ィミノ)メチル]フ ノキシ }プロピル） 1ーピベリジ-ル]プロ ポキシ }ベンズアミジン 1.50gから白色固体の 4 {3—[4ー（3—{4 [ァミノ（ブトキシ カルボ-ルイミノ）メチル]フエノキシ }プロピル） - 1—ピベリジ-ル]プロポキシ } N， （ブトキシカルボ-ル）ベンズアミジン 1.39gを得た。
^-NMRCCDCl ) δ値： 0.95(6H,t,J=7.3Hz),1.20-1.50(9H,m),1.60- 2.05(12H,m),2.45-
3
2.54(2H,m),2.90-3.00(2H,m),3.99(2H,t,J=6.6Hz),4.06(2H,t,J=6.3Hz),4.16(4H,t,J=6. 8Hz),6.88-6.96(4H,m),7.82-7.88(4H,m).
実施例 3— 2
ブチル = 4一二トロフエニル =カルボナート 1.82gの N, N ジメチルホルムアミド 15 mL溶液に、室温で 4— 一 [4— (3— {4— [ァミノ (ィミノ)メチル]フエノキシ }プロピル） - 1 ピベリジ-ル]プロポキシ }ベンズアミジン 1.50gをカ卩え、同温度で 2時間攪拌した 。反応混合物にクロ口ホルムおよび水を加えた。有機層を分取し、 5%炭酸カリウム水 溶液 2回および飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで 乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー [溶離液;クロ口ホルム:メタノール =4 : 1]で精製した。得られた固体をクロロホ ルムに溶解し、 5%炭酸カリウム水溶液 2回および飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順次洗 浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、白色固体の 4一 { 3— [4— (3—{4 [ァミノ（ブトキシカルボ-ルイミノ）メチル]フエノキシ }プロピル） - 1 —ピベリジ-ル]プロポキシ }— N， - (ブトキシカルボ-ル）ベンズアミジン 1.39gを得た
^-NMRCCDCl ) δ値： 0.95(6H,t,J=7.3Hz),1.20-1.50(9H,m),1.60- 2.05(12H,m),2.45-
3
2.54(2H,m),2.90-3.00(2H,m),3.99(2H,t,J=6.6Hz),4.06(2H,t,J=6.3Hz),4.16(4H,t,J=6. 8Hz),6.88-6.96(4H,m),7.82-7.88(4H,m).
実施例 4
Figure imgf000034_0001
イソブチル = 4一二トロフエニル =カルボナート 1.82gの N, N ジメチルホルムアミド 15mL溶液に、室温で 4— {3— [4— (3— {4— [ァミノ (ィミノ)メチル]フエノキシ }プロ ピル） 1ーピベリジ-ル]プロポキシ }ベンズアミジン 1.50gを加え、同温度で 17時間 反応させた。反応混合物にクロ口ホルムおよび水を加えた。有機層を分取し、水、 5% 炭酸カリゥム水溶液および飽和塩ィ匕ナトリゥム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィー [溶離液;クロ口ホルム:メタノール =4 : 1]で精製した。得られた残 留物をクロ口ホルムに溶解し、 5%炭酸カリウム水溶液および飽和塩ィ匕ナトリウム水溶 液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、白色 固体の 4— {3— [4— (3— {4— [ァミノ（イソブトキシカルボ-ルイミノ）メチル]フ ノキ シ}プロピル） - 1—ピベリジ-ル]プロポキシ } N， - (イソブトキシカルボ-ル）ベン ズアミジン 1.43gを得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ fg: 0.99(12H,d,J=6.8Hz),1.20-1.45(5H,m),1.55-2.12(10H,m),2.4
3
6-2.53(2H,m),2.90-3.00(2H,m),3.94(4H,d,J=6.8Hz),3.99(2H,t,J=6.5Hz),4.06(2H,t,J =6.3Hz),6.88-6.96(4H,m),7.80-7.90(4H,m).
[0101] 製剤例 1
実施例 1で得られた化合物 lOOmgおよび塩ィ匕ナトリウム 18gを注射用水 1.8Lに加え た。塩酸で pH4に調整して溶解し、注射用水で全量を 2Lとした。溶解液を 0.22 /z mの メンブランフィルターで濾過し、得られた薬液 lOOmLをアンプルに充填密封し、注射 剤を得た。
[0102] 製剤例 2
実施例 1で得られた化合物 500mg、乳糖 350mg、とうもろこし澱粉 250mgおよび結晶 セルロース [商品名：セォラス PH101 :旭化成ケミカルズ] 400mgを混合し、 5%ヒドロ キシプロピルセルロース水溶液 0.6mLおよび水をカ卩えて練合した。得られた混合物を 60°Cで乾燥した後、クロスポピドン [商品名：コリドン CL : BASF] 100mg、軽質無水ケ ィ酸 lOOmgおよびステアリン酸マグネシウム 20mgをカ卩えて混合した。その混合物 175m gを直径 8mmの円形錠として製錠し、錠剤を得た。
[0103] 製剤例 3
実施例 1で得られた化合物 500mg、乳糖 200mgおよびとうもろこし澱粉 530mgを混合 し、 5%ヒドロキシプロピルセルロース水溶液 0.6mLおよび水をカ卩えて練合した。得ら れた混合物を 60°Cで乾燥した後、クロスポピドン [商品名：コリドン CL : BASF] 70mg、 結晶セルロース [商品名：セォラス PH302 :旭化成ケミカルズ] 180mgおよびステアリ ン酸マグネシウム 20mgをカ卩えて混合した。その混合物 150mgを 3号ゼラチンカプセル に充填し、カプセル剤を得た。
産業上の利用可能性
[0104] 本発明化合物は、ァゾール系薬剤耐性真菌を含む真菌に対して強い活性を有し、 経口吸収に優れ、高い安全性を示し、抗真菌剤として有用である。

Claims

請求の範囲 [1] 一般式
[化 1]
Figure imgf000036_0001
「式中、 R1および R2は、同一または異なって置換されていてもよい C アルキル基を
3-4
示す。」で表されるァリールアミジン誘導体またはその塩。
[2] R1および R2が、同一で、 C アルキル基である請求項 1記載のァリールアミジン誘
3-4
導体またはその塩。
[3] 4- {3 - [4- (3- {4- [ァミノ（プロポキシカルボ-ルイミノ）メチル]フエノキシ }プロ ピル） 1ーピベリジ-ル]プロポキシ } N， 一（プロポキシカルボ-ル）ベンズアミジ ンまたはその塩。
[4] 4— {3— [4— (3— {4— [ァミノ（イソプロポキシカルボ-ルイミノ）メチル]フ ノキシ } プロピル） - 1—ピベリジ-ル]プロポキシ } N， （イソプロポキシカルボ-ル）ベン ズアミジンまたはその塩。
[5] 4 {3— [4— (3— {4— [ァミノ（ブトキシカルボ-ルイミノ）メチル]フエノキシ }プロピ ル）一 1ーピベリジ-ル]プロポキシ }一 N， 一（ブトキシカルボ-ル）ベンズアミジンまた はその塩。
[6] 請求項 1〜5記載のァリールアミジン誘導体またはその塩を含有する抗真菌剤。
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