KR101169694B1 - 신규의 아릴아미딘유도체 및 그 염과 그들을 함유하는 항진균제 - Google Patents

신규의 아릴아미딘유도체 및 그 염과 그들을 함유하는 항진균제 Download PDF

Info

Publication number
KR101169694B1
KR101169694B1 KR1020077002267A KR20077002267A KR101169694B1 KR 101169694 B1 KR101169694 B1 KR 101169694B1 KR 1020077002267 A KR1020077002267 A KR 1020077002267A KR 20077002267 A KR20077002267 A KR 20077002267A KR 101169694 B1 KR101169694 B1 KR 101169694B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
added
group
amino
propoxy
Prior art date
Application number
KR1020077002267A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20070030305A (ko
Inventor
카즈야 하야시
카즈토 쿠니타니
사유리 우에하라
테이이치 모리타
Original Assignee
토야마 케미칼 컴퍼니 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 토야마 케미칼 컴퍼니 리미티드 filed Critical 토야마 케미칼 컴퍼니 리미티드
Publication of KR20070030305A publication Critical patent/KR20070030305A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101169694B1 publication Critical patent/KR101169694B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

일반식
Figure 112007008764725-pct00094
「식중, R1은 보호 또는 치환되어도 좋은 아미디노기를; R2 및 R3는, 동일 또는 다른 수소원자 또는 할로겐원자를 나타낸다.」로 나타내는 아릴아미딘 유도체 또는 그 염은, 아졸계 약제내성진균을 포함하는 진균에 대하여 강한 활성을 가지며, 또한 반복투여 독성시험에 있어서, 높은 안전성 및 우수한 물성을 갖기 때문에, 우수한 항 진균제로서 유용하다.
아릴아민 유도체, 항진균제

Description

신규의 아릴아미딘유도체 및 그 염과 그들을 함유하는 항 진균제{NOVEL ARYLAMIDINE DERIVATIVE, SALT THEREOF, AND ANTIFUNGAL CONTAINING THESE}
본 발명은, 항(抗)진균활성을 갖는 신규의 아릴아미딘유도체 및 그 염과 그를 유효성분으로 하는 항 진균제에 관한 것이다.
침습성(侵襲性) 칸디다증 등의 매우 위험한 심재성 진균증(deep mycosis)은, 치명적인 질환이 되는 경우가 많다. 본래, 칸디다 등의 진균에 대한 숙주생체측의 주요한 방어기구는, 호중구(好中球)에 의한 비특이면역에 기인한다고 생각되어왔다. 상기의 방어기구가 정상적으로 기능하고 있는 경우에는, 진균에 감염될 위험성은 적다. 그러나, 최근, 상기 생체의 면역기능의 저하를 초래하는 악성 종양 및 에이즈 등의 기초질환을 갖는 환자 수의 증가, 항암제(抗癌劑)?면역억제제 등의 빈번한 사용, 항균항생물질?스테로이드호르몬의 다용, 장기간에 걸친 중심정맥영양 및 정맥카테테르의 사용 등에 의해 심재성 진균증에 걸릴 위험이 증대하고 있다(비특허문헌1).
이와 같은 심재성 진균증의 약제는, 암포테리신 B, 플루시토신, 미코나졸, 플루코나졸, 이트라코나졸, 및 미카펀진의 6종류에 불과하다. 암포테리신 B는, 살균작용이 대단히 강하나, 신독성 등의 부작용의 문제가 있고, 임상사용에는 제약이 있다. 플루시토신은, 내성화하는 등의 문제가 있기 때문에, 현재로서는 단독으로 사용되는 일은 드물다. 미카펀진은, 크립토코커스속(屬)에 대한 활성이 약하다. 그 밖의 약제는, 모두 아졸계 항진균제로 총칭되며, 그 진균에 대한 살균작용은, 암포테리신 B의 살균작용에 비하여 일반적으로 떨어지는 경향이 있으나, 유효성과 안전성의 균형때문에, 현재 가장 많이 사용되고 있다(비특허문헌2).
현재, 플루코나졸의 반복투여를 받은 에이즈환자의 구강인두 칸디다증병소로부터, 플루코나졸내성 칸디다알비칸스(Candida albicans)가, 높은 빈도로 검출되고 있다. 게다가, 내성주의 대부분은, 이트라코나졸 및 그 밖의 아졸계 약제에도 교차내성을 나타낸다. 또한, 만성점막피부 칸디다증 또는 심재성 칸디다증이 발증한 비에이즈환자에 대해서도, 내성주의 분리가 보고되고 있다(비특허문헌3). 내성의 문제는, 증가 일로를 걷고 있는 심재성 진균증환자의 관리에 심각한 영향을 준다(비특허문헌3).
비특허문헌1 : 임상과 미생물, 제17권, 제265~266쪽, 1990년
비특허문헌2 : 임상과 미생물, 제21권, 제277~283쪽, 1994년
비특허문헌3 : 임상과 미생물, 제28권, 제51~58쪽, 2001년
기존의 약제와는 작용기전이 다르고, 아졸계 약제에 대한 내성진균에도 효과가 있으며, 부작용이 적은 항진균제의 개발이 요망되고 있다. WＯ03/074476호 공보에는, 아릴아미딘유도체가 강한 항 진균활성을 가지며, 항 진균제로서 유용하다는 것이 기재되어 있으나, 보다 더 부작용이 저감되고, 흡습성 및 조해성(潮解性) 등의 물성이 개선된 화합물, 거기에, 원충 등에도 우수한 효과를 갖는 화합물이 요망되고 있다.
이와 같은 상황하에서, 본 발명자들은 예의검토한 결과, 일반식[1]
Figure 112007008764725-pct00001
「식중, R1은, 보호 또는 치환되어도 좋은 아미디노기를; R2 및 R3는, 동일 또는 다른 수소원자 또는 할로겐원자를 나타낸다.」로 나타내는 화합물 또는 그 염이, 아졸계 약제 내성진균에도 효과가 있고, 부작용이 적은 것, 특히, R1이 아미디노기, R2 및 R3가 수소원자인 일반식[1]의 화합물이, 아졸계 약제 내성진균을 포함하는 진균에 대하여 강한 활성을 가지며, 높은 안전성을 나타내는 것, 또한, R1이 아미디노기, R2 및 R3가 수소원자인 일반식[1]의 화합물의 3염산염5수화물이, 조해성 및 흡습성을 전혀 나타내지 않고, 화학적 안정성이 우수하며, 의약의 원약으로서 적합한 것, 또, 원충에 대해서도 우수한 활성을 가지는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 화합물은, 아졸계 약제 내성진균을 포함하는 진균에 대하여 강한 활성을 가지며, 높은 안전성과 우수한 물성을 나타내고, 항진균제로서 유용하다. 또한, 원충에도 우수한 활성을 가지며, 항 원충약으로서도 유용하다.
도1은, 4-{3-[4-(3-{4-[아미노(이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}벤즈아미딘 3염산염 5수화물의 분말 X선회절도.
이하, 본 발명에 대하여 상세히 설명한다.
본 발명에 있어서, 특별히 한정하지 않는 한, 할로겐원자란, 불소원자, 염소원자, 브롬원자 및 요오드원자를; 알킬기란, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸 등의 직쇄형상 또는 분지사슬형상의 C1 - 12알킬기를; 저급 알킬기란, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸 및 이소펜틸 등의 직쇄형상 또는 분지사슬형상의 C1 - 6알킬기를; 알케닐기란, 예를 들면, 비닐, 알릴, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐 및 옥테닐 등의 직쇄형상 또는 분지사슬형상의 C2 - 12알케닐기를; 아릴기란, 예를 들면, 페닐 및 나프틸 등의 기를; 아랄킬기란, 예를 들면, 벤질, 디페닐메틸, 트리틸, 페네틸 및 나프틸메틸 등의 아르C1 - 6알킬기를; 알콕시기란, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시 및 이소펜틸옥시 등의 직쇄형상 또는 분지사슬형상의 C1 - 6알킬옥시기를; 아랄킬옥시기란, 예를 들면, 벤질옥시, 디페닐메틸옥시, 트리틸옥시, 페네틸 옥시 및 나프틸메틸옥시 등의 아르C1 - 6알킬옥시기를; 알콕시알킬기란, 예를 들면, 메톡시메틸 및 1-에톡시에틸 등의 C1 - 6알킬옥시 C1 - 6알킬기를; 시클로알킬옥시기란, 예를 들면, 시클로프로폭시, 시클로부톡시, 시클로펜틸옥시 및 시클로헥실옥시 등의 C3 - 8시클로알킬옥시기를; 아랄킬옥시알킬기란, 예를 들면, 벤질옥시메틸 및 페네틸옥시메틸 등의 아르C1 - 6알킬옥시C1 - 6알킬기를;
아실기란, 예를 들면, 포르밀기, 아세틸, 프로피오닐 및 이소발레릴 등의 직쇄형상 또는 분지사슬형상의 C2 - 12알카노일기, 벤질카르보닐 등의 아르C1 - 6알킬카르보닐기, 벤조일 및 나프토일 등의 아로일기, 니코티노일, 테노일, 피롤리디노카르보닐 및 푸로일 등의 복소환식 카르보닐기, 3-카르복시프로파노일 및 4-카르복시부타노일 등의 카르복시 C1 - 6알킬카르보닐기, 3-(메톡시카르보닐)프로파노일 및 4-(메톡시카르보닐)부타노일 등의 C1 - 6알킬옥시카르보닐 C1 - 6알킬카르보닐기, 숙시닐기, 글루타릴기, 말레오일기, 프탈로일기 및 아미노산(아미노산으로서는, 예를 들면, 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 세린, 트레오닌, 시스테인, 메티오닌, 아스파라긴산, 글루타민산, 아스파라긴, 글루타민, 아르기닌, 리신, 히스티딘, 하이드록시리신, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 프롤린 및 하이드록시프롤린 등을 들 수가 있다.)으로부터 유도되는 N말단이 보호되어 있어도 좋은 직쇄형상 또는 분지사슬형상의 α아미노알카노일기를;
알킬옥시카르보닐기란, 예를 들면, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 1,1-디 메틸프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 2-에틸헥실옥시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 및 tert-펜틸옥시카르보닐 등의 직쇄형상 또는 분지사슬형상의 C1 - 12알킬옥시카르보닐기를; 시클로알킬옥시카르보닐기란, 예를 들면, 시클로펜틸옥시카르보닐 및 시클로헥실옥시카르보닐 등의 C3 - 8시클로알킬옥시카르보닐기를; 아랄킬옥시카르보닐기란, 예를 들면, 벤질옥시카르보닐 및 페네틸옥시카르보닐기 등의 아르C1 - 6알킬옥시카르보닐기를; 아릴옥시카르보닐기란, 예를 들면, 페닐옥시카르보닐 등의 기를; 아실옥시기란, 예를 들면, 아세틸옥시 및 프로피오닐옥시 등의 직쇄형상 또는 분지사슬형상의 C2 - 6알카노일옥시기 및 벤조일옥시 등의 아로일옥시기를;
아릴티오기란, 예를 들면, 페닐티오 등의 기를; 알칸술포닐기란, 예를 들면, 메탄술포닐, 에탄술포닐 및 프로판술포닐 등의 C1 - 6알칸술포닐기를; 아릴술포닐기란, 예를 들면, 벤젠술포닐, 톨루엔술포닐 및 나프탈렌술포닐 등의 기를; 알칸술포닐옥시기란, 예를 들면, 메탄술포닐옥시 및 에탄술포닐옥시 등의 C1 - 6알칸술포닐옥시기를; 아릴술포닐옥시기란, 예를 들면, 벤젠술포닐옥시 및 톨루엔술포닐옥시 등의 기를;
알킬티오카르보닐기란, 예를 들면, 메틸티오카르보닐 및 에틸티오카르보닐 등의 C1 - 6알킬티오카르보닐기를; 시클로알킬리덴기란, 예를 들면, 시클로펜틸리덴 및 시클로헥실리덴 등의 기를; 아랄킬리덴기란, 예를 들면, 벤질리덴 및 나프틸메틸렌 등의 기를; 디알킬아미노알킬리덴기란, 예를 들면, N,N-디메틸아미노메틸렌 및 N,N-디에틸아미노메틸렌 등의 기를; 디아랄킬포스포릴기란, 예를 들면, 디벤질포스포릴 등의 기를; 디아릴포스포릴기란, 예를 들면, 디페닐포스포릴 등의 기를;
함(含)산소복소환식기란, 예를 들면, 테트라하이드로푸릴 및 테트라하이드로피라닐 등의 기를; 함 산소복소환식 알킬기란, 예를 들면, 5-메틸-2-옥소-2H-1, 3-디옥솔-4-일메틸 등의 기를; 함 유황복소환식기란, 예를 들면, 테트라하이드로티오피라닐 등의 기를; 복소환옥시카르보닐기란, 예를 들면, 2-푸르푸릴옥시카르보닐 및 8-퀴놀릴옥시카르보닐 등의 기를; 함 질소복소환식 알킬리덴기란, 예를 들면, 3-하이드록시-4-피리딜메틸렌 등의 기를; 치환실릴기란, 예를 들면, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴 및 트리부틸실릴 등의 기를 의미한다.
상기의 각 기(基)는, 또한, 할로겐원자, 보호되어도 좋은 아미노기, 보호되어도 좋은 하이드록실기, 니트로기, 저급 알킬기, 알케닐기, 알콕시기, 아랄킬옥시기, 아릴기, 아실기 또는 옥소기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환되어도 좋다.
아미노보호기로서는, 통상의 아미노기의 보호기로서 사용할 수 있는 모든 기를 포함하며, 예를 들면, 아실기, 알킬옥시카르보닐기, 아랄킬옥시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 아랄킬기, 알콕시알킬기, 아랄킬옥시알킬기, 아릴티오기, 알칸술포닐기, 아릴술포닐기, 디알킬아미노알킬리덴기, 아랄킬리덴기, 함질소복소환식 알킬리덴기, 시클로알킬리덴기, 디아릴포스포릴기, 디아랄킬포스포릴기, 함산소복소환식 알킬기 및 치환실릴기 등을 들 수가 있다.
하이드록실보호기로서는, 통상의 하이드록실기의 보호기로서 사용할 수 있는 모든 기를 포함하며, 예를 들면, 아실기, 알킬옥시카르보닐기, 아랄킬옥시카르보닐기, 복소환옥시카르보닐기, 알킬기, 알케닐기, 아랄킬기, 함산소복소환식기, 함유황복소환식기, 알콕시알킬기, 아랄킬옥시알킬기, 알칸술포닐기, 아릴술포닐기 및 치환실릴기 등을 들 수가 있다.
아미디노보호기로서는, 통상의 아미디노기의 보호기로서 사용할 수 있는 모든 기를 포함하며, 예를 들면, 아실기, 알킬옥시카르보닐기, 아랄킬옥시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 시클로알킬옥시카르보닐기, 아랄킬기, 알콕시알킬기, 아랄킬옥시알킬기, 아릴티오기, 알칸술포닐기, 아릴술포닐기, 시클로알킬옥시카르보닐기, 알킬티오카르보닐기, 디알킬아미노알킬리덴기, 아랄킬리덴기, 함질소복소환식 알킬리덴기, 시클로알킬리덴기, 함산소복소환식 알킬기 및 치환실릴기 등을 들 수가 있다.
아미디노기의 치환기로서는, 예를 들면, 아실기로 치환되어도 좋은 하이드록실기 및 치환되어도 좋은 알콕시 및 아랄킬옥시기 등을 들 수가 있다.
탈리기(脫離基)로서는, 예를 들면, 할로겐원자, 알칸술포닐옥시기, 아릴술포닐옥시기 및 아실옥시기 등을 들 수가 있다.
일반식[1]의 화합물의 염으로서는, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 인산 및 황산 등의 광산(mineral acids)과의 염; 포름산, 아세트산, 트리클로로아세트산, L-젖산, L-타르타르산, 구연산, 호박산, 말레인산, 푸말산 및 트리플루오로아세트산 등의 유기카복실산(carboxylic acids)과의 염; 및 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 메시틸렌술폰산 및 나프탈렌술폰산 등의 술폰산과의 염 등을 들 수 가 있다.
일반식[1]의 화합물의 바람직한 염으로서는, 약리학적으로 허용되는 염을 들 수가 있다.
본 발명의 화합물에 있어서, 바람직한 화합물로서는, 이하의 화합물을 들 수가 있다.
R1이, 아실기로 치환되어도 좋고 하이드록실기로 치환되어도 좋은 아미디노기인 화합물이 바람직하고, 하이드록실기로 치환되어도 좋은 아미디노기인 화합물이 보다 바람직하며, 아미디노기인 화합물이 더욱 바람직하다.
R2 및 R3가, 동일 또는 다른 수소원자 또는 불소원자인 화합물이 바람직하고, 수소원자인 화합물이 더욱 바람직하다.
R1이, 아미디노기, R2 및 R3가, 수소원자인 화합물의 염으로서는, 염산, 인산, 황산, 아세트산, L-젖산 및 메탄술폰산과의 염이 바람직하고, 염산, 인산 및 황산과의 염이 보다 바람직하며, 염산과의 염이 더욱 바람직하다.
R1이, 아미디노기, R2 및 R3가, 수소원자인 화합물의 염산염으로서는, 2염산염 및 3염산염이 바람직하고, 3염산염이 보다 바람직하다.
상기의 3염산염으로서는, 1수화물 또는 5수화물이 바람직하며, 5수화물이 보다 바람직하다.
다음에, 본 발명의 화합물의 제조방법에 대하여 설명한다.
본 발명의 화합물은, 자체공지의 방법을 조합하는 것에 의해 제조되는바, 예를 들면, 다음에 나타내는 제조방법에 의해 제조할 수가 있다.
[제조방법 1]
Figure 112007008764725-pct00002
「식중, R4는, 저급 알킬기를; R2 및 R3는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」
일반식[1a]의 화합물은, 일반식[2]의 화합물을 일반식[4]의 화합물과 반응시키고, 일반식[3]의 화합물로 변환한 후, 일반식[3]의 화합물을 암모니아 또는 암모늄염과 반응시키는 것에 의해 제조할 수가 있다. 이 반응은, WO96/16947호 공보 및 J. Org. Chem., 제64권, 제12~13페이지, 1999년 등에 기재된 방법 또는 그에 준한 방법으로 실시하면 좋다.
다음에, 상기 일련의 반응에 대하여 상세히 설명한다.
(1-1)
일반식[3]의 화합물은, 산의 존재하, 일반식[2]의 화합물을 일반식[4]의 화합물과 반응시키는 것에 의해 제조할 수가 있다.
이 반응에 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 주지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않으나, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 및 2-메틸-2-프로판올 등의 알코올류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 1-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드류; 염화메틸렌, 클로로포름 및 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 디옥산, 테트라하이드로푸란, 아니솔, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, 디에틸렌글리콜디에틸에테르 및 에틸렌글리콜모노메틸에테르 등의 에테르류; 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류; 아세톤 및 2-부타논 등의 케톤류; 아세트산에틸 등의 에스테르류 및 아세트산 등의 카복실산류 등을 들 수가 있고, 이들은 혼합하여 사용하여도 좋다. 또, 일반식[4]의 화합물을 용매로서 사용할 수도 있다.
이 반응에 사용되는 산으로서는, 예를 들면, 염화수소, 브롬화수소, 과염소산, p-톨루엔술폰산 및 메탄술폰산 등을 들 수가 있고, 그 사용량은, 일반식[2]의 화합물에 대하여 1~200배 몰, 바람직하게는 5~100배 몰이면 좋다.
이 반응에 있어서, 일반식[4]의 화합물의 사용량은, 일반식[2]의 화합물에 대하여 2~1000배 몰이면 좋고, 용매로서 사용하는 것이 바람직하다.
이 반응은, -30~150℃, 바람직하게는 10~50℃에서 30분간~24시간 실시하면 좋다.
(1-2)
일반식[1a]의 화합물은, 일반식[3]의 화합물을 암모니아 또는 암모늄염과 반응시키는 것에 의해 제조할 수가 있다.
이 반응에서 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 주지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않으나, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 및 2-메틸-2-프로판올 등의 알코올류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 1-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드류; 염화메틸렌, 클로로포름 및 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 디옥산, 테트라하이드로푸란, 아니솔, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, 디에틸렌글리콜디에틸에테르 및 에틸렌글리콜모노메틸에테르 등의 에테르류; 아세토니트릴 등의 니트릴류; 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류; 피리딘 등의 헤테로 방향족류 및 물 등을 들 수가 있고, 이들은 혼합하여 사용하여도 좋다.
암모늄염으로서는, 예를 들면, 염화암모늄, 브롬화암모늄 및 아세트산암모늄 등을 들 수가 있으며, 암모니아 또는 암모늄염의 사용량은, 일반식[3]의 화합물에 대하여 3~100배 몰, 바람직하게는 3~10배 몰이면 좋다.
이 반응은, 0~150℃, 바람직하게는 20~120℃에서 1분간~24시간 실시하면 좋다.
[제조방법 2]
Figure 112007008764725-pct00003
「식중, R5는, 치환되어도 좋은 아실, 저급 알킬 또는 아랄킬기를; R2 및 R3는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」
일반식[1b]의 화합물은, 일반식[2]의 화합물로부터 제조할 수가 있다. 이어서, 일반식[1b]의 화합물을 알킬화 또는 아실화하는 것에 의해, 일반식[1c]의 화합물을 제조할 수가 있다. 또한, 일반식[1c]의 화합물을 환원시키는 것에 의해, 일반식[1a]의 화합물을 제조할 수가 있다. 또, 일반식[1b]의 화합물을 환원시키는 것에 의해, 일반식[1a]의 화합물을 제조할 수가 있다. 이들의 반응은, 테트라헤드론(Tetrahedron), 제51권, 제12047~12068페이지, 1995년; Synthetic Communication, 제26권, 제4351~4367페이지, 1996년; Synthesis, 제16권, 제2467~2469페이지, 2003년; Heterocycles, 제60권, 제1133~1145페이지, 2003년 및 Bioorganic and Medicinal Chemistry Letter, 제12권, 제1203~1208페이지, 2002년 등에 기재된 방법 또는 그에 준한 방법으로 실시하면 좋다.
다음에, 상기 일련의 반응에 대하여 상세히 설명한다.
(2-1)
일반식[1b]의 화합물은, 일반식[2]의 화합물을, 염기의 존재하 또는 불존재하, 하이드록실아민 또는 그 염과 반응시키는 것에 의해 제조할 수가 있다.
이 반응에서 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 주지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않으나, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 및 2-메틸-2-프로판올 등의 알코올류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 1-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드류; 염화메틸렌, 클로로포름 및 디클로로에탄 등의 할로겐화탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 디옥산, 테트라하이드로푸란, 아니솔, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, 디에틸렌글리콜디에틸에테르 및 에틸렌글리콜모노메틸에테르 등의 에테르류; 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류; 아세톤 및 2-부탄 등의 케톤류; 피리딘 등의 헤테로방향족류 및 물 등을 들 수가 있고, 이들은 혼합하여 사용하여도 좋다.
이 반응에서 소망에 의해 사용되는 염기로서는, 예를 들면, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨tert-부톡시드 및 나트륨tert-부톡시드 등의 금속알콕시드류; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수소화나트륨 및 수소화칼륨 등의 무기염류 및 트리에틸아민 및 피리딘 등의 유기염기를 들 수가 있다.
염기의 사용량은, 일반식[2]의 화합물에 대하여 2~100배 몰, 바람직하게는 2~20배 몰이면 좋다.
하이드록실아민의 염으로서는, 예를 들면, 염산염 및 황산염 등을 들 수가 있다.
하이드록실아민 또는 그 염의 사용량은, 일반식[2]의 화합물에 대하여 2~100배 몰, 바람직하게는 2~20배 몰이면 좋다.
이 반응은, 0~150℃, 바람직하게는 50~150℃에서 1분간~24시간 실시하면 좋다.
(2-2)
일반식[1c]의 화합물은, 일반식[1b]의 화합물을 염기의 존재하 또는 불존재하, 반응성 유도체 또는 알킬화제와 반응시키는 것에 의해 제조할 수가 있다.
이 반응에서 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 주지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않으나, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 1-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드류; 염화메틸렌, 클로로포름 및 디클로로에탄 등의 할로겐화탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 디옥산, 테트라하이드로푸란, 아니솔, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, 디에틸렌글리콜디에틸에테르 및 에티렌글리콜모노메틸에테르 등의 에테르류; 아세토니트릴 등의 니트릴류; 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류; 아세톤 및 2-부타논 등의 케톤류; 아세트산에틸 등의 에스테르류; 아세트산 등의 카복실산류; 피리딘 등의 헤테로방향족류 및 물 등을 들 수가 있고, 이들은 혼합하여 사용하여도 좋다.
반응성 유도체로서는, 예를 들면, 아세틸포르밀옥시드, 무수아세트산, 무수트리클로로아세트산 및 무수트리플루오로아세트산 등의 산무수물; 아세트산 등의 유기카복실산과 클로로탄산에틸 및 클로로탄산이소부틸 등의 탄산모노알킬에스테르와의 혼합산무수물; 아세트산 등의 유기카복실산과 피발산 등의 유기산과의 혼합산무수물; 아세틸클로라이드, 트리클로로아세틸클로라이드 및 트리플루오로아세틸클로라이드 등의 산(酸)클로라이드; 아세틸브로마이드 등의 산브로마이드; 및 p-니트로페닐에스테르, N-하이드록시숙신이미드에스테르 및 N-하이드록시프탈이미드에스테르 등의 활성에스테르 등을 들 수가 있다. 이들 반응성 유도체는, 단리시키지 않고 사용하여도 좋다.
커플링시약을 사용하여, 계(系)내에서, 반응성 유도체를 생성시켜도 좋다. 커플링시약으로서는, 예를 들면, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 및 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 등의 카르보디이미드류; 카르보닐디이미다졸 등의 카르보닐류; 디페닐포스포릴아지드 등의 산아지드류; 디에틸포스포릴시아니드 등의 산시아니드류; 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디하이드로퀴놀린; Ｏ-벤조트리아졸-1-일-1,1,3,3-테트라메틸우로늄=헥사플루오로포스페이트; 및 Ｏ-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄=헥사플루오로포스페이트 등을 들 수가 있다.
알킬화제로서는, 예를 들면, 요오드화메틸 및 요오드화에틸 등의 할로겐화알킬; 염화벤질 및 브롬화벤질 등의 할로겐화아랄킬; 및 황산디메틸 등의 황산에스테르 등을 들 수가 있다.
이 반응에서 소망에 의해 사용되는 염기로서는, 예를 들면, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨tert-부톡시드 및 나트륨tert-부톡시드 등의 금속알콕시드류; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수소화나트륨 및 수소화칼륨 등의 무기염류와 트리에틸아민 및 피리딘 등의 유기염기를 들 수가 있다.
반응성유도체, 알킬화제 및 염기의 사용량은, 일반식[1b]의 화합물에 대하여 2~100배 몰, 바람직하게는 2~10배 몰이면 좋다.
이 반응은, -20~100℃, 바람직하게는 0~50℃에서 1분간~24시간 실시하면 좋다.
(2-3)
일반식[1a]의 화합물은, 일반식[1b]의 화합물을 환원반응을 실시하는 것에 의해 제조할 수가 있다. 또, 일반식[1a]의 화합물은, 일반식[1c]의 화합물을 환원반응을 실시하는 것에 의해 제조할 수가 있다.
여기서 사용되는 환원반응으로서는, 금속촉매를 사용하는 접촉수소첨가반응 및 아연-아세트산 등의 금속과 산을 사용하는 환원 등을 들 수가 있다.
일반식[1b]의 화합물 또는 일반식[1c]의 화합물을 접촉수소첨가반응을 실시하는 경우, 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 주지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않으나, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 및 2-메틸-2-프로판올 등의 알코올류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 1-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드류; 염화메틸렌, 클로로포름 및 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수 소류; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 디옥산, 테트라하이드로푸란, 아니솔, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, 디에틸렌글리콜디에틸에테르 및 에틸렌글리콜모노메틸에테르 등의 에테르류; 아세토니트릴 등의 니트릴류; 아세톤 및 2-부타논 등의 케톤류; 아세트산에틸 등의 에스테르류; 아세트산 등의 카복실산류; 피리딘 등의 헤테로방향족류와 물 등을 들 수가 있으며, 이들은 혼합하여 사용하여도 좋다.
금속촉매로서는, 예를 들면, 팔라듐-탄소, 산화팔라듐, 수산화팔라듐 및 팔라듐 흑(黑) 등의 팔라듐촉매, 레이니니켈 등의 니켈촉매와 산화백금 등을 들 수가 있고, 그 사용량은, 일반식[1b]의 화합물 또는 일반식[1c]의 화합물에 대하여 0.001~1배량(W/W), 바람직하게는 0.01~0.5배량(W/W)이면 좋다.
수소 이외의 환원제로서는, 예를 들면, 포름산, 포름산나트륨, 포름산암모늄 및 포름산트리에틸암모늄 등의 포름산염; 시클로헥센과 시클로헥사디엔 등을 들 수가 있고, 그 사용량은, 일반식[1b]의 화합물 또는 일반식[1c]의 화합물에 대하여 2~100배 몰, 바람직하게는 2~10배 몰이면 좋다.
일반식[1b]의 화합물에 접촉수소첨가반응을 실시하는 경우, 그 수소압은, 상압~30기압, 바람직하게는 2~10기압이면 좋다.
일반식[1c]의 화합물을 접촉수소첨가반응을 실시하는 경우, 그 수소압은, 상압이면 좋다.
이 반응은, 0~200℃, 바람직하게는 0~100℃에서 1분간~24시간 실시하면 좋다.
[제조방법 3]
Figure 112007008764725-pct00004
「식중, R6은, 치환되어도 좋은 저급 알킬 또는 아랄킬기를; R2, R3 및 R4는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」
일반식[1d]의 화합물은, 일반식[3]의 화합물로부터 제조할 수가 있다. 이어서, 일반식[1d]의 화합물을 환원시키는 것에 의해, 일반식[1a]의 화합물을 제조할 수가 있다.
이어서, 상기 일련의 반응에 대하여 상세히 설명한다.
(3-1)
일반식[1d]의 화합물은, 일반식[3]의 화합물을 일반식[5]의 화합물 또는 그 염과 반응시키는 것에 의해 제조할 수가 있다.
일반식[5]의 화합물로서는, 예를 들면, Ｏ-메틸하이드록실아민 및 Ｏ-벤질하이드록실아민 등을 들 수가 있다.
일반식[5]의 화합물의 염으로서는, 예를 들면, 염산염 및 황산염 등을 들 수 가 있다.
이 반응은, 제조방법 1-2에 준하여 실시하면 좋다.
(3-2)
일반식[1a]의 화합물은, 일반식[1d]의 화합물을 환원하는 것에 의해 제조할 수가 있다. 이 반응은 제조방법 2-3에 준하여 실시하면 좋다.
[제조방법 4]
Figure 112007008764725-pct00005
「식중, R7은, 치환되어도 좋은 저급 알킬, 아랄킬, 아릴, 알콕시, 시클로알킬옥시 및 아랄킬옥시기를; R2 및 R3은, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」
일반식[1e]의 화합물은, 일반식[1a]의 화합물을 염기의 존재하 또는 불존재하, 반응성 유도체와 반응시키는 것에 의해 제조할 수가 있다.
이 반응은, 제조방법 2-2에 준하여 실시하면 좋다.
[제조방법 5]
Figure 112007008764725-pct00006
「식중, R8은, 아미디노보호기를; R9은, 수소원자, 치환되어도 좋은 저급 알킬 또는 아랄킬기를; L1은, 탈리기를; R2 및 R3는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」
일반식[7]의 화합물은, 일반식[6]의 화합물로부터 제조할 수가 있다. 이어서, 일반식[7]의 화합물을 일반식[8]의 화합물과 반응시키는 것에 의해, 일반식[1f]의 화합물을 제조할 수가 있다.
이어서, 상기 일련의 반응에 대하여 상세히 설명한다.
(5-1)
일반식[7]의 화합물은, 일반식[6]의 화합물의 하이드록실기를 탈리기로 변환시키는 것에 의해 제조할 수가 있다.
탈리기가, 알칸술포닐옥시기 또는 아릴술포닐옥시기인 경우는, 일반식[6]의 화합물을, 염기의 존재하 또는 불존재하, 예를 들면, 메탄술포닐클로라이드 등의 알칸술포닐클로라이드 또는 p-톨루엔술폰산클로라이드 등의 아릴술포닐클로라이드와 반응시키면 좋다.
상기 반응에서 소망에 의해 사용되는 염기로서는, 예를 들면, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨tert-부톡시드 및 나트륨tert-부톡시드 등의 금속알콕시드; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수소화나트륨 및 수소화칼륨 등의 무기염기와 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 및 피리딘 등의 유기염기 등을 들 수가 있다.
알칸술포닐클로라이드 또는 아릴술포닐클로라이드 및 염기의 사용량은, 일반식[6]의 화합물에 대하여 1~10배 몰, 바람직하게는 1~3배 몰이면 좋다.
탈리기가, 할로겐원자인 경우는, 일반식[6]의 화합물을, 예를 들면, 염화티오닐, 브롬화티오닐, 3브롬화붕소 및 4브롬화탄소-트리페닐포스핀 등과 반응시키면 좋다.
이들 시약의 사용량은, 일반식[6]의 화합물에 대하여 1~10배 몰, 바람직하게는 1~3배 몰이면 좋다.
이 반응에서 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 주지 않는 것이면 특별히 한정되지 않으나, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 1-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드류; 염화메틸렌, 클로로포름 및 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 디옥산, 테트라하이드로푸란, 아니솔, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, 디에틸렌글리콜디에틸에테르 및 에틸렌글리콜모노메틸에테르 등의 에테르류; 아세토니트릴 등의 니 트릴류; 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류와 피리딘 등의 헤테로방향족류 등을 들 수가 있으며, 이들은 혼합하여 사용하여도 좋다.
(5-2)
일반식[1f]의 화합물은, 염기의 존재하 또는 불존재하, 일반식[7]의 화합물을 일반식[8]의 화합물과 반응시키는 것에 의해 제조할 수가 있다.
이 반응에서 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 주지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않으나, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 및 2-메틸-2-프로판올 등의 알코올류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 1-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드류; 염화메틸렌, 클로로포름 및 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 디옥산, 테트라하이드로푸란, 아니솔, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, 디에틸렌글리콜디에틸에테르 및 에틸렌글리콜모노메틸에테르 등의 에테르류; 아세토니트릴 등의 니트릴류; 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류; 아세톤 및 2-부타논 등의 케톤류; 아세트산에틸 등의 에스테르류; 피리딘 등의 헤테로방향족류와 물 등을 들 수가 있으며, 이들은 혼합하여 사용하여도 좋다.
이 반응에서 소망에 의해 사용되는 염기로서는, 예를 들면, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨tert-부톡시드 및 나트륨tert-부톡시드 등의 금속알콕시드; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수소화나트륨 및 수소화칼륨 등의 무기염기와 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 및 피리딘 등의 유기염기 등을 들 수가 있다.
염기의 사용량은, 일반식[7]의 화합물에 대하여 1~10배 몰, 바람직하게는 1~3배 몰이면 좋다.
상기 반응에서 사용하는 일반식[8]의 화합물의 사용량은, 일반식[7]의 화합물에 대하여 1~20배 몰, 바람직하게는 1~5배 몰이다.
이 반응은, 0~200℃, 바람직하게는 0~150℃에서 1분간~24시간 실시하면 좋다.
R8로 나타내는 아미디노보호기의 제거는, 예를 들면, Protective groups in organic synthesis 제3판, 제494~653페이지, 1999년 등에 기재된 방법 또는 그에 준한 방법으로 실시하면 좋다.
[제조방법 6]
Figure 112007008764725-pct00007
「식중, R10은, 아미디노보호기를; R11은, 수소원자, 치환되어도 좋은 저급 알킬 또는 아랄킬기를; L2는, 탈리기를; R2 및 R3는, 상기와 동일한 의미를 갖는다. 」
일반식[10]의 화합물은, 일반식[9]의 화합물로부터 제조할 수가 있다. 이어서, 일반식[10]의 화합물을 일반식[11]의 화합물과 반응시키는 것에 의해, 일반식[1g]의 화합물을 제조할 수가 있다.
이어서, 상기 일련의 반응에 대하여 상세히 설명한다.
(6-1)
일반식[10]의 화합물은, 일반식[9]의 화합물의 하이드록실기를 탈리기로 변환시키는 것에 의해 제조할 수가 있다. 이 반응은, 제조방법 5-1에 준하여 실시할 수가 있다.
(6-2)
일반식[1g]의 화합물은, 염기의 존재하 또는 불존재하, 일반식[10]의 화합물을 일반식[11]의 화합물과 반응시키는 것에 의해 제조할 수가 있다. 이 반응은, 제조방법 5-2에 준하여 실시할 수가 있다.
R10으로 나타내는 아미디노보호기의 제거는, 예를 들면, Protective groups in organic synthesis 제3판, 제494~653페이지, 1999년 등에 기재된 방법 또는 그에 준한 방법으로 실시하면 좋다.
상기한 제조방법 1~6에 있어서의 각각의 화합물은, 그들의 염을 사용할 수도 있으며, 그 염으로서는, 일반식[1]의 화합물에서 설명한 것과 동일한 염을 들 수가 있다.
상기한 제조방법 1~6에 있어서 얻어진 각각의 제조중간체는, 단리시키지 않고, 다음의 반응에 사용할 수도 있다.
이와 같이 하여 얻어진 일반식 [1a], [1b], [1c], [1d], [1e], [1f] 및 [1g]의 화합물 또는 그들의 염은, 예를 들면, 축합, 부가, 산화, 환원, 전위, 치환, 할로겐화, 탈수 또는 가수분해 등의 자체 공지의 반응을 실시하는 것에 의해, 또, 그들 반응을 적당히 조합하는 것에 의해, 다른 일반식[1]의 화합물 또는 그 염으로 유도할 수가 있다.
또, 상기한 제조방법에 있어서의 화합물에 있어서, 이성체(異性體)(예를 들면, 광학이성체, 기하이성체 및 호변이성체 등)가 존재하는 경우, 이들의 이성체도 사용할 수가 있으며, 또, 용매화물, 수화물 및 여러가지 형상의 결정도 사용할 수가 있다.
이어서, 본 발명의 화합물의 제조원료인 일반식[2], [6], [8], [9] 및 [11]의 화합물의 제조방법에 대하여 설명한다. 일반식[2], [6], [8], [9] 및 [11]의 화합물은, 자체 공지의 방법을 조합하는 것에 의해 제조되나, 예를 들면, 다음에 나타내는 제조방법에 의해 제조할 수가 있다.
[제조방법 A]
Figure 112007008764725-pct00008
「식중, R12는, 아미노보호기를; L3는, 탈리기를; R2, R3 및 L1은, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」
일반식[12]의 화합물로서는, 예를 들면, 벤질=4-(3-브로모프로필)피페리딘-1-카르복실레이트[J. Med. Chem., 제46권, 2606~2620페이지, 2003년], tert-부틸=4-(3-브로모프로필)-1-피페리딘카르복실레이트[Tetrahedron, 제55권, 11619~11639페이지, 1999년] 및 3-[N-[(tert-부톡시)카르보닐]피페리딘-4-일]프로필요오드 [J. Med. Chem., 제37권, 2537~2551페이지, 1994년] 등을 들 수가 있다. 또, tert-부틸=4-(3-하이드록시프로필)-1-피페리딘카르복실레이트 등을 원료로 하여, 공지의 방법을 조합시키는 것에 의해 합성할 수도 있다.
일반식[14]의 화합물로서는, 예를 들면, 4-시아노페놀 및 4-시아노-3-플루오로페놀 등을 들 수가 있다.
(A-1)
일반식[13]의 화합물은, 염기의 존재하 또는 불존재하, 일반식[12]의 화합물을 일반식[14]의 화합물과 반응시킨 후, 탈보호하는 것에 의해 제조할 수가 있다.
이 반응에서 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 주지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않으나, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 및 2-메틸-2-프로판올 등의 알코올류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 1-메틸 -2-피롤리돈 등의 아미드류; 염화메틸렌, 클로로포름 및 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 디옥산, 테트라하이드로푸란, 아니솔, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, 디에틸렌글리콜디에틸에테르 및 에틸렌글리콜모노메틸에테르 등의 에테르류; 아세토니트릴 등의 니트릴류; 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류; 아세톤 및 2-부타논 등의 케톤류; 아세트산에틸 등의 에스테르류; 피리딘 등의 헤테로방향족류와 물 등을 들 수가 있으며, 이들은 혼합하여 사용하여도 좋다.
이 반응에서 소망에 의해 사용되는 염기로서는, 예를 들면, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨tert-부톡시드 및 나트륨tert-부톡시드 등의 금속알콕시드; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수소화나트륨 및 수소화칼륨 등의 무기염기와 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 및 피리딘 등의 유기염기 등을 들 수가 있다.
염기의 사용량은, 일반식[12]의 화합물에 대하여 1~10배 몰, 바람직하게는 1~3배 몰이면 좋다.
이 반응에서 사용하는 일반식[14]의 화합물의 사용량은, 일반식[12]의 화합물에 대하여 1~20배 몰, 바람직하게는 1~5배 몰이다.
이 반응은, 0~200℃, 바람직하게는 0~150℃에서 1분간~24시간 실시하면 좋다.
또, R12로 나타내는 아미노보호기의 제거는, 예를 들면, Protective groups in organic synthesis 제3판, 제494~653페이지, 1999년 등에 기재된 방법 또는 그에 준한 방법으로 실시하면 좋다.
(A-2)
일반식[2]의 화합물은, 일반식[13]의 화합물과 일반식[15]의 화합물을 반응시키는 것에 의해 제조할 수가 있다. 이 반응은 제조방법 A-1에 준하여 실시하면 좋다.
[제조방법B]
Figure 112007008764725-pct00009
「식중, R13은, 하이드록실보호기를; R2, R3, L1 및 L3는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」
일반식[17]의 화합물은, tert-부틸=4-(3-하이드록시프로필)-1-피페리딘카르복실레이트 등을 원료로 하여, 공지의 방법을 조합하는 것에 의해 제조할 수가 있다.
(B-1)
일반식[16]의 화합물은, 일반식[15]의 화합물을 일반식[17]의 화합물과 반응시킨 후, 탈보호하는 것에 의해 제조할 수가 있다. 이 반응은, 제조방법 A-1에 준하여 실시하면 좋다.
R13으로 나타내는 하이드록실보호기의 제거는, 예를 들면, Protective groups in organic synthesis 제3판, 제17~245페이지, 1999년 등에 기재된 방법 또는 그에 준한 방법으로 실시하면 좋다.
(B-2)
일반식[18]의 화합물은, 일반식[16]의 화합물의 하이드록실기를 탈리기로 변환시키는 것에 의해 제조할 수가 있다. 이 반응은, 제조방법 5-1에 준하여 실시하면 좋다.
(B-3)
일반식[2]의 화합물은, 일반식[18]의 화합물을 일반식[14]의 화합물과 반응시키는 것에 의해 제조할 수가 있다. 이 반응은, 제조방법 A-1에 준하여 실시하면 좋다.
[제조방법C]
Figure 112007008764725-pct00010
「식중, L4는, 탈리기를; R2 및 L3은, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」
일반식[19]의 화합물로서는, 예를 들면, 4-시아노페놀 등을 들 수가 있다.
일반식[21]의 화합물로서는, 예를 들면, 3-브로모-1-프로판올 등을 들 수가 있다.
(C-1)
일반식[20]의 화합물은, 일반식[19]의 화합물을 일반식[21]의 화합물과 반응시키는 것에 의해 제조할 수가 있다. 이 반응은, 제조방법 A-1에 준하여 실시하면 좋다.
(C-2)
일반식[15]의 화합물은, 일반식[20]의 화합물의 하이드록실기를 탈리기로 변환하는 것에 의해 제조할 수가 있다. 이 반응은, 제조방법 5-1에 준하여 실시하면 좋다.
[제조방법 D]
Figure 112007008764725-pct00011
「식중, R2 및 R8은, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」
(D-1)
일반식[22]의 화합물은, 일반식[16]의 화합물을 염기의 존재하 또는 불존재하, 하이드록실아민 또는 그 염과 반응시키는 것에 의해 제조할 수가 있다. 이 반응은, 제조방법 2-1에 준하여 실시하면 좋다.
(D-2)
일반식[23]의 화합물은, 일반식[22]의 화합물을 환원반응을 실시하는 것에 의해 제조할 수가 있다. 이 반응은, 제조방법 2-3에 준하여 실시하면 좋다.
(D-3)
일반식[6]의 화합물은, 일반식[23]의 화합물의 아미디노기를 보호하는 것에 의해 제조할 수가 있다. 이 반응은, 예를 들면, Protective groups in organic synthesis 제3판, 제494~653페이지, 1999년 등에 기재된 방법 또는 그에 준한 방법으로 실시하면 좋다.
[제조방법 E]
Figure 112007008764725-pct00012
「식중, R3, R10 및 L4는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」
(E-1)
일반식[24]의 화합물은, 일반식[13]의 화합물을 일반식[21]의 화합물과 반응시키는 것에 의해 제조할 수가 있다. 이 반응은, 제조방법 A-1에 준하여 실시하면 좋다.
(E-2)
일반식[25]의 화합물은, 일반식[24]의 화합물을 염기의 존재하 또는 불존재하, 하이드록실아민 또는 그 염과 반응시키는 것에 의해 제조할 수가 있다. 이 반응은, 제조방법 2-1에 준하여 실시하면 좋다.
(E-3)
일반식[26]의 화합물은, 일반식[25]의 화합물에 환원반응을 실시하는 것에 의해 제조할 수가 있다. 이 반응은, 제조방법 2-3에 준하여 실시하면 좋다.
(E-4)
일반식[9]의 화합물은, 일반식[26]의 화합물의 아미디노기를 보호하는 것에 의해 제조할 수가 있다. 이 반응은, 제조방법 D-3에 준하여 실시하면 좋다.
[제조방법 F]
Figure 112007008764725-pct00013
「식중, R3 및 R9는, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」
일반식[8]의 화합물은, 일반식[14]의 화합물을 일반식[27]의 화합물 또는 그 염과 반응시키는 것에 의해 제조할 수가 있다. 이 반응은, 제조방법 2-1에 준하여 실시하면 좋다.
[제조방법 G]
Figure 112007008764725-pct00014
「식중, R2 및 R11은, 상기와 동일한 의미를 갖는다.」
일반식[11]의 화합물은, 일반식[19]의 화합물을 일반식[28]의 화합물 또는 그 염과 반응시키는 것에 의해 제조할 수가 있다. 이 반응은, 제조방법 2-1에 준하여 실시하면 좋다.
본 발명의 화합물을 의약으로서 사용하는 경우, 통상적으로, 제제화에 사용되는 부형제, 담체 및 희석제 등의 제제보조제를 적당히 혼합하여도 좋고, 이들은 통상적인 방법에 따라서, 정제(錠劑), 캡슐제, 산제(散劑), 시럽제, 과립제, 환제, 현탁제, 유제(乳劑), 액제, 분체제제, 좌제, 점안제, 점비제, 점이제, 첩부제, 연고제 또는 주사제 등의 형태로 경구 또는 비경구로 투여할 수가 있다. 또, 투여방법, 투여량 및 투여횟수는, 환자의 연령, 체중 및 증상에 따라서 적당히 선택할 수가 있다. 통상적으로, 성인에 대해서는, 경구 또는 비경구(예를 들면, 주사, 점적(点滴) 및 직장부위로의 투여 등) 투여에 의해, 1일, 0.01~1000mg/kg을 1회~수회로 분할하여 투여하면 좋다.
본 발명의 화합물의 유용성을 명백히 하기 위하여, 항진균작용, 반복독성시 험, 베로(Vero)세포증식억제시험, 안정성시험 및 항원충작용의 시험을 실시하였다.
시험예1 : 항진균작용
본 발명의 화합물로서, 실시예4의 화합물을 선택하였다. 비교화합물로서, 본 발명의 화합물과 구조가 가장 유사한 WO03/074476호 공보의 실시예에 기재된 화합물을 선택하였다. 이들의 화학구조식을 이하에 나타낸다.
Figure 112007008764725-pct00015
진균에 대한 감수성시험은 미량액체희석법을 사용하여 실시하였다. 감수성시험에 사용하는 배지는 0.165mol/L 모르포린프로판술폰산(MOPS) 및 1.0mol/L의 수산화나트륨으로 pH7.0으로 조정한 RPMI1640(RPMI/MOPS)을 사용하였다. 피검물질을 멸균수에 용해시키고, 96웰의 둥근바닥의 플레이트상에서 100μL의 RPMI/MOPS를 사용하여 2배 단계로 희석하였다. 사부로 한천배지에서 35℃에서 하룻밤 배양한 칸디다 알비칸스(Candida albicans) TIMM1623을 멸균생리식염수로 현탁시켰다. 세포수를 생물현미경으로 측정하고, 접종균액(2×103cells/mL)을 RPMI/MOPS로 조제한 후, 그 100μL을 각 웰로 분주(分注)하고, 최종적으로 소정 농도의 피검물질, 배지 및 균체가 포함되는 마이크로플레이트를 제조하였다. 상기 플레이트를 35℃에서 48시간 배양하였다. 배양종료 후, 630㎚의 흡광도를 자동분광광도계로 측정하였다. 피검물 질비첨가의 발육대조에 비하여 50%의 생육저해가 보이는 가장 낮은 농도를 IC50으로 하였다. 결과를 표1에 나타낸다.

화합물
실시예4
비교화합물

IC50(μg/mL)
≤0.0039
0.0039 *
* WＯ03/074476호 공보에 기재된 값
실시예4의 화합물은, 비교화합물과 동등하거나, 그 이상의 항진균활성을 나타내었다.
시험예2 : 마우스에 있어서의 반복투여독성시험 (1)
본 발명의 화합물로서, 실시예4의 화합물을 선택하였다. 비교화합물로서, WＯ03/074476호 공보의 실시예에 기재되어 있는 화합물 가운데, 본 발명의 화합물과 구조가 가장 유사한 화합물을 선택하였다. 그들의 화학구조식을 이하에 나타낸다.
Figure 112007008764725-pct00016
6주령(週齡)의 웅성(雄性)ICR계 마우스(체중범위:30.6~34.8g, 1군당 동물배분수:5마리)를 사용하여 반복투여독성을 검토하였다. 각 시험물질의 용액은, 증류수에 용해시켜서 조제하였다. 투여량 6.25mg/kg으로 1일 1회, 7일간 피하에 투여하였다. 대조군에는 멸균생리식염액을 투여하였다. 투여기간의 종료시에, 각 마우스를 에테르로 마취시켰다. 혈액응고저지제로서 헤파린액(노보?헤파린주1000, Aventis Pharma주식회사)을 포함하는 주사통을 사용하여 복부대정맥으로부터 채혈하였다. 하기의 항목에 대하여 혈액학적 검사를 실시하였다. 대조군을 100으로 한 경우의 값을 표2에 나타낸다.
(혈액학적 검사항목 및 측정방법)
적혈구수(RBC) : 2각도 레이저 플로우 사이토메트리법
망적혈구수(Reticulocyte) : RNA염색에 의한 플로우 사이토메트리법

화합물
실시예4
비교화합물

적혈구의 수(RBC)
망적혈구의 수(Reticulocyte)
94
103
105
62*
* p＜0.01
실시예4의 화합물은, 망적혈구의 수를 감소시키지 않고, 비교화합물보다도 높은 안전성을 가졌다.
시험예3 : 마우스에 있어서의 반복투여독성시험 (2)
본 발명의 화합물로서, 실시예3의 화합물을 선택하였다. 비교화합물로서, WＯ03/074476호 공보의 실시예에 기재되어 있는 화합물 가운데, 본 발명의 화합물과 구조가 가장 유사한 화합물을 선택하였다. 그들의 화학구조식을 이하에 나타낸다.
Figure 112007008764725-pct00017
6주령의 웅성ICR계 마우스(체중범위:27.4~33.7g, 1군당 동물배분수:5마리)를 사용하여 반복투여독성을 검토하였다. 각 시험물질의 용액은, 0.1mol/L의 염산에 용해시켜서 조제하였다. 투여량 6.25 또는 3.13mg/kg을 1일 1회, 14일간 피하에 투여하였다. 대조군에는 멸균생리식염액을 투여하였다. 투여기간의 종료시에, 각 마우스를 에테르로 마취시켰다. 혈액응고저지제로서 헤파린액(노보?헤파린주1000, Aventis Pharma주식회사)을 포함하는 주사통을 사용하여 복부대정맥으로부터 채혈하였다. 하기의 항목에 대하여 혈액학적 검사를 실시하였다. 대조군을 100으로 한 경우의 값을 표3에 나타낸다.
(혈액학적 검사항목 및 측정방법)
적혈구수(RBC) : 2각도 레이저 플로우 사이토메트리법
망적혈구수(Reticulocyte) : RNA염색에 의한 플로우 사이토메트리법

화합물
실시예3
비교화합물

투여량(mg/kg)
6.25 3.13
3.13

적혈구수(RBC)
망적혈구수(Reticulocyte)
98.7 96.4
96.4 93.5
96.2
76.7*
* p＜0.01
비교화합물은, 3.13mg/kg투여에 있어서, 망적혈구의 수를 감소시켰다. 한편, 실시예3의 화합물은, 6.25mg/kg투여에 있어서도 망적혈구의 수를 감소시키지 않고, 비교화합물보다도 훨씬 높은 안전성을 가졌다.
시험예4 : 베로(Vero)세포증식억제시험
본 발명의 화합물로서, 실시예4의 화합물을 선택하였다. 비교화합물로서, WＯ03/074476호 공보의 실시예에 기재되어 있는 화합물 가운데, 본 발명의 화합물과 구조가 가장 유사한 화합물을 선택하였다. 그들의 화학구조식을 이하에 나타낸다.
Figure 112007008764725-pct00018
화합물의 세포독성을 Vero세포를 사용하여 평가하였다. 각 시험물질을 디메틸술폭시드(DMSO)로 용해시킨 후, 10% FBS를 첨가한 E'MEM으로 단계희석하고, 96웰 플레이트에 첨가하였다. 세포를 10% FBS를 첨가한 E'MEM에 현탁시키고, 3000세포/웰(96웰 플레이트)에서 접종하고, 37℃에서 3일간 CO2인큐베이터에서 배양하였다. Vero세포의 성육의 정도를 2,3-비스-(2-메톡시-4-니트로-5-술포페닐)-5-[(페닐아미노)카르보닐]-2H-테트라졸륨=이너솔트=모노나트륨염(XTT) 에세이에 의해 평가하였다. 즉, 1mg/mL의 XTT 및 25μmol/L의 페나진=메토술페이트(PMS)를 포함하는 XTT용액을 각 웰에 첨가하고, CO2인큐베이터에서 2시간 인큐베이트한 후, 각각의 웰의 450nm의 흡광도(참조:655nm)를 마이크로플레이트리더로 측정하였다. 컨트롤(화합물 비첨가)과 각각의 웰의 흡광도의 비를 계산하고, 세포증식을 50% 저해하는 화합물의 농도(CC50:μg/mL)를 계산하였다. 결과를 표4에 나타낸다.

화합물
실시예4
비교화합물

CC50(μg/mL)
25
6
실시예4의 화합물은, 비교화합물보다도 높은 안전성을 가졌다.
비교예5 : 흡습성시험 (1)
본 발명의 화합물로서, 실시예4의 화합물을 선택하였다. 비교화합물로서, WＯ03/074476호 공보의 실시예에 기재되어 있는 화합물 가운데, 본 발명의 화합물과 구조가 가장 유사한 화합물을 선택하였다. 그들의 화학구조식을 이하에 나타낸다.
Figure 112007008764725-pct00019
실시예4의 화합물 및 비교화합물을 실온, 상대습도 75% 및 60℃, 상대습도 75%의 조건하에서 일주일간 보존하였다. 그 결과, 실시예4의 화합물은, 어떤 조건하에서도 외관상의 변화는 없었으며, 분말이었다. 한편, 비교화합물은, 어떤 조건하에서도 페이스트형상으로 변화하였다.
실시예4의 화합물은, 비교화합물보다도 높은 안정성을 가졌다.
시험예6 : 흡습성시험 (2)
본 발명의 화합물로서, 실시예10의 화합물을 선택하였다. 비교화합물로서, WＯ03/074476호 공보의 실시예에 기재되어 있는 화합물 가운데, 본 발명의 화합물과 구조가 가장 유사한 화합물을 선택하였다. 그들의 화학구조식을 이하에 나타낸다.
Figure 112007008764725-pct00020
실시예10의 화합물 및 비교화합물을 실온, 상대습도 100%의 조건하에서 일주일간 보존하고, 중량을 측정하였다. 결과를 표5에 나타낸다.

화합물
실시예10
비교화합물

중량증가율(%)
0
25
실시예10의 화합물은, 전혀 흡습하지 않고, 비교화합물보다도 높은 안정성을 나타냈다.
시험예7 : 흡습성시험 (3)
본 발명의 화합물로서, 실시예10의 화합물을 선택하였다. 비교화합물로서, WＯ03/074476호 공보의 실시예에 기재되어 있는 화합물 가운데, 본 발명의 화합물과 구조가 가장 유사한 화합물을 선택하였다. 그들의 화학구조식을 이하에 나타낸다.
Figure 112007008764725-pct00021
실시예10의 화합물 및 비교화합물을 60℃, 상대습도 100%의 조건하에서 일주일간 보존하였다. 그 결과, 비교화합물은 조해되었다. 한편, 실시예10의 화합물은, 조해되지 않고 안정적이었다.
시험예8 : 항 원충작용
실시예3의 화합물의 항 원충활성을 측정하였다.
질트리코모나스(Trichomonas vaginalis) CDC337의 배양에는, 8% 우태혈청(Fetal Bovine Serum: FBS)함유 다이아몬드트립티카제-이스트-말토스(Diamond's trypticase-yeast-maltose)배지(pH6.8)를 사용하였다. 37℃에서 2일간 배양한 충체를 원심분리하고(1500rpm, 10분간), 신선한 배지로 배지교환한 후, 2×104충체/mL로 조정하고, 100μL/웰을 마이크로플레이트(96홀, 평평한 바닥)에 분주하였다. 시험물질을 0.1mol/L염산으로 용해시킨 후, 배지에서 소정의 농도로 희석하고, 100μL/웰을 마이크로플레이트에 분주하였다. 혐기하, 37℃에서 2일간 배양한 후, 충체의 움직임이 확인되지 않는 최소시험물질의 농도를 MIC로 하였다.
실시예10의 화합물의 MIC는, 16μg/mL이었다.
시험예9 : 마우스에 있어서의 칸디다감염모델시험 (경구투여)
본 발명의 화합물로서, 실시예47의 화합물을 선택하였다. 그 화학구조식을 이하에 나타낸다.
Figure 112007008764725-pct00022
35℃에서 하룻밤 배양한 SDA평판상의 칸디다 알비칸스(Candida albicans) TIMM1623을 멸균생리식염액으로 현탁시키고, 희석하여 접종균액을 제조하였다. 마우스를 일과적인 이감염(易感染)상태로 하기 위하여, 감염 4일 전에 시클로포스파미드 200mg/kg 및 감염 다음날 시클로포스파미드 100mg/kg을 복강내에 투여하였다. 조제한 Candida albicans TIMM1623의 접종균액 0.2mL을 마우스의 꼬리정맥에 접종하여, 감염을 야기시켰다(약 3×104CFU/마우스). 시험물질을 0.5% 메틸셀룰로스에 현탁시키고, 마우스의 체중당 1mg/kg환산으로 경구투여하였다. 치료는, 감염 2시간 후부터 개시하여 7일간 실시하였다. 생존한 마우스의 수를 감염후 21일간 관찰하고, 기록하였다.
그 결과, 시험물질 비투여군에서는, 모든 시험예의 마우스가 죽었으나, 실시예47의 화합물투여군에서는 80%의 마우스가 생존하였다.
실시예47의 화합물은, 경구투여에 있어서도 우수한 치료효과를 나타내었다.
인비트로(in vitro) 및 인비보(in vivo)시험에 있어서, 본 발명의 화합물은, 비교화합물과 동등하거나, 그 이상의 우수한 항진균활성을 나타냈다. 반복투여독성시험에 있어서, 본 발명의 화합물은, 망적혈구의 수를 감소시키지 않고, 비교화합물보다 더 높은 안전성을 나타내었다. 또, 비교화합물은, 흡습성 및 조해성을 갖기 때문에 품질관리가 어려웠으나, 본 발명의 화합물은, 흡습성을 갖지 않고, 의약의 원약(原藥)으로서 비교화합물보다 훨씬 우수했다. 또한, 본 발명의 화합물은, 원충에 대해서도 우수한 효과를 나타내었다.
(실시예)
다음에, 본 발명을 참고예 및 실시예를 통해서 설명하는바, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
또한, 용리액(溶離液)에 있어서의 혼합비는, 모두 용량비이며, 칼럼크로마토그래피에 있어서의 담체는, 특별히 기재가 없는 것은, B.W.실리카겔, BW-127ZH(후지실리시아카가쿠 제품)를 사용하였다.
각 실시예에 있어서 각각의 약호는 이하의 의미를 갖는다.
Ac:아세틸, Boc:tert-부톡시카르보닐, tBu:tert-부틸, Et:에틸, Me:메틸, Ms:메탄술포닐, DMSO-d6:중(重)디메틸술폭시드
참고예1
Figure 112007008764725-pct00023
tert-부틸=4-(3-하이드록시프로필)-1-피페리딘카르복실레이트 10.7g의 테트라하이드로푸란 110mL용액에, 수냉하(水冷下), 4브롬화탄소 19.0g을 첨가한 후, 트리페닐포스핀 15.0g을 13분간에 걸쳐서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 30분간 교반하고, 13시간 정치(靜置)하였다. 반응혼합물에 물, 아세트산에틸 및 포화염화나트륨수용액을 첨가하였다. 유기층을 분리채취하고, 포화염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피[용리액;헥산:아세트산에틸=3:1]로 정제하여, 무색 유상(油狀)의 tert-부틸=4-(3-브로모프로필)-1-피페리딘카르복실레이트 13.2g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값:1.00-1.20(2H,m),1.20-1.50(3H,m),1.45(9H,s),1.60-1.70(2H,m),1.80-1.95(2H,m),2.60-2.75(2H,m),3.40(2H,t,J=6.8Hz),3.90-4.25(2H,m).
참고예2
Figure 112007008764725-pct00024
tert-부틸=4-(3-브로모프로필)-1-피페리딘카르복실레이트 13.2g의 디메틸술폭시드 130mL용액에, 실온에서 4-시아노페놀 5.13g 및 탄산칼륨 11.9g을 첨가하고, 동일한 온도에서 26시간 교반하였다. 반응혼합물을 톨루엔 및 물의 혼합액에 첨가하였다. 유기층을 분리채취하여, 포화염화나트륨수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류제거하여, 백색 고체의 tert-부틸=4-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-1-피페리딘카르복실레이트 14.5g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값:1.05-1.20(2H,m),1.40-1.50(3H,m),1.46(9H,s),1.65-1.75(2H,m),1.75-1.90(2H,m),2.60-2.80(2H,m),3.99(2H,t,J=6.3Hz),4.00-4.20(2H,m), 6.93(2H,d,J=8.7Hz),7.58(2H,d,J=8.7Hz).
참고예3
Figure 112007008764725-pct00025
tert-부틸=4-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-1-피페리딘카르복실레이트 14.0g의 클로로포름 100mL용액에, 수냉하, 트리플루오로아세트산 40mL을 10분간에 걸쳐 적하하였다. 동일온도에서 20분간 교반한 후, 실온에서 35분간 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 클로로포름 및 물을 첨가하였다. 수산화나트륨수용액을 첨가하여 pH13.0으로 조정하였다. 유기층을 분리채취하고, 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층과 추출액을 합쳐서, 수산화나트륨수용액으로 세정하고, 탄산칼륨으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류제거하여, 담황색 고체의 4-[3-(4-피페리디닐)프로폭시]벤조니트릴 10.3g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값:1.05-1.20(2H,m),1.35-1.45(3H,m),1.65-1.90(4H,m),2.50-2.65(2H,m),3.00-3.15(2H,m),3.99(2H,t,J=6.6Hz),4.78(1H,s),6.93(2H,d,J=9.0Hz),7.58(2H,d,J=9.0Hz).
참고예4
Figure 112007008764725-pct00026
4-[3-(4-피페리디닐)프로폭시]벤조니트릴 10.2g의 N,N-디메틸포름아미드 150mL용액에, 실온에서, 탄산칼륨 11.2g 및 4-(3-브로모프로폭시)벤조니트릴 9.72g을 차례로 첨가하고, 동일한 온도에서 18시간 교반하였다. 반응혼합물에 톨루엔 및 물을 첨가하였다. 석출물을 여과채취하여, 백색 고체의 4-(3-{4-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-1-피페리디닐}프로폭시)벤조니트릴 13.7g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값:1.20-1.45(5H,m),1.65-2.05(8H,m),2.40-2.55(2H,m),2.85-3.00(2H,m),3.99(2H,t,J=6.5Hz),4.06(2H,t,J=6.3Hz),6.93(2H,d,J=8.8Hz),6.94(2H,d,J=8.8Hz),7.57(2H,d,J=8.8Hz),7.57(2H,d,J=8.8Hz).
참고예5
Figure 112007008764725-pct00027
2-플루오로-4-하이드록시벤조니트릴 0.50g 및 탄산칼륨 0.56g의 2-부타논 7.0mL용액에, tert-부틸=4-(3-브로모프로필)-1-피페리딘카르복실레이트 1.12g의 2-부타논 7.6mL용액을 첨가하여 6시간 30분간 가열환류하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응혼합물을 아세트산에틸 및 물의 혼합액에 첨가하였다. 유기층을 분리채취하여 물로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피[용리액;헥산:아세트산에틸=4:1]로 정제하여, 무색 유상의 tert-부틸=4-[3-(4-시아노-3-플루오로페녹시)프로필]-1-피페리딘카르복실레이트 0.72g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값:1.05-1.20(2H,m),1.35-1.45(3H,m),1.46(9H,s),1.65-1.75(2H,m),1.75-1.90(2H,m),2.60-2.75(2H,m),3.99(2H,t,J=6.3Hz),4.00-4.20(2H,m),6.65-6.80(2H,m),7.45-7.54(1H,m).
참고예6
Figure 112007008764725-pct00028
tert-부틸=4-[3-(4-시아노-3-플루오로페녹시)프로필]-1-피페리딘카르복실레이트 0.66g의 염화메틸렌 5.5mL용액에, 빙냉하, 트리플루오로아세트산 1.8mL을 2분간에 걸쳐서 적하하고, 실온에서 6시간 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물에 클로로포름 및 1.0mol/L수산화나트륨수용액을 첨가하였다. 유기층을 분리채취하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피[용리액;클로로포름:메탄올=4:1]로 정제하여, 미황색 유상의 2-플루오로-4-[3-(4-피페리디닐)프로폭시]벤조니트릴 0.28g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값:1.05-1.20(2H,m),1.30-1.45(3H,m),1.50-1.75(2H,m),1.75-1.90(2H,m),2.50-2.65(2H,m),3.00-3.15(2H,m),3.98(2H,t,J=6.5Hz),6.69(1H,dd,J=11.0,2.3Hz),6.75(1H,dd,J=8.5,2.3Hz),7.50(1H,dd,J=8.5,8.5Hz).
참고예7
Figure 112007008764725-pct00029
2-플루오로-4-[3-(4-피페리디닐)프로폭시]벤조니트릴 0.10g의 N,N-디메틸포름아미드 2.0mL용액에, 실온에서, 탄산칼륨 0.10g 및 4-(3-브로모프로폭시)벤조니트릴 0.13g을 차례로 첨가하고, 동일한 온도에서 13시간 교반하였다. 반응혼합물에 아세트산에틸, 물 및 톨루엔을 첨가하였다. 유기층을 분리채취하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피[용리액;클로로포름:메탄올=4:1]로 정제하여, 백색 고체의 4-(3-{1-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-4-피페리디닐}프로폭시)-2-플루오로벤조니트릴 68mg을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값:1.20-1.45(5H,m),1.65-2.05(8H,m),2.40-2.55(2H,m),2.85-3.00(2H,m),3.98(2H,t,J=6.5Hz),4.06(2H,t,J=6.3Hz),6.69(1H,dd,J=11.0,2.4Hz),6.74(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),6.94(2H,d,J=8.7Hz),7.45-7.55(1H,m),7.57(2H,d,J=8.7Hz).
참고예8
Figure 112007008764725-pct00030
4-[3-(4-피페리디닐)프로폭시]벤조니트릴 0.12g 및 4-(3-브로모프로폭시)-2-플루오로벤조니트릴 0.15g을 사용하고, 참고예7과 동일하게 하여, 백색 고체의 4-(3-{4-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-1-피페리디닐}프로폭시)-2-플루오로벤조니트릴 0.10g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값:1.20-1.35(3H,m),1.35-1.45(2H,m),1.60-2.05(8H,m),2.40-2.50(2H,m),2.85-3.00(2H,m),3.99(2H,t,J=6.5Hz),4.06(2H,t,J=6.3Hz),6.70-6.80(2H,m),6.93(2H,d,J=9.0Hz),7.45-7.55(1H,m),7.57(2H,d,J=9.0Hz).
참고예9
Figure 112007008764725-pct00031
2-플루오로-4-[3-(4-피페리디닐)프로폭시]벤조니트릴 0.26g 및 4-(3-클로로프로폭시)-2-플루오로벤조니트릴 0.21g의 디메틸술폭시드 4.0mL용액에, N-에틸디이소프로필아민 0.88mL을 첨가하고, 80~90℃에서 8시간 15분간 교반하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 물로 2회 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피[용리액;클로로포름:메탄올=10:1]로 정제하여, 갈색 고체의 4-(3-{1-[3-(4-시아노-3-플루오로페녹시)프로필]-4-피페리디닐}프로폭시)-2-플루오로벤조니트릴 0.25g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값:1.20-1.45(5H,m),1.65-2.05(8H,m),2.40-2.50(2H,m),2.85-3.00(2H,m),3.98(2H,t,J=6.5Hz),4.06(2H,t,J=6.3Hz),6.65-6.80(4H,m),7.45-7.55(2H,m).
참고예10
Figure 112007008764725-pct00032
4-(3-{4-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-1-피페리디닐}프로폭시)벤조니트릴 0.80g의 에탄올 16mL현탁액에, 빙냉하, 염화수소를 도입하고, 실온에서 15시간 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 클로로포름에 용해시키고, 포화탄산수소나트륨수용액 및 클로로포름혼합액에 첨가하였다. 유기층을 분리채취하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류제거하여, 백색 고체의 에틸=4-{3-[4-(3-{4-[에톡시(이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}벤즈이미데이트 0.77g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값:1.20-1.45(5H,m),1.41(3H,t,J=7.1Hz),1.41(3H,t,J=7.1Hz),1.65-2.05(8H,m),2.45-2.55(2H,m),2.90-3.00(2H,m),3.98(2H,t,J=6.5Hz),4.04(2H,t,J=6.3Hz),4.20-4.40(4H,m),6.89(2H,d,J=8.5Hz),6.90(2H,d,J=8.8Hz),7.60-7.80(4H,m).
참고예11
Figure 112007008764725-pct00033
트리플루오로메탄술폰산무수물 9.0mL의 디클로로메탄 83mL용액에, 빙냉하, 2,2,2-트리플루오로에탄올 3.9mL 및 피리딘 4.3mL의 디클로로메탄 21mL용액을 25분간에 걸쳐 적하하였다. 동일한 온도에서 N-하이드록시프탈이미드 8.50g 및 N,N-디이소프로필에틸아민 18.5mL의 디클로로메탄 60mL용액을 45분간에 걸쳐 적하하고, 22시간 교반하였다. 반응혼합물에 1mol/L염산 100mL을 첨가하였다. 유기층을 분리채취하고, 1mol/L염산 및 포화염화나트륨수용액으로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피[헥산:아세트산에틸=3:1]로 정제하고, 헥산으로 세정하여, 백색 고체의 N-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프탈이미드 4.43g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값:4.56(2H,q,J=8.0Hz),7.75-7.95(4H,m).
참고예12
Figure 112007008764725-pct00034
N-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프탈이미드 4.30g의 디클로로메탄 45mL 및 메탄올 5.9mL혼합액에, 실온에서 하이드라진 1수화물 0.85mL을 적하하고, 동일한 온도에서 3시간 교반하였다. 반응혼합물에 2.9mol/L염화수소/에탄올 10mL을 첨가하고, 감압하에서 용매를 증류제거하여, 백색 고체의 Ｏ-(2,2,2-트리플루오로에틸)하이드록실아민염산염 2.65g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ값:4.60(2H,q,J=9.0Hz),7.80-7.85(1H,m).
참고예13
Figure 112007008764725-pct00035
펜탄올 0.44g 및 트리에틸아민 0.76mL의 테트라하이드로푸란 5mL용액에, 빙냉하, 4-니트로페닐=클로로포르메이트 1.00g의 테트라하이드로푸란 10mL용액을 적하하였다. 실온에서 2시간 20분간 교반한 후, 반응혼합물에 아세트산에틸 및 물을 첨가하였다. 유기층을 분리채취하고, 5% 탄산칼륨수용액 및 포화염화나트륨수용액으로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류제거하여, 무색 유상의 4-니트로페닐=펜틸=카르보네이트 1.20g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값:0.94(3H,t,J=7.1Hz),1.30-1.50(4H,m),1.70-1.85(2H,m),4.29(2H,t,J=6.7Hz),7.39(2H,d,J=9.3Hz),8.28(2H,d,J=9.3Hz).
참고예14
Figure 112007008764725-pct00036
참고예13과 동일하게 하여, 시클로헥사놀 0.50g 및 4-니트로페닐=클로로포르메이트 1.00g으로부터 백색 고체의 시클로헥실=4-니트로페닐=카르보네이트 1.49g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값:1.20-1.65(6H,m),1.75-1.85(2H,m),1.95-2.05(2H,m),4.70-4.80(1H,m),7.39(2H,d,J=9.0Hz),8.28(2H,d,J=9.0Hz).
참고예15
Figure 112007008764725-pct00037
칼륨=tert-부톡시드 9.42g의 N,N-디메틸포름아미드 15mL현탁액에, 수냉하, 4-시아노페놀 10.0g 및 3-클로로-1-프로판올 7.02mL을 첨가하고, 100℃에서 1시간 교반하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 물 및 아세트산에틸을 첨가하였다. 유기층을 분리채취하고, 5%탄산칼륨수용액 및 포화염화나트륨수용액으로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 유상물(油狀物) 11.9g을 디옥산 100mL에 용해시켰다. 상기 화합물에 트리에틸아민 9.28mL을 첨가하고, 빙냉하, 메탄술포닐클로라이드 5.15mL을 8분간에 걸쳐서 적하하고, 실온에서 10분간 교반하였다. 반응혼합물에 물 100mL을 적하하고, 실온에서 45분간 교반하였다. 석출물을 여과채취하고, 물 및 2-프로판올로 세정하여, 백색 고체의 3-(4-시아노페녹시)프로필=메탄술포네이트 12.3g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값:2.27(2H,tt,J=6.0,6.0Hz),3.02(3H,s),4.15(2H,t,J=6.0Hz),4.45(2H,t,J=6.0Hz),6.96(2H,d,J=8.9Hz),7.60(2H,d,J=8.9Hz).
참고예16
Figure 112007008764725-pct00038
3-(4-시아노페녹시)프로필=메탄술포네이트 50.0g의 N,N-디메틸포름아미드 250mL용액에, 실온에서 요오드화칼륨 32.5g, 탄산수소나트륨 32.9g 및 3-(4-피페리디닐)-1-프로판올염산염 37.0g을 첨가하고, 70℃에서 6시간 50분간 교반하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 물 및 톨루엔을 첨가하고, 염산으로 pH1.0으로 조정하였다. 수층을 분리채취하여, 20%수산화나트륨수용액으로 pH10.0로 조정하고, 실온에서 15분간, 빙냉하에서 30분간 교반하였다. 석출물을 여과채취하고, 물 및 톨루엔으로 세정하여, 백색 고체의 4-{3-[4-(3-하이드록시프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}벤조니트릴 52.3g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값:1.20-1.75(10H,m),1.85-2.05(4H,m),2.40-2.55(2H,m),2.85-3.00(2H,m),3.64(2H,t,J=6.6Hz),4.06(2H,t,J=6.3Hz),6.94(2H,d,J=9.0Hz),7.57(2H,d,J=9.0Hz).
참고예17
Figure 112007008764725-pct00039
4-{3-[4-(3-하이드록시프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}벤조니트릴 18.7g의 디메틸술폭시드 200mL용액에, 실온에서 50%하이드록실아민수용액 8.92mL을 첨가하고, 동일한 온도에서 5시간 30분간 교반하였다. 50%하이드록실아민수용액 8.92mL을 실온에서 첨가하고, 동일한 온도에서 15시간 50분간 교반하였다. 반응혼합물에 2-프로판올 및 물을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 석출물을 여과채취하고, 물로 세정하여, 백색 고체의 N'-하이드록시-4-{3-[4-(3-하이드록시프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}벤즈아미딘 17.5g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ값:1.00-1.25(5H,m),1.35-1.45(2H,m),1.55-1.65(2H,m),1.75-1.90(4H,m),2.35-2.45(2H,m),2.80-2.90(2H,m),3.30-3.40(2H,m),4.00(2H,t,J=6.5Hz),4.34(1H,t,J=5.1Hz),5.60-5.80(2H,broad),6.90(2H,d,J=8.7Hz),7.58(2H,d,J=8.7Hz),9.43(1H,s).
참고예18
Figure 112007008764725-pct00040
N'-하이드록시-4-{3-[4-(3-하이드록시프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}벤즈아미딘 10.0g의 아세트산 80mL현탁액에, 실온에서 무수아세트산 5.31mL 및 5%팔라듐-탄소 0.50g을 첨가하고, 수소분위기하, 실온에서 12시간 50분간 교반하였다. 불용물을 여과제거한 후, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물에 6mol/L염산을 첨가하고, 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 실리카겔칼럼크로마토그래피[실리카겔;YMC사 제품 ODS-A, 용리액;물]로 정제하였다. 감압하에서 용출액을 약 100mL까지 농축한 후, 5mol/L수산화나트륨수용액으로 pH12로 조정하였다. 석출물을 여과채취하고, 물로 세정하여, 백색 고체의 4-{3-[4-(3-하이드록시프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}벤즈아미딘 8.43g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ값:1.00-1.25(5H,m),1.35-1.45(2H,m),1.55-1.65(2H,m),1.75-1.90(4H,m),2.30-2.45(2H,m),2.80-2.90(2H,m),3.30-3.40(2H,m),4.03(2H,t,J=6.3Hz),6.95(2H,d,J=8.8Hz),7.72(2H,d,J=8.8Hz).
참고예19
Figure 112007008764725-pct00041
4-{3-[4-(3-하이드록시프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}벤즈아미딘 2.00g의 디옥산 10mL현탁액에, 실온에서 디-tert-부틸=디카르보네이트 1.37g, N,N-디메틸포름아미드 4mL 및 2.5mol/L수산화나트륨수용액 10mL을 차례로 첨가하고, 동일한 온도에서 45분간 교반하였다. 실온에서 디-tert-부틸=디카르보네이트 1.37g을 첨가하고, 동일한 온도에서 2시간 45분간 교반하였다. 불용물을 여과제거하고, 여과액에 클로로포름 및 물을 첨가하였다. 유기층을 분리채취하고, 포화염화나트륨수용액으로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피[용리액;클로로포름:메탄올=4:1]로 정제하여, 담적색 고체의 tert-부틸=[1-아미노-1-(4-{3-[4-(3-하이드록시프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}페닐)메틸리덴]카르바메이트 2.35g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값:1.15-1.35(5H,m),1.35-1.75(4H,m),1.55(9H,s),1.85-2.05(4H,m),2.45-2.55(2H,m),2.85-3.00(2H,m),3.64(2H,t,J=6.6Hz),4.05(2H,t,J=6.5Hz),6.91(2H,d,J=8.8Hz),7.83(2H,d,J=8.8Hz).
참고예20
Figure 112007008764725-pct00042
4-시아노페놀 10.0g의 디메틸술폭시드 100mL용액에, 실온에서 50%하이드록실아민수용액 12.9mL을 6분간에 걸쳐서 적하하고, 동일한 온도에서 14시간 교반하였다. 반응혼합물에 클로로포름, 1mol/L수산화나트륨수용액 및 물을 첨가하였다. 수층을 분리채취하고, 톨루엔, 클로로포름 및 톨루엔으로 차례로 세정한 후, 물을 첨가하여, 6mol/L염산으로 pH7.2로 조정하였다. 상기 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 후, 석출물을 여과채취하고, 물로 세정하여, 백색 고체의 N',4-디하이드록시벤즈아미딘 8.88g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ값:5.50-5.70(2H,broad),6.73(2H,d,J=8.5Hz),7.47(2H,d,J=8.5Hz),9.34(1H,s),9.50-9.60(1H,broad).
참고예21
Figure 112007008764725-pct00043
4-[3-(4-피페리디닐)프로폭시]벤조니트릴 9.81g의 N,N-디메틸포름아미드 70mL용액에, 실온에서 탄산칼륨 8.02g 및 3-브로모-1-프로판올 2.62mL을 첨가하고, 동일한 온도에서 2시간 15분간 교반하였다. 3-브로모-1-프로판올 2.62mL을 첨가하고, 동일한 온도에서 1시간 45분간 교반하였다. 반응혼합물에 클로로포름 및 물을 첨가하였다. 유기층을 분리채취하고, 1mol/L수산화나트륨수용액 및 포화염화나트륨수용액으로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피[용리액;클로로포름:메탄올=4:1]로 정제하여, 백색 고체의 4-{3-[1-(3-하이드록시프로필)-4-피페리디닐]프로폭시}벤조니트릴 4.28g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값:1.15-1.45(5H,m),1.65-2.00(8H,m),2.55-2.65(2H,m),3.00-3.10(2H,m),3.81(2H,t,J=5.2Hz),3.98(2H,t,J=6.5Hz),6.92(2H,d,J=8.5Hz),7.57(2H,d,J=8.5Hz).
참고예22
Figure 112007008764725-pct00044
4-{3-[1-(3-하이드록시프로필)-4-피페리디닐]프로폭시}벤조니트릴 4.27g의 디메틸술폭시드 43mL현탁액에, 실온에서 50%하이드록실아민수용액 4.32mL을 첨가하고, 40-50℃에서 3시간 30분간 교반하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 물 50mL을 10분간에 걸쳐서 적하하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 석출물을 여과채취하고, 물로 세정하여, 백색 고체의 N'-하이드록시-4-{3-[1-(3-하이드록시프로필)-4-피페리디닐]프로폭시}벤즈아미딘 4.59g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ값:1.00-1.40(5H,m),1.50-1.85(8H,m),2.25-2.35(2H,m),2.75-2.90(2H,m),3.42(2H,t,J=6.2Hz),3.96(2H,t,J=6.5Hz),4.40-4.60(1H,broad),5.60-5.80(2H,broad),6.90(2H,d,J=8.8Hz),7.58(2H,d,J=8.8Hz),9.43(1H,s).
참고예23
Figure 112007008764725-pct00045
N'-하이드록시-4-{3-[1-(3-하이드록시프로필)-4-피페리디닐]프로폭시}벤즈아미딘 4.58g의 아세트산 50mL현탁액에, 실온에서 무수아세트산 2.59mL을 첨가하고, 동일한 온도에서 1시간 교반하였다. 반응혼합물에 5%팔라듐-탄소 0.50g을 첨가하고, 수소분위기하, 실온에서 5시간 30분간 교반하였다. 불용물을 여과제거하고, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물에 물을 첨가하고, 5mol/L수산화나트륨수용액으로 pH12.5로 조정하였다. 석출물을 여과채취하고, 물로 세정하여, 백색 고체의 4-{3-[1-(3-하이드록시프로필)-4-피페리디닐]프로폭시}벤즈아미딘 4.82g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ값:1.00-1.40(5H,m),1.50-1.90(8H,m),2.25-2.35(2H,m),2.75-2.90(2H,m),3.42(2H,t,J=6.2Hz),4.01(2H,t,J=6.5Hz),7.01(2H,d,J=8.8Hz),7.74(2H,d,J=8.8Hz),8.10-9.20(2H,broad).
참고예24
Figure 112007008764725-pct00046
4-{3-[1-(3-하이드록시프로필)-4-피페리디닐]프로폭시}벤즈아미딘 2.00g의 디옥산 10mL현탁액에, 실온에서 디-tert-부틸=디카르보네이트 2.05g, N,N-디메틸포름아미드 4mL 및 2.5mol/L수산화나트륨수용액 10mL을 첨가하고, 동일한 온도에서 1시간 15분간 교반하였다. 이어서 반응혼합물에 2.5mol/L수산화나트륨수용액 10mL을 실온에서 첨가하고, 동일한 온도에서 1시간 15분간 교반하였다. 반응혼합물에 클로로포름 및 물을 첨가하였다. 유기층을 분리채취하고, 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층과 추출액을 합치고, 포화염화나트륨수용액으로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피[용리액;클로로포름:메탄올=4:1]로 정제하여, 백색 고체의 tert-부틸=[1-아미노-1-(4-{3-[1-(3-하이드록시프로필)-4-피페리디닐]프로폭시}페닐)메틸리덴]카르바메이트 1.75g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값:1.15-2.00(13H,m),1.55(9H,s),2.55-2.65(2H,m),3.00-3.10(2H,m),3.80(2H,t,J=5.2Hz),3.97(2H,t,J=6.5Hz),6.90(2H,d,J=8.9Hz),7.83(2H,d,J=8.9Hz).
참고예25
Figure 112007008764725-pct00047
4-{3-[1-(3-하이드록시프로필)-4-피페리디닐]프로폭시}벤즈아미딘 1.00g의 N,N-디메틸포름아미드 10mL현탁액에, 실온에서 벤질=4-니트로페닐=카르보네이트 1.28g을 첨가하고, 동일한 온도에서 1시간 교반하였다. 반응혼합물에 실온에서 5mol/L수산화나트륨수용액 1mL을 첨가하고, 동일한 온도에서 15분간 교반하였다. 실온에서 5mol/L수산화나트륨수용액 5mL을 첨가하고, 동일한 온도에서 5분간 교반하였다. 반응혼합물에 클로로포름 및 5%탄산칼륨수용액을 첨가하였다. 유기층을 분리채취하고, 5%탄산칼륨수용액 및 포화염화나트륨수용액으로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피[용리액;클로로포름:메탄올=4:1]로 정제하여, 담황색 고체의 벤질=[1-아미노-1-(4-{3-[1-(3-하이드록시프로필)-4-피페리디닐]프로폭시}페닐)메틸리덴]카르바메이트 1.22g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값:1.15-1.45(5H,m),1.75-2.00(8H,m),2.55-2.65(2H,m),3.00-3.10(2H,m),3.75-3.85(2H,m),3.98(2H,t,J=6.6Hz),5.21(2H,s),6.91(2H,d,J=8.9Hz),7.20-7.50(5H,m),7.85(2H,d,J=8.9Hz).
참고예26
Figure 112007008764725-pct00048
4-{3-[4-(3-하이드록시프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}벤즈아미딘 1.00g의 N,N-디메틸포름아미드 20mL용액에, 실온에서 벤질=4-니트로페닐=카르보네이트 2.14g을 첨가하고, 동일한 온도에서 18시간 교반하였다. 반응혼합물에 클로로포름, 물 및 5%탄산칼륨수용액을 첨가하였다. 유기층을 분리채취하고, 5%탄산칼륨수용액 및 포화염화나트륨수용액으로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피[용리액;클로로포름:메탄올=8:1]로 정제하여, 백색 고체의 벤질=[1-아미노-1-(4-{3-[4-(3-하이드록시프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}페닐)메틸리덴]카르바메이트 0.93g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값:1.20-1.35(5H,m),1.50-1.75(4H,m),1.85-2.05(4H,m),2.45-2.55(2H,m),2.85-3.00(2H,m),3.62(2H,t,J=6.7Hz),4.04(2H,t,J=6.3Hz),5.21(2H,s),6.88-6.93(2H,d,J=8.8Hz),7.25-7.50(5H,m),7.84(2H,d,J=8.8Hz).
실시예1
Figure 112007008764725-pct00049
4-(3-{4-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-1-피페리디닐}프로폭시)벤조니트릴 12.6g의 디메틸술폭시드 126mL현탁액에, 50%하이드록실아민수용액 19.1mL을 첨가하고, 50℃에서 19시간 교반하였다. 실온까지 냉각시키고, 물 260mL을 50분간에 걸쳐서 적하하고, 실온에서 30분간, 수냉하에서 2시간 교반하였다. 석출물을 여과채취하여, 백색 고체의 4-{3-[4-(3-{4-[아미노(하이드록시이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}-N'-하이드록시벤즈아미딘 15.0g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ값:1.05-1.40(5H,m),1.60-1.80(4H,m),1.80-1.90(4H,m),2.35-2.45(2H,m),2.80-2.90(2H,m),3.96(2H,t,J=6.5Hz),4.01(2H,t,J=6.5Hz),5.65-5.75(4H,m),6.85-6.95(4H,m),7.55-7.65(4H,m),9.43(1H,s),9.43(1H,s).
실시예2
Figure 112007008764725-pct00050
(2-1)
4-{3-[4-(3-{4-[아미노(하이드록시이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}-N'-하이드록시벤즈아미딘 1.07g의 아세트산 10mL현탁액에, 실온에서, 무수아세트산 0.64mL을 첨가하고, 실온에서 40분간 교반하였다. 이 혼합물에 5%팔라듐-탄소 0.10g을 첨가하고, 수소분위기하에서 2시간 15분간 교반하였다. 불용물을 여과제거하고, 6.0mol/L염산 4mL을 첨가하고, 불용물을 여과제거한 후, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물에 5.0mol/L수산화나트륨수용액을 첨가하여 pH12.5로 조정하고, 고형물을 여과채취하여, 백색 고체의 4-{3-[4-(3-{4-[아미노(이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}벤즈아미딘 0.61g을 얻었다.
(2-2)
4-{3-[4-(3-{4-[아미노(하이드록시이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}-N'-하이드록시벤즈아미딘 14.9g의 아세트산 150mL현탁액에, 실온에서, 무수아세트산 5.97mL을 첨가하고, 실온에서 1시간 20분간 교반하였다. 상기 혼합물에 5%팔라듐-탄소 1.50g을 첨가하고, 수소분위기하에서 4시간 40분간 교반하였다. 불용물을 여과제거하고, 6.0mol/L염산 55mL을 첨가하였다. 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물에 에탄올을 첨가하였다. 고형물을 여과채취하여, 백색 고체의 4-{3-[4-(3-{4-[아미노(이미노)메틸]페녹시}프로필-1-피페리디닐]프로폭시}벤즈아미딘염산염 14.0g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ값:1.30-1.45(2H,m),1.45-1.70(3H,m),1.70-1.90(4H,m),2.15-2.30(2H,m),2.80-3.00(2H,m),3.10-3.20(2H,m),3.45-3.55(2H,m),4.10(2H,t,J=6.2Hz),4.19(2H,t,J=6.1Hz),7.15(2H,d,J=8.4Hz),7.16(2H,d,J=8.4Hz),7.84(2H,d,J=8.4Hz),7.86(2H,d,J=8.4Hz),8.90-9.00(4H,m),9.15-9.30(4H,m),10.60-10.80(1H,broad).
실시예3
Figure 112007008764725-pct00051
4-(3-{4-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-1-피페리디닐}프로폭시)벤조니트릴 1.15g의 에탄올 20mL현탁액에, 빙냉하, 염화수소를 도입한 후, 실온에서 24시간 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 에탄올 20mL에 용해시켰다. 아세트산암모늄 1.54g을 첨가하고, 3시간 45분간 가열환류하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물을 첨가한 후, 감압하에서 에탄올을 증류제거하였다. 얻어진 잔류물에 클로로포름을 첨가하고, 5.0mol/L수산화나트륨수용액을 첨가하여 pH12.5로 조정하였다. 석출물을 여과채취하여, 백색 고체의 4-{3-[4-(3-{4-[아미노(이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}벤즈아미딘 1.13g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ값:1.00-1.40(5H,m),1.60-1.80(4H,m),1.80-1.95(4H,m),2.35-2.45(2H,m),2.80-2.90(2H,m),3.98(2H,t,J=6.5Hz),4.03(2H,t,J=6.3Hz),6.30-7.20(4H,broad),6.85-7.00(4H,m),7.65-7.80(4H,m).
실시예4
Figure 112007008764725-pct00052
4-{3-[4-(3-{4-[아미노(이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}벤즈아미딘 0.50g의 에탄올 10mL현탁액에, 실온에서 2.6mol/mL염화수소/에탄올용액 1.77mL을 첨가하고, 실온에서 4시간 15분간 교반하였다. 석출물을 여과채취하여, 무색고체의 4-{3-[4-(3-{4-[아미노(이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}벤즈아미딘염산염 0.49g을 얻었다.
DMSO-d6 중에 있어서의 1H-NMR은, 실시예2의 값과 일치하였다.
실시예5
Figure 112007008764725-pct00053
4-(3-{1-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-4-피페리디닐}프로폭시)-2-플루오로벤조니트릴 67mg의 디옥산 3.0mL현탁액에, 50%하이드록실아민수용액 1.0mL을 첨가하고, 2시간 가열환류하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 물 10mL을 적하하고, 빙냉하, 30분간 교반하였다. 석출물을 여과채취하여, 담황색 고체의 4-{3-[1-(3-{4-[아미노(하이드록시이미노)메틸]페녹시}프로필)-4-피페리디닐]프로폭시}-2-플루오로-N'-하이드록시벤즈아미딘 63mg를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ값:1.00-1.40(5H,m),1.60-1.80(4H,m),1.80-1.95(4H,m),2.35-2.45(2H,m),2.80-2.90(2H,m),3.98(2H,t,J=6.4Hz),4.00(2H,t,J=6.0Hz),5.60-5.80(4H,m),6.70-6.85(2H,m),6.90(2H,d,J=8.8Hz),7.35-7.45(1H,m),7.58(2H,d,J=8.8Hz),9.43(1H,s),9.50(1H,s).
실시예6
Figure 112007008764725-pct00054
4-{3-[1-(3-{4-[아미노(하이드록시이미노)메틸]페녹시}프로필)-4-피페리디닐]프로폭시}-2-플루오로-N'-하이드록시벤즈아미딘 56mg의 아세트산 2.0mL현탁액에, 실온에서 무수아세트산 0.043mL을 첨가하고, 동일한 온도에서 1시간 교반하였다. 상기 혼합물에 5%팔라듐-탄소 5.0mg를 첨가하고, 수소분위기하에서 2시간 교반하였다. 불용물을 여과제거하고, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 6.0mol/L염산 및 물을 첨가하고, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피[실리카겔:YMC사 제품 ODS-AM120-S50, 용리액;물]로 정제하였다. 얻어진 잔류물을 물 5.0mL에 용해시키고, 5.0mol/L수산화나트륨수용액을 첨가하여 pH12.2로 조정하였다. 빙냉하에서 20분간 교반하고, 석출물을 여과채취하여, 백색 고체의 4-{3-[1-(3-{4-[아미노(이미노)메틸]페녹시}프로필)-4-피페리디닐]프로폭시}-2-플루오로벤즈아미딘 43mg을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ값:1.05-1.40(5H,m),1.60-2.05(8H,m),2.30-2.45(2H,m),2.80-2.90(2H,m),3.98(2H,t,J=6.5Hz),4.02(2H,t,J=6.3Hz),6.20-6.70(4H,broad),6.75-6.85(2H,m),6.92(2H,d,J=8.4Hz),7.45-7.55(1H,m),7.71(2H,d,J=8.4Hz).
실시예7
Figure 112007008764725-pct00055
4-(3-{4-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-1-피페리디닐}프로폭시)-2-플루오로벤조니트릴 0.10g을 사용하여, 실시예5와 동일하게 하여 백색 고체의 4-{3-[4-(3-{4-[아미노(하이드록시이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}-2-플루오로-N'-하이드록시벤즈아미딘 0.11g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ값:1.00-1.40(5H,m),1.60-1.75(4H,m),1.75-1.90(4H,m),2.30-2.40(2H,m),2.80-2.90(2H,m),3.96(2H,t,J=6.5Hz),4.03(2H,t,J=6.3Hz),5.65-5.80(4H,m),6.75-6.90(2H,m),6.90(2H,d,J=8.9Hz),7.35-7.45(1H,m),7.58(2H,d,J=8.9Hz),9.43(1H,s),9.50(1H,s).
실시예8
Figure 112007008764725-pct00056
4-{3-[4-(3-{4-[아미노(하이드록시이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}-2-플루오로-N'-하이드록시벤즈아미딘 90mg를 사용하여, 실시예6과 동일하게 하여 백색 고체의 4-{3-[1-(3-{4-[아미노(이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}-2-플루오로벤즈아미딘 34mg를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ값:1.05-1.40(5H,m),1.60-1.90(8H,m),2.30-2.45(2H,m),2.80-2.90(2H,m),3.98(2H,t,J=6.5Hz),4.03(2H,t,J=6.0Hz),6.30-6.75(4H,broad),6.75-6.85(2H,m),6.93(2H,d,J=8.7Hz),7.45-7.55(1H,m),7.71(2H,d,J=8.7Hz).
실시예9
Figure 112007008764725-pct00057
4-(3-{1-[3-(4-시아노-3-플루오로페녹시)프로필]-4-피페리디닐}프로폭시)-2-플루오로벤조니트릴 0.10g의 에탄올 10mL현탁액에, 빙냉하, 염화수소를 도입한 후, 동일한 온도에서 1시간 10분간, 실온에서 17시간 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 에탄올 5.0mL에 현탁시키고, 아세트산암모늄 44mg를 첨가하여 5시간 30분간 가열환류하였다. 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 1.0mol/L염산 8.0mL에 용해시키고, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피[실리카겔:YMC사 제품 ODS-AM120-S50, 용리액;물]로 정제하여, 백색 고체의 4-{3-[1-(3-{4-[아미노(이미노)메틸]-3-플루오로페녹시}프로필)-4-피페리디닐]프로폭시}-2-플루오로벤즈아미딘염산염 46mg을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ값:1.30-1.45(2H,m),1.50-1.70(3H,m),1.70-1.90(4H,m),2.20-2.30(2H,m),2.80-2.95(2H,m),3.10-3.20(2H,m),3.40-3.55(2H,m),4.10(2H,t,J=6.0Hz),4.20(2H,t,J=5.7Hz),6.95-7.05(2H,m),7.05-7.15(2H,m),7.60-7.75(2H,m),9.20-9.50(8H,m),10.95-11.10(1H,broad).
실시예10
Figure 112007008764725-pct00058
(10-1)
4-{3-[4-(3-{4-[아미노(이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}벤즈아미딘 1.0g의 물 2.3mL현탁액에, 실온에서 염산 0.72g, 2-프로판올 6mL 및 물 0.5mL을 첨가하고, 40℃에서 교반하였다. 2-프로판올 9mL을 첨가하고, 빙냉하에서 1시간 교반하였다. 석출결정을 여과채취하여, 무색결정의 4-{3-[4-(3-{4-[아미노(이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}벤즈아미딘3염산염5수화물 1.4g을 얻었다. 이 결정을 종자결정으로서 사용하였다.
수분:14.5%
DMSO-d6 중에 있어서의 1H-NMR은, 실시예2의 값과 일치하였다.
(10-2)
4-{3-[4-(3-{4-[아미노(이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}벤즈아미딘 20.0g의 물 40mL 및 2-프로판올 80mL현탁액에, 실온에서 염산 14.3g을 첨가하고, 60℃에서 10분간 교반하였다. 2-프로판올 120mL을 첨가하고, 종자결정 100mg을 첨가한 후, 실온에서 35분간, 빙냉하에서 2시간 교반하였다. 석출결정을 여과채취하여, 무색결정의 4-{3-[4-(3-{4-[아미노(이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}벤즈아미딘3염산염5수화물 28.3g을 얻었다.
수분:14.0%
분말X선회절피크(°):6.6,13.2,16.1,21.5,25.5(2θ)[도1에 나타낸다.]
DMSO-d6 중에 있어서의 1H-NMR은, 실시예2의 값과 일치했다.
실시예11
실시예10과 동일하게 하여, 4-{3-[4-(3-{4-[아미노(이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}벤즈아미딘 20.0g 및 메탄술폰산 13.6g으로부터 4-{3-[4-(3-{4-[아미노(이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}벤즈아미딘3메탄술폰산염2수화물 31.1g을 얻었다.
수분:4.6%
1H-NMR(DMSO-d6)δ값:1.36-1.79(7H,m),1.86-1.96(2H,m),2.15-2.25(2H,m),2.34(9H,s),2.85-2.98(2H,m),3.18-3.26(2H,m),3.50-3.58(2H,m),4.09(2H,t,J=6.3Hz),4.16(2H,t,J=5.9Hz),7.15(2H,d,J=8.8Hz),7.16(2H,d,J=9.0Hz),7.82(2H,d,J=8.5Hz),7.84(2H,d,J=8.3Hz),8.77-8.87(3H,m),9.10-9.18(3H,m).
실시예12
실시예10과 동일하게 하여, 4-{3-[4-(3-{4-[아미노(이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}벤즈아미딘 20.0g 및 아세트산 8.5g으로 부터 4-{3-[4-(3-{4-[아미노(이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}벤즈아미딘2아세트산염1/2수화물 21.6g을 얻었다.
수분:1.4%
1H-NMR(DMSO-d6)δ값:1.10-1.40(5H,m),1.62-1.80(6H,m),1.75(6H,s),2.40-2.47(2H,m),2.50-2.60(2H,m),2.84-2.92(2H,m),4.00-4.15(4H,m),7.10-7.15(4H,m),7.78(4H,d,J=8.8Hz).
실시예13
실시예10과 동일하게 하여, 4-{3-[4-(3-{4-[아미노(이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}벤즈아미딘 20.0g 및 황산 15.1g으로 부터 4-{3-[4-(3-{4-[아미노(이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}벤즈아미딘3/2황산염3수화물 30.3g을 얻었다.
수분:7.7%
1H-NMR(DMSO-d6)δ값:1.40-1.90(7H,m),2.02-2.10(2H,m),2.24-2.33(2H,m),2.94-3.04(2H,m),3.30-3.36(2H,m),3.62-3.69(2H,m),4.17(2H,t,J=6.3Hz),4.25(2H,t,J=5.7Hz),7.14-7.16(4H,m),7.78(2H,d,J=9.0Hz),7.78(2H,d,J=9.0Hz).
실시예14
실시예10과 동일하게 하여, 4-{3-[4-(3-{4-[아미노(이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}벤즈아미딘 20.0g 및 인산 16.9g으로 부터 4-{3-[4-(3-{4-[아미노(이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}벤즈아미딘3인산염2수화물 25.0g을 얻었다.
수분:4.2%
1H-NMR(DMSO-d6)δ값:1.43-1.76(5H,m),1.84-1.94(2H,m),2.05-2.12(2H,m),2.27-2.33(2H,m),2.96-3.06(2H,m),3.32-3.38(2H,m),3.64-3.70(2H,m),4.19(2H,t,J=6.2Hz),4.27(2H,t,J=5.6Hz),7.17(4H,d,J=8.8Hz),7.80(2H,d,J=9.0Hz),7.80(2H,d,J=9.0Hz).
실시예15
실시예10과 동일하게 하여, 4-{3-[4-(3-{4-[아미노(이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}벤즈아미딘 20.0g 및 L-젖산 15.5g으로 부터 4-{3-[4-(3-{4-[아미노(이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}벤즈아미딘2L-젖산염3/2수화물 26.5g을 얻었다.
수분:4.1%
1H-NMR(DMSO-d6)δ값:1.33-1.35(6H,m),1.40-1.70(5H,m),1.84-1.90(2H,m),1.99-2.07(2H,m),2.22-2.29(2H,m),2.86-2.92(2H,m),3.21-3.25(2H,m),3.50-3.56(2H,m),4.09-4.14(2H,m),4.19(2H,t,J=6.5Hz),4.26(2H,t,J=5.7Hz),7.15-7.19(4H,m),7.80(2H,d,J=9.0Hz),7.80(2H,d,J=8.3Hz).
실시예16
Figure 112007008764725-pct00059
4-(3-{4-[3-(4-시아노페녹시)프로필]-1-피페리디닐}프로폭시)벤조니트릴 1.00g의 에탄올 20mL현탁액에, 빙냉하, 염화수소를 도입한 후, 18시간 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 에탄올 60mL에 용해시켰다. 상기 용액에, Ｏ-메틸하이드록실아민염산염 2.07g을 첨가한 후, 빙냉하, 트리에틸아민 10.4mL을 2분간에 걸쳐서 적하하였다. 실온에서 18시간 교반한 후, 반응혼합물을 물 및 클로로포름혼합액에 첨가하고, 1.0mol/L수산화나트륨수용액으로 pH10으로 조정하였다. 유기층을 분리채취하고, 물로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피[용리액;클로로포름:메탄올=30:1]로 정제한 후, 에탄올을 첨가하고, 고체를 여과채취하여, 백색 고체의 4-{3-[4-(3-{4-[아미노(메톡시이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}벤즈아미드=Ｏ-메틸옥심 0.99g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값:1.20-1.45(5H,m),1.65-1.84(4H,m),1.88-2.04(4H,m),2.45-2.55(2H,m),2.90-2.98(2H,m),3.90(6H,s),3.96(2H,t,J=6.6Hz),4.02(2H,t,J=6.4Hz),4.74(4H,s),6.88(2H,d,J=8.8Hz),6.90(2H,d,J=8.8Hz),7.55(2H,d,J=8.8Hz),7.55(2H,d,J=8.8Hz).
실시예17
Figure 112007008764725-pct00060
에틸=4-{3-[4-(3-{4-[에톡시(이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}벤즈이미데이트 0.20g의 에탄올 8mL현탁액에, 빙냉하 Ｏ-에틸하이드록실아민염산염 0.39g 및 트리에틸아민 0.84mL을 차례로 첨가하고, 실온에서 3.5일간 교반하였다. 반응혼합물을 클로로포름 및 물의 혼합액에 첨가하고, 20%수산화나트륨수용액으로 pH9.7로 조정하였다. 유기층을 분리채취하고, 물로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피[용리액;클로로포름:에탄올=20:1]로 정제하여, 백색 고체의 4-{3-[4-(3-{4-[아미노(에톡시이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}벤즈아미드=Ｏ-에틸옥심 0.20g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값:1.20-1.45(5H,m),1.32(3H,t,J=7.0Hz),1.32(3H,t,J=7.0Hz),1.65-1.85(4H,m),1.85-2.05(4H,m),2.45-2.52(2H,m),2.90-3.00(2H,m),3.96(2H,t,J=6.6Hz),4.02(2H,t,J=6.3Hz),4.14(2H,q,J=7.0Hz),4.14(2H,q,J=7.0Hz),4.74(4H,s),6.88(2H,d,J=8.8Hz),6.89(2H,d,J=8.8Hz),7.55(2H,d,J=8.8Hz),7.55(2H,d,J=8.8Hz).
실시예18
Figure 112007008764725-pct00061
에틸=4-{3-[4-(3-{4-[에톡시(이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}벤즈이미데이트 0.20g의 에탄올 6mL현탁액에, 실온에서 Ｏ-(2,2,2-트리플루오로에틸)하이드록실아민염산염 0.61g 및 트리에틸아민 0.84mL을 첨가하고, 동일한 온도에서 1주일간 교반하였다. 반응액에 클로로포름 및 물의 혼합액을 첨가하였다. 유기층을 분리채취하고, 포화염화나트륨수용액으로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피[용리액;클로로포름:에탄올=30:1]로 정제한 후, 헥산을 첨가하고, 고체를 여과채취하여, 백색 고체의 4-{3-[4-(3-{4-[아미노(2,2,2-트리플루오로에톡시이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}벤즈아미드=Ｏ-(2,2,2-트리플루오로에틸)옥심 0.12g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값:1.20-1.45(5H,m),1.65-2.05(8H,m),2.45-2.55(2H,m),2.90-3.00(2H,m),3.96(2H,t,J=6.6Hz),4.03(2H,t,J=6.2Hz),4.43(2H,q,J=8.6Hz),4.43(2H,q,J=8.6Hz),4.82(4H,s),6.89(2H,d,J=8.8Hz),6.90(2H,d,J=8.8Hz),7.54(2H,d,J=8.8Hz),7.54(2H,d,J=8.8Hz).
실시예19
Figure 112007008764725-pct00062
프로피온산 0.35g의 N-메틸-2-피롤리돈 10mL용액에, 실온에서 1,1'-카르보닐디이미다졸 0.76g을 첨가하고, 동일한 온도에서 1시간 교반하였다. 상기 혼합물에 4-{3-[4-(3-{4-[아미노(하이드록시이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}벤즈아미드=옥심 1.00g의 N-메틸-2-피롤리돈 10mL용액을 실온에서 첨가하고, 15시간 교반하였다. 반응혼합물을 클로로포름 및 물의 혼합액에 첨가하였다. 석출물을 여과채취하고, 아세트산에틸로 세정하여, 백색 고체의 4-{3-[4-(3-{4-[아미노(프로피오닐옥시이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}벤즈아미드=Ｏ-(프로피오닐)옥심 0.58g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ값:1.08(3H,t,J=7.6Hz),1.08(3H,t,J=7.6Hz),1.10-1.40(5H,m),1.60-1.80(4H,m),1.80-1.95(4H,m),2.35-2.45(2H,m),2.45(2H,q,J=7.6Hz),2.45(2H,q,J=7.6Hz),2.80-2.90(2H,m),3.99(2H,t,J=6.5Hz),4.04(2H,t,J=6.3Hz),6.65(4H,s),6.95-7.00(4H,m),7.60-7.70(4H,m).
실시예20
Figure 112007008764725-pct00063
부티르산 0.42g의 N-메틸-2-피롤리돈 10mL용액에, 실온에서 1,1'-카르보닐디이미다졸 0.76g을 첨가하고, 동일한 온도에서 1시간 교반하였다. 상기 혼합물에 4-{3-[4-(3-{4-[아미노(하이드록시이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}벤즈아미드=옥심 1.00g의 N-메틸-2-피롤리돈 10mL용액을 실온에서 첨가하고, 동일한 온도에서 14시간 교반하였다. 반응혼합물을 아세트산에틸 및 물의 혼합액에 첨가하였다. 석출물을 여과채취하고, 아세트산에틸로 세정하여, 백색 고체의 4-{3-[4-(3-{4-[아미노(n-부티릴옥시이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}벤즈아미드=Ｏ-(부틸)옥심 1.10g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ값:0.92(3H,t,J=7.4Hz),0.92(3H,t,J=7.4Hz),1.05-1.40(5H,m),1.55-1.90(12H,m),2.35-2.45(2H,m),2.42(2H,t,J=7.3Hz),2.42(2H,t,J=7.3Hz),2.80-2.90(2H,m),3.99(2H,t,J=6.5Hz),4.04(2H,t,J=6.5Hz),6.64(4H,s),6.95-7.00(4H,m),7.63-7.66(4H,m).
실시예21
Figure 112007008764725-pct00064
피발산 0.47g의 N-메틸-2-피롤리돈 10mL용액에, 실온에서 1,1'-카르보닐디이미다졸 0.76g을 첨가하고, 동일한 온도에서 1시간 20분간 교반하였다. 상기 혼합물에 4-{3-[4-(3-{4-[아미노(하이드록시이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}벤즈아미드=옥심 1.00g의 N-메틸-2-피롤리돈 10mL용액을 실온에서 첨가하고, 동일한 온도에서 2시간 교반하였다. 반응혼합물을 아세트산에틸 및 물의 혼합액에 첨가하였다. 석출물을 여과채취하고, 아세트산에틸로 세정하여, 백색 고체의 4-{3-[4-(3-{4-[아미노(2,2-디메틸프로피오닐옥시이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}벤즈아미드=Ｏ-(2,2-디메틸프로피오닐)옥심 0.81g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값:1.20-1.45(5H,m),1.34(9H,s),1.34(9H,s),1.65-1.85(4H,m),1.85-2.05(4H,m),2.45-2.55(2H,m),2.90-3.00(2H,m),3.97(2H,t,J=6.5Hz),4.04(2H,t,J=6.5Hz),4.92(4H,s),6.90(2H,d,J=8.8Hz),6.91(2H,d,J=8.8Hz),7.64(2H,d,J=8.8Hz),7.64(2H,d,J=8.8Hz).
실시예22
Figure 112007008764725-pct00065
메틸=수소=숙시네이트 0.42g의 N-메틸-2-피롤리돈 5mL용액에, 실온에서 1,1'-카르보닐디이미다졸 0.52g을 첨가하고, 동일한 온도에서 2시간 교반하였다. 상기 혼합물에 4-{3-[4-(3-{4-[아미노(하이드록시이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}벤즈아미드=옥심 0.50g의 N-메틸-2-피롤리돈 10mL용액을 실온에서 첨가하고, 동일한 온도에서 3시간 교반하였다. 반응혼합물을 아세트산에틸 및 물의 혼합액에 첨가하였다. 불용물을 여과제거하고, 5mol/L수산화나트륨수용액으로 pH7.0으로 조정하고, 포화염화나트륨수용액을 첨가하였다. 유기층을 분리채취하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물에 아세트산에틸 및 물을 첨가하였다. 유기층을 분리채취하고, 물로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 디이소프로필에테르에 현탁시켜서, 고형물을 여과채취하고, 아세트산에틸 및 디이소프로필에테르로 세정하여, 백색 고체의 4-(3-{4-[3-(4-{아미노[(4-메톡시-4-옥소부티릴)옥시이미노]메틸}페녹시)프로필]-1-피페리디닐}프로폭시)벤즈아미드=Ｏ-[(4-메톡시-4-옥소)부티릴]옥심 0.24g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값:1.20-1.45(5H,m),1.65-2.05(8H,m),2.45-2.55(2H,m),2.70-2.80(4H,m),2.80-2.90(4H,m),2.90-3.00(2H,m),3.71(3H,s),3.71(3H,s),3.97(2H,t,J=6.6Hz),4.04(2H,t,J=6.3Hz),5.00-5.20(4H,broad),6.90(2H,d,J=8.7Hz),6.91(2H,d,J=8.7Hz),7.63(2H,d,J=8.7Hz),7.63(2H,d,J=8.7Hz).
실시예23
Figure 112007008764725-pct00066
N-(tert-부톡시카르보닐)-L-발린 0.23g의 N-메틸-2-피롤리돈 4mL용액에, 실온에서 1,1'-카르보닐디이미다졸 0.18g을 첨가하여, 동일한 온도에서 3시간 교반하였다. 상기 혼합물에 4-{3-[4-(3-{4-[아미노(하이드록시이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}벤즈아미드=옥심 0.25g의 N-메틸-2-피롤리돈 6mL용액을 실온에서 첨가하고, 동일한 온도에서 18시간 교반하였다. 반응혼합물을 아세트산에틸 및 물의 혼합액에 첨가하였다. 유기층을 분리채취하고, 포화염화나트륨수용액으로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 디이소프로필에테르에 현탁시키고, 고형물을 여과채취하고, 실리카겔칼럼크로마토그래피[용리액;클로로포름:메탄올=20:1]로 정제하여, 백색 고체의 4-(3-{4-[3-(4-{아미노[(2S)-2-(tert-부톡시카르보닐)아미노-3-메틸부티릴옥시이미노]메틸}페녹시)프로필]-1-피페리디닐}프로폭시)벤즈아미드=Ｏ-[(2S)-2-(tert-부톡시카르보닐)아미노-3-메틸부티릴]옥심 0.27g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ값:0.90(6H,d,J=6.8Hz),0.90(6H,d,J=6.8Hz),1.05-1.45(5H,m),1.41(9H,s),1.41(9H,s),1.60-1.95(8H,m),2.00-2.10(2H,m),2.35-2.45(2H,m),2.80-2.90(2H,m),3.95-4.10(6H,m),6.65-6.85(4H,broad),6.97-7.00(4H,m),7.30-7.40(2H,broad),7.60-7.70(4H,m).
실시예24
Figure 112007008764725-pct00067
4-(3-{4-[3-(4-{아미노[(2S)-2-(tert-부톡시카르보닐)아미노-3-메틸부티릴옥시이미노]메틸}페녹시)프로필]-1-피페리디닐}프로폭시)벤즈아미드=Ｏ-[(2S)-2-(tert-부톡시카르보닐)아미노-3-메틸부티릴]옥심 0.10g의 에탄올 2mL용액에, 실온에서 2.9mol/L 염화수소/에탄올 5mL을 첨가하고, 동일한 온도에서 18시간 30분간 교반하였다. 2.9mol/L염화수소/에탄올 1mL을 첨가하여, 30분간 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 디이소프로필에테르에 현탁시켜, 고형물을 여과채취하고, 디이소프로필에테르로 세정하여, 담황색 고체의 4-{3-[4-(3-{4-[아미노((2S)-2-아미노-3-메틸부티릴옥시이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}벤즈아미드=Ｏ-((2S)-2-아미노-3-메틸부티릴)옥심염산염 80mg을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ값:1.00-1.07(12H,m),1.30-1.95(9H,m),2.10-2.35(4H,m),2.30-2.50(2H,m),2.80-3.00(2H,m),3.10-3.25(2H,m),3.90-4.15(6H,m),6.90-7.20(8H,m),7.65-7.75(4H,m),8.60-8.80(4H,broad).
실시예25
Figure 112007008764725-pct00068
N-(tert-부톡시카르보닐)-L-류신 1수화물 0.23g의 N-메틸-2-피롤리돈 5mL용액에, 실온에서 1,1'-카르보닐디이미다졸 0.34g을 첨가하고, 동일한 온도에서 1시간 30분간 교반하였다. 상기 혼합물에 4-{3-[4-(3-{4-[아미노(하이드록시이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}벤즈아미드=옥심 0.20g의 N-메틸-2-피롤리돈 5mL용액을 실온에서 첨가하고, 동일한 온도에서 5시간 교반하였다. 반응혼합물을 아세트산에틸 및 물의 혼합액에 첨가하였다. 유기층을 분리채취하고, 포화염화나트륨수용액으로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피[용리액;클로로포름:메탄올=10:1]로 정제하여, 백색 고체의 4-(3-{4-[3-(4-{아미노[(2S)-2-(tert-부톡시카르보닐)아미노-4-메틸펜타노일옥시이미노]메틸}페녹시)프로필]-1-피페리디닐}프로폭시)벤즈아미드=Ｏ-[(2S)-2-(tert-부톡시카르보닐)아미노-4-메틸펜타노일]옥심 0.14g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값:0.97(3H,d,J=5.9Hz),0.97(3H,d,J=5.9Hz),0.99(3H,d,J=6.1Hz),0.99(3H,d,J=6.1Hz),1.25-1.90(15H,m),1.45(9H,s),1.45(9H,s),1.95-2.15(4H,m),2.55-2.65(2H,m),3.00-3.10(2H,m),3.97(2H,t,J=6.3Hz),4.04(2H,t,J=6.3Hz),4.40-4.50(2H,m),4.95-5.05(2H,m),5.15-5.35(4H,broad),6.88-6.91(4H,m),7.63(4H,d,J=8.4Hz).
실시예26
Figure 112007008764725-pct00069
4-(3-{4-[3-(4-{아미노[(2S)-2-(tert-부톡시카르보닐)아미노-4-메틸펜타노일옥시이미노]메틸}페녹시)프로필]-1-피페리디닐}프로폭시)벤즈아미드=Ｏ-[(2S)-2-(tert-부톡시카르보닐)아미노-4-메틸펜타노일]옥심 0.10g의 클로로포름 5.0mL용액에, 빙냉하, 트리플루오로아세트산 20μL을 첨가하고, 실온에서 2시간 10분간 교반하였다. 반응혼합물에 트리플루오로아세트산 0.1mL을 첨가하고, 21시간 교반하였다. 다시, 트리플루오로아세트산 1mL을 첨가하고, 3시간 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류제거하고, 2.9mol/L 염화수소/에탄올을 첨가하고, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 고체를 디이소프로필에테르에 현탁시켜, 고형물을 여과채취하고, 디이소프로필에테르로 세정하여, 백색 고체의 4-{3-[4-(3-{4-[아미노((2S)-2-아미노-4-메틸펜타노일옥시)이미노]메틸}페녹시)프로필]-1-피페리디닐]프로폭시}벤즈아미드=Ｏ-((2S)-2-아미노-4-메틸펜타노일)옥심염산염 0.04g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ값:0.90(3H,d,J=6.6Hz),0.90(3H,d,J=6.6Hz),0.91(3H,d,J=6.3Hz),0.91(3H,d,J=6.3Hz),1.30-1.45(2H,m),1.50-1.95(15H,m),2.20-2.30(2H,m),2.80-2.95(2H,m),3.10-3.20(2H,m),3.75-4.30(6H,m),7.10-7.20(4H,m),7.65-7.80(4H,m),8.25-8.40(2H,broad),8.40-8.60(4H,broad),11.05-11.20(2H,broad).
실시예27
Figure 112007008764725-pct00070
N-(tert-부톡시카르보닐)-L-이소류신 1/2수화물 0.65g의 N-메틸-2-피롤리돈 10mL용액에, 실온에서 1,1'-카르보닐디이미다졸 1.14g을 첨가하고, 동일한 온도에서 1시간 30분간 교반하였다. 상기 혼합물에 4-{3-[4-(3-{4-[아미노(하이드록시이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}벤즈아미드=옥심 1.00g의 N-메틸-2-피롤리돈 15mL용액을 실온에서 첨가하고, 동일한 온도에서 2일간 교반하였다. 반응혼합물을 아세트산에틸 및 물의 혼합액에 첨가하고, 불용물을 여과제거하였다. 유기층을 분리채취하고, 물로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피[용리액;클로로포름:메탄올=30:1]로 정제하고, 얻어진 고체를 디이소프로필에테르에 현탁시키고, 고형물을 여과채취하고, 디이소프로필에테르로 세정하여, 백색 고체의 4-(3-{4-[3-(4-{아미노[(2S,3S)-2-(tert-부톡시카르보닐)아미노-3-메틸펜타노일옥시이미노]메틸}페녹시)프로필]-1-피페리디닐}프로폭시)벤즈아미드=Ｏ-[(2S,3S)-2-(tert-부톡시카르보닐)아미노-3-메틸펜타노일]옥심 0.38g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값:0.95(3H,t,J=7.4Hz),0.95(3H,t,J=7.4Hz),1.02(3H,d,J=6.8Hz),1.02(3H,d,J=6.8Hz),1.15-1.50(7H,m),1.45(9H,s),1.45(9H,s),1.50-2.20(12H,m),2.60-2.70(2H,m),3.05-3.20(2H,m),3.97(2H,t,J=6.5Hz),4.04(2H,t,J=6.2Hz),4.25-4.40(2H,m),5.10-5.25(4H,m),6.85-6.95(4H,m),7.60-7.65(4H,m).
실시예28
Figure 112007008764725-pct00071
4-(3-{4-[3-(4-{아미노[(2S,3S)-2-(tert-부톡시카르보닐)아미노-3-메틸펜타노일옥시이미노]메틸}페녹시)프로필]-1-피페리디닐}프로폭시)벤즈아미드=Ｏ-[(2S,3S)-2-(tert-부톡시카르보닐)아미노-3-메틸펜타노일]옥심 0.20g의 에탄올 5mL용액에, 실온에서 2.9mol/L 염화수소/에탄올 2mL을 첨가하고, 동일한 온도에서 5시간 교반하였다. 2.9mol/L 염화수소/에탄올 2mL을 첨가하고, 26시간 교반하였다. 다시 2.9mol/L 염화수소/에탄올 1mL을 첨가하고, 3일간 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 고체를 디이소프로필에테르에 현탁시키고, 고형물을 여과채취하고, 디이소프로필에테르로 세정하여, 백색 고체의 4-{3-[4-(3-{4-[아미노((2S,3S)-2-아미노-3-메틸펜타노일옥시이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}벤즈아미드=Ｏ-((2S,3S)-2-아미노-3-메틸펜타노일)옥심염산염 0.13g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ값:0.85-0.95(6H,m),0.99(3H,d,J=6.8Hz),0.99(2H,d,J=6.8Hz),1.20-2.10(17H,m),2.15-2.30(2H,m),2.80-2.95(2H,m),3.10-3.20(2H,m),3.95-4.30(6H,m),6.95-7.05(4H,m),7.05-7.20(4H,m),7.65-7.75(4H,m),8.50-8.60(2H,broad),8.75-8.90(6H,broad).
실시예29
Figure 112007008764725-pct00072
4-{3-[4-(3-{4-[아미노(이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}벤즈아미딘 1.00g의 N,N-디메틸포름아미드 10mL현탁액에, 실온에서 4-니트로페닐=아세테이트를 첨가하고, 동일한 온도에서 1시간 15분간 교반하였다. 반응혼합물에 클로로포름 및 5%탄산칼륨수용액을 첨가하고, 불용물을 여과제거하였다. 유기층을 분리채취하고, 5%탄산칼륨수용액 및 포화염화나트륨수용액으로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물에 아세트산에틸 및 물을 첨가하고, 염산으로 pH3.0으로 조정하였다. 수층을 분리채취하고, 아세트산에틸로 세정한 후, 수산화나트륨수용액으로 pH12.0으로 조정하였다. 석출물을 여과채취하여, 백색 고체의 N'-아세틸-4-{3-[4-(3-{4-[(아세틸이미노)(아미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}벤즈아미딘 0.80g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ값:1.00-1.40(5H,m),1.60-1.90(8H,m),2.09(3H,s),2.09(3H,s),2.35-2.45(2H,m),2.80-2.85(2H,m),4.02(2H,t,J=6.3Hz),4.07(2H,t,J=6.3Hz),6.90-7.10(4H,m),7.95-8.05(4H,m).
실시예30
Figure 112007008764725-pct00073
실시예29와 동일하게 하여, 4-{3-[4-(3-{4-[아미노(이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}벤즈아미딘 0.50g 및 4-니트로페닐=헥사노에이트 0.68g으로부터 백색 고체의 4-{3-[4-(3-{4-[아미노(헥사노일이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}-N'-(헥사노일)벤즈아미딘 0.62g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값:0.91(3H,t,J=6.7Hz),0.91(3H,t,J=6.7Hz),1.20-1.45(13H,m),1.65-2.05(12H,m),2.45-2.55(2H,m),2.54(2H,t,J=7.5Hz),2.54(2H,t,J=7.5Hz),2.90-3.00(2H,m),4.00(2H,t,J=6.5Hz),4.06(2H,t,J=6.3Hz),6.93(2H,d,J=8.7Hz),6.94(2H,d,J=8.7Hz),7.84(2H,d,J=8.7Hz),7.84(2H,d,J=8.7Hz).
실시예31
Figure 112007008764725-pct00074
4-{3-[4-(3-{4-[아미노(이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}벤즈아미딘 0.50g의 N,N-디메틸포름아미드 10mL현탁액에, 실온에서 벤질=4-니트로페닐=카르보네이트 0.78g을 첨가하고, 동일한 온도에서 50분간 교반하였다. 반응혼합물에 클로로포름 및 물을 첨가하였다. 유기층을 분리채취하고, 5%탄산칼륨수용액 및 포화염화나트륨수용액으로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피[용리액;클로로포름:메탄올=4:1]로 정제하여, 백색 고체의 4-{3-[4-(3-{4-[아미노(벤질옥시카르보닐이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}-N'-(벤질옥시카르보닐)벤즈아미딘 0.67g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값:1.20-1.45(5H,m),1.65-2.05(8H,m),2.45-2.55(2H,m),2.85-3.00(2H,m),3.99(2H,t,J=6.6Hz),4.06(2H,t,J=6.3Hz),5.21(2H,s),5.21(2H,s),6.91(2H,d,J=8.7Hz),6.93(2H,d,J=8.7Hz),7.20-7.50(10H,m),7.85(2H,d,J=8.7Hz),7.85(2H,d,J=8.7Hz).
실시예32
Figure 112007008764725-pct00075
4-{3-[4-(3-{4-[아미노(이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}벤즈아미딘 0.50g의 N,N-디메틸포름아미드 10mL현탁액에, 실온에서 에틸=4-니트로페닐=카르보네이트 0.60g을 첨가하고, 동일한 온도에서 2시간 30분간 교반하였다. 반응혼합물에 클로로포름 및 물을 첨가하였다. 유기층을 분리채취하고, 물, 5%탄산칼륨수용액 및 포화염화나트륨수용액으로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피[용리액;클로로포름:메탄올=4:1]로 정제하여, 백색 고체의 4-{3-[4-(3-{4-[아미노(에톡시카르보닐이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}-N'-(에톡시카르보닐)벤즈아미딘 0.58g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값:1.20-1.45(5H,m),1.36(3H,t,J=7.1Hz),1.36(3H,t,J=7.1Hz),1.65-2.05(8H,m),2.45-2.55(2H,m),2.90-3.00(2H,m),4.00(2H,t,J=6.5Hz),4.06(2H,t,J=6.3Hz),4.22(2H,q,J=7.1Hz),4.22(2H,q,J=7.1Hz),6.92(2H,d,J=8.8Hz),6.93(2H,d,J=8.8Hz),7.86(2H,d,J=8.8Hz),7.86(2H,d,J=8.8Hz).
실시예33
Figure 112007008764725-pct00076
실시예31과 동일하게 하여, 4-{3-[4-(3-{4-[아미노(이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}벤즈아미딘 0.50g 및 4-니트로페닐=펜틸=카르보네이트 1.20g으로부터 백색 고체의 4-{3-[4-(3-{4-[아미노(펜틸옥시카르보닐이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}-N'-(펜틸옥시카르보닐)벤즈아미딘 0.23g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값:0.91(3H,t,J=7.1Hz),0.91(3H,t,J=7.1Hz),1.20-2.05(25H,m),2.45-2.55(2H,m),2.90-3.00(2H,m),3.99(2H,t,J=6.6Hz),4.06(2H,t,J=6.6Hz),4.15(2H,t,J=6.8Hz),4.15(2H,t,J=6.8Hz),6.92(2H,d,J=8.6Hz),6.93(2H,d,J=8.6Hz),7.85(2H,d,J=8.6Hz),7.85(2H,d,J=8.6Hz).
실시예34
Figure 112007008764725-pct00077
실시예31과 동일하게 하여, 4-{3-[4-(3-{4-[아미노(이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}벤즈아미딘 0.50g 및 시클로헥실=4-니트로페닐=카르보네이트 0.76g으로부터 백색 고체의 4-{3-[4-(3-{4-[아미노(시클로헥실옥시카르보닐이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}-N'-(시클로헥실옥시카르보닐)벤즈아미딘 0.33g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값:1.15-2.10(33H,m),2.45-2.55(2H,m),2.90-3.00(2H,m),3.99(2H,t,J=6.5Hz),4.06(2H,t,J=6.3Hz),4.60-4.75(2H,m),6.91(2H,d,J=8.8Hz),6.92(2H,d,J=8.8Hz),7.85(2H,d,J=8.8Hz),7.85(2H,d,J=8.8Hz).
실시예35
Figure 112007008764725-pct00078
실시예31과 동일하게 하여, 4-{3-[4-(3-{4-[아미노(이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}벤즈아미딘 0.50g 및 4-니트로페닐=2,2,2-트리클로로에틸=카르보네이트 0.90g으로부터 백색 고체의 4-{3-[4-(3-{4-[아미노(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}-N'-(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐)벤즈아미딘 0.72g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값:1.20-1.45(5H,m),1.65-2.05(8H,m),2.45-2.55(2H,m),2.90-3.00(2H,m),4.01(2H,t,J=6.5Hz),4.08(2H,t,J=6.3Hz),4.87(2H,s),4.87(2H,s),6.94(2H,d,J=8.8Hz),6.95(2H,d,J=8.8Hz),7.89(2H,d,J=8.8Hz),7.90(2H,d,J=8.8Hz).
실시예36
Figure 112007008764725-pct00079
tert-부틸=[1-아미노-1-(4-{3-[4-(3-하이드록시프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}페닐)메틸리덴]카르바메이트 2.17g의 클로로포름 20mL용액에, 실온에서 트리에틸아민 0.86mL을 첨가하고, 빙냉하, 메탄술포닐클로라이드 0.48mL을 적하하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 상기 혼합물에, 빙냉하, 트리에틸아민 0.36mL, 메탄술포닐클로라이드 0.20mL을 첨가하고, 실온에서 50분간 교반하였다. 반응혼합물에 물을 첨가하였다. 유기층을 분리채취하고, 포화염화나트륨수용액으로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 디메틸술폭시드 20mL에 용해시키고, 탄산칼륨 1.43g 및 N',4-디하이드록시벤즈아미딘 0.79g을 첨가하고, 70℃에서 1시간 교반하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 물, 클로로포름 및 수산화나트륨수용액을 첨가하였다. 유기층을 분리채취하고, 수산화나트륨수용액 및 포화염화나트륨수용액으로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피[용리액;클로로포름:메탄올=4:1]로 정제하고, 클로로포름 및 수산화나트륨수용액의 혼합액에 현탁시켜, 고형물을 여과채취하고, 백색 고체의 tert-부틸=[1-아미노-1-(4-{3-[4-(3-{4-[아미노(하이드록시이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}페닐)메틸리덴]카르바메이트 0.38g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ값:1.05-1.40(5H,m),1.44(9H,s),1.60-1.80(4H,m),1.80-1.95(4H,m),2.35-2.45(2H,m),2.80-2.90(2H,m),3.96(2H,t,J=6.6Hz),4.06(2H,t,J=6.3Hz),5.70(2H,s),6.90(2H,d,J=8.8Hz),6.98(2H,d,J=8.8Hz),7.58(2H,d,J=8.8Hz),7.94(2H,d,J=8.8Hz),8.70-9.30(2H,broad),9.43(1H,s).
실시예37
Figure 112007008764725-pct00080
tert-부틸=[1-아미노-1-(4-{3-[4-(3-{4-[아미노(하이드록시이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}페닐)메틸리덴]카르바메이트 0.30g의 에탄올 5mL현탁액에, 실온에서 염산 5mL을 첨가하고, 동일한 온도에서 15시간 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔류물에 물을 첨가하고, 1mol/L수산화나트륨수용액으로 pH12.5로 조정하였다. 석출물을 여과채취하고, 물로 세정하여, 백색 고체의 4-{3-[4-(3-{4-[아미노(하이드록시이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}벤즈아미딘 0.22g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ값:1.05-1.40(5H,m),1.60-1.90(8H,m),2.35-2.45(2H,m),2.80-2.90(2H,m),3.96(2H,t,J=6.3Hz),4.02(2H,t,J=6.2Hz),5.70(2H,s),6.85-6.95(4H,m),7.58(2H,d,J=8.8Hz),7.71(2H,d,J=8.5Hz).
실시예38
Figure 112007008764725-pct00081
tert-부틸=[1-아미노-1-(4-{3-[1-(3-하이드록시프로필)-4-피페리디닐]프로폭시}페닐)메틸리덴]카르바메이트 1.59g의 테트라하이드로푸란 20mL현탁액에, 실온에서 염화메틸렌 10mL 및 트리에틸아민 0.63mL을 첨가하였다. 이 혼합물에, 빙냉하, 메탄술포닐클로라이드 0.35mL을 적하하고, 실온에서 20분간 교반하였다. 반응혼합물에 클로로포름 및 물을 첨가하였다. 유기층을 분리채취하고, 포화염화나트륨수용액으로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을, N,N-디메틸포름아미드 20mL에 용해시키고, 탄산칼륨 1.05g 및 N',4-디하이드록시벤즈아미딘 0.58g을 첨가하고, 60-70℃에서 1시간 교반하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각시키고, 클로로포름 및 물을 첨가하여 석출물을 여과채취하여, 백색 고체의 tert-부틸=[1-아미노-1-(4-{3-[1-(3-{4-[아미노(하이드록시이미노)메틸]페녹시}프로필)-4-피페리디닐]프로폭시}페닐)메틸리덴]카르바메이트 2.23g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ값:1.00-1.50(5H,m),1.44(9H,s),1.60-1.90(8H,m),2.35-2.55(2H,m),2.80-2.90(2H,m),3.95-4.05(4H,m),5.70(2H,s),6.90(2H,d,J=8.8Hz),6.98(2H,d,J=8.8Hz),7.58(2H,d,J=8.8Hz),7.93(2H,d,J=8.8Hz),8.60-9.40(2H,broad),9.43(1H,s).
실시예39
Figure 112007008764725-pct00082
tert-부틸=[1-아미노-1-(4-{3-[1-(3-{4-[아미노(하이드록시이미노)메틸]페녹시}프로필)-4-피페리디닐]프로폭시}페닐)메틸리덴]카르바메이트 0.50g의 에탄올 5mL현탁액에, 실온에서 염산 1mL을 첨가하고, 동일한 온도에서 15시간 30분간 교반하였다. 반응혼합물에 실온에서 염산 4mL을 첨가하고, 동일한 온도에서 2시간 30분간 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 물을 첨가하고, 5mol/L수산화나트륨수용액으로 pH12.5로 조정하였다. 석출물을 여과채취하고, 물로 세정하였다. 얻어진 고체를 1mol/L염산에 용해시키고, 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 실리카겔칼럼크로마토그래피[실리카겔;YMC사 제품 ODS-A, 용리액;물:에탄올=95:5]로 정제하였다. 용출액을 약 20mL까지 농축한 후, 5mol/L수산화나트륨수용액으로 pH12.5로 조정하였다. 석출물을 여과채취하고, 물로 세정하여, 백색 고체의 4-{3-[4-(3-{4-[아미노(이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}-N'-하이드록시벤즈아미딘 0.17g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ값:1.05-1.40(5H,m),1.60-1.85(8H,m),2.35-2.45(2H,m),2.80-2.90(2H,m),3.95-4.05(4H,m),5.70(2H,s),6.90(2H,d,J=8.7Hz),6.91(2H,d,J=8.7Hz),7.58(2H,d,J=8.7Hz),7.71(2H,d,J=8.7Hz).
실시예40
Figure 112007008764725-pct00083
벤질=[1-아미노-1-(4-{3-[1-(3-하이드록시프로필)-4-피페리디닐]프로폭시}페닐)메틸리덴]카르바메이트 1.06g의 테트라하이드로푸란 10mL용액에, 빙냉하, 트리에틸아민 0.39mL을 첨가하였다. 메탄술포닐클로라이드 0.22mL을 적하한 후, 동일한 온도에서 15분간 교반하였다. 반응혼합물에 클로로포름 및 물을 첨가하였다. 유기층을 분리채취하고, 포화염화나트륨수용액으로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 20mL에 용해시키고, N',4-디하이드록시벤즈아미딘 0.36g 및 탄산칼륨 0.65g을 첨가하여, 60℃에서 40분간 교반하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 아세트산에틸 및 5%탄산칼륨수용액을 첨가하였다. 석출물을 여과채취하고, 물 및 아세트산에틸로 차례로 세정하여, 백색 고체의 벤질=[1-아미노-1-(4-{3-[1-(3-{4-[아미노(하이드록시이미노)메틸]페녹시}프로필)-4-피페리디닐]프로폭시}페닐)메틸리덴]카르바메이트 0.55g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ값:1.05-1.40(5H,m),1.60-1.90(8H,m),2.30-2.45(2H,m),2.80-2.90(2H,m),3.95-4.05(4H,m),5.09(2H,s),5.70(2H,s),6.90(2H,d,J=8.9Hz),7.00(2H,d,J=8.9Hz),7.25-4.45(5H,m),7.58(2H,d,J=8.9Hz),7.97(2H,d,J=8.9Hz),8.90-9.60(3H,broad).
실시예41
Figure 112007008764725-pct00084
N-(tert-부톡시카르보닐)-L-발린 89mg이 N,N-디메틸포름아미드 5mL용액에, 실온에서 1,1'-카르보닐디이미다졸 66mg을 첨가하고, 동일한 온도에서 2시간 30분간 교반하였다. 상기 혼합물에, 실온에서 벤질=[1-아미노-1-(4-{3-[1-(3-{4-[아미노(하이드록시이미노)메틸]페녹시}프로필)-4-피페리디닐]프로폭시}페닐)메틸리덴]카르바메이트 0.20g을 첨가하고, 동일한 온도에서 3일간 교반하였다. 반응혼합물에 아세트산에틸 및 물을 첨가하였다. 유기층을 분리채취하고, 포화염화나트륨수용액으로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피[용리액;클로로포름:메탄올=4:1]로 정제하여, 백색 고체의 4-{3-[4-(3-{4-[아미노(벤질옥시카르보닐이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}벤즈아미드=Ｏ-[(2S)-2-(tert-부톡시카르보닐)아미노-3-메틸부티릴]옥심 0.34g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값:1.01(3H,d,J=6.8Hz),1.05(3H,d,J=6.6Hz),1.25-1.50(5H,m),1.45(9H,s),1.65-1.85(4H,m),1.95-2.05(4H,m),2.10-2.25(1H,m),2.50-2.60(2H,m),2.95-3.05(2H,m),3.99(2H,t,J=6.5Hz),4.04(2H,t,J=6.3Hz),4.25-4.35(1H,m),5.05-5.20(3H,m),5.21(2H,s),6.85-6.95(4H,m),7.25-7.50(5H,m),7.60-7.65(2H,m),7.80-7.90(2H,m).
실시예42
Figure 112007008764725-pct00085
4-{3-[4-(3-{4-[아미노(벤질옥시카르보닐이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}벤즈아미드=Ｏ-[(2S)-2-(tert-부톡시카르보닐)아미노-3-메틸부티릴]옥심 0.10g의 클로로포름 10mL용액에, 실온에서 트리플루오로아세트산 2mL을 첨가하고, 동일한 온도에서 1시간 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 2.9mol/L염화수소/에탄올을 첨가하고, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 고체를 디이소프로필에테르에 현탁시키고, 고형물을 여과채취하고, 디이소프로필에테르로 세정하여, 백색 고체의 4-{3-[4-(3-{4-[아미노(벤질옥시카르보닐이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}벤즈아미드=Ｏ-((2S)-2-아미노-3-메틸부티릴)옥심염산염 0.04g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ값:1.01(3H,d,J=6.8Hz),1.03(3H,d,J=6.8Hz),1.30-1.95(9H,m),2.10-2.35(3H,m),2.80-3.00(2H,m),3.10-3.20(2H,m),3.45-3.55(2H,m),3.90-4.00(1H,m),4.05-4.20(4H,m),5.36(2H,s),7.02(2H,d,J=9.0Hz),7.05-7.15(2H,broad),7.15(2H,d,J=8.8Hz),7.35-7.55(5H,m),7.69(2H,d,J=8.8Hz),7.81(2H,d,J=9.0Hz),8.60-8.75(3H,broad).
실시예43
Figure 112007008764725-pct00086
벤질=[1-아미노-1-(4-{3-[4-(3-하이드록시프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}페닐)메틸리덴]카르바메이트 0.93g의 테트라하이드로푸란 20mL용액에, 실온에서 트리에틸아민 0.37mL을 첨가하고, 빙냉하, 메탈술포닐클로라이드 0.19mL을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응혼합물에 아세트산에틸, 물 및 포화염화나트륨수용액을 첨가하였다. 유기층을 분리채취하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 유상물을 N,N-디메틸포름아미드 20mL에 용해시키고, N',4-디하이드록시벤즈아미딘 0.25g 및 탄산칼륨 0.45g을 첨가하고, 70℃에서 4시간 교반하였다. N',4-디하이드록시벤즈아미딘 0.12g을 첨가하고, 70℃에서 1시간 교반하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 아세트산에틸 및 물의 혼합액에 첨가하였다. 유기층을 분리채취하고, 물로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 디이소프로필에테르에 현탁시키고, 고형물을 여과채취하고, 실리카겔칼럼크로마토그래피[용리액;클로로포름:메탄올=5:1]로 정제하여, 백색 고체의 벤질=[1-아미노-1-(4-{3-[4-(3-{4-[아미노(하이드록시이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}페닐)메틸리덴]카르바메이트 0.22g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값:1.20-1.45(5H,m),1.65-2.05(8H,m),2.45-2.55(2H,m),2.90-3.00(2H,m),3.96(2H,t,J=6.5Hz),4.06(2H,t,J=6.3Hz),4.79(2H,s),5.21(2H,s),6.89(2H,d,J=8.5Hz),6.93(2H,d,J=8.8Hz),7.25-7.60(5H,m),7.55(2H,d,J=8.5Hz),7.85(2H,d,J=8.8Hz).
실시예44
Figure 112007008764725-pct00087
N-(tert-부톡시카르보닐)-L-발린 44mg의 N-메틸-2-피롤리돈 10mL용액에, 실온에서 1,1'-카르보닐디이미다졸 33mg를 첨가하고, 동일한 온도에서 3시간 교반하였다. 실온에서 벤질=[1-아미노-1-(4-{3-[4-(3-{4-[아미노(하이드록시이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}페닐)메틸리덴]카르바메이트 0.10g을 첨가하고, 동일한 온도에서 17시간 교반하였다. 반응혼합물을 아세트산에틸 및 물의 혼합액에 첨가하였다. 유기층을 분리채취하고, 물로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피[용리액;클로로포름:메탄올=30:1]로 정제하여, 백색 고체의 4-(3-{4-[3-(4-{아미노[(2S)-2-(tert-부톡시카르보닐)아미노-3-메틸부티릴옥시이미노]메틸}페녹시)프로필]-1-피페리디닐}프로폭시)-N'-벤질옥시카르보닐벤즈아미딘 0.11g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값:1.01(3H,d,J=6.8Hz),1.05(3H,d,J=6.8Hz),1.25-1.45(5H,m),1.45(9H,s),1.60-2.25(9H,m),2.50-2.60(2H,m),2.95-3.05(2H,m),3.97(2H,t,J=6.5Hz),4.06(2H,t,J=6.3Hz),4.25-4.35(1H,m),5.05-5.20(2H,m),5.21(2H,s),6.85-6.95(4H,m),7.25-7.40(3H,m),7.40-7.50(2H,m),7.60-7.70(2H,m),7.80-7.90(2H,m).
실시예45
Figure 112007008764725-pct00088
4-(3-{4-[3-(4-{아미노[(2S)-2-(tert-부톡시카르보닐)아미노-3-메틸부티릴옥시이미노]메틸}페녹시)프로필]-1-피페리디닐}프로폭시)-N'-벤질옥시카르보닐벤즈아미딘 0.02g의 클로로포름 1.0mL용액에, 실온에서 트리플루오로아세트산 0.5mL을 첨가하고, 동일한 온도에서 2시간 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔류물에 2.9mol/L염화수소/에탄올을 첨가하고, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 디이소프로필에테르에 현탁시키고, 고형물을 여과채취하고, 디이소프로필에테르로 세정하여, 엷은 갈색 고체의 4-{3-[4-(3-{4-[아미노((2S)-2-아미노-3-메틸부티릴옥시이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}-N'-벤질옥시카르보닐벤즈아미딘염산염 14mg를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ값:1.01(3H,d,J=6.8Hz),1.02(3H,d,J=6.8Hz),1.30-1.65(5H,m),1.70-1.95(4H,m),2.15-2.35(3H,m),2.80-2.95(2H,m),3.10-3.25(2H,m),3.45-3.55(2H,m),3.90-4.25(5H,m),5.36(2H,s),7.00(2H,d,J=8.8Hz),7.15(2H,d,J=9.0Hz),7.38-7.50(5H,m),7.65-7.75(2H,m),7.83(2H,d,J=8.8Hz),8.55-8.65(2H,broad).
실시예46
Figure 112007008764725-pct00089
4-{3-[4-(3-{4-[아미노(하이드록시이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}벤즈아미드=옥심 1.00g의 아세트산 15mL현탁액에, 실온에서 무수아세트산 0.48mL을 첨가하고, 동일한 온도에서 1시간 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류제거한 후, 얻어진 잔류물을 물 및 클로로포름혼합액에 첨가하고, 포화탄산수소나트륨수용액으로 pH7.5로 조정하였다. 석출물을 여과채취하고, 물 및 클로로포름으로 세정하여, 백색 고체의 4-{3-[4-(3-{4-[아미노(아세틸옥시이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}벤즈아미드=Ｏ-아세틸옥심 1.07g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ값:1.05-1.40(5H,m),1.60-1.80(4H,m),1.80-1.95(4H,m),2.12(3H,s),2.12(3H,s),2.35-2.45(2H,m),2.80-2.90(2H,m),3.99(2H,t,J=6.5Hz),4.03(2H,t,J=6.3Hz),6.60-6.80(4H,broad),6.95-7.00(4H,m),7.64(2H,d,J=7.6Hz),7.64(2H,d,J=7.6Hz).
실시예47
Figure 112007008764725-pct00090
4-{3-[4-(3-{4-[아미노(하이드록시이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}벤즈아미드=옥심 4.00g의 2-프로판올 20mL현탁액에, 실온에서 물 4mL 및 염산 2.37mL을 첨가하고, 3분간 가열환류하였다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 빙냉하, 2-프로판올 10mL을 첨가하고, 동일한 온도에서 1시간 교반하였다. 석출물을 여과채취하고, 90%(v/v)2-프로판올수용액으로 세정하고, 4-{3-[4-(3-{4-[아미노(하이드록시이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}벤즈아미드=옥심염산염 3.94g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ값:1.30-1.65(5H,m),1.70-1.95(4H,m),2.15-2.30(2H,m),2.80-3.00(2H,m),3.10-3.20(2H,m),3.45-3.55(2H,m),4.08(2H,t,J=6.3Hz),4.17(2H,t,J=6.1Hz),7.05-7.20(4H,m),7.70-7.80(4H,m),8.50-9.50(4H,broad),10.70-10.90(1H,broad),11.00-11.20(2H,broad).
실시예48
Figure 112007008764725-pct00091
N-(tert-부톡시카르보닐)-L-페닐알라닌 0.56g의 N-메틸-2-피롤리돈 10mL용액에, 실온에서 1,1'-카르보닐디이마디졸 0.35g을 첨가하고, 동일한 온도에서 2시간 교반하였다. 실온에서 4-{3-[4-(3-{4-[아미노(하이드록시이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}벤즈아미드=옥심 0.50g을 첨가하고, 동일한 온도에서 3시간 40분간 교반하였다. 반응혼합물을 아세트산에틸 및 물 혼합액에 첨가하고, 석출물을 여과채취하여, 백색 고체의 4-(3-{4-[3-(4-{아미노[(2S)-2-(tert-부톡시카르보닐)아미노-3-페닐프로피오닐옥시이미노]메틸}페녹시)프로필]-1-피페리디닐}프로폭시)-N'-[(2S)-2-(tert-부톡시카르보닐)아미노-3-페닐프로피오닐옥시]벤즈아미딘 0.82g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ값:1.24-1.28(3H,m),1.43(9H,s),1.43(9H,s),1.65-1.85(4H,m),1.90-2.10(5H,m),2.45-2.50(2H,m),2.90-2.95(2H,m),3.05-3.40(5H,m),3.90-4.05(4H,m),4.75-4.85(4H,m),5.15-5.20(2H,m),6.85-6.90(4H,m),7.20-7.35(10H,m),7.55-7.60(4H,m).
실시예49
Figure 112007008764725-pct00092
4-(3-{4-[3-(4-{아미노[(2S)-2-(tert-부톡시카르보닐)아미노-3-페닐프로피오닐옥시이미노]메틸}페녹시)프로필]-1-피페리디닐}프로폭시)-N'-[(2S)-2-(tert-부톡시카르보닐)아미노-3-페닐프로피오닐옥시]벤즈아미딘 0.50g의 에탄올 10mL현탁액에, 빙냉하, 2.9mol/L염화수소/에탄올 5mL을 첨가하고, 동일한 온도에서 20분간 교반한 후, 실온에서 26시간 정치(靜置)하였다. 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 클로로포름에 현탁시키고, 고형물을 여과채취하고, 미담황색 고체의 4-{3-[4-(3-{4-[아미노((2S)-2-아미노-3-페닐프로피오닐옥시이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}-N'-((2S)-2-아미노-3-페닐프로피오닐옥시)벤즈아미딘염산염 0.50g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ값:1.35-1.40(2H,m),1.55-1.70(3H,m),1.70-1.95(5H,m),2.20-2.30(2H,m),2.85-2.95(2H,m),3.10-3.35(4H,m),3.45-3.50(2H,m),4.05-4.15(4H,m),4.15-4.25(3H,m),7.10-7.20(4H,m),7.25-7.40(10H,m),7.70-7.80(4H,m).
제제예(製劑例) 1
실시예2에서 얻어진 화합물 1.25g 및 D-만니톨 5.0g을 주사용 물에 용해시키고, 전량을 100mL로 하였다. 용해액을 0.22㎛의 멤브레인 필터로 여과하고, 얻어진 약액(藥液) 10mL을 앰플에 충전?밀봉한 후, 증기멸균하여 주사제를 얻었다.
제제예 2
실시예10에서 얻어진 화합물 1.02g 및 염화나트륨 31.5g을 주사용 물에 용해시키고, 전량을 3.5L로 하였다. 용해액을 0.22㎛의 멤브레인 필터로 여과하고, 얻어진 약액 10mL을 앰플에 충전?밀봉한 후, 증기멸균하여 주사제를 얻었다.
제제예 3
실시예1에서 얻어진 화합물 500mg, 유당 350mg, 옥수수전분 250mg 및 결정셀룰로스[상품명:Ceolus PH101:아사히 카세이 케미칼즈] 400mg을 혼합하고, 5%하이드록시프로필셀루로스수용액 0.6mL 및 물을 첨가하여 혼합하였다. 얻어진 혼합물을 60℃에서 건조시킨 후, 크로스포비돈[상품명:Kollidon CL:BASF] 100mg, 경질무수규산 100mg 및 스테아린산마그네슘 20mg을 첨가하여 혼합하였다. 상기 혼합물 175mg을 직경 8㎜ 원형의 타블레트로 제정(製錠)하여 정제를 얻었다.
제제예 4
실시예1에서 얻어진 화합물 500mg, 유당 200mg 및 옥수수전분 530mg을 혼합하고, 5%하이드록시프로필셀루로스수용액 0.6mL 및 물을 첨가하여 혼합하였다. 얻어진 혼합물을 60℃에서 건조시킨 후, 크로스포비돈[상품명:Kollidon CL:BASF] 70mg, 결정셀루로스[상품명:Ceolus PH302:아사히 카세이 케미칼즈] 180mg 및 스테아린산마그네슘 20mg를 첨가하여 혼합하였다. 그 혼합물 150mg를 3호 젤라틴캡슐에 충전하여, 캡슐제를 얻었다.
본 발명의 화합물은, 아졸계 약제내성진균을 포함하는 진균에 대하여 강한 활성을 가지며, 또한 반복투여독성시험에 있어서, 높은 안전성 및 우수한 물성을 갖기 때문에, 우수한 항진균제로서 유용하고, 또한 우수한 항 원충활성을 가지며, 항 원충약으로서도 유용하다.

Claims (7)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 4-{3-[4-(3-{4-[아미노(이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}벤즈아미딘3염산염5수화물.
  6. 4-{3-[4-(3-{4-[아미노(하이드록시이미노)메틸]페녹시}프로필)-1-피페리디닐]프로폭시}벤즈아미드=옥심 또는 그 염.
  7. 제5항 또는 제6항에 기재된 아릴아미딘 유도체 또는 그 염을 함유하는 항 진균제.
KR1020077002267A 2004-06-30 2005-06-28 신규의 아릴아미딘유도체 및 그 염과 그들을 함유하는 항진균제 KR101169694B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JPJP-P-2004-00193386 2004-06-30
JP2004193386 2004-06-30
PCT/JP2005/011809 WO2006003881A1 (ja) 2004-06-30 2005-06-28 新規なアリールアミジン誘導体およびその塩ならびにそれらを含有する抗真菌剤

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20070030305A KR20070030305A (ko) 2007-03-15
KR101169694B1 true KR101169694B1 (ko) 2012-07-31

Family

ID=35782688

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020077002267A KR101169694B1 (ko) 2004-06-30 2005-06-28 신규의 아릴아미딘유도체 및 그 염과 그들을 함유하는 항진균제

Country Status (20)

Country Link
US (1) US7700623B2 (ko)
EP (1) EP1767526B1 (ko)
JP (1) JP4885722B2 (ko)
KR (1) KR101169694B1 (ko)
CN (1) CN100567267C (ko)
AU (1) AU2005258613B2 (ko)
BR (1) BRPI0512661B8 (ko)
CA (1) CA2572161C (ko)
CY (1) CY1113266T1 (ko)
DK (1) DK1767526T3 (ko)
ES (1) ES2393924T3 (ko)
IL (1) IL180192A (ko)
NO (1) NO339158B1 (ko)
NZ (1) NZ552184A (ko)
PL (1) PL1767526T3 (ko)
PT (1) PT1767526E (ko)
RU (1) RU2359959C2 (ko)
SI (1) SI1767526T1 (ko)
WO (1) WO2006003881A1 (ko)
ZA (1) ZA200700806B (ko)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA200708530B (en) * 2005-04-07 2009-04-29 Toyama Chemical Co Ltd Pharmaceutical composition and method using antifungal agent in combination
BRPI0613505A2 (pt) * 2005-06-30 2011-01-11 Prosidion Ltd agonistas de gpcr
TWI385169B (zh) 2005-10-31 2013-02-11 Eisai R&D Man Co Ltd 經雜環取代之吡啶衍生物及含有彼之抗真菌劑
CA2634846C (en) * 2005-12-29 2013-02-19 Toyama Chemical Co., Ltd. Novel arylamidine derivative, salt thereof and antifungal agent containing those
BRPI0719157A2 (pt) * 2006-10-06 2014-02-04 Toyama Chemical Co Ltd Composição farmacêutica para o tratamento de infecções fúngicas, e, método de uso combinado para o tratamento de infecções fúngicas causadas por patógenos fúngicos.
TW200841879A (en) 2007-04-27 2008-11-01 Eisai R&D Man Co Ltd Pyridine derivatives substituted by heterocyclic ring and phosphonoamino group, and anti-fungal agent containing same
TWI395735B (zh) * 2007-07-04 2013-05-11 Toyama Chemical Co Ltd ４－｛３－〔４－（３－｛４－〔胺基（丁氧基羰基亞胺基）甲基〕苯氧基｝丙基）－１－哌啶基〕丙氧基｝－ｎ’－（丁氧基羰基）苄脒之新穎結晶
DE102008007440A1 (de) * 2008-02-01 2009-08-13 Dritte Patentportfolio Beteiligungsgesellschaft Mbh & Co.Kg Aminosäurederivate als Arzneistoffe
AU2014200451B2 (en) * 2008-02-01 2016-03-03 Dritte Patentportfolio Beteiligungsgesellschaft Mbh & Co. Kg Use of amidoxime carboxylic acid esters and n-hydroxyguanidine carboxylic acid esters for producing prodrugs
US9662308B2 (en) * 2008-02-01 2017-05-30 Dritte Patentportfolio Beteiligungsgesellschaft Mbh & Co. Kg Orally bioavailable pentamidine prodrugs for the treatment of diseases
DE102008007381A1 (de) * 2008-02-01 2009-08-13 Dritte Patentportfolio Beteiligungsgesellschaft Mbh & Co.Kg Amidine und Guanidine und deren Derivate zur Behandlung von Krankheiten
WO2011104540A1 (en) * 2010-02-24 2011-09-01 Generics [Uk] Limited One step process for the preparation of capecitabine
EP2623102B1 (en) * 2010-09-30 2019-01-09 FUJIFILM Toyama Chemical Co., Ltd. Transdermal absorption preparation
EP2636409A1 (en) 2010-11-05 2013-09-11 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combined pharmaceutical composition as antifungal agent

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003074476A1 (fr) * 2002-03-06 2003-09-12 Toyama Chemical Co., Ltd. Nouveau derive d'arylamidine ou sel de celui-ci

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003074476A1 (fr) * 2002-03-06 2003-09-12 Toyama Chemical Co., Ltd. Nouveau derive d'arylamidine ou sel de celui-ci

Also Published As

Publication number Publication date
IL180192A (en) 2011-01-31
CY1113266T1 (el) 2016-04-13
BRPI0512661B8 (pt) 2021-05-25
NZ552184A (en) 2009-11-27
RU2359959C2 (ru) 2009-06-27
NO339158B1 (no) 2016-11-14
EP1767526A1 (en) 2007-03-28
IL180192A0 (en) 2007-06-03
ES2393924T3 (es) 2013-01-02
AU2005258613B2 (en) 2011-03-17
EP1767526A4 (en) 2009-05-06
WO2006003881A1 (ja) 2006-01-12
EP1767526B1 (en) 2012-10-24
US20080319016A1 (en) 2008-12-25
AU2005258613A1 (en) 2006-01-12
CN100567267C (zh) 2009-12-09
PL1767526T3 (pl) 2013-03-29
CA2572161C (en) 2012-10-02
JPWO2006003881A1 (ja) 2008-04-17
DK1767526T3 (da) 2012-11-12
BRPI0512661B1 (pt) 2020-10-27
ZA200700806B (en) 2008-12-31
CA2572161A1 (en) 2006-01-12
CN1976901A (zh) 2007-06-06
NO20070455L (no) 2007-01-24
BRPI0512661A (pt) 2008-04-01
SI1767526T1 (sl) 2013-02-28
RU2007103176A (ru) 2008-08-10
PT1767526E (pt) 2012-12-10
JP4885722B2 (ja) 2012-02-29
KR20070030305A (ko) 2007-03-15
US7700623B2 (en) 2010-04-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101169694B1 (ko) 신규의 아릴아미딘유도체 및 그 염과 그들을 함유하는 항진균제
DK1757582T3 (en) Arylalkylamines AND MANUFACTURING METHOD THEREOF
AU2006205877B2 (en) 3,4,(5)-substituted tetrahydropyridines
SA96160637B1 (ar) مشتقات aroy1- piperidine
CN101001851A (zh) 具有作为组蛋白脱乙酰酶(hdac)抑制剂的活性的羟基酰胺化合物
ZA200409053B (en) (S)-4-Amino-5-chloro-2-methoxy-N-[1-[1-(2-tetrahydrofuryl-carbonyl)-4-piperidinylmethyl]-4-piperidinyl]benzamin de, process for the preparation thereof, pharmaceutical composition containing the same, and intermediate therefor.
JP5021308B2 (ja) 新規なアリールアミジン誘導体およびその塩ならびにそれらを含有する抗真菌剤
KR101359363B1 (ko) 신규의 아릴아미딘 유도체 및 그 염과 그들을 함유하는항진균제
DE102007010815B3 (de) Meta-substituierte Phenylsulfonylamide sekundärer Aminosäureamide, ihre Herstellung und Verwendung als Hemmstoffe der Matriptase
WO2000078730A1 (fr) Nouveaux derives dihydropyrimidiniques
MXPA06014632A (en) Novel arylamidine derivative, salt thereof, and antifungal containing these
EP2189446B1 (en) Novel 4-{3-[4-(3-{4-[amino(butoxycarbonylimino)methyl]phenoxy}propyl)-1-piperidinyl]propoxy]-n'-(butoxycarbonyl)benzamidine crystals

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150618

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160617

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170616

Year of fee payment: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180628

Year of fee payment: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190627

Year of fee payment: 8