KR20080080227A - 신규의 아릴아미딘 유도체 및 그 염과 그들을 함유하는항진균제 - Google Patents

신규의 아릴아미딘 유도체 및 그 염과 그들을 함유하는항진균제 Download PDF

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Abstract

일반식
Figure 112008053408383-PCT00027
「식중, R1 및 R2는, 동일 또는 다르게 치환되어 있어도 좋은 C3 -4 알킬기를 나타낸다.」로 나타내는 아릴아미딘 유도체 또는 그 염은, 항진균제로서 유용하다.
아릴아미딘 유도체, 항진균제

Description

신규의 아릴아미딘 유도체 및 그 염과 그들을 함유하는 항진균제{NOVEL ARYLAMIDINE DERIVATIVE, SALT THEREOF AND ANTIFUNGAL AGENT CONTAINING THOSE}
본 발명은, 항진균활성을 갖는 신규의 아릴아미딘 유도체 및 그 염 및 그들을 유효성분으로 하는 항진균제에 관한 것이다.
침습성 칸디다증 등의 위독한 심재성(深在性) 진균증은, 종종 치사적인 질환으로 된다. 본래, 칸디다 등의 진균에 대한 숙주생체측의 주요한 방어기구는, 호중구(好中球)에 의한 비특이면역에 의한다고 생각되고 있다. 이 방어기구가 정상적으로 기능하고 있는 경우에는 진균에 감염될 위험성은 적다. 그러나, 최근, 이 생체의 면역기능의 저하를 초래하는 악성종양 및 에이즈 등의 기초질환을 갖은 환자수의 증가, 항암제·면역억제제 등의 빈번한 사용, 항균항생물질·스테로이드 호르몬의 다용, 장기간에 걸친 중심정맥영양 및 정맥카테테르의 사용 등에 의하여 심재성 진균증에 걸릴 위험이 증대하고 있다(비특허문헌1).
이와 같은 심재성 진균증의 약제는, 암포테리신B, 플루시토신, 미코나졸, 플루코나졸, 이트라코나졸, 미카판긴(micafungin) 및 보리코나졸의 7종류에 불과하다. 암포테리신B는, 살균작용이 매우 강하나, 신독성(腎毒性) 등의 부작용의 문제가 있으며, 임상사용에는 제약이 있다. 플로시토신은, 내성화하는 등의 문제가 있 기 때문에, 현재로서는 단독으로 사용되는 일은 드물다. 미카판긴은, 크립토코커스속에 대한 활성이 약하다. 그 밖의 약제는, 모두 아졸계 항진균제로 총칭되며, 그 진균에 대한 살균작용은, 암포테리신B의 그것에 비하여 일반적으로 떨어지는 경향이 있으나, 유효성과 안전성을 겸비하고 있기 때문에, 현재, 가장 많이 이용되고 있다(비특허문헌2).
현재, 플로코나졸의 반복투여를 받은 에이즈 환자의 구강인두칸디다증 병소(病巢)로부터, 플로코나졸 내성 칸디다 알비칸스(Candida albicans)가, 빈도높게 검출되고 있다. 게다가, 내성주(耐性株)의 대부분은, 이트라코나졸 및 그 밖의 아졸계 약제에도 교차(交叉) 내성을 나타낸다. 또, 만성점막피부칸디다증 또는 심재성 칸디다증을 발증한 비에이즈환자에 대해서도, 내성주의 분리가 보고되고 있다(비특허문헌 3). 내성의 문제는, 증가일로를 가고 있는 심재성 진균증 환자의 관리에 심각한 영향을 주고 있다(비특허문헌3).
한편, 항진균활성을 갖는 아릴아미딘 유도체가 알려져 있다(특허문헌 1, 2).
특허문헌1 : 국제공개 제03/074476호 공보
특허문헌2 : 국제공개 제2006/003881호 공보
비특허문헌1 : 임상과 미생물, 제17권, 제265~266쪽, 1990년
비특허문헌2 : 임상과 미생물, 제21권, 제277~283쪽, 1994년
비특허문헌3 : 임상과 미생물, 제28권, 제51~58쪽, 2001년
기존의 약제와는 작용기전이 다르고, 아졸계 약제 내성진균에도 효과가 있으며, 부작용이 적고, 경구흡수에 뛰어난 항진균제가 강력히 요구되고 있다.
이와 같은 상황하에서, 본 발명자들은, 예의 검토한 결과, 일반식[1]
Figure 112008053408383-PCT00001
「식중, R1 및 R2는, 동일 또는 다르게 치환되어 있어도 좋은 C3 -4 알킬기를 나타낸다.」로 나타내는 아릴아미딘 유도체 또는 그 염이, 경구흡수에 우수하고, 아졸계 약제 내성진균에도 효과가 있으며, 부작용이 적다는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 화합물은, 아졸계 약제 내성진균을 포함하는 진균에 대하여 강한 활성을 가지며, 경구흡수에 뛰어나고, 다른 약제와의 상호작용이 적으며, 높은 안전성을 나타내므로, 항진균제로서 유용하다.
이하, 본 발명에 대하여 상세히 설명한다.
본 명세서에 있어서, 특별히 언급하지 않는 한, 할로겐원자란, 불소원자, 염소원자, 브롬원자 및 요오드원자를; 저급알킬기란, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸 및 이소펜틸 등의 직쇄형상 또는 분지사슬형상의 C1 -6 알킬기를; C3 -4 알킬기란, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 이소부틸 및 tert-부틸기를; 아랄킬기란, 예를 들면, 벤질, 디페닐 메틸, 트리틸, 페네틸 및 나프틸메틸 등의 아르C1 -6 알킬기를; 알콕시알킬기란, 예를 들면, 메톡시메틸 및 1-에톡시에틸 등의 C1 -6 알킬옥시C1 -6 알킬기를; 아랄킬옥시알킬기란, 예를 들면, 벤질옥시메틸 및 페네틸옥시메틸 등의 아르C1 -6 알킬옥시C1 -6 알킬기를;
알칸술포닐기란, 예를 들면, 메탄술포닐, 에탄술포닐 및 프로판술포닐 등의 C1-6 알칸술포닐기를; 아릴술포닐기란, 예를 들면, 벤젠술포닐, 톨루엔술포닐 및 나프탈렌술포닐 등의 기를; 알칸술포닐옥시기란, 예를 들면, 메탄술포닐옥시 및 에탄술포닐옥시 등의 C1 -6 알칸술포닐옥시기를; 아릴술포닐옥시기란, 예를 들면, 벤젠술포닐옥시 및 톨루엔술포닐옥시 등의 기를;
아실기란, 예를 들면, 포르밀기, 아세틸, 프로피오닐 및 이소발레릴 등의 직쇄형상 또는 분지사슬형상의 C2 -12 알카노일기, 벤질카르보닐 등의 아르C1 -6 알킬카르보닐기, 벤조일 및 나프토일 등의 아로일기, 니코티노일, 테노일, 피롤리디노카르보닐 및 푸로일 등의 복소환식 카르보닐기, 3-카르복시프로파노일 및 4-카르복시부타노일 등의 카르복시 C1 -6 알킬카르보닐기, 3-(메톡시카르보닐)프로파노일 및 4-(메톡시카르보닐)부타노일 등의 C1 -6 알킬옥시카르보닐 C1 -6 알킬카르보닐기, 숙시닐기, 글루타릴기, 말레오일기, 프탈로일기 및 아미노산(아미노산으로서는, 예를 들면, 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 세린, 트레오닌, 시스테인, 메티오닌, 아스파라긴산, 글루타민산, 아스파라긴, 글루타민, 아르기닌, 리신, 히스티딘, 하 이드록시리신, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 프롤린 및 하이드록시프롤린 등을 들 수가 있다.)으로부터 유도되는 N말단이 보호되어 있어도 좋은 직쇄형상 또는 분지사슬형상의 α아미노알카노일기를;
알킬옥시카르보닐기란, 예를 들면, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 1,1-디메틸프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 2-에틸헥실옥시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 및 tert-펜틸옥시카르보닐 등의 직쇄형상 또는 분지사슬형상의 C1 -12 알킬옥시카르보닐기를; 아랄킬옥시카르보닐기란, 예를 들면, 벤질옥시카르보닐 및 페네틸옥시카르보닐기 등의 아르C1 -6 알킬옥시카르보닐기를; 아릴옥시카르보닐기란, 예를 들면, 페닐옥시카르보닐 등의 기를; 함산소 복소환식기란, 예를 들면, 테트라하이드로푸릴 및 테트라하이드로피라닐 등의 기를; 복소환 옥시카르보닐기란, 예를 들면, 2-푸르푸릴옥시카르보닐 및 8-퀴놀릴옥시카르보닐 등의 기를; 치환실릴기란, 예를 들면, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴 및 트리부틸실릴 등의 기를 의미한다.
상기의 각 기(基)는, 다시, 할로겐원자, 하이드록실기, 카르복실기 및 저급알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어 있어도 좋다.
아미노 보호기로서는, 통상의 아미노기의 보호기로서 사용할 수가 있는 모든 기를 포함하며, 예를 들면, 아실기, 알킬옥시카르보닐기, 아랄킬옥시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 아랄킬기, 알콕시알킬기, 아랄킬옥시알킬기, 알칸술포닐기, 아릴술포닐기 및 치환실릴기 등을 들 수가 있다.
하이드록실 보호기로서는, 통상의 하이드록실기의 보호기로서 사용할 수가 있는 모든 기를 포함하며, 예를 들면, 아실기, 알킬옥시카르보닐기, 아랄킬옥시카르보닐기, 복소환 옥시카르보닐기, 아랄킬기, 함산소 복소환식기, 알콕시알킬기, 아랄킬옥시알킬기, 알칸술포닐기, 아릴술포닐기 및 치환실릴기 등을 들 수가 있다.
탈리기로서는, 예를 들면, 할로겐원자, 알칸술포닐옥시기 및 아릴술포닐옥시기 등을 들 수가 있다.
일반식[1]의 화합물의 염으로서는, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 인산 및 황산 등의 광산(鑛酸)과의 염; 포름산, 트리클로로아세트산, L-타르타르산, 말레산, 푸말산 및 트리플루오로아세트산 등의 유기 카복실산(carboxylic acid)과의 염; 및 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 메시틸렌술폰산 및 나프탈렌술폰산 등의 술폰산과의 염 등을 들 수가 있다.
일반식[1]의 화합물의 바람직한 염으로서는, 약리학적으로 허용되는 염을 들 수가 있다.
R1 및 R2의 치환되어 있어도 좋은 C3 -4 알킬기의 치환기로서는, 할로겐원자, 하이드록실기 및 카르복실기를 들 수가 있다.
본 발명 화합물에 있어서, 바람직한 화합물로서는, 이하의 화합물을 들 수가 있다.
R1이, C3 -4 알킬기인 화합물이 바람직하고, 프로필, 이소프로필 또는 부틸기인 화합물이 보다 바람직하며, 부틸기인 화합물이 더 바람직하다.
R2가, C3 -4 알킬기인 화합물이 바람직하고, 프로필, 이소프로필 또는 부틸기인 화합물이 보다 바람직하며, 부틸기인 화합물이 더 바람직하다.
R1 및 R2가, 동일한 화합물이 바람직하다.
이어서, 본 발명 화합물의 제조방법에 대하여 설명한다.
본 발명 화합물은, 자체 공지의 방법을 조합하는 것에 의하여 제조되는바, 예를 들면, 다음에 나타내는 제조방법에 의하여 제조할 수가 있다.
[제조방법1]
Figure 112008053408383-PCT00002
「식중, R3은, 저급알킬기를; R1 또는 R2는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」
(1-1)
일반식[4]의 화합물은, 산(酸)의 존재하에서, 식[2]의 화합물을 일반식[3]의 화합물과 반응시키는 것에 의하여 제조할 수가 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 주지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않으나, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 및 2-메틸-2-프로판올 등의 알코올류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 1-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드류; 염화메틸렌, 클로로포름 및 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 디옥산, 테트라하이드로푸란, 아니솔, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르 및 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 등의 에테르류; 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류; 아세톤 및 2-부타논 등의 케톤류; 아세트산에틸 등의 에스테르류 및 아세트산 등의 카복실산류 등을 들 수가 있으며, 이들은 혼합하여 사용하여도 좋다. 또, 일반식[3]의 화합물을 용매로서 사용하는 것도 가능하다.
이 반응에 사용되는 산으로서는, 예를 들면, 염화수소, 브룸화수소, 과염소산, p-톨루엔술폰산 및 메탄술폰산 등을 들 수가 있으며, 그 사용량은, 식[2]의 화합물에 대하여 1~200배 몰, 바람직하게는 5~100배 몰이라면 좋다.
이 반응에 있어서, 일반식[3]의 화합물의 사용량은, 식[2]의 화합물에 대하여 2~1000배 몰이라면 좋으며, 용매로서 사용하는 것이 바람직하다.
이 반응은, -30~150℃, 바람직하게는 10~50℃에서 30분간~24시간 실시하면 좋다.
(1-2)
식[5]의 화합물은, 일반식[4]의 화합물을 암모니아 또는 암모늄염과 반응시키는 것에 의하여 제조할 수가 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 주지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않으나, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 및 2-메틸-2-프로판올 등의 알코올류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 1-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드류; 염화메틸렌, 클로로포름 및 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 디옥산, 테트라하이드로푸란, 아니솔, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르 및 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 등의 에테르류; 아세토니트릴 등의 니트릴류; 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류; 피리딘 등의 헤테로 방향족류 및 물 등을 들 수가 있으며, 이들은 혼합하여 사용하여도 좋다.
암모늄염으로서는, 예를 들면, 염화암모늄, 브롬화 암모늄 및 아세트산 암모늄 등을 들 수가 있으며, 암모니아 또는 암모늄염의 사용량은, 일반식[4]의 화합물에 대하여 3~100배 몰, 바람직하게는 3~10배 몰이라면 좋다.
이 반응은, 0~150℃, 바람직하게는 20~120℃에서 1분간~24시간 실시하면 좋다.
(1-3)
일반식[1]의 화합물은, 식[5]의 화합물을 염기의 존재하 또는 부존재하에서, 반응성 유도체와 알콕시카르보닐화 반응에 부치는 것에 의하여 제조할 수가 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 주지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않으나, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 1-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드류; 염화메틸렌, 클로로포름 및 디클로로에탄 등 의 할로겐화 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 디옥산, 테트라하이드로푸란, 아니솔, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르 및 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 등의 에테르류; 아세토니트릴 등의 니트릴류; 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류; 아세톤, 메틸 이소부틸 케톤 및 2-부타논 등의 케톤류; 아세트산에틸 등의 에스테르류; 아세트산 등의 카복실산류; 피리딘 등의 헤테로 방향족류 및 물 등을 들 수가 있으며, 이들은 혼합하여 사용하여도 좋다.
반응성 유도체로서는, 예를 들면, 프로필=클로로포르메이트, 이소프로필=클로로포르메이트, 부틸=클로로포르메이트 및 이소부틸=클로로포르메이트 등의 클로로탄산에스테르; 4-니트로페닐=프로필=카르보네이트, 4-니트로페닐=이소프로필=카르보네이트, 부틸=4-니트로페닐=카르보네이트, 이소부틸=4-니트로페닐=카르보네이트, 프로필=1H-이미다졸-1-카르복실레이트, 부틸=1H-이미다졸-1-카르복실레이트, 이소프로필=1H-이미다졸-1-카르복실레이트 및 이소부틸=1H-이미다졸-1-카르복실레이트 등의 활성에스테르 등을 들 수가 있다. 이들의 반응성 유도체는, 계(系) 내에서 조제한 후, 단리(單離)하지 않고 사용하여도 좋다.
이 반응에서 소망하는 바에 따라 사용되는 염기로서는, 예를 들면, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 및 나트륨 tert-부톡시드 등의 금속알콕시드류; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수소화나트륨 및 수소화칼륨 등의 무기염류 및 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0] 운데크(undec)-7-엔(ene)(DBU) 및 피리딘 등의 유기염기를 들 수가 있다.
반응성 유도체 및 염기의 사용량은, 식[5]의 화합물에 대하여 2~100배 몰, 바람직하게는 2~10배 몰이라면 좋다.
이 반응은, -20~100℃, 바람직하게는 20~80℃에서 1분간~24시간 실시하면 좋다.
[제조방법2]
Figure 112008053408383-PCT00003
「식중, R4는, 치환되어 있어도 좋은 아실, 저급알킬 또는 아랄킬기를; R1 및 R2는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」
식[6]의 화합물은, 식[2]의 화합물로부터 제조할 수가 있다. 이어서, 식[6]의 화합물을 알킬화 또는 아실화하는 것에 의하여, 일반식[7]의 화합물을 제조할 수가 있다. 또, 식[6]의 화합물을 환원하는 것에 의하여, 식[5]의 화합물을 제조할 수가 있다. 또, 일반식[7]의 화합물을 환원하는 것에 의하여, 식[5]의 화합물을 제조할 수가 있다. 이들의 반응은, Tetrahedron, 제51권, 제12047~12068쪽, 1995년; Synthetic Communication, 제26권, 제4351~4367쪽, 1996년; Synthesis, 제16권, 제2467~2469쪽, 2003년; Heterocycles, 제60권, 제1133~1145쪽, 2003년 및 Bioorganic and Medicinal Chemistry Letter, 제12권, 제1203~1208쪽, 2002년 등에 기재된 방법 또는 그것에 준한 방법으로 실시하면 좋다. 이어서, 식[5]의 화합물을 알콕시카르보닐화하는 것에 의하여, 일반식[1]의 화합물을 제조할 수가 있다.
이어서, 이 일련의 반응에 대하여 상세하게 설명한다.
(2-1)
식[6]의 화합물은, 식[2]의 화합물을, 염기의 존재하 또는 부존재하에서, 하이드록실아민 또는 그 염과 반응시키는 것에 의하여 제조할 수가 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 주지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않으나, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 및 2-메틸-2-프로판올 등의 알코올류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 1-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드류; 염화메틸렌, 클로로포름 및 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 디옥산, 테트라하이드로푸란, 아니솔, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르 및 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 등의 에테르류; 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류; 아세톤 및 2-부타논 등의 케톤류; 피리딘 등의 헤테로 방향족류 및 물 등을 들 수가 있으며, 이들은 혼합하여 사용하여도 좋다.
이 반응에서 소망하는 바에 따라 사용되는 염기로서는, 예를 들면, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 및 나트륨 tert-부톡시드 등의 금속알콕시드류; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수소화나트륨 및 수소화칼륨 등의 무기염류 및 트리에틸아민 및 피리딘 등의 유기염기를 들 수가 있다.
염기의 사용량은, 식[2]의 화합물에 대하여 2~100배 몰, 바람직하게는 2~20배 몰이라면 좋다.
하이드록실아민의 염으로서는, 예를 들면, 염산염 및 황산염 등을 들 수가 있다.
하이드록실아민 또는 그 염의 사용량은, 식[2]의 화합물에 대하여 2~100배 몰, 바람직하게는 2~20배 몰이라면 좋다.
이 반응은, 0~150℃, 바람직하게는 50~150℃에서 1분간~24시간 실시하면 좋다.
(2-2)
일반식[7]의 화합물은, 식[6]의 화합물을 염기의 존재하 또는 부존재하에서, 반응성유도체 또는 알킬화제와 반응시키는 것에 의하여 제조할 수가 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 주지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않으나, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 1-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드류; 염화메틸렌, 클로로포름 및 디클로로에탄 등 의 할로겐화 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 디옥산, 테트라하이드로푸란, 아니솔, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르 및 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 등의 에테르류; 아세토니트릴 등의 니트릴류; 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류; 아세톤 및 2-부타논 등의 케톤류; 아세트산에틸 등의 에스테르류; 아세트산 등의 카복실산류; 피리딘 등의 헤테로 방향족류 및 물 등을 들 수가 있으며, 이들은 혼합하여 사용하여도 좋다.
반응성 유도체로서는, 예를 들면, 아세틸포르밀옥시드, 무수아세트산, 무수트리클로로아세트산 및 무수트리플루오로아세트산 등의 산무수물; 아세트산 등의 유기카복실산과 에틸=클로로포르메이트 및 이소부틸=클로로포르메이트 등의 탄산모노알킬에스테르와의 혼합산무수물; 아세트산 등의 유기카복실산과 피발산 등의 유기산과의 혼합산무수물; 아세틸 클로라이드, 트리클로로아세틸 클로라이드 및 트리플루오로아세틸 클로라이드 등의 산(酸) 클로라이드; 아세틸 브로마이드 등의 산 브로마이드; 및 p-니트로페닐 에스테르, N-하이드록시숙신이미드 에스테르 및 N-하이드록시프탈이미드 에스테르 등의 활성에스테르 등을 들 수가 있다. 이들의 반응성 유도체는, 계 내에서 조제한 후, 단리하지 않고 사용하여도 좋다.
커플링시약을 사용하여, 계 내에서, 반응성 유도체를 생성하여도 좋다. 커플링 시약으로서는, 예를 들면, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 및 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 등의 카르보디이미드류; 카르보닐디이미다졸 등의 카르보닐류; 디페닐포스포릴 아지드 등의 산 아지드류; 디에틸포스포릴 시아나이드 등의 산 시아나이드류; 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디하이드로퀴놀린; O-벤조트리아졸-1-일-1,1,3,3-테트라메틸우로늄=헥사플루오로포스페이트; 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄=헥사플루오로포스페이트 등을 들 수가 있다.
알킬화제로서는, 예를 들면, 요오드화 메틸 및 요오드화 에틸 등의 할로겐화 알킬; 염화 벤질 및 브롬화 벤질 등의 할로겐화 아랄킬; 및 황산디메틸 등의 황산에스테르 등을 들 수가 있다.
이 반응에서 소망하는 바에 따라 사용되는 염기로서는, 예를 들면, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 및 나트륨 tert-부톡시드 등의 금속알콕시드류; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수소화나트륨 및 수소화칼륨 등의 무기염류 및 트리에틸아민 및 피리딘 등의 유기염기를 들 수가 있다.
반응성 유도체, 알킬화제 및 염기의 사용량은, 식[6]의 화합물에 대하여 2~100배 몰, 바람직하게는 2~10배 몰이라면 좋다.
이 반응은, -20~100℃, 바람직하게는 0~50℃에서 1분간~24시간 실시하면 좋다.
(2-3)
식[5]의 화합물은, 식[6]의 화합물을 환원반응에 부치는 것에 의하여 제조할 수가 있다. 또, 식[5]의 화합물은, 일반식[7]의 화합물을 환원반응에 부치는 것에 의하여 제조할 수가 있다.
여기서 사용되는 환원반응으로서는, 금속촉매를 사용하는 접촉수소 첨가반응 및 아연-아세트산 등의 금속과 산을 사용하는 환원 등을 들 수가 있다.
식[6]의 화합물 또는 일반식[7]의 화합물을 접촉수소 첨가반응에 부치는 경우, 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 주지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않으나, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 및 2-메틸-2-프로판올 등의 알코올류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 1-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드류; 염화메틸렌, 클로로포름 및 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 디옥산, 테트라하이드로푸란, 아니솔, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르 및 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 등의 에테르류; 아세토니트릴 등의 니트릴류; 아세톤 및 2-부타논 등의 케톤류; 아세트산에틸 등의 에스테르류; 아세트산 등의 카복실산류; 피리딘 등의 헤테로 방향족류 및 물 등을 들 수가 있으며, 이들은 혼합하여 사용하여도 좋다.
금속촉매로서는, 예를 들면, 팔라듐-탄소, 산화팔라듐, 수산화팔라듐 및 팔라듐블랙 등의 팔라듐촉매; 레이니니켈 등의 니켈촉매 및 산화백금 등을 들 수가 있으며, 그 사용량은, 식[6]의 화합물 또는 일반식[7]의 화합물에 대하여 0.001~1배량(W/W), 바람직하게는 0.01~0.5배량(W/W)이라면 좋다.
수소 이외의 환원제로서는, 예를 들면, 포름산; 포름산 나트륨, 포름산 암모늄 및 포름산 트리에틸암모늄 등의 포름산 염; 시클로헥센 및 시클로헥사디엔 등을 들 수가 있으며, 그 사용량은, 식[6]의 화합물 또는 일반식[7]의 화합물에 대하여 2~100배 몰, 바람직하게는 2~10배 몰이라면 좋다.
식[6]의 화합물을 접촉수소 첨가반응에 부치는 경우, 그 수소압은, 상압~30기압, 바람직하게는, 2~10기압이라면 좋다.
일반식[7]의 화합물을 접촉수소 첨가반응에 부치는 경우, 그 수소압은, 상압이라면 좋다.
이 반응은, 0~200℃, 바람직하게는 0~100℃에서 1분간~24시간 실시하면 좋다.
(2-4)
일반식[1]의 화합물은, 식[5]의 화합물을 염기의 존재하 또는 부존재하에서, 반응성 유도체와 알콕시카르보닐화 반응에 부치는 것에 의하여 제조할 수가 있다. 이 반응은 제조방법1-3에 준하여 실시하면 좋다.
[제조방법3]
Figure 112008053408383-PCT00004
「식중, R5는, 치환되어도 좋은 저급알킬 또는 아랄킬기를; R1, R2 및 R3은, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」
일반식[9]의 화합물은, 일반식[4]의 화합물로부터 제조할 수가 있다. 일반식[9]의 화합물을 환원하는 것에 의하여, 식[5]의 화합물을 제조할 수가 있다. 이어서, 식[5]의 화합물을 알콕시카르보닐화하는 것에 의하여, 일반식[1]의 화합물을 제조할 수가 있다.
이어서, 이 일련의 반응에 대하여 상세하게 설명한다.
(3-1)
일반식[9]의 화합물은, 일반식[4]의 화합물을 일반식[8]의 화합물 또는 그 염과 반응시키는 것에 의하여 제조할 수가 있다.
일반식[8]의 화합물로서는, 예를 들면, O-메틸하이드록실아민 및 O-벤질하이드록실아민 등을 들 수가 있다.
일반식[8]의 화합물의 염으로서는, 예를 들면, 염산염 및 황산염 등을 들 수가 있다.
이 반응은, 제조방법1-2에 준하여 실시하면 좋다.
(3-2)
식[5]의 화합물은, 일반식[9]의 화합물을 환원하는 것에 의하여 제조할 수가 있다. 이 반응은 제조방법2-3에 준하여 실시하면 좋다.
(3-3)
일반식[1]의 화합물은, 식[5]의 화합물을 염기의 존재하 또는 부존재하에서, 반응성 유도체와 알콕시 카르보닐화 반응에 부치는 것에 의하여 제조할 수가 있다. 이 반응은 제조방법1-3에 준하여 실시하면 좋다.
상기한 제조방법에 있어서의 화합물에 있어서, 용매화물, 수화물 및 여러 가지 형상의 결정도 사용할 수가 있다.
이어서, 본 발명 화합물의 제조의 원료인 식[2]의 화합물의 제조방법에 대하여 설명한다. 식[2]의 화합물은, 자체 공지의 방법을 조합시키는 것에 의하여 제조되는바, 예를 들면, 다음에 나타내는 제조방법에 의하여 제조할 수가 있다.
[제조방법A]
Figure 112008053408383-PCT00005
「식중, R6은, 아미노보호기를; L1 또는 L2는, 탈리기를 나타낸다.」
일반식[10]의 화합물로서는, 예를 들면, 벤질=4-(3-브로모프로필)피페리딘-1-카르복실레이트[J.Med.Chem., 제46권, 2606~2620쪽, 2003년], tert-부틸=4-(3-브로모프로필)-1-피페리딘카르복실레이트[Tetrahedron, 제55권, 제11619~11639쪽, 1999년] 및 3-[N-[(tert-부톡시)카르보닐]피페리딘-4-일] 프로필요오드화[J.Med.Chem., 제37권, 2537~2551쪽, 1994년] 등을 들 수가 있다. 또, tert-부틸 =4-(3-하이드록시프로필)-1-피페리딘카르복실레이트 등을 원료로 하여, 공지의 방법을 조합시키는 것에 의하여 합성하는 것도 가능하다.
(A-1)
식[12]의 화합물은, 염기의 존재하 또는 부존재하에서, 일반식[10]의 화합물을 식[11]의 화합물과 반응시킨 후, 탈보호하는 것에 의하여 제조할 수가 있다.
이 반응에서 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 주지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않으나, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 및 2-메틸-2-프로판올 등의 알코올류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 1-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드류; 염화메틸렌, 클로로포름 및 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 디옥산, 테트라하이드로푸란, 아니솔, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르 및 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 등의 에테르류; 아세토니트릴 등의 니트릴류; 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류; 아세톤 및 2-부타논 등의 케톤류; 아세트산에틸 등의 에스테르류; 피리딘 등의 헤테로 방향족류 및 물 등을 들 수가 있으며, 이들은 혼합하여 사용하여도 좋다.
이 반응에 소망하는 바에 따라 사용되는 염기로서는, 예를 들면, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 및 나트륨 tert-부톡시드 등의 금속알콕시드; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수소화나트륨 및 수소화칼륨 등의 무기염기 및 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 및 피리딘 등의 유기염기 등을 들 수가 있다.
염기의 사용량은, 일반식[10]의 화합물에 대하여 1~10배 몰, 바람직하게는 1~3배 몰이면 좋다.
이 반응에서 사용되는 식[11]의 화합물의 사용량은, 일반식[10]의 화합물에 대하여 1~20배 몰, 바람직하게는 1~5배 몰이다.
이 반응은, 0~200℃, 바람직하게는 0~150℃에서 1분간~24시간 실시하면 좋다.
또, R6에서 나타내는 아미노보호기의 제거는, 예를 들면, Protective groups in organic synthesis 제3판, 제494~653쪽, 1999년 등에 기재된 방법 또는 그에 준한 방법으로 실시하면 좋다.
(A-2)
식[2]의 화합물은, 식[12]의 화합물과 일반식[13]의 화합물을 반응시키는 것에 의하여 제조할 수가 있다. 이 반응은 제조방법A-1에 준하여 실시하면 좋다.
[제조방법B]
Figure 112008053408383-PCT00006
「식중, R7은, 수소원자 또는 하이드록실보호기를; L1 및 L2는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」
일반식[14]의 화합물로서, 3-(4-피페리디닐)-1-프로판올이 알려져 있다. 또, 일반식[14]의 화합물은, tert-부틸=4-(3-하이드록시프로필)-1-피페리딘카르복실레이트 등을 원료로 하여, 공지의 방법을 조합시키는 것에 의하여 제조할 수가 있다.
(B-1)
식[15]의 화합물은, 일반식[13]의 화합물을 일반식[14]의 화합물과 반응시킨 후, 필요에 따라서, 탈보호하는 것에 의하여 제조할 수가 있다. 이 반응은, 제조방법 A-1에 준하여 실시하면 좋다.
R7에서 나타내는 하이드록실 보호기의 제거는, 예를 들면, Protective groups in organic synthesis, 제3판, 제17~245쪽, 1999년 등에 기재된 방법 또는 그에 준한 방법으로 실시하면 좋다.
(B-2)
일반식[16]의 화합물은, 식[15]의 화합물의 하이드록실기를 탈리기로 변환하는 것에 의하여 제조할 수가 있다.
탈리기가, 알칸술포닐옥시기 또는 아릴술포닐옥시기인 경우는, 식[15]의 화합물을, 염기의 존재하 또는 부존재하에서, 예를 들면, 메탄술포닐 클로라이드 등의 알칸술포닐 클로라이드 또는 p-톨루엔술폰산 클로라이드 등의 아릴술포닐 클로라이드와 반응시키면 좋다.
이 반응에서 소망하는 바에 따라 사용되는 염기로서는, 예를 들면, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 및 나트륨 tert-부톡시드 등의 금속알콕시드; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수소화나트륨 및 수소화칼륨 등의 무기염기 및 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 및 피리딘 등의 유기염기 등을 들 수가 있다.
알칸술포닐 클로라이드 또는 아릴술포닐 클로라이드 및 염기의 사용량은, 식[15]의 화합물에 대하여 1~10배 몰, 바람직하게는 1~3배 몰이면 좋다.
탈리기가, 할로겐원자인 경우는, 식[15]의 화합물을, 예를 들면, 염화티오닐, 브롬화티오닐, 3브롬화붕소 및 4브롬화탄소-트리페닐포스핀 등과 반응시키면 좋다.
이들 시약의 사용량은, 식[15]의 화합물에 대하여 1~10배 몰, 바람직하게는 1~3배 몰이면 좋다.
이 반응에서 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 주지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않으나, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 1-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드류; 염화메틸렌, 클로로포름 및 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 디옥산, 테트라하이드로푸란, 아니솔, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르 및 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 등의 에테르류; 아세토니트릴 등의 니트릴류; 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류 및 피리딘 등의 헤테로 방향족 등을 들 수가 있으며, 이들은 혼합하여 사용하여도 좋다.
(B-3)
식[2]의 화합물은, 일반식[16]의 화합물을 식[11]의 화합물과 반응시키는 것에 의하여 제조할 수가 있다. 이 반응은, 제조방법A-1에 준하여 실시하면 좋다.
[제조방법C]
Figure 112008053408383-PCT00007
「식중, L3은, 탈리기를; L2는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」
일반식[17]의 화합물로서는, 예를 들면, 3-클로로-1-프로판올 및 3-브로모-1-프로판올 등을 들 수가 있다.
(C-1)
식[18]의 화합물은, 식[11]의 화합물을 일반식[17]의 화합물과 반응시키는 것에 의하여 제조할 수가 있다. 이 반응은, 제조방법A-1에 준하여 실시하면 좋다.
(C-2)
일반식[13]의 화합물은, 식[18]의 화합물의 하이드록실기를 탈리기로 변환하는 것에 의하여 조제할 수가 있다. 이 반응은, 제조방법B-2에 준하여 실시하면 좋다.
본 발명 화합물을 의약으로서 사용할 경우, 통상, 제제화에 사용되는 부형 제, 담체 및 희석제 등의 제제보조제를 적당히 혼합하여도 좋으며, 이들은 통상의 방법에 따라서, 정제, 캡슐제, 산제, 시럽제, 과립제, 환제, 현탁제, 유제, 액제, 분체제제, 좌제, 점안제, 점비제, 점이제, 첩부제, 연고제 또는 주사제 등의 형태로 경구 또는 비경구로 투여할 수가 있다. 또 투여방법, 투여량 및 투여횟수는, 환자의 연령, 체중 및 증상에 따라서 적당하게 선택할 수가 있다. 통상, 성인에 대해서는, 경구 또는 비경구(예를 들면, 주사, 점적 및 직장부위로의 투여 등)투여에 의하여, 1일, 0.01~1000mg/kg을 1회에서 수회로 분할하여 투여하면 좋다.
본 발명 화합물의 유용성을 명백하게 밝히기 위하여 이하의 시험을 실시하였다.
비교화합물로서, 국제공개 제03/074476호 공보, 실시예91에 기재된 화합물 및 국제공개 제2006/003881호 공보, 실시예32 및 실시예33에 기재된 화합물을 사용하였다.
비교화합물1(국제공개 제03/074476호 공보, 실시예91)
Figure 112008053408383-PCT00008
비교화합물2(국제공개 제2006/003881호 공보, 실시예32)
Figure 112008053408383-PCT00009
비교화합물3(국제공개 제2006/003881호 공보, 실시예33)
Figure 112008053408383-PCT00010
시험예 1 : 마우스에 있어서의 칸디다 감염 모델 시험(경구투여)
시험화합물로서, 실시예1, 실시예2, 실시예3 및 실시예4의 화합물을 사용하였다.
35℃에서 하룻밤 배양한 사브로 덱스트로즈(Sabouraud dextrose) 한천배지(SDA) 평판상의 칸디다 알비칸스 TIMM 1623을 멸균생리식염액에 현탁하고, 희석하여 접종멸균을 제작하였다.
웅성마우스(4주령, 1군 5마리)를 일과적으로 쉬운 감염상태로 하기 위하여, 감염 4일전에 시클로포스파미드 200mg/kg 및 감염 다음날에 100mg/kg을 복강내에 투여하였다. 조제한 칸디다 알비칸스 TIMM 1623의 접종균액 0.2mL를 마우스의 꼬리정맥에 접종하여, 감염을 야기시켰다(약 3×104CFU/마우스). 시험화합물을 0.1mol/L염산에 용해한 후, 멸균수로 희석하여, 마우스의 체중당 3mg/kg 환산으로 경구투여하였다. 치료는, 감염 2시간후부터 개시하고, 1일 1회 7일간 실시하였다. 시험화합물 비투여군에는 동량의 멸균생리식염액을 투여하였다. 마우스의 생존 마릿수를 감염후 14일간 관찰하여, 기록하였다.
그 결과, 시험화합물 비투여군에서는 마우스는 모두 사망하였다. 한편, 실시예1, 실시예2, 실시예3 및 실시예4의 화합물 투여군은, 80% 이상의 마우스가 생존 하였다.
실시예1, 실시예2, 실시예3 및 실시예4의 화합물은, 우수한 치료효과를 나타내었다.
시험예 2 : 마우스에 있어서의 칸디다 감염 모델 시험(피하투여)
시험화합물로서, 실시예3의 화합물을 사용하였다.
웅성마우스(4주령, 1군 5마리)를 일과적으로 쉬운 감염상태로 하기 위하여, 시클로포스파미드를 감염 4일전에 200mg/kg 및 감염 다음날에 100mg/kg을 복강내에 투여하였다. SDA로 35℃에서 배양한 칸디다 알비칸스 TIMM 1623을 멸균생리식염액에 현탁한 후, 1.5×105cells/mL로 조제하고, 마우스의 꼬리정맥에 0.2mL 접종하여, 감염을 일으켰다(약 3×104CFU/마우스). 시험화합물은, 소량의 0.1mol/L염산으로 용해시킨 후, 멸균생리식염액으로 희석시킨 용해액(0.01mg/mL)으로 하여, 마우스의 체중당 10mL/kg을 피하투여하였다(체중당 0.1mg/kg). 투여는, 감염 2시간 후에 1회, 다음날부터 1일 1회 3일간, 총 4회 실시하였다. 시험화합물 비투여군에는 동량의 멸균생리식염액을 투여하였다. 마우스의 생존 마릿수를 감염후 21일간 관찰하여 기록하였다.
그 결과, 시험화합물 비투여군에 있어서는, 마우스는 모두 사망하였다. 한편, 실시예3의 화합물 투여군은, 80%의 마우스가 생존하였다.
실시예3의 화합물은, 우수한 치료효과를 나타내었다.
시험예 3 : 마우스에 있어서의 아스페르길루스 감염 모델 시험(경구투여)
시험화합물로서, 실시예3의 화합물 및 비교화합물1을 사용하였다.
아스페르길루스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus) IFM 46895의 포자를 포테이토 덱스트로즈 한천배지상에서 30℃, 1주간 배양하였다. 포자를 회수하여, 0.05% Tween 80을 첨가한 멸균생리식염액에 현탁하여, 희석하고 접종균액을 제작하였다.
웅성마우스(4주령, 1군 5마리)를 일과적으로 쉬운 감염상태로 하기 위하여, 시클로포스파미드를 감염 4일전에 200mg/kg 및 감염 다음날에 100mg/kg을 복강내에 투여하였다. 접종균액을 마우스의 꼬리정맥에 0.2mL 접종하여, 감염을 일으켰다(약1×105CFU/마우스). 시험화합물은, 소량의 0.1mol/L염산으로 용해시킨 후, 멸균증류수로 희석한 용해액(1mg/mL)으로 하여, 마우스의 체중당 10mL/kg을 경구투여하였다(체중당 10mg/kg). 투여는 감염 2시간 후에 1회, 다음날부터 1일 1회 6일간, 총 7회 실시하였다. 시험화합물 비투여군에 있어서는 동량의 멸균생리식염액을 투여하였다. 마우스의 생존 마릿수를 감염후 21일간 관찰하여, 기록하였다.
그 결과, 시험화합물 비투여군에서는 마우스는 전부 사망하였다. 비교화합물 1 투여군은, 20%의 마우스가 생존하였다. 한편, 실시예3의 화합물 투여군은, 80%의 마우스가 생존하였다.
실시예3의 화합물은, 우수한 치료효과를 나타내었다.
시험예 4 : 마우스에 있어서의 아스페르길루스 감염 모델 시험(피하투여)
시험화합물로서, 실시예3의 화합물을 사용하였다.
아스페르길루스 푸미가투스 IFM 46895의 포자를 포테이토 덱스트로즈 한천배지상에서 30℃, 1주간 배양하였다. 포자를 회수하여, 0.05% Tween 80을 첨가한 멸균생리식염액에 현탁하여, 희석하고 접종균액을 제작하였다.
웅성마우스(4주령, 1군 5마리)를 일과적으로 쉬운 감염상태로 하기 위하여, 시클로포스파미드를 감염 4일전에 200mg/kg 및 감염 다음날에 100mg/kg을 복강내에 투여하였다. 접종균액을 마우스의 꼬리정맥에 0.2mL 접종하여, 감염을 야기시켰다(약 1×105CFU/마우스). 시험화합물은, 소량의 0.1mol/L염산으로 용해시킨 후, 멸균생리식염액으로 희석한 용해액(0.03mg/mL)으로 하여, 마우스의 체중당 10mL/kg을 피하투여하였다(체중당 0.3mg/kg). 투여는 감염 2시간 후에 1회, 다음날부터 1일 1회 6일간, 총 7회 실시하였다. 시험화합물 비투여군에는 동량의 멸균생리식염액을 투여하였다. 마우스의 생존 마릿수를 감염후 21일간 관찰하여, 기록하였다.
그 결과, 시험화합물 비투여군에 있어서는 마우스는 전부 사망하였다. 한편, 실시예3의 화합물 투여군은, 60%의 마우스가 생존하였다.
실시예3의 화합물은, 우수한 치료효과를 나타내었다.
시험예 5 : 베로( Vero ) 세포증식억제 시험
시험화합물로서, 실시예1 및 실시예2의 화합물 및 비교화합물1을 사용하였다.
Vero세포를 사용하여 화합물의 세포독성을 평가하였다. 각 시험화합물을 디메틸술폭시드(DMSO)로 용해하여, 10mg/mL로 조제하였다. 10% FBS를 첨가하고 E'MEM 으로 희석시켜, 96웰플레이트(well plate)에 첨가하였다(최종농도:50μg/mL). 세포를 10% FBS첨가하고 E'MEM으로 현탁하여, 3000세포/웰(96웰플레이트)접종하고, 37℃에서 3일간 CO2 인큐베이터에서 배양하였다. Vero세포의 생육의 정도를 2,3-비스-(2-메톡시-4-니트로-5-술포페닐)-5-[(페닐아미노)카르보닐]-2H-테트라졸륨=이너솔트=모노나트륨염(XTT) 에세이(assay)에 의하여 평가하였다. 즉, 1mg/mL의 XTT 및 25μmol/L의 페나진=메토술페이트(PMS)를 포함하는 XTT용액을 각 웰에 첨가하여, CO2 인큐베이터에서 2시간 인큐베이트한 후, 각각의 웰의 450㎚의 흡광도(참조:655㎚)를 마이크로플레이트리더로 측정하였다. 콘트롤(화합물 비첨가)과 각각의 웰의 흡광도비를 계산하여, T/C(%)를 산출하였다. 결과를 표1에 나타낸다.
Figure 112008053408383-PCT00011
본 발명의 화합물은, 비교화합물1보다도 훨씬 안전성이 우수하였다.
시험예6 : 마우스에 있어서의 정맥내 반복투여 독성시험
시험화합물로서, 실시예3의 화합물, 비교화합물2 및 비교화합물3을 사용하였다.
웅성 ICR계 마우스(6주령, 1군 5마리)를 사용하여 정맥내 반복투여 독성시험을 실시하였다. 투여액은, 각 시험화합물에 3배 몰량의 염산을 첨가하고, 다시 멸균생리식염액을 첨가하여, 조제하였다. 실시예3의 화합물 및 비교화합물2는, 각각 25mg/kg, 비교화합물1은, 6.25mg/kg를 1일 1회, 3일간 꼬리정맥내에 투여하였다. 또, 대조군에는 멸균생리식염액을 투여하였다.
투여종료 후, 1일째에 각 마우스를 에테르 마취하였다. 혈액응고저지제로서 헤파린액(노보·헤파린 주(注) 1000, Aventis Pharma Ltd.)을 포함하는 주사통을 사용하여 복대정맥으로부터 채혈하여, 원심분리(3300rpm, 4℃, 10분간, KUBOTA 5900형)에 의하여 혈장을 얻었다. 이것을 사용하여, 아스파라긴산 아미노전이효소(AST) 및 알라닌 아미노전이효소(ALT)에 대한 혈액생화학적 검사를 JSCC표준화 대응의 측정방법으로 실시하였다. 콘트롤(멸균생리식염액 투여)을 100으로 했을 때의 시험화합물 및 비교화합물의 값을 산출하였다.
실시예3의 화합물은, AST 및 ALT에 이상이 발견되지 않았다. 한편, 비교화합물2 및 3은, 간(肝) 장해의 발현을 나타내는 AST 및 ALT의 상승을 인정하였다.
본 발명 화합물은, 비교화합물2 및 비교화합물3 보다도 안전성이 우수하였다.
시험예 7 : 마우스의 급성 독성시험(경구투여)
실시예3의 화합물은, 0.1mol/L염산으로 100mg/mL의 현탁액을 조제하였다. 시험화합물액은, 웅성마우스(6주령, 1군 2마리)에 10mL/kg(체중당 1000mg/kg) 경구투여하여, 2일후까지 관찰하였다.
그 결과, 투여 2일후에 마우스는, 전부 생존하였다.
시험예 8 : 마우스의 급성 독성시험( 정맥내 투여)
실시예3의 화합물은, 소량의 0.1mol/L염산으로 용해시켜, 멸균생리식염액으로 5mg/mL 조제하였다. 시험화합물액은, 웅성마우스(4주령, 1군 2마리)에 10mL/kg(체중당 50mg/kg) 정맥내 투여하여, 2일후까지 관찰하였다.
그 결과, 투여 2일후에 마우스는, 전부 생존하였다.
시험예7 및 8로부터 본 발명 화합물은, 안정성이 우수하였다.
시험예 9 : 인간에 있어서의 간의 약물 대사효소의 저해작용
(1) CYP2D6의 저해작용
실시예3의 화합물, 비교화합물1, 비교화합물2 및 비교화합물3의 인간 간의 약물 대사효소 CYP2D6의 저해활성을 비교하였다. 인간의 CYP2D6을 곤충세포에 발현시킨 마이크로솜을 사용하여, 기질로서 3-[2-(N,N-디에틸-N-메틸암모늄)에틸]-7-메톡시-4-요오드화메틸쿠마린을 사용하였다. 반응은, 인산완충액 중(100mmol/L, pH7.4)에서 실시하고, 반응계의 최종 농도는, 효소 20㎚ol/L, 기질 1.5μmol/L, 니코틴아미드아데닌 디뉴클레오티드 인산산화형(NADP+) 1.55mmol/L, 글루코스 6인산 3.3mmol/L, 염화마그네슘 3.3mmol/L, 글루코스 6인산 탈수소효소(G6PDH) 0.4 Units/mL로 하였다. 반응액 중의 각 화합물의 농도는, 3배 희석계열로 하여, 최종농도를 농도범위 72~0.0329μmol/L로 하였다. 이들의 반응액을 37℃에서 30분간 반응시켰다. 80% 아세토니트릴용액(최종농도 0.1mol/L 트리스를 포함한다)으로 반응을 정지시켜, 여기파장 400㎚, 형광파장 465㎚로 측정하여, 측정값으로부터 활성을 구하였다. 저해활성을 IC50으로 구하였다. 양성(陽性)대조에는, 퀴니딘을 사용하였다.
실시예3의 화합물은, 72μmol/L에서 인간의 CYP2D6을 전혀 저해하지 않았다. 비교화합물1은, IC50 0.68μmol/L에서 인간의 CYP2D6을 강하게 저해하였다. 비교화합물2 및 비교화합물3은, 인간의 CYP2D6을 저해하였다.
(2) CYP2C19의 저해작용
실시예3의 화합물 및 비교화합물1의 인간 간의 약물대사효소 CYP2C19의 저해활성을 비교하였다. 인간의 CYP2C19를 곤충세포에 발현시킨 마이크로솜을 사용하여, 기질로서 디벤질플루오레세인(dibenzylfluorescein)을 사용하였다. 반응은, 인산 완충액 중(100mmol/L, pH7.4)에서 실시하고, 반응계의 최종 농도는, 효소 15㎚ol/L, 기질 1.0μmol/L, 니코틴아미드아데닌 디뉴클레오티드 인산산화형(NADP+) 1.55mmol/L, 글루코스 6인산 3.3mmol/L , 염화마그네슘 3.3mmol/L, 글루코스 6인산 탈수소효소(G6PDH) 0.4Units/mL로 하였다. 반응액 중의 각 화합물의 농도는, 3배 희석계열로 하여, 최종농도를 농도범위 72~0.0329μmol/L로 하였다. 이들의 반응액을 37℃에서 30분간 반응시켰다. 2mol/L 수산화나트륨 수용액으로 반응을 정지시킨 후, 다시 37℃에서 2시간 인큐베이트하였다. 여기파장 485㎚, 형광파장 535㎚로 측정하여, 측정값으로부터 활성을 구하였다. 저해활성을 IC50으로 구하였다. 양성대조에는, 트라닐시프로민을 사용하였다.
실시예3의 화합물은, 72μmol/L에서 인간의 CYP2C19를 전혀 저해하지 않았다. 한편, 비교화합물1은, IC50 4.36μmol/L에서 인간의 CYP2C19를 강하게 저해하였다.
(3) CYP3A4의 저해작용
실시예3의 화합물 및 비교화합물1의 인간 간의 약물대사효소 CYP3A4의 저해활성을 비교하였다. 인간의 CYP3A4를 곤충세포에 발현시킨 마이크로솜을 사용하고, 기질로서 디벤질플루오레세인을 사용하였다. 반응은, 인산 완충액 중(100mmol/L, pH7.4)에서 실시하며, 반응계의 최종 농도는, 효소 2.5㎚ol/L, 기질 1.0μmol/L, 니코틴아미드아데닌 디뉴클레오티드 인산산화형(NADP+) 1.55mmol/L, 글루코스 6인산 3.3mmol/L , 염화마그네슘 3.3mmol/L, 글루코스 6인산 탈수소효소(G6PDH) 0.4 Units/mL로 하였다. 반응액 중의 각 화합물의 농도는, 3배 희석계열로 하고, 최종농도를 농도범위 72~0.0329μmol/L로 하였다. 이들의 반응액을 37℃에서 15분간 반응시켰다. 2mol/L 수산화나트륨 수용액으로 반응을 정지시킨 후, 다시 37℃에서 2시간 인큐베이트시켰다. 여기파장 485㎚, 형광파장 535㎚로 측정하여, 측정값으로부터 활성을 구하였다. 저해활성을 IC50으로 구하였다. 양성대조에는, 클로트리마졸을 사용하였다.
실시예3의 화합물은, IC50 45.4μmol/L에서 인간의 CYP3A4를 약하게 저해하였다. 한편, 비교화합물1은, IC50 4.73μmol/L에서 인간의 CYP3A4를 강하게 저해하였다.
본 발명 화합물은, 여러 가지의 간 약물 대사효소의 저해작용이 약하며, 비교화합물에 비하여, 다른 제제와의 약물 상호 작용이 적고, 안전성이 우수하였다.
(실시예)
이어서, 본 발명을 참고예 및 실시예를 들어서 설명하는바, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
또한, 용리액에 있어서의 혼합비는, 모두 용량비이며, 칼럼크로마토그래피에 있어서의 담체는, 특별히 기재가 없는 것은, B.W.실리카겔, BW-127ZH(Fuji Silysia Chemical Ltd.)를 사용하였다.
각 실시예에 있어서 각 약호는, 다음과 같은 의미를 갖는다.
Ac : 아세틸, Me : 메틸, Ms : 메탄술포닐, DMSO-d6 : 중(重)디메틸술폭시드
참고예 1
Figure 112008053408383-PCT00012
칼륨=tert-부톡시드 9.42g의 N,N-디메틸포름아미드 100mL 현탁액에, 수냉하에서, 4-시아노페놀 10.0g 및 3-클로로-1-프로판올 7.02mL을 첨가하여, 100℃에서 1시간 교반하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 물 200mL 및 아세트산에틸 200mL을 첨가하였다. 유기층을 분리 채취하여, 5% 탄산칼륨 수용액 및 포화염화나트륨 수용액으로 순차적으로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 유상물(油狀物) 11.9g을 디옥산 100mL에 용해하고, 이 혼합물에 트리에틸아민 9.28mL을 첨가하여, 빙냉하에서, 메탄술포닐 클로라이드 5.15mL을 8분간에 걸쳐 적하하고, 실온에서 10분간 교반하였다. 반응혼합물에 물 100mL을 적하하여, 실온에서 45분간 교반하였다. 고형물을 여과 채취하여, 물 100mL 및 2-프로판올 50mL로 세정하여, 백색 고체의 3-(4-시아노페녹시)프로필=메탄술포네이트 12.3g을 얻었다.
1H-㎚R(CDCl3)δ값: 2.27(2H,tt,J=6.0,6.0Hz), 3.02(3H,s), 4.15(2H,t,J=6.0Hz), 4.45(2H,t,J=6.0Hz), 6.93-6.99(2H,m), 7.57-7.61(2H,m).
참고예 2
Figure 112008053408383-PCT00013
3-(4-시아노페녹시)프로필=메탄술포네이트 50.0g의 N,N-디메틸포름아미드 250mL 용액에, 실온에서 요오드화 칼륨 32.5g, 탄산수소나트륨 32.9g 및 3-(4-피페리디닐)-1-프로판올염산염 37.0g을 첨가하여, 70℃에서 7시간 교반하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물 250mL, 톨루엔 150mL을 첨가하여, 염산으로 pH1.0으로 조정하였다. 수층을 분리 채취하여, 20% 수산화나트륨 수용액으로 pH10.0으로 조정하고, 실온에서 15분간, 빙냉하에서 30분간 교반하였다. 고형물을 여과 채취하여, 물 50mL로 2회, 톨루엔 50mL로 2회 세정하여, 백색 고체의 4-{3-[4-(3-하이드록시프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}벤조니트릴 1수화물 52.3g을 얻었다.
1H-㎚R(CDCl3)δ값: 1.20-1.75(10H,m), 1.85-2.05(4H,m), 2.46-2.50(2H,m), 2.90-2.94(2H,m), 3.64(2H,t,J=6.6Hz), 4.06(2H,t,J=6.3Hz), 6.92-6.96(2H,m), 7.55-7.59(2H,m).
참고예 3
Figure 112008053408383-PCT00014
4-{3-[4-(3-하이드록시프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}벤조니트릴 1수화물 96.2g의 테트라하이드로푸란 870mL용액을 가열하고, 테트라하이드로푸란 480mL을 상압하에서 증류 제거하였다. 이 용액에, 수냉하에서, 트리에틸아민 36.4g을 첨가한 후, 메탄술포닐 클로라이드 36.1g을 10분간에 걸쳐 적하하여, 실온에서 20분간 교반하였다. 이어서 트리에틸아민 6.07g 및 메탄술포닐 클로라이드 6.87g을 첨가하여, 실온에서 20분간 교반한 후, 다시 트리에틸아민 3.03g 및 메탄술포닐 클로라이드 3.44g을 첨가하여, 실온에서 20분간 교반한 후, 2-프로판올 192mL을 첨가하여, 빙냉하에서, 물 670mL을 25분간에 걸쳐 적하하였다. 동 온도에서 30분간 교반한 후, 고형물을 여과 채취하여, 50%(V/V)2-프로판올수 100mL로 2회 세정하여, 백색 고체의 3-{1-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-4-피페리디닐}프로필=메탄술포네이트 93.4g을 얻었다.
1H-㎚R(CDCl3)δ값: 1.18-1.38(5H,m), 1.55-1.82(4H,m), 1.88-2.05(4H,m), 2.44-2.52(2H,m), 2.88-2.96(2H,m), 3.01(3H,s), 4.06(2H,t,J=6.3Hz), 4.22(2H,t,J=6.6Hz), 6.92-6.96(2H,m), 7.56-7.59(2H,m).
참고예 4
Figure 112008053408383-PCT00015
3-{1-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-4-피페리디닐}프로필=메탄술포네이트 91.9g의 디메틸술폭시드 460mL용액에, 실온에서 탄산칼륨 66.9g 및 4-시아노페놀 28.8g을 첨가하여, 60℃에서 2시간 교반하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각시켜, 물 640mL을 20분간에 걸쳐 적하하여, 실온에서 35분간, 수냉하에서 30분간 교반하였다. 고형물을 여과 채취하여, 물 180mL로 2회, 이어서 2-프로판올 360mL로 세정하여, 백색 고체의 4-(3-{4-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-1-피페리디닐}프로폭시)벤조니트릴 90.0g을 얻었다.
1H-㎚R(CDCl3)δ값: 1.20-1.45(5H,m), 1.65-2.05(8H,m), 2.40-2.55(2H,m), 2.85-3.00(2H,m), 3.99(2H,t,J=6.5Hz), 4.06(2H,t,J=6.3Hz), 6.93(2H,d,J=8.8Hz), 6.94(2H,d,J=8.8Hz), 7.57(2H,d,J=8.8Hz), 7.57(2H,d,J=8.8Hz).
참고예 5
Figure 112008053408383-PCT00016
4-(3-{4-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-1-피페리디닐}프로폭시)벤조니트릴 12.6g의 디메틸술폭시드 126mL 현탁액에, 50% 하이드록실아민 수용액 19.1mL을 첨가하여, 50℃에서 19시간 교반하였다. 실온까지 냉각시켜, 물 260mL을 50분간에 걸쳐 적하하여, 실온에서 30분간, 수냉하에서 2시간 교반하였다. 고형물을 여과 채취하여, 백색 고체의 4-{3-[4-(3-{4-[아미노(하이드록시이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}-N'-하이드록시벤즈아미딘 15.0g을 얻었다.
1H-㎚R(DMSO-d6)δ값: 1.05-1.40(5H,m), 1.60-1.80(4H,m), 1.80-1.90(4H,m), 2.35-2.45(2H,m), 2.80-2.90(2H,m), 3.96(2H,t,J=6.5Hz), 4.01(2H,t,J=6.5Hz), 5.65-5.75(4H,m), 6.85-6.95(4H,m), 7.55-7.65(4H,m), 9.43(1H,s), 9.43(1H,s).
참고예 6
Figure 112008053408383-PCT00017
4-{3-[4-(3-{4-[아미노(하이드록시이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}-N'-하이드록시벤즈아미딘 1.07g의 아세트산 10mL 현탁액에, 실온에서, 무수아세트산 0.64mL을 첨가하여, 실온에서 40분간 교반하였다. 이 혼합물에 5% 팔라듐-탄소 0.10g을 첨가하여, 수소분위기하에서 2시간 15분간 교반하였다. 불용물을 여과 제거하여, 6.0mol/L 염산 4mL을 첨가하여, 불용물을 여과 제거한 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 5.0mol/L 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH12.5로 조정하여, 고형물을 여과 재취하여, 백색 고체의 4-{3-[4-(3-{4-[아미노(이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}벤즈아미딘 0.61g을 얻었다.
1H-㎚R(DMSO-d6)δ값: 1.00-1.40(5H,m), 1.60-1.80(4H,m), 1.80-1.95(4H,m), 2.35-2.45(2H,m), 2.80-2.90(2H,m), 3.98(2H,t,J=6.5Hz), 4.03(2H,t,J=6.3Hz), 6.30-7.20(4H,broad), 6.85-7.00(4H,m), 7.65-7.80(4H,m).
참고예 7
Figure 112008053408383-PCT00018
프로판올 0.75g 및 트리에틸아민 1.90mL의 테트라하이드로푸란 10mL 용액에, 빙냉하에서, 4-니트로페닐=클로로포르메이트 2.50g의 테트라하이드로푸란 15mL 용액을 적하하였다. 실온에서 20분간 교반한 후, 반응혼합물에 아세트산에틸 및 물을 첨가하였다. 유기층을 분리 채취하여, 물 및 포화염화나트륨 수용액으로 순차적으로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 증류물에 헥산을 첨가하여, 불용물을 여과 제거하고, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 담황색 유상의 4-니트로페닐=프로필=카르보네이트 2.59g을 얻었다.
1H-㎚R(CDCl3)δ값: 1.03(3H,t,J=7.4Hz), 1.71-1.85(2H,m), 4.26(2H,t,J=6.7Hz), 7.39(2H,d,J=9.0Hz), 8.28(2H,d,J=9.0Hz).
참고예 8
Figure 112008053408383-PCT00019
4-니트로페놀 3.00g 및 트리에틸아민 3.31mL의 테트라하이드로푸란 30mL 용액에, 빙냉하에서, 이소프로필=클로로포르메이트 2.46mL을 적하하였다. 동일한 온도에서 10분간 교반한 후, 반응혼합물에 아세트산에틸 및 물을 첨가하였다. 유기층을 분리 채취하여, 포화염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 아세트산에틸 50mL에 용해하여, 5% 탄산칼륨 수용액 및 포화염화나트륨 수용액으로 순차적으로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 담황색 고체의 4-니트로페닐=이소프로필=카르보네이트 3.00g을 얻었다.
1H-㎚R(CDCl3)δ값:1.41(6H,d,J=6.3Hz),4.96-5.07(1H,m),7.36-7.41(2H,m),8.25-8.30(2H,m).
참고예 9
Figure 112008053408383-PCT00020
4-니트로페놀 3.00g 및 트리에틸아민 3.31mL의 테트라하이드로푸란 30mL용액에, 빙냉하에서, 부틸=클로로포르메이트 2.75mL을 적하하였다. 동일한 온도에서 10분간 교반한 후, 반응혼합물에 아세트산에틸 및 물을 첨가하였다. 유기층을 분리 채취하여, 포화염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 담황색 유상의 부틸=4-니트로페닐=카르보네이트 4.60g을 얻었다.
1H-㎚R(CDCl3)δ값: 0.99(3H,t,J=7.4Hz), 1.41-1.52(2H,m), 1.70-1.80(2H,m), 4.30(2H,t,J=6.6Hz), 7.36-7.41(2H,m), 8.26-8.31(2H,m).
참고예 10
Figure 112008053408383-PCT00021
참고예9와 동일하게 하여, 4-니트로페놀 3.00g과 이소부틸=클로로포르메이트 2.80mL에서 담황색 유상의 이소부틸=4-니트로페닐=카르보네이트 5.63g을 얻었다.
1H-㎚R(CDCl3)δ값: 1.02(6H,d,J=6.6Hz), 2.02-2.13(1H,m), 4.08(2H,d,J=6.6Hz), 7.39(2H,d,J=9.1Hz), 8.28(2H,d,J=9.1Hz).
실시예 1
Figure 112008053408383-PCT00022
4-니트로페닐=프로필=카르보네이트 1.71g의 N,N-디메틸포름아미드 15mL 용액에, 실온에서 4-{3-[4-(3-{4-[아미노(이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}벤즈아미딘 1.50g을 첨가하여, 동일한 온도에서 4시간 교반하였다. 반응혼합물에 클로로포름 및 물을 첨가하였다. 유기층을 분리 채취하여, 물, 5% 탄산칼륨 수용액으로 2회 및 포화염화나트륨 수용액으로 순차적으로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 [용리액;클로로포름:메탄올=4:1]로 정제하였다. 얻어진 고체를 클로로포름에 용해하여, 5% 탄산칼륨 수용액 및 포화염화나트륨 수용액으로 순차적으로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 백색 고체의 4-{3-[4-(3-{4-[아미노(프로폭시카르보닐이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}-N'-(프로폭시카르보닐)벤즈아미딘 1.25g을 얻었다.
1H-㎚R(CDCl3)δ값: 0.99(6H,t,J=7.4Hz), 1.22-1.45(5H,m), 1.66-1.86(8H,m), 1.90-2.04(4H,m), 2.46-2.54(2H,m), 2.90-2.98(2H,m), 3.99(2H,t,J=6.5Hz), 4.06(2H,t,J=6.3Hz), 4.11(4H,t,J=7.0Hz), 6.88-6.96(4H,m), 7.82-7.88(4H,m).
실시예 2
Figure 112008053408383-PCT00023
실시예1과 동일하게 하여, 4-니트로페닐=이소프로필=카르보네이트 1.71g과 4-{3-[4-(3-{4-[아미노(이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}벤즈아미딘 1.50g에서 백색 고체의 4-{3-[4-(3-{4-[아미노(이소프로폭시카르보닐이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}-N'-(이소프로폭시카르보닐)벤즈아미딘 1.35g을 얻었다.
1H-㎚R(CDCl3)δ값: 1.20-1.46(5H,m), 1.34(12H,d,J=6.3Hz), 1.56-1.86(4H,m), 1.88-2.04(4H,m), 2.46-2.54(2H,m), 2.90-2.98(2H,m), 3.99(2H,t,J=6.5Hz), 4.06(2H,t,J=6.3Hz), 4.94-5.04(2H,m), 6.88-6.96(4H,m), 7.80-7.88(4H,m).
실시예 3-1
Figure 112008053408383-PCT00024
실시예 1과 동일하게 하여, 부틸=4-니트로페닐=카르보네이트 1.82g과 4-{3-[4-(3-{4-[아미노(이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}벤즈아미딘 1.50g에서 백색 고체의 4-{3-[4-(3-{4-[아미노(부톡시카르보닐이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}-N'-(부톡시카르보닐)벤즈아미딘 1.39g을 얻었다.
1H-㎚R(CDCl3)δ값: 0.95(6H,t,J=7.3Hz), 1.20-1.50(9H,m), 1.60-2.05(12H,m), 2.45-2.54(2H,m), 2.90-3.00(2H,m), 3.99(2H,t,J=6.6Hz), 4.06(2H,t,J=6.3Hz), 4.16(4H,t,J=6.8Hz), 6.88-6.96(4H,m), 7.82-7.88(4H,m).
실시예 3-2
부틸=4-니트로페닐=카르보네이트 1.82g의 N,N-디메틸포름아미드 15mL 용액에, 실온에서 4-{3-[4-(3-{4-[아미노(이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}벤즈아미딘 1.50g을 첨가하여, 동일한 온도에서 2시간 교반하였다. 반응혼합물에 클로로포름 및 물을 첨가하였다. 유기층을 분리 채취하여, 5% 탄산칼륨 수용액으로 2회 및 포화염화나트륨 수용액으로 순차적으로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 [용리액;클로로포름:메탄올=4:1]로 정제하였다. 얻어진 고체를 클로로포름에 용해시켜, 5% 탄산칼륨 수용액으로 2회 및 포화염화나트륨 수용액으로 순차적으로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 백색 고체의 4-{3-[4-(3-{4-[아미노(부톡시카르보닐이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}-N'-(부톡시카르보닐)벤즈아미딘 1.39g을 얻었다.
1H-㎚R(CDCl3)δ값: 0.95(6H,t,J=7.3Hz), 1.20-1.50(9H,m), 1.60-2.05(12H,m), 2.45-2.54(2H,m), 2.90-3.00(2H,m), 3.99(2H,t,J=6.6Hz), 4.06(2H,t,J=6.3Hz), 4.16(4H,t,J=6.8Hz), 6.88-6.96(4H,m), 7.82-7.88(4H,m).
실시예 4
Figure 112008053408383-PCT00025
이소부틸=4-니트로페닐=카르보네이트 1.82g의 N,N-디메틸포름아미드 15mL 용액에, 실온에서 4-{3-[4-(3-{4-[아미노(이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}벤즈아미딘 1.50g을 첨가하여, 동일한 온도에서 17시간 반응시켰다. 반응혼합물에 클로로포름 및 물을 첨가하였다. 유기층을 분리 채취하여, 물, 5% 탄산칼륨 수용액 및 포화염화나트륨 수용액으로 순차적으로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피 [용리액; 클로로포름:메탄올=4:1]로 정제하였다. 얻어진 잔류물을 클로로포름에 용해시켜, 5% 탄산칼륨 수용액 및 포화염화나트륨 수용액으로 순차적으로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시켜, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 백색 고체의 4-{3-[4-(3-{4-[아미노(이소부톡시카르보닐이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}-N'-(이소부톡시카르보닐)벤즈아미딘 1.43g을 얻었다.
1H-㎚R(CDCl3)δ값: 0.99(12H,d,J=6.8Hz), 1.20-1.45(5H,m), 1.55-2.12(10H,m), 2.46-2.53(2H,m), 2.90-3.00(2H,m), 3.94(4H,d,J=6.8Hz), 3.99(2H,t,J=6.5Hz), 4.06(2H,t,J=6.3Hz), 6.88-6.96(4H,m), 7.80-7.90(4H,m).
제제예 1
실시예1에서 얻어진 화합물 100mg 및 염화나트륨 18g을 주사용 물 1.8L에 첨가하였다. 염산으로 pH4로 조정하여 용해시켜, 주사용 물로 전량을 2L로 하였다. 용해액을 0.22μm의 멤브레인 필터로 여과하여, 얻어진 약액 100mL을 앰플에 충전 밀봉하여, 주사제를 얻었다.
제제예 2
실시예1에서 얻어진 화합물 500mg, 유당 350mg, 옥수수전분 250mg 및 결정셀룰로오스 [상품명: Ceolus PH101 : Asahi Kasei Chemicals Corp.] 400mg를 혼합하여, 5% 하이드록시프로필셀룰로오스 수용액 0.6mL 및 물을 첨가하여 혼합반죽하였다. 얻어진 혼합물을 60℃에서 건조시킨 후, 크로스포비돈 [상품명 : Kollidon CL, BASF] 100mg, 연질(軟質) 무수규산 100mg 및 스테아린산 마그네슘 20mg을 첨가하여 혼합하였다. 그 혼합물 175mg을 직경 8mm의 원형의 정제로서 제조하여, 정제를 얻었다.
제제예 3
실시예1에서 얻어진 화합물 500mg, 유당 200mg 및 옥수수전분 530mg을 혼합하여, 5% 하이드록시 프로필 셀룰로오스 수용액 0.6mL 및 물을 첨가하여 혼합반죽하였다. 얻어진 혼합물을 60℃에서 건조시킨 후, 크로스포비돈 [상품명 : Kollidon CL, BASF] 70mg, 결정셀룰로오스 [상품명 : Ceolus PH302, Asahi Kasei Chemicals Corp.] 180mg 및 스테아린산 마그네슘 20mg을 첨가하여 혼합하였다. 그 혼합물 150mg을 3호 젤라틴 캡슐에 충전하여, 캡슐제를 얻었다.
본 발명의 화합물은, 아졸계 약제내성진균을 포함하는 진균에 대하여 강한 활성을 가지며, 경구 흡수가 우수하고, 높은 안전성을 나타내어, 항진균제로서 유용하다.

Claims (6)

  1. 일반식
    Figure 112008053408383-PCT00026
    「식중, R1 및 R2는, 동일 또는 다르게 치환되어 있어도 좋은 C3 -4 알킬기를 나타낸다.」로 나타내는 아릴아미딘 유도체 또는 그 염.
  2. 청구항 1에 있어서,
    R1 및 R2가, 동일하며, C3 -4 알킬기인 것을 특징으로 하는 아릴아미딘 유도체 또는 그 염.
  3. 4-{3-[4-(3-{4-[아미노(프로폭시카르보닐이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}-N'-(프로폭시카르보닐)벤즈아미딘 또는 그 염.
  4. 4-{3-[4-(3-{4-[아미노(이소프로폭시카르보닐이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}-N'-(이소프로폭시카르보닐)벤즈아미딘 또는 그 염.
  5. 4-{3-[4-(3-{4-[아미노(부톡시카르보닐이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}-N'-(부톡시카르보닐)벤즈아미딘 또는 그 염.
  6. 제1항 내지 제5항에 기재된 아릴아미딘 유도체 또는 그 염을 함유하는 항진균제.
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