CN101001851A - 具有作为组蛋白脱乙酰酶(hdac)抑制剂的活性的羟基酰胺化合物 - Google Patents

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Abstract

一种具有下式(I)的化合物或其盐，其中R1为氢、低级烷基、低级链烯基、低级或高级炔基、环(低级)烷基、环(高级)烷基、环(低级)烷基(低级)烷基、环(高级)烷基(低级)烷基、环(低级)链烯基(低级)烷基、芳基－稠合的环(低级)烷基、低级烷氧基、酰基、芳基、芳(低级)烷氧基、芳(低级)烷基，杂芳(低级)烷基、氨基、杂芳基、杂环基或杂环基(低级)烷基，它们可被一种或多种合适的取代基取代，R2为氢或低级烷基，X为亚芳基、亚杂芳基、亚环烷基、亚杂环烷基或芳基－稠合的亚环烷基，Y为亚芳基或亚杂芳基，它们可被一种或多种合适的取代基取代，Z为低级亚烯基，其可被低级烷基或卤素取代。所述化合物被用作组蛋白脱乙酰酶抑制剂。

Description

具有作为组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂的活性的羟基酰胺化合物
技术领域
本发明涉及用作药物的化合物，并且涉及包含所述化合物的药用组合物。
背景技术
已知组蛋白脱乙酰酶(以下也称作HDAC)在调节基因表达的转录机理中起着重要的作用、并能诱导组蛋白高度乙酰化且影响基因表达。因此，它用作治疗或预防药物，以用于由异常基因表达引起的疾病如炎性疾病、糖尿病、糖尿病并发症、纯合子地中海贫血(homozygousthalassemia)、纤维变性、硬变、急性早幼粒细胞白血病(APL)、器官移植排斥、自身免疫性疾病、原虫感染、肿瘤等。
WO 01/38322公开了由下式代表的组蛋白脱乙酰酶抑制剂：
Cy-L1-Ar-Y1-C(O)-NH-Z
其中
Cy为环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，它们各自被任选取代；
L1为-(CH2)m-W-，其中m为0-4的整数，和W选自-C(O)NH-、-S(O)2NH-等；
Ar是被任选取代的亚芳基，其任选稠合于芳基、杂芳基环等；
Y1为化学键或直链或支链的饱和亚烷基，其中所述亚烷基被任选取代；和Z选自苯胺基(anilinyl)、吡啶基、噻二唑基和-O-M，其中M为H或药学上可接受的阳离子。
WO 02/22577公开了下列作为脱乙酰酶抑制剂的羟基酰胺化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A20058002638600061
其中
R1为H、卤代或直链C1-C6烷基；
R2选自H、C1-C10烷基、C4-C9环烷基、C4-C9杂环烷基、C4-C9杂环烷基烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基等；
R3和R4相同或不同，且独立为H、C1-C6烷基、酰基或酰基氨基，或R3和R4与它们连接的碳一起表示C＝O、C＝S等，或
R2与它连接的氮一起和R3与它连接的碳一起形成C4-C9杂环烷基、杂芳基、多杂芳基、非-芳族多杂环，或混合的芳基和非-芳基多杂环；
R5选自H、C1-C6烷基等；
n、n1、n2和n3相同或不同，且独立选自0-6，当n1为1-6时，每个碳原子可任选和独立地被R3和/或R4取代；
X和Y相同或不同，且独立选自H、卤代、C1-C4烷基等。
发明概述
本发明涉及用作药物的新化合物，并且涉及包含所述化合物的药用组合物。
更具体地说，本发明涉及对组蛋白脱乙酰酶的活性具有有效抑制作用的化合物。
本发明的发明人也已发现组蛋白脱乙酰酶抑制剂，如式(I)化合物(以下为化合物(I))，具有有效的免疫抑制作用和有效的抗肿瘤作用。因此，组蛋白脱乙酰酶抑制剂(如化合物(I))可用作免疫抑制剂和抗肿瘤剂的活性成分，以及用作治疗或预防以下疾病的药物的活性成分，所述疾病为例如炎性疾病、糖尿病、糖尿病并发症、纯合子地中海贫血、纤维变性、硬变、急性早幼粒细胞白血病(APL)、器官移植排斥、自身免疫性疾病、原虫感染、肿瘤等。
因此，本发明的一个目的是提供具有治疗或预防上述疾病的生物学活性的化合物。
本发明的另一个目的是提供含有作为活性成分的化合物(I)的药用组合物。
本发明的又一个目的是提供组蛋白脱乙酰酶抑制剂(如化合物(I))在治疗和预防上述疾病中的用途。
本发明的再一个目的是提供包含含有化合物(I)的药用组合物和与此有关的印刷品的商品包装盒，该印刷品说明药用组合物可以或应能用于治疗或预防上述疾病。
因此，本发明提供具有下式(I)的化合物或其盐；
其中
R1为氢、低级烷基、低级链烯基、低级或高级炔基、环(低级)烷基、环(高级)烷基、环(低级)烷基(低级)烷基、环(高级)烷基(低级)烷基、环(低级)链烯基(低级)烷基、芳基-稠合的环(低级)烷基、低级烷氧基、酰基、芳基、芳(低级)烷氧基、芳(低级)烷基、杂芳(低级)烷基、氨基、杂芳基、杂环基或杂环基(低级)烷基，其可以被一个或多个合适的取代基取代，
R2为氢或低级烷基，
X为亚芳基、亚杂芳基、亚环烷基、亚杂环烷基或芳基-稠合的亚环烷基，
Y为亚芳基或亚杂芳基，其可以被一个或多个合适的取代基取代，
Z为低级亚烯基，其可被低级烷基或卤素取代。
上述化合物或其盐可通过以下反应流程中说明的方法或通过在制备和实施例中公开的方法制备。
在本说明书的上下文描述中，本发明意欲包括在其范围内的各种定义的合适的实例和说明在以下详细解释。
方法A
Figure A20058002638600081
方法B
方法D
Figure A20058002638600083
方法E
方法F
Figure A20058002638600092
方法G
Figure A20058002638600093
方法H
Figure A20058002638600094
方法I
Figure A20058002638600095
方法J
Figure A20058002638600101
方法K
Figure A20058002638600102
方法L
Figure A20058002638600103
方法M
Figure A20058002638600104
方法N
Figure A20058002638600105
方法O
Figure A20058002638600111
其中
R1、R2、X、Y和Z如上所定义，
Hal为卤素，
E为保护的羧基或保护的羧基(低级)烷基，
F为羟基(低级)烷基，
G为甲酰基或甲酰基(低级)烷基，
R3为羟基保护基团，
R4为保护的羧基，
J为单键或低级亚烷基，
R5和P为氨基保护基团，
Xa为含有一个氮原子的二价的饱和3-8-元杂单环，
R1a为环(低级)烷基或由环(低级)烷基取代的低级烷基，
R6为环(低级)烷叉基(alkylidene)或环(低级)烷撑基(alkylene)，和
R7为氢，
R8为甲酰基(低级)烷基，或
R7和R8结合在一起形成氧代，
R9为低级烷基。
在上述方法A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M、N和O中，各起始化合物可以，例如，根据在本说明书的 制备中举例说明的方法或以其类似的方式制备。
本发明的化合物(I)可以，例如，根据以下方法或在实施例中公开的方法，由化合物[1-2]获得。
方法1
Figure A20058002638600121
其中R1、R2、R3、X、Y、P和Z如上所定义。
方法1
在酸的存在下，使化合物(F-2)经历羟基保护基团的消去反应，可获得化合物(I)。
所述酸包括例如氯化氢溶液(如氯化氢在诸如甲醇、二氧六环、乙酸乙酯、乙醚等的溶剂中)、乙酸、对-甲苯磺酸、硼酸等。
任选使用一种或多种用于保护的合适的溶剂。这样的溶剂包括如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氧六环、乙醚、乙酸等。
反应温度不是决定性的，且反应通常在冷却至加热下进行。
化合物(I)可以是盐，其可也包括在本发明范围内。例如，当分子中存在碱性基团(如氨基)时，所述盐的例子为酸加成盐(如与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸等所成的盐，与诸如以下有机酸所成的盐，如甲磺酸、苯磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸(如[(1S，4R)-7，7-二甲基-2-氧代双环[2.2.1]庚-1-基]甲磺酸或其对映体等)、富马酸、马来酸、扁桃酸、柠檬酸、水杨酸、丙二酸、戊二酸、琥珀酸等)等，而当存在酸性基团如羧基)时，所述盐的例子为碱性盐(如与金属如锂、钠、钾、钙、镁、铝等所成的盐，与氨基酸如赖氨酸等所成的盐)等。
此外，化合物(I)的溶剂合物(如水合物、乙醇合物等)、无水形式和其它多晶型或药学上可接受的盐也包括在本发明范围内。
当化合物(I)具有基于不对称碳原子或双键的立体异构体时，如光学活性形式、几何异构体等，这样的异构体及其混合物也包括在本发明范围内。
在本说明书的上下文描述中，本发明意欲包括在其范围内的各种定义的合适的实例和说明的详细解释如下。
术语″卤素″、″卤代″和″Hal″各自可包括氟，氯，溴和碘。
术语″低级″用于本说明书中时意指1-6个碳原子，除非另外指明。
术语″高级″用于本说明书中时意指7-11个碳原子，除非另外指明。
合适的″一个或多个″可包括数目1-6，优选1-3。
合适的″低级烷基″和″低级烷基″部分可包括具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、叔-戊基、新戊基、己基、异己基等。
合适的″低级链烯基″和″低级链烯基″部分可包括具有2-6个碳原子的直链或支链链烯基，如乙烯基、烯丙基、异丙烯基、戊烯基、己烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基等。
合适的″低级炔基″和″低级炔基″部分可包括具有2-6个碳原子的直链或支链炔基，如乙炔基、炔丙基、3-甲基-1-戊炔基等。
合适的″高级炔基″和″高级炔基″部分可包括具有7-11碳原子的直链或支链炔基，如庚炔基(heptynyl)、辛炔基等。
合适的″环(低级)烷基″和″环(低级)烷基″部分可包括具有3-6个碳原子的环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
合适的″环(高级)烷基″和″环(高级)烷基″部分可包括具有7-11碳原子的环烷基，如环庚基、环辛基、金刚烷基等。
合适的″环(低级)链烯基″和″环(低级)链烯基″部分可包括具有3-6个碳原子的环烯基，如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基等。
合适的″芳基-稠合的环(低级)烷基″和″芳基-稠合的环(低级)烷基″部分可包括具有8-12个碳原子的芳基-稠合的环烷基，如四氢萘基、茚满基、苯并环丁基等。
合适的″低级烷氧基″和″低级烷氧基″部分可包括具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基、戊基氧基、叔-戊基氧基、新戊基氧基、己基氧基、异己基氧基等。
合适的″卤代(低级)烷基″可包括由1-3个卤原子取代的低级烷基，如一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一溴甲基、二溴甲基、三溴甲基、一氯乙基、二氯乙基、三氯乙基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基等。
合适的″卤代(低级)烷氧基″可包括由1-3个卤原子取代的低级烷氧基，如一氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基，一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、一溴甲氧基、二溴甲氧基、三溴甲氧基、一氯乙氧基、二氯乙氧基、三氯乙氧基、一氟乙氧基、二氟乙氧基、三氟乙氧基等。
合适的″低级亚烯基″可包括具有2-6个碳原子的直链或支链亚烯基，如亚乙烯基、1-甲基亚乙烯基、2-甲基亚乙烯基、1-亚丙烯基、2-亚丙烯基、2-甲基-1-亚丙烯基、2-甲基-2-亚丙烯基、1-亚丁烯基、2-亚丁烯基、3-亚丁烯基、1-亚戊烯基、2-亚戊烯基、3-亚戊烯基、4-亚戊烯基、1-亚己烯基、2-亚己烯基、3-亚己烯基、4-亚己烯基、5-亚己烯基等。对于Z的合适的低级亚烯基可以是，例如亚乙烯基、1-甲基亚乙烯基、2-甲基亚乙烯基等。
下文所述的合适的″芳基″或″芳基″部分可包括C6-C16芳基，如苯基、萘基、蒽基、芘基、菲基、甘菊环基等，且下文所述的该″芳基″或″芳基″部分可以由选自以下的一个或多个取代基取代：低级烷基、卤素、低级烷氧基、氨基、羟基、氰基、芳基、芳基氧基、酰基、环(低级)烷基、杂芳基、卤代(低级)烷基或卤代(低级)烷氧基。
合适的″芳基氧基″可包括C6-C16芳基氧基，如苯氧基、萘基氧基、蒽基氧基、芘基氧基、菲基氧基、甘菊环基氧基等。
合适的″芳(低级)烷基″可包括苯基(C1-C6)烷基，如苄基、苯乙基、苯基丙基、苯基丁基、苯基己基等，萘基(C1-C6)烷基，如萘基甲基、萘基乙基、萘基丙基、萘基丁基、萘基戊基、萘基己基等。
合适的″芳(低级)烷氧基″可包括苯基(C1-C6)烷氧基，如苄基氧基、苯乙基氧基、苯基丙氧基、苯基丁氧基、苯基己基氧基等，萘基(C1-C6)烷氧基如萘基甲氧基、萘基乙氧基、萘基丙氧基、萘基丁氧基、萘基戊基氧基、萘基己基氧基等。
本文所用的″酰基″包括，例如烷酰基[如甲酰基、低级烷基-羰基(如乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰基、戊酰基、新戊酰基、2，2-二甲基丙酰基、己酰基等)、庚酰基、辛酰基、壬酰基、癸酰基、十一烷酰基、十二烷酰基、十三烷癸酰基、十四烷酰基、十五烷酰基、十六烷酰基、十七烷酰基、十八烷酰基、十九烷酰基、二十烷酰基等]；烷氧基羰基[如低级烷氧基羰基(如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、叔-丁氧基羰基、戊基氧基羰基等)等]；
低级烷基-羰基氧基(低级)烷基羰基(如乙酰氧基乙酰基、乙基羰基氧基乙酰基等)；
芳基羰基[如C6-10芳基羰基(如苯甲酰基、甲苯甲酰基、萘甲酰基、芴基羰基等)]；
芳基烷酰基[如苯基(低级)烷酰基(如苯基乙酰基、苯基丙酰基、苯基丁酰基、苯基异丁酰基、苯基戊酰基、苯基己酰基等)、萘基(低级)烷酰基(如萘基乙酰基、萘基丙酰基、萘基丁酰基等)等]；
芳基烯酰基[如芳基(C3-C6)烯酰基(如苯基丙烯酰基、苯基丁酰基、苯基异丁烯酰基、苯基戊烯酰基、苯基己烯酰基等)等)]；
萘基烯酰基[如萘基(C3-C6)烯酰基(如萘基丙烯酰基、萘基丁酰基、萘基异丁烯酰基、萘基戊烯酰基、萘基己烯酰基等)等]；
芳基烷氧基羰基[如芳基(低级)烷氧基羰基，如苯基(低级)烷氧基羰基(如苄基氧基羰基等)、芴基(低级)烷氧基羰基(如芴基甲基氧基羰基等)等]；
芳基氧基羰基(如苯氧基羰基、萘基氧基羰基等)；
芳基氧基烷酰基[如芳基氧基(低级)烷酰基(如苯氧基乙酰基、苯氧基丙酰基等)等]；
杂环基酰基(如杂环基羰基等)；
杂环基烯酰基[如杂环基(低级)烯酰基(如杂环基乙酰基、杂环基丙酰基、杂环基丁酰基、杂环基戊酰基、杂环基己酰基等)等]；杂环基烷酰基[如杂环基(低级)烷酰基(如杂环基丙烯酰基、杂环基丁烯酰基、杂环基戊烯酰基、杂环基己烯酰基等)]；
氨基甲酰基；
烷基氨基甲酰基[如低级烷基氨基甲酰基(如甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基等)]；
烷氧基氨基甲酰基[如低级烷氧基氨基甲酰基(如甲氧基氨基甲酰基、乙氧基氨基甲酰基等)]等；
芳基氨基甲酰基[如C6-10芳基氨基甲酰基(如苯基氨基甲酰基、萘基氨基甲酰基等)等]；
芳硫基氨基甲酰基[如C6-10芳硫基氨基甲酰基(如苯硫基氨基甲酰基，萘硫基氨基甲酰基等)等]；
烷基磺酰基[如低级烷基磺酰基(如甲基磺酰基、乙基磺酰基等)]；
烷氧基磺酰基[如低级烷氧基磺酰基(如甲氧基磺酰基，乙氧基磺酰基等)]等；
芳基磺酰基(如苯基磺酰基等)；
芳基乙醛酰基(glyoxyloyl)[如C6-10芳基乙醛酰基(如苯基乙醛酰基、萘基乙醛酰基等)等]；
杂环基乙醛酰基；等。这些酰基各自被一个或多个合适的取代基任选取代。
合适的″低级烷酰基″可包括甲酰基和烷酰基，其中所述烷基部分为具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，如乙酰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基、丁基羰基、异丁基羰基、仲-丁基羰基、叔-丁基羰基、戊基羰基、叔-戊基羰基、新戊基羰基、己基羰基、异己基羰基等。
合适的″环(低级)烷基羰基″可包括环烷基羰基，其中所述环烷基部分为具有3-6个碳原子的环烷基，如环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、环己基羰基等。
合适的″低级烷氧基羰基″可包括烷氧基羰基，其中所述烷基部分为具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲-丁氧基羰基、叔-丁氧基羰基、戊基氧基羰基、叔-戊基氧基羰基、新戊基氧基羰基、己基氧基羰基、异己基氧基羰基等。
合适的″芳基羰基″可包括芳基羰基，其中所述芳基部分为C6-16芳基，如苯基羰基(苯甲酰基)、萘基羰基、蒽基羰基、芘基羰基、菲基羰基、甘菊环基羰基等。
合适的″由低级烷基一-或二-取代的氨基甲酰基″包括氨基甲酰基；N-(低级)烷基氨基甲酰基，其中所述烷基部分为具有1-6个碳原子的烷基，如N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-丙基氨基甲酰基、N-丁基氨基甲酰基、N-异丁基氨基甲酰基、N-叔-丁基氨基甲酰基、N-戊基氨基甲酰基、N-新戊基氨基甲酰基、N-异戊基氨基甲酰基、N-己基氨基甲酰基等；N，N-二(低级)烷基氨基甲酰基，其中所述烷基部分为具有1-6个碳原子的各个烷基，如N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N，N-二丙基氨基甲酰基、N，N-二丁基氨基甲酰基、N，N-二异丁基氨基甲酰基、N，N-二-叔-丁基氨基甲酰基、N，N-二戊基氨基甲酰基、N，N-二新戊基氨基甲酰基、N，N-二异戊基氨基甲酰基、N，N-二己基氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基氨基甲酰基、N-甲基-N-丙基氨基甲酰基、N-丁基-N-甲基氨基甲酰基、N-甲基-N-异丁基氨基甲酰基等。这些氨基甲酰基各自被一个或多个合适的取代基任选取代。
合适的″芳基氨基甲酰基″可包括芳基氨基甲酰基，其中所述芳基部分为C6-16芳基，如苯基氨基甲酰基、萘基氨基甲酰基、蒽基氨基甲酰基、芘基氨基甲酰基、菲基氨基甲酰基、甘菊环基氨基甲酰基等。
合适的″芳基(低级)链烯基″可包括苯基(C2-C6)链烯基，如苯乙烯基、苯基丙烯基、苯基丁烯基、苯基己烯基等，萘基(C2-C6)链烯基，如萘基乙烯基、萘基丙烯基、萘基丁烯基、萘基戊烯基、萘基己烯基等。
合适的″氨基″可包括未取代的氨基，和由选自以下的取代基一-或二-取代的氨基：低级烷基，低级烷酰基、低级烷基磺酰基和环烷基，如N-(C1-C6烷基)氨基(如N-甲基氨基、N-乙基氨基、N-丙基氨基、N-(正-丁基)氨基、N-异丁基氨基、N-(叔-丁基)氨基等)、N-(C1-C6烷酰基)氨基(如N-乙酰基氨基、N-乙基羰基氨基、N-丙基羰基氨基、N-(正-丁基羰基)氨基、N-异丁基羰基氨基、N-(叔-丁基羰基)氨基等)、N-(C1-C6)烷基磺酰基氨基(如N-甲烷磺酰基氨基、N-乙烷磺酰基氨基、N-丁基磺酰基氨基等)、N-(C3-C6环烷基)氨基(如N-环丙基氨基、N-环丁基氨基、N-环戊基氨基、N-环己基氨基等)、N，N-二(C1-C6烷基)氨基(如N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基等)等。
″杂芳基″和″杂芳族″部分的合适的实例可包括
含有1-4个氮原子的不饱和的3-8-元(更优选5或6-元)杂单环基团，例如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、二氢吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基(如4H-1，2，4-三唑基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基等)、四唑基(如1H-四唑基、2H-四唑基等)等；
含有1-4个氮原子的不饱和的稠合杂环基，例如，吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、中氮茚基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基等；
含有1或2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和的3-8-元(更优选5或6-元)杂单环基团，例如_唑基、异_唑基、_二唑基(如1，2，4-_二唑基、1，3，4-_二唑基、1，2，5-_二唑基等)等；
含有1或2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和的稠合杂环基，例如苯并_唑基、苯并_二唑基等；
含有1或2个硫原子和1-3个氮原子的不饱和的3-8-元(更优选5或6-元)杂单环基团，例如，噻唑基、异噻唑基、噻二唑基(如，1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基等、二氢噻嗪基等；
含有1或2个硫原子的不饱和的3-8-元(更优选5或6-元)杂单环基团，例如噻吩基、二氢二硫杂环己二烯基(二硫杂环己二烯基)、二氢二硫酮基等；
含有1或2个硫原子和1-3个氮原子的不饱和的稠合杂环基，例如苯并噻唑基、苯并噻二唑基、咪唑并噻二唑基等；
含有氧原子的饱和的3-8-元(更优选5或6-元)杂单环基团，例如呋喃基等；
含有氧原子的不饱和的稠合杂环基，例如苯并呋喃基或苯并四氢呋喃基等；
含有氧原子和1或2个硫原子的不饱和的3-8-元(更优选5或6-元)杂单环基团，例如二氢氧硫杂环己二烯基等；
含有1或2个硫原子的不饱和的稠合杂环基，例如苯并噻吩基、苯并二硫杂环己二烯基等；
含有氧原子和1或2个硫原子的不饱和的稠合杂环基，例如苯并氧硫杂环己二烯基等。
″杂环基″或″杂环基″部分的合适的实例可包括
含有1-4个氮原子的饱和3-8-元(更优选5或6-元)杂单环基团，例如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基等；
含有1或2个氧原子和1-3个氮原子的饱和的3-8-元(更优选5或6-元)杂单环基团，例如吗啉代等；
含有1或2个硫原子和1-3个氮原子的饱和的3-8-元(更优选5或6-元)杂单环基团，例如噻唑烷基，硫吗啉基、硫代吗啉代等；
含有1或2个氧原子的饱和的3-8-元(更优选5或6-元)杂单环基团，例如四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氧杂环戊基、二氧杂环己基等；
含有1-3个氮原子的饱和的稠合杂环基，例如六氢吡咯并吡嗪基等；且该″杂环基″可具有一个或多个选自以下的合适的取代基：卤素、低级烷基和芳基。
术语″亚芳基″指由如上定义的芳基(包括取代的芳基)衍生的二价基团，其实例有1，2-亚苯基、1，3-亚苯基、1，4-亚苯基、1，2-亚萘基等。
术语″亚杂芳基″指由如上定义的杂芳基(包括取代的杂芳基)衍生的二价基团，其实例有2，6-亚吡啶基、3，6-亚哒嗪基、2，5-亚吡嗪基、2，5-亚嘧啶基、1，2-亚喹啉基、1，8-亚喹啉基、1，4-亚苯并呋喃基、2，5-prudinylene、2，5-吲哚啉基(indolenyl)等。
术语″亚环烷基″指由如上定义的环烷基(包括取代的环烷基)衍生的二价基团，其实例有1，4-亚环己基、1，3-亚环戊基、1，3-亚环丁基等。
术语″亚杂环烷基″指由如上定义的杂环基(包括取代的杂环基)衍生的二价基团，其实例有哌啶、吡咯烷、哌啶酮、吡咯烷酮等。
术语″芳基-稠合的亚环烷基″指由如上定义的芳基-稠合的环(低级)烷基(包括取代的芳基-稠合的环(低级)烷基)衍生的二价基团，其实例有茚满基、四氢萘等。
合适的″合适的取代基″可包括低级烷基、芳基、环(低级)烷基、环(低级)链烯基、杂环基等。
在″保护的羧基(低级)烷基″中的合适的″保护的羧基″或″保护的羧基″部分可以是常规的保护基团，如酯化的羧基等，且在所述酯化的羧基的酯部分的具体实例可以是这样的酯，如低级烷基酯[如甲基酯、乙基酯、丙基酯、异丙基酯、丁基酯、异丁基酯、叔-丁基酯、戊基酯、己基酯、1-环丙基乙基酯等]，其可具有合适的取代基，例如，低级烷酰基氧基(低级)烷基酯[如乙酰氧基甲基酯、丙酰基氧基甲基酯、丁酰基氧基甲基酯、戊酰基氧基甲基酯、新戊酰基氧基甲基酯、1-乙酰氧基乙基酯、1-丙酰基氧基乙基酯、新戊酰基氧基乙基酯、2-丙酰基氧基乙基酯、己酰基氧基甲基酯等]，低级烷烃磺酰基(低级)烷基酯[如2-甲磺酰基乙基酯等]或一(或二或三)卤代(低级)烷基酯[如2-碘代乙基酯、2，2，2-三氯乙基酯等]；高级烷基酯[如庚基酯、辛基酯、3，5-二甲基辛基酯、3，7-二甲基辛基酯、壬基酯、癸基酯、十一烷基酯、十二烷基酯、十三烷基酯、十四烷基酯、十五烷基酯、十六烷基酯、十七烷基酯、十八烷基酯、十九烷基酯、金刚烷基酯等]；
低级链烯基酯[如(C2-C6)链烯基酯(如乙烯基酯、烯丙基酯等)]；
低级炔基酯[如(C2-C6)炔基酯(如乙炔基酯、丙炔基酯等)]；
可具有一个或多个合适的取代基的芳(低级)烷基酯[如苯基(低级)烷基酯，其可具有1-4个低级烷氧基，卤素、硝基、羟基、低级烷基、苯基，或卤代(低级)烷基(如苄基酯、4-甲氧基苄基酯、4-氯代苄基酯、4-硝基苄基酯、苯乙基酯、三苯甲基酯、二苯甲基酯、二(甲氧基苯基)甲基酯、3，4-二甲氧基苄基酯、4-羟基-3，5-二-叔-丁基苄基酯、4-三氟甲基苄基酯等)]；
可具有一或多个合适的取代基的芳基酯[如苯基酯，其可具有1-4个低级烷基或卤素(如苯基酯、4-氯代苯基酯、甲苯基酯、4-叔-丁基苯基酯、二甲苯基酯、三甲苯基酯、异丙苯基酯等)]；
可具有低级烷基的环烷基氧基羰基氧基(低级)烷基酯(如环戊基氧基羰基氧基甲基酯、环己基氧基羰基氧基甲基酯、环庚基氧基羰基氧基甲基酯、1-甲基环己基氧基羰基氧基甲基酯、1-(或2-)[环戊基氧基羰基氧基]乙基酯、1-(或2-)[环己基氧基羰基氧基]乙基酯、1-(或2-)-[环庚基氧基羰基氧基]乙基酯等)等]；
(5-(低级)烷基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)(低级)烷基酯[如，(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯、(5-乙基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯、(5-丙基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯、1-(或2-)(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)乙基酯、1-(或2-)(5-乙基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)乙基酯、1-(或2-)(5-丙基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)乙基酯等]；等，
其中优选的酯可以是低级烷基酯、低级烷酰基氧基(低级)烷基酯、可具有一或多个合适的取代基的芳(低级)烷基酯、可具有低级烷基的环烷基氧基羰基氧基(低级)烷基酯、高级烷基酯和[5-(低级)烷基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基](低级)烷基酯；
且更优选的酯可以是甲基酯、乙基酯、异丁基酯、丁基酯、戊基酯、己基酯、苄基酯、4-三氟甲基苄基酯、4-氯代苄基酯、金刚烷基酯、(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯、(1-环己基氧基羰基氧基)乙基酯和新戊酰基氧基甲基酯等，其中优选的酯可以是(C1-C4)烷基酯，且最优选的酯可以是乙基酯。
合适的″氨基保护基团″可包括常规的保护基团，如芳(低级)烷氧基羰基和低级烷氧基羰基，其中优选的保护基团可以是苯基(C1-C4)烷氧基羰基和芴基(C1-C4)烷氧基羰基和(C1-C4)烷氧基羰基，且最优选的保护基团可以是苄基氧基羰基、芴基甲氧基羰基和叔-丁氧基羰基。
合适的″羟基(低级)烷基″可包括羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基异丙基、羟基丁基、羟基戊基、羟基己基等。
合适的“甲酰基(低级)烷基”可包括甲酰基甲基、甲酰基乙基、甲酰基丙基、甲酰基异丙基、甲酰基丁基、甲酰基戊基、甲酰基己基等。
合适的″羟基保护基团″列出如下：
低级烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔-丁基、戊基、己基等)，优选甲基；
低级烷氧基(低级)烷基(如甲氧基甲基等)；
低级烷氧基(低级)烷氧基(低级)烷基(如2-甲氧基乙氧基甲基等)；
芳(低级)烷基，其中所述芳基部分被一个或多个合适的取代基任选取代(如苄基(Bn)、对-甲氧基苄基、间-、对-二甲氧基苄基等)，优选苄基；
芳(低级)烷氧基(低级)烷基，其中所述芳基部分被一个或多个合适的取代基任选取代，(如苄基氧基甲基、对-甲氧基苄基氧基甲基等)；
(低级)烷硫基(低级)烷基(如甲硫基甲基、乙硫基甲基、丙硫基甲基、异丙硫基甲基、丁硫基甲基、异丁硫基甲基、己硫基甲基等)等，优选甲硫基甲基；
三取代的甲硅烷基，如三(低级)烷基甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三丁基甲硅烷基、叔-丁基二甲基甲硅烷基、三-叔-丁基甲硅烷基等)、低级烷基二芳基甲硅烷基(如甲基二苯基甲硅烷基、乙基二苯基甲硅烷基、丙基二苯基甲硅烷基、叔-丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)等)等，优选叔-丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)和叔-丁基二苯基甲硅烷基；
杂环基(如四氢吡喃基等)；
如下所述的酰基[如脂族酰基，如低级烷酰基(如乙酰基、丙酰基、新戊酰基等)；芳族酰基(如苯甲酰基(Bz)、甲苯甲酰基、萘甲酰基、芴基羰基等)；
低级烷氧基-羰基(如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、叔-丁氧基羰基、戊基氧基羰基、己基氧基羰基等)等；
芳(低级)烷氧基羰基，其中所述芳基部分被一个或多个合适的取代基任选取代(如苄基氧基羰基、溴代苄基氧基羰基等)；
低级烷基磺酰基(如甲基磺酰基、乙基磺酰基等)；
低级烷氧基磺酰基(如甲氧基磺酰基、乙氧基磺酰基等)；
芳(低级)烷酰基(如苯基乙酰基、苯基丙酰基、苯基丁酰基、苯基异丁酰基、苯基戊酰基、苯基己酰基、萘基乙酰基、萘基丙酰基、萘基丁酰基、萘基异丁酰基、萘基戊酰基、萘基己酰基等)；
芳(低级)链烯酰基，如芳(C3-C6)链烯酰基(如苯基丙烯酰基、苯基丁酰基、苯基异丁烯酰基、苯基戊烯酰基、苯基己烯酰基、萘基丙烯酰基、萘基丁酰基、萘基异丁烯酰基、萘基戊烯酰基、萘基己烯酰基等)等]；
低级链烯基(如乙烯基、烯丙基等)；等。
用于本发明的优选的羟基保护基团为，例如四氢吡喃基、三甲基甲硅烷基、叔-丁基二甲基甲硅烷基等。
以下缩写词也用于本说明书中：Boc(叔-丁基氧基羰基)；HOBT或HOBt(1-羟基苯并三唑)；WSCD(1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺)；WSCD·HCl或EDCI(1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)；DMF(N，N-二甲基甲酰胺)；aq.(含水溶液)；Me(甲基)；MeOH(甲醇)；MeCN(乙腈)；Et(乙基)；Et3N(三乙胺)；EtOH(乙醇)；IPE(二异丙基醚)；tBu(叔-丁基)；TsCl(对-甲苯磺酰氯)；Ac(乙酰基)；AcOH(乙酸)；AcOEt(乙酸乙酯)；AcONH4(乙酸铵)；Ph(苯基)；DIEA(二异丙基乙胺)；THP(四氢吡喃基)；THF(四氢呋喃)和TFA或TFAOH(三氟乙酸)。
试验方法
为了表明本发明化合物(I)的有用性，下面显示本发明的代表性化合物的药理学试验结果。
试验1：组蛋白脱乙酰酶抑制剂活性的测定
人组蛋白脱乙酰酶的部分纯化、[3H]乙酰基组蛋白的制备和组蛋白脱乙酰酶活性的测定基本根据Yoshida等提出的方法如下进行。
人组蛋白脱乙酰酶的部分纯化
从人T细胞白血病Jurkat细胞中部分提纯人组蛋白脱乙酰酶。使Jurkat细胞(5×108细胞)悬浮于40mL的HDA缓冲液中，该缓冲液由15mM磷酸钾(pH 7.5)、5％甘油和0.2mM EDTA组成。均化后，通过离心(35,000xg，10min)收集细胞核，然后在补充有1M(NH4)2SO4的20mL的相同缓冲液中匀化。将粘性匀浆经超声处理并通过离心(35,000xg，10min)使澄清，通过用升高浓缩至3.5M的(NH4)2SO4使脱乙酰酶沉淀。使沉淀的蛋白溶于10mL的HDA缓冲液中，然后针对4升相同的缓冲液进行透析。然后将透析液装入用相同的缓冲液平衡的DEAE-纤维素(Whatman DE52)柱(25×85mm)中，并用300mL的NaCl线性梯度液(0-0.6M)洗脱。组蛋白脱乙酰酶活性的单峰出现在0.3和0.4M NaCl之间。
[3H]乙酰基组蛋白的制备
为获得作为底物的[3H]乙酰基-标记的组蛋白以用于组蛋白脱乙酰酶测定，于37℃，在5％CO2-95％空气气氛中，在5mM丁酸钠的存在下，将1×108个Jurkat细胞与300 MBq[3H]乙酸钠一起在75cm2烧瓶中的20mL的RPMI-1640培养基(补充有10％FBS、青霉素(50单位/mL)和链霉素(50μg/mL))中培养30分钟，收获到离心管(50mL)中，通过以1000rpm离心10分钟进行收集，并用磷酸盐-缓冲盐水洗涤1次。将洗涤的细胞悬浮于15mL冰冷却的溶胞缓冲液(10mMTris-HCl、50mM亚硫酸氢钠、1％Triton X-100、10mM MgCl2、8.6％蔗糖，pH 6.5)中。Dounce均化(30冲程)后，通过以1000rpm离心10分钟收集细胞核，用15mL溶胞缓冲液洗涤3次，然后用15mL冰冷却的洗涤缓冲液(10mM Tris-HCl、13mM EDTA，pH7.4)洗涤1次。用混合器使沉淀物悬浮于6mL冰冷却的水中，将68μl硫酸加入到悬浮液中，得到0.4N的浓度。于4℃温育1小时后，将该悬浮液以15,000rpm离心5分钟，取出上清液并与60mL丙酮混合。于-20℃孵育过夜后，经微型离心机收集凝固的物质，风干，于-80℃贮存。
组蛋白脱乙酰酶活性的测定
对于标准测定，将10μl的[3H]乙酰基-标记的组蛋白加入到90μl的酶部分中，将该混合物于25℃温育30分钟。通过加入10μl的HCl终止反应。将释放的[3H]乙酸用1mL乙酸乙酯提取，将0.9mL溶剂层吸收于10mL甲苯闪烁溶液中，以测定放射性。
试验2：T-细胞生长抑制剂活性的测定
T淋巴细胞芽生试验在微量滴定板中进行，该微量滴定板每孔含有在0.1mL RPMI-1640培养基(补充有10％胎牛血清(FBS)、50mM 2-巯基乙醇、青霉素(100单位/mL)和链霉素(100μg/mL))中的1.5×105个Lewis大鼠脾细胞，向其中加入伴刀豆球蛋白A(1μg/mL)。于37℃，在湿润的5％CO2气氛中，将细胞培养72小时。培养期后，通过AlamarBlue(商标)测定法对T淋巴细胞芽生中试验化合物的抑制活性进行定量。使试验样品溶于DMSO中，用RPMI-1640培养基进一步稀释并加入到培养物中。将试验化合物的活性用IC50表示。
这些试验的结果示于表1中。
表1：本发明化合物的HDAC抑制活性和T-细胞生长抑制活性
    实施例     试验1：     试验2：
实施例3实施例60实施例74实施例76     HDAC抑制活性IC50(nM)＜10＜10＜10＜10     T-细胞生长抑制活性IC50(nM)＜25＜25＜25＜25
    实施例82实施例116实施例119实施例123实施例174实施例189     ＜10＜10＜10＜10＜10＜10     ＜25＜25＜25＜25＜25＜25
可将包含组蛋白脱乙酰酶抑制剂(如化合物(I))的本发明的药用组合物用作治疗或预防由异常基因表达所引起的疾病的药物，所述疾病为例如炎性疾病、糖尿病、糖尿病并发症、纯合子地中海贫血、纤维变性、硬变、急性早幼粒细胞白血病(APL)、原虫感染等。此外，可将它用作抗肿瘤剂或免疫抑制剂，其预防如下示例的器官移植排斥和自身免疫性疾病：
由器官或组织(如心、肾、肝、骨髓、皮肤、角膜、肺、胰腺、小肠、四肢、肌肉、神经、椎间盘、气管、成肌细胞、软骨等)的移植引起的排斥反应；骨髓移植后的移植物-抗宿主反应；自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、慢性甲状腺炎、多发性硬化、重症肌无力、I型糖尿病等；和
由病原性微生物(如烟曲霉(Aspergillus fumigatus)、尖镰孢(Fusarium oxysporum)、节皮癣菌(Trichophyton asteroides)等)引起的感染。
此外，组蛋白脱乙酰酶抑制剂如化合物(I)的药物制剂可用于以下疾病的治疗或预防。
炎性或高增殖性皮肤疾病或免疫-介导的疾病的皮肤上的临床表现(如银屑病、局限性皮炎、接触性皮炎、湿疹样皮炎、皮脂溢皮炎、扁平苔癣、天疱疮、大疱性类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管水肿(angioedema)、系统性血管炎(vasculitides)、红斑、皮肤嗜曙红细胞增多、红斑狼疮、痤疮、先天性脱发等)；
眼的自身免疫性疾病(如角膜结膜炎、春季结膜炎、与贝切特氏病有关的眼色素层炎、角膜炎、疱疹性角膜炎、锥体角膜炎(conicalkeratitis)、角膜上皮营养障碍、角膜白斑、眼premphigus、莫伦氏溃疡、巩膜炎、Grave′s眼病、Vogt-Koyanagi-Harada综合征、干性角膜结膜炎(干眼病)、小水疱、虹膜睫状体炎、类肉瘤病、内分泌性眼病等)；
可逆性阻塞性气道疾病[哮喘(如支气管哮喘、变应性哮喘、内因性哮喘、外因性哮喘、尘埃性哮喘等)、特别是慢性或慢性顽固性哮喘(如迟发性哮喘、气道强反应性等)、支气管炎等]；
粘膜或血管炎症(如胃溃疡、局部缺血性或血栓形成性血管损伤、局部缺血性肠疾病、肠炎、坏死性小肠结肠炎、与热灼伤有关的肠道损伤、白三烯B4-介导的疾病等)；
肠道炎症/过敏(如腹腔疾病、直肠炎、嗜曙红细胞肠胃炎、肥大细胞瘤(mastocytosis)、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎等)；
无胃肠道症状表现的食物相关的变应性疾病(如偏头痛、鼻炎、湿疹等)；
肾疾病(如间质性肾炎(intestitial nephritis)、Goodpasture′s综合征、溶血性尿毒症、糖尿病性肾病等)；
神经性疾病(如多发性肌炎、格-巴二氏综合征、梅尼埃尔氏病、多发性神经炎、孤立性神经炎(solitary neuritis)、脑梗塞、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、神经根病等)；
脑局部缺血性疾病(如头损伤、脑出血(如蛛网膜下腔出血、大脑内出血等)、脑血栓形成、脑栓塞、心搏停止、中风、一过性局部缺血性发作(TIA)、高血压性脑病等)；
内分泌疾病(如甲状腺机能亢进、突眼性甲状腺肿等)；
血液病(如纯红细胞发育不全、再生障碍性贫血、再生不良性贫血、自发性血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血性贫血、粒细胞增多、恶性贫血、巨成红细胞性贫血、红细胞发生不能等)；
骨疾病(如骨质疏松症等)；
呼吸疾病(如类肉瘤病、肺纤维变性、自发性间质性肺炎等)；
皮肤疾病(如皮肤肌炎、寻常白斑病(leukoderma vulgaris)、寻常鱼鳞癣(ichthyosis vulgaris)、光敏感性、皮肤T-细胞淋巴瘤等)；
循环系统疾病(如动脉硬化、动脉粥样硬化、主动脉炎综合征、结节性多动脉炎、心肌病等)；
胶原病(如硬皮病、韦格内氏肉芽肿病、斯耶格伦氏综合征等)；
肥胖症；
嗜酸细胞性筋膜炎；
牙周病(如对龈、牙周组织、牙槽骨或齿骨胶原物质(substantiaossea dentis)等的损伤)；
肾病综合征(如肾小球性肾炎等)；
男性型脱发、老年性脱发；
肌营养障碍；
脓皮病和Sezary综合征；
染色体异常相关疾病(如Down′s综合征等)；
阿狄森氏病；
活性氧-介导的疾病{如器官损伤[如与防腐、移植有关的器官(如心、肝、肾、消化道等)局部缺血性循环障碍、局部缺血性疾病(如血栓形成、心肌梗塞等)等]；
肠道疾病(如内毒素休克、假膜性结肠炎、药物-或放射-引起的结肠炎等)；
肾疾病(如局部缺血性急性肾机能不全、慢性肾衰竭等)；
肺疾病(如肺氧或药物引起的中毒(如paracort、博莱霉素等)、肺癌、肺气肿等)；
眼疾病(如白内障、铁质沉着病(眼球铁质沉着)、视网膜炎、色素沉着(pigmentosa)、老年斑、玻璃体瘢痕形成、角膜碱性灼伤等)；
皮炎(如多形性红斑、线性免疫球蛋白A大疱性皮炎、水泥皮炎等)；和
其它疾病(如齿龈炎、牙周病、脓毒病、胰腺炎、由环境污染(如空气污染等)引起的疾病、老化、致癌物、癌转移、高空病等)}；
由组胺释放或白三烯C4释放引起的疾病；
血管成形术和预防手术后粘连所致的冠状动脉再狭窄；
自身免疫性疾病和炎性病症(如原发性粘膜水肿、自身免疫性萎缩性胃炎、绝经提前(premature menopause)、男性不育、少年糖尿病、寻常天疱疮、类天疱疮、交感神经性眼炎、晶状体-引起的眼色素层炎、特发性白细胞减少、活动性慢性肝炎、特发性硬变、盘状红斑狼疮、自身免疫性睾丸炎、关节炎(如关节炎畸性等)、多软骨炎等)；
人免疫缺陷病毒(HIV)感染、AIDS；
变应性结膜炎；
肥大性瘢痕、创伤、灼伤或手术等引起的瘢痕瘤。
因此，本发明的药用组合物可用于治疗和预防肝疾病[如免疫原性疾病(如慢性自身免疫性肝疾病，如自身免疫性肝疾病、原发性胆硬变、硬化性胆管炎等)、部分肝切除、急性肝坏死(如毒素引起的坏死、病毒性肝炎、休克、缺氧症等)、乙型肝炎、非-甲非-乙型肝炎、肝硬变、肝衰竭(如暴发性肝炎、迟发性肝炎、″慢性中的急性(acute-on-chronic)″肝衰竭(慢性肝疾病中的急性肝衰竭等)等)等]。
本发明的药用组合物可以以药物制剂的形式，例如以固体、半固体或液体形式使用，所述制剂含有作为活性成分的组蛋白脱乙酰酶抑制剂，如化合物(I)，以及与之混合的适合外用、肠内或胃肠外给予的有机或无机载体或赋形剂。可将所述活性成分与，例如，通常用于以下制剂的无毒的、药学上可接受的载体混合：片剂、丸剂、胶囊、栓剂、溶液、乳液、悬浮液、注射剂、软膏剂、搽剂、滴眼剂、洗剂、凝胶剂、霜剂以及任何其它适合使用的形式。
可用于本发明的载体包括水、葡萄糖、乳糖、阿拉伯胶、明胶、甘露醇、淀粉糊、三硅酸镁、滑石粉、玉米淀粉、角蛋白、胶体二氧化硅、马铃薯淀粉、脲和其它适合用于制备固体、半固体，或液体形式的制剂的载体。此外，可使用辅剂、稳定剂、增稠剂、增溶剂和着色剂和香料。
为将组合物应用于人，优选通过静脉内、肌内、局部或口服，或通过用化合物(I)浸泡的血管植入片(stent)给予使用该组合物。虽然组蛋白脱乙酰酶抑制剂(如化合物(I))的治疗有效量的剂量随所治疗个体患者的年龄和病症而变化并取决于这些因素，但当个体患者接受治疗时，通常用于治疗而给予的剂量如下：在静脉内给予的情况下，组蛋白脱乙酰酶抑制剂(如化合物(I))的日剂量为例如0.01-10mg/每kg人体重量，在肌内给予的情况下，组蛋白脱乙酰酶抑制剂(如式(I)化合物)的日剂量为0.1-10mg/每kg人体重量，而在口服给予的情况下，组蛋白脱乙酰酶抑制剂(如化合物(I))的日剂量为0.5-50mg/每kg人体重量。
在上述药物给予形式的制备中，也可将所述化合物(I)或其盐与其它免疫抑制药物，例如雷帕霉素(rapamycin)、霉酚酸、环孢菌素A、他克莫司或布喹那钠(brequinar sodium)一起合并使用。
以下详细说明用于制备本发明的化合物(I)的各个制备法和实施例中的各反应。本发明不应以任何方式受以下制备法和实施例的限制。
在以下制备和实施例的1H NMR数据中，“br peak”表示宽峰；Mass表示质谱。
制备1
在氮气压下，将6-氯代烟酸甲基酯(5.0g)、1-苄基-3-氨基吡咯烷(6.16g)和K2CO3(4.83g)在DMF(20ml)中的混合物于100℃搅拌10小时。将该反应混合物倾入AcOEt和水的混合物中，用盐水洗涤有机层并经硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，残留物经硅胶层析，用AcOEt-MeOH(97∶3)洗脱。收集含所需产物的洗脱的流分并真空蒸发，得到6-[(1-苄基吡咯烷-3-基)氨基]烟酸甲基酯(4.17g)。NMR(DMSO-d6，δ)：1.58-1.71(1H，m)，2.17-2.34(1H，m)，2.37-2.89(4H，m)，3.51 (2H，s)，3.65(2H，s)，4.39(1H，m)，6.42(1H，d，J＝8.80Hz)，7.19-7.33(5H，m)，7.59(1H，d，J＝6.78Hz)，7.80(1H，dd，J＝2.20Hz and 8.80Hz)，8.56(1H，d，J＝2.20Hz)
根据与制备1的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备2
6-[N-(1-苄基吡咯烷-3-基)-N-甲基氨基]烟酸甲基酯NMR(DMSO-d6，δ)：173-1.76((1H，m)，2.23-2.44(2H，m)，2.48-2.67(2H，m)，2.81-2.85(1H，m)，2.85(3H，s)，3.53，3.63  (2H，ABq，J＝13.02Hz)，  3.66  (3H，s)，5.34-5.39  (1H，m)，  6.66  (1H，d，J＝90.6Hz)，7.20-7.34(5H，m)，7.92(1H，dd，J＝2.06Hz，9.06Hz)，8.63(1H，d，J＝2.06Hz)
制备3
6-[[1-(叔-丁氧基羰基)哌啶-4-基]-氨基]烟酸甲基酯NMR(CDCl3，δ)：1.47(9H，s)，1.15-2.08(4H，m)，2.79-3.02(2H，m)，3.90(3H，s)，3.96-4.10(2H，m)，4.95(1H，d，J＝7.7Hz)，6.35(1H，d，J＝8.8Hz)，7.98(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，8.73(1H，d，J＝2.0Hz)Mass(APCI)：358(M+H)+
制备4
6-[1-(叔-丁氧基羰基)-4-哌啶基氨基]-5-氯代烟酸苄基酯NMR(DMSO-d6，δ)：1.40(9H，s)，1.48-1.60(2H，m)，1.70-1.90(2H，m)，2.60-2.90(2H，m)，3.85-4.01(2H，m)，4.10-4.40(1H，m)，5.30(2H，s)，7.05(1H，d，J＝8.2Hz)，7.30-7.47(5H，m)，7.97(1H，d，J＝2.0Hz)，8.60(1H，d，J＝2.0Hz)
Mass(APCI)：445(M+Na)+
制备5
6-[[1-(叔-丁氧基羰基)-4-哌啶基](甲基)氨基]-烟酸甲基酯NMR(DMSO-d6，δ)：1.41(9H，s)，1.50-1.80(4H，m)，2.65-2.85(2H，m)，2.89(3H，s)，3.78(3H，s)，4.05-4.20(2H，m)，4.60-4.80(1H，m)，6.72(1H，d，J＝8.8Hz)，7.94(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，8.64(1H，d，J＝2.0Hz)
质谱(APCI)：372(M+Na)+
制备6
于5-10℃、氮气压下，将氢化锂铝(256mg)加入到搅拌的6-[(1-苄基-3-吡咯烷基)氨基]烟酸甲基酯(1.4g)的THF(50ml)溶液中，将该反应混合物于5-20℃搅拌4小时。将该反应混合物于5℃冷却，加入水(0.26ml)、15％NaOH溶液(0.26ml)和水(0.72ml)，将得到的混合物于室温下搅拌20分钟。过滤反应混合物，经硫酸镁干燥滤液。真空蒸发溶剂，残留物经硅胶层析，用AcOEt-MeOH(85∶15)洗脱。收集含所需产物的洗脱的流分，然后真空蒸发，得到{6-[(1-苄基-3-吡咯烷基)氨基]-3-吡啶基}甲醇(0.96g)。
NMR(DMSO-d6，δ)：1.58-1.65(1H，m)，2.06-2.52(3H，m)，2.59-2.81(2H，m)，3.42(2H，s)，4.18-4.37(1H，m)，4.26(2H，d，J＝5.28Hz)，4.87(1H，t，J＝5.28Hz)，6.43(1H，d，J＝8.54Hz)，6.53(1H，d，J＝6.80Hz)，7.18-7.36(6H，m)，7.85(1H，d，J＝2.10Hz)
根据与制备6的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备7
{6-[(1-苄基-3-吡咯烷基)(甲基)氨基]-3-吡啶基}-甲醇NMR(DMSO-d6，δ)：1.67-1.73(1H，m)，2.07-2.11(1H，m)，2.24-2.33(1H，m)，2.43-2.58(2H，m)，2.76-2.83(1H，m)，2.90(3H，s)，3.52，3.63(2H，ABq，J＝13.08Hz)，4.32(2H，d，J＝4.78Hz)，4.94(1H，t，J＝4.78Hz)，5.18-5.29(1H，m)，6.58(1H，d，J＝8.74Hz)，7.21-7.47(5H，m)，7.44(1H，dd，J＝2.22Hz，8.74Hz)，7.98(1H，d，J＝2.22Hz)
制备8
(6-{[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-甲醇NMR(DMSO-d6，δ)：1.59-1.65(1H，m)，2.09-2.51(3H，m)，2.59-2.63(1H，m)，2.73-2.81(1H，m)，3.53，3.59(2H，ABq，J＝12.98Hz)，4.23(2H，d，J＝5.34Hz)，4.18-4.28(1H，m)，4.88(1H，t，J＝5.34Hz)，6.44(1H，d，J＝8.52Hz)，6.53(1H，d，J＝6.84Hz)，7.16-7.36(6H，m)，7.85(1H，d，J＝2.10Hz)
制备9
(6-{[(3S)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-甲醇NMR(DMSO-d6，δ)：1.59-1.66(1H，m)，2.16-2.55(3H，m)，2.56-2.60(1H，m)，2.63-2.81(1H，m)，3.44-3.63(2H，m)，4.19-4.35(3H，m)，4.89(1H，brs)，6.44(1H，d，J＝8.50Hz)，6.54(1H，d，J＝6.82Hz)，7.18-7.34(6H，m)，
7.87(1H，d，J＝2.04Hz)
制备10
4-{[5-(羟基甲基)-2-吡啶基]氨基}-1-哌啶-羧酸叔-丁基酯
NMR(CDCl3，δ)：1.20-1.40(2H，m)，1.47(9H，s)，1.98-2.06(2H，m)，2.84-3.01(2H，m)，3.76-4.00(1H，m)，4.00-4.39(2H，m)，4.40(1H，d，J＝15.8Hz)，4.52(2H，s)，6.38(1H，d，J＝8.8Hz)，7.46(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，8.01(1H，d，J＝2.0Hz)
Mass(APCI)：308(M+H)+
制备11
4-{[3-氯-5-(羟基甲基)-2-吡啶基]氨基}-1-哌啶羧酸叔-丁基酯
质谱(APCI)：343(M+H)+
制备12
4-[[5-(羟基甲基)-2-吡啶基](甲基)氨基]-1-哌啶羧酸叔-丁基酯NMR(DMSO-d6，δ)：1.41(9H，s)，1.54-1.63(4H，m)，2.78(3H，s)，2.75-2.99(2H，m)，4.01-4.20(2H，m)，4.32(2H，d，J＝5.3 Hz)，4.50-4.80(1H，m)，4.90-4.96(1H，m)，6.61(1H，d，J＝8.8Hz)，7.46(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，8.00(1H，d，J＝2.0Hz)
Mass(APCI)：344(M+Na)+
制备13
将{6-[(1-苄基-3-吡咯烷基)氨基]-3-吡啶基}甲醇(0.96g)和MnO2(2.951g)在AcOEt(50ml)中的混合物在搅拌下回流1.5小时。除去不溶性物质后，真空蒸发溶剂，得到6-[(1-苄基-3-吡咯烷基)氨基]烟碱醛(0.75g)。
NMR(DMSO-d6，δ)：1.66-1.72(1H，m)，2.06-2.52(3H，m)，2.62-2.82(2H，m)，3.60(2H，s)，4.39-4.45(1H，m)，6.58(1H，d，J＝8.80Hz)，7.16-7.32(5H，m)，7.73(1H，dd，J＝2.18Hz，8.80Hz)，7.93(1H，d，J＝5.52Hz)，8.47(1H，d，J＝2.18Hz)，9.66(1H，s)
根据与制备13的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备14
6-{[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}烟碱醛NMR(DMSO-d6，δ)：1.66-1.99(1H，m)，2.23-2.38(1H，m)，2.41-2.52(2H，m)，2.61-2.82(2H，m)，3.52(2H，s)，4.39-4.45(1H，m)，6.58(1H， d，J＝8.84Hz)，7.16-7.33(5H，m)，7.73(1H，dd，J＝2.20Hz，8.84Hz)，7.90(1H，d，J＝6.64Hz)，8.47(1H，d，J＝2.20Hz)，9.66(1H，s)
制备15
6-{[(3S)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}烟碱醛NMR(DMSO-d6，δ)：1.66-2.00(1H，m)，2.21-2.26(1H，m)，2.38-2.52(2H，m)，2.61-2.82(2H，m)，3.52(2H，s)，4.45(1H，m)，6.58(1H，d，J＝8.88Hz)，7.16-7.33(5H，m)，7.73(1H，dd，J＝2.18Hz，8.88Hz)，7.90(1H，d，J＝6.72Hz)，8.47(1H，d，J＝2.18Hz)，9.66(1H，s)
制备16
6-{[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}-5-氯代烟碱醛NMR(DMSO-d6，δ)：1.86-1.96(1H，m)，2.00-2.26(1H，m)，2.43-2.61(3H，m)，2.61-2.68 (1H，m)，3.60(2H，5)，4.60-4.67(1H，m)，7.19-7.37(5H，m)，7.91(1H，d，J＝1.88Hz)，8.52(1H，d，J＝1.88Hz)，9.72(1H，s)
制备17
6-{[(3S)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}-5-氯代烟碱醛NMR(DMSO-d6，δ)：1.78-1.99(1H，m)，2.18-2.30(1H，m)，2.42-2.68(3H，m)，2.82-2.90(1H，m)，3.60(2H，s)，4.59-4.64(1H，m)，7.19-7.37(6H，m)，7.91(1H，d，J＝1.96Hz)，8.52(1H，d，J＝1.96Hz)，9.72(1H，s)
制备18
6-[(1-苄基-3-吡咯烷基)(甲基)氨基]-烟碱醛NMR(DMSO-d6，δ)：1.65-1.78(1H，m)，2.20-2.31(2H，m)，2.45-2.54(2H，m)，2.63-2.70(1H，m)，2.82-2.89(1H，m)，3.07(3H，s)，3.55，3.64(2H，ABq，J＝13.04Hz)，5.40-5.42(1H，m)，6.76(1H，d，J＝9.10Hz)，7.23-7.35)5H，m)，7.76(1H，dd，J＝2.24Hz，9.10Hz)，8.56(1H，d，J＝2.24Hz)，9.74(1H，s)
制备19
4-[(5-甲酰基-2-吡啶基)氨基]-1-哌啶羧酸叔-丁基酯NMR(CDCl3，δ)：1.2-1.47(11H，m)，2.0-2.10(2H，m)，2.88-3.21(2H，m)，3.92-4.23(3H，m)，5.04(1H，d，J＝15.8Hz)，6.42(1H，d，J＝8.8Hz)，7.88(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，8.51(1H，d，J＝2.0Hz)，9.77(1H，s)
质谱(APCI)：328(M+Na)+
制备20
4-[(3-氯-5-甲酰基-2-吡啶基)氨基]-1-哌啶羧酸叔-丁基酯NMR(DMSO-d6，δ)：1.40(9H，s)，1.48-1.60(2H，m)，1.70-1.90(2H，m)，2.60-2.90(2H，m)，3.85-4.01(2H，m)，4.10-4.40(1H，m)，7.26(1H，d，J＝8.2Hz)，7.93(1H，d，J＝2.0Hz)，8.54(1H，d，J＝2.0Hz)，9.72(1H，s)
质谱(APCI)：362(M+Na)+
制备21
4-[(5-甲酰基-2-吡啶基)(甲基)氨基]-1-哌啶羧酸叔-丁基酯NMR(DMSO-d6，δ)：1.42(9H，s)，1.56-1.75(4H，m)，2.70-2.80(2H，m)，2.94(3H，s)，4.03-4.20(2H，m)，4.70-4.90(1H，m)，6.82(1H，d，J＝8.8Hz)，7.88(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，8.59(1H，d，J＝2.0Hz)，9.72(1H，s)
质谱(APCI)：342(M+Na)+
制备22
5-氯-6-{[(3R)-1-(4-氟苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-烟碱醛
质谱(ESI)：334(M+H)+
制备23
5-氯-6-{[(3R)-1-(4-甲基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-烟碱醛NMR(DMSO-d6，δ)：1.72-1.85(1H，m)，2.08-2.85(5H，m)，2.27(3H，s)，3.52(2H，s)，4.51-4.64(1H，m)，7.10(2H，d，J＝8.8Hz)，7.19(2H，d，J＝8.8Hz)，7.28(1H，d，J＝7.0Hz)，7.91(1H，d，J＝2.0Hz)，8.52(1H，d，J＝2.0 Hz)，9.72(1H，s)
质谱(APCI)：330(M+H)+
制备24
5-氯-6-{[(3R)-1-(4-甲氧基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}烟碱醛
质谱(ESI)：346(M+H)+
制备25
于10-20℃、氮气压下，将二乙基膦酰基乙酸乙基酯(896mg)的THF(10ml)溶液滴加到搅拌的在油中的60％氢化钠(170mg)的THF(20mL)的混合物中，将该反应混合物于室温下搅拌30分钟。将6-[(1-苄基-3-吡咯烷基)氨基]烟碱醛(0.75g)的THF(10ml)溶液加入到所述混合物中，将得到的混合物于室温下搅拌1.5小时。将该反应混合物倾入AcOEt-H2O的混合液中，用盐水洗涤有机层，然后经硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，残留物经硅胶层析，用AcOEt-MeOH(95∶5)洗脱。收集含所需产物的洗脱的流分，然后真空蒸发，得到(2E)-3-{6-[(1-苄基-3-吡咯烷基)氨基]-3-吡啶基}丙烯酸乙酯(0.83g)。
NMR(DMSO-d6，δ)：1.24(3H，t，J＝7.06Hz)，1.50-1.73(1H，m)，2.36-2.52(3H，m)，2.73-2.77(2H，m)，3.57(2H，s)，4.14(2H，q，J＝7.06Hz)，4.30(1H，m)，6.31(1H，d，J＝15.80Hz)，6.52(1H，d，J＝8.86Hz)，7.18-7.36(5H，m)，7.4 9(1H，d，J＝15.80Hz)，7.77(1H，dd，J＝2.10Hz，8.86Hz)，8.20(1H，d，J＝2.10Hz)
根据与制备25的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备26
(2E)-3-{6-[(1-苄基-3-吡咯烷基)(甲基)氨基]-3-吡啶基}丙烯酸乙酯NMR(DMSO-d6，δ)：1.24(3H，t，J＝7.06Hz)，1.56-1.82(1H，m)，2.27-2.61(4H，m)，2.83-2.84(1H，m)，3.00(3H，s)，3.58和3.63(2H，ABq，J＝13.02Hz)，5.25-5.39(1H，m)，6.38(1H，d，J＝15.94Hz)，6.67(1H，d，J＝9.06Hz)，7.19-7.34(5H，m)，7.53(1H，d，J＝15.94Hz)，7.90(1H，dd，J＝2.26Hz，9.06Hz)，8.30(1H，d，J＝2.26Hz)
制备27
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯NMR(DMSO-d6，δ)：125(3H，t，J＝7.06Hz)，1.56-1.78(1H，m)，2.10-2.20(1H，m)，2.34-2.52(2H，m)，2.52-2.78(2H，m)，3.57(2H，s)，4.15(2H，q，J＝7.06Hz)，4.36(1H，m)，6.41(1H，d，J＝15.92Hz)，6.52(1H，d，J＝8.82Hz)，7.18-7.37(6H，m)，7.50(1H，d，J＝15.92Hz)，7.78(1H，dd，J＝2.10Hz，8.82Hz)，8.20(1H，d，J＝2.10Hz)
制备28
(2E)-3-(6-{[(3S)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯NMR(DMSO-d6，δ)：1.24(3H，t，J＝7.06Hz)，1.56-1.73(1H，m)，2.21-2.37(1H，m)，2.39-2.52(2H，m)，2.73-2.78(2H，m)，3.57(2H，s)，4.15(2H，q，J＝7.06Hz)，4.36(1H，m)，6.31(1H，d，J＝15.90Hz)，6.52(1H，d，J＝8.86Hz)，7.18-7.36(5H，m)，7.50(1H，d，J＝15.90Hz)，7.77(1H，dd，J＝2.14Hz，8.86Hz)，8.20(1H，d，J＝2.14Hz)
制备29
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}-5-氯-3-吡啶基)丙烯酸乙酯
NMR(DMSO-d6，δ)：1.24(3H，t，J＝7.06Hz)，1.84-1.97(1H，m)，2.00-2.30(1H，m)，2.39-2.53(2H，m)，2.62-2.78(1H，m)，2.79-2.87(1H，m)，3.59(2H，s)，4.16(2H，q，J＝7.06Hz)，4.4 9-4.56(1H，m)，6.49(1H，d，J＝15.96Hz)，6.73(1H，d，J＝6.90Hz)，7.19-7.32(5H，m)，7.51(1H，d，J＝15.96Hz)，8.10(1H，d，J＝1.88Hz)，8.26(1H，d，J＝1.88Hz)
制备30
(2E)-3-(6-{[(3S)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}-5-氯-3-吡啶基)丙烯酸乙酯
NMR(DMSO-d6，δ)：1.24(3H，t，J＝7.06Hz)，1.84-1.99(1H，m)，2.16-2.30(1H，m)，2.39-2.46(2H，m)，2.62-2.66(1H，m)，2.79-2.88(1H，m)，3.58(2H，s)，4.16(2H，q，J＝7.06Hz)，4.49-4.56(1H，m)，6.49(1H，D，J＝15.98Hz)，6.72(1H，d，J＝6.92Hz)，7.18-7.36(5H，m)，7.51(1H，d，J＝15.98Hz)，8.10(1H，d，J＝1.96Hz)，8.26(1H，d，J＝1.96Hz)
制备31
4-({5-[(1E)-3-乙氧基-3-氧代-1-丙烯-1-基]-2-吡啶基}氨基)-1-哌啶羧酸叔-丁基酯
NMR(DMSO-d6，δ)：1.33(3H，t，J＝7.1Hz)，1.36-1.42(2H，m)，1.47(9H，s)，2.00-2.08(2H，m)，2.88-3.02(2H，m)，3.80-4.00(1H，m)，4.03-4.20(2H，m)，4.24(2H，q)，4.6(1H，m)，6.22(1H，d，J＝16.0Hz)，6.38(1H，d，J＝8.7Hz)，7.57(1H，d，J＝16.0Hz)，7.61(1H，dd，J＝2.4，8.7Hz)，8.19(1H，d，J＝2.4Hz)
Mass(APCI)：398(M+H)+
制备32
4-({3-氯-5-[(1E)-3-乙氧基-3-氧代-1-丙烯-1-基]-2-吡啶基}氨基)-1-哌啶羧酸叔-丁基酯
质谱(ESI)：410(M+H)+
制备33
4-[{5-[(1E)-3-乙氧基-3-氧代-1-丙烯-1-基]-2-吡啶基}-(甲基)氨基]-1-哌啶羧酸叔-丁基酯
质谱(ESI)：390(M+H)+
制备34
(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(4-氟代苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯
质谱(ESI)：404(M+H)+
制备35
(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(4-甲基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯
NMR(DMSO-d6，δ)：1.24(3H，t，J＝7.4Hz)，1.70-1.95(1H，m)，2.10-2.29(1H，m)，2.27(3H，s)，2.35-2.84(4H，m)，3.53(2H，s)，4.15(2H，q，J＝7.4 Hz)，4.44-4.54(1H，m)，6.48(1H，d，J＝16.0Hz)，6.72(1H，d，J＝7.0Hz)，7.10(2H，d，J＝8.8Hz)，7.18(2H，d，J＝8.8Hz)，7.50(1H，d，J＝16.0Hz)，8.10(1H，d，J＝2.0Hz)，8.26(1H，d，J＝2.0Hz)Mass(APCI)：400(M+H)+
制备36
(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(4-甲氧基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯
NMR(DMSO-d6，δ)：1.45-1.85(9H，m)，1.90-2.10(2H，m)，2.70-2.85(2H，m)，3.44(2H，s)，3.45-3.58(1H，m)，3.85-4.15(2H，m)，4.90(1H，s)，6.32(1H，d，J＝16.0Hz)，6.51(1H，d，J＝7.0Hz)，7.10-7.478(5H，m)，7.84(1H，s)，8.21(1H，s)，11.09(1H，brs)
制备37
将(2E)-3-{6-[(1-苄基-3-吡咯烷基)氨基]-3-吡啶基}-丙烯酸乙酯(830mg)和1N NaOH溶液(4.7ml)在MeOH(20ml)中的混合物于70-75℃搅拌2小时。真空蒸发反应混合物，使残留物溶于饱和NaCl溶液(20ml)。用HCl水溶液将该溶液调节至pH6.0，通过过滤收集沉淀物，得到(2E)-3-{6-[(1-苄基-3-吡咯烷基)氨基]-3-吡啶基}-丙烯酸(700mg)NMR(DMSO-d6，δ)：1.92-2.01(1H，m)，2.30-2.43(1H，m)，2.94-3.52(4H，m)，4.29(2H，s)，4.53-4.56(1H，m)，6.28(1H，d，J＝15.82Hz)，6.62(1H，d，J＝8.78Hz)，7.39-7.64(6H，m)，7.75-7.83(2H，m)，8.20(1H，d，J＝2.00Hz)，11.92(1H，m)
根据与制备37的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备38
(2E)-3-{6-[(1-苄基-3-吡咯烷基)(甲基)氨基]-3-吡啶基}丙烯酸NMR(DMSO-d6，δ)：2.08-2.16(1H，m)，2.80-3.60(5H，m)，4.23(2H，brs)，5.54-5.61(1H，m)，6.35(1H.d，J＝15.92Hz)，6.72(1H，d，J＝9.02Hz)，7.39-7.62(6H，m)，7.92(1H，dd，J＝2.04Hz，9.06Hz)，8.32(1H，d，J＝2.04Hz)
制备39
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸NMR(DMSO-d6，δ)：1.87-1.93(1H，m)，2.28-2.38(1H，m)，2.83-3.37(4H，m)，4.15(2H，s)，6.29(1H，d，J＝15.92Hz)，6.62(1H，d，J＝8.88Hz)，7.32-7.43(3H，m)，7.51-7.58(2H，m)，7.77-7.81(2H，m)，8.20(1H，d，J＝1.94Hz)
制备40
(2E)-3-(6-{[(3S)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸NMR(DMSO-d6，δ)：1.98-2.04(1H，m)，2.31-2.38(1H，m)，2.95-3.56(4H，m)，4.35(2H，s)，4.55-4.58(1H，m)，6.29(1H，d，J＝15.86Hz)，6.63(1H，d，J＝8.82Hz)，7.40-7.67(6H，m)，8.10(1H，dd，J＝2.08Hz，8.82Hz)，7.92(1H，brs)，8.20(1H，d，J＝2.08Hz)
制备41
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}-5-氯-3-吡啶基)丙烯酸NMR(DMSO-d6，δ)：1.76-1.99(1H，m)，2.19-2.24(1H，m)，2.48-2.77(3H，m)，2.91-2.96(1H，m)，3.60(2H，s)，4.49-4.56(1H，m)，6.39(1H，d，J＝15.88Hz)，6.74(1H，d，J＝6.88Hz)，7.21-7.35(5H，m)，7.45(1H，d，J＝15.88Hz)，8.07(1H，d，J＝1.82Hz)，8.24(1H，d，J＝1.82Hz)
制备42
(2E)-3-(6-{[(3S)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}-5-氯-3-吡啶基)丙烯酸NMR(DMSO-d6，δ)：1.89-1.99(1H，m)，2.19-2.27(1H，m)，2.58-3.07(4H，m)，3.74(2H，s)，4.44-4.59(1H，m)，6.40(1H，d，J＝15.96Hz)，6.82(1H，d，J＝6.88Hz)，7.25-7.40(5H，m)，7.46(1H，d，J＝15.96Hz)，8.08(1H，d，J＝1.82Hz)，8.24(1H，d，J＝1.82Hz)
制备43
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(4-甲氧基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸
NMR(DMSO-d6，δ)：1.60-1.95(1H，m)，2.10-2.40(1H，m)，2.50-4.00(6H，m)，3.74(3H，s)，4.30-4.60(1H，m)，6.24(1H，d，J＝6Hz)，6.54(1H，d，J＝8.8Hz)，6.92(2H，d，J＝8.5Hz)，7.30-7.60(4H，m)，7.78(1H，dd，J＝2.1Hz，J＝8.8Hz)，8.18(1H，d，J＝2.1Hz)，11.80(1H，br)
质谱(API-ES)；354(M+H)+
制备44
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(4-氟代苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸
NMR(DMSO-d6，δ)：1.50-1.80(1H，m)，2.05-2.90(5H，m)，3.50-3.70(2H，m)，4.20-4.50(1H，m)，6.22(1H，d，J＝16Hz)，6.53(1H，d，J＝8.8Hz)，7.05-7.18(2H，m)，7.30-7.40(3H，m)，7.43(1H，d，J＝6Hz)，7.74(1H，dd，J＝2.1 and 8.8Hz)，8.15(1H，d，J＝2.1Hz)
质谱(API-ES，Nega)；340(M-H)+
制备45
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(4-氯苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸NMR(DMSO-d6，δ)：1.60-1.85(1H，m)，2.10-3.00(5H，m)，3.10-3.90(2H，m)，4.25-4.50(1H，m)，6.23(1H，d，J＝16Hz)，6.53(1H，d，J＝8.8Hz)，7.30-7.55(6H，m)，7.75(1H，dd，J＝2.1Hz，J＝8.8Hz)，8.17(1H，d，J＝2.1Hz)
质谱(API-ES)；358(M+H)+360
制备46
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(4-甲基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸
NMR(DMSO-d6，δ)：1.60-1.90(1H，m)，2.10-3.15(5H，m)，2.28(3H，s)，3.50-3.95(2H，m)，4.25-4.50(1H，m)，6.24(1H，d，J＝16Hz)，6.54(1H，d，J＝8.8Hz)，7.15(2H，d，J＝7.8Hz)，7.29(2H，d，J＝7.8Hz)，7.44(1H，d，J＝16Hz)，7.48(1H，m)，7.76(1H，dd，J＝2.1Hz，J＝8.8Hz)，8.17(1H，d，J＝2.1Hz)
质谱(API-ES)；338(M+H)+
制备47
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(环丙基甲基)-3-吡咯烷基]-氨基}-3-吡啶基)丙烯酸
NMR(DMSO-d6，δ)：0.05-0.25(2H，m)，0.40-0.60(2H，m)，0.80-1.05(1H，m)，1.60-1.85(1H，m)，2.10-3.90(7H，m)，4.25-4.55(1H，m)，6.24(1H，d，J＝16Hz)，6.55(1H，d，J＝8.8Hz)，7.44(1H，d，J＝16Hz)，7.47(1H，d，J＝6.1Hz)，7.77(1H，dd，J＝2.1Hz，J＝8.8Hz)，8.19(1H，d，J＝2.1Hz)
质谱(API-ES)；288(M+H)+
制备48
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-苯甲酰基-3-吡咯烷基]氨基}-5-氯-3-吡啶基)丙烯酸
NMR(DMSO-d6，δ)：1.90-2.40(2H，m)，3.20-4.00(4H，m)，4.40-4.80(1H，m)，6.30-6.50(1H，m)，6.95-7.10(1H，m)，7.35-7.60(6H，m)，8.05-8.15(1H，m)，8.20-8.35(1H，m)，12.26(1H，br)
MASS(API-ES)；372(M+H)+，374
制备49
(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸
NMR(DMSO-d6，δ)：0.60-0.80(4H，m)，1.60-1.85(1H，m)，1.87-2.40(2H，m)，3.20-4.10(4H，m)，4.45-4.80(1H，m)，6.42(1H，d，J＝16Hz)，6.90-7.05(1H，m)，7.48(1H，d，J＝16Hz)，8.07-8.14(1H，m)，8.25-8.32(1H，m)，12.21(1H，br)
MASS(API-ES，Nega)；334(M-H)-
制备50
(2E)-3-{6-[(1-苯甲酰基-4-哌啶基)氨基]-3-吡啶基}-丙烯酸
NMR(DMSO-d6，δ)：1.20-1.60(2H，m)，1.70-2.10(2H，m)，3.00-3.60(3H，m)，4.00-4.20(1H，m)，4.20-4.60(1H，m)，6.23(1H，d，J＝16.0Hz)，6.53(1H，d，J＝8.8 Hz)，7.10-7.30(1H，m)，7.35-7.48(6H，m)，7.78(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，8.19(1H，d，J＝2.0Hz)
质谱(APCI)：352(M+H)+
制备51
(2E)-3-(6-{[1-(4-氟代苯甲酰基)-4-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸NMR(DMSO-d6，δ)：1.30-1.55(2H，m)，1.85-2.10(2H，m)，3.00-3.30(2H，m)，3.58(1H，brs)，4.05-4.11(1H，m)，4.33(1H，brs)，6.22(H，d)，6.22(1H，d，J＝8.4Hz)，6.52(1H，d，J＝8.8Hz)，7.17(1H，brs)，7.26-7.30(2H，m)，7.42-7.48(3H，m)，7.77(1H，dd，J＝2.2，8.8Hz)，8.19(1H，d，J＝2.2Hz)，12.06(1H，brs)
质谱(APCI)：392(M+Na)+
制备52
(2E)-3-(6-{[1-(4-甲基苯甲酰基)-4-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸NMR(DMSO-d6，δ)：1.20-1.60(2H，m)，1.80-2.10(2H，m)，2.34(3H，s)，3.03-4.40(6H，m)，6.22(1H，d，J＝16.0Hz)，6.50(1H，d，J＝8.8Hz)，7.14(1H，d，J＝7.4Hz)，7.21-7.31(4H，m)，7.44(1H，d，J＝16.0Hz)，7.76(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，8.18(1H，d，J＝2.0Hz).
质谱(APCI)：383(M+Na)+
制备53
(2E)-3-(6-{[1-(4-甲氧基苯甲酰基)-4-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸
NMR(DMSO-d6，δ)：1.31-1.16(2H，m)，1.80-2.00(2H，m)，3.00-3.20(2H，m)，3.82(3H，s)，4.00-4.20(2H，m)，6.24(1H，d，J＝16.0Hz)，6.55(1H，d，J＝8.8Hz)，6.99(2H，d，J＝8.8Hz)，7.27(1H，brs)，7.36(2H，d，J＝8.8Hz)，7.44(1H，d，J＝16.0Hz)，7.78(1H，dd，J＝2.1，8.8Hz)，8.19(1H，d，J＝2.1Hz)，12.13(1H，brs)
质谱(APCI)：404(M+Na)+
制备54
(2E)-3-[6-({1-[4-(1H-吡咯-1-基)苯甲酰基]-4-哌啶基}-氨基)-3-吡啶基]丙烯酸
NMR(DMSO-d6，δ)：1.35-1.60(2H，m)，1.85-2.10(2H，m)，3.10-3.40(2H，m)，3.50-4.50(3H，m)，6.28-6.33(3H，m)，6.54(1H，d，J＝8.8Hz)，7.23(1H，d，J＝7.4Hz)，7.42-7.50(6H，m)，7.66(2H，d，J＝8.6Hz)，7.77(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，8.20(1H，d，J＝2.0Hz)，12.13(1H，brs)
制备55
(2E)-3-{6-[(1-{[(4-氯代苯基)氨基]羰基}-4-哌啶基)氨基]-3-吡啶基}丙烯酸
NMR(DMSO-d6，δ)：1.29-1.45(2H，m)，1.80-2.05(2H，m)，2.85-3.10(2H，m)，3.80-4.20(3H，m)，6.25(1H，d，J＝16.0Hz)，6.75(1H，d，J＝8.8Hz)，7.20-7.60(6H，m)，7.82(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，8.20d(1H，d，J＝2.0Hz)，8.69(1H，s)，12.09(1H，brs).
Mass(APCI)：399(M-H)-
制备56
(2E)-3-{6-[(1-{[(4-甲基苯基)氨基]羰基}-4-哌啶基)氨基]-3-吡啶基}丙烯酸
NMR(DMSO-d6，δ)：1.23-1.43(2H，m)，1.89-2.10(2H，m)，2.22(3H，s)，2.84-3.01(2H，m)，4.02-7.10(3H，m)，6.23(1H，d，J＝16.0Hz)，6.52(1H，d，J＝8.8Hz)，7.02(2H，d，J＝8.8Hz)，7.18(1H，d，J＝7.0Hz)，7.34(2H，d，J＝8.8Hz)，7.45(1H，d，J＝16.0Hz)，7.76(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，8.20(1H，d，J＝2.0Hz)，8.43(1H，s)，12.04(1H，brs)
质谱(APCI)：403(M+Na)+
制备57
(2E)-3-{6-[(1-{[(4-甲氧基苯基)氨基]羰基}-4-哌啶基)氨基]-3-吡啶基}丙烯酸
NMR(DMSO-d6，δ)：1.28-1.43(2H，m)，1.76-1.94(2H，m)，2.89-3.01(2H，m)，3.70(3H，s)，4.01-4.08(3H，m)，6.23(1H，d，J＝16.0Hz)，6.52(1H，d，J＝8.8Hz)，6.81(2H，d，J＝8.8Hz)，7.18-7.22(1H，m)，7.34(2H，d，J＝8.8Hz)，7.45(1H，d，J＝16.0Hz)，7.77(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，8.20(1H，d，J＝2.0Hz)，8.36(1H，s)，12.04(1H，brs)
质谱(APCI)：419，(M+Na)+
制备58
(2E)-3-{6-[(1-苯甲酰基-4-哌啶基)氨基]-5-氯-3-吡啶基}丙烯酸NMR(DMSO-d6，δ)：1.50-2.01(4H，m)，2.60-3.80(4H，m)，4.2-4.7(2H，m)，6.38(1H，d，J＝16.0Hz)，6.70(1H，d，J＝8.0Hz)，7.35-7.49(6H，m)，8.08(1H，d，J＝2.0Hz)，8.26(1H，d，J＝2.0Hz)
Mass(APCI)：408(M+Na)+
制备59
(2E)-3-(5-氯-6-{[1-(4-氯代苯甲酰基)-4-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸
NMR(DMSO-d6，δ)：1.50-2.01(4H，m)，2.60-3.80(4H，m)，4.2-4.7(2H，m)，6.38(1H，d，J＝16.0Hz)，6.70(1H，d，J＝8.0Hz)，7.35-7.57(5H，m)，8.08(1H，d，J＝2.0Hz)，8.26(1H，d，J＝2.0Hz)
Mass(APCI)：442(M+Na)+
制备60
(2E)-3-(5-氯-6-{[1-(4-苯氧基苯甲酰基)-4-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸
NMR(DMSO-d6，δ)：1.45-1.75(2H，m)，1.75-2.10(2H，m)，2.70-4.70(6H，m)，6.37(1H，d，J＝16.0Hz)，6.61(1H，d，J＝8.0Hz)，7.07-7.47(9H，m)，7.99(1H，s)，8.19(1H，s)
质谱(APCI)：476(M-H)-
制备61
(2E)-3-(5-氯-6-{[1-(4-氟代苄基)-4-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸NMR(DMSO-d6，δ)：1.80-2.20(4H，m)，2.90-3.24(2H，m)，4.10-4.40(3H，m)，6.38(1H，d，J＝16.0Hz)，6.98(1H，d，J＝7.8Hz)，7.2 6-7.35(2H，m)，7.46(1H，d，J＝16.0Hz)，7.67-7.73(2H，m)，8.09(1H，s)，8.23(1H，s)，10.98(1H，brs)，12.21(1H，brs)
制备62
将(2E)-3-{6-[(1-苄基-3-吡咯烷基)氨基]-3-吡啶基}丙烯酸(400mg)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(159mg)、HOBt(175mg)和EDCI(202mg)在DMF(10ml)中的混合物于室温下搅拌15小时。将该反应混合物倾入AcOEt-H2O的混合液中，用盐水洗涤有机层并经硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，残留物经硅胶层析，用AcOEt-MeOH(9∶1)洗脱。收集包含所需产物的洗脱的流分，然后真空蒸发，得到(2E)-3-{6-[(1-苄基-3-吡咯烷基)氨基]-3-吡啶基}-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺(170mg)
NMR(DMSO-d6，δ)：1.52-1.68(7H，m)，2.09-2.50(3H，m)，2.61-2.81(2H，m)，3.34(2H，s)，3.34-3.57(2H，m)，3.92-3.98(1H，m)，4.32-4.33(1H，m)，4.87(1H，s)，6.20(1H，d，J＝15.20Hz)，6.53(1H，d，J＝8.82Hz)，7.20-7.37(7H，m)，7.58(1H，d，J＝7.90Hz)，8.11(1H d，J＝1.84Hz)，11.03(1H.brs)
根据与制备62的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备63
(2E)-3-{6-[(1-苄基-3-吡咯烷基)(甲基)氨基]-3-吡啶基}-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
NMR(DMSO-d6，δ)：1.17-1.76(7H，m)，1.99-2.44(2H，m)，2.49-3.00(3H，m)，2.99(3H，s)，3.49-3.69(4H，m)，3.93-4.01(1H，m)，4.89(1H，s)，5.29-5.33(1H，m)，6.28(1H，d，J＝15.44Hz)，6.69(1H，d，J＝9.02Hz)，7.19-7.42(6H，m)，7.71(1H，d，J＝9.02Hz)，8.24(1H，s)，11.05(1H，s)
制备64
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
NMR(DMSO-d6，δ)：1.52-1.99(7H，m)，2.22-2.50(3H，m)，2.62-2.89(2H，m)，3.57(2H，s)，3.34-3.57(2H，m)，3.98-4.05(1H，m)，4.30(1H，m)，8.47(1H，brs)，6.30(1H，d，J＝15.90Hz)，6.52(1H，d，J＝8.80Hz)，7.20-7.37(7H，m)，7.58(1H，d，J＝8.80Hz)，8.11(1H，s)，11.03(1H，s)
制备65
(2E)-3-(6-{[(3S)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
NMR(DMSO-d6，δ)：1.52-1.99(7H，m)，2.22-2.45(3H，m)，2.62-2.81(2H，m)，3.51(2H，s)，3.34-3.57(2H，m)，3.92-4.00(1H，m)，4.31(1H，m)，4.87(1H，s)，6.20(1H，d，J＝16.10Hz)，6.52(1H，d，J＝8.84Hz)，7.20-7.37(7H，m)，7.58(1H，d，J＝7.76Hz)，8.11(1H，d，J＝1.92Hz)，11.03(1H，s)
制备66
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}-5-氯-3-吡啶基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
NMR(DMSO-d6，δ)：1.53-2.00(7H，m)，2.00-2.30(1H，m)，2.30-2.78(3H，m)，2.82-2.89(1H，m)，3.59(2H，s)，3.36-3.59(2H，m)，3.96-4.01(1H，m)，4.41-4.55(1H，m)，4.89(1H，s)，6.32(1H，d，J＝15.68Hz)，6.42(1H，d，J＝6.88Hz)，7.19-7.40(6H，m)，7.84(1H，s)，8.20(1H，s)，11.08(1H，brs)
制备67
(2E)-3-(6-{[(3S)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}-5-氯-3-吡啶基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
NMR(DMSO-d6，δ)：1.53-2.00(7H，m)，2.10-2.32(1H，m)，2.39-2.53(2H，m)，2.63-2.67(1H，m)，2.74-2.89(1H，m)，3.56(2H，s)，3.50-3.59(2H，m)，3.96-4.05(1H，m)，4.48-4.53(1H，m)，4.90(1H，s)，6.33(1H，d，J＝15.74Hz)，6.94(1H，d，J＝6.88Hz)，7.19-7.33(6H，m)，7.85(1H，s)，7.99(1H，s)，8.20(1H，s)，11.09(1H，brs)
制备68
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(4-甲氧基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
NMR(DMSO-d6，δ)：1.40-1.80(7H，m)，2.05-2.90(5H，m)，3.40-3.60(3H，m)，3.72(3H，s)，3.80-4.05(1H，m)，4.20-4.45(1H，m)，4.87(1H，s)，6.20(1H，d，J＝16Hz)，6.51(1H，d，J＝8.8Hz)，6.86(2H，d，J＝8.5Hz)，7.21(2H，d，J＝8.5Hz)，7.20-7.30(1H，m)，7.33(1H，d，J＝16Hz)，7.58(1H，dd，J＝1.9Hz，J＝8.8Hz)，8.11(1H，d，J＝1.9Hz)，11.03(1H，br)
质谱(API-ES)；453(M+H)+
制备69
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(4-氟代苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
NMR(DMSO-d6，δ)：1.45-1.80(7H，m)，2.05-3.00(5H，m)，3.20-3.65(3H，m)，3.80-4.05(1H，m)，4.20-4.45(1H，m)，4.87(1H，s)，6.20(1H，d，J＝16Hz)，6.51(1H，d，J＝8.8Hz)，7.05-7.40(6H，m)，7.59(1H，dd，J＝1.8Hz，J＝8.8Hz)，8.12(1H，d，J＝1.8Hz)，11.05(1H，br)
质谱(API-ES)；441(M+H)+
制备70
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(4-氯苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
NMR(DMSO-d6，δ)：1.40-1.80(7H，m)，2.05-2.90(5H，m)，3.40-3.65(3H，m)，3.80-4.05(1H，m)，4.20-4.50(1H，m)，4.87(1H，s)，6.20(1H，d，J＝16Hz)，6.52(1H，d，J＝8.8Hz)，7.22(1H，d，J＝6.6Hz)，7.27-7.45(5H，m)，7.59(1H，dd，J＝1.9Hz，J＝8.8Hz)，8.12(1H，d，J＝1.9Hz)，11.04(1H，br)
质谱(API-ES)；457(M+H)+，459
制备71
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(4-甲基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
NMR(DMSO-d6，δ)：1.40-1.80(7H，m)，2.05-2.85(5H，m)，2.27(3H，s)，3.40-3.65(3H，m)，3.80-4.05(1H，m)，4.20-4.45(1H，m)，4.87(1H，s)，6.20(1H，d，J＝16Hz)，6.51(1H，d，J＝8.8Hz)，7.05-7.25(5H，m)，7.33(1H，d，J＝16Hz)，7.58(1H，dd，J＝1.9and 8.8Hz)，8.11(1H，d，J＝1.9Hz)，11.03(1H，br)
质谱(API-ES)；437(M+H)+
制备72
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(环丙基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
NMR(DMSO-d6，δ)：0.00-0.15(2H，m)，0.35-0.50(2H，m)，0.70-0.95(1H，m)，1.40-1.85(7H，m)，2.08-2.53(5H，m)，2.55-2.82(2H，m)，3.40-3.60(1H，m)，3.80-4.10(1H，m)，4.20-4.50(1H，m)，4.87(1H，s)，6.21(1H，d，J＝16Hz)，6.52(1H，d，J＝8.8Hz)，7.23(1H，d，J＝6.8Hz)，7.34(1H，d，J＝16Hz)，7.59(1H，dd，J＝1.9和8.8Hz)，8.14(1H，d，J＝1.9Hz)，11.04(1H，br)
质谱(API-ES)；387(M+H)+
制备73
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-苯甲酰基-3-吡咯烷基]氨基}-5-氯-3-吡啶基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
NMR(DMSO-d6，δ)：1.40-1.80(6H，m)，1.90-2.40(2H，m)，3.10-4.10(6H，m)，4.40-4.85(1H，m)，4.89(1H，s)，6.20-6.50(1H，m)，6.90-7.05(1H，m)，7.25-7.60(6H，m)，7.80-7.95(1H，m)，8.15-8.30(1H，m)，11.10(1H，br)
质谱(API-ES)；471(M+H)+÷473
制备74
(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
NMR(DMSO-d6，δ)：0.60-0.80(4H，m)，1.40-1.85(7H，m)，1.90-2.40(2H，m)，3.15-4.10(6H，m)，4.40-4.85(1H，m)，4.89(1H，s)，6.35(1H，d，J＝16Hz)，6.85-7.00(1H，m)，7.38(1H，d，J＝16Hz)，7.88(1H，s)，8.25(1H，s)，11.09(1H，br)
质谱(API-ES)；435(M+H)+，437
制备75
(2E)-3-(5-氯-6-{[1-(4-苯氧基苯甲酰基)-4-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
质谱(APCI)：599(M+Na)+
制备76
(2E)-3-(5-氯-6-{[1-(4-氯苄基)-4-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
NMR(DMSO-d6，δ)：1.45-1.90(9H，m)，1.95-2.15(2H，m)，2.70-2.82(2H，m)，3.46(2H，s)，3.46-3.55(1H，m)，3.85-4.10(2H，m)，4.88(1H，s)，6.30(1H，d，J＝16.0Hz)，6.51(1H，d，J＝7.0Hz)，7.29-7.46(5H，m)，7.83(1H，s)，8.20(1H，s)，11.08(1H，brs)
制备77
(2E)-3-(5-氯-6-{[1-(4-氟代苄基)-4-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
NMR(DMSO-d6，δ)：1.50-2.10(10H，m)，2.80-3.60(2H，m)，3.80-4.20(2H，m)，4.88(1H，s)，6.32(1H，d，J＝16.0Hz)，6.80(1H，brs)，7.10-60(4H，m)，7.36(1H，d，J＝16.0Hz)，7.86(1H，s)，8.20(1H，s)，11.09(1H，s)，
制备78A
在氮气压下，将6-氯代烟酸甲基酯(8.0g)、(3R)-(-)-1-苄基-3-氨基吡咯烷(9.86g)、CuO(371mg)和K2CO3(8.38g)在DMF(60ml)中的混合物于100℃搅拌10小时。将该反应混合物倾入AcOEt和水的混合液中，用盐水洗涤有机层并经硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，残留物经硅胶层析，用AcOEt-MeOH(97∶3)洗脱。收集含所需产物的洗脱的流分并真空蒸发，得到6-{[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}烟酸甲基酯(9.9g)。
NMR(DMSO-d6，δ)：1.60-1.67(1.H，m)，2.19-2.36(1H，m)，2.38-2.89(2H，m)，2.62-2.81(2H，m)，3.56(2H，s)，3.58(3H，s)，4.38(1H，m)，6.51(1H，d，J＝8.84Hz)，7.18-7.33(5H，m)，7.58(1H，d，J＝6.78Hz)，8.00(1H，dd，J＝2.22Hz，8.84Hz)，8.55(1H，d，J＝2.22Hz)
根据与制备78的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备79
6-{[(3S)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}烟酸甲基酯
NMR(DMSO-d6，δ)：1.58-1.68(1H，m)，2.17-2.24(1H，m)，2.37-2.44(2H，m)，2.62-2.82(2H，m)，3.51(2H，s)，3.76(3H，s)，4.39(1H，m)，6.53(1H，d，J＝8.96Hz)，7.19-7.33(5H，m)，7.59(1H，d，J＝6.80Hz)，7.81(1H，dd，J＝2.20Hz，8.96Hz)，8.56(1H，d，J＝2.20Hz)
制备80
在氮气压下，将5，6-二氯烟酸乙基酯(10.0g)、(3R)-(-)-1-苄基-3-氨基吡咯烷(9.61g)，K2CO3(8.38g)和CuO(371mg)在DMF(60ml)中的混合物于100℃搅拌10小时。将该反应混合物倾入AcOEt和水的混合液中，用盐水洗涤有机层并经硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，残留物经硅胶层析，用AcOEt-正己烷(7∶3)洗脱。收集含所需产物的洗脱的流分并真空蒸发，得到6-{[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}-5-氯代烟酸乙基酯(15.95g)。
NMR(DMSO-d6，δ)：1.29(3H，t，J＝7.08Hz)，1.87-2.01(1H，m)，2.17-2.21(1H，m)，2.41-2.53(2H，m)，2.67-2.87(2H，m)，3.59(2H，s)，4.25(2H，q，J＝7.08Hz)，4.54-4.59(1H，m)，7.02(1H，d，J＝6.98Hz)，7.19-7.33(5H，m)，7.92(1H，d，J＝1.96Hz)，8.53(1H，d，J＝1.96Hz)
根据与制备80的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备81
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}-5-氯-3-吡啶基)丙烯酸乙酯
NMR(DMSO-d6，δ)：1.28(3H，t，J＝7.08Hz)，1.87-1.96(1H，m)，2.00-2.16(2H，m)，2.40-2.67(3H，m)，2.80-2.87(1H，m)，3.59(2H，s)，4.25(2H，q，J＝7.08Hz)，4.54-4.58(1H，m)，7.03(1H，d，J＝6.98Hz)，7.19-7.33(5H，m)，7.92(1H，d，J＝1.96Hz)，8.53(1H，d，J＝1.96Hz)
制备82
于-30至-50℃、氮气压下，将二异丁基氢化铝的甲苯溶液(15.7ml)边逐滴加入到搅拌的6-{[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}-5-氯代烟酸乙基酯(4.7g)的甲苯(50ml)溶液中，将该反应混合物于-20-40℃搅拌2小时。将MeOH(5ml)加入到-40℃的反应混合物和饱和酒石酸钾钠水溶液(10ml)和MgSO4(10g)中，将得到的混合物于室温下搅拌20分钟。过滤反应混合物，经硫酸镁干燥滤液。真空蒸发溶剂残留物经硅胶层析，用AcOEt-MeOH(9∶1)洗脱。收集含所需产物的洗脱的流分，然后真空蒸发，得到(6-{[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}-5-氯-3-吡啶基)甲醇(1.87g)。
NMR(DMSO-d6，δ)：1.77-1.99(1H，m)，2.16-2.35(1H，m)，2.36-2.52(2H，m)，2.77-2.85(2H，m)，3.58(2H，s)，4.32(2H，s)，4.42-4.49(1H，m)，5.10(1H，m)，6.00(1H，d，J＝6.98Hz)，7.18-7.32(5H，m)，7.53(1H，d，J＝1.90Hz)，7.91(1H，d，J＝1.90Hz)
根据与制备82的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备83
(6-{[(3S)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}-5-氯-3-吡啶基)甲醇NMR(DMSO-d6，δ)：1.76-1.99(1H，m)，2.08-2.33(1H，m)，2.34-2.52(2H，m)，2.62-2.76(1H，m)，2.80-2.84(1H，m)，3.57(2H，s)，4.32(2H，d，J＝4.76Hz)，4.41-4.45(1H，m)，5.06(1H，z，J＝4.76Hz)，6.03(1H，d，J＝6.96Hz)，7.18-7.36(5H，m)，7.53(1H，d，J＝1.94Hz)，7.90(1H，d，J＝1.94Hz)
制备84
(5-氯-6-{[(3R)-1-(4-氟代苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)甲醇NMR(DMSO-d6，δ)：1.70-1.89(1H，m)，2.15-2.29(1H，m)，2.34-2.86(4H，m)，3.56(2H，s)，4.31(2H，d，J＝5.5Hz)，4.32-4.48(1H，m)，5.06(1H，t，J＝5.5Hz)，6.04(1H，d，J＝7.0Hz)，7.08-7.34(4H，m)，7.54(1H，d，J＝2.0Hz)，7.91(1H，d，J＝2.0Hz).
质谱(APCI)：336(M+H)+
制备85
(5-氯-6-{[(3R)-1-(4-甲基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)甲醇NMR(DMSO-d6，δ)：1.72-1.85(1H，m)，2.08-2.85(5H，m)，2.27(3H，s)，3.52(2H，s)，4.31(2H，d，J＝5.5Hz)，4.32-4.47(1H，m)，5.05(1H，t，J＝5.5Hz)，6.02(1H，d，J＝7.0Hz)，7.10(2H，d，J＝8.8Hz)，7.18(2H，d，J＝8.8Hz)，7.53(1H，d，J＝2.0Hz)，7.90(1H，d，J＝2.0Hz)
质谱(APCI)：332(M+H)+
制备86
(5-氯-6-{[(3R)-1-(4-甲氧基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)甲醇
质谱(ESI)：348(M+H)+
制备87
在氮气压下，将6-氯代烟酸甲基酯(5.14g)、1-苄基-4-氨基哌啶(6.84g)和K2CO3(5.38g)在DMF(30ml)中的混合物于100℃搅拌12小时。将该反应混合物倾入AcOEt和水的混合液中，用盐水洗涤有机层并经硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，残留物经硅胶层析，用AcOEt-MeOH(98∶2)洗脱。收集含所需产物的洗脱的流分，然后真空蒸发，得到6-[(1-苄基-4-哌啶基)氨基]烟酸甲基酯(4.77g)。
NMR(DMSO-d6，δ)：1.35-1.52(2H，m)，1.84-1.89(2H，m)，1.99-2.11(2H，m)，1.73-2.81(2H，m)，3.46(2H，s)，3.75(3H，s)，3.75-3.79(1H，m)，6.48(1H，d，J＝8.80Hz)，7.19-7.36(6H，m)，7.7 9(1H，dd，J＝2.28Hz，8.80Hz)，8.55(1H，d，J＝2.28Hz)
制备88
于5-10℃、氮气压下，将氢化锂铝(304mg)加入到搅拌的6-[(1-苄基-4-哌啶基)氨基]烟酸甲基酯(1.3g)的THF(20ml)溶液中，将该反应混合物于5-20℃搅拌4小时。于5℃冷却反应混合物，加入水(0.3ml)、15％NaOH溶液(0.3ml)和水(0.9ml)，将得到的混合物于室温下搅拌20分钟。过滤反应混合物，经硫酸镁干燥滤液。真空蒸发溶剂，残留物经硅胶层析，用AcOEt-MeOH(9∶1)洗脱。收集含所需产物的洗脱的流分，然后真空蒸发，得到{6-[(1-苄基-4-哌啶基)氨基]-3-吡啶基}甲醇(670mg)
NMR(DMSO-d6，δ)：1.32-1.50(2H，m)，1.84-1.89(2H，m)，2.00-2.10(2H，m)，2.74-2.80(2H，m)，3.4 6-3.74(1H，m)，3.41(2H，s)，4.22(2H，d，J＝5.44Hz)，4.87(1H，t，J＝5.44Hz)，6.28(1H，d，J＝8.52Hz)，6.42(1H，d，J＝8.52Hz)，7.1 9-7.36(6H，m)，7.85(1H，s)
根据与制备88的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备89
(6-{[1-(4-氯代苯甲酰基)-4-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)甲醇NMR(DMSO-d6，δ)：1.42-1.49(2H，m)，1.84-1.89(2H，m)，2.00-2.11(2H，m)，2.72-2.78(2H，m)，3.63-3.73(1H，m)，4.2 6(2H，d，J＝5.26Hz)，4.86(1H，d，J＝5.26Hz)，6.28(1H，d，J＝7.60Hz)，6.42(1H，d，J＝8.50Hz)，7.27-7.40(5H，m)，7.85(1H，d，J＝2.08Hz)
制备90
4-{[5-(羟基甲基)-2-吡啶基]氨基}-N-苯基-1-哌啶甲酰胺NMR(DMSO-d6，δ)：1.36-1.43(2H，m)，1.89-1.94(2H，m)，2.92-3.03(2H，m)，3.90-4.08(3H，m)，4.28(2H，d，J＝5.52Hz)，4.88(1H，t，J＝5.52Hz)，6.37(2H，m)，6.88-6.96(1H，m)，7.18-7.36(3H，m)，7.45(1H，dd，J＝2.02Hz，8.38Hz)，7.88(1H，d，J＝2.02Hz)，8.50(1H，s)
制备91
在氢气压下，于室温下，将6-[(1-苄基-4-哌啶基)氨基]烟酸甲基酯(4.2g)在MeOH(50ml)中的混合物在搅拌下经10％钯碳(1.5g)氢化15小时。除去催化剂并真空蒸发溶剂后，用AcOEt和IPE研磨残留物。过滤收集沉淀物，得到6-(4-哌啶基氨基)烟酸甲基酯(1.77g)。
NMR(DMSO-d6，δ)：1.18-1.41(2H，m)，1.81-1.87(2H，m)，2.60-2.64(2H，m)，2.99-3.14(2H，m)，3.46(3H，s)，3.4 6-3.76(1H，m)，6.49(1H，d，J＝8.84Hz)，7.28-7.39(2H，m)，7.78(1H，dd，J＝2.26Hz，8.84Hz)，8.55(1H，d，J＝2.26Hz)
制备92
将{6-[(1-苄基-4-哌啶基)氨基]-3-吡啶基}甲醇(670mg)和MnO2(2.94g)在AcOEt(30ml)中的混合物在搅拌下回流2小时。除去不溶性物质后，真空蒸发溶剂，得到6-[(1-苄基-4-哌啶基)氨基]烟碱醛(560mg)NMR(DMSO-d6，δ)：1.39-1.56(2H，m)，1.86-1.91(2H，m)，1.99-2.12(2H，m)，2.76-2.82(2H，m)，3.47(2H，s)，3.87(1H，m)，6.55(1H，d，J＝8.90Hz)，7.29-7.37(5H，m)，7.65-7.74(2H，m)，8.47(1H，d，J＝1.4Hz)，9.65(1H，s)
根据与制备92的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备93
6-{[1-(4-氯代苯甲酰基)-4-哌啶基]氨基}烟碱醛NMR(DMSO-d6，δ)：1.37-1.56(2H，m)，1.86-1.91(2H，m)，2.02-2.13(2H，m)，2.74-2.80(2H，m)，3.86(1H，m)，6.51(1H，d，J＝8.06Hz)，7.30-7.41(3H，m)，7.92-7.96(2H ，m)，8.47(1H，d，J＝2.06Hz)，9.65(1H，s)
制备94
4-[(5-甲酰基-2-吡啶基)氨基]-N-苯基-1-哌啶甲酰胺NMR(DMSO-d6，δ)：1.31-1.50(2H，m)，1.91-1.99(2H，m)，2.94-3.05(2H，m)，3.98-4.12(3H，m)，6.75(1H，d，J＝8.86Hz)，6.8 9-6.96(1H，m)，7.19-7.26(2H，m)，7.44-7.49(2H，m)，7.73-7.77(2H，m)，8.50-8.54(2H，m)，9.67(1H，s)
制备95
于10-20℃、氮气压下，将二乙基膦酰基乙酸乙基酯(850mg)的THF(10ml)溶液滴加到搅拌的60％氢化钠(在油(167mg)中)在THF(15mL)中的混合物中，将该反应混合物于室温下搅拌30分钟。向所述混合物中加入溶液，将得到的混合物于室温下搅拌1.5小时。将该反应混合物倾入AcOEt-H2O的混合液中，用盐水洗涤有机层并经硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，使残留物用IPE和正己烷结晶，得到(2E)-3-{6-[(1-苄基-4-哌啶基)氨基]-3-吡啶基}丙烯酸乙酯(450mg)。
NMR(DMSO-d6，δ)：1.23(3H，t，J＝7.06Hz)，1.36--1.53(2H，m)，1.84-1.90(2H，m)，1.99-2.10(2H，m)，2.75-2.81(2H，m)，3.46(2H，s)，3.75-3.79(1H，m)，4.15(2H，q，J＝7.06Hz)，6.30(1H，d，J＝15.90Hz)，6.49(1H，d，J＝8.86Hz)，7.11(1H，d＝7.52Hz)，7.19-7.37(5H，m)，7.49(1H，d，J＝15.90Hz)，7.76(1H，dd，J＝2.10Hz，8.86Hz)，8.20(1H，d，J＝2.10Hz)
根据与制备95的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备96
于10-20℃、氮气压下，将二乙基膦酰基乙酸乙基酯(274mg)的THF(10ml)溶液滴加到搅拌的60％氢化钠(在油(55mg)中)在THF(10mL)中的混合物中，将该反应混合物于室温下搅拌30分钟。将6-{[1-(4-氯代苯甲酰基)-4-哌啶基]氨基}烟碱醛(210mg)的THF(10ml)溶液加入到上述混合物中，将得到的混合物于室温下搅拌1.5小时。将该反应混合物倾入AcOEt-H2O的混合液中，用盐水洗涤有机层并经硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，残留物经硅胶层析，用AcOEt-MeOH(95∶5)洗脱。收集含所需产物的洗脱的流分，然后真空蒸发，得到(2E)-3-(6-{[1-(4-氯代苯甲酰基)-4-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯(190mg)。
NMR(DMSO-d6，δ)：1.23(3H，t，J＝7.06Hz)，1.41-1.51(2H，m)，1.84-1.90(2H，m)，2.01-2.11(2H，m)，2.73-2.79(2H，m)，3.78(1H，m)，4.14(2H，q，J＝7.06Hz)，6.30(1H，d，J＝15.86Hz)，6.48(1H，d，J＝8.88Hz)，7.11(1H，d，J＝7.48Hz)，7.30-7.41(4H，m)，7.49(1H，d，J＝15.86Hz)，7.76(1H，dd，J＝2.04Hz，8.88Hz)，8.19(1H，d，J＝2.04Hz)
根据与制备96的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备97
(2E)-3-(6-{[1-(苯氨基羰基)-4-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯NMR(DMSO-d6，δ)：1.23(3H，t，J＝7.06Hz)，1.35-1.45(2H，m)，1.90-1.95(2H，m)，2.92-3.05(2H，m)，3.97-4.20(4H，m)，6.32(1H，d，J＝15.90Hz)，6.51(1H，d，J＝8.80Hz)，6.88-6.96(1H，m)，7.17-7.26(2H，m)，7.44-7.55(3H，m)，8.23(1H，d，J＝2.08Hz)，8.53(1H，s)
制备98
将(2E)-3-{6-[(1-苄基-4-哌啶基)氨基]-3-吡啶基}丙烯酸乙酯(470mg)和1N NaOH溶液(2.6ml)在MeOH(15ml)中的混合物于65-70℃搅拌2小时。真空蒸发反应混合物，使残留物溶于AcOEt和H2O中。用HCl水溶液将该水溶液调节至PH6.0，然后真空蒸发。残留物经硅胶层析，用AcOEt-MeOH(85∶15)洗脱。收集含所需产物的洗脱的流分，然后真空蒸发，得到(2E)-3-{6-[(1-苄基-4-哌啶基)氨基]-3-吡啶基}丙烯酸(430mg)。
NMR(DMSO-d6，δ)：1.91-2.13(4H，m)，2.80-3.60(2H，m)，3.39-3.49(2H，m)，3.67(2H，brs)，4.30-4.50(1H，m)，6.27(1H，d，J＝15.85Hz)，6.70(1H，m)，7.39-7.47(4H，m)，7.67-7.79(4H，m)，8.51(1H，s)
制备99
将6-(4-哌啶基氨基)烟酸甲基酯(1.0g)、4-氯代苯甲酸(699mg)、HOBt(603mg)和EDCI(693mg)在DMF(20ml)中的混合物于室温下搅拌15小时。将该反应混合物倾入AcOEt-H2O的混合液中，用盐水洗涤有机层并经硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，残留物经硅胶层析，用AcOEt-正己烷(7∶3)洗脱。收集含所需产物的洗脱的流分，然后真空蒸发，得到6-{[1-(4-氯代苯甲酰基)-4-哌啶基]氨基}烟酸甲基酯(1.21g)。
NMR(DMSO-d6，δ)：1.42(2H，m)，1.92-1.99(2H，m)，2.94-3.34(4H，m)，3.76(3H，s)，4.09-4.13(1H，m)，6.52(1H，d，J＝8.84Hz)，7.40-7.54(5H，m)，7.81(1H，dd，J＝2.26Hz，8.84Hz)，8.56(1H，d，J＝2.26Hz)
制备100
将(2E)-3-{6-[(1-苄基-4-哌啶基)氨基]-3-吡啶基}丙烯酸(430mg)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(157mg)、HOBt(181mg)和EDCI(208mg)在DMF(20ml)中的混合物于室温下搅拌15小时。将该反应混合物倾入AcOEt-H2O的混合液中，用盐水洗涤有机层并经硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，残留物经硅胶层析，用AcOEt-MeOH(9∶1-8∶2)洗脱。收集含所需产物的洗脱的流分，然后真空蒸发，得到(2E)-3-{6-[(1-苄基-4-哌啶基)氨基]-3-吡啶基}-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺(180mg)。
NMR(DMSO-d6，δ)：1.35-1.68(8H，m)，1.84-1.90(2H，m)，1.99-2.10(2H，m)，2.73-2.89(2H，m)，3.54(2H，s)，3.73-3.79(4H，m)，3.42-3.98(1H，m)，4.87(1H，s)，6.20(1H，d，J＝14.96Hz)，6.50(1H，d，J＝8.82Hz)，7.00(1H，d，J＝7.54Hz)，7.21-7.37(6H，m)，7.58(1H，d，J＝8.82Hz)，8.12(1H，s)，11.02(1H，s)
根据与制备100的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备101
4-[(5-{(1E)-3-氧代-3-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)氨基]-1-丙烯-1-基}-2-吡啶基)氨基]-N-苯基-1-哌啶甲酰胺
NMR(DMSO-d6，δ)：1.29-1.68(8H，m)，1.90-1.99(2H，m)，2.89-3.04(2H，m)，3.56-3.60(1H，m)，3.95-4.10(4H，m)，4.88(1H，s)，6.22(1H，d，J＝15.18Hz)，6.52(1H，d，J＝8.78Hz)，6.86-6.96(1H，m)，7.18-7.48(5H，m)，7.59-8.15(1H，m)，8.16(1H，s)，8.51(1H，s)，11.03(1H，s)
制备102
(2E)-3-(6-{[1-(4-氯代苯甲酰基)-4-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
NMR(DMSO-d6，δ)：1.36-1.83(10H，m)，1.90-2.12(4H，m)，2.52-2.73(2H，m)，3.54(1H，m)，3.93(1H，m)，4.87(1H，brs)，6.12-6.22)1H，m)，6.49(1H，d，J＝8.82Hz)，6.95-7.00(1H，m)，7.30-7.41(4H，m)，7.53-7.62(1H，m)，8.12(1H，s)，11.00(1H，s)
制备103
将6-(4-哌啶基氨基)烟酸甲基酯(0.73g)和异氰酸苯酯(388mg)在THF(30m1)中的混合物于室温下搅拌12小时。将IPE(30ml)加入到反应混合物中，通过过滤收集沉淀物，得到6-{[1-(苯氨基羰基)-4-哌啶基]氨基}烟酸甲基酯(0.72g)。
NMR(DMSO-d6，δ)：1.27-1.48(2H，m)，1.90-1.95(2H，m)，2.93-3.04(2H，m)，3.77(3H，s)，4.04-4.11(3H，m)，6.51(1H，d，J＝8.88Hz)，6.88-6.96(2H，m)，7.12-7.26(2H，m)，7.40-7.49(3H，m)，7.81(1H，dd，J＝8.88Hz)，8.53(1H，s)，
8.57(1H，d，J＝2.26Hz)
制备104
将(2E)-3-(6-{[1-(4-氯代苯甲酰基)-4-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯(190mg)和1N NaOH溶液(1.0ml)在MeOH(20ml)中的混合物于70-75℃搅拌2小时。真空蒸发反应混合物，使残留物溶于AcOEt和水的混合物中。将该水溶液调节至PH4.5，用AcOEt和THF提取。将有机层用盐水洗涤并经硫酸镁干燥。真空浓缩溶剂，通过过滤收集沉淀物，得到(2E)-3-(6-{[1-(4-氯代苯甲酰基)-4-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸(85mg)
NMR(DMSO-d6，δ)：1.36-2.23(6H，m)，2.92-3.03(2H，m)，4.17(1H，m)，6.24(1H，d，J＝15.88Hz)，6.54(1H，d，J＝7.94Hz)，7.34-7.60(4H，m)，7.76(1H，dd，J＝1.82Hz，7.94Hz)，8.18(1H，d，J＝1.82Hz)，12.02(1H，m)
根据与制备104的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备105
(2E)-3-(6-{[1-(苯氨基羰基)-4-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸
NMR(DMSO-d6，δ)：1.35-1.45(2H，m)，1.91-1.95(2H，m)，3.D3-3.05(2H，m)，3.96-4.10(3H，m)，6.22(1H，d，J＝15.92Hz)，6.51(1H，d，J＝8.80Hz)，6.88-6.96(1H，m)，7.13-7.26(3H，m)，7.41-7.49(3H，m)，7.76(1H，dd，J＝2.08Hz，8.80Hz)，8.19(1H，d，J＝2.08Hz)，8.52(1H，s)，12.05(1H，s)
制备106
(2E)-3-(5-氯-6-{[1-(4-氯苄基)-4-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸NMR(DMSO-d6，δ)：1.50-2.20(6H，m)，2.65-2.85(2H，m)，3.45(2H，s)，4.88-4.22(1H，m)，6.37(1H，d，J＝16.0Hz)，6.49(1H，d，J＝8.0Hz)，7.29-7.52(5H，m)，8.00(1H，d，J＝2.0Hz)，8.20(1H，d，J＝2.0Hz)
制备107
于20℃，向(2E)-3-(6-{[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯(4.74g)和4-(二甲基氨基)吡啶(41.2mg)的四氢呋喃(70ml)溶液中加入二碳酸二叔丁基酯(5.89g)，然后于60℃搅拌14小时。减压浓缩该混合物。得到的残留物经硅胶(70g)柱层析纯化，用二氯甲烷和甲醇(60∶1-15∶1)的混合溶剂洗脱。收集包含目标化合物的流分并减压蒸发。获得为无色油状物的(2E)-3-{6-[[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基](叔-丁氧基羰基)氨基]-3-吡啶基}丙烯酸乙酯(5.49g)。
NMR(DMSO-d6，δ)：1.27(3H，t，J＝6.8Hz)，1.41(9H，s)，1.80-2.20(2H，m)，2.40-2.80(4H，m)，3.44，3.55(2H，ABq，J＝13Hz)，4.21(2H，q，J＝6.8Hz)，4.60-4.90(1H，m)，6.78(1H，d，J＝16Hz)，7.00-7.30(5H，m)，7.34(1H，d，J＝8.5Hz)，7.71(1H，d，J＝16Hz)，8.20(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝8.5Hz)，8.73(1H，d，J＝2.4Hz)，
质谱(API-ES)；452(M+H)+.
制备108
于室温下，向(2E)-3-{6-[[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基](叔-丁氧基羰基)氨基]-3-吡啶基}丙烯酸乙酯(5.45g)的甲苯(55ml)溶液中加入氯代甲酸1-氯代乙基酯(2.59g)，然后于20℃搅拌1小时。将氯代甲酸1-氯代乙基酯(795mg)和N，N-二异丙基乙基胺(0.736ml)加入到该混合物中，于20℃搅拌该溶液15分钟。将其减压浓缩后，使得到的残留物溶于EtOH(70ml)。将该混合物于65℃搅拌30分钟，并减压浓缩。将残留物倾入碳酸氢钠水溶液(80ml)和二氯甲烷(100ml)的混合物中。分离有机层并经硫酸钠干燥，减压蒸发，得到粗品油状物。将该油状物经柱层析纯化(硅胶125g，二氯甲烷/MeOH(60/1-15/1)，得到(2E)-3-(6-{(叔-丁氧基羰基)[(3R)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯，为一油状物(2.0g)。
NMR(DMSO-d6，δ)：1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，1.31-1.40(9H，m)，1.60-2.10(2H，m)，2.30-3.20(4H，m)，4.20(2H，q，J＝7.1Hz)，4.50-4.80(1H，m)，6.76(1H，d，J＝16Hz)，7.36(1H，d，J＝8.5Hz)，7.68(1H，d，J＝16Hz)，8.19(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝8.5Hz)，8.72(1H，d，J＝2.4Hz)
质谱(API-ES)；362(M+H)+
制备109
于20℃，向(2E)-3-(6-{(叔-丁氧基羰基)[(3R)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯(350mg)和4-甲氧基苯甲醛(145mg)在二氯甲烷(5ml)中的混合物中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(410mg)，然后于相同的温度下搅拌18小时。用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭反应物，用二氯甲烷提取该混合物。有机层经硫酸钠干燥，并真空浓缩。残留物经硅胶(11g)柱层析纯化，用二氯甲烷和MeOH(100∶1-35∶1)的混合溶剂洗脱。收集包含目标化合物的流分，然后减压蒸发，获得为无色浆状物的(2E)-3-(6-{(叔-丁氧基羰基)[(3R)-1-(4-甲氧基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯(362mg)。
NMR(DMSO-d6，δ)：1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，1.35(9H，s)，1.80-2.20(2H，m)，2.30-2.90(4H，m)，3.36，3.48(2H，ABq，J＝13Hz)，3.71(3H，s)，4.21(H，q，J＝7.1Hz)，4.60-4.85(1H，m)，6.78(1H，d，J＝16Hz)，6.81(2H，d，J＝8.6Hz，7.06(2H，d，J＝8.6Hz)，7.33(1H，d，J＝8.4Hz)，7.71(1H，d，J＝16Hz)，8.20(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝8.4Hz)，8.72(1H，d，J＝2.4Hz)
质谱(API-ES)；482(M+H)+
根据与制备109的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备110
(2E)-3-(6-{(叔-丁氧基羰基)[(3R)-1-(4-氟代苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯
NMR(DMSO-d6，δ)：1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，1.36(9H，s)，1.80-2.20(2H，m)，2.25-2.90(4H，m)，3.42，3.54(2H，ABq，J＝13Hz)，4.21(2H，q，J＝7.1Hz)，4.60-4.90(1H，m)，6.78(1H，d，J＝16Hz)，7.00-7.25(4H，m)，7.34(1H，d，J＝8.4Hz)，7.71(1H，d，J＝16Hz)，8.20(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝8.4Hz)，8.73(1H，d，J＝2.4Hz)
质谱(API-ES)；470(M+H)+
制备111
(2E)-3-(6-{(叔-丁氧基羰基)[(3R)-1-(4-氯苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯
NMR(DMSO-d6，δ)：1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，1.35(9H，s)，1.85-2.25(2H，m)，2.30-2.90(4H，m)，3.42，3.55(2H，ABq，J＝13Hz)，4.22(2H，q，J＝7.1Hz)，4.60-4.90(1H，m)，6.78(1H，d，J＝16Hz)，7.17(2H，d，J＝8.4Hz)，7.31(2H，d，J＝8.4Hz)，7.34(1H，d，J＝8.5Hz)，7.71(1H，d，J＝16Hz)，8.20(1H，dd，J＝2.3和8.5Hz)，8.73(1H，d，J＝2.3Hz)
质谱(API-ES)；486(M+H)+488
制备112
(2E)-3-(6-{(叔-丁氧基羰基)[(3R)-1-(4-甲基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯
NMR(DMSO-d6，δ)：1.27(3H，t，J＝7.1Hz，1.35(9H，s)，1.75-2.24(2H，m)，2.26(3H，s)，2.30-2.85(4H，m)，3.38，3.50(2H，ABq，J＝13Hz)，4.21(2H，q，J＝7.1Hz)，4.60-4.85(1H，m)，6.77(1H，d，J＝16Hz)，6.95-7.10(4H，m)，7.33(1H，d，J＝8.4Hz)，7.70(1H，d，J＝16Hz)，8.19(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝8.4Hz)，8.71(1H，d，J＝2.4Hz)
质谱(API-ES)；466(M+H)+
制备113
向(2E)-3-(6-{(叔-丁氧基羰基)[(3R)-1-(4-甲氧基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯(360mg)在二氯甲烷(2ml)中的冰冷却的溶液中加入苯甲醚(1.0ml)和TFA(2.0ml)，于20℃搅拌该混合物1小时。将混合的溶液倾入水(20ml)和AcOEt(20ml)的混合液中。用碳酸氢钠将水层的pH调节至约9。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并减压蒸发，得到(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(4-甲氧基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯，为浆状物(295mg)
NMR(DMSO-d6，δ)：1.24(3H，t，J＝7.1Hz)，1.60-2.00(1H，m)，2.10-3.65(7H，m)，3.74(3H，s)，4.15(2H，q，J＝7.1Hz)，4.25-4.55(1H，m)，6.35(1H，d，J＝16Hz)，6.53(1H，d，J＝8.8Hz)，6.93(2H，d，J＝8.5Hz)，7.25-7.43(3H，m)，7.51(1H，d，J＝16Hz)，7.82(1H，dd，J＝2.0 and 8.8Hz)，8.22(1H，d，J＝2.0Hz)
质谱(API-ES)；382(M+H)+
根据与制备113的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备114
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(4-氟代苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯
NMR(DMSO-d6，δ)：1.23(3H，t，J＝7.1Hz)，1.50-1.80(1H，m)，2.10-2.90(5H，m)，3.58(2H，br)，4.14(2H，q，J＝7.1Hz)，4.20-4.50(1H，m)，6.31(1H，d，J＝16Hz)，6.51(1H，d，J＝8.8Hz)，7.05-7.40(5H，m)，7.49(1H，d，J＝16Hz)，7.78(1H，dd，J＝2.1 and8.8Hz)，8.20(1H，d，J＝2.1Hz)
质谱(API-ES)；370(M+H)+
制备115
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(4-氯苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯
NMR(DMSO-d6，δ)：1.23(3H，t，J＝7.1Hz)，1.50-1.85(1H，m)，2.10-3.00(5H，m)，3.20-3.90(2H，m)，4.14(2H，q，J＝7.1Hz)，4.20-4.50(1H，m)，6.32(1H，d，J＝16Hz)，6.51(1H，d，J＝8.8Hz)，7.30-7.45(5H，m)，7.49(1H，d，J＝16Hz)，7.79(1H，dd，J＝2.1Hz，J＝8.8Hz)，8.20(1H，d，J＝2.1Hz)
质谱(API-ES)；386(M+H)+388
制备116
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(4-甲基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯
NMR(DMSO-d6，δ)：1.23(3H，t，J＝7.1Hz)，1.55-1.85(1H，m)，2.10-3.10(5H，m)，2.29(3H，s)，3.20-4.00(2H，m)，4.14(2H，q，J＝7.1Hz)，4.25-4.50(1H，m)，6.33(1H，d，J＝16Hz)，6.52(1H，d，J＝8.8Hz)，7.10-7.30(4H，m)，7.40(1H，d，J＝6.5Hz)，7.50(1H，d，J＝16Hz)，7.80(1H，dd，J＝2.1和8.8Hz)，8.21(1H，d，J＝2.1Hz)
质谱(API-ES)；366(M+H)+
制备117
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(环丙基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯
NMR(DMSO-d6，δ)：0.00-0.20(2H，m)，0.40-0.60(2H，m)，0.75-1.00(1H，m)，1.24(3H，t，J＝7.1Hz)，1.55-1.80(1H，m)，2.10-3.60(7H，m)，4.15(2H，q，J＝7.1Hz)，4.25-4.50(1H，m)，6.33(1H，d，J＝16Hz)，6.53(1H，d，J＝8.8Hz)，7.39(1H，d，J＝6.5Hz)，7.51(1H，d，J＝16Hz)，7.80(1H，dd，J＝2.2Hz，J＝8.8Hz)，8.23(1H，d，J＝2.2Hz)
质谱(API-ES)；316(M+H)+
制备118
于20℃，向(2E)-3-(6-{(叔-丁氧基羰基)[(3R)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯(310mg)和环丙基甲基溴(116mg)的乙腈(7ml)溶液中加入碳酸氢钾(85.9mg)和碘化钾(28.5mg)，然后于50℃搅拌该混合物3小时。将混合的溶液倾入水(20ml)和AcOEt(20ml)的混合液中。用碳酸氢钠将水层的pH调节至约9。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并减压蒸发。得到的残留物经硅胶(8g)柱层析纯化，用二氯甲烷和MeOH(40∶1-20∶1)的混合溶剂洗脱。收集包含目标化合物的流分，然后减压蒸发。获得为无色浆状物的(2E)-3-(6-{(叔-丁氧基羰基)[(3R)-1-(环丙基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯(170mg)。
NMR(DMSO-d6，δ)：0.00-0.10(2H，m)，0.30-0.50(2H，m)，0.65-0.90(1H，m)，1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，1.39(9H，s)，1.80-3.40(8H，m)，4.21(2H，q，J＝7.1Hz)，4.60-4.90(1H，m)，6.76(1H，d，J＝16Hz)，7.37(1H，d，J＝8.5Hz)，7.69(1H，d，J＝16Hz)，8.20(1H，dd，J＝2.3和8.5Hz)，8.73(1H，d，J＝2.3Hz)
质谱(API-ES)；416(M+H)+
制备119
向(2E)-3-(6-{(叔-丁氧基羰基)[(3R)-1-(4-叔-丁基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯(430mg)在二氯甲烷(2mL)中的搅拌悬浮液中加入三氟乙酸(2mL)，然后将得到的混合物于室温下搅拌2小时。真空浓缩混合物。使残留物溶于乙醇(5mL)中向该溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(5.1mL)，将该混合物于50℃搅拌12小时。使该混合物冷却至室温。在冰浴中，向该混合物中加入浓盐酸，直至该混合物的pH变为中性。真空浓缩该混合物。使混合物溶于DMF(5mL)中，向该得到的溶液中加入O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(129mg)、1-羟基苯并三唑(149mg)和EDCI盐酸盐(211mg)。于室温下搅拌2小时后，将该混合物于冰浴中冷却，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)和水(5mL)。过滤沉淀，用水洗涤并干燥，得到(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(4-叔-丁基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺(280mg)，为浅褐色固体。
NMR(DMSO-d6，δ)：1.26(9H，s)，1.42-1.78(6H，m)，2.07-2.82(6H，m)，3.28-3.41(1H，m)，3.49(1H，d，J＝13.9Hz)，3.55(1H，d，J＝13.9 Hz)，3.84-4.01(1H，m)，4.24-4.39(1H，m)，4.85(1H，brs)，6.20(1H，br.d，J＝16.5Hz)，6.50(1H，d，J＝8.6Hz)，7.14-7.29(1H，m)，7.22(2H，d，J＝8.4Hz)，7.32(2H，d，J＝8.4Hz)，7.57(1H，br.d，J＝8.6Hz)，8.09(1H，brs)
MS(ES+)m/z 479.36
制备120
(5-{(1E)-3-氧代-3-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)氨基]-1-丙烯-1-基}-2-吡啶基){(3R)-1-[4-(三氟甲基)苄基]-3-吡咯烷基}氨基甲酸叔-丁基酯NMR(DMSO-d6，δ)：1.35(9H，s)，1.45-1.79(6H，m)，1.87-2.23(2H，m)，2.44-2.67(3H，m)，2.72-2.82(1H，m)，3.48-3.59(1H，m)，3.54(1H，d，J＝13.6Hz)，3.65(1H，d，J＝13.6Hz)，3.88-4.04(1H，m)，4.68-4.83(1H，m)，4.92(1H，brs)，6.60(1H，d，J＝16.1Hz)，7.35(1H，d，J＝8.1Hz)，7.39(2H，d，J＝8.4Hz)，7.55(1H，d，J＝16.1Hz)，7.63(2H，d，J＝8.4Hz)，8.02(1H，br.d，J＝8.1Hz)，8.63(1H，brs)
MS(ES+)m/z 591.28(M+1).
制备121
(5-{(1E)-3-氧代-3-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)氨基]-1-丙烯-1-基}-2-吡啶基){(3R)-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-3-吡咯烷基}氨基甲酸叔-丁基酯
NMR(DMSO-d6，δ)：1.35(9H，s)，1.46-1.81(6H，m)，1.86-2.20(2H，m)，2.45-2.65(3H，m)，2.71-2.81(1H，m)，3.43-3.65(3H，m)，3.90-4.06(1H，m)，4.66-4.84(1H，m)，4.92(1H，brs)，6.59(1H，d，J＝15.8Hz)，7.25(2H，d，J＝8.8Hz)，7.29(2H，d，J＝8.8Hz)，7.34(1H，d，J＝8.1Hz)，7.55(1H，d，J＝15.8Hz)，8.02(1H，brd，J＝8.1Hz)，8.63(1H，brs)
MS(ES+)m/z 607.29(M+1)
制备122
[(3R)-1-(环己基甲基)-3-吡咯烷基](5-{(1E)-3-氧代-3-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)氨基]-1-丙烯-1-基}-2-吡啶基)氨基甲酸叔-丁基酯
NMR(DMSO-d6，δ)：0.59-1.77(17H，m)，1.37(9H，s)，1.85-2.22(4H，m)，2.23-2.78(4H，m)，3.47-3.59(1H，m)，3.88-4.04(1H，m)，4.64-4.84(1H，m)，4.92(1H，brs)，6.58(1H，d，J＝16.5Hz)，7.35(1H，d，J＝8.1Hz)，7.53(1H，d，J＝16.5Hz)，8.01(1H，br.d，J＝8.1Hz)，8.63(1H，brs)
MS(ES+)m/z 529.44(M+1)
制备123
[(3R)-1-(1-环己烯-1-基甲基)-3-吡咯烷基](5-{(1E)-3-氧代-3-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)氨基]-1-丙烯-1-基}-2-吡啶基)氨基甲酸叔-丁基酯NMR(DMSO-d6，δ)：1.14-2.20(16H，m)，1.36(9H，s)，2.33-2.50(3H，m)，2.56-2.73(2H，m)，2.78-2.88(1H，m)，3.4 9-3.61(1H，m)，3.90-4.04(1.H，m)，4.64-4.79(1H，m)，4.92(1H，brs)，5.43(1H，brs)，6.58(1H，d，J＝16.1Hz)，7.33(1H，d，J＝8.4Hz)，7.53(1H，d，J＝16.1Hz)，8.00(1H，br.d，J＝8.4Hz)，8.63(1H，brs)
MS(ES+)m/z 527.54(M+1)
制备124
将1-氯-3-(三苯基亚正膦基)丙酮(6.6g)和乙醛酸乙酯(50％在甲苯中，4.6g)在二氧六环(66mL)中的混合物于80℃搅拌1.5小时。通过浓缩除去溶剂。残留物经硅胶柱层析纯化，用氯仿和己烷(1∶1 v/v)的混合物作为洗脱液。收集含所需产物的洗脱的流分，然后真空蒸发，得到(2E)-5-氯-4-氧代-2-戊烯酸乙基酯(1.58g)。
NMR(DMSO-d6，δ)：1.25(3H，t，J＝7.1Hz)，4.22(2H，q，J＝7.1Hz)，4.85(2H，s)，6.78(1H，d，J＝16.1Hz)，7.07(1H，d，J＝16.1Hz)
制备125
将(2E)-5-氯-4-氧代-2-戊烯酸乙基酯(0.5g)和N-[1-(4-氯代苯甲酰基)-3-吡咯烷基]硫脲(0.8g)在乙腈(10mL)中的混合物于70℃搅拌3小时，将该混合物真空蒸发。向残留物中加入AcOEt和水的溶液，用20％的碳酸钾水溶液将该混合物调节至pH8。用水洗涤分离的有机层，经硫酸镁干燥并真空蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用AcOEt作为洗脱液。收集含所需产物的洗脱的流分并真空蒸发，得到(2E)-3-(2-{[1-(4-氯代苯甲酰基)-3-吡咯烷基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)丙烯酸乙酯(1.0g)。
NMR(DMSO-d6，δ)：1.24(3H，t，J＝7.1Hz)，1.88-2.28(2H，m)，3.29-3.72(3H，m)，3.74-3.87(1H，m)，4.07-4.40(3H，m)，6.27 and6.49(total 1H，each d，J＝15.3Hz)，7.16 and 7.21(total 1H，each s)，7.31 and 7.37(total 1H，each d，J＝15.3Hz)，7.44-7.62(4H，m)，8.07and 8.11(total 1H，each d，J＝6.0Hz)
(+)ESI-MS：406(M+H)+，428(M+Na)+
根据与制备125的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备126
(2E)-3-{2-[(1-苄基-4-哌啶基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}丙烯酸乙酯NMR(DMSO-d6，δ)：1.23(3H，t，J＝7.1Hz)，1.35-1.58(2H，m)，1.85-2.16(4H，m)，2.68-2.83(2H，m)，3.42-3.62(1H，m)，3.46(2H，s)，4.15(2H，q，J＝7.1Hz)，6.32(1H，d，J＝15.2Hz)，7.12(1H，s)，7.20-7.37(6H，m)，7.7 6(1H，d，J＝7.1Hz)
(+)ESI-MS：372(M+H)+
制备127
将(2E)-3-(2-{[1-(4-氯代苯甲酰基)-3-吡咯烷基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)丙烯酸乙酯(0.9g)和1N-NaOH(4.4mL)在MeOH(14mL)中的混合物于50℃搅拌3小时，将该混合物真空蒸发。向残留物加入AcOEt、THF和水的溶液，用1N-HCl将该混合物调节至pH4。用水洗涤分离的有机层，经硫酸镁干燥并真空蒸发，得到(2E)-3-(2-{[1-(4-氯代苯甲酰基)-3-吡咯烷基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)丙烯酸(0.64g)。
NMR(DMSO-d6，δ)：1.84-2.32(2总共1H，m)，3.27-3.71(3H，m)，3.72-3.88(1H，m)，4.20-4.40(1H，m)，6.24和6.34(总共1H，各为d，J＝15.3Hz)，7.11和7.16(总共1H，各为s)，7.25和7.31(总共1H，各为d，J＝15.3Hz)，7.45-7.62(4H，m)，8.02-8.15(1H，m)，12.27(1H，S)
(+)ESI-MS：400(M+Na)+
根据与制备127的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备128
(2E)-3-{2-[(1-苄基-4-哌啶基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}丙烯酸NMR(DMSO-d6，δ)：1.38-1.60(2H，m)，1.87-2.04(2H，m)，2.04-2.26(2H，m)，2.72-2.87(2H，m)，3.46-3.63(3H，m)，6.27(1H，d，J＝15.1Hz)，7.07(1H，s)，7.20-7.36(6H，m)，7.77(1H，d，J＝7.2Hz)
制备129
(2E)-3-(2-{[1-(4-氯代苯甲酰基)-4-哌啶基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)丙烯酸
NMR(DMSO-d6，δ)：1.31-1.56(2H，m)，1.88-2.13(2H，m)，3.05-3.29(2H，m)，3.46-3.67(1H，m)，3.75-3.93(1H，m)，4.14-4.36(1H，m)，6.29(1H，d，J＝15.3Hz)，7.10(1H，s)，7.27(1H，d，J＝15.3Hz)，7.42(2H，d，J＝8.5Hz)，7.52(2H，d，J＝8.5Hz)，7.84(1H，d，J＝6.9Hz)，12.26(1H，s)
(+)ESI-MS：414(M+Na)+
制备130
将EDCI(0.30g)加入到冰冷却的(2E)-3-(2-{[1-(4-氯代苯甲酰基)-3-吡咯烷基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)丙烯酸(0.6g)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(0.22g)和HOBT(0.26g)的DMF(10ml)溶液中，将该混合物于室温下搅拌20小时。将该反应混合物倾入AcOEt和水的混合液中。用水洗涤分离的有机层，经硫酸镁干燥并真空蒸发，得到(2E)-3-(2-{[1-(4-氯代苯甲酰基)-3-吡咯烷基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺(0.66g)。NMR(DMSO-d6，δ)：1.44-1.75(6H，m)，1.90-2.29(2H，m)，3.27-3.68(4H，m)，3.69-4.05(2H，m)，4.20-438(1H，m)，4.85-4.94(1H，m)，6.39和6.47(总共1H，各为d，J＝15.2Hz)，7.01和7.06(总共1H，各为s)，7.16和7.21(总共1H，各为d，J＝15.2Hz)，7.46-7.61(4H，m)，7.99-8.08(1H，m)，11.18和11.24(总共1H，各为s)
(+)ESI-MS：477(M+H)+，499(M+Na)+
根据与制备130的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备131
(2E)-3-{2-[(1-苄基-4-哌啶基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
NMR(DMSO-d6，δ)：1.39-1.76(8H，m)，1.85-2.20(4H，m)，2.68-2.84(2H，m)，3.42-3.64(2H，m)，3.47(2H，s)，3.86-4.02(1H，m)，4.85-4.92(1H，m)，6.40(1H，d，J＝15.1Hz)，6.96(1H，s)，7.17(1H，d，J＝15.1Hz)，7.22-7.35(5H，m)，7.68(1H，d，J＝7.2Hz)，11.20(1H，s)
(+)ESI-MS：443(M+H)+
制备132
(2E)-3-(2-{[1-(4-氯代苯甲酰基)-4-哌啶基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
NMR(DMSO-d6，δ)：1.33-1.76(8H，m)，1.89-2.11(2H，m)，3.05-3.26(2H，m)，3.44-3.64(2H，m)，3.74-4.02(2H，m)，4.14-4.35(1H，m)，4.84-4.92(1H，m)，6.41(1H，d，J＝15.1Hz)，7.00(1H，s)，7.18(1H，d，J＝15.1Hz)，7.42(2H，d，J＝8.5Hz)，7.53(2H，d，J＝8.5Hz)，7.79(1H，d，J＝7.2Hz)，11.21(1H，s)
制备133
于室温下，将氯代甲酸1-氯代乙基酯(1.88mL)加入到(2E)-3-{2-[(1-苄基-4-哌啶基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}丙烯酸乙酯(2.7g)在二氯甲烷(40mL)中的混合物中，将该混合物在相同的温度下搅拌1.5小时。通过浓缩除去溶剂。向残留物中加入EtOH(42.7mL)，将该混合物于70℃搅拌2小时。于室温下，将该反应混合物加入2N-乙醇制氯化氢(7.3mL)，将该混合物在相同的温度下搅拌20小时。过滤收集分离的沉淀物，得到(2E)-3-[2-(4-哌啶基氨基)-1，3-噻唑-4-基]丙烯酸乙酯二盐酸盐(1.44g)
NMR(DMSO-d6，δ)：1.24(3H，t，J＝7.1Hz)，1.66-1.88(2H，m)，2.04-2.21(2H，m)，2.88-3.11(2H，m)，3.21-3.38(2H，m)，4.05-4.24(1H，m)，4.17(2H，q，J＝7.1Hz)，6.67(1H，d，J＝15.6Hz)，7.32(1H，s)，7.61(1H，d，J＝15.6Hz)，9.14(4H，br s)
(+)ESI-MS：282(M+H)+
制备134
将4-氯代苯甲酰氯(0.19mL)加入到冰冷却的(2E)-3-[2-(4-哌啶基氨基)-1，3-噻唑-4-基]丙烯酸乙酯二盐酸盐(0.5g)和三乙胺(0.63mL)在DMF(10ml)中的混合物中，将该混合物在相同的温度下搅拌4.5小时。将该反应混合物倾入饱和碳酸氢钠水溶液中，将该混合物用AcOEt提取。用水洗涤提取层，经硫酸镁干燥并真空蒸发，得到(2E)-3-(2-{[1-(4-氯代苯甲酰基)-4-哌啶基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)丙烯酸乙酯(0.48g)。
NMR(DMSO-d6，δ)：1.24(3H，t，J＝7.1Hz)，1.32-1.56(2H，m)，1.87-2.13(2H，m)，3.05-3.29(2H，m)，3.44-3.65(1H，m)，3.7 6-3.95(1H，m)，4.07-4.35(1H，m)，4.15(2H，q，J＝7.1Hz)，6.34(1H，d，J＝15.2Hz)，7.16(1H，s)，7.34(1H，d，J＝15.2Hz)，7.42(2H，d，J＝8.5Hz)，7.52(2H，d，J＝8.5Hz)，7.86(1H，d，J＝7.0Hz)
(+)ESI-MS：442(M+Na)+
制备135
于23℃，向(2E)-3-(6-{[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}-5-氯-3-吡啶基)丙烯酸乙酯(770mg)的甲苯溶液中(14ml)加入氯代甲酸1-氯代乙基酯(713mg)，于相同的温度下搅拌1小时。将N，N-二异丙基乙基胺(0.348ml)加入到该混合物中，于23℃将该溶液搅拌15分钟。将其减压浓缩后，使得到的残留物溶于EtOH(15ml)。将该混合物于65℃搅拌30分钟，减压浓缩。使残留物溶于EtOH(15ml)，并与2N-氯化氢的EtOH溶液(2ml)混合。将该混合物于86℃搅拌5小时。将其减压浓缩后，得到的残留物用IPE(15ml)研磨。获得为棕色浆状物的(2E)-3-{5-氯-6-[(3R)-3-吡咯烷基氨基]-3-吡啶基}丙烯酸乙酯二盐酸盐(1.1g)。
NMR(DMSO-d6，δ)：1.29(3H，t，J＝6.9Hz)，1.90-2.35(2H，m)，3.00-4.10(4H，m)，4.17(2H，q，J＝6.9Hz)，4.30-4.85(1H，m)，6.55(1H，d，J＝16Hz)，7.55(1H，d，J＝16Hz)，8.15-8.20(1H，m)，8.30-8.40(1H，m)，9.56(4H，br)
质谱(API-ES)；296(M+H)+游离，298
制备136
向(2E)-3-{5-氯-6-[(3R)-3-吡咯烷基氨基]-3-吡啶基}丙烯酸乙酯二盐酸盐(330mg)和Et3N(0.437ml)的二氯甲烷(8ml)的冰冷却的溶液中加入苯甲酰氯(132mg)，将该混合物于23℃搅拌1小时。将混合的溶液倾入水(20ml)和DCM(15ml)的混合物中。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并减压蒸发。得到的残留物经硅胶(12g)柱层析纯化，用二氯甲烷和MeOH(100∶1-40∶1)的混合溶剂洗脱。收集包含目标化合物的流分并减压蒸发，获得为无色浆状物的(2E)-3-(6-{[(3R)-1-苯甲酰基-3-吡咯烷基]氨基}-5-氯-3-吡啶基)丙烯酸乙酯(245mg)。
NMR(DMSO-d6，δ)：1.18-1.32(3H，m)，1.90-2.40(2H，m)，3.20-4.10(4H，m)，4.11-4.25(2H，m)，4.40-4.80(1H，m)，6.40-6.60(1H，m)，7.00-7.15(1H，m)，7.35-7.65(6H，m)，8.10-8.20(1H，m)，8.22-8.40(1H，m)
质谱(API-ES)；400(M+H)+
根据与制备136的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备137
(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯
NMR(DMSO-d6，δ)：0.60-0.80(4H，m)，1.24(3H，t，J＝7.1Hz)，1.60-1.85(1H，m)，1.87-2.40(2H，m)，3.20-4.10(4H，m)，4.16(2H，q，J＝7.1Hz)，4.40-4.80(1H，m)，6.52(1H，d，J＝16Hz)，6.95-7.10(1H，m)，7.53(1H，d，J＝16Hz)，8.10-8.20(1H，m)，8.30-8.40(1H，m)
质谱(API-ES)；364(M+H)+
制备138
向(2E)-3-(6-{(叔-丁氧基羰基)[(3R)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯(330mg)的二甲基甲酰胺(6mL)的搅拌溶液中加入碳酸钾(158mg)和1，1′-(溴代亚甲基)二苯(225mg)，将该混合物于60℃搅拌2小时。将得到的混合物倾入水中，用乙酸乙酯提取。将有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并真空浓缩。残留物经层析纯化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1，然后氯仿∶甲醇＝20∶1)，得到(2E)-3-(6-{(叔-丁氧基羰基)[(3R)-1-(二苯基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯(210mg)，为油状物。
NMR(DMSO-d6，δ)：1.36(3H，t，J＝7Hz)，1.42(3×3H，s)，2.02-2.30(2H，m)，2.42-2.61(2H，m)，2.64(1H，dd，J＝9.5，7Hz)，2.78(1H，dd，J＝9.5，8Hz)，4.17(1H，s)，4.29(2H，q，J＝7Hz)，4.91(1H，m)，6.49(1H，d，J＝16Hz)，7.08-7.38(11H，m)，7.69(1H，d，J＝16Hz)，7.83(1H，dd，J＝8.5，2Hz)，8.57(1H，d，J＝2Hz)(+)Ms(ES+)m/z 528。
制备139
向(2E)-3-(6-{(叔-丁氧基羰基)[(3R)-1-(二苯基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯(205mg)在甲醇(5mL)中的搅拌溶液中加入1N-NaOH溶液(0.8mL)。将该混合物于室温下搅拌12小时。真空蒸发甲醇，将水层用二异丙基醚洗涤。用盐酸将水层酸化至pH4，收集沉淀物并用水洗涤，得到(2E)-3-(6-{(叔-丁氧基羰基)[(3R)-1-(二苯基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸(161mg)，为白色粉末。
NMR(DMSO-d6，δ)：1.34(3×3H，br-s)，1.97-2.74(6H，m)，4.17(1H，br)，4.75(1H，br)，6.70(1H，br-d，J＝16Hz)，7.12-7.90(12H，m)，8.23(1H，m)，8.76(1H，s)
MS(ES+)m/z 500
制备140
向(2E)-3-(6-{(叔-丁氧基羰基)[(3R)-1-(二苯基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸(142mg)在DMF(3mL)中的搅拌溶液中加入O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(67mg)、HOBT(77mg)和EDCI盐酸盐(109mg)，将得到的混合物于室温下搅拌7小时。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，并用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水顺序洗涤。有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经制备型薄层层析纯化(氯仿∶甲醇＝5∶1)，得到[(3R)-1-(二苯基甲基)-3-吡咯烷基](5-{(1E)-3-氧代-3-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)氨基]-1-丙烯-1-基}-2-吡啶基)氨基甲酸叔-丁基酯(100mg)，为淡黄色油状物。
NMR(DMSO-d6，δ)：1.34(3×3H，s)，1.46-1.76(6H，m)，1.93-2.21(2H，m)，2.25-2.64(4H，m)，3.54(1H，m)，3.97(1H，m)，4.17(1H，s)，4.75(1H，m)，4.93(1H，m)，6.64(1H，d，J＝16Hz)，7.07-7.43(11H，m)，7.59(1H，d，J＝16Hz)，8.08(1H，m)，8.68(1H，d，J＝1.5Hz)，11.34(1H，s)
(+)Ms(ES+)m/z 599。
制备141
将(2E)-3-(6-{(叔-丁氧基羰基)[(3R)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯二盐酸盐(150mg)、[4-(溴代甲基)苯基](苯基)甲酮(143mg)和THF(3.5mL)的混合物中加入Et3N(0.168mL)。于室温下搅拌2小时后，使该反应混合物分配于乙酸乙酯和水之间。将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，得到(2E)-3-{6-[[(3R)-1-(4-苯甲酰基苄基)-3-吡咯烷基](叔-丁氧基羰基)氨基]-3-吡啶基}丙烯酸乙酯(149mg)
NMR(CDCl3，δ)：1.35(3H，t，J＝7Hz)，1.45(9H，s)，2.03-2.32(2H，m)，2.61-3.05(4H，m)，3.61-3.76(2H，m)，4.28(2H，q，J＝7Hz)，4.87-5.00(1H，m)，6.46(1H，d，J＝16Hz)，7.30(1H，d，J＝8Hz)，7.37(2H，d，J＝8Hz)，7.45-7.51(2H，m)，7.56-7.62(1H，m)，7.66(1H，d，J＝16Hz)，7.74(2H，d，J＝8Hz)，7.77-7.83(3H，m)，8.54(1H，d，J＝2Hz)
MS(ES+)m/z 556(M+1)
制备142
向(2E)-3-(6-{(叔-丁氧基羰基)[(3R)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯二盐酸盐(110mg)、4-(氯代甲基)-2-苯基-1，3-噻唑(53.1mg)和DMF(2.5mL)的混合物中加入K2CO3(123mg)。在60℃搅拌2小时后，将反应混合物分配于乙酸乙酯和水之间。将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发，得到(2E)-3-[6-((叔-丁氧基羰基){(3R)-1-[(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-3-吡咯烷基}氨基)-3-吡啶基]丙烯酸乙酯(133mg)
NMR(DMSO-d6，δ)：1.35(3H，t，J＝7Hz)，1.44(9H，s)，2.01-2.36(2H，m)，2.70-3.16(4H，m)，3.77-3.92(2H，m)，4.28(2H，q，J＝7Hz)，4.90-5.01(1H，m)，6.42(1H，d，J＝16Hz)，7.07(1H，s)，7.31(1H，d，J＝8Hz)，7.40-7.45(3H，m)，7.62(1H，d，J＝16Hz)，7.78(1H，dd，J＝2，8Hz)，7.91-7.95(2H，m)，8.51(1H，d，J＝2Hz)MS(ES+)m/z 535(M+1)
制备143
于4℃，向2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基甲醇(95.1mg)、Et3N(0.120mL)和THF(3mL)的混合物中加入甲烷磺酰氯(0.053mL)。将该反应混合物搅拌3小时，然后加入(2E)-3-(6-{(叔-丁氧基羰基)[(3R)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙基酯二盐酸盐(250mg)和Et3N(0.281mL)。在60℃搅拌2小时后，将得到的混合物分配于乙酸乙酯和水之间。将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，得到(2E)-3-(6-{(叔-丁氧基羰基)[(3R)-1-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯(134mg)。
NMR(CDCl3，δ)：1.35(3H，t，J＝7Hz)，1.44(9H，s)，1.98-2.27(2H，m)，2.51-3.00(4H，m)，3.16(2H，t，J＝9Hz)，3.4 4-3.57(2H，m)，4.28(2H，q，J＝7Hz)，4.55(2H，t，J＝9Hz)，4.83-4.96(1H，m)，6.46(1H，d，J＝16Hz)，6.68(1H，d，J＝8Hz)，6.95(1H，d，J＝8Hz)，7.08(1H，s)，7.29(1H，d，J＝8Hz)，7.66(1H，d，J＝16Hz)，7.80(1H，dd，J＝2，8Hz)，8.53(1H，d，J＝2Hz)
MS(ES+)m/z 494(M+1)
制备144
向(2E)-3-{6-[[(3R)-1-(4-苯甲酰基苄基)-3-吡咯烷基](叔-丁氧基羰基)氨基]-3-吡啶基}丙烯酸乙酯(111mg)的二氧六环(2mL)溶液中加入1N氢氧化钠(0.6mL)。于60℃搅拌2小时后，将该反应混合物加入H2O(10mL)并用1N盐酸酸化(至pH1)。将得到的混合物用CHCl3提取，有机层经硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发，得到(2E)-3-{6-[[(3R)-1-(4-苯甲酰基苄基)-3-吡咯烷基](叔-丁氧基羰基)氨基]-3-吡啶基}丙烯酸二盐酸盐(97mg)。
NMR(DMSO-d6，δ)：1.46(9H，s)，2.37-2.77(2H，m)，3.51-3.99(4H，m)，4.38-4.47(2H，m)，5.12-5.24(1H，m)，6.41(1H，d，J＝16Hz)，7.30(1H，d，J＝8Hz)，7.47-7.65(4H，m)，7.78-7.90(7H，m)，8.42-8.49(1H，m)
MS(ES+)m/z 528(M+1)
根据与制备144的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备145
(2E)-3-[6-((叔-丁氧基羰基){(3R)-1-[(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-3-吡咯烷基}氨基)-3-吡啶基]丙烯酸二盐酸盐
NMR(CDCl3，δ)：1.44(9H，s)，2.28-2.68(2H，m)，3.47-4.00(4H，m)，4.51-4.56(2H，m)，5.18-5.32(1H，m)，6.38(1H，d，J＝16Hz)，7.33(1H，d，J＝8Hz)，7.42-7.48(3H，m)，7.52(1H，d，J＝16Hz)，7.78(1H，dd，J＝2 and 8Hz)，7.89-7.96(3H，m)，8.42-8.47(1H，m)
MS(ES+)m/z 507(M+1)
制备146
(2E)-3-(6-{(叔-丁氧基羰基)[(3R)-1-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.46(9H，s)，2.27-2.79(2H，m)，3.24(2H，t，J＝9Hz)，3.39-3.94(4H，m)，4.20-4.26(2H，m)，4.60(2H，t，J＝9Hz)，5.08-5.21(1H，m)，6.40(1H，d，J＝16Hz)，6.79(1H，d，J＝8Hz)，7.22-7.33(2H，m)，7.54-7.64(2H，m)，7.77-7.82(1H，m)，8.39-8.42(1H，m)
MS(ES+)m/z 466(M+1)
制备147
(2E)-3-{6-[[(3R)-1-(1-苯并呋喃-2-基甲基)-3-吡咯烷基](叔-丁氧基羰基)氨基]-3-吡啶基}丙烯酸二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.41(9H，s)，2.25-2.71(2H，m)，3.44-4.00(4H，m)，4.50-4.56(2H，m)，5.16-5.30(1H，m)，6.36(1H，d，J＝16Hz)，7.16(1H，s)，7.29-7.40(3H，m)，7.47-7.65(3H，m)，7.77(1H，dd，J＝2，8Hz)，8.14-8.35(1H，m)
MS(ES+)m/z 464(M+1)
制备148
(2E)-3-{6-[[(3R)-1-(1-苯并呋喃-5-基甲基)-3-吡咯烷基](叔-丁氧基羰基)氨基]-3-吡啶基}丙烯酸二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.45(9H，s)，2.33-2.76(2H，m)，3.39-3.99(4H，m)，4.37-4.50(2H，m)，5.09-5.23(1H，m)，6.39(1H，d，J＝16Hz)，6.82(1H，d，J＝2Hz)，7.30(1H，d，J＝8Hz)，7.50-7.62(3H，m)，7.68(1H，d，J＝2Hz)，7.78(1H，dd，J＝2，8Hz)，7.95(1H，s)，8.30-8.44(1H，m)
MS(ES+)m/z 464(M+1)
制备149
于4℃，向(2E)-3-{6-[[(3R)-1-(4-苯甲酰基苄基)-3-吡咯烷基](叔-丁氧基羰基)氨基]-3-吡啶基}丙烯酸二盐酸盐(93mg)、O-四氢-2H-吡喃-2-基羟胺(27mg)和1-羟基苯并三唑(31mg)在N，N-二甲基甲酰胺(1.6mL)中的混合物中，加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(36mg)。将该混合物升温至室温并搅拌8小时。将该反应混合物加入饱和NaHCO3(2mL)和水(8mL)，用乙酸乙酯提取。将有机层用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，得到[(3R)-1-(4-苯甲酰基苄基)-3-吡咯烷基](5-{(1E)-3-氧代-3-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)氨基]-1-丙烯-1-基}-2-吡啶基)氨基甲酸叔-丁基酯(35mg)。
NMR(DMSO-d6，δ)：1.36(9H，s)，1.49-1.72(6H，m)，1.88-2.20(2H，m)，2.50-2.86(4H，m)，3.50-3.70(3H，m)，3.89-4.02(1H，m)，4.70-4.83(1H，m)，4.90-4.94(1H，m)，6.59(1H，d，J＝16 Hz)，7.33-8.05(12H，m)，8.62-8.65(1H，m).
MS(ES+)m/z 627(M+1).
根据与制备149的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备150
(5-{(1E)-3-氧代-3-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)氨基]-1-丙烯-1-基}-2-吡啶基){(3R)-1-[(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-3-吡咯烷基}氨基甲酸叔-丁基酯。
NMR(DMSO-d6，δ)：1.35(9H，s)，1.49-1.75(6H，m)，1.88-2.18(2H，m)，2.52-2.99(4H，m)，3.50-3.59(1H，m)，3.65-3.79(2H，m)，3.91-4.03(1H，m)，4.68-4.81(1H，m)，4.90-4.96(1H，m)，6.56(1H，d，J＝16Hz)，7.33-7.55(6H，m)，7.87-8.02(3H，m)，8.58-8.62(1H，m).
MS(ES+)m/z 606(M+1).
制备151
[(3R)-1-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基甲基)-3-吡咯烷基](5-{(1E)-3-氧代-3-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)氨基]-1-丙烯-1-基}-2-吡啶基)氨基甲酸叔-丁基酯
NMR(DMSO-d6，δ)：1.35(9H，s)，1.49-1.75(6H，m)，1.93-2.12(2H，m)，3.11(2H，t，J＝9Hz)，3.28-3.58(7H，m)，3.92-4.02(1H，m)，4.48(2H，t，J＝9Hz)，4.67-4.79(1H，m)，4.90-4.94(1H，m)，6.55-7.02(4H，m)，7.32-7.60(2H，m)，7.99-8.05(1H，m)，8.61-8.63(1H，m)
MS(ES+)m/z 565(M+1)
制备152
[(3R)-1-(1-苯并呋喃-2-基甲基)-3-吡咯烷基](5-{(1E)-3-氧代-3-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)氨基]-1-丙烯-1-基}-2-吡啶基)氨基甲酸叔-丁基酯
NMR(DMSO-d6，δ)：1.34(9H，s)，1.49-1.76(6H，m)，1.87-2.19(2H，m)，2.52-2.99(4H，m)，3.49-3.59(1H，m)，3.65-3.78(2H，m)，3.90-4.03(1H，m)，4.67-4.80(1H，m)，4.89-4.96(1H，m)，6.56(1H，d，J＝16Hz)，6.66(1H，s)，7.17-7.29(2H，m)，7.34(1H，d，J＝8Hz)，7.47-7.59(3H，m)，7.95-8.01(1H，m)，8.55-8.59(1H，m)
MS(ES+)m/z 563(M+1)
制备153
[(3R)-1-(1-苯并呋喃-5-基甲基)-3-吡咯烷基](5-{(1E)-3-氧代-3-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)氨基]-1-丙烯-1-基}-2-吡啶基)氨基甲酸叔-丁基酯
NMR(DMSO-d6，δ)：1.35(9H，s)，1.49-1.76(6H，m)，1.89-2.19(2H，m)，2.43-2.81(4H，m)，3.41-3.66(3H，m)，3.90-4.04(1H，m)，4.67-4.80(1H，m)，4.91-4.97(1H，m)，6.60(1H，d，J＝16Hz)，6.88(1H，d，J＝2Hz)，7.10(1H，d，J＝8Hz)，7.33(1H，d，J＝8Hz)，7.42(1H，s)，7.46(1H，d，J＝8Hz)，7.55(1H，d，J＝16Hz)，7.95(1H，d，J＝2Hz)，8.01(1H，d，J＝8Hz)，8.62(1H，s)
MS(ES+)m/z 563(M+1)
制备154
向4-({5-[(1E)-3-乙氧基-3-氧代-1-丙烯-1-基]-2-吡啶基}氨基)-1-哌啶羧酸叔-丁基酯(2.8g)的EtOH(20ml)溶液中加入4N HCl的二氧六环(18.6ml)溶液，将该混合物于23℃搅拌30分钟。收集沉淀物，用IPE洗涤，减压干燥，得到(2E)-3-[6-(4-哌啶基氨基)-3-吡啶基]丙烯酸乙酯二盐酸盐。
NMR(DMSO-d6，δ)：1.25(3H，t，J＝7.0Hz)，1.6-2.0(2H，m)，2.0-2.3-(2H，m)，2.8-3.1(2H，m)，3.33-3.40(2H，m)，4.18(2H，q，J＝7.0Hz)，6.58(1H，d，J＝16.0Hz)，7.11(1H，d，J＝9.7Hz)，7.65(1H，d，J＝16.0Hz)，8.24-8.28(2H，m)，9.11(2H，brs)
质谱(APCI)：276(M+H)+
根据与制备154的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备155
(2E)-3-[5-氯-6-(4-哌啶基氨基)-3-吡啶基]丙烯酸乙酯二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.24(3H，t，J＝7.4Hz)，1.8-2.8(4H，m)，2.8-3.1(2H，m)，3.2-3.4(2H，m)，4.16(2H，q，J＝7.4Hz)，6.44(1H，d，J＝16.0Hz)，7.53(1H，d，J＝16.0Hz)，8.17(1H，d，J＝2.0Hz)，8.30(1H，d，J＝2.0Hz)
质谱(APCI)：310(M+H)+
制备156
(2E)-3-{6-[甲基(4-哌啶基)氨基]-3-吡啶基}丙烯酸乙酯二盐酸盐NMR(DMSO-d6，δ)：1.25(3H，t，J＝7.4Hz)，1.80-1.86(2H，m)，2.10-2.26(2H，m)，2.95-3.20(2H，m)，3.04(3H，s)，3.27-3.39(2H，m)，4.18(2H，q，J＝7.4Hz)，4.60-4.85(1H，m)，6.64(1H，d，J＝16.0Hz)，7.27(1H，d，J＝8.0Hz)，7.67(1H，d，J＝16.0Hz)，8.31-8.36(2H，m)，9.10-6.40(2H，m)
质谱(APCI)：290(M+H)+
制备157
向(2E)-3-[6-(4-哌啶基氨基)-3-吡啶基]丙烯酸乙酯二盐酸盐(309mg)和Et3N(0.448ml)的DMF(8ml)的冰冷却的溶液中加入苯甲酰氯(124mg)，将该混合物于23℃搅拌1小时。将混合的溶液倾入水中(20ml)。收集沉淀物，用水洗涤，减压干燥，得到(2E)-3-{6-[(1-苯甲酰基-4-哌啶基)氨基]-3-吡啶基}丙烯酸乙酯。
NMR(DMSO-d6，δ)：1.33(3H，t，J＝7.0Hz)，1.22-1.46(2H，m)，2.04-2.30(2H，m)，3.00-3.30(2H，m)，3.50-4.20(2H，m)，4.20(2H，q，J＝7.0Hz)，4.50-4.80(2H，m)，6.22(1H，d，J＝15.8Hz)，6.39(1H，d，J＝8.8Hz)，7.32-7.46(5H，m)，7.46-7.63(2H，m)，8.19(1H，d，J＝2.1Hz)
质谱(APCI)：380(M+H)+
根据与制备157的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备158
(2E)-3-(6-{[1-(4-氟代苯甲酰基)-4-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯
NMR(DMSO-d6，δ)：1.32(3H，t，J＝7.1Hz)，1.30-1.60(2H，m)，2.10-2.30(2H，m)，3.00-3.30(2H，m)，3.99-4.14(2H，m)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，4.68(1H，d，J＝7.8Hz)，6.22(1H，d，J＝16.0Hz)，6.39(1H，d，J＝8.8Hz)，7.07-7.13(2H，m)，7.39-7.64(4H，m)，8.19(1H，d，J＝2.2Hz)
质谱(APCI)：398(M+H)+
制备159
(2E)-3-(6-{[1-(4-甲基苯甲酰基)-4-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯
NMR(DMSO-d6，δ)：1.32(3H，t，J＝7.1Hz)，1.30-1.60(2H，m)，2.10-2.30(2H，m)，2.37(3H，s)，3.00-3.30(2H，m)，3.99-4.14(2H，m)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，4.68(1H，d，J＝7.8Hz)，6.21(1H，d，J＝16.0Hz)，6.38(1H，d，J＝8.8Hz)，7.18-7.34(4H，m)，8.187.56-7.63(2H，m)，8.18(1H，d，J＝2.0Hz)
质谱(APCI)：394(M+H)+
制备160
(2E)-3-(6-{[1-(4-甲氧基苯甲酰基)-4-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯
NMR(DMSO-d6，δ)：1.32(3H，t，J＝7.1Hz)，1.30-1.60(2H，m)，2.10-2.30(2H，m)，3.00-3.30(2H，m)，3.80(3H，s)，3.99-4.14(2H，m)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，4.68(1H，d，J＝7.8Hz)，6.21(1H，d，J＝16.0Hz)，6.28(1H，d，J＝8.8Hz)，7.92(2H，d，J＝8.8Hz)，7.39(2H，d，J＝8.8Hz)，7.53-7.64(2H，m)，8.18(1H，d，J＝2.0Hz)
质谱(APCI)：410(M+H)+
制备161
(2E)-3-{6-[(1-苯甲酰基-4-哌啶基)氨基]-5-氯-3-吡啶基}丙烯酸乙酯
NMR(DMSO-d6，δ)：1.24(3H，t，J＝7.2Hz)，1.5-2.1(4H，m)，2.70-3.25(2H，m)，3.50-3.70(1H，m)，4.15(2H，q，J＝7.2Hz)，4.20-4.60(2H，m)，6.48(1H，d，J＝16.0Hz)，6.74(1H，d，J＝8.0Hz)，7.3-7.55(6H，m)，8.12(1H，d，J＝2.0Hz)，8.29(1H，d，J＝2.0Hz)
质谱(APCI)：436(M+Na)+
制备162
(2E)-3-(5-氯-6-{[1-(4-氯苯甲酰基)-4-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯
NMR(DMSO-d6，δ)：1.24(3H，t，J＝7.2Hz)，1.5-2.1(4H，m)，2.70-3.25(2H，m)，3.50-3.70(1H，m)，4.15(2H，q，J＝7.2Hz)，4.20-4.60(2H，m)，6.49(1H，d，J＝16.0Hz)，6.72(1H，d，J＝8.0Hz)，7.30-7.60(5H，m)，8.12(1H，d，J＝2.0Hz)，8.29(1H，d，J＝2.0Hz)
质谱(APCI)：470(M+Na)+
制备163
(2E)-3-(5-氯-6-{[1-(3-氯代苯甲酰基)-4-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯
NMR(DMSO-d6，δ)：1.24(3H，t，J＝7.4Hz)，1.53-1.94(4H，m)，2.75-3.30(2H，m)，3.45-3.70(1H，m)，4.60(2H，q，J＝7.4Hz)，4.20-4.60(2H，m)，6.4 9(1H，d，J＝16.0Hz)，6.72(1H，d，J＝7.0Hz)，7.33-7.56(5H，m)，8.13(1H，d，J＝2.0Hz)，8.30(1H，d，J＝2.0Hz)
制备164
(2E)-3-(5-氯-6-{[1-(2-氯代苯甲酰基)-4-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯
质谱(ESI)：448(M+H)+
制备165
(2E)-3-{6-[[1-(4-氯代苯甲酰基)-4-哌啶基](甲基)氨基]-3-吡啶基}丙烯酸乙酯
NMR(DMSO-d6，δ)：1.24(3H，t，J＝7.4Hz)，1.55-1.99(4H，m)，2.80-3.87(3H，m)，3.08(3H，s)，4.15(2H，q，J＝7.4Hz)，4.50-5.00(2H，m)，6.40(1H，d，J＝16.0Hz)，6.73(1H，d，J＝8.8Hz)，7.45-7.58(4H，m)，7.93(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，8.34(1H，d，J＝2.0Hz)
质谱(APCI)：428(M+H)+
制备166
向(2E)-3-{6-[(1-苯甲酰基-4-哌啶基)氨基]-3-吡啶基}丙烯酸(170mg)在DMF(3ml)中的悬浮液中加入O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(62.3mg)、EDCI·HCl(102mg)、HOBt(71.9mg)、Et3N(0.201ml)，将该混合物于23℃搅拌8小时。将混合的溶液倾入水(20ml)和AcOEt(20ml)的混合液中。分离有机层，用水洗涤两次，再用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，用在二氯甲烷中的8％MeOH洗脱，得到(2E)-3-{6-[(1-苯甲酰基-4-哌啶基)氨基]-3-吡啶基}-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺(50mg)。
NMR(DMSO-d6，δ)：1.20-1.70(8H，m)，1.80-2.10(4H，m)，3.00-3.30(2H，m)，3.40-3.80(2H，m)，3.80-4.20(2H，m)，4.20-4.50(1H，m)，4.87(1H，s)，6.19(1H，d，J＝16.0Hz)，6.52(1H，d，J＝8.8Hz)，7.07(1H，d，J＝7.4Hz)，7.30-7.47(6H，m)，7.60(1H，d，J＝8.8Hz)，8.13(1H，d，J＝2.0Hz)，11.03(1H，brs).
质谱(APCI)：451(M+H)+
根据与制备166的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备167
(2E)-3-(6-{[1-(4-氟代苯甲酰基)-4-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
NMR(DMSO-d6，δ)：1.20-1.80(6H，m)，1.80-2.10(2H，m)，3.01-3.25(2H，m)，3.50-3.60(2H，m)，4.90-4.18(2H，m)，4.33(1H，brs)，4.87(1H，s)，6.20(1H，m)，6.52(1H，d，J＝8.8Hz)，6.96(1H，d，J＝4.0Hz)，7.26-7.36(2H，m)，7.44-7.48(2H，m)，7.60(1H，d)，8.14(1H，s)，11.04(1H，s)
质谱(APCI)：491(M+Na)+
制备168
(2E)-3-(6-{[1-(4-甲基苯甲酰基)-4-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
NMR(DMSO-d6，δ)：1.24-1.80(6H，m)，1.80-2.10(2H，m)，2.33(3H，s)，3.10-3.29(2H，m)，3.43-3.70(2H，m)，3.90-4.15(2H，m)，4.33(1H，brs)，4.87(1H，s)，6.20(1H，d，J＝15.4Hz)，6.52(1H，d，J＝8.8Hz)，7.07(1H，d，J＝7.3Hz)，7.23-7.29(3H，m)，7.34(1H，d，J＝15.4Hz)，7.60(1H，d，J＝8.8Hz)，8.14(1H，s)
质谱(APCI)：465(M+H)+
制备169
(2E)-3-(6-{[1-(4-甲氧基苯甲酰基)-4-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
NMR(DMSO-d6，δ)：1.20-1.45(4H，m)，1.50-1.60(3H，m)，1.30-1.75(3H，m)，1.80-2.0(2H，m)，2.90-3.20(2H，m)，3.50-3.55(1H，m)，3.95-4.20(2H，m)，4.87(1H，s)，6.20(1H，d，J＝15.4Hz)，6.53(1H，d，J＝8.8Hz)，6.98(2H，d，J＝8.8Hz)，7.07(1H，d，J＝7.4Hz)，7.33-7.37(3H，m)，7.60(1H，d，J＝8.8Hz)，8.1(1H，s)，11.04(1H，s)
质谱(APCI)：503(M+Na)+
制备170
(2E)-3-[6-({1-[4-(1H-吡咯-1-基)苯甲酰基]-4-哌啶基}氨基)-3-吡啶基]-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
NMR(DMSO-d6，δ)：1.30-1.80(9H，m)，1.85-2.10(2H，m)，3.10-3.20(2H，m)，3.45-3.60(1H，m)，3.80-4.20(2H，m)，4.88(1H，s)，6.25-6.35(2H，m)，6.53(1H，d，J＝8.8Hz)，7.10(1H，d，J＝7.3Hz)，7.35(1H，d，J＝16.0Hz)，7.43-7.84(7H，m)，8.15(1H，d，J＝2.0Hz)，11.04(1H，s)
制备171
N-(4-氯代苯基)-4-[(5-{(1E)-3-氧代-3-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)氨基]-1-丙烯-1-基}-2-吡啶基)氨基]-1-哌啶甲酰胺
NMR(DMSO-d6，δ)：1.20-1.80(8H，m)，1.80-2.10(2H，m)，2.85-3.13(2H，m)，3.40-3.46(1H，m)，3.84-4.12(4H，m)，4.88(1H，s)，6.23(1H，d，J＝16.0Hz)，6.53(1H，d，J＝8.8Hz)，7.13-7.70(7H，m)，8.15(1H，d，J＝2.0Hz)，8.66(1H，s)，11.04(1H，brs)
质谱(APCI)：522(M+Na)+
制备172
N-(4-甲基苯基)-4-[(5-{(1E)-3-氧代-3-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)氨基]-1-丙烯-1-基}-2-吡啶基)氨基]-1-哌啶甲酰胺
NMR(DMSO-d6，δ)：1.20-1.45(3H，m)，1.50-1.60(3H，m)，1.30-1.75(3H，m)，1.80-2.0(2H，m)，2.22(3H，s)，2.90-3.20(2H，m)，3.50-3.55(1H，m)，3.95-4.07(4H，m)，4.89(1H，5)，6.20(1H，d，J＝15.4Hz)，6.51(1H，d，J＝8.8Hz)，7.02(2H，d，J＝8.8Hz)，7.07(1H，d，J＝7.4Hz)，7.33(2H，d，J＝8.8Hz)，7.36(1H，d，J＝15.4Hz)，7.60(1H，d，J＝8.8Hz)，8.15(1H，s)，8.42(1H，s)，11.05(1H，s)
质谱(APCI)：502(M+Na)+
制备173
N-(4-甲氧基苯基)-4-[(5-{(1E)-3-氧代-3-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)氨基]-1-丙烯-1-基}-2-吡啶基)氨基]-1-哌啶甲酰胺
NMR(DMSO-d6，δ)：1.20-1.45(3H，m)，1.50-1.60(3H，m)，1.30-1.75(3H，m)，1.80-2.0(2H，m)，2.90-3.20(2H，m)，3.50-3.55(2H，m)，3.70(3H，s)，3.95-4.07(4H，m)，4.87(1H，s)，6.20(1H，d，J＝15.4Hz)，6.51(1H，d，J＝8.8Hz)，6.81(2H，d，J＝8.8Hz)，7.07(1H，d，J＝7.4Hz)，7.32-7.37(3H，m)，7.60(1H，d，J＝8.8Hz)，8.15(1H，s)，8.37(1H，s)，11.05(1H，s)
质谱(APCI)：518(M+Na)+
制备174
(2E)-3-{6-[(1-苯甲酰基-4-哌啶基)氨基]-5-氯-3-吡啶基}-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
NMR(DMSO-d6，δ)：1.56-2.00(11H，m)，2.60-3.30(2H，m)，3.40-3.70(2H，m)，3.89-4.10(1H，m)，4.20-4.60(2H，m)，4.88(1H，s)，6.33(1H，d，J＝15.7Hz)，6.64(1H，d，J＝8.0Hz)，7.33-7.48(6H，m)，7.86(1H，s)，8.21(1H，s)，11.08(1H，s)
质谱(APCI)：507(M+Na)+
制备175
(2E)-3-(5-氯-6-{[1-(4-氯代苯甲酰基)-4-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
NMR(DMSO-d6，δ)：1.56-2.00(11H，m)，2.60-3.30(2H，m)，3.40-3.70(2H，m)，3.89-4.10(1H，m)，4.20-4.60(2H，m)，4.88(1H，s)，6.31(1H，d，J＝15.7Hz)，6.62(1H，d，J＝8.0Hz)，7.33-7.55(5H，m)，7.86(1H，s)，8.21(1H，s)，11.08(1H，s)
质谱(APCI)：541(M+Na)+
制备176
向(2E)-3-[6-(4-哌啶基氨基)-3-吡啶基]丙烯酸乙酯二盐酸盐(500mg)在DMF(5ml)中的悬浮液中加入4-(1H-吡咯-1-基)苯甲酸(309mg)、EDCI·HCl(317mg)、HOBt(223mg)、Et3N(0.63ml)，将该混合物于23℃搅拌8小时。将混合的溶液倾入水(20ml)和AcOEt(20ml)的混合液中。分离有机层，用水洗涤两次，再用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，用在二氯甲烷中的5％MeOH洗脱，得到(2E)-3-[6-({1-[4-(1H-吡咯-1-基)苯甲酰基]-4-哌啶基}氨基)-3-吡啶基]丙烯酸乙基酯(686mg)
NMR(DMSO-d6，δ)：1.24(3H，t，J＝7.4Hz)，1.40-1.55(2H，m)，1.80-2.10(2H，m)，3.10-3.30(2H，m)，3.55-3.80(1H，m)，4.14(2H，q，J＝7.4Hz)，4.20-4.40(1H，m)，6.28-6.36(3H，m)，6.52(1H，d，J＝8.8Hz)，7.20(1H，d，J＝7.4Hz)，7.44-7.51(5H，m)，7.66(2H，d，J＝8.6Hz)，7.46-7.83(1H，m)，8.23(1H，d，J＝2.0Hz)
质谱(APCI)：445(M+H)+
根据与制备176的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备177
(2E)-3-(5-氯-6-{[1-(4-苯氧基苯甲酰基)-4-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯
NMR(DMSO-d6，δ)：1.24(3H，t，J＝7.4Hz)，1.45-3.00(4H，m)，4.15(2H，q，J＝7.4Hz)，4.25-4.60(2H，m)，6.49(1H，d，J＝16.0Hz)，6.75(1H，d，J＝8.4Hz)，7.01-7.24(5H，m)，7.39-7.47(4H，m)，7.41(1H，d，J＝16.0Hz)，7.12(1H，d，J＝2.0Hz)，8.29(1H，d，J＝2.0Hz)
质谱(APCI)：528(M+Na)+
制备178
向(2E)-3-[6-(4-哌啶基氨基)-3-吡啶基]丙烯酸乙酯二盐酸盐(309mg)和Et3N(0.448ml)的DMF(3ml)的冰冷却的溶液中，加入1-氯-4-异氰酸根合(isocyanato)苯(136mg)，将该混合物于23℃搅拌1小时。将混合的溶液倾入水(20ml)中。收集沉淀物，用己烷和水洗涤，减压干燥，得到(2E)-3-{6-[(1-{[(4-氯代苯基)氨基]羰基}-4-哌啶基)氨基]-3-吡啶基}丙烯酸乙酯(341mg)。
NMR(DMSO-d6，δ)：1.20-1.63(7H，m)，2.10-2.19(2H，m)，3.04-3.19(3H，m)，3.94-4.03(3H，m)，4.23(2H，q，J＝7.0Hz)，4.67(1H，d，J＝7.8Hz)，6.20(1H，d，J＝16.0Hz)，6.36-6.45(2H，m)，7.21-7.34(5H，m)，7.53-7.64(2H，m)，8.20(1H，d，J＝2.0Hz)
质谱(APCI)：429(M+H)+
根据与制备178的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备179
(2E)-3-{6-[(1-{[(4-甲基苯基)氨基]羰基}-4-哌啶基)氨基]-3-吡啶基}丙烯酸乙酯
NMR(DMSO-d6，δ)：1.32(3H，t，J＝7.1Hz)，1.40-1.60(2H，m)，2.10-2.18(2H，m)，2.29(3H，s)，3.90-4.14(2H，m)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，7.42(1H，d，J＝7.8Hz)，6.22(1H，d，J＝16.0Hz)，6.36-6.40(2H，m)，7.08(2H，d，J＝8.8Hz)，7.22(2H，d，J＝8.8Hz)，7.54(1H，d，J＝16.0Hz)，7.62(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，8.19(1H，d，J＝2.0Hz)
质谱(APCI)：431(M+Na)+
制备180
(2E)-3-{6-[(1-{[(4-甲氧基苯基)氨基]羰基}-4-哌啶基)氨基]-3-吡啶基}丙烯酸乙酯
质谱(APCI)：425(M+H)+
制备181
(2E)-3-{5-氯-6-[(1-{[(4-氯代苯基)氨基]羰基}-4-哌啶基)氨基]-3-吡啶基}丙烯酸乙酯
NMR(DMSO-d6，δ)：1.24(3H，t，J＝7.4Hz)，1.50-1.67(2H，m)，1.82-1.88(2H，m)，2.84-2.96(2H，m)，4.10-4.26(3H，m)，4.15(2H，q，J＝7.4Hz)，6.49(1H，d，J＝16.0Hz)，6.78(1H，d，J＝8.0Hz)，7.26(2H，d，J＝8.8Hz)，7.49(2H，d，J＝8.8Hz)，7.50(1H，d，J＝16.0Hz)，8.12(1H，d，J＝2.0Hz)，8.30(1H，d，J＝2.0Hz)，8.68(1H，s)
制备182
向(2E)-3-{5-氯-6-[(1-{[(4-氯代苯基)氨基]羰基}-4-哌啶基)氨基]-3-吡啶基}丙烯酸乙酯(363mg)的THF(3ml)和MeOH(3ml)溶液中加入1N NaOH水溶液(2.35ml)，将该混合物于80℃搅拌1小时。用1N HCl水溶液将该混合物的pH调节至约4.5。将该溶液减压蒸发，得到粗品3-{5-氯-6-[1-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-3-基}-丙烯酸。向粗品3-{5-氯-6-[1-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-3-基}-丙烯酸(247mg)在DMF(3ml)中的悬浮液中，加入O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(73.1mg)、EDCI(96.9mg)、HOBt(84.3mg)，将该混合物于23℃搅拌8小时。将混合的溶液倾入水(20ml)和AcOEt(20ml)的混合液中。分离有机层，用水洗涤两次，再用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，用在二氯甲烷中的5％MeOH洗脱，得到4-[(3-氯-5-{(1E)-3-氧代-3-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)氨基]-1-丙烯-1-基}-2-吡啶基)氨基]-N-(4-氯代苯基)-1-哌啶甲酰胺(246mg)。
NMR(DMSO-d6，δ)：1.45-1.95(10H，m)，2.75-3.00(2H，m)，3.45-3.50(1H，m)，3.80-4.30(3H，m)，4.89(1H，s)，6.31(1H，d，J＝16.0Hz)，6.68(1H，d，J＝8.4Hz)，7.27(2H，d，J＝8.8Hz)，7.36(1H，d，J＝16.0Hz)，7.51(2H，d，J＝8.8Hz)，7.85(1H，s)，8.22(1H，s)，8.68(1H，s)
质谱(APCI)：556(M+Na)+
根据与制备182的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备183
(2E)-3-(5-氯-6-{[1-(3-氯代苯甲酰基)-4-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
质谱(ESI)：519(M+H)+
制备184
(2E)-3-(5-氯-6-{[1-(2-氯代苯甲酰基)-4-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
质谱(ESI)：519(M+H)+
制备185
(2E)-3-{6-[(1-苄基-4-哌啶基)氨基]-5-氯-3-吡啶基}-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
NMR(DMSO-d6，δ)：1.40-2.35(11H，m)，2.80-3.10(2H，m)，3.40-3.75(3H，m)，3.82-4.15(2H，m)，4.88(1H，s)，6.32(1H，d，J＝16.0Hz)，9.59(1H，m)，7.20-7.40(6H，m)，7.84(1H，s)，8.20(1H，s)，11.10(1H，s)
制备186
(2E)-3-(5-氯-6-{[1-(4-甲基苄基)-4-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
NMR(DMSO-d6，δ)：1.45-1.85(9H，m)，1.90-2.10(2H，m)，2.28(3H，s)，2.75-2.85(2H，m)，3.41(2H，s)，3.49-3.55(1H，m)，3.85-4.10(2H，m)，4.89(1H，s)，6.31(1H，d，J＝16.0Hz)，6.50(1H，d，J＝7.0Hz)，7.11(2H，d，J＝8.8Hz)，7.18(2H，d，J＝8，8Hz)，7.36(1H，d，J＝16.0Hz)，7.83(1H，s)，8.20(1H，s)，11.08(1H，brs)
制备187
(2E)-3-(5-氯-6-{[1-(4-甲氧基苄基)-4-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
NMR(DMSO-d6，δ)：1.45-1.90(11H，m)，1.90-2.15(2H，m)，2.78-2.84(2H，m)，3.40(2H，s)，3.48-3.55(1H，m)，3.74(3H，s)，3.80-4.05(2H，m)，4.89(1H，s)，6.30(1H，d，J＝16.0Hz)，6.50(1H，d，J＝7.0Hz)，6.88(1H，d，J＝8.8Hz)，7.20(1H，d，J＝8.8Hz)，7.35(1H，d，J＝16.0Hz)，7.83(1H，s)，8.20(1H，s)，11.08(1H，s)
制备188
(2E)-3-{5-氯-6-[(1-异丁基-4-哌啶基)氨基]-3-吡啶基}-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
NMR(DMSO-d6，δ)：0.86(6H，d，J＝6.5Hz)，1.40-2.10(15H，m)，2.70-2.90(2H，m)，3.45-3.70(1H，m)，3.80-4.00(2H，m)，4.88(1H，brs)，6.30(1H，d，J＝16.0Hz)，6.50(1H，d，J＝8.0Hz)，7.35(1H，d，J＝16.0Hz)，7.83(1H，s)，8.20(1H，s)，11.06(1H，brs)
制备189
(2E)-3-(5-氯-6-{[1-(环丙基甲基)-4-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
NMR(DMSO-d6，δ)：0.05-0.15(2H，m)，0.42-0.51(2H，m)，0.75-0.95(1H，m)，1.40-2.30(14H，m)，2.90-3.15(2H，m)，3.40-3.60(1H，m)，3.80-4.10(2H，m)，4.89(1H，s)，6.31(1H，d，J＝16.0Hz)，6.53(1H，d，J＝8.0Hz)，7.35(1H，d，J＝16.0Hz)，7.85(1H，s)，8.21(1H，s)，11.07(1H，brs)
制备190
(2E)-3-{6-[[1-(4-氯代苯甲酰基)-4-哌啶基](甲基)氨基]-3-吡啶基}-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
NMR(DMSO-d6，δ)：1.40-1.90(11H，m)，2.75-3.30(2H，m)，2.90(3H，s)，3.45-3.60(2H，m)，3.85-4.10(1H，m)，4.45-4.90(3H，m)，6.27(1H，d，J＝16.0Hz)，6.74(1H，d，J＝8.8Hz)，7.39(1H，d，J＝16.0Hz)，7.45-7.55(4H，m)，7.74(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，8.27(1H，d，J＝2.DHz)，11.08(1H，brs)
制备191
(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(4-氟代苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
NMR(DMSO-d6，δ)：1.50-19.0(7H，m)，2.08-2.29(1H，m)，2.37-2.65(2H，m)，2.78-2.87(1H，m)，3.40-3.65(1H，m)，3.57(2H，s)，3.86-4.12(1H，m)，4.45-4.55(1H，m)，4.89(1H，s，J＝16.0Hz)，6.32(1H，d，J＝7.0Hz)，6.62(1H，d)，7.09-7.17(2H，m)，7.857.30-7.40(3H，m)，8.207.85(1H，s)，8.20(1H，s)，11.08(1H，brs)
制备192
(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(4-甲基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
NMR(DMSO-d6，δ)：1.45-1.90(7H，m)，2.10-2.30(1H，m)，2.27(3H，s)，2.36-2.84(3H，m)，3.4S-3.53(1H，m)，3.60(2H，s)，3.94-4.05(1H，m)，4.40-4.60(1H，m)，4.89(1H，s)，6.32(1H，d，J＝16.0Hz)，6.60(1H，d，J＝7.0Hz)，7.10(2H，d，J＝8.8Hz)，7.28(2H，d，J＝8.8Hz)，7.36(1H，d，J＝16.0Hz)，7.84(1H，s)，8.20(1H，s)，11.08(1H，brs)
制备193
(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(4-甲氧基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
NMR(DMSO-d6，δ)：1.76-1.92(7H，m)，2.12-2.30(1H，m)，2.32-2.86(3H，m)，3.40-3.60(1H，m)，3.51(2H，s)，3.72(3H，s)，3.86-4.05(1H，m)，4.35-4.60(1H，m)，4.89(1H，s)，6.31(1H，d，J＝16.0Hz)，6.61(1H，d，J＝7.0Hz)，6.86(2H，d，J＝8.8Hz)，7.21(2H，d，J＝8.8Hz)，7.35(1H，d，J＝16.0Hz)，7.84(1H，s)，8.19(1H，s)，11.07(1H，brs)
制备194
向(2E)-3-[6-(4-哌啶基氨基)-3-吡啶基]丙烯酸乙酯二盐酸盐(309mg)的EtOH(5ml)溶液中加入Et3N(0.921ml)，然后加入苯甲醛(0.117ml)和异丙醇钛(IV)(0.463ml)，将该混合物于23℃搅拌12小时。向混合物中加入硼氢化钠，将该混合物于23℃搅拌24小时。将该反应混合物倾入饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)-AcOEt(20ml)中，过滤除去不溶性物质，然后用乙酸乙酯提取滤液。将提取物用水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，用在二氯甲烷中的5％MeOH洗脱，得到(2E)-3-{6-[(1-苄基-4-哌啶基)氨基]-5-氯-3-吡啶基}丙烯酸乙酯(328mg)。
NMR(DMSO-d6，δ)：1.24(3H，t，J＝7.4Hz)，1.55-1.68(4H，m)，1.95-2.07(2H，m)，2.75-2.87(2H，m)，3.46(2H，s)，3.90-4.10(1H，m)，4.15(2H，q，J＝7.4Hz)，6.47(1H，d，J＝16.0Hz)，6.63(1H，d，J＝8.0Hz)，7.21-7.37(5H，m)，7.50(1H，d，J＝16.0Hz)，8.10(1H，d，J＝2.0Hz)，8.27(1H，d，J＝2.0Hz).
质谱(APCI)：400(M+H)+
根据与制备194的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备195
(2E)-3-(5-氯-6-{[1-(4-氯苄基)-4-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯
NMR(DMSO-d6，δ)：1.24(3H，t，J＝7.2Hz)，1.50-2.10(6H，m)，2.67-2.89(2H，m)，3.46(2H，s)，3.89-4.10(1H，m)，4.15(2H，q，J＝7.2Hz)，6.47(1H，d，J＝16.0Hz)，6.63(1H，d，J＝8.0Hz)，7.30-7.41(4H，m)，7.50(1H，d，J＝16.0Hz)，8.10(1H，d，J＝2.0Hz)，8.27(1H，d，J＝2.0Hz)
质谱(APCI)：434(M+H)+
制备196
(2E)-3-(5-氯-6-{[1-(4-氟代苄基)-4-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯
NMR(DMSO-d6，δ)：1.24(3H，t，J＝7.4Hz)，1.55-1.68(4H，m)，1.95-2.07(2H，m)，2.75-2.87(2H，m)，3.46(2H，s)，3.90-4.10(1H，m)，4.15(2H，q，J＝7.4Hz)，6.47(1H，d，J＝16.0Hz)，6.63(1H，d，J＝8.0Hz)，7.09-7.38(4H，m)，7.50(1H，d，J＝16.0Hz)，8.10(1H，d，J＝2.0Hz)，8.27(1H，d，J＝2.0Hz).
质谱(APCI)：418(M+H)+
制备197
4-(甲基氨基)-1-哌啶羧酸叔-丁基酯
NMR(DMSO-d6，δ)：0.95-1.12(2H，m)，1.38(9H，s)，1.68-1.76(2H，m)，2.25(3H，s)，2.30-2.40(1H，m)，2.65-2.95(2H，m)，3.32(1H，brs)，3.70-3.85(2H，m).
制备198
向(2E)-3-[5-氯-6-(4-哌啶基氨基)-3-吡啶基]丙烯酸乙酯二盐酸盐(710mg)的CH2Cl2(14ml)溶液中加入Et3N(0.517ml)，将该混合物于23℃搅拌30分钟。向混合物加入4-甲基-苯甲醛(0.241ml)和三乙酰氧基硼氢化钠(590mg)，将该混合物于23℃搅拌24小时。将该反应混合物倾入饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)-AcOEt(20ml)中。将有机层用水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，用在二氯甲烷中的5％MeOH洗脱，得到(2E)-3-(5-氯-6-{[1-(4-甲基苄基)-4-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯(671mg)。
NMR(DMSO-d6，δ)：1.24(3H，t，J＝7.4Hz)，1.50-1.87(4H，m)，1.94-2.05(2H，m)，2.28(3H，s)，2.77-2.83(2H，m)，3.41(2H，s)，3.85-4.07(1H，m)，4.15(2H，q，J＝7.4Hz)，6.47(1H，d，J＝16.0Hz)，6.62(1H，d，J＝7.0Hz)，7.11(2H，d，J＝8.8Hz)，7.18(2H，d，J＝8.8Hz)，7.50(1H，d，J＝16.0Hz)，8.10(1H，d，J＝2.0Hz)，8.27(1H，d，J＝2.0Hz)，
根据与制备198的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备199
(2E)-3-(5-氯-6-{[1-(4-甲氧基苄基)-4-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯
NMR(DMSO-d6，δ)：1.21(3H，t，J＝7.4Hz)，1.56-1.89(4H，m)，1.90-2.15(2H，m)，2.78-2.84(2H，m)，3.40(2H，s)，3.74(3H，s)，3.85-4.10(1H，m)，4.16(2H，q，J＝7.4Hz)，6.47(1H，d，J＝16.0Hz)，6.61(2H，d，J＝8.8Hz)，7.20(2H，d，J＝8.8Hz)，7.50(1H，d，J＝16.0Hz)，8.09(1H，d，J＝2.0Hz)，8.27(1H，d，J＝2.0Hz)
制备200
(2E)-3-{5-氯-6-[(1-异丁基-4-哌啶基)氨基]-3-吡啶基}丙烯酸乙酯
质谱(ESI)：366(M+H)+
制备201
(2E)-3-(5-氯-6-{[1-(环丙基甲基)-4-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯
质谱(ESI)：364(M+H)+
制备202
向(3R)-(+)-3-(叔-丁氧基羰基氨基)吡咯烷(5.0g)的DMF(50ml)溶液中加入4-氟代苄基氯(3.38ml)和N，N-二异丙基乙基胺(9.35ml)，将该混合物于70℃搅拌2小时。将混合的溶液倾入水(300ml)和AcOEt(300ml)的混合液中。分离有机层，用水洗涤两次，再用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，用在二氯甲烷中的5％MeOH洗脱，得到[1-(4-氟-苄基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔-丁基酯(6.8g)。将[1-(4-氟-苄基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔-丁基酯(6.8g)的MeOH(34ml)溶液用4N HCl的AcOEt(29ml)溶液处理，然后于25℃搅拌12小时。减压除去溶剂。重结晶(乙腈-MeOH)得到(3R)-1-(4-氟代苄基)-3-吡咯烷胺二盐酸盐，为白色固体(3.77g)。
NMR(DMSO-d6，δ)：1.96-2.55(2H，m)，3.10-3.78(4H，m)，3.80-4.22(1H，m)，4.47-4.52(2H，m)，7.26-7.36(2H，m)，7.61-7.72(2H，m)，8.60-8.90(2H，m)，11.50-11.99(1H，m)
质谱(APCI)：195(M+H)+
根据与制备202的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备203
(3R)-1-(4-甲基苄基)-3-吡咯烷胺二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.96-2.55(2H，m)，2.33(3H，s)，3.10-3.78(4H，m)，3.80-4.22(1H，m)，4.47-4.52(2H，m)，7.25(2H，d，J＝8.8Hz)，7.50(2H，brs)，8.73-8.23(2H，m)，11.39-11.87(1H，m).
质谱(APCI)：191(M+H)+
制备204
(3R)-1-(4-甲氧基苄基)-3-吡咯烷胺二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.90-2.30(2H，m)，3.10-3.75(4H，m)，3.78(3H，s)，3.80-4.15(1H，m)，7.37(2H，brs)，7.00(2H，d，J＝8.8Hz)，7.54(2H，brs)，8.67-8.76(2H，m)
质谱(APCI)：206(M+H)+
制备205
向(3R)-1-(4-氟代苄基)-3-吡咯烷胺二盐酸盐(3.5g)的DMF(35ml)溶液中加入5，6-二氯烟酸乙基酯(3.38ml)和K2CO3(6.34g)，在N2气氛下，将该混合物于100℃搅拌4小时。将混合的溶液倾入水(250ml)和AcOEt(250ml)的混合液中。分离有机层，用水洗涤两次，再用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，用AcOEt∶己烷＝1∶2洗脱，得到5-氯-6-{[(3R)-1-(4-氟代苄基)-3-吡咯烷基]氨基}烟酸乙基酯(3.75g)
NMR(DMSO-d6，δ)：1.28(3H，t，J＝7.4Hz)，1.73-1.98(1H，m)，2.10-2.30(1H，m)，2.40-2.70(3H，m)，2.82-2.87(1H，m)，3.57(2H，s)，4.25(2H，q，J＝7.4Hz)，4.51-4.61(1H，m)，4.02-7.18(3H，m)，7.31-7.38(2H，m)，7.93(1H，d，J＝2.0Hz)，8.54(1H，d，J＝2.0Hz)
质谱(APCI)：378(M+H)+
根据与制备205的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备206
5-氯-6-{[(3R)-1-(4-甲基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}烟酸乙基酯
NMR(DMSO-d6，δ)：1.24(3H，t，J＝7.4Hz)，1.76-1.95(1H，m)，2.12-2.34(1H，m)，2.27(3H，s)，2.45-2.70(3H，m)，2.71-2.85(1H，m)，3.54(2H，s)，4.24(2H，q，J＝7.4Hz)，4.46-4.60(1H，m)，7.00-7.21(5H，m)，7.93(1H，d，J＝2.0Hz)，8.53(1H，d，J＝2.0Hz)
质谱(APCI)：374(M+H)+
制备207
5-氯-6-{[(3R)-1-(4-甲氧基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}烟酸乙基酯
质谱(ESI)：390(M+H)+
制备208
向2-氯-5-碘代吡啶(37.7g)的DMF(300mL)溶液中加入乙酸钯(II)(1.77g)、三-邻甲苯基膦(7.19g)、二异丙基乙胺(82mL)和丙烯酸乙酯(17.9mL)，将该混合物于100℃加热10小时。将得到的混合物倾入水中，并用AcOEt提取。将有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空除去溶剂。使得到的棕色固体悬浮于己烷和AcOEt(4∶1)的混合液中，滤除沉淀物。真空浓缩滤液，残留的棕色油经硅胶柱层析纯化，用AcOEt和己烷(1∶4-1∶2)洗脱。得到的固体用IPE研磨，得到(2E)-3-(6-氯-3-吡啶基)丙烯酸乙酯，为淡黄色粉末(20.58g)。
NMR(DMSO-d6，δ)：1.35(3H，t，J＝7.0Hz)，4.28(2H，q，J＝7.0Hz)，6.49(1H，d，J＝16.1Hz)，7.37(1H，d，J＝8.1Hz)，7.63(1H，d，J＝16.1Hz)，7.80(1H，dd，J＝8.2，2.6Hz)，8.52(1H，d，J＝2.6Hz)MS(ES+)m/z 212(M+1)
制备209
向(2E)-3-(6-氯-3-吡啶基)丙烯酸乙酯(14.3g)的二氧六环(140mL)溶液中加入乙酸钯(II)(1.52g)、2′-(二环己基膦酰基)-N，N-二甲基-2-联苯胺(3.99g)、碳酸铯(30.2g)和(3R)-(-)-1-苄基-3-氨基吡咯烷(13.1g)，将该混合物于95℃加热2.5天。将得到的混合物倾入饱和NH4Cl水溶液中，用AcOEt提取。将有机层用饱和NH4Cl水溶液、水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。真空除去溶剂，残留的棕色油状物经硅胶柱层析纯化，用AcOEt洗脱，得到(2E)-3-(6-{[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯，为淡黄色油状物(10.7g)
NMR(DMSO-d6，δ)：1.32(3H，t，J＝7.0Hz)，1.70(1H，m)，2.39(2H，m)，2.61(1H，m)，2.75(1H，m)，2.84(1H，m)，3.64(2H，d，J＝2.2Hz)，4.24(2H，q，J＝7.0Hz)，4.35(1H，m)，5.09(1H，d，J＝8.0Hz)，6.20(1H，d，J＝16.1Hz)，6.36(1H，d，J＝8.8Hz)，7.27(2H，m)，7.32(3H，m)，7.56(1H，d，J＝15.8Hz)，7.60(1H，d，J＝8.8，2.2Hz)，8.19(1H，d，J＝2.2Hz)
MS(ES+)m/z 352(M+1)
制备210
向(2E)-3-(6-{[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯(11g)的THF(105mL)溶液中加入二碳酸二叔丁基酯(13.7g)和4-二甲基氨基吡啶(95.6mg)，将该混合物于60℃加热13小时。真空除去溶剂，残留的油状物经硅胶柱层析纯化，用AcOEt洗脱，得到(2E)-3-{6-[[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基](叔-丁氧基羰基)氨基]-3-吡啶基}丙烯酸乙酯，为淡黄色油状物(13.0g)
NMR(DMSO-d6，δ)：1.35(3H，t，J＝7.0Hz)，1.44(9H，s)，2.08(1H，m)，2.23(1H，m)，2.57-2.73(3H，m)，2.93(1H，t，J＝8.8Hz)，3.53(1H，d，J＝12.6Hz)，3.63(1H，d，J＝12.8Hz)，4.29(2H，q，J＝7.0Hz)，4.91(1H，m)，6.46(1H，d，J＝16.1Hz)，7.20-7.27(5H，m)，7.29(1H，d，J＝8.8Hz)，7.66(1H，d，J＝16.1Hz)，7.80(1H，dd，J＝8.4，2.2 Hz)，8.53(1H，d，J＝2.2Hz)
MS(ES+)m/z 452(M+1)
制备211
于5℃，向淡黄色油状物的(2E)-3-{6-[[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基](叔-丁氧基羰基)氨基]-3-吡啶基}丙烯酸乙酯(16.6g)的甲苯(80mL)溶液中加入二异丙基乙胺(2.17mL)和碳酸1-氯代乙基酯盐酸盐(5.76mL)。将该混合物升温至室温并搅拌1小时，用IPE(150mL)稀释。通过过滤除去沉淀物，真空除去溶剂。残留的无色油状物经硅胶柱层析纯化，用AcOEt和己烷(1∶2-1∶1)洗脱。使获得的油状物溶于EtOH(70mL)中，于70℃加热1小时。真空除去溶剂，得到(2E)-3-(6-{(叔-丁氧基羰基)[(3R)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯二盐酸盐(8.9g)，为淡黄色油状物。
NMR(DMSO-d6，δ)：1.27(3H，t，J＝7.0Hz)，1.42(9H，s)，1.98(1H，m)，2.23(1H，m)，3.15(1H，m)，3.34(3H，br)，4.21(2H，q，J＝7.0Hz)，4.96(1H，m)，6.78(1H，d，J＝16.1Hz)，7.45(1H，d，J＝8.4Hz)，7.70(1H，d，J＝16.1Hz)，8.25(1H，dd，J＝8.6，2.2Hz)，8.75(1H，d，J＝2.2Hz)，
MS(ES+)m/z 362(M+1)
制备212
向(2E)-3-(6-{(叔-丁氧基羰基)[(3R)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯二盐酸盐(3.0g)的1，2-二氯乙烷(30mL)溶液中加入二异丙基乙胺(2.41mL)和3-氟代苯甲醛(857mg)，将该混合物于室温下搅拌5分钟。向混合物加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.1g)并搅拌3小时，将得到的混合物倾入饱和NH4Cl水溶液中，并用AcOEt提取。将有机层用饱和NH4Cl水溶液、水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。真空除去溶剂，残留的油状物经硅胶柱层析纯化，用AcOEt和己烷(1∶1)洗脱，得到(2E)-3-(6-{(叔-丁氧基羰基)[(3R)-1-(2-氟代苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯(2.40g)，为无色油状物。
NMR(DMSO-d6，δ)：1.35(3H，t，J＝7.0Hz)，1.44(9H，s)，2.09(1H，m)，2.24(1H，m)，2.64(2H，t，J＝7.4Hz)，2.74(1H，dd，J＝9.2，7.0Hz)，2.89(1H，t，J＝8.1Hz)，3.51(1H，d，J＝13.3Hz)，3.62(1H，d，J＝13.3Hz)，4.28(2H，q，J＝7.0Hz)，4.91(1H，m)，6.47(1H，d，J＝16.1Hz)，6.91(2M，m)，6.99(1H，d，J＝8.0Hz)，7.21(1H，m)，7.28(1H，d，J＝8.4Hz)，7.66(1H，d，J＝16.1Hz)，7.81(1H，dd，J＝8.4，2.6Hz)，8.54(1H，d，J＝2.2Hz)
MS(ES+)m/z 470(M+1)
根据与制备212的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备213
(2E)-3-(6-{(叔-丁氧基羰基)[(3R)-1-(4-叔-丁基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯
NMR(DMSO-d6，δ)：1.31(9H，s)，1.36(3H，t，J＝7.0Hz)，1.44(9H，s)，1.97-2.32(2H，m)，2.53-2.77(3H，m)，2.89-3.01(1H，m)，3.54(1H，d，J＝12.1Hz)，3.60(1H，d，J＝12.1Hz)，4.83-4.98(1H，m)，6.47(1H，d，J＝16.1Hz)，7.16(2H，d，J＝8.1Hz)，7.23-7.34(1H，m)，7.30(2H，d，J＝8.1Hz)，7.67(1H，d，J＝16.1Hz)，7.81(1H，dd，J＝8.4，2.6Hz)，8.54(1H，d，J＝2.6Hz)
MS(ES+)m/z 508.36
制备214
(2E)-3-[6-((叔-丁氧基羰基){(3R)-1-[4-(三氟甲基)苄基]-3-吡咯烷基}氨基)-3-吡啶基]丙烯酸乙酯
NMR(DMSO-d6，δ)：1.35(3H，t，J＝7.0Hz)，1.44(9H，s)，1.97-2.14(1H，m)，2.16-2.31(1H，m)，2.56-2.79(3H，m)，2.88-2.97(1H，m)，3.59(1H，d，J＝13.2Hz)，3.67(1H，d，J＝13.2Hz)，4.29(2H，q，J＝7.0Hz)，4.83-4.99(1H，m)，6.47(1H，d，J＝16.1Hz)，7.29(1H，d，J＝8.4Hz)，7.35(2H，d，J＝8.1Hz)，7.53(2H，d，J＝8.1Hz)，7.66(1H，d，J＝16.1Hz)，7.80(1H，dd，J＝8.4，2.6Hz)，8.53(1H，d，J＝2.6Hz)
MS(ES+)m/z 520.32(M+1)
制备215
(2E)-3-[6-((叔-丁氧基羰基){(3R)-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-3-吡咯烷基}氨基)-3-吡啶基]丙烯酸乙基酯
NMR(DMSO-d6，δ)：1.35(3H，t，J＝7.3Hz)，1.43(9H，s)，1.97-2.32(2H，m)，2.53-2.77(3H，m)，2.87-2.98(1H，m)，3.54(1H，d，J＝13.2Hz)，3.62(1H，d，J＝13.2Hz)，4.29(2H，q，J＝7.3Hz)，4.83-4.97(1H，m)，6.47(1H，d，J＝16.1Hz)，7.12(2H，d，J＝8.1Hz)，7.25(2H，d，J＝8.1Hz)，7.29(1H，d，J＝8.4Hz)，7.66(1H，d，J＝16.1Hz)，7.80(1H，dd，J＝8.4，2.6Hz)，8.53(1H，d，J＝2.6Hz)
MS(ES+)m/z 536.24(M+1)
制备216
(2E)-3-(6-{(叔-丁氧基羰基)[(3R)-1-(环己基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙基酯
NMR(CDCl3，δ)：0.69-0.95(2H，m)，1.02-1.48(3H，m)，1.35(3H，t，J＝7.0 Hz)，1.45(9H，s)，1.52-1.80(6H，m)，1.92-2.34(4H，m)，2.41-2.74(3H，m)，2.80-3.02(1H，m)，4.29(2H，q，J＝7.0Hz)，4.82-4.98(1H，m)，6.46(1H，d，J＝16.1Hz)，7.31(1H，d，J＝8.4Hz)，7.66(1H，d，J＝16.1Hz)，7.81(1H，dd，J＝8.4，2.6Hz)，8.86(1H，d，J＝2.6Hz)
MS(ES+)m/z 458.37(M+1)
制备217
(2E)-3-(6-{(叔-丁氧基羰基)[(3R)-1-(1-环己烯-1-基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯
NMR(DMSO-d6，δ)：1.35(3H，q，J＝7.0Hz)，1.45(9H，s)，1.48-1.73(4H，m)，1.83-2.09(5H，m)，2.14-2.32(1H，m)，2.45-2.67(3H，m)，2.77-2.99(3H，m)，4.28(2H，q，J＝7.0Hz)，4.80-4.95(1H，m)，5.52(1H，brs)，6.46(1H，d，J＝16.1Hz)，7.31(1H，d，J＝8.4Hz)，7.66(1H，d，J＝16.1Hz)，7.81(1H，dd，J＝8.4，2.6Hz)，8.56(1H，d，J＝2.6Hz)
MS(ES+)m/z 456.54(M+1)
制备218
(2E)-3-{6-[[(3R)-1-(1-苯并呋喃-2-基甲基)-3-吡咯烷基](叔-丁氧基羰基)氨基]-3-吡啶基}丙烯酸乙酯
NMR(CDCl3，δ)：1.35(3H，t，J＝7Hz)，1.43(9H，s)，2.01-2.35(2H，m)，2.70-3.23(4H，m)，3.76-3.90(2H，m)，4.28(2H，q，J＝7Hz)，4.90-5.02(1H，m)，6.42(1H，d，J＝16Hz)，6.57(1H，s)，7.17-7.27(2H，m)，7.29(1H，d，J＝8Hz)，7.42-7.54(2H，m)，7.61(1H，d，J＝16Hz)，7.76(1H，dd，J＝2，8Hz)，8.45(1H，d，J＝2Hz)
MS(ES+)m/z 492(M+1)
制备219
(2E)-3-{6-[[(3R)-1-(1-苯并呋喃-5-基甲基)-3-吡咯烷基](叔-丁氧基羰基)氨基]-3-吡啶基}丙烯酸乙酯
NMR(CDCl3，δ)：1.35(3H，t，J＝7Hz)，1.43(9H，s)，2.06-2.42(2H，m)，2.79-3.27(4H，m)，3.80-3.96(2H，m)，4.29(2H，q，J＝7Hz)，4.91-5.04(1H，m)，6.45(1H，d，J＝16Hz)，6.73-6.75(1H，m)，7.28(2H，d，J＝8Hz)，7.44(1H，d，J＝8Hz)，7.57-7.67(3H，m)，7.78(1H，dd，J＝2，8Hz)，8.49(1H，d，J＝2Hz)
MS(ES+)m/z 492(M+1)
制备220
(2E)-3-(6-{(叔-丁氧基羰基)[(3R)-1-(3-甲氧基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯
NMR(CDCl3，δ)：1.35(3H，t，J＝7.0Hz)，1.44(9H，8)，2.07(1H，m)，2.24(1H，m)，2.58-2.76(3H，m)，2.94(1H，m)，3.53(1H，d，J＝12.8Hz)，3.61(1H，d，J＝12.8Hz)，4.29(2H，q，J＝7.0Hz)，4.91(1H，m)，6.47(1H，d，J＝16.1Hz)，6.76-6.83(3H，m)，7.19(1H，t，J＝8.1Hz)，7.29(1H，d，J＝8.4Hz)，7.66(1H，d，J＝16.1Hz)，7.80(1H，dd，J＝8.4，2.6Hz)，8.54(1H，d，J＝2.2Hz)
MS(ES+)m/z 482(M+1)
制备221
(2E)-3-(6-{(叔-丁氧基羰基)[(3R)-1-(3-苯基丙基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯
NMR(CDCl3，δ)：1.35(3H，t，J＝7.0Hz)，1.45(9H，s)，1.78(2H，m)，2.01(1H，m)，2.19(1H，m)，2.36-2.77(7H，m)，3.02(1H，t，J＝8.4Hz)，4.28(2H，q，J＝7.0Hz)，4.89(1H，m)，6.44(1H，d，J＝16.1Hz)，7.14-7.19(3H，m)，7.23-7.28(2H，m)，7.31(1H，d，J＝8.4Hz)，7.65(1H，d，J＝16.1Hz)，7.80(1H，dd，J＝8.4，2.6Hz)，8.54(1H，d，J＝2.6Hz)
MS(ES+)m/z 480(M+1)
制备222
(2E)-3-[6-((叔-丁氧基羰基){(3R)-1-[4-(二甲基氨基)苄基]-3-吡咯烷基}氨基)-3-吡啶基]丙烯酸乙酯
NMR(CDCl3，δ)：1.36(3H，t，J＝7.1Hz)，1.45(9H，s)，2.19(1H，br)，2.46(1H，br)，2.96(6H，s)，3.14(2H，br)，3.42(1H，br)，3.92(1H，br)，4.29(2H，q，J＝7.1Hz)，5.04(1H，br)，6.45(1H，d，J＝16.1Hz)，6.69(2H，d，J＝8.8Hz)，7.29(3H，m)，7.63(1H，d，J＝16.1Hz)，7.79(1H，dd，J＝8.4，2.5Hz)，8.46(1H，br)
MS(ES+)m/z 495(M+1)
制备223
(2E)-3-(6-{(叔-丁氧基羰基)[(3R)-1-(2-甲氧基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯
NMR(CDCl3，δ)：1.35(3H，t，J＝7.0Hz)，1.44(9H，s)，2.20(1H，m)，2.52(1H，m)，3.29(3H，m)，3.60(1H，m)，3.8 6(3H，s)，4.18(2H，br)，4.28(2H，q，J＝ 7.0Hz)，5.10(1H，m)，6.44(1H，d，J＝16.1Hz)，6.91(1H，d，J＝7.4Hz)，6.98(1H，dd，J＝7.5，1.1Hz)，7.32(1H，d，J＝84Hz)，7.35(1H，td，J＝7.8，1.8Hz)，7.50(1H，dd，J＝7.7，1.1Hz)，7.63(1H，d，J＝16.1Hz)，7.79(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，8.44(1H，d，J＝2.2Hz)
MS(ES+)m/z 482(M+1)
制备224
(2E)-3-(6-{(叔-丁氧基羰基)[(3R)-1-(2-氟代苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯
NMR(CDCl3，δ)：1.35(3H，t，J＝7.0Hz)，1.44(9H，s)，2.11(1H，br)，2.33(1H，br)，2.89(3H，br)，3.13(1H，br)，3.82(1H，br)，4.29(2H，q，J＝7.0Hz)，4.97(1H，br)，6.45(1H，d，J＝16.1Hz)，7.02(1H，t，J＝8.0Hz)，7.11(1H，t，J＝7.3Hz)，7.25(1H，br)，7.31(1H，d，J＝8.8Hz)，7.40(1H，br)，7.65(1H，d，J＝16.1Hz)，7.79(1H，dd，J＝8.4，2.6Hz)，8.4 9(1H，d)
MS(ES+)m/z 470(M+1)
制备225
(2E)-3-(6-{(叔-丁氧基羰基)[(3R)-1-(2-喹啉基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯
NMR(DMSO-d6，δ)：1.36(3H，t，J＝7.0Hz)，1.45(9H，s)，2.20(1H，m)，2.43(1H，m)，3.17(3H，br)，3.44(1H，br)，4.29(2+2H，q，J＝7.0Hz)，5.09(1H，m)，6.45(1H，d，J＝16.1Hz)，7.32(1H，d，J＝8.4Hz)，7.55(1H，tm，J＝7.0Hz)，7.63(1H，d，J＝16.1Hz)，7.70(1H，dd，J＝7.0，1.5Hz)，7.73(1H，dd，J＝7.0，1.7Hz)，7.79(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，7.82(1H，d，J＝8.4Hz)，7.06(1H，d，J＝8.4Hz)，7.26(1H，d，J＝8.4Hz)，8.50(1H，d，J＝2.2Hz)
MS(ES+)m/z 503(M+1)
制备226
(2E)-3-(6-{(叔-丁氧基羰基)[(3R)-1-(3-异喹啉基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯
NMR(CDCl3，δ)：1.37(3H，t，J＝7.0Hz)，1.45(9H，s)，2.12(1H，m)，2.25(1H，m)，2.72(2H，m)，2.81(1H，m)，2.89(1H，m)，3.72(1H，m)，3.75(1H，d，J＝12.8Hz)，3.84(1H，d，J＝12.8Hz)，4.30(2H，q，J＝7.0Hz)，4.93(1H，m)，6.46(1H，d，J＝16.1Hz)，7.28(1H，d，J＝8.0Hz)，7.54(1H，m)，7.65(1H，d，J＝16.1Hz)，7.70(1H，m)，7.79(2H，m)，8.00(1H，br)，8.10(1H，d，J＝8.4Hz)，8.51(1H，d，J＝2.2Hz)，8.83(1H，d，J＝2.2Hz)
MS(ES+)m/z 503(M+1)
制备227
(2E)-3-[6-((叔-丁氧基羰基){(3R)-1-[(5-甲基-2-噻吩基)甲基]-3-吡咯烷基}氨基)-3-吡啶基]丙烯酸乙酯
NMR(CDCl3，δ)：1.35(3H，t，J＝7.0Hz)，1.45(9H，s)，2.06(1H，br)，2.22(1H，br)，2.44(3H，s)，2.64(1H，br)，2.74(2H，br)，3.01(1H，br)，3.72(2H，br)，4.27(2H，q，J＝7.0Hz)，4.91(1H，m)6.46(1H，d，J＝16.1Hz)，6.54(1H，br)，6.64(1H，br)，7.31(1H，d，J＝8.4Hz)，7.66(1H，d，J＝16.1Hz)，7.81(1H，dd，J＝8.4，2.6Hz)，8.54(1H，d，J＝2.2Hz)
MS(ES+)m/z 472(M+1)
制备228
(2E)-3-[6-((叔-丁氧基羰基){(3R)-1-[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]-3-吡咯烷基}氨基)-3-吡啶基]丙烯酸乙酯
NMR(CDCl3，δ)：1.36(3H，t，J＝7.0Hz)，1.46(9H，s)，2.14(1H，m)，2.29(3H，s)，2.39(1H，m)，3.10(3H，br)，3.42(1H，br)，3.89(2H，br)，4.29(2H，q，J＝7.0Hz)，5.03 (1H，m)，5.95(1H，br)，6.28(1H，br)，6.46(1H，d，J＝16.1Hz)，7.33(1H，d，J＝8.4Hz)，7.65(1H，d，J＝16.1Hz)，7.81(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，8.50(1H，d)
Ms(ES+)m/z 456(M+1)
制备229
(2E)-3-{6-[(叔-丁氧基羰基)((3R)-1-{(2E)-3-[4-(二甲基氨基)苯基]-2-丙烯-1-基}-3-吡咯烷基)氨基]-3-吡啶基)丙烯酸乙酯
NMR(CDCl3，δ)：1.35(3H，t，J＝7.0Hz)，1.47(9H，s)，2.33(2H，br)，2.61(2H，br)，2.99(6H，s)，3.45(2H，br)，3.82(2H，br)，4.28(2H，q，J＝7.0Hz)，5.12(1H，m)，6.19(1H，dt，J＝15.4，7.0Hz)，6.44(1H，d，J＝16.1Hz)，6.63(1H，d，J＝15.4Hz)，6.66(2H，d，J＝9.2Hz)，7.31(2H，d，J＝8.8Hz)，7.31(1H，d，J＝8.8Hz)，7.63(1H，d，J＝16.1Hz)，7.80(1H，dd，J＝8.4，2.6Hz)，8.47(1H，br)
MS(ES+)m/z 521(M+1)
制备230
(2E)-3-(6-{(叔-丁氧基羰基)[(3R)-1-(2，2-二甲基丙基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯
NMR(CDCl3，δ)：0.81(9H，s)，1.35(3H，t，J＝7.0Hz)，1.44(9H，s)，2.01(1H，m)，2.17(2H，br.)，2.66(2H，br.)，2.88  (2H，br.)，4.28(2H，q，J＝7.0Hz)，4.86(1H，br.)，6.46(1H，d，J＝16.1Hz)，7.31(1H，d，J＝8.4Hz)，7.66(1H，d，J＝16.1Hz)，7.81(1H，dd，J＝8.1，2.2Hz)，8.56(1H，d，J＝2.2Hz)
MS(ES+)m/z 432(M+1)
制备231
向(2E)-3-(6-{(叔-丁氧基羰基)[(3R)-1-(2-氟代苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯(2.40g)的MeOH(10mL)和二氧六环(10mL)溶液中加入1N NaOH水溶液(10.2mL)，于室温下，将该混合物搅拌3小时。用1N HCl将该混合物的pH值调节至7，真空除去溶剂。使获得的固体悬浮于甲苯中，从下部除去残留的水分，得到(2E)-3-(6-{(叔-丁氧基羰基)[(3R)-1-(3-氟代苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸，该粗产物无须进一步纯化用于下一步骤。
NMR(DMSO-d6，δ)：1.36(9H，s)，1.99(1H，m)，2.12(1H，m)，2.62(1H，dd，J＝8.9，7.0Hz)，2.74(1H，t，J＝8.2Hz)，3.46(1H，d，J＝13.6Hz)，3.58(1H，d，J＝13.6Hz)，4.76(1H，m)，6.66(1H，d，J＝16.1Hz)，6.95(1H，m)，7.03(1H，m)，7.29(1H，m)，7.32(1H，m)，7.33(1H，d，J＝8.4Hz)，7.62(1H，d，J＝16.1Hz)，8.16(1H，dd，J＝8.4，2.6Hz)，8.69(1H，d，J＝2.2Hz)
MS(ES+)m/z 442(M+1)
根据与制备231的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备232
(2E)-3-(6-{(叔-丁氧基羰基)[(3R)-1-(3-甲氧基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸
NMR(DMSO-d6，δ)：1.36(9H，s)，1.96(1H，m)，2.12(1H，m)，2.62(1H，m)，2.77(1H，m)，3.45(1H，d，J＝17.5Hz)，3.53(1H，d，J＝17.5Hz)，3.71(3H，s)，4.75(1H，m)，6.66(1H，d，J＝16.1Hz)，6.76(3H，m)，7.16(1H，t，J＝8.1Hz)，7.33(1H，d，J＝8.4Hz)，7.63(1H，d，J＝15.8Hz)，8.16(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，8.69(1H，d，J＝2.2Hz)
MS(ES+)m/z 454(M+1)
制备233
(2E)-3-(6-{(叔-丁氧基羰基)[(3R)-1-(3-苯基丙基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸
NMR(DMSO-d6，δ)：1.37(9H，s)，1.62(2H，m)，1.93(1H，m)，2.06(1H，m)，2.27(1H，m)，2.29(2H，m)，2.55(1H，m)，2.79(2H，m)，4.73(1H，m)，6.61(1H，d，J＝16.1Hz)，7.15(3H，m)，7.24(2H，m)，7.32(1H，d，J＝8.4Hz)，7.52(1H，d，J＝16.1Hz)，8.12(1H，d，J＝8.4，2.2Hz)，8.66(1H，d，J＝2.2Hz)
MS(ES+)m/z 452(M+1)
制备234
(2E)-3-[6-((叔-丁氧基羰基){(3R)-1-[4-(二甲基氨基)苄基]-3-吡咯烷基}氨基)-3-吡啶基]丙烯酸
NMR(DMSO-d6，δ)：1.37(9H，s)，2.03(1H，m)，2.24(1H，m)，2.89(6H，s)，4.00(2H，br)，4.90(1H，m)，6.66(1H，d，J＝16.1Hz)，6.69(2H，d，J＝8.4Hz)，7.25(2H，d，J＝8.4Hz)，7.38(1H，d，J＝8.1Hz)，7.63(1H，d，J＝16.1Hz)，8.19(1H，dd，J＝8.1，2.2Hz)，8.66(1H，d，J＝2.2Hz)
MS(ES+)m/z 467(M+1)
制备235
(2E)-3-(6-{(叔-丁氧基羰基)[(3R)-1-(2-甲氧基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸
NMR(DMSO-d6，δ)：1.34(9H，s)，1.93(1H，m)，2.09(1H，m)，2.61(1H，m)，2.72(1H，m)，3.43(1H，d，J＝14.3Hz)，3.52(1H，d，J＝14.3Hz)，3.72(3H，s)，4.69(1H，m)，6.48(1H，d，J＝16.1Hz)，6.82(1H，t，J＝8.1Hz)，6.91(1H，d，J＝8.1Hz)，7.01(1H，d，J＝8.1Hz)，7.09(1H，d，J＝16.1Hz)，7.19(2H，m)，7.93(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，8.49(1H，d，J＝2.2Hz)
MS(ES+)m/z 454(M+1)
制备236
(2E)-3-(6-{(叔-丁氧基羰基)[(3R)-1-(2-氟代苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸
NMR(DMSO-d6，δ)：1.35(9H，s)，1.96(1H，br)，2.10(1H，br)，2.61(1H，br)，2.81(1H，br)，3.46(1H，m)，3.58(1H，m)，4.73(1H，br)，6.66(1H，d，J＝16.1Hz)，7.13(2H，m)，7.25(2H，m)，7.33(1H，d，J＝8.4Hz)，7.62(1H，d，J＝16.1Hz)，8.15(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，8.67(1H，d，J＝2.2Hz)
MS(ES+)m/z 442(M+1)
制备237
(2E)-3-(6-{(叔-丁氧基羰基)[(3R)-1-(2-喹啉基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸
NMR(DMSO-d6，δ)：1.40(9H，s)，2.09(1H，m)，2.35(1H，m)，3.16(2H，br)，4.50(2H，br)，5.04(1H，br)，6.67(1H，d，J＝16.1Hz)，7.44(1H，d，J＝8.4Hz)，7.64(1H，d，J＝16.1Hz)，7.64(2H，m)，7.79(1H，t，J＝7.7Hz)，8.00(3H，m)，8.21(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，8.43(1H，d，J＝8.1Hz)，8.71(1H，s)
MS(ES+)m/z 475(M+1)
制备238
(2E)-3-(6-{(叔-丁氧基羰基)[(3R)-1-(3-异喹啉基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸
NMR(DMSO-d6，δ)：1.35(9H，s)，2.00(1H，m)，2.14(1H，m)，2.58(2H，m)，2.67(1H，m)，2.84(1H，m)，3.68(1H，d，J＝13.9 Hz)，3.78(1H，d，J＝13.9Hz)，4.77(1H，m)，6.65(1H，d，J＝16.1Hz)，7.33(1H，d，J＝8.4Hz)，7.58(1H，t，J＝7.7Hz)，7.61(1H，d，J＝16.1Hz)，7.72(1H，t，J＝8.1Hz)，7.93(1H，d，J＝8.4Hz)，7.99(1H，d，J＝8.4Hz)，8.10(1H，s)，8.15(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，8.66(1H，d，J＝2.2Hz)，8.74(1H，d，J＝2.2Hz)
MS(ES+)m/z 475(M+1)
制备239
(2E)-3-[6-((叔-丁氧基羰基){{3R)-1-[(5-甲基-2-噻吩基)甲基]-3-吡咯烷基}氨基)-3-吡啶基]丙烯酸
NMR(DMSO-d6，δ)：1.36(9H，s)，1.94(1H，m)，2.08(1H，m)，2.37(3H，s)，2.58(1H，m)，2.82(1H，m)，3.57(1H，d，J＝13.5Hz)，3.65(1H，d，J＝13.5Hz)，4.72(1H，m)，6.58(1H，m)，6.65(1H，d，J＝2.9Hz)，6.66(1H，d，J＝16.1Hz)，7.32(1H，d，J＝8.4Hz)，7.61(1H，d，J＝16.1Hz)，8.15(1H，d，J＝8.4，2.2Hz)，8.68(1H，d，J＝2.2Hz)
MS(ES+)m/z 444(M+1)
制备240
(2E)-3-[6-((叔-丁氧基羰基){(3R)-1-[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]-3-吡咯烷基}氨基)-3-吡啶基]丙烯酸
NMR(DMSO-d6，δ)：1.37(9H，s)，1.97(4H，m)，2.15(4H，m)，2.23(3H，s)，2.90(2H，br)，3.85(2H，br)，4.82(1H，m)，6.04(1H，br)，6.28(1H，br)，6.67(1H，d，J＝16.1Hz)，7.37(1H，d，J＝8.4Hz)，7.62(1H，d，J＝16.1Hz)，8.18(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，8.67(1H，d，J＝2.2 Hz)，
MS(ES+)m/z 428(M+1)
制备241
(2E)-3-{6-[(叔-丁氧基羰基)((3R)-1-{(2E)-3-[4-(二甲基氨基)苯基]-2-丙烯-1-基}-3-吡咯烷基)氨基]-3-吡啶基}丙烯酸
NMR(DMSO-d6，δ)：1.40(9H，s)，2.07(1H，m)，2.28(1H，m)，2.92(6H，s)，3.17(2H，d)，3.81(2H，br)，5.00(1H，br)，6.04(1H，m)，6.65(1H，d，J＝16.1Hz)，6.69(1H，d，J＝8.1Hz)，6.69(2H，d，J＝8.1Hz)，7.30(2H，d，J＝8.1Hz)，7.43(1H，d，J＝8.4Hz)，7.61(1H，d，J＝16.1Hz)，8.20(1H，br.d，J＝8.4Hz)，8.68(1H，br)
MS(ES+)m/z 493(M+1)
制备242
(2E)-3-(6-{(叔-丁氧基羰基)[(3R)-1-(2，2-二甲基丙基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸
NMR(DMSO-d6，δ)：0.75(9H，s)，1.37(9H，s)，1.94(1H，m)，2.05(1H，m)，2.07(1H，d，J＝13.1Hz)，2.15(1H，d，J＝13.1Hz)，2.58(2H，m)，2.77(2H，m)，4.73(1H，m)，6.64(1H，d，J＝16.1Hz)，7.33(1H，d，J＝8.4Hz)，7.60(1H，d，J＝16.1Hz)，8.15(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，8.70(1H，d，J＝2.2Hz)
MS(ES+)m/z 404(M+1)
制备243
向(2E)-3-(6-{(叔-丁氧基羰基)[(3R)-1-(3-氟代苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸(2.25g，粗品)的DMF(23mL)溶液中加入O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(776mg)、HOBt(1.03g)和EDCI(1.19g)，将得到的混合物于室温下搅拌3小时。将反应混合物用水稀释，并用AcOEt提取。将有机相用饱和NH4Cl水溶液、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。真空除去溶剂，残留物经硅胶柱层析纯化，用AcOEt洗脱，得到[(3R)-1-(3-氟代苄基)-3-吡咯烷基](5-{(1E)-3-氧代-3-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)氨基]-1-丙烯-1-基}-2-吡啶基)氨基甲酸叔-丁基酯(2.51mg)，为淡黄色形式。
NMR(CDCl3，δ)：1.44(9H，s)，1.63(3H，br)，1.87(3H，br)，2.08(1H，m)，2.23(1H，m)，2.63(2H，t，J＝7.3Hz)，2.73(1H，dd，J＝9.2，7.3Hz)，2.88(1H，t，J＝8.0Hz)，3.51(1H，d，J＝13.2Hz)，3.62(1H，d，J＝13.2Hz)，3.67(1H，m)，3.99(1H，m)，4.90(1H，m)，5.05(1H，br)，6.41(1H，br)，6.91(2H，m)，6.98(1H，m)，7.21(1H，m)，7.27(1H，m)，7.70(1H，d，J＝16.1Hz)，7.78(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，8.56(1H，d，J＝2.2Hz)
MS(ES+)m/z 541(M+1)
根据与制备243的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备244
[(3R)-1-(3-甲氧基苄基)-3-吡咯烷基](5-{(1E)-3-氧代-3-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)氨基]-1-丙烯-1-基}-2-吡啶基)氨基甲酸叔-丁基酯
NMR(CDCl3，δ)：1.44(9H，s)，1.64(3H，br)，1.87(3H，br)，2.08(1H，m)，2.25(1H，m)，2.70(3H，br)，2.97(1H，br)，3.63(2H，m)，3.70(1H，m)，3.98(1H，m)，4.91(1H，m)，5.03(1H，br)，6.40(1H，br)，6.78(1H，br.d，J＝8.4Hz)，6.83(2H，br.d，J＝7.0Hz)，7.19(1H，t，J＝7.7Hz)，7.28(1H，d，J＝7.7Hz)，7.69(1H，d，J＝16.1Hz)，7.77(1H，dd，J＝8.4 and 2.2Hz)，8.55(1H，d，J＝2.0Hz)
MS(ES+)m/z 553(M+1)
制备245
(5-{(1E)-3-氧代-3-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)氨基]-1-丙烯-1-基}-2-吡啶基)[(3R)-1-(3-苯基丙基)-3-吡咯烷基]氨基甲酸叔-丁基酯
NMR(CDCl3，δ)：1.45(9H，s)，1.63(3H，br)，1.82(2H，br)，1.86(3H，br)，2.03(1H，br)，2.23(1H，br)，2.51(2H，br)，2.60(1H，m)，2.73(2H，br)，3.05(1H，br)，3.69(1H，m)，3.97(1H，m)，4.91(1H，m)，5.02(1H，br)，6.31(1H，br)，7.17(3H，m)，7.27(2H，m)，7.29(1H，d，J＝8.4Hz)，7.68(1H，d，J＝16.1Hz)，7.77(1H，dd，J＝8.4and 2.2Hz)，8.55(1H，br)
MS(ES+)m/z 551(M+1)
制备246
{(3R)-1-[4-(二甲基氨基)苄基]-3-吡咯烷基}(5-{(1E)-3-氧代-3-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)氨基]-1-丙烯-1-基}-2-吡啶基)氨基甲酸叔-丁基酯
NMR(CDCl3，δ)：1.44(9H，s)，1.63(3H，br)，1.87(3H，br)，2.08(1H，br)，2.28(1H，br)，2.78(3H，br)，2.93(3H，s)，3.07(1H，br)，3.63(2H，br)，3.68(1H，m)，3.99(1H，m)，4.94(1H，br)，5.04(1H，br)，6.44(1H，br)，6.67(1H，d，J＝8.1Hz)，7.16(2H，br.d，J＝7.0Hz)，7.28(1H，d，J＝8.4Hz)，7.68(1H，d，J＝16.1Hz)，7.75(1H，d，J＝8.4Hz)，8.52(1H，s)
MS(ES+)m/z 566(M+1)
制备247
[(3R)-1-(2-甲氧基苄基)-3-吡咯烷基](5-{(1E)-3-氧代-3-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)氨基]-1-丙烯-1-基}-2-吡啶基)氨基甲酸叔-丁基酯
NMR(CDCl3，δ)：1.44(9H，s)，1.63(3H，br)，1.86(3H，br)，2.05(1H，br)，2.26(1H，br)，2.68(1H，br)，2.77(2H，br)，3.03(1H，br)，3.68(2H，br)，3.80(2H，s)，3.97(1H，m)，4.92(1H，m)，5.03(1H，br)，6.43(1H，br)，6.84(1H，d，J＝8.1Hz)，6.88(1H，t，J＝7.4Hz)，7.22(2H，m)，7.29(1H，d，J＝8.8Hz)，7.69(1H，d，J＝16.1Hz)，7.75(1H，d，J＝8.1Hz)，8.53(1H，s)
MS(ES+)m/z 553(M+1)
制备248
[(3R)-1-(2-氟代苄基)-3-吡咯烷基](5-{(1E)-3-氧代-3-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)氨基]-1-丙烯-1-基}-2-吡啶基)氨基甲酸叔-丁基酯
NMR(CDCl3，δ)：1.43(9H，s)，1.63(3H，br)，1.86(3H，br)，2.05(1H，m)，2.23(1H，m)，2.72(3H，m)，2.99(1H，m)，3.64(1H，d，J＝12.8Hz)，3.69(1H，d，J＝12.8Hz)，3.71(1H，m)，4.91(1H，m)，5.04(1H，s)，6.43(1H，br)，7.00(1H，t，J＝8.4Hz)，7.07(1H，d，J＝7.7Hz)，7.24(2H，m)，7.28(1H，d，J＝8.4Hz)，7.68(1H，d，J＝16.1Hz)，7.75(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，8.52(1H，d，J＝2.2Hz)
MS(ES+)m/z 541(M+1)
制备249
(5-{(1E)-3-氧代-3-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)氨基]-1-丙烯-1-基}-2-吡啶基)[(3R)-1-(2-喹啉基甲基)-3-吡咯烷基]氨基甲酸叔-丁基酯
NMR(CDCl3，δ)：1.45(9H，s)，1.63(3H，br)，1.87(3H，br)，2.12(1H，br)，2.29(1H，br)，2.74(1H，br)，2.80(1H，br)，3.04(1H，br)，3.68(1H，m)，3.94(2H，d)，3.98(1H，m)，4.96(1H，br)，5.03(1H，br)，6.36(1H，br)，7.29(1H，d，J＝8.4Hz)，7.46(1H，m)，7.53(1H，d，J＝8.1Hz)，7.69(2H，m)，7.78(2H，m)，8.07(2H，m)，8.55(1H，br)
MS(ES+)m/z 574(M+1)
制备250
[(3R)-1-(3-异喹啉基甲基)-3-吡咯烷基](5-{(1E)-3-氧代-3-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)氨基]-1-丙烯-1-基}-2-吡啶基)氨基甲酸叔-丁基酯NMR(CDCl3，δ)：1.43(9H，s)，1.64(3H，br)，1.86(3H，br)，2.09(1H，m)，2.25(1H，m)，2.70(2H，m)，2.82(1H，m)，2.94  (1H，m)，3.67(1H，m)，3.73(1H，d，J＝13.6Hz)，3.82(1H，d，J＝13.6Hz)，3.99  (1H，  m)，  4.92  (1H，  m)，  5.05  (1H，  br)，  6.48  (1H，  br)，  7.25  (1H，d，  J＝7.5Hz)，  7.54  (1H，  t，J＝7.5Hz)，  7.69  (2H，m)，  7.76  (2H，  m)，8.00(1H，br)，8.10(1H，d，J＝8.8Hz)，8.51(1H，br)，8.80(1H，dd，J＝1.8 Hz)
MS(Es+)m/z 574(M+1)
制备251
{(3R)-1-[(5-甲基-2-噻吩基)甲基]-3-吡咯烷基}(5-{(1E)-3-氧代-3-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)氨基]-1-丙烯-1-基}-2-吡啶基)氨基甲酸叔-丁基酯
NMR(CDCl3，δ)：1.44(9H，s)，1.64(3H，br)，1.87(3H，br)，2.05(1H，m)，2.22(1H，m)，2.64(1H，m)，2.74(2H，m)，3.01(1H，t)，3.66(1H，m)，3.69(1H，d，J＝13.6Hz)，3.75(1H，d，J＝13.2Hz)，3.98(1H，m)，4.90(1H，m)，5.03(1H，br)，6.43(1H，br)，6.54(1H，d，J＝2.9Hz)，6.64(1H，d，J＝3.3Hz)，7.30(1H，d，J＝8.4Hz)，7.69(1H，d，J＝16.1Hz)，7.77(1H，d，J＝8.4，2.6Hz)，8.55(1H，br)，
MS(ES+)m/z 543(M+1)
制备252
{(3R)-1-[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]-3-吡咯烷基}(5-{(1E)-3-氧代-3-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)氨基]-1-丙烯-1-基}-2-吡啶基)氨基甲酸叔-丁基酯
NMR(CDCl3，δ)：1.45(9H，s)，1.63(3H，br)，1.86(3H，br)，2.03(1H，m)，2.22(1H，m)，2.26(3H，s)，2.59(1H，q，J＝8.4 Hz)，2.69(1H，t，J＝8.6Hz)，2.82(1H，m)，3.11(1H，t，J＝8.4Hz)，3.55(1H，d，J＝13.9Hz)，3.62(1H，d，J＝13.6Hz)，3.66(1H，m)，3.98(1H，m)，4.92(1H，m)，5.03(1H，br)，5.86(1H，dd，J＝2.9，1.0Hz)，6.03(1H，d，J＝2.9Hz)，6.40(1H，br)，7.30(1H，d，J＝8.4Hz)，7.68(1H，d，J＝15.4Hz)，7.76(1H，dd，J＝8.4 and 2.2Hz)，8.53(1H，d，J＝2.2Hz)
MS(ES+)m/z 527(M+1)
制备253
((3R)-1-{(2E)-3-[4-(二甲基氨基)苯基]-2-丙烯-1-基}-3-吡咯烷基)(5-{(1E)-3-氧代-3-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)氨基]-1-丙烯-1-基}-2-吡啶基)氨基甲酸叔-丁基酯
NMR(CDCl3，δ)：1.45(9H，s)，1.62(3H，br)，1.85(3H，br)，2.05(1H，br)，2.26(1H，br)，2.69(1H，br)，2.86(2H，br)，3.18(1H，br)，3.28(2H，br)，3.66(1H，m)，3.98(1H，m)，4.93(1H，m)，5.02(1H，br)，6.06(1H，dt，J＝15.8 and 6.6Hz)，6.43(1H，d，J＝15.4Hz)，6.54(1H，br)，6.67(2H，d，J＝8.8Hz)，7.25(2H，d，J＝8.1Hz)，7.29(1H，d，J＝8.4Hz)，7.67(1H，d，J＝16.1Hz)，7.76(1H，d，J＝8.4Hz)，8.53(1H，s)
MS(ES+)m/z 592(M+1)
制备254
[(3R)-1-(2，2-二甲基丙基)-3-吡咯烷基](5-{(1E)-3-氧代-3-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)氨基]-1-丙烯-1-基}-2-吡啶基)氨基甲酸叔-丁基酯
NMR(CDCl3，δ)：0.81(9H，s)，1.44(9H，s)，1.62(3H，br)，1.86(3H，br)，2.01(1H，m)，2.17(3H，m)，2.67(2H，m)，2.88(2H，m)，3.67(1H，m)，3.97(1H，m)，4.86(1H，m)，5.03(1H，br)，6.41(1H，br)，7.30(1H，d，J＝8.4Hz)，7.71(1H，br.d，J＝15.8Hz)，7.78(1H，d，J＝8.1Hz)，8.58(1H，s)，
MS(ES+)m/z 503(M+1)
制备255
向(2E)-3-(4-溴代苯基)丙烯酸乙酯(300mg)的甲苯(3mL)溶液中加入乙酸钯(II)(26.4mg)、(R)-(+)-2，2’-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘(110mg)、碳酸铯(583mg)和(3R)-1-(4-氯代苯甲酰基)-3-吡咯烷胺(291mg)。将该混合物于90℃加热2天。将得到的混合物倾入饱和NH4Cl水溶液，用AcOEt提取。将有机层用饱和NH4Cl水溶液、水和盐水洗涤并经硫酸钠干燥。真空除去溶剂，残留的棕色油状物经制备型薄层层析纯化(氯仿∶甲醇＝95∶5)，得到(2E)-3-(4-{[(3R)-1-(4-氯代苯甲酰基)-3-吡咯烷基]氨基}苯基)丙烯酸乙酯(297mg)，为淡黄色形式。
NMR(CDCl3，δ)：1.33(3H，t，J＝7.1Hz)，2.00(1H，m)，2.23(0.5H，m)，2.36(0.5H，m)，3.35(0.5H，m)，3.60(1.5H，m)，3.81(1H，m)，4.03(1H，m)，4.10(1H，m)，4.24(2H，q，J＝7.1Hz)，6.22(0.5H，d，J＝15.8Hz)，6.24(0.5H，d，J＝15.8Hz)，6.51(1H，d，J＝8.4Hz)，6.62(1H，d，J＝8.1Hz)，7.33-7.62(7H，m)
MS(ES+)m/z 399(M+1)
制备256
向(2E)-3-(4-{[(3R)-1-(4-氯代苯甲酰基)-3-吡咯烷基]氨基}苯基)丙烯酸乙酯(297mg)的二氧六环(3mL)溶液中加入1N NaOH水溶液(2.23mL)，将该混合物于70℃加热18小时。用水稀释得到的混合物并用乙醚洗涤。将水相的pH值调节至5，通过过滤收集沉淀物并真空干燥，得到(2E)-3-(4-{[(3R)-1-(4-氯代苯甲酰基)-3-吡咯烷基]氨基}苯基)丙烯酸(103mg)，为淡黄色粉末。
NMR(DMSO-d6，δ)：1.88(1H，m)，2.19(1H，m)，3.25(1H，m)，3.43(1H，m)，3.59(1H，m)，3.79(1H，m)，4.07(1H，m)，6.14(0.5H，d，J＝16.1Hz)，6.18(0.5H，d，J＝16.1Hz)，6.57(1H，d，J＝8.8Hz)，6.64(1H，d，J＝8.8Hz)，7.36-7.47(2H，m)，7.50(1H，s)，7.53(2H，d，J＝8.1Hz)，7.57(2H，d，J＝8.1Hz)，7.93(1H，d，J＝8.4Hz)
MS(ES+)m/z 371(M+1)
制备257
向(2E)-3-(4-{[(3R)-1-(4-氯代苯甲酰基)-3-吡咯烷基]氨基}苯基)丙烯酸(103mg)的DMF(2mL)溶液中加入O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(35.8mg)、HOBt(48.8mg)和EDCI(56.1mg)，将得到的混合物于室温下搅拌3小时。将反应混合物用水稀释，用AcOEt提取。将有机相用饱和NH4Cl水溶液、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。真空除去溶剂，残留物经制备型薄层层析纯化(氯仿∶甲醇＝10∶1)，得到(2E)-3-(4-{[(3R)-1-(4-氯代苯甲酰基)-3-吡咯烷基]氨基}苯基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺(76mg)，为淡黄色形式。
NMR(DMSO-d6，δ)：1.54(3H，br)，1.68(3H，br)，1.89(1H，br)，2.19(1H，br)，3.24(1H，br)，3.53(3H，br)，3.79(1H，m)，3.95(1H，br)，4.07(1H，br)，4.87(1H，br)，6.17(1H，br)，6.44(0.5H，d，J＝16.1Hz)，6.46(0.5H，d，J＝16.1Hz)，6.57(1H，d，J＝8.8Hz)，6.65(1H，d，J＝8.4Hz)，7.26-7.37(3H，m)，7.47-7.58(4H，m)
MS(ES+)m/z 470(M+1)
制备258
向(2E)-3-(6-氯-3-吡啶基)丙烯酸乙酯(3.5g)的二氧六环(70mL)溶液中加入乙酸钯(II(371mg)、2′-(二环己基膦基)-N，N-二甲基-2-联苯胺(110mg)、碳酸铯(583mg)和(3R)-1-(4-氯代苯甲酰基)-3-吡咯烷胺(4.09g)。将该混合物于90℃加热3小时。用AcOEt稀释得到的混合物，通过过滤除去沉淀物。浓缩滤液，残留的棕色油状物经硅胶柱层析纯化，用AcOEt和己烷(1∶4)-AcOEt洗脱，得到(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(4-氯代苯甲酰基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯(2.16g)，为深黄色的形式。
NMR(CDCl3，δ)：1.33(3H，t，J＝7.0Hz)，2.01(1H，m)，2.35(1H，m)，3.37(0.5H，dd，J＝11.0，5.5Hz)，3.60(1.5H，m)，3.78(0.5H，m)，3.88(1H，m)，4.04(0.5H，m)，4.25(2H，q，J＝7.0Hz)，4.53(1H，m)，4.77(0.5H，d，J＝ 6.9Hz)，4.89(0.5H，d，J＝6.6Hz)，6.22(0.5H，d，J＝16.1Hz)，6.26(0.5H，d，J＝16.1Hz)，6.38(0.5H，d，J＝8.4Hz)，6.46(0.5H，d，J＝8.8Hz)，7.38(2H，m)，7.48(2H，m)，7.62(2H，m)，8.16(0.5H，s)，8.23(0.5H，s)
MS(ES+)m/z 400(M+1)
根据与制备258的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备259
(2E)-3-(6-{[(3S)-1-(4-氯代苯甲酰基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯
NMR(CDCl3，δ)：1.33(3H，t，J＝7.0Hz)，2.01(1H，m)，2.35(1H，m)，3.37(0.5H，dd，J＝11.0，5.5Hz)，3.60(1.5H，m)，3.78  (0.5H，m)，3.88(1H，m)，4.04(0.5H，m)，4.25(2H，q，J＝7.0Hz)，4.53(1H，m)，4.77(0.5H，d，J＝6.9Hz)，4.89(0.5H，d，J＝6.6Hz)，6.22  (0.5H，d，J＝16.1Hz)，6.26(0.5H，d，J＝16.1Hz)，6.38(0.5H，d，J＝8.4Hz)，6.46(0.5H，d，J＝8.8Hz)，7.38(2H，m)，7.48(2H，m)，7.62(2H，m)，8.16(0.5H，s)，8.23(0.5H，s)
MS(ES+)m/z 400(M+1)
制备260
向(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(4-氯代苯甲酰基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯(2.16g)的MeOH(30mL)和二氧六环(30mL)溶液中加入1N NaOH水溶液(27.1mL)。将该混合物于70℃加热1.5小时，用水(120mL)稀释并用乙醚洗涤。将水相的pH值调节至5.5，通过过滤收集沉淀物并真空干燥，得到(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(4-氯代苯甲酰基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸(1.58g)，为淡黄色粉末。
NMR(DMSO-d6，δ)：1.93(1H，m)，2.20(1H，m)，3.25-3.72(4H，m)，3.80(1H，m)，4.37(0.5H，m)，4.50(0.5H，m)，6.24(0.5H，d，J＝16.1Hz)，6.27(0.5H，d，J＝15.8Hz)，6.52(0.5H，d，J＝8.9Hz)，6.57(0.5H，d，J＝9.1Hz)，7.39-7.60(5H，m)，7.77(0.5H，dd，J＝9.1，2.2Hz)，7.82(0.5H，dd，J＝9.1，2.2Hz)，8.15(0.5H，d，J＝2.2Hz)，8.25(0.5H，d，J＝1.8Hz)
MS(ES+)m/z 372(M+1)
根据与制备260的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备261
(2E)-3-(6-{[(3S)-1-(4-氯代苯甲酰基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸
NMR(DMSO-d6，δ)：1.93(1H，m)，2.20(1H，m)，3.25-3.72(4H，m)，3.80(1H，m)，4.37(0.5H，m)，4.50(0.5H，m)，6.24(0.5H，d，J＝16.1Hz)，6.27(0.5H，d，J＝15.8Hz)，6.52(0.5H，d，J＝8.9Hz)，6.57(0.5H，d，J＝9.1Hz)，7.39-7.60(5H，m)，7.77(0.5H，dd，J＝9.1，2.2Hz)，7.82(0.5H，dd，J＝9.1，2.2Hz)，8.15(0.5H，d，J＝2.2Hz)，8.25(0.5H，d，J＝1.8Hz)
MS(ES+)m/z 372(M+1)
制备262
向(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(4-氯代苯甲酰基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸(1.58g)的DMF(16mL)溶液中加入O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(546mg)、HOBt(744mg)和EDCI·HCl(1.06mg)，将得到的混合物于室温下搅拌4小时。将反应混合物用水稀释，并用AcOEt提取。将有机相用饱和NH4Cl水溶液和饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。真空除去溶剂，残留物经硅胶柱层析纯化，用氯仿∶甲醇＝97.5∶2.5洗脱，得到(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(4-氯代苯甲酰基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺(1.89g)，为无色油状物。
NMR(DMSO-d6，δ)：1.53(brH，)，1.69(brH，)，1.92(mH，)，2.19(mH，)，3.23-3.70(mH，)，3.80(mH，)，3.95(mH，)，4.36(mH，)，4.49(mH，)，4.87(brH，)，6.22(dH，16.1)，6.25(dH，16.1)，6.52(dH，8.8)，6.56(dH，9.1)，7.36(mH，)，7.47-7.66(mH，)，8.11(sH，)，8.20(sH，)
MS(ES+)m/z 471(M+1)
根据与制备262的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备263
(2E)-3-(6-{[(3S)-1-(4-氯代苯甲酰基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
NMR(DMSO-d6，δ)：1.53(3H，br)，1.69(3H，br)，1.92(1H，m)，2.19(1H，m)，3.23-3.70(4H，m)，3.80(1H，m)，3.95(1H，m)，4.36(0.5H，m)，4.49(0.5H，m)，4.87(1H，br)，6.22(0.5H，d，J＝16.1Hz)，6.25(0.5H，d，J＝16.1Hz)，6.52(0.5H，d，J＝8.8Hz)，6.56(0.5H，d，J＝9.1Hz)，7.36(2H， m)，7.47-7.66(4H，m)，8.11(1H，s)，8.20(1H，s)
MS(ES+)m/z 471(M+1)
制备264
向(2E)-3-(4-溴代苯基)丙烯酸乙酯(1.0g)的二氧六环(70mL)溶液中加入乙酸钯(II)(88mg)、2′-(二环己基膦基)-N，N-二甲基-2-联苯胺(231mg)、碳酸铯(1.79g)和(3R)-1-苄基-3-吡咯烷胺(760mg)。将该混合物于90℃加热24小时。将得到的混合物倾入饱和NH4Cl水溶液中，用AcOEt提取。将有机层用饱和NH4Cl水溶液、水和盐水洗涤并经硫酸钠干燥。真空除去溶剂，残留的棕色油状物经硅胶柱层析纯化，用氯仿∶甲醇＝9∶1洗脱，得到(2E)-3-(4-{[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}苯基)丙烯酸乙酯(1.017g)，为淡黄色油状物。
NMR(CDCl3，δ)：1.32(3H，t，J＝7.0Hz)，2.33(1H，m)，2.44(1H，m)，2.56(1H，m)，2.78(2H，m)，3.63(2H，s)，4.03(1H，m)，4.23(2H，q，J＝7.0Hz)，4.26(1H，m)，6.20(1H，d，J＝15.8Hz)，6.52(2H，d，J＝8.8Hz)，7.32(7H，m)，7.58(1H，d，J＝15.8Hz)
MS(ES+)m/z 351(M+1)
制备265
向(2E)-3-(4-{[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}苯基)丙烯酸乙酯(1.017g)的MeOH(3mL)和二氧六环(3 mL)溶液中加入1N NaOH水溶液(5.8mL)，将该混合物于室温下搅拌2小时。向混合物中加入1NNaOH水溶液(5.8mL)并于50℃加热2小时。用1N HCl将该混合物的pH值调节至7，真空除去溶剂。使获得的固体悬浮于甲苯中，从下层除去残留的水，得到(2E)-3-(4-{[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}苯基)丙烯酸，该粗产物无须进一步纯化用于下一步骤。
NMR(DMSO-d6，δ)：1.65(1H，br)，2.26(1H，br)，2.74(1H，br)，2.89(1H，br)，3.43(1H，br)，3.69(1H，br)，3.97(1H，br)，4.10(0.5H，br)，4.37(0.5H，br)，6.14(1H，d，J＝15.8Hz)，6.46 (1H，d，J＝5.9Hz)，6.55(2H，d，J＝8.4Hz)，7.28(1H，br)，7.37(4H，m)，7.42(1H，d，J＝15.8Hz)，7.04(1H，m)
MS(ES+)m/z 323(M+1)
制备266
向(2E)-3-(4-{[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}苯基)丙烯酸(936mg，粗品)的DMF(10mL)溶液中加入O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(442mg)、HOBt(588mg)和EDCI(676mg)，将得到的混合物于室温下搅拌3小时。将反应混合物用水稀释，并用AcOEt提取。将有机相用饱和NH4Cl水溶液、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。真空除去溶剂，残留物经制备型薄层层析纯化(氯仿∶甲醇＝10∶1)，得到(2E)-3-(4-{[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}苯基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺(945mg)，为淡黄色形式。
NMR(CDCl3，δ)：1.63(3H，br)，1.85(3H，br)，2.33(1H，m)，2.45(1H，m)，2.59(1H，dd，J＝9.9，3.3Hz)，2.80(1H，m)，3.64(2H，s)，2.64(1H，m)，4.00(1H，m)，4.00(1H，m)，4.29(1H，d，J＝7.7Hz)，4.99(1H，s)，6.26(1H，br)，6.51(1H，d，J＝8.4Hz)，7.27(1H，m)，7.32(6H，m)，7.62(1H，d，J＝15.8Hz)，
MS(ES+)m/z 422(M+1)
制备267
向3-甲基-2-吡啶胺(10g)在AcOH(60mL)、水(12mL)和硫酸(4.2mL)的混合溶液中的溶液中，加入高碘酸二水合物(4.22g)和碘(9.39g)，将该混合物于80℃搅拌2小时。将该反应混合物倾入5％硫代硫酸钠水溶液中并用乙醚提取。将有机层用1N NaOH水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。真空除去溶剂，使获得的残留固体用EtOH重结晶，得到5-碘代-3-甲基-2-吡啶胺(9.00g)，为淡黄色粉末。NMR(CDCl3，δ)：2.09(3H，s)，4.95(2H，br)，7.54(1H，m)，8.03(1H，m)
制备268
将5-碘代-3-甲基-2-吡啶胺(7.0g)在47％氢溴酸中的悬浮液中依次加入溴(2.31mL)和NaNO2水溶液(5.16g)，加入期间使温度保持低于0℃。将该反应混合物于5℃搅拌1小时并升温至室温。使反应干室温下继续进行4小时，将该混合物用NaOH(18g在150mL水中)稀释，并用AcOEt提取。将有机相用5％硫代硫酸钠水溶液、水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。真空除去溶剂，残留物经硅胶柱层纯析化，用氯仿洗脱，得到2-溴代-5-碘代-3-甲基吡啶(2.95g)，为淡黄色粉末。
NMR(CDCl3，δ)：2.36(3H，s)，7.83(1H，s)；8.41(1H，s)。
制备269
向2-溴代-5-碘代-3-甲基吡啶(1.5g)的DMF(15mL)溶液中加入乙酸钯(II)(56.5mg)、三-邻甲苯基膦(230mg)、二异丙基乙胺(3.5mL)和丙烯酸乙酯(1.09mL)。将该混合物于90℃加热1小时。将得到的混合物倾入水中，用AcOEt提取。将有机层用水和盐水洗涤并经硫酸钠干燥，真空除去溶剂。残留的棕色油状物经硅胶柱层析纯化，用AcOEt和己烷(1∶4-1∶2)洗脱，得到(2E)-3-(6-溴代-5-甲基-3-吡啶基)丙烯酸乙酯(1.00g)，为淡黄色粉末。
NMR(CDCl3，δ)：1.35(3H，t，J＝7.0Hz)，2.43(3H，s)，4.29(2H，q，J＝7.0Hz)，6.50(1H，d，J＝16.1Hz)，7.60(1H，d，J＝16.1Hz)，7.66(1H，m)，8.33(1H，m)
MS(ES+)m/z 270(M+1)
制备270
向(2E)-3-(6-溴代-5-甲基-3-吡啶基)丙烯酸乙酯(500mg)的二氧六环(5mL)溶液中加入乙酸钯(II)(41.6mg)、2′-(二环己基膦基)-N，N-二甲基-2-联苯胺(109mg)、碳酸铯(843mg)和(3R)-(-)-1-苄基-3-氨基吡咯烷(359mg)。将该混合物于100℃加热18小时。将得到的混合物倾入饱和NH4Cl水溶液中，用AcOEt提取。将有机层用饱和NH4Cl水溶液、水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。真空除去溶剂，残留的棕色油状物经制备型薄层层析纯化(氯仿∶甲醇＝90∶10)，得到(2E)-3-(6-{[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}-5-甲基-3-吡啶基)丙烯酸乙酯(366mg)，为淡黄色油状物。
NMR(CDCl3，δ)：1.32(3H，t，J＝7.0Hz)，1.72(1H，m)，2.10(3H，s)，2.38(2H，m)，2.72(2H，m)，2.95(1H，m)，6.67(2H，s)，4.24(2H，q，J＝7.0Hz)，4.72(1H，m)，4.89(1H，m)，6.20(1H，d，J＝16.1Hz)，7.33(5H，m)，7.42(1H，s)，7.56(1H，d，J＝16.1Hz)，8.09(1H，s)
MS(ES+)m/z 366(M+1)
制备271
向(2E)-3-(6-{[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}-5-甲基-3-吡啶基)丙烯酸乙酯(366mg)的MeOH(2ml)和二氧六环(2mL)溶液中加入1NNaOH水溶液(2.0mL)，将该混合物于室温下搅拌3小时。用1N HCl将该混合物的pH值调节至7，真空除去溶剂。使获得的固体悬浮于甲苯，从下层除去残留的水分，得到(2E)-3-(6-{[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}-5-甲基-3-吡啶基)丙烯酸，该粗产物无须进一步纯化用于下一步骤。
NMR(DMSO-d6，δ)：1.92(1H，br)，2.11(3H，s)，2.26(1H，br)，2.60-2.89(2H，br)，2.97-3.23(2H，br)，3.85(2H，br)，4.59(1H，br)，6.25(1H，d，J＝16.1Hz)，7.34(5H，m)，7.43(1H，d，J＝16.1Hz)，7.67(1H，s)，8.08(1H，s)
MS(ES+)m/z 338(M+1)
制备272
向(2E)-3-(6-{[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}-5-甲基-3-吡啶基)丙烯酸(338mg，粗品)的DMF(4mL)溶液中加入O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(153mg)、HOBt(203mg)和EDCI(233mg)，将得到的混合物于室温下搅拌3小时。将反应混合物用水稀释，并用AcOEt提取。将有机相用饱和NH4Cl水溶液，饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤并经硫酸钠干燥。真空除去溶剂，残留物经制备型薄层层析纯化(氯仿∶甲醇＝90∶10)，得到(2E)-3-(6-{[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}-5-甲基-3-吡啶基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺(306mg)，为淡黄色形式。
NMR(CDCl3，δ)：1.67(3H，br)，1.85(3H，br)，2.10(3H，s)，2.39(2H，m)，2.72(2H，m)，2.95(1H，m)，3.65(1H，m)，3.67(2H，s)，4.72(1H，m)，4.87(1H，m)，5.00(1H，br)，6.25(1H，br)，7.33(5H，m)，7.38(1H，s)，7.61(1H，d，J＝16.1Hz)，8.11(1H，s)
MS(ES+)m/z 437(M+1)
根据与制备274的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备273
(3R)-3-({5-[(1E)-3-乙氧基-3-氧代-1-丙烯-1-基]-2-吡嗪基}氨基)-1-哌啶羧酸叔-丁基酯
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.33(3H，t，J＝7Hz)，1.43(9H，s)，1.59-1.81(3H，m)，1.87-2.03(1H，m)，3.30-3.47(3H，m)，3.71(1H，d，J＝10Hz)，3.96(1H，br peak)，4.25(2H，q，J＝7Hz)，4.96(1H，br peak)，6.70(1H，d，J＝15Hz)，7.57(1H，d，J＝15Hz)，7.91(1H，d，J＝2Hz)，8.07(1H，d，J＝2Hz)
MS(ES+)m/z 377
制备274
于室温下，将(2E)-3-(5-氯-2-吡嗪基)丙烯酸乙酯(4.70g)和(3R)-1-(环己基甲基)-3-哌啶胺(4.77g)在1，4-二氧六环(80mL)中混合。于相同的温度下，向该溶液中加入乙酸钯(II)(248mg)和2-二环己基膦基-2′-(N，N-二甲基氨基)联苯(652mg)，将该混合物搅拌5分钟。向得到的混合物中加入碳酸铯(10.1g)，将该混合物于95℃加热24小时。使反应混合物冷却至室温，滤除不溶性固体。真空浓缩滤液，将残留物用氯仿(300mL)洗涤。将氯仿相用饱和碳酸氢钠(100mL)和盐水(100mL)洗涤。将水层用氯仿(100mL)再提取。合并有机相，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经快速柱层析纯化，用EtOAc-己烷(1∶1v/v)至EtOAc的梯度溶剂系统洗脱，得到(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(环己基甲基)-3-哌啶基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酸乙酯(4.80g)，为黄色无定形固体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.78-0.96(mH，2)，1.08-1.29(3H，m)，1.33(3H，t，J＝7.3Hz)，1.41-1.85(10H，m)，2.04-2.19(3H，m)，2.35-2.46(1H，m)，2.51-2.69(2H，m)，4.04-4.15(1H，m)，4.25(2H，q，J＝7.3Hz)，5.63(1H，br.s)，6.67(1H，d，J＝15.4Hz)，7.58(1H，d，J＝15.4Hz)，7.89(1H，d，J＝1.1Hz)，8.05(1H，d，J＝1.1Hz)
MS(ES+)m/z 373(M+1)
制备275
向(2E)-3-{5-[(3R)-3-哌啶基氨基]-2-吡嗪基}丙烯酸乙酯二盐酸盐(300mg)的1，2-二氯乙烷(5mL)溶液中加入二异丙基乙胺(222mg)和环己酮(93mg)，将该混合物于室温下搅拌5min。向该混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(364mg)，然后搅拌4hrs，将得到的混合物倾入饱和碳酸氢钠溶液中，用氯仿提取。将有机层用水和盐水洗涤，并经硫酸镁干燥。真空除去溶剂，残留物经制备型薄层层析纯化(氯仿-MeOH＝10-1)，得到(2E)-3-(5-([(3R)-1-环己基-3-哌啶基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酸乙酯(235mg)，为无定形粉末。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.96-1.36(9H，m)，1.49-1.88(8H，m)，2.24-2.38(1H，m)，2.38-2.51(1H，m)，2.57-2.75(3H，m)，4.06(1H，brpeak)，4.25(2H，q，J＝7Hz)，5.69(1H，br peak)，6.66(1H，d，J＝15Hz)，7.56(1H，d，J＝15Hz)，7.90(1H，d，J＝2Hz)，8.05(1H，d，J＝2Hz)MS(ES+)m/z 359
根据与制备275的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备276
[(3R)-1-(环己基甲基)-3-哌啶基]氨基甲酸叔-丁基酯
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.73-0.92(2H，m)，1.08-1.31(3H，m)，1.35-1.82(10H，m)，1.45(9H，s)，1.98-2.51(6H，m)，3.65-3.80(1H，m)，4.91-5.11(1H，m)
MS(ES+)m/z 297(M+1)
制备277
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(4-甲基苄基)-3-哌啶基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酸乙酯
1H-NMR(300 MHz，CDCl3)δ1.32(3H，t，J＝7Hz)，1.50-1.84(4H，m)，2.10-2.30(1H，m)，2.34(3H，s)，2.40-2.74(3H，m)，3.44(1H，d，J＝12Hz)，3.53(1H，d，J＝12Hz)，4.10(1H，br peak)，4.25(2H，q，J＝7Hz)，5.57(1H，br peak)，6.67(1H，d，J＝15Hz)，7.14(2H，d，J＝8Hz)，7.20(2H，d，J＝8Hz)，7.56(1H，d，J＝15Hz)，7.89(1H，d，J＝2Hz)，8.04(1H，d，J＝2Hz)
MS(ES+)m/z 381
制备278
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(4-氯苄基)-3-哌啶基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酸乙酯
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.32-(3H，t，J＝7Hz)，1.40-1.85(4H，m)，2.15-2.32(1H，m)，2.45-2.65(3H，m)，3.44(1H，d，J＝12Hz)，3.51(1H，d，J＝12Hz)，4.10(1H，br peak)，4.25(2H，q，J＝7Hz)，5.45(1H，brpeak)，6.65(1H，d，J＝15Hz)，7.16-7.32(4H，m)，7.56(1H，d，J＝15Hz)，7.89(1H，s)，8.04(1H，s)
MS(ES+)m/z 401
制备279
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-环戊基-3-哌啶基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酸乙基酯
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.21-1.93(14H，m)，2.20-2.39(1H，m)，2.47-2.76(4H，m)，4.09(1H，br peak)，4.25(2H，q，J＝7Hz)，5.58(1H，brpeak)，6.68(1H，d，J＝15Hz)，7.58(1H，d，J＝15Hz)，7.93(1H，s)，8.06(1H，s)
MS(ES+)m/z 345
制备280
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(环戊基甲基)-3-哌啶基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酸乙酯
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.11-1.29(2H，m)，1.22(3H，t，J＝7Hz)，1.45-1.65(6H，m)，1.65-1.85(4H，m)，1.97-2.30(4H，m)，2.36-2.50(1H，m)，2.58-2.77(2H，m)，4.10(1H，br peak)，4.25(2H，q，J＝7Hz)，5.66(1H，br peak)，6.66(1H，d，J＝15Hz)，7.58(1H，d，J＝15Hz)，7.90(1H，s)，8.05(1H，s)
MS(ES+)m/z 359
制备281
于室温下，向(2E)-3-(5-{[(3R)-1-环己基-3-哌啶基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酸乙酯(227mg)在EtOH(2mL)中的混合物中加入1N氢氧化钠溶液(1.3mL)，将该混合物静置18hrs。用1mol/L盐酸将反应混合物调节至pH6.0并真空蒸发。使残留物溶于氯仿和MeOH(5-1)的混合液中，滤除沉淀物。真空浓缩滤液，得到(2E)-3-(5-{[(3R)-1-环己基-3-哌啶基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酸(209mg)，为固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.96-1.49(6H，m)，1.49-1.64(2H，m)，1.64-2.00(6H，m)，2.50-3.60(5H，m)，4.04(1H，br peak)，6.46(1H，d，J＝15Hz)，7.49(1H，d，J＝15Hz)，7.48(1H，br peak)，8.01(1H，s)，8.21(1H，s)
根据与制备281的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备282(2E)-3-(5-{[(3R)-1-苄基-3-哌啶基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酸
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.15-1.45(1H，m)，1.45-2.20(3H，m)，2.55-3.07(2H，m)，3.40-3.50(2H，m)，4.25-4.42(3H，m)，6.46(1H，d，J＝15Hz)，7.16-7.54(6H，m)，8.00(1H，s)，8.16(1H，s)
MS(ES+)m/z 339
制备283
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(环己基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酸
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.74-0.94(2H，m)，1.04-1.30(3H，m)，1.41(1H，m)，1.52-1.82  (6H，m)，2.11-2.31(3H，m)，2.34-2.47  (2H，m)，2.52-2.80(2H，m)，4.30(1H，m)，6.45(1H，d，J＝15.5Hz)，7.47(1H，d，J＝15.5Hz)，7.85(1H，d，J＝6.6Hz)，8.00(1H，s)，8.19(1H，s)
MS(ES+)m/z 331
制备284
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(4-甲基苄基)-3-哌啶基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酸1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.30-1.54(1H，m)，1.69-2.15(3H，m)，2.33(3H，s)，2.44-3.05(2H，m)，3.21-3.56(2H，m)，4.20-4.40(3H，m)，6.50(1H，d，J＝15Hz)，7.28(2H，d，J＝8Hz)，7.44(2H，d，J＝8Hz)，7.51(1H，d，J＝15Hz)，7.86(1H，d，J＝8Hz)，8.01(1H，s)，8.21(1H，s)
MS(ES+)m/z 353
制备285
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(4-氯苄基)-3-哌啶基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酸1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.35-1.65(1H，m)，1.65-2.14(3H，m)，2.56-2.75(1H，m)，2.75-2.95(1H，m)，3.25-3.59(2H，m)，4.16-4.49(3H，m)，6.50(1H，d，J＝15Hz)，7.45-7.70(5H，m)，7.85(1H，d，J＝8Hz)，8.01(1H，s)，8.22(1H，s)
MS(ES+)m/z 373
制备286
将(2E)-3-(5-{[(3R)-1-环己基-3-哌啶基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酸(209mg)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)-羟胺(89mg)、HOBt(111mg)和EDCI(158mg)在DMF(4.5mL)中的混合物于0℃搅拌1hr，将该混合物于室温下搅拌18hrs。真空蒸发反应混合物，使残留物分配于饱和碳酸氢钠溶液和EtOAc之间。分离有机层，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，然后真空蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化(氯仿-MeOH＝95-5)，得到(2E)-3-(5-{[(3R)-1-环己基-3-哌啶基]氨基}-2-吡嗪基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺(198mg)，为无定形粉末。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.91-1.35(6H，m)，1.35-1.95(13H，m)，2.20-2.38(1H，m)，2.38-2.53(1H，m)，2.53-2.74(3H，m)，3.59-3.70(1H，m)，3.90-4.02(1H，m)，4.02-4.14(1H，m)，5.01(1H，br s)，5.60-5.75(1H，m)，6.65(1H，br peak)，7.63(1H，d，J＝15Hz)，7.88(1H，s)，8.04(1H，s)，8.31(1H，br peak)
MS(ES+)m/z 430
根据与制备286的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备287
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-苄基-3-哌啶基]氨基}-2-吡嗪基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.35-1.96(9H，m)，2.14-2.35(1H，m)，2.40-2.70(3H，m)，3.49(1H，d，J＝13Hz)，3.55(1H，d，J＝13Hz)，3.60-3.78(1H，m)，3.86-4.03(1H，m)，4.03-4.15(1H，m)，4.94-5.05 (1H，m)，5.45-5.60(1H，m)，6.65(1H，br peak)，7.15-7.35(5H，m)，7.62(1H，d，J＝15Hz)，7.86(1H，s)，8.01(1H，s)，8.19-8.35(1H，m)
制备288
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(4-甲基苄基)-3-哌啶基]氨基}-2-吡嗪基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.45-1.96(9H，m)，2.11-2.29(1H，m)，2.34(3H，s)，2.43-2.72(3H，m)，3.43(1H，d，J＝12Hz)，3.52(1H，d，J＝12Hz)，3.59-3.71(1H，m)，3.90-4.04(1H，m)，4.04(1H，br peak)，5.01(1H，br s)，5.58(1H，br peak)，6.66(1H，br peak)，7.14(2H，d，J＝8Hz)，7.19(2H，d，J＝8Hz)，7.61(1H，d，J＝15Hz)，7.87(1H，s)，8.00(1H，s)，8.35(1H，br peak)
MS(ES+)m/z 452
制备289
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(4-氯苄基)-3-哌啶基]氨基}-2-吡嗪基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.56-1.95(9H，m)，2.15-2.33(1H，m)，2.43-2.66(3H，m)，3.44(1H，d，J＝12Hz)，3.50(1H，d，J＝12Hz)，3.59-3.71(1H，m)，3.86-4.04(1H，m)，4.10(1H，br peak)，5.00(1H，br s)，5.48(1H，br peak)，6.70(1H，br peak)，7.19-7.35(4H，m)，7.53(1H，d，J＝15 Hz)，7.86(1H，s)，8.01(1H，s)，8.35(1H，br peak)
MS(ES+)m/z 472
制备290
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(环己基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ0.73-0.93(2H，m)，1.06-1.28(3H，m)，1.30-1.83(13H，m)，2.10-2.30(3H，m)，2.31-2.44(2H，m)，2.61(1H，m)，2.72(1H，m)，3.52(1H，m)，3.95(1H，m)，4.29(1H，m)，4.89(1H，m)，6.60(1H，d，J＝15.2Hz)，7.38(1H，d，J＝15.2Hz)，7.73(1H，d，J＝6.6Hz)，7.98(1H，s)，8.11(1H，s)，11.18(1H，s)
MS(ES+)m/z 430
制备291
于室温下，向(3R)-3-吡咯烷基氨基甲酸叔-丁基酯(4.0g)和1-(氯代甲基)-4-甲基苯(3.17g)在DMF(40mL)中的混合物中加入N-乙基-N-异丙基-2-丙胺(5.55g)，将得到的混合物于70℃加热4小时。使该混合物冷却至室温，用乙酸乙酯提取(100mL)。将有机相用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经快速层析纯化，用梯度溶剂系统(乙酸乙酯-己烷从1∶4v/v至1∶1v/v)洗脱，得到[(3R)-1-(4-甲基苄基)-3-吡咯烷基]氨基甲酸叔-丁基酯(4.69g)，为淡黄色浆状物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.43(9H，s)，1.49-1.64(1H，m)，2.12-2.37(2H，m)，2.34(3H，s)，2.43-2.64(2H，m)，2.68-2.84(1H，m)，3.55(2H，s)，4.07-4.23(1H，m)，4.76-4.92(1H，m)，7.12(2H，d，J＝8.1Hz)，7.19(2H，d，J＝8.1Hz)
MS(ES+)m/z 291(M+1)
根据与制备291的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备292
[(3R)-1-(环己基甲基)-3-吡咯烷基]氨基甲酸叔-丁基酯
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.75-0.95(2H，m)，1.06-1.31(3H，m)，1.44(3×3H，s)，1.50-1.83(7H，m)，2.11-2.30(4H，m)，2.39-2.58(2H，m)，2.73(1H，m)，4.13(1H，m)，4.82(1H，m)
MS(ES+)m/z 283
制备293
于室温下，向[(3R)-1-(4-甲基苄基)-3-吡咯烷基]氨基甲酸叔-丁基酯(4.6g)在乙酸乙酯(10mL)的搅拌溶液中加入4N氯化氢的乙酸乙酯(60mL)溶液，将得到的混合物于相同的温度下搅拌3小时。真空浓缩该混合物，使残留的浆状物溶于氯仿(100mL)。向该溶液中加入饱和碳酸氢钠(50mL)，于室温下，将得到的二相混合物剧烈搅拌半小时。分离有机层，将水层用氯仿(50mL)再萃取两次。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并真空蒸发，得到(3R)-1-(4-甲基苄基)-3-吡咯烷胺(2.1g)，为浅棕色粘性油状物，其无须进一步纯化而用于下一步骤。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.43-1.57(1H，m)，1.81(2H，br.s)，2.12-2.37(1H，m)，2.28-2.37(1H，m)，2.34(3H，s)，2.43-2.55(1H，m)，2.67-2.79(2H，m)；3.46-3.55(1H，m)，3.56(1H，d，J＝12.8Hz)，3.62(1H，d，J＝12.8Hz)，7.12(2H，d，J＝7.7Hz)，7.22(2H，d，J＝7.7Hz)
MS(ES+)m/z 191(M+1)
根据与制备293的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备294
(3R)-1-(环己基甲基)-3-吡咯烷胺二盐酸盐
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.83-1.03(2H，m)，1.04-1.34(3H，m)，1.52-1.77(4H，m)，1.77-1.97(2H，m)，2.12(1H，m)，2.39(1H，m)，2.95-3.26(3H，m)，3.28-4.09(4H，m)，8.65(2H，br)
MS(ES+)m/z 183
制备295
在氮气、环境温度下，向(2E)-3-(5-氯-2-吡嗪基)丙烯酸乙酯(300mg)和碳酸钾(4.94mg)的DMF(15mL)溶液中加入(3R)-1-苄基-3-哌啶胺二盐酸盐(668mg)，将该混合物于85℃搅拌18hrs。真空蒸发反应混合物，使残留物分配于水和乙酸乙酯之间。将有机层用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并真空蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化(氯仿-MeOH＝97-3)，得到(2E)-3-(5-{[(3R)-1-苄基-3-哌啶基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酸乙酯(125mg)，为油状物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.32(3H，t，J＝7.1Hz)，1.47-1.83(3H，m)，2.16-2.33(1H，m)，2.42-2.73(3H，m)，3.49(1H，d，J＝13.0Hz)，3.56(1H，d，J＝13.0Hz)，4.06-4.17(1H，m)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，5.55(1H，br peak)，6.67(1H，d，J＝15.5Hz)，7.23-7.38(5H，m)，7.57(1H，d，J＝15.5Hz)，7.89(1H，d，J＝1.3Hz)，8.04(1H，d，J＝1.3Hz)
MS(ES+)m/z 367
根据与制备295的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备296
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(环己基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酸乙酯
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.80-0.98(2H，m)，1.08-1.31(3H，m)，1.33(3H，t，J＝7Hz)，1.44(1H，m)，1.57-1.85(6H，m)，2.18-2.42(4H，m)，2.54-2.69(2H，m)，2.88(1H，m)，4.25(2H，q，J＝7Hz)，4.43(1H，m)，5.23(1H，d，J＝8Hz)，6.68(1H，d，J＝15.5Hz)，7.57(1H，d，J＝15.5Hz)，7.89(1H，s)，8.06(1H，s)
MS(ES+)m/z 359
制备297
向在水浴中的(3R)-3-({5-[(1E)-3-乙氧基-3-氧代-1-丙烯-1-基]-2-吡嗪基}氨基)-1-哌啶羧酸叔-丁基酯(6.26g-)在1，4-二氧六环(25mL)和MeOH(5mL)的混合物中的溶液中加入4N氯化氢溶液的乙酸乙酯(30mL)溶液。将该混合物在相同的温度下搅拌3小时。蒸发溶剂后，用异丙基醚研磨残留物，得到(2E)-3-{5-[(3R)-3-哌啶基氨基]-2-吡嗪基}丙烯酸乙酯二盐酸盐(5.8g)，为无定形粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.25(3H，t，J＝7Hz)，1.46-1.65(1H，m)，1.65-1.85(1H，m)，1.85-2.06(3H，m)，2.66-3.00(2H，m)，3.05-3.25(1H，m)，3.25-3.41(1H，m)，4.18(2H，q，J＝7Hz)，6.54(1H，d，J＝15Hz)，7.57(1H，d，J＝15Hz)，7.95-8.19(2H，m)，8.28(1H，s)，9.14(2H，br peak)
MS(ES+)m/z 277
根据与制备297的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备298
(3R)-1-(环己基甲基)-3-哌啶胺
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.75-0.92(2H，m)，1.02-1.31(4H，m)，1.31-1.61(4H，m)，1.60-1.87(8H，m)，1.92-2.07(1H，m)，2.08(2H，d，J＝7.2Hz)，2.46-2.58(1H，m)，2.62-2.73(1H，m)，2.80-2.92(1H，m)
MS(ES+)m/z 197(M+1)
制备299
向(5-氯-2-吡嗪基)甲醇(11.0g)的二氧六环(110mL)溶液中加入氧化锰(IV)(26.5g)和(乙氧羰基亚甲基)三苯基正膦(29.2g)。于室温下搅拌2小时后，过滤得到的沉淀物，真空蒸发滤液。残留物经硅胶柱层析纯化，得到(2E)-3-(5-氯-2-吡嗪基)丙烯酸乙酯(11.0g)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.35(3H，t，J＝7Hz)，4.30(2H，q，J＝7Hz)，7.01(1H，d，J＝15Hz)，7.66(1H，d，J＝15Hz)，8.43(1H，s)，8.60(1H，s)
制备300
向(2E)-3-(5-氯-2-吡嗪基)丙烯酸乙酯(1.50g)的DMF(21mL)溶液中加入(3R)-1-苄基-3-吡咯烷胺(2.24g)和Et3N(3.44mL)。于100℃搅拌3小时后，使反应混合物分配于乙酸乙酯和H2O之间。将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，得到(2E)-3-(5-{[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酸乙酯(1.15g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.32(3H，t，J＝7Hz)，1.65-1.76(1H，m)，2.32-2.43(2H，m)，2.66-2.70(2H，m)，2.87-2.95(1H，m)，3.62-3.66(2H，m)，4.25(2H，q，J＝7Hz)，4.40-4.52(1H，m)，5.21(1H，d，J＝8Hz)，6.67(1H，d，J＝15Hz)，7.24-7.35(5H，m)，7.57(1H，d，J＝15Hz)，7.87(1H，s)，8.05(1H，s)
MS(ES+)m/z 353(M+1)
制备301
向(2E)-3-(5-氯-2-吡嗪基)丙烯酸乙酯(1.78g)和(3R)-1-(4-氯苄基)-3-吡咯烷胺(2.65g)的DMF(25mL)溶液中加入K2CO3(5.79g)。于100℃搅拌3小时后，使反应混合物分配于乙酸乙酯和H2O之间。将有机层用H2O洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，得到(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(4-氯苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酸乙酯(1.58g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.32(3H，t，J＝7Hz)，1.66-1.74(1H，m)，2.31-2.43(2H，m)，2.62-2.71(2H，m)，2.85-2.92(1H，m)，3.59-3.62(2H，m)，4.25(2H，q，J＝7Hz)，4.41-4.52(1H，m)，5.19(1H，d，J＝8Hz)，6.68(1H，d，J＝15Hz)，7.23-7.32(4H，m)，7.57(1H，d，J＝15Hz)，7.88(1H，s)，8.05(1H，s)
MS(ES+)m/z 387(M+1)
根据与制备301的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备302
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(4-甲基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酸乙酯
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.32(3H，t，J＝7Hz)，1.67-1.73(1H，m)，2.32-2.42(2H，m)，2.34(3H，s)，2.66-2.69(2H，m)，2.88-2.95(1H，m)，3.60-3.63(2H，m)，4.25(2H，q，J＝7Hz)，4.41-4.51(1H，m)，5.24-5.31(1H，m)，6.67(1H，d，J＝15Hz)，7.13(2H，d，J＝8Hz)，7.21(2H，d，J＝8Hz)，7.57(1H，d，J＝15Hz)，7.87(1H，s)，8.05(1H，s)
MS(ES+)m/z 367(M+1)
制备303
1)向(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(4-氯苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酸乙酯(1.57g)的二氧六环(20mL)溶液中加入1N氢氧化钠(12.2mL)。于60℃搅拌2小时后，将该反应混合物加入H2O(100mL)中，并用1N盐酸酸化(至pH4)。真空蒸发得到的混合物。
2)于4℃，向上面的产物、O-四氢-2H-吡喃-2-基羟胺(713mg)和1-羟基苯并三唑(823mg)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物中，加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(945mg)。将该混合物升温至室温并搅拌8小时。将反应混合物加入饱和NaHCO3(20mL)和水(80mL)中，用乙酸乙酯提取。有机层经硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，得到(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(4-氯苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺(1.44g)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.47-1.74(7H，m)，2.16-2.30(1H，m)，2.37-2.45(2H，m)，2.61-2.80(2H，m)，3.48-3.60(3H，m)，3.89-4.00(1H，m)，4.25-4.35(1H，m)，4.89(1H，brs)，6.59(1H，d，J＝15Hz)，7.32-7.42(5H，m)，7.77(1H，d，J＝6Hz)，7.97(1H，s)，8.09(1H，s)，11.2(1H，brs)
MS(ES+)m/z 458(M+1)
根据与制备303的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备304
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-环戊基-3-哌啶基]氨基}-2-吡嗪基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.20-1.96(20H，m)，2.20-2.37(1H，m)，2.47-2.80(4H，m)，3.59-3.71(1H，m)，3.88-4.02(1H，m)，4.02-4.15(1H，m)，5.02(1H，br s)，5.56(1H，br peak)，6.68(1H，br peak)，7.63(1H，d，J＝15Hz)，7.90(1H，s)，8.02(1H，s)，8.30(1H，br peak)
MS(ES+)m/z 416
制备305
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(环戊基甲基)-3-哌啶基]氨基}-2-吡嗪基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.11-1.30(2H，m)，1.45-1.98(16H，m)，1.96-2.29(4H，m)，2.35-2.51(1H，m)，2.56-2.76(2H，m)，3.59-3.70(1H，m)，3.90-4.03(1H，m)，4.10(1H，br peak)，5.01(1H，br s)，5.65(1H，br peak)，6.67(1H，br peak)，7.62(1H，d，J＝15Hz)，7.87(1H，s)，8.03(1H，s)，8.34(1H，br peak)
MS(ES+)m/z 430
制备306
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.47-1.74(7H，m)，2.16-2.30(1H，m)，2.36-2.46(2H，m)，2.60-2.80(2H，m)，3.47-3.60(3H，m)，3.88-4.00(1H，m)，4.25-4.35(1H，m)，4.89(1H，brs)，6.59(1H，d，J＝15Hz)，7.21-7.34(5H，m)，7.37(1H，d，J＝15Hz)，7.77(1H，d，J＝6Hz)，7.97(1H，s)，8.09(1H，s)，11.2(1H，brs)
MS(ES+)m/z 424(M+1)
制备307
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(4-甲基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.47-1.74(7H，m)，2.15-2.30(1H，m)，2.27(3H，s)，2.34-2.45(2H，m)，2.60-2.77(2H，m)，3.47-3.57(3H，m)，3.89-4.01(1H，m)，4.24-4.36(1H，m)，4.89(1H，brs)，6.59(1H，d，J＝15Hz)，7.11(2H，d，J＝8Hz)，7.19(2H，d，J＝8Hz)，7.37(1H，d，J＝15Hz)，7.76(1H，d，J＝6Hz)，7.97(1H，s)，8.09(1H，s)，11.2(1H，brs)
MS(ES+)m/z 438(M+1)
根据与制备281和286的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备308
(2E)-3-(5-[[(3R)-1-(环己基甲基)-3-哌啶基]氨基}-2-吡嗪基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.70-0.91(2H，m)，1.02-1.32(3H，m)，1.36-2.00(16H，m)，2.02-2.11(2H，m)，2.44-2.55(2H，m)，2.56-2.67(1H，m)，2.75-2.86(1H，m)，3.46-3.58(1H，m)，3.82-4.03(2H，m)，4.89(1H，br.s)，6.59(1H，d，J＝15.4Hz)，7.38(1H，d，J＝15.4Hz)，7.43(1H，br.s)，7.97(1H，s)，8.11(1H，s)
MS(ES+)m/z 444(M+1)
制备309
于室温下，向5，6-二氯烟酸(7.0g，35mmol)的DMF溶液中加入碘代乙烷(6.0g，38.5mmol)和K2CO3(5.8g，42mmol)，将该混合物于45℃搅拌5hrs。向反应混合物中加入(3R)-1-苄基-3-哌啶胺二盐酸盐(10.1g，38.5mmol)和K2CO3(16.9g，122mmol)，将该反应混合物于90℃搅拌18hrs。真空蒸发反应混合物，使残留物分配于水和EtOAc之间。分离有机层，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并真空蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化(EtOAc-己烷/1-4-1-3)，得到为粉末的6-{[(3R)-1-苄基-3-哌啶基]氨基}-5-氯代烟酸乙基酯(6.75g，52％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.36(3H，t，J＝7.1Hz)，1.51-1.69(2H，m)，1.69-1.88(2H，m)，2.18-2.33(1H，m)，2.41-2.54(1H，m)，2.54-2.67(1H，m)，2.67-2.79(1H，m)，3.45(1H，d，J＝13Hz)，3.61(1H，d，J＝13Hz)，4.32(2H，q，J＝7.1Hz)，6.24(1H，br peak)，7.21-7.41(5H，m)，8.00(1H，d，J＝2Hz)，8.65(1H，d，J＝2Hz)；
MS(ES+)m/z 374.
制备310
将(2E)-3-(5-溴代-2-吡啶基)丙烯酸乙酯(480mg)、(3R)-1-苄基-3-吡咯烷胺(363mg)、碳酸铯(855mg，1.4eq.)、CyDMABP(2-二环己基膦基-2′-(N，N-二甲基氨基)联苯，63mg，0.15eq.)和乙酸钯(250mg，0.6eq.)在二氧六环(25ml)中的混合物于100℃搅拌2天。加入水和乙酸乙酯，分离水层。将水层用乙酸乙酯提取(两次)。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残留物经硅胶柱层析，得到37mg(6％)(2E)-3-(5-{[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡啶基)丙烯酸乙酯，为油状物。质谱(ESI+)：m/z＝352.3(M+1)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，1.68-1.78(1H，m)，2.31-2.95(5H，m)，3.69(2H，s)，4.01-4.09(1H，m)，4.24(2H，q，J＝7.1Hz)，4.44-4.51(1H，m)，6.62(1H，d，J＝15.5Hz)，6.79(1H，dd，J＝8.5and 2.9Hz)，7.23-7.36(6H，m)，7.18(1H，d，J＝8.4Hz)，7.24(1H，d，J＝8.5Hz)，7.32-7.40(5H，m)，7.60(1H，d，J＝15.5Hz)，8.01(1H，d，J＝2.9Hz).
制备311
向(2E)-3-(6-{(叔-丁氧基羰基)[(3R)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯二盐酸盐(220mg，0.51mmol)的1，2-二氯乙烷(4mL)溶液中加入二异丙基乙胺(131mg，1.01mmol)和环戊烷甲醛(52mg，0.53mmol)，将该混合物于室温下搅拌5min。向混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(215mg，1.01mmol)，然后搅拌2hrs，将得到的混合物倾入饱和碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯提取。将有机层用水和盐水洗涤，并经硫酸镁干燥。真空除去溶剂，残留物经制备型薄层层析纯化(氯仿-MeOH＝10-1)，得到(2E)-3-(6-{(叔-丁氧基羰基)[(3R)-1-(环戊基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯(225mg，100％)，为无定形粉末。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.00-1.21(2H，m)，1.36(3H，t，J＝7.5Hz)，1.46(9H，s)，1.48-1.80(8H，m)，1.80-2.10(2H，m)，2.10-2.44(2H，m)，2.44-2.80(2H，m)，2.90-3.06(1H，m)，4.29(2H，q，J＝7.5Hz)，4.80-4.96(1H，m)，6.46(1H，d，J＝15Hz)，7.32(1H，d，J＝8Hz)，7.66(1H，d，J＝15Hz)，7.80(1H，dd，J＝8，2Hz)，8.55(1H，d，J＝2Hz)；
MS(ES+)m/z 444.
根据与制备311的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备312
6-{[(3R)-1-苄基-3-哌啶基]氨基}烟酸乙基酯
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.36(3H，t，J＝7.1Hz)，1.46-1.84(5H，m)，2.20-2.40(1H，m)，2.40-2.67(2H，m)，3.45-3.58(2H，m)，3.97(1H，br peak)，4.32(2H，q，J＝7.1Hz)，5.54(1H，br peak)，6.33(1H，d，J＝8.7Hz)，7.23-7.40(5H，m)，7.96(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，8.73(1H，d，J＝2.2Hz)；
MS(ES+)m/z 340.
制备313
6-{[(3R)-1-(环己基甲基)-3-哌啶基]氨基}烟酸乙基酯
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.77-0.97(2H，m)，1.05-1.30(3H，m)，1.36(3H，t，J＝7.1Hz)，1.40-1.86(10H，m)，1.97-2.25(3H，m)，2.37-2.64(3H，m)，3.84-4.08(1H，m)，4.30(2H，q，J＝7.1Hz)，5.59(1H，brpeak)，6.35(1H，d，J＝8.4Hz)，7.97(1H，dd，J＝8.6，2.0Hz)，8.74(1H，d，J＝2.0Hz).
制备314
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(4-氯苄基)-3-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.33(3H，t，J＝7.1Hz)，1.46-1.84(3H，m)，2.18-2.36(1H，m)，2.36-2.66(3H，m)，3.43(1H，d，J＝13.5Hz)，3.50(1H，d，J＝13.5Hz)，3.88-4.04(1H，m)，4.24(2H，q，J＝7.1Hz)，5.21-5.41(1H，m)，6.20(1H，d，J＝15.9Hz)，6.38(1H，d，J＝8.8Hz)，7.18-7.38(4H，m)，7.56(1H，d，J＝16.1Hz)，7.60(1H，dd，J＝9.4，2.3Hz)，8.18(1H，d，J＝2.3Hz)；MS(ES+)m/z 400.
制备315
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-环戊基-3-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.16-1.90(15H，m)，2.20-2.77(5H，m)，3.92(1H，br peak)，4.24(2H，q，J＝7.1Hz)，5.40(1H，br peak)，6.20(1H，d，J＝15.9Hz)，6.40(1H，d，J＝8.8Hz)，7.56(1H，d，J＝15.9Hz)，7.61(1H，dd，J＝8.7，2.3Hz)，8.18(1H，d，J＝2.1Hz)；
MS(ES+)m/z 344.
制备316
(2Z)-3-(6-{[(3R)-1-环己基-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-2-氟代丙烯酸乙酯
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.06-1.33(6H，m)，1.38(3H，t，J＝7.1Hz)，1.44-1.84(3H，m)，1.84-2.00(2H，m)，2.00-2.15(1H，m)，2.25-2.56(2H，m)，2.68-2.89(2H，m)，2.89-3.05(1H，m)，4.23-4.45(3H，m)，5.24(1H，br peak)，6.40(1H，d，J＝8.8Hz)，6.81(1H，d，J＝36.3Hz)，7.82(1H，dd，J＝8.8，1.9Hz)，8.24(1H，s)；
MS(ES+)m/z 362.
制备317
(2E)-3-{6-[[(3R)-1-(1-金刚烷基甲基)-3-吡咯烷基](叔-丁氧基羰基)氨基]-3-吡啶基}丙烯酸乙酯
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.35(3H，t，J＝7.1Hz)，1.44(9H，s)，1.50-2.30(20H，m)，2.65-3.20(1H，m)，4.29(2H，q，J＝7.2Hz)，6.4 6(1H，d，J＝16.1Hz)，8.31(1H，d，J＝8.2Hz)，7.66(1H，d，J＝16.5Hz)，7.81(1H，dd，J＝8.3，2.7Hz)，8.56(1H，d，J＝2.7Hz)；
MS(ES+)m/z 510.
制备318
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(4-甲基苄基)-3-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.32(3H，t，J＝7.1Hz)，1.47-1.84(4H，m)，2.18-2.37(4H，m)，2.40-2.70(3H，m)，3.44(1H，d，J＝13.1Hz)，3.50(1H，d，J＝13.1Hz)，3.95(1H，br peak)，4.24(2H，q，J＝7.1Hz)，5.40(1H，br peak)，6.20(1H，d，J＝15.9Hz)，6.38(1H，d，J＝8.8Hz)，7.12(2H，d，J＝7.9Hz)，7.20(2H，d，J＝7.9Hz)，7.55(1H，d，J＝15.5Hz)，7.60(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，8.17(1H，d，J＝2.1Hz).
制备319
(2Z)-2-氟-3-(6-{[(3R)-1-(4-甲基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.37(3H，t，J＝7.1Hz)，1.59-1.78(1H，m)，2.26-2.47(5H，m)，2.60(1H，dd，J＝9.6，3.2Hz)，2.74(1H，dd，J＝9.7，6.4Hz)，2.78-2.90(1H，m)，3.56(1H，d，J＝12.8Hz)，3.64(1H，d，J＝12.8Hz)，4.25-4.41(3H，m)，5.12(1H，brd，J＝7.8Hz)，6.38(1H，d，J＝8.9Hz)，6.79(1H，d，J＝36.2Hz)，7.12(2H，d，J＝7.9Hz)，7.21(2H，d，J＝7.9Hz)，7.81(1H，dd，J＝8.9，2.2Hz)，8.23(1H，d，J＝1.8Hz)；
MS(ES+)m/z384.
制备320
(2Z)-3-(6-{[(3R)-1-(4-氯苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-2-氟代丙烯酸乙酯
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.37(3H，t，J＝7.1Hz)，1.56-1.78(1H，m)，2.28-2.46(2H，m)，2.60(1H，dd，J＝9.7，3.2Hz)，2.73(1H，dd，J＝9.7，6.3Hz)，2.77-2.88(1H，m)，3.56(1H，d，J＝13.6Hz)，3.61(1H，d，J＝13.6Hz)，4.26-4.42(3H，m)，5.08(1H，br d，J＝7.9Hz)，6.38(1H，d，J＝8.8Hz)，6.80(1H，d，J＝36.2Hz)，7.25(2H，d，J＝8.7Hz)，7.30(2H，d，J＝8.7Hz)，7.82(1H，dd，J＝8.9，2.2Hz)，8.24(1H，d，J＝2.0Hz).
制备321
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(3-氯苄基)-3-哌啶基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酸乙酯
1H-NMR(300MHz， CDCl3)δ1.32(3H，t，J＝7.1Hz)，1.5-1.85(4H，m)，2.20-2.35(1H，m)，2.49-2.71(3H，m)，3.46(1H，d，J＝13.5Hz)，3.53(1H，d，J＝13.5Hz)，4.12(1H，br peak)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，5.50(1H，br peak)，6.67(1H，d，J＝15.5Hz)，7.15-7.40(4H，m)，7.58(1H，d，J＝15.5Hz)，7.91(1H，s)，8.05(1H，s)；
MS(ES+)m/z401.
制备322
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-氯苄基)-3-哌啶基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酸乙酯
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.32(3H，t，J＝7.1Hz)，1.48-1.88(4H，m)，2.20-2.36(1H，m)，2.54-2.80(3H，m)，3.56(1H，d，J＝13.6Hz)，3.64(1H，d，J＝13.6Hz)，4.14(1H，br peak)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，5.72(1H，br peak)，6.66(1H，d，J＝15.5Hz)，7.16-7.25(2H，m)，7.34-7.42(2H，m)，7.56(1H，d，J＝15.5Hz)，7.89(1H，s)，8.03(1H，s)；
MS(ES+)m/z401.
制备323
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(4-氟代苄基)-3-哌啶基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酸乙酯
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.32(3H，t，J＝7.1Hz)，1.50-1.82(4H，m)，2.18-2.31(1H，m)，2.44-2.66(3H，m)，3.45(1H，d，J＝13.2Hz)，3.51(1H，d，J＝13.1Hz)，4.10(1H，br peak)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，5.46(1H，br peak)，6.67(1H，d，J＝15.6Hz)，7.01(2H，t，J＝8.7Hz)，7.21-7.33(2H，m)，7.56(1H，d，J＝15.6Hz)，7.90(1H，s)，8.03(1H，s)；
MS(ES+)m/z385.
制备324
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-噻吩基甲基)-3-哌啶基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酸乙酯
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.33(3H，t，J＝7.1Hz)，1.50-1.69(2H，m)，1.69-1.89(2H，m)，2.24-2.37(1H，m)，2.43-2.55(1H，m)，2.60-2.84(2H，m)，3.70(1H，d，J＝13.9Hz)，3.80(1H，d，J＝13.9Hz)，4.14(1H，br peak)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，5.64(1H，br peak)，6.68(1H，d，J＝15.5Hz)，6.88-6.93(1H，m)，6.93-6.99(1H，m)，7.20-7.30(1H，m)，7.58(1H，d，J＝15.5Hz)，7.92(1H，s)，8.05(1H，s)；
MS(ES+)m/z373.
制备325
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(3-噻吩基甲基)-3-哌啶基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酸乙酯
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.32(3H，t，J＝7.1Hz)，1.40-1.82(4H，m)，2.17-2.32(1H，m)，2.43-2.72(3H，m)，3.51(1H，d，J＝13.4Hz)，3.60(1H，d，J＝13.4Hz)，4.10(1H，br peak)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，5.52(1H，br peak)，6.67(1H，d，J＝15.5Hz)，7.06(1H，d，J＝4.9Hz)，7.10(1H，d，J＝2.3Hz)，7.29(1H，dd，J＝7.7，3.0Hz)，7.56(1H，d，J＝15.6Hz)，7.9(1H，s)，8.05(1H，s)；
MS(ES+)m/z373.
制备326
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-吡啶基甲基)-3-哌啶基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酸乙酯
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.32(3H，t，J＝7.1Hz)，1.53-1.91(4H，m)，2.26-2.45(1H，m)，2.50-2.75(3H，m)，3.63(1H，d，J＝13.8Hz)，3.71(1H，d，J＝13.8Hz)，4.05-4.18(1H，m)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，5.68(1H，br peak)，6.65(1H，d，J＝15.5Hz)，7.19(1H，dd，J＝7.5，5.5Hz)，7.38(1H，d，J＝7.7Hz)，7.56(1H，d，J＝15.5Hz)，7.66(1H，t，J＝7.5 Hz)，7.91(1H，s)，8.01(1H，s)，8.55(1H，d，J＝4.4Hz)；
MS(ES+)m/z368.
制备327
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(3-吡啶基甲基)-3-哌啶基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酸乙酯
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.32(3H，t，J＝7.1Hz)，1.50-1.84(4H，m)，2.20-2.35(1H，m)，2.45-2.68(3H，m)，3.50(1H，d，J＝14.7Hz)，3.66(1H，d，J＝14.7Hz)，4.14(1H，br peak)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，5.45(1H，br peak)，6.66(1H，d，J＝15.5Hz)，7.23-7.32(1H，m)，7.56(1H，d，J＝15.5Hz)，7.66(1H，d，J＝7.8Hz)，7.90(1H，s)，8.04(1H，s)，8.51(1H，d，J＝4.7Hz)，8.54(1H，s)；
MS(ES+)m/z368.
制备328
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(环庚基甲基)-3-哌啶基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酸乙酯
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.04-1.23(2H，m)，1.23-1.84(18H，m)，2.01-2.19(3H，m)，2.33-2.48(1H，m)，2.48-2.70(2H，m)，4.10(1H，brpeak)，4.25(2H，q，J＝7.0Hz)，5.64(1H，br peak)，6.66(1H，d，J＝15.8Hz)，7.57(1H，d，J＝15.4Hz)，7.89(1H，d，J＝1.1Hz)，8.05(1H，d，J＝1.5Hz)；
MS(ES+)m/z387.
制备329
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-苯基乙基)-3-哌啶基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酸乙酯
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.32(3H，t，J＝7.1Hz)，1.50-1.85(4H，m)，2.20-2.35(1H，m)，2.46-2.86(7H，m)，4.11(1H，br peak)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，5.46(1H，br peak)，6.67(1H，d，J＝15.5Hz)，7.16-7.37(5H，m)，7.56(1H，d，J＝15.5Hz)，7.77(1H，s)，8.04(1H，s)；
MS(ES+)m/z381.
制备330
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-环庚基-3-哌啶基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酸乙酯
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.22-1.90(19H，m)，2.35-2.72(5H，m)，4.06(1H，br peak)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，5.68(1H，br d，J＝7.0Hz)，6.66(1H，d，J＝15.5Hz)，7.58(1H，d，J＝15.5Hz)，7.91(1H，s)，8.05(1H，s)；
MS(ES+)m/z373.
制备331
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(4-吡啶基甲基)-3-哌啶基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酸乙酯
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.33(3H，t，J＝7.1Hz)，1.50-1.86(4H，m)，2.24-2.36(1H，m)，2.44-2.71(3H，m)，3.48(1H，d，J＝14.8Hz)，3.55(1H，d，J＝14.8Hz)，4.06-4.20(1H，m)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，5.42(1H，br peak)，6.68(1H，d，J＝15.5Hz)，7.21-7.29(2H，m)，7.57(1H，d，J＝15.5Hz)，7.92(1H，s)，8.05(1H，s)，8.55(2H，d，J＝5.8Hz)；
MS(ES+)m/z368.
制备332
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-环己基-3-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.96-1.36(10H，m)，1.46-1.86(7H，m)，2.20-2.40(1H，m)，2.40-2.65(3H，m)，4.74(1H，br d，J＝11Hz)，3.81-3.98(1H，m)，4.24(2H，q，J＝7.1Hz)，5.36-5.55(1H，m)，6.20(1H，d，J＝15.9Hz)，6.40(1H，d，J＝8.8Hz)，7.57(1H，d，J＝15.8Hz)，7.60(1H，dd，J＝8.7，2.3Hz)，8.18(1H，d，J＝2.2Hz)；
MS(ES+)m/z358.
制备333
(2E)-3-(6-{(叔-丁氧基羰基)[(3R)-1-(环庚基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.98-1.15(2H，m)，1.21-1.91(24H，m)，1.93-2.30(4H，m)，2.50-2.76(2H，m)，2.91(1H，br peak)，4.28(2H，q，J＝7.2Hz)，4.90(1H，br peak)，6.46(1H，d，J＝16Hz)，7.31(1H，d，J＝8Hz)，7.65(1H，d，J＝16Hz)，7.80(1H，dd，J＝8，2Hz)，8.55(1H，d，J＝2Hz)；
MS(ES+)m/z472.
制备334
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-3-哌啶基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酸乙基酯
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.19-1.38(4H，m)，1.57-1.86(3H，m)，2.28-2.43(1H，m)，2.55-2.80(3H，m)，2.80-2.98(2H，m)，2.98-3.16(2H，m)，3.16-3.35(1H，m)，4.14(1H，br peak)，4.26(2H，q，J＝7.3Hz)，5.57(1H，br peak)，6.68(1H，d，J＝15.8Hz)，7.10-7.22(4H，m)，7.59(1H，d，J＝15.8Hz)，7.93(1H，s)，8.06(1H，s)；
MS(ES+)m/z392.
制备335
于60℃，将(2E)-3-(2-氯-5-嘧啶基)丙烯酸乙酯(200mg)、(3R)-1-苄基-3-吡咯烷胺(0.244mL)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)的混合物搅拌3小时。使反应混合物分配于乙酸乙酯和H2O之间。将有机层用饱和NaHCO3和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发，得到(2E)-3-(2-{[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}-5-嘧啶基)丙烯酸乙酯(330mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.33(3H，t，J＝7Hz)，1.64-1.78(1H，m)，2.30-2.43(2H，m)，2.61-2.75(2H，m)，2.82-2.92(1H，m)，3.59-3.70(2H，m)，4.25(2H，q，J＝7Hz)，4.50-4.62(1H，m)，5.74(1H，d，J＝8Hz)，6.28(1H，d，J＝16Hz)，7.22-7.34(5H，m)，7.47(1H，d，J＝16Hz)，8.43(2H，s).
MS(ES+)m/z353(M+1).
制备336
于室温下，向(2E)-3-(6-{(叔-丁氧基羰基)[(3R)-1-(环戊基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯(225mg，0.51mmol)的EtOH(2.5mL)溶液中加入1N氢氧化钠溶液(1.0mL)，将该混合物静置18hrs。用1mol/L盐酸将反应混合物调节至PH5.0，然后真空蒸发，得到(2E)-3-(6-{(叔-丁氧基羰基)[(3R)-1-(环戊基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸。将(2E)-3-(6-{(叔-丁氧基羰基)[(3R)-1-(环戊基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(77mg，0.66mmol)、HOBt(89mg，0.66mmol)和EDCI(126mg，0.66mmol)在DMF(4.5mL)中的混合物于0℃搅拌1hr，将该混合物于室温下搅拌18hrs。真空蒸发反应混合物，使残留物分配于饱和碳酸氢钠溶液和EtOAc之间。分离有机层，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并真空蒸发。残留物经制备型薄层层析纯化(氯仿-MeOH＝10-1)，得到[(3R)-1-(环戊基甲基)-3-吡咯烷基](5-{(1E)-3-氧代-3-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)氨基]-1-丙烯-1-基}-2-吡啶基)氨基甲酸叔-丁基酯(181mg，69％)，为无定形粉末。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.05-1.21(2H，m)，1.46(9H，s)，1.46-2.10(16H，m)，2.10-2.48(2H，m)，2.48-2.85(2H，m)，2.90-3.09(1H，m)，3.60-3.76(1H，m)，3.90-4.05(1H，m)，4.80-4.96(1H，m)，4.96-5.11(1H，m)，6.41(1H，br peak)，7.30(1H，d，J＝8Hz)，7.69(1H，d，J＝15Hz)，7.78(1H，d，J＝8Hz)，8.56(1H，s).
根据与制备336的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备337
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(环己基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-2-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.80-0.97(2H，m)，1.11-1.34(4H，m)，1.34-1.53(1H，m)，1.53-1.97(10H，m)，2.11(3H，d，J＝1.3Hz)，2.19-2.41(4H，m)，2.56(1H，dd，J＝9.4，3.2Hz)，2.69(1H，dd，J＝9.6，6.3Hz)，2.77-2.86(1H，m)，3.62-3.73(1H，m)，3.95-4.07(1H，m)，4.23-4.37(1H，m)，4.99-5.08(2H，m)，6.38(1H，d，J＝8.7Hz)，7.11(1H，s)，7.47(1H，dd，J＝8.9，2.4Hz)，8.14(1H，d，J＝2.3Hz)，8.58(1H，br peak)；
MS(ES+)m/z443.
制备338
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-苄基-3-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.30-1.71(8H，m)，1.75-1.91(2H，m)，2.15-2.65(3H，m)，3.40-3.55(2H，m)，3.55-3.72(1H，m)，3.85-4.05(2H，m)，4.90-5.10(2H，m)，6.36(1H，d，J＝8Hz)，6.64(1H，br peak)，7.19-7.40(5H，m)，7.53-7.68(2H，m)，8.20(1H，d，J＝2Hz)；
MS(ES+)m/z437.
制备339
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(4-氯苄基)-3-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.46-1.95(10H，m)，2.19-2.36(1H，m)，2.36-2.66(3H，m)，3.43(1H，d，J＝13.5Hz)，3.50(1H，d，J＝13.5Hz)，3.56-3.70(1H，m)，3.85-4.01(2H，m)，5.00(1H，br s)，5.32(1H，brpeak)，6.24(1H，br peak)，6.36(1H，d，J＝8.8Hz)，7.20-8.34(4H，m)，7.57(1H，d，J＝9.3Hz)，7.63(1H，d，J＝15.9Hz)，8.21(1H，s)，8.26(1H，br peak)；
MS(ES+)m/z471.
制备340
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-环戊基-3-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.00-1.97(18H，m)，2.23-2.84(5H，m)，3.56-3.80(1H，m)，3.80-4.07(2H，m)，5.00(1H，br s)，5.88(1H，brpeak)，6.27(1H，br peak)，6.41(1H，d，J＝8.8Hz)，7.50-7.72(2H，m)，8.14-8.42(2H，m)；MS(ES+)m/z415.
制备341
(2Z)-3-(6-{[(3R)-1-(4-氯苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-2-氟-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.50-1.77(6H，m)，1.77-1.98(3H，m)，2.26-2.46(2H，m)，2.60(1H，dd，J＝9.6，3.0Hz)，2.74(1H，dd，J＝9.6，6.3Hz)，2.80-2.90(1H，m)，3.60(2H，s)，3.61-3.75(1H，m)，3.91-4.07(1H，m)，4.35(1H，br peak)，4.96-5.13(2H，m)，6.36(1H，d，J＝8.8Hz)，6.82(1H，d，J＝40.4Hz)，7.14-7.34(4H，m)，7.72(1H，dd，J＝8.9，2.1Hz)，8.25(1H，d，J＝1.8Hz)，8.93(1H，br peak).
制备342
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-嘧啶基)-3-哌啶基]氨基}-2-吡嗪基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.50-1.75(2H，m)，1.75-1.95(6H，m)，1.95-2.11(1H，m)，3.58-3.83(4H，m)，3.83-4.13(4H，m)，4.13-4.25(1H，m)，5.00(1H，br s)，5.12(1H，br d，J＝7.3Hz)，6.51(1H，t，J＝4.7Hz)，6.70(1H，br peak)，7.65(1H，d，J＝15.2Hz)，7.90(1H，s)，8.05(1H，s)，8.30(2H，d，J＝4.7Hz)，8.35(1H，br peak)；
MS(ES+)m/z426.
制备343
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(4-氟代苄基)-3-哌啶基]氨基}-2-吡嗪基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.50-1.96(9H，m)，2.12-2.34(1H，m)，2.44-2.70(3H，m)，3.45(1H，d，J＝13.3Hz)，3.51(1H，d，J＝13.3Hz)，3.90-4.04(1H，m)，4.04-4.16(1H，m)，5.00(1H，br s)，5.48(1H，brpeak)，6.68(1H，br peak)，7.03(2H，t，J＝8.6Hz)，7.22-7.35(2H，m)，7.64(1H，d，J＝15.2Hz)，7.88(1H，s)，8.04(1H，s)，8.32(1H，brpeak)；
MS(ES+)m/z456.
制备344
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-吡啶基甲基)-3-哌啶基]氨基}-2-吡嗪基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.54-1.96(10H，m)，2.29-2.49(1H，m)，2.54-2.78(3H，m)，3.60-3.76(3H，m)，3.90-4.03(1H，m)，4.06-4.19(1H，m)，5.01(1H，br s)，5.72(1H，br peak)，7.68(1H，br peak)，7.19(1H，dd，J＝7.0，4.9Hz)，7.38(1H，d，J＝7.7Hz)，7.56-7.73(2H，m)，7.90(1H，s)，8.00(1H，s)，8.36(1H，br peak)，8.56(1H，d，J＝4.7Hz)；
MS(ES+)m/z439.
制备345
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(3-吡啶基甲基)-3-哌啶基]氨基}-2-吡嗪基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.50-1.96(10H，m)，2.20-2.40(1H，m)，2.40-2.70(3H，m)，3.55(2H，s)，3.60-3.73(1H，m)，3.90-4.05(1H，m)，4.05-4.20(1H，m)，5.02(1H，br s)，5.36-5.51(1H，m)，6.68(1H，brpeak)，7.23-7.36(1H，m)，7.58-7.74(2H，m)，7.90(1H，s)，8.04(1H，s)，8.39(1H，br peak)，8.50-8.63(2H，m)；
MS(ES+)m/z439.
制备346
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.50-1.98(8H，m)，2.30-2.48(2H，m)，2.61-2.88(6H，m)，2.96-3.11(1H，m)，3.57-3.72(1H，m)，3.90-4.04(1H，m)，4.41-4.55(1H，m)，5.01(1H，br s)，5.30(1H，d，J＝7.7Hz)，6.70(1H，br peak)，7.15-7.35(5H，m)，7.64(1H，d，J＝15.0Hz)，7.85(1H，s)，8.05(1H，s)；
MS(ES+)m/z438.
制备347
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(环庚基甲基)-3-哌啶基]氨基}-2-吡嗪基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.04-1.23(2H，m)，1.30-1.96(20H，m)，1.96-2.20(3H，m)，2.33-2.48(1H，m)，2.48-2.69(2H，m)，3.58-3.72(1H，m)，3.89-4.03(1H，m)，4.03-4.15(1H，m)，5.01(1H，br s)，5.61(1H，brpeak)，6.71(1H，br peak)，7.64(1H，d，J＝15Hz)，7.86(1H，s)，8.03(1H，s)，8.28(1H，br peak)；
MS(ES+)m/z458.
制备348
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-苯基乙基)-3-哌啶基]氨基}-2-吡嗪基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.35-1.96(10H，m)，2.17-2.35(1H，m)，2.43-2.88(7H，m)，3.60-3.72(1H，m)，3.90-4.04(1H，m)，4.11(1H，brpeak)，5.01(1H，br s)，5.38-5.55(1H，m)，6.70(1H，br peak)，7.15-7.38(5H，m)，7.51(1H，d，J＝15Hz)，7.75(1H，s)，8.01(1H，s)，8.34(1H，br peak)；
MS(ES+)m/z452.
制备349
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-环庚基-3-哌啶基]氨基}-2-吡嗪基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.30-1.96(21H，m)，2.35-2.46(1H，m)，2.46-2.70(4H，m)，3.59-3.70(1H，m)，3.86-4.01(1H，m)，4.05(1H，brpeak)，5.02(1H，br s)，5.61-5.74(1H，m)，6.65(1H，br peak)，7.63(1H，d，J＝15Hz)，7.88(1H，s)，8.02(1H，s)，8.34(1H，br peak)；
MS(ES+)m/z444.
制备350
[(3R)-1-(1-金刚烷基甲基)-3-吡咯烷基](5-{(1E)-3-氧代-3-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)氨基]-1-丙烯-1-基}-2-吡啶基)氨基甲酸叔-丁基酯
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.18-2.40(36H，m)，2.64(1H，br peak)，2.87(1H，br peak)，3.63-3.76(1H，m)，3.91-4.10(1H，m)，4.86(1H，brpeak)，4.95-5.10(1H，m)，6.41(1H，br peak)，7.30(1H，d，J＝9Hz)，7.59-7.90(2H，m)，8.59(1H，s)；
MS(ES+)m/z581.
制备351
(2Z)-3-(6-{[(3R)-1-环己基-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-2-氟-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.08-1.35(6H，m)，1.45-1.99(10H，m)，1.99-2.12(1H，m)，2.25-2.41(1H，m)，2.41-2.54(1H，m)，2.71(1H，dd，J＝9.3，2.5Hz)，2.82(1H，dd，J＝9.8，6.7Hz)，2.89-3.01(1H，m)，3.61-3.75(1H，m)，3.94-4.06(1H，m)，4.27-4.43(1H，m)，4.99-5.06(1H，m)，5.06-5.21(1H，m)，6.37(1H，d，J＝8.8Hz)，6.82(1H，d，J＝40.4Hz)，7.72(1H，dd，J＝8.8，2.1Hz)，8.26(1H，s)；
MS(ES+)m/z433.
制备352
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(4-甲基苄基)-3-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.40-1.95(10H，m)，2.10-2.35(4H，m)，2.35-2.66(3H，m)，3.43(1H，d，J＝12.9Hz)，3.50(1H，d，J＝12.9Hz)，3.60-3.71(1H，m)，3.86-4.03(2H，m)，4.99(1H，br peak)，5.40(1H，brpeak)，6.25(1H，br peak)，6.36(1H，d，J＝8.7Hz)，7.13(1H，d，J＝7.9Hz)，7.20(1H，d，J＝7.9Hz)，7.52-7.69(2H，m)，8.14-8.35(2H，m)；
MS(ES+)m/z451.
制备353
(2E)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-3-(5-{[(3R)-1-(2-噻吩基甲基)-3-哌啶基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酰胺
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.50-1.96(9H，m)，2.21-2.39(1H，m)，2.39-2.55(1H，m)，2.55-2.85(2H，m)，3.59-3.70(1H，m)，3.70(1H，d，J＝13.9Hz)，3.80(1H，d，J＝13.9Hz)，3.90-4.04(1H，m)，4.06-4.20(1H，m)，5.00(1H，br s)，5.64(1H，br peak)，6.68(1H，br peak)，6.85-6.91(1H，m)，6.95(1H，dd，J＝4.8，3.5Hz)，7.21-7.30(1H，m)，7.63(1H，d，J＝15.1Hz)，7.90(1H，s)，8.02(1H，s)，8.34(1H，br peak)；
MS(ES+)m/z444.
制备354
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(4-氟代苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.50-1.78(4H，m)，1.78-1.95(3H，m)，2.28-2.48(2H，m)，2.60-2.72(2H，m)，2.82-2.95(1H，m)，3.60(2H，s)，3.61-3.71(1H，m)，3.90-4.04(1H，m)，4.46(1H，br peak)，5.01(1H，brs)，5.21(1H，d，J＝7Hz)，6.67(1H，br peak)，7.00(1H，dd，J＝8.7，8.7Hz)，7.27(1H，dd，J＝8.4，5.6Hz)，7.61(1H，d，J＝15.1Hz)，7.85(1H，s)，8.03(1H，s)，8.34(1H，br peak)；
MS(ES+)m/z442.
制备355
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-环己基-3-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.96-1.35(7H，m)，1.35-1.95(13H，m)，2.20-2.40(1H，m)，2.40-2.67(3H，m)，2.67-2.83(1H，m)，3.60-3.72(1H，m)，3.80-4.06(2H，m)，4.99(1H，br s)，5.30-5.51(1H，m)，6.26(1H，brpeak)，6.39(1H，d，J＝8.7Hz)，7.57(1H，d，J＝8.2Hz)，7.62(1H，d，J＝15.0Hz)，8.13-8.35(1H，m)；
MS(ES+)m/z429.
制备356
[(3R)-1-(环庚基甲基)-3-吡咯烷基](5-{(1E)-3-氧代-3-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)氨基]-1-丙烯-1-基}-2-吡啶基)氨基甲酸叔-丁基酯
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.95-1.18(2H，m)，1.18-1.93(28H，m)，1.93-2.09(1H，m)，2.09-2.38(2H，m)，2.38-2.75(2H，m)，2.75-2.95(1H，m)，3.61-3.75(1H，m)，3.89-4.06(1H，m)，4.82-4.96(1H，m)，4.96-5.09(1H，m)，6.20-6.50(1H，m)，7.29(1H，d，J＝8.4Hz)，7.70(1H，d，J＝16.5Hz)，7.78(1H，dd，J＝8.3，2.6Hz)，8.57(1H，s)；
MS(ES+)m/z543.
制备357
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(4-吡啶基甲基)-3-哌啶基]氨基}-2-吡嗪基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.45-1.97(10H，m)，2.20-2.36(1H，m)，2.44-2.71(3H，m)，3.52(2H，s)，3.60-3.71(1H，m)，3.88-4.04(1H，m)，4.15(1H，br peak)，5.02(1H，br s)，5.43(1H，br peak)，6.65(1H，brpeak)，7.20-7.31(2H，m)，7.63(1H，d，J＝15.0Hz)，7.90(1H，s)，8.03(1H，s)，8.39(1H，br peak)，8.56(2H，d，J＝5.8Hz)；
MS(ES+)m/z439.
制备358
(2E)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-3-(5-{[(3R)-1-(3-噻吩基甲基)-3-哌啶基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酰胺
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.48-1.95(10H，m)，2.18-2.34(1H，m)，2.45-2.74(3H，m)，3.51(1H，d，J＝13.5Hz)，3.59(1H，d，J＝13.5Hz)，3.61-3.71(1H，m)，3.90-4.05(1H，m)，4.05-4.15(1H，m)，5.01(1H，brs)，5.53(1H，br peak)，6.66(1H，br peak)，7.05(1H，d，J＝5.0Hz)，7.10(1H，d，J＝2.3Hz)，7.23-7.32(1H，m)，7.62(1H，d，J＝15.0Hz)，7.88(1H，s)，8.02(1H，s)，8.31(1H，br peak)；
MS(ES+)m/z444.
制备359
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-3-哌啶基]氨基}-2-吡嗪基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.50-1.96(10H，m)，2.25-2.45(1H，m)，2.54-2.80(3H，m)，2.80-2.98(2H，m)，2.98-3.15(2H，m)，3.20-3.35(1H，m)，3.59-3.71(1H，m)，3.90-4.04(1H，m)，4.09-4.20(1H，m)，5.02(1H，br s)，5.59(1H，br peak)，6.68(1H，br peak)，7.10-7.30(5H，m)，7.65(1H，d，J＝15.4Hz)，7.91(1H，s)，8.05(1H，s)，8.34(1H，br peak)；
MS(ES+)m/z464.
制备360
(2Z)-2-氟-3-(6-{[(3R)-1-(4-甲基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.52-1.98(9H，m)，2.25-2.49(5H，m)，2.60(1H，dd，J＝9.7，3.1Hz)，2.75(1H，dd，J＝9.7，6.4Hz)，2.78-2.90(1H，m)，3.57(1H，d，J＝12.9Hz)，3.64(1H，d，J＝12.9Hz)，3.64-3.74(1H，m)，3.93-4.08(1H，m)，4.26-4.42(1H，m)，5.00-5.07(1H，m)，5.11(1H，d，J＝7.7Hz)，6.35(1H，d，J＝8.8Hz)，6.82(1H，d，J＝40.5Hz)，7.13(2H，d，J＝7.9Hz)，7.21(2H，d，J＝7.9Hz)，7.71(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，8.25(1H，d，J＝1.9Hz)；MS(ES+)m/z455，909.
制备361
于0℃、氮气下，向氢化锂铝(70mg，1.8mmol)在四氢呋喃(2mL)中的悬浮液中滴加入6-{[(3R)-1-苄基-3-哌啶基]氨基}烟酸乙基酯(250mg，0.74mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液，将该混合物在相同的温度下搅拌3hrs。于0℃下，向反应混合物中滴加入甲醇和水，将该混合物搅拌1h。真空过滤除去沉淀物，真空蒸发滤液。使残留物分配于水和乙酸乙酯之间。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并真空蒸发，得到(6-{[(3R)-1-苄基-3-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)甲醇(219mg，100％)，为油状物。MS(ES+)m/z298。
根据与制备361的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备362
(6-{[(3S)-1-(环己基甲基)-3-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)甲醇
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.75-0.95(2H，m)，1.06-1.31(3H，m)，1.38-1.85(10H，m)，2.00-2.14(2H，m)，2.14-2.30(1H，m)，2.30-2.59(3H，m)，3.80-3.93(1H，m)，4.52(2H，s)，5.11(1H，br peak)，6.40(1H，d，J＝8.6Hz)，7.46(1H，dd，J＝8.5，2.3Hz)，8.04(1H，d，J＝2.3Hz).
制备363
向6-{[(3R)-1-苄基-3-哌啶基]氨基}烟碱醛(110mg，0.37mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液中加入(乙氧羰基亚甲基)三苯基正膦(260mg，0.75mmol)，将该混合物于室温下搅拌18hrs。真空蒸发反应混合物，使残留物分配于水和EtOAc之间。分离有机层，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并真空蒸发。残留物经制备型薄层层析纯化(氯仿-MeOH＝15-1)，得到(2E)-3-(6-{[(3R)-1-苄基-3-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯(77mg，57％)，为油状物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.19-1.40(3H，m)，1.49-1.82(4H，m)，2.19-2.36(1H，m)，2.36-2.68(3H，m)，3.40-3.59(2H，m)，4.06-4.40(3H，m)，5.40(1H，br peak)，6.19(1H，d，J＝15.8Hz)，6.38(1H，d，J＝8.1Hz)，7.19-7.40(5H，m)，7.40-7.75(2H，m)，8.16(1H，s)；
MS(ES+)m/z366.
根据与制备363的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备364
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(环己基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-2-甲基丙烯酸乙酯
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.80-0.97(2M，m)，1.11-1.28(4H，m)，1.34(3H，t，J＝7.1Hz)，1.37-1.52(1H，m)，1.60-1.85(5H，m)，2.13(3H，d，J＝1.4Hz)，2.19-2.41(4H，m)，2.57(1H，dd，J＝10，3Hz)，2.69(1H，dd，J＝10，6Hz)，2.81(1H，dt，J＝8，4Hz)，4.20-4.38(3H，m)，5.04(1H，d，J＝7.7Hz)，6.39(1H，d，J＝8.7Hz)，7.53(1H，s)，7.56(1H，dd，J＝8.7，2.3Hz)，8.21(1H，d，J＝2.3Hz)；
MS(ES+)m/z372.
制备365
(2E)-3-(6-{[(3S)-1-(环己基甲基)-3-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.78-0.96(2H，m)，1.06-1.40(5H，m)，1.40-1.84(11H，m)，2.00-2.25(3H，m)，2.38-2.64(3H，m)，3.96(1H，brpeak)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，5.49(1H，br peak)，6.21(1H，d，J＝15.9Hz)，6.39(1H，d，J＝8.8Hz)，7.57(1H，d，J＝15.9Hz)，7.61(1H，dd，J＝8.7，2.4Hz)，8.19(1H，d，J＝2.2Hz).
制备366
于室温下，向(3R)-3-({3-氯-5-[(1Z)-3-乙氧基-2-氟-3-氧代-1-丙烯-1-基]-2-吡啶基}氨基)-1-哌啶羧酸叔-丁基酯(3.3g)的EtOH(19.3ml)溶液中加入4N HCl的二氧六环(19.3ml)溶液，将该混合物在相同的温度下搅拌1.5小时。将二异丙基醚加入到该混合物中，然后过滤收集沉淀物，得到(2Z)-3-{5-氯-6-[(3R)-3-哌啶基氨基]-3-吡啶基}-2-氟代丙烯酸乙酯二盐酸盐(2.98g)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.29(3H，t，J＝7.2Hz)，1.61-1.97(4H，m)，2.70-2.81(1H，m)，2.88-2.99(1H，m)，3.13-3.22(1H，m)，3.23-3.31(1H，m)，4.28(2H，q，J＝7.2Hz)，4.42-4.51(1H，m)，7.03(1H，d，J＝37.6Hz)，7.96(1H，d，J＝1.9Hz)，8.37(1H，d，J＝1.9Hz)，
(+)ESI-MS：328(M+H)+.
根据与制备366的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备367
(2E)-3-{6-[(3R)-3-哌啶基氨基]-3-吡啶基}丙烯酸乙酯二盐酸盐
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.25(3H，t，J＝7.1Hz)，1.54-1.68(1H，m)，1.68-1.86(1H，m)，1.86-2.11(2H，m)，2.84-3.02(2H，m)，3.10-3.23(1H，m)，3.23-3.44(1H，m)，4.10-4.30(3H，m)，6.55(1H，d，J＝16.0Hz)，7.00(1H，d，J＝8.9Hz)，7.63(1H，d，J＝16.1Hz)，8.21(1H，d，J＝8.9Hz)，8.31(1H，d，J＝1.7Hz)，8.80-9.15(2H，m)，9.26-9.43(1H，m).
制备368
(2Z)-2-氟-3-{6-[(3R)-3-吡咯烷基氨基]-3-吡啶基}丙烯酸乙酯二盐酸盐
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，1.93-2.09(1H，m)，2.20-2.40(1H，m)，3.12-3.60(4H，m)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，4.60(1H，br peak)，6.99(1H，d，J＝9.2Hz)，7.10(1H，d，J＝37.3Hz)，8.05(1H，d，J＝9.2Hz)，8.34(1H，s)，9.10(1H，br peak)，9.45(2H，brpeak)；
MS(ES+)m/z280.
制备369
(2Z)-2-氟-3-{6-[(3R)-3-哌啶基氨基]-3-吡啶基}丙烯酸乙酯二盐酸盐
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.30(3H，t，J＝7.0Hz)，1.59-1.69(1H，m)，1.74-1.84(1H，m)，1.89-1.99(1H，m)，2.00-2.08(1H，m)，2.89-3.04(2H，m)，3.11-3.20(1H，m)，3.34-3.44(1H，m)，4.24-4.36(3H，m)，7.16(1H，d，J＝36.8Hz)，7.18(1H，d，J＝9.2Hz)，8.14(1H，d，J＝9.2Hz)，8.34(1H，s)，9.13-9.73(3H，m)，
(+)ESI-MS：294(M+H)+.
制备370
于室温下，向6-([(3R)-1-苄基-3-哌啶基]氨基}-5-氯代烟酸乙基酯(6.75g，18.1mmol)的乙醇(200mL)溶液中加入甲酸铵(6.83g，108mmol)和10％Pd/C(20％w/w，1.2g)，将该混合物在搅拌下加热至回流8小时。冷却后，过滤除去反应混合物中的催化剂。真空蒸发溶剂。残留物经硅胶柱层析纯化(NH，仅CHCl3-CHCl3∶MeOH/50∶1-25∶1)，得到6-[(3R)-3-哌啶基氨基]烟酸乙基酯(4.5g，100％)，为油状物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.36(3H，t，J＝7.1Hz)，1.40-1.67(3H，m)，1.67-1.83(1H，m)，1.83-1.99(1H，m)，2.65(1H，dd，J＝11.6，7.0Hz)，2.70-2.81(1H，m)，2.81-2.93(1H，m)，3.16(1H，dd，J＝11.4，3.3Hz)，3.77-3.92(1H，m)，4.33(2H，q，J＝7.1Hz)，5.29(1H，br d，J＝7.1Hz)，6.37(1H，d，J＝8.9Hz)，7.97(1H，dd，J＝8.8，2.3Hz)，8.74(1H，d，J＝2.3Hz)；
MS(ES+)m/z250.
根据与制备370的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备371
6-{[(3S)-1-(环己基甲基)-3-哌啶基]氨基}烟酸乙基酯
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.77-0.97(2H，m)，1.05-1.30(3H，m)，1.36(3H，t，J＝7.1Hz)，1.40-1.86(10H，m)，1.97-2.25(3H，m)，2.37-2.64(3H，m)，3.84-4.08(1H，m)，4.30(2H，q，J＝7.1Hz)，5.59(1H，brpeak)，6.35(1H，d，J＝8.4Hz)，7.97(1H，dd，J＝8.6，2.0Hz)，8.74(1H，d，J＝2.0Hz).
制备372
1)向(3R)-3-吡咯烷基氨基甲酸叔-丁基酯(1.00g)、2，3-二甲基苯甲醛(720mg)、N，N-二异丙基乙基胺(1.87mL)和乙醇(10mL)的混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.28g)。于室温下搅拌3小时后，使反应混合物分配于乙酸乙酯和饱和NH4Cl之间。将有机层用H2O洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发。
2)于4℃，向上面的产物和乙酸乙酯(10mL)的混合物中加入4N氯化氢的乙酸乙酯(8.40mL)溶液。于室温下搅拌5小时后，用饱和NaHCO3中和反应混合物。真空蒸发得到的混合物。将残留物加入到氯仿中，经硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发，得到(3R)-1-(2，3-二甲基苄基)-3-吡咯烷胺(193mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.41-1.53(1H，m)，2.12-2.46(3H，m)，2.27(3H，s)，2.29(3H，s)，2.64-2.77(2H，m)，3.42-3.51(1H，m)，3.58(2H，s)，7.00-7.14(3H，m)，
MS(ES+)m/z205(M+1).
制备373
于0℃，向氢化钠(60％，208mg，5.2mmol)在四氢呋喃(2mL)中的悬浮液中滴加入(二乙氧基磷酰基)(氟代)乙酸乙基酯(1.26g，5.2mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液，将该混合物在相同的温度下搅拌1hr。于0℃，向该混合物中滴加入6-{[(3R)-1-(环己基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}烟碱醛(1.0g，3.5mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液，将该混合物在相同的温度下搅拌4hrs。真空蒸发反应混合物，使残留物分配于水和EtOAc之间。分离有机层，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并真空蒸发，得到(2Z)-3-(6-{[(3R)-1-(环己基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-2-氟代丙烯酸乙酯和(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(环己基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-2-氟代丙烯酸乙酯(1∶1)的混合物，为油状物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.80-1.00(2H，m)，1.10-1.51(9H，m)，1.51-1.85(4H，m)，2.15-2.40(4H，m)，2.51-2.61(1H，m)，2.61-2.72(1H，m)，2.72-2.86(1H，m)，4.20-4.40(3H，m)，5.11(1H，brd，J＝8.4Hz)，6.39(1H，J＝8.8Hz)，6.80(1H，d，J＝36.3Hz)，8.031H，dd，J＝9.2，2.6Hz)，8.25(1H，d，J＝2.6Hz).
制备374
于室温下，向6-[(3R)-3-哌啶基氨基]烟酸乙基酯(3.9g，15.6mmol)的乙醇(40mL)溶液中加入二碳酸二叔丁基酯(3.76g，17.2mmol)，将该混合物在相同的温度下搅拌18hrs。真空蒸发反应混合物，使残留物分配于水和EtOAc之间。分离有机层，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并真空蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化(己烷∶EtOAc/1∶1)，得到6-{[(3R)-1-(叔-丁氧基羰基)-3-哌啶基]氨基}烟酸乙基酯(54g，99％)，为油状物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.37(3H，t，J＝7.1Hz)，1.44(9H，s)，1.51-1.82(2H，m)，1.90-2.06(1H，m)，3.09-3.36(2H，m)，3.48-3.60(1H，m)，3.70-3.91(2H，m)，4.33(2H，q，J＝7.1Hz)，4.39-5.03(1H，m)，6.40(1H，d，J＝8.8Hz)，8.01(1H，dd，J＝8.7，2.3Hz)，8.75(1H，d，J＝2.2Hz)；
MS(ES+)m/z350.
制备375
于0℃、氮气下，向(2E)-3-{6-[(3R)-3-哌啶基氨基]-3-吡啶基}丙烯酸乙酯二盐酸盐(300mg，0.86mmol)的DMF(4mL)溶液中加入三乙胺(349mg，3.45mmol)和4-氯代苯甲酰氯(181mg，1.03mmol)，将该混合物在相同的温度下搅拌1小时，再于室温下搅拌2小时。将该反应混合物倾入水中，用EtOAc提取。分离有机层，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并真空蒸发。残留物经制备型薄层层析纯化(己烷-EtOAc＝1-1)，得到(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(4-氯代苯甲酰基)-3-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯(270mg，76％)，为无定形粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，t，J＝7.1Hz)，1.41-1.76(2H，m)，1.76-2.07(2H，m)，2.78-3.49(3H，m)，3.49-4.46(4H，m)，6.33(1H，d，J＝15.9Hz)，6.44-6.60(1H，m)，7.08-7.28(1H，m)，7.28-7.59(5H，m)，7.70-7.87(1H，m)，8.00-8.32(1H，m)；
MS(ES+)m/z414.
制备376
将(2E)-5-氯-4-氧代-2-戊烯酸乙基酯(0.8g)和1-[(3R)-1-(环己基甲基)-3-吡咯烷基]硫脲(1.09g)在CH3CN(16mL)中的混合物于70℃搅拌2hrs。向反应混合物中加入AcOEt(32mL)，然后过滤收集分离的沉淀物，得到(2E)-3-(2-{[(3R)-1-(环己基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}噻唑-4-基)丙烯酸乙酯盐酸盐(1.10g)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.80-1.36(6H，m)，1.24(3H，t，J＝7.1Hz)，1.52-2.56(8H，m)，2.92-4.06(5H，m)，4.16(2H，q，J＝7.1Hz)，4.31-4.61(1H，m)，6.38 and 6.40(total 1H，each d，J＝each 15.3Hz)，7.24(1H，s)，7.36(1H，d，J＝15.3Hz)，8.26-8.45(1H，m)，10.51(1H，s)
(+)ESI-MS：364(M+H)+.
制备377A
将5-溴代-2-吡嗪羧酸(650mg)在亚硫酰氯(2.35ml)中的混合物在回流条件下搅拌。3小时后，蒸发反应混合物。在冰冷却下，向该残留物的四氢呋喃(10ml)溶液中加入硼氢化钠(465mg)。将该混合物用水猝灭，用乙酸乙酯提取(3次)。将合并的有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到230mg(39％)(5-溴代-2-吡啶基)甲醇，为油状物。质谱(ESI+，)：210.1，211.0(M+Na)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.73(2H，s)，7.20(1H，d，J＝8.2Hz)，7.82(1H，dd，J＝8.2 and 1.8Hz)，8.63(1H，d，J＝1.8Hz).
制备378
将(5-溴代-2-吡啶基)甲醇(200mg)、(三苯基亚正膦基)乙酸乙基酯(408mg)和氧化锰(370mg)在二氧六环(5ml)中的混合物于60℃搅拌5小时。冷却后，过滤反应混合物。蒸发滤液。残留物经硅胶柱层析，得到150mg(55％)(2E)-3-(5-溴代-2-吡啶基)丙烯酸乙酯，为固体。
质谱(ESI+)：m/z＝258.1(M+1)，259.0(M+2)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.34(3H，t，J＝7.1Hz)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，6.91(1H，d，J＝15.5Hz)，7.31(1H，d，J＝8.3Hz)，7.62(1H，d，J＝15.5Hz)，7.84(1H，dd，J＝8.3 and 2.2Hz)，8.69(1H，d，J＝2.2Hz).
制备379
于室温下，向5，6-二氯烟酸乙基酯(10.0g)和N，N-二异丙基乙基胺(17.4mL)的1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(100mL)溶液中加入(3R)-3-氨基-1-哌啶羧酸叔-丁基酯(10.9)，将该混合物于100℃搅拌9hr。将该反应混合物倾入AcOEt和水的混合液中。将分离的有机层加入冰-水中，用1N-HCl将该混合物调节至pH3.5。用水洗涤分离的有机层，经硫酸镁干燥并真空蒸发，得到6-{[(3R)-1-(叔-丁氧基羰基)-3-哌啶基]氨基}-5-氯代烟酸乙基酯(16.74g)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.26-1.51(10H，m)，1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，1.60-1.71(2H，m)，1.83-1.95(1H，m)，2.78-3.25(2H，m)，3.56-4.12(3H，m)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，6.82(1H，s)，7.96(1H，d，J＝1.9Hz)，8.56(1H，d，J＝1.9Hz)，
(+)ESI-MS：384(M+H)+，406(M+Na)+.
制备380
于-5至0℃、氮气压下，将0.94M二异丁基氢化铝的己烷(139ml)溶液滴加入6-{[(3R)-1-(叔-丁氧基羰基)-3-哌啶基]氨基}-5-氯代烟乙基酯(16.7g)的THF(250ml)溶液中，于0℃将该反应混合物搅拌1.5hr。向反应混合物中加入MeOH(26.4ml)，于0至10℃搅拌20分钟。将酒石酸钠钾四水合物(36.8g)加入到上面的溶液中，将得到的该混合物于室温下搅拌3小时。过滤反应混合物，真空蒸发滤液。残留物经硅胶层析，用CHCl3和AcOEt的溶液(3∶2)洗脱。收集含所需产物的洗脱的流分，真空蒸发，得到(3R)-3-{[3-氯-5-(羟基甲基)-2-吡啶基]氨基}-1-哌啶羧酸叔-丁基酯(10.29g)。
(+)ESI-MS：342(M+H)+，364(M+Na)+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.24-1.48(10H，m)，1.59-1.71(2H，m)，1.82-1.92(1H，m)，2.75-3.14(2H，m)，3.53-3.96(3H，m)，4.33(2H，d，J＝5.6Hz)，5.08(1H，t，J＝5.6Hz)，5.82(1H，s)，7.56(1H，d，J＝2.0z)，7.93(1H，d，J＝2.0Hz).
根据与制备380的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备381
(3R)-3-{[5-(羟基甲基)-2-吡啶基]氨基}-1-哌啶羧酸叔-丁基酯
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.44(9H，s)，1.50-1.66(3H，m)，1.66-1.81(1H，m)，1.89-2.07(1H，m)，2.90-3.30(2H，m)，3.52-3.66(1H，m)，3.66-3.78(1H，m)，3.78-4.03(1H，m)，4.44-4.61(3H，m)，6.44(1H，d，J＝9.1Hz)，7.49(1H，dd，J＝8.5，2.4Hz)，8.06(1H，d，J＝2.1Hz)；
MS(ES+)m/z308.
制备382
将(3R)-3-{[3-氯-5-(羟基甲基)-2-吡啶基]氨基}-1-哌啶羧酸叔-丁基酯(10.0g)和MnO2(25.4g)在CHCl3(200ml)中的混合物于60℃搅拌3.5小时。除去不溶性物质后，真空蒸发溶剂，得到(3R)-3-[(3-氯-5-甲酰基-2-吡啶基)氨基]-1-哌啶羧酸叔-丁基酯(9.08g)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.24-1.52(10H，m)，1.63-1.81(2H，m)，1.85-1.95(1H，m)，2.79-3.21(2H，m)，3.59-4.00(2H，m)，4.04-4.16(1H，m)，7.08(1H，s)，7.96(1H，d，J＝1.9Hz)，8.56(1H，d，J＝1.9Hz)，9.76(1H，s)，
(+)ESI-MS：340(M+H)+.
根据与制备382的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备383
6-{[(3R)-1-苄基-3-哌啶基]氨基}烟碱醛
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.44-2.38(5H，m)，2.38-2.71(3H，m)，3.41-3.60(2H，m)，4.00-4.40(1H，m)，6.41(1H，d，J＝8.8Hz)，7.13-7.41(5H，m)，7.86(1H，d，J＝8.8Hz)，8.46(1H，8)，9.74(1H，s)；
MS(ES+)m/z296.
制备384
6-{[(3R)-1-(环己基甲基)-3-哌啶基]氨基}烟碱醛
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.76-0.95(2H，m)，1.06-1.331(3H，m)，1.39-1.85(10H，m)，2.00-2.20(3H，m)，2.31-2.49(1H，m)，2.49-2.70(2H，m)，3.92-4.20(1H，m)，5.88(1H，br peak)，6.42(1H，d，J＝8.8Hz)，7.88(1H，dd，J＝8.5，1.7Hz)，8.50(1H，d，J＝2.2Hz)，9.75(1H，s)；
MS(ES+)m/z302.
制备385
6-{[(3S)-1-(环己基甲基)-3-哌啶基]氨基}烟碱醛
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.77-0.97(2H，m)，1.07-1.32(3H，m)，1.40-1.84(10H，m)，2.00-2.23(3H，m)，2.34-2.68(3H，m)，4.02(1H，brpeak)，5.87(1H，br peak)，6.42(1H，d，J＝8.8Hz)，7.87(1H，d，J＝8.8Hz)，8.49(1H，d，J＝1.9Hz)，9.75(1H，s)；
MS(ES+)m/z302.
制备386
将(二乙氧基磷酰基)(氟代)乙酸乙基酯(2.51mL)、MgBr2(2.73g)、Et3N(1.89mL)在THF(45mL)中的混合物于3-5℃搅拌1小时，于3-5℃，向该混合物中逐滴加入(3R)-3-[(3-氯-5-甲酰基-2-吡啶基)氨基]-1-哌啶羧酸叔-丁基酯(3.0g)的THF(21mL)溶液。将该反应混合物在相同的温度下搅拌2.5小时。将该反应混合物倾入AcOEt和冰-水的混合液中，用1N-HCl将该混合物调节至pH3.5。用水洗涤分离的有机层，经硫酸镁干燥并真空蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用AcOEt和己烷(1∶2v/v)的混合液作为洗脱液。收集含所需产物的洗脱的流分，真空蒸发，得到(3R)-3-({3-氯-5-[(1Z)-3-乙氧基-2-氟-3-氧代-1-丙烯-1-基]-2-吡啶基}氨基)-1-哌啶羧酸叔-丁基酯(3.38g)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.25-1.48(10H，m)，1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，1.64-1.75(2H，m)，1.84-1.93(1H，m)，2.77-3.20(2H，m)，3.57-4.07(3H，m)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，6.60(1H，s)，7.01(1H，d，J＝37.5Hz)，7.94(1H，d，J＝1.8Hz)，8.36(1H，d，J＝1.8Hz)，
(+)ESI-MS：428(M+H)+.
根据与制备386的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备387
(3R)-3-({5-[(1Z)-3-乙氧基-2-氟-3-氧代-1-丙烯-1-基]-2-吡啶基}氨基)-1-吡咯烷羧酸酯
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.38(3H，t，J＝7.1Hz)，1.47(9H，s)，1.93(1H，br peak)，2.16-2.33(1H，m)，3.15-3.39(1H，m)，3.39-3.59(2H，m)，3.74(1H，dd，J＝11.3，6.0Hz)，4.35(2H，q，J＝7.1Hz)，4.43(1H，br peak)，7.77-4.90(1H，m)，6.43(1H，d，J＝8.8Hz)，6.80(1H，d，J＝36.1Hz)，7.83(1H，dd，J＝8.8，2.1Hz)，8.26(1H，s)；
MS(ES+)m/z380.
制备388
(3R)-3-({5-[(1Z)-3-乙氧基-2-氟-3-氧代-1-丙烯-1-基]-2-吡啶基}氨基)-1-哌啶羧酸叔-丁基酯
(+)ESI-MS：394(M+H)+
制备389
向(2E)-3-(5-氯-2-吡嗪基)丙烯酸乙酯(416mg)的DMF(10mL)溶液中加入(3R)-1-环己基-3-吡咯烷胺二盐酸盐(849mg)和K2CO3(1.35g)。于120℃搅拌2小时后，使反应混合物分配于乙酸乙酯和H2O之间。将有机层用H2O洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，得到(2E)-3-(5-{[(3R)-1-环己基-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酸乙酯(318mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.11-1.34(6H，m)，1.32(3H，t，J＝7Hz)，1.57-2.09(6H，m)，2.30-2.44(2H，m)，2.67-2.74(1H，m)，2.78-2.84(1H，m)，2.98-3.06(1H，m)，4.25(2H，q，J＝7Hz)，4.39-4.50(1H，m)，5.32(1H，d，J＝8Hz)，6.68(1H，d，J＝16Hz)，7.57(1H，d，J＝16Hz)，7.88(1H，d，J＝1Hz)，8.06(1H，d，J＝1Hz).
MS(ES+)m/z345(M+1).
制备390
将(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(3-氯苄基)-3-哌啶基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酸乙酯(235mg，0.59mmol)和1N-NaOH(1.2 mL)在EtOH(2mL)中的混合物于室温下搅拌1hr，将该混合物静置18hrs。用1mol/L盐酸将反应混合物调节至PH5.0，然后真空蒸发，得到(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(3-氯苄基)-3-哌啶基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酸(218mg，100％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.21-1.40(1H，m)，1.40-1.60(1H，m)，1.60-1.77(1H，m)，1.77-1.90(1H，m)，1.90-2.15(2H，m)，2.53-2.90(2H，m)，3.35-3.60(2H，m)，3.90-4.03(1H，m)，6.45(1H，d，J＝15.5Hz)，7.24-7.40(4H，m)，7.46(1H，d，J＝7.9Hz)，7.98(1H，s)，8.10(1H，s)；
MS(ES+)m/z373，375.
根椐与制备390的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备391
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(环己基甲基)-3-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.74-1.01(2H，m)，1.01-1.34(3H，m)，1.34-2.10(10H，m)，2.59-3.65(6H，m)，4.04-4.45(1H，m)，6.26(1H，d，J＝16.9Hz)，6.55(1H，d，J＝8.7Hz)，7.28(1H，br peak)，7.47(1H，d，J＝15.8Hz)，7.81(1H，d，J＝8.1Hz)，8.21(1H，s)；
MS(ES+)m/z344.
制备392
(2E)-3-(6-{[(3S)-1-(环己基甲基)-3-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.78-1.05(2H，m)，1.05-1.34(3H，m)，1.34-2.11(10H，m)，2.53-3.66(6H，m)，3.94-4.41(1H，m)，6.28(1H，d，J＝16.1Hz)，6.55(1H，d，J＝8.8Hz)，7.31(1H，br peak)，7.48(1H，d，J＝15.4Hz)，7.83(1H，d，J＝9.5Hz)，8.24(1H，s)，9.25(1H，br peak).
制备393
(2Z)-3-(6-{(叔-丁氧基羰基)[(3R)-1-(环己基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-2-氟代丙烯酸
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.81-1.03(2H，m)，1.03-1.31(3H，m)，1.39(9H，s)，1.53-1.82(6H，m)，1.90-2.08(1H，m)，2.19-2.40(1H，m)，2.79-3.00(2H，m)，3.00-3.81(4H，m)，5.10(1H，br peak)，6.87(1H，d，J＝34.1Hz)，7.41(1H，d，J＝8.4Hz)，8.09(1H，dd，J＝8.1，1.8Hz)，8.15(1H，s).
制备394
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(环己基羰基)-3-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.83-2.04(13H，m)，2.22-2.64(2H，m)，2.94-3.20(2H，m)，3.51-4.41(3H，m)，6.24(1H，d，J＝15.9Hz)，6.45-6.64(1H，m)，7.03-7.28(1H，m)，7.41-7.54(1H，m)，7.74-7.85(1H，m)，8.20(1H，br s)；
MS(ES+)m/z358.
制备395
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-氯苄基)-3-哌啶基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酸
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.24-1.41(1H，m)，1.45-1.65(1H，m)，1.65-1.80(1H，m)，1.80-1.95(1H，m)，1.95-2.25(2H，m)，2.56-2.76(1H，m)，2.83-2.98(1H，m)，3.59(2H，s)，3.90-4.05(1H，m)，6.45(1H，d，J＝15.5Hz)，7.22-7.45(3H，m)，7.50-7.60(1H，m)，8.00(1H，s)，8.11(1H，s)；
MS(ES+)m/z373，375.
制备396
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(4-氯代苯甲酰基)-3-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.43-2.09(2H，m)，2.65-3.21(1H，m)，3.54-3.95(2H，m)，4.03-4.20(1H，m)，4.39-4.44(2H，m)，6.24(1H，d，J＝15.9Hz)，6.45-6.60(1H，m)，7.07-7.21(1H，m)，7.29-7.60(5H，m)，7.67-7.84(1H，m)，7.94-8.27(1H，m)；
MS(ES+)m/z386.
制备397
将(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(3-氯苄基)-3-哌啶基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酸(218mg，0.59mmol)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(82mg，0.70mmol)、HOBt(103mg，0.76mmol)和EDCI(146mg，0.76mmol)在DMF(6mL)中的混合物于0℃搅拌1hr，将该混合物于室温下搅拌18hrs。真空蒸发反应混合物，使残留物分配于饱和碳酸氢钠溶液和EtOAc之间。分离有机层，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并真空蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化(氯仿-MeOH＝95-5)，得到(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(3-氯苄基)-3-哌啶基]氨基}-2-吡嗪基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺(251mg，91％)，为无定形粉末。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.50-1.99(10H，m)，2.19-2.36(1H，m)，2.44-2.70(3H，m)，3.45(1H，d，J＝13.4Hz)，3.53(1H，d，J＝13.4Hz)，3.58-3.74(1H，m)，3.90-4.04(1H，m)，4.04-4.20(1H，m)，5.01(1H，brs)，5.49(1H，br peak)，6.70(1H，br peak)，7.15-7.36(4H，m)，7.64(1H，d，J＝15.2Hz)，7.90(1H，s)，8.03(1H，s)，8.36(1H，br peak)；
MS(ES+)m/z472.
根据与制备397的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备398
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(环己基甲基)-3-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.76-0.96(3H，m)，1.08-1.32(3H，m)，1.39-1.94(15H，m)，1.98-2.25(3H，m)，2.35-2.61(3H，m)，3.59-3.62(1H，m)，3.86-4.03(2H，m)，5.00(1H，br s)，5.46(1H，br peak)，6.25(1H，br peak)，6.37(1H，d，J＝8.7Hz)，7.53-7.70(2H，m)，8.22(1H，d，J＝2.0Hz)，8.25(1H，br peak)；
MS(ES+)m/z443.
制备399
(2E)-3-(6-{[(3S)-1-(环己基甲基)-3-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.76-0.96(3H，m)，1.08-1.32(3H，m)，1.39-1.94(15H，m)，1.98-2.25(3H，m)，2.35-2.61(3H，m)，3.59-3.62(1H，m)，3.86-4.03(2H，m)，5.00(1H，br s)，5.46(1H，br peak)，6.25(1H，br peak)，6.37(1H，d，J＝8.7Hz)，7.53-7.70(2H，m)，8.22(1H，d，J＝2.0Hz)，8.25(1H，br peak)；
MS(ES+)m/z443.
制备400
[(3R)-1-(环己基甲基)-3-吡咯烷基](5-{(1Z)-2-氟-3-氧代-3-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)氨基]-1-丙烯-1-基}-2-吡啶基)氨基甲酸叔-丁基酯
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.66-0.93(2H，m)，1.04-1.46(18H，m)，1.48-2.06(8H，m)，2.06-2.29(3H，m)，2.36-2.71(3H，m)，2.81-2.96(1H，m)，3.60-3.75(1H，m)，3.93-4.06(1H，m)，4.78-4.95(1H，m)，5.06(1H，s)，6.96(1H，d，J＝39.2Hz)，7.31(1H，d，J＝8.5Hz)，7.92(1H，dd，J＝8.4，2.3Hz)，8.61(1H，d，J＝2.2Hz)；
MS(ES+)m/z547.
制备401
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-氯苄基)-3-哌啶基]氨基}-2-吡嗪基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.48-1.95(10H，m)，2.20-2.35(1H，m)，2.54-2.80(3H，m)，3.50-3.72(3H，m)，3.89-4.04(1H，m)，4.06-4.20(1H，m)，5.00(1H，br s)，5.71(1H，br peak)，6.66(1H，br peak)，7.16-7.28(2H，m)，7.30-7.43(2H，m)，7.62(1H，d，J＝15.1Hz)，7.86(1H，s)，8.00(1H，s)，8.35(1H，br peak)；
MS(ES+)m/z472.
制备402
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(环己基羰基)-3-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.93-1.97(18H，m)，1.97-2.15(1H，m)，2.32-2.59(1H，m)，2.98-3.42(2H，m)，3.53-3.81(2H，m)，3.81-4.28(4H，m)，4.50-4.95(1H，m)，5.00(1H，br s)，6.10-6.76(2H，m)，7.54-7.75(2H，m)，8.10-8.40(2H，m)；
MS(ES+)m/z457.
制备403
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(4-氯代苯甲酰基)-3-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.35-1.96(8H，m)，1.96-2.17(1H，m)，3.08-3.71(4H，m)，3.71-4.06(4H，m)，4.04-4.75(1H，m)，5.00(1H，brs)，6.10-6.63(2H，m)，7.14-7.46(4H，m)，7.46-7.70(2H，m)，7.94-8.43(2H，m)；
MS(ES+)m/z485.
制备404
于室温下，向(2E)-3-{5-[(3R)-3-哌啶基氨基]-2-吡嗪基}丙烯酸乙酯二盐酸盐(300mg，0.86mmol)的DMF(6mL)溶液中加入二异丙基乙胺(366mg，2.84mmol)和6-氯代嘧啶(128mg，1.11mmol)，将该混合物于室温下搅拌18hrs。真空蒸发反应混合物，使残留物分配于水和EtOAc之间。分离有机层，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并真空蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化(氯仿-MeOH＝95-5/己烷-EtOAc＝1/4)，得到(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-嘧啶基)-3-哌啶基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酸乙酯(141mg，46％)，为无定形粉末。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.33(3H，t，J＝7.1Hz)，1.61-1.75(1H，m)，1.75-1.91(2H，m)，1.96-2.12(1H，m)，3.66-3.84(2H，m)，3.84-3.98(1H，m)，4.00-4.14(1H，m)，4.20(1H，dd，J＝13.6，3.2Hz)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，5.13(1H，br d，J＝7.4Hz)，6.52(1H，t，J＝4.7Hz)，6.69(1H，d，J＝15.6Hz)，7.58(1H，d，J＝15.6Hz)，7.94(1H，s)，8.09(1H，s)，8.32(2H，d，J＝4.7Hz)；
MS(ES+)m/z355.
制备405
将(2Z)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(环己基甲基)-3-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)-2-氟代丙烯酸乙酯(0.73g)和1N-NaOH(3.44mL)在MeOH(20mL)中的混合物于60℃搅拌3hr。向反应混合物中加入1N-NaCl3.44mL，将该混合物真空蒸发，得到(2Z)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(环己基甲基)-3-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)-2-氟代丙烯酸(0.68g)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.83-0.96(2H，m)，1.08-1.28(3H，m)，1.56-1.86(10H，m)，2.42-2.75(4H，m)，2.75-3.10(2H，m)，4.33-4.45(1H，m)，6.73(1H，s)，7.77(1H，d，J＝37.5Hz)，7.88(1H，d，J＝1.7Hz)，8.26(1H，d，J＝1.7Hz)，
(-)ESI-MS：394(M-H)-.
根据与制备405的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备406
(2E)-3-(2-{[(3R)-1-(环己基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)丙烯酸
(-)ESI-MS：334(M-H)-。
制备407
(2Z)-3-(6-{[(3R)-1-苄基-3-哌啶基]氨基}-5-氯-3-吡啶基)-2-氟代丙烯酸
(-)ESI-MS：388(M-H)-。
制备408
(2Z)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-环戊基-3-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)-2-氟代丙烯酸
(-)ESI-MS：366(M-H)-，
制备409
(2Z)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-环己基-3-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)-2-氟代丙烯酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.00-1.15(1H，m)，1.16-1.31(2H，m)，1.31-1.45(2H，m)，1.50-2.07(9H，m)，2.66-3.29(5H，m)，4.40-4.56(1H，m)，6.54-6.73(1H，m)，6.66(1H，d，J＝37.6Hz)，7.86(1H，d，J＝1.7Hz)，8.22(1H，d，J＝1.7Hz)，
(-)ESI-MS：380(M-H)-.
制备410
(2Z)-3-(6-{[(3R)-1-苄基-3-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)-2-氟代丙烯酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.29-1.43(1H，m)，1.64-1.93(3H，m)，2.25-2.54(2H，m)，2.85-2.98(1H，m)，3.07-3.18(1H，m)，3.91(2H，s)，4.12-4.24(1H，m)，6.58(1H，d，J＝8.9Hz)，6.78(1H，d，J＝38.1Hz)，7.21-7.41(4H，m)，7.44-7.52(2H，m)，7.71(1H，dd，J＝2.2Hz，8.9Hz)，8.20(1H，d，J＝2.2Hz)，
(-)ESI-MS：354(M-H)-.
制备411
(2Z)-3-(6-{[(3R)-1-(环己基甲基)-3-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)-2-氟代丙烯酸
(-)ESI-MS：360(M-H)-。
制备412
(2Z)-3-(6-{[(3R)-1-环己基-3-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)-2-氟代丙烯酸
(-)ESI-MS：346(M-H)-。
制备413
(2Z)-3-(6-{[(3R)-1-环戊基-3-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)-2-氟代丙烯酸
(-)ESI-MS：332(M-H)-。
制备414
将EDCI(0.32g)加入到(2Z)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(环己基甲基)-3-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)-2-氟代丙烯酸(0.68g)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(0.24g)和HOBT(0.28g)的DMF(13.6ml)溶液中，将该混合物于室温下搅拌20hr。将该反应混合物倾入AcOEt和NaHCO3水溶液中的混合液中。用水洗涤分离的有机层，经硫酸镁干燥并真空蒸发。将残留物用iPE和己烷的溶液结晶，得到(2Z)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(环己基甲基)-3-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)-2-氟-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺(0.57g)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.77-0.92(2H，m)，1.06-1.27(3H，m)，1.40-1.81(16H，m)，2.08(2H，d，J＝7.1Hz)，2.16-2.44(3H，m)，2.48-2.61(1H，m)，3.47-3.56(1H，m)，4.01-4.11(1H，m)，4.12-4.22(1H，m)，4.97(1H，s)，6.43(1H，d，J＝8.2Hz)，6.79(1H，d，J＝39.7Hz)，7.87(1H，s，J＝1.8Hz)，8.29(1H，d，J＝1.8Hz)，11.76(1H，s)，
(+)ESI-MS：495(M+H)+.
根据与制备414的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备415
(2Z)-3-(6-{[(3R)-1-苄基-3-哌啶基]氨基}-5-氯-3-吡啶基)-2-氟-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.45-1.76(10H，m)，2.12-2.28(2H，m)，2.44-2.55(1H，m)，2.62-2.73(1H，m)，3.42-3.58(3H，m)，4.01-4.11(1H，m)，4.14-4.25(1H，m)，4.97(1H，s)，6.47(1H，d，J＝8.2Hz)，6.77(1H，d，J＝39.8Hz)，7.21-7.27(1H，m)，7.29-7.34(4H，m)，7.86(1H，d，J＝1.9Hz)，8.27(1H，d，J＝1.9Hz)，11.76(1H，s)，
(+)ESI-MS：489(M+H)+.
制备416
(2E)-3-(2-{[(3R)-1-(环己基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.74-0.91(2H，m)，1.07-1.27(3H，m)，1.32-1.83(13H，m)，2.11-2.79(7H，m)，3.48-3.56(1H，m)，3.88-3.98(1H，m)，4.10-4.21(1H，m)，4.89(1H，s)，6.44(1H，d，J＝15.2Hz)，6.97(1H，s)，7.17(1H，d，J＝15.2Hz)，7.86(1H，d，J＝6.6Hz)，11.19(1H，s)，
(+)ESI-MS：435(M+H)+.
制备417
(2Z)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-环戊基-3-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)-2-氟-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
(+)ESI-MS：467(M+H)+。
制备418
(2Z)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-环己基-3-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)-2-氟-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.98-1.10(1H，m)，1.11-1.29(4H，m)，1.39-1.78(15H，m)，2.24-2.34(1H，m)，2.36-2.46(2H，m)，2.49-2.60(1H，m)，2.68-2.76(1H，m)，3.47-3.55(1H，m)，4.00-4.18(2H，m)，4.97(1H，s)，6.43(1H，d，J＝8.2Hz)，6.78(1H，d，J＝39.7Hz)，7.87(1H，d，J＝1.9Hz)，8.29(1H，d，J＝1.9Hz)，11.76(1H，s)，
(+)ESI-MS：481(M+H)+.
制备419
(2Z)-3-(6-{[(3R)-1-苄基-3-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)-2-氟-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.17-1.30(1H，m)，1.44-1.75(8H，m)，1.77-2.04(3H，m)，2.57-2.67(1H，m)，2.82-2.92(1H，m)，3.43-3.54(3H，m)，3.90-4.12(2H，m)，4.96(1H，s)，6.52(1H，d，J＝8.8Hz)，6.69(1H，d，J＝40.4Hz)，6.95(1H，d，J＝8.0Hz)，7.20-7.27(1H，m)，7.28-7.34(4H，m)，7.65和7.67(总共1H，各为d，J＝各自为2.2Hz)，8.19(1H，d，J＝2.2Hz)，11.66(1H，s)，
(+)ESI-MS：455(M+H)+。
制备420
(2Z)-3-(6-{[(3R)-1-(环己基甲基)-3-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)-2-氟-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.73-0.88(2H，m)，1.05-1.29(4H，m)，1.37-1.94(17H，m)，2.05(2H，d，J＝7.2Hz)，2.57-2.67(1H，m)，2.7 9-2.88(1H，m)，3.47-3.54(1H，m)，3.93(1H，s)，4.02-4.11(1H，m)，4.96(1H，s)，6.53(1H，d，J＝8.9Hz)，6.70(1H，d，J＝38.9Hz)，6.89(1H，d，J＝7.8Hz)，6.67(1H，dd，J＝2.2Hz，8.9Hz)，8.21(1H，d，J＝2.2Hz)，11.66(1H，s)，
(+)ESI-MS：461(M+H)+.
制备421
(2Z)-3-(6-{[(3R)-1-环己基-3-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)-2-氟-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.96-1.29(6H，m)，1.39-1.85(14H，m)，2.01-2.11(1H，m)，2.16-2.32(2H，m)，2.61-2.71(1H，m)，2.86-2.96(1H，m)，3.47-3.55(1H，m)，3.87(1H，s)，4.02-4.11(1H，m)，4.96(1H，s)，6.53(1H，d，J＝8.9Hz)，6.70(1H，d，J＝40.0Hz)，6.90(1H，d，J＝7.8Hz)，7.67(1H，dd，J＝2.2Hz，8.9Hz)，8.21(1H，d，J＝2.2Hz)，11.66(1H，s)，
(+)ESI-MS：447(M+H)+.
制备422
(2Z)-3-(6-{[(3R)-1-环戊基-3-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)-2-氟-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.14-2.06(19H，m)，2.44-2.56(2H，m)，2.64-2.75(1H，m)，2.88-2.98(1H，m)，3.46-3.54(1H，m)，3.84-3.97(1H，m)，4.00-4.11(1H，m)，4.94-4.98(1H，m)，6.54(1H，d，J＝9.0Hz)，6.70(1H，d，J＝40.0Hz)，6.94(1H，d，J＝7.9Hz)，7.67(1H，dd，J＝2.2Hz，9.0Hz)，8.21(1H，d，J＝2.2Hz)，11.66(1H，s)，
(+)ESI-MS：433(M+H)+.
制备423
将(2E)-3-(5-氯-2-吡嗪基)丙烯酸乙酯(300mg，1.41mmol)、(3R)-1-(4-氟代苄基)-3-吡咯烷胺二盐酸盐(565mg，2.11mmol)和三乙胺(928mg，9.17mmol)的混合物于100℃搅拌6hrs。真空蒸发反应混合物，使残留物分配于水和EtOAc之间。分离有机层，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，真空蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化(35％EtOAc/己烷-50％EtOAc/己烷)，得到(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(4-氟代苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酸乙酯(245mg，47％)，为油状物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.32(3H，t，J＝7.1Hz)，1.65-1.80(1H，m)，2.30-2.46(2H，m)，2.60-2.73(2H，m)，2.82-2.95(1H，m)，3.60(2H，s)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，4.46(1H，br peak)，5.20(1H，d，J＝7.7Hz)，6.68(1H，d，J＝15.5Hz)，7.01(1H，dd，J＝8.6，8.6Hz)，7.28(1H，dd，J＝8.4，5.6Hz)，7.56(1H，d，J＝15.5Hz)，7.88(1H，s)，8.05(1H，s)；
MS(ES+)m/z371.
根据与制备423的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备424
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酸乙酯
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.33(3H，t，J＝7.1Hz)，1.56-1.79(1H，m)，2.30-2.47(2H，m)，2.61-2.87(6H，m)，2.96-3.09(1H，m)，4.26(2H，q，J＝7.1Hz)，4.41-4.55(1H，m)，5.25(1H，d，J＝7.8Hz)，6.68(1H，d，J＝15.5Hz)，7.16-7.35(5H，m)，7.58(1H，d，J＝15.5Hz)，7.87(1H，s)，8.06(1H，s)；
MS(ES+)m/z367.
制备425
向2-氯-5-碘代嘧啶(7.62g)、乙酸钯(II)(356mg)、三(邻甲苯基)膦(965mg)和DMF(32mL)的混合物中加入丙烯酸乙酯(17.2mL)和N，N-二异丙基乙基胺(13.8mL)。于100℃搅拌3小时后，使反应混合物分配于乙酸乙酯和H2O之间。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，得到(2E)-3-(2-氯-5-嘧啶基)丙烯酸乙基酯(2.32g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.35(3H，t，J＝7Hz)，4.30(2H，q，J＝7Hz)，6.58(1H，d，J＝16Hz)，7.58(1H，d，J＝16Hz)，8.76(2H，s).
制备426
将三乙酰氧基硼氢化钠(0.56g)加入到(2Z)-3-{5-氯-6-[(3R)-3-哌啶基氨基]-3-吡啶基}-2-氟代丙烯酸乙酯二盐酸盐(0.7g)、Et3N(0.49mL)和环己烷甲醛(0.23mL)在CH2C12(14mL)中的混合物中，将该混合物于室温下搅拌20小时。将该反应混合物倾入CHCl3和NaHCO3水溶液的混合液中。用水洗涤分离的有机层，经硫酸镁干燥并真空蒸发，得到(2Z)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(环己基甲基)-3-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)-2-氟代丙烯酸乙酯(0.74g)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.77-0.89(2H，m)，1.09-1.24(3H，m)，1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，1.41-1.54(2H，m)，1.55-1.79(8H，m)，2.08(2H，d，J＝7.1Hz)，2.20-2.40(3H，m)，2.90-2.59(1H，m)，4.14-4.22(1H，m)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，6.51(1H，d，J＝8.2Hz)，6.99(1H，d，J＝37.6Hz)，7.92(1H，d，J＝1.9Hz)，8.34(1H，d，J＝1.9Hz)，
(+)ESI-MS：424(M+H)+.
根据与制备426的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备427
(2Z)-3-(6-{[(3R)-1-苄基-3-哌啶基]氨基}-5-氯-3-吡啶基)-2-氟代丙烯酸乙酯
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，1.46-1.73(4H，m)，2.15-2.27(2H，m)，2.46-2.55(1H，m)，2.62-2.73(1H，m)，3.43-3.58(2H，m)，4.15-4.30(1H，m)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，6.57(1H，d，J＝8.2Hz)，6.98(1H，d，J＝37.5Hz)，7.20-7.27(1H，m)，7.29-7.34(4H，m)，7.91(1H，d，J＝1.9Hz)，8.32(1H，d，J＝1.9Hz)，
(+)ESI-MS：418(M+H)+.
制备428
(2Z)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-环戊基-3-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)-2-氟代丙烯酸乙酯
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.25-1.37(2H，m)，1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，1.41-1.80(10H，m)，2.13-2.25(2H，m)，2.4 9-2.62(2H，m)，2.72-2.80(1H，m)，4.12-4.21(1H，m)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，6.55(1H，d，J＝8.2Hz)，6.99(1H，d，J＝37.6Hz)，7.91(1H，d，J＝1.9Hz)，8.34(1H，d，J＝1.9Hz)，
(+)ESI-MS：396(M+H)+.
制备429
(2Z)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-环己基-3-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)-2-氟代丙烯酸乙酯
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.98-1.10(1H，m)，1.00-1.26(4H，m)，1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，1.40-1.51(1H，m)，1.51-1.79(8H，m)；2.24-2.33(1H，m)，2.35-2.46(2H，m)，2.49-2.59(1H，m)，2.68-2.75(1H，m)，4.09-4.19(1H，m)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，6.52(1H，d，J＝8.1Hz)，6.99(1H，d，J＝37.6Hz)，7.91(1H，d，J＝1.9Hz)，8.33(1H，d，J＝1.9Hz)，
(+)ESI-MS：410(M+H)+.
制备430
(2Z)-3-(6-{[(3R)-1-环戊基-3-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)-2-氟代丙烯酸乙酯
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.18-1.40(3H，m)，1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，1.40-1.94(10H，m)，1.94-2.05(1H，m)，2.45-2.56(1H，m)，2.64-2.75(1H，m)，2.87-2.99(1H，m)，3.87-3.99(1H，m)，4.26(2H，q，J＝7.1Hz)，6.56(1H，d，J＝8.9Hz)，6.91(1H，d，J＝38.2Hz)，7.06(1H，d，J＝8.0Hz)，7.73(1H，dd，J＝2.0Hz，8.9Hz)，8.27(1H，d，J＝2.0Hz)，
(+)ESI-MS：362(M+H)+.
制备431
(2Z)-3-(6-{[(3R)-1-环己基-3-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)-2-氟代丙烯酸乙酯
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.98-1.33(5H，m)，1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，1.39-1.84(9H，m)，2.03-2.11(1H，m)，2.17-2.30(2H，m)，2.62-2.69(1H，m)，2.87-2.93(1H，m)，3.89(1H，s)，4.26(2H，q，J＝7.1Hz)，6.55(1H，d，J＝9.0Hz)，6.91(1H，d，J＝38.2Hz)，7.01(1H，d，J＝7.8Hz)，7.72(1H，dd，J＝2.3Hz，9.0Hz)，8.26(1H，d，J＝2.3Hz)，
(+)ESI-MS：376(M+H)+.
制备432
(2Z)-3-(6-{[(3R)-1-(环己基甲基)-3-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)-2-氟代丙烯酸乙酯
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.74-0.87(2H，m)，1.08-1.31(4H，m)，1.28(3H，t，J＝7.0Hz)，1.37-1.94(11H，m)，2.03-2.07(2H，m)，2.57-2.65(1H，m)，2.79-2.86(1H，m)，3.89-3.99(1H，m)，4.26(2H，q，J＝7.0Hz)，6.54(1H，d，J＝8.9Hz)，6.91(1H，d，J＝38.2Hz)，7.02(1H，d，J＝7.8Hz)，7.73(1H，dd，J＝2.3Hz，8.9Hz)，8.26(1H，d，J＝2.3Hz)，
(+)ESI-MS：390(M+H)+.
制备433
(2Z)-3-(6-{[(3R)-1-苄基-3-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)-2-氟代丙烯酸乙酯
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.21-1.31(1H，m)，1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，1.47-1.56(1H，m)，1.64-1.72(1H，m)，1.80-1.94(2H，m)，1.94-2.03(1H，m)，2.57-2.66(1H，m)，2.83-2.90(1H，m)，3.48(2H，dd，J＝13.4Hz，17.6Hz)，3.93-4.05(1H，m)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，6.54(1H，d，J＝8.9Hz)，6.91(1H，d，J＝38.2Hz)，7.08(1H，d，J＝8.0Hz)，7.20-7.27(1H，m)，7.28-7.34(4H，m)，7.72(1H，dd，J＝2.2Hz，8.9Hz)，8.25(1H，d，J＝2.2Hz)，
(+)ESI-MS：384(M+H)+.
制备434
将环己烷羧酸(133mg，1.03mmol)、(2E)-3-{6-[(3R)-3-哌啶基氨基]-3-吡啶基}丙烯酸乙酯二盐酸盐(300mg，0.86mmol)、HOBt(163mg，1.21mmol)和EDCI(174mg，1.12mmol)在DMF(6mL)中的混合物于0℃搅拌1hr，将该混合物于室温下搅拌18hrs。真空蒸发反应混合物，使残留物分配于饱和碳酸氢钠溶液和EtOAc之间。分离有机层，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，真空蒸发。残留物经制备型薄层层析纯化(己烷-EtOAc＝1-1)，得到(2E)-3-(6-{[((3R))-1-(环己基羰基)-3-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯(313mg，94％)，为无定形粉末。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.95-2.14(17H，m)，2.34-2.61(1H，m)，3.05-3.43(2H，m)，3.43-4.31(4H，m)，4.56-4.94(1H，m)，6.16-6.29(1H，m)，6.36-6.54(1H，m)，7.51-7.66(2H，m)，8.15-8.25(1H，m)；
MS(ES+)m/z386.
制备435
于室温下，向(2E)-3-(5-{[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡啶基)丙烯酸乙酯(360mg)的甲醇(10ml)溶液中加入1N NaOH(5ml)并搅拌2小时。然后用1N HCl(5ml)中和该反应混合物。将该混合物减压蒸发并与甲苯共蒸发(两次)。向在DMF(10ml)中的残留物中加入O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(180mg)、HOBt(138mg)和WSCD(318mg)，将该混合物搅拌过夜。12小时后，加入水，用乙酸乙酯提取(3次)。将合并的有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。残留物经硅胶柱层析(CHCl3∶MeOH)，得到粗产物。粗产物经HPLC纯化(Yamazene填充的柱，26mm×100mm)，得到190mg(44％)(2E)-3-(5-{[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡啶基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺，为油状物。质谱(ESI+)：m/z＝423.3(M+1)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.50-2.20(7H，m)，2.30-3.00(5H，m)，3.69(2H，s)，3.90-4.10(2H，m)，4.48(1H，br.s)，5.01(1H，br.s)，6.77(1H，dd，J＝8.4 and 2.8Hz)，7.18(1H，d，J＝8.4Hz)，7.25-7.40(6H，m)，7.61(1H，d，J＝15.2Hz)，7.98(1H，s).
制备436
将(2Z)-3-(6-{[(3R)-1-(环己基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-2-氟代丙烯酸乙酯和(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(环己基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-2-氟代丙烯酸乙酯(1∶1，1.15g)、二碳酸二叔丁基酯(1.34g，6.1mmol)和4-二甲基氨基吡啶(11mg)在四氢呋喃(20mL)中的混合物于60℃搅拌48hrs。真空蒸发反应混合物，使残留物分配于水和EtOAc之间。分离有机层，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并真空蒸发。残留物经硅胶柱层析(CHCl3/甲醇＝95/5)和制备型薄层层析(CHCl3/甲醇＝15/1)纯化，得到(2Z)-3-(6-{(叔-丁氧基羰基)[(3R)-1-(环己基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-2-氟代丙烯酸乙酯(575mg)，为油状物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.70-0.90(2H，m)，1.04-1.30(3H，m)，1.30-1.49(12H，m)，1.49-1.78(7H，m)，1.89-2.10(1H，m)，2.10-2.30(3H，m)，2.40-2.74(3H，m)，2.84-2.99(1H，m)，4.36(2H，q，J＝7.1Hz)，4.89(1H，br peak)，6.90(1H，d，J＝35.0Hz)，7.32(1H，d，J＝9.0Hz)，8.0(1H，d，J＝9.0Hz)，8.60(1H，d，J＝2.2Hz)；
MS(ES+)m/z476.
制备437
于室温下，将(2E)-3-(5-氯-2-吡嗪基)丙烯酸乙酯(250mg，1.18mmol)和(5R)-5-氨基-1-(苄基氧基)-2-哌啶酮(388mg，1.86mmol)在1，4-二氧六环(4mL)中混合。于相同的温度下，向该溶液中加入乙酸钯(II)(18mg，0.8mmol)和2-二环己基膦基-2′-(N，N-二甲基氨基)联苯(46mg，0.1mmol)，将该混合物搅拌5分钟。向得到的混合物中加入碳酸铯(536mg，1.86mmol)，将该混合物于95℃加热24hrs。真空蒸发反应混合物使残留物分配于水和EtOAc之间。分离有机层，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并真空蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化(CHCl3/甲醇＝95/1)，得到(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(苄基氧基)-6-氧代-3-哌啶基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酸乙酯(202mg，43％)，为无定形固体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.54-1.75(3H，m)，1.75-1.94(3H，m)，1.94-2.07(2H，m)，2.50-2.60(2H，m)，3.20(1H，dd，J＝11.7，5.1Hz)，3.61-3.79(2H，m)，3.90-4.05(1H，m)，4.23-4.36(1H，m)，4.61(1H，br d，J＝6.6Hz)，4.98(1H，d，J＝11.0Hz)，5.03(1H，br peak)，5.08(1H，d，J＝11.0Hz)，6.70(1H，br peak)，7.31-7.41(3H，m)，7.41-7.50(2H，m)，7.64(1H，d，J＝15.8Hz)，7.80(1H，s)，8.00(1H，s)，8.36(1H，brpeak)；
MS(ES+)m/z468，935.
制备438
向(3R)-3-{[5-(羟基甲基)-2-吡啶基]氨基}-1-哌啶羧酸叔-丁酯(3.65g，11.9mmol)的二氧六环(50mL)溶液中加入氧化锰(IV)(7.7g，89mmol)和(乙氧羰基亚甲基)三苯基正膦(6.2g，17.8mmol)。于60℃搅拌18小时后，过滤得到的沉淀物，真空蒸发滤液，使残留物分配于水和EtOAc之间。分离有机层，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并真空蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化(CHCl3/甲醇＝95/5)，得到(3R)-3-({5-[(1E)-3-乙氧基-3-氧代-1-丙烯-1-基]-2-吡啶基}氨基)-1-哌啶羧酸叔-丁基酯(3.99g，89％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.33(3H，t，J＝7.1Hz)，1.43(9H，s)，1.50-1.82(2H，m)，1.90-2.06(1H，m)，3.09-3.36(2H，m)，3.48-3.62(1H，m)，3.71-3.90(2H，m)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，4.76-4.90(1H，m)，6.23(1H，d，J＝15.9Hz)，6.43(1H，d，J＝8.8Hz)，7.58(1H，d，J＝16.0Hz)，7.64(1H，dd，J＝8.8，2.3Hz)，8.21(1H，d，J＝2.2Hz)；
MS(ES+)m/z376.
制备439
向(2E)-3-(5-氯-2-吡嗪基)丙烯酸乙酯(500mg)的DMF(5mL)溶液中加入(3R)-1-(4-氯代苯甲酰基)-3-吡咯烷胺(951mg)和Et3N(1.15mL)。于120℃搅拌3小时后，使反应混合物分配于乙酸乙酯和H2O之间。将有机层用H2O洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，得到(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(4-氯代苯甲酰基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酸乙酯(601mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.21-1.28(3H，m)，1.84-2.29(2H，m)，3.25-3.85(4H，m)，4.10-4.21(2H，m)，4.33-4.53(1H，m)，6.47-6.58(1H，m)，7.46-7.61(6H，m)，7.96-8.31(3H，m).
MS(ES+)m/z 401(M+1).
根据与制备439的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备440
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2，3-二甲基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酸乙酯
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.32(3H，t，J＝7Hz)，1.58-1.75(1H，m)，2.28(3H，s)，2.30(3H，s)，2.33-2.43(2H，m)，2.62-2.73(2H，m)，2.86-2.94(1H，m)，3.58-3.68(2H，m)，4.25(2H，q，J＝7Hz)，4.39-4.50(1H，m)，5.20(1H，d，J＝7Hz)，6.67(1H，d，J＝16Hz)，7.01-7.12(3H，m)，7.57(1H，d，J＝16Hz)，7.87(1H，d，J＝1Hz)，8.05(1H，d，J＝1Hz).
MS(ES+)m/z381(M+1).
制备441
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-氯苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酸乙酯
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.32(3H，t，J＝7Hz)，1.67-1.76(1H，m)，2.33-2.51(2H，m)，2.69-2.82(2H，m)，2.63-3.01(1H，m)，3.78(2H，s)，4.25(2H，q，J＝7Hz)，4.42-4.53(1H，m)，5.25(1H，d，J＝8Hz)，6.68(1H，d，J＝16Hz)，7.16-7.28(2H，m)，7.34-7.45(2H，m)，7.57(1H，d，J＝16Hz)，7.88(1H，d，J＝1Hz)，8.05(1H，d，J＝1Hz).
MS(ES+)m/z385(M-1).
制备442
(2E)-3-(6-{(叔-丁氧基羰基)[(3R)-1-(2-乙基丁基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.80(6H，t，J＝7Hz)，1.16-1.66(5H，m)，1.35(3H，t，J＝7Hz)，1.44(9H，s)，1.94-2.09(1H，m)，2.14-2.28(3H，m)，2.50-2.70(3H，m)，2.80-2.89(1H，m)，4.28(2H，q，J＝7Hz)，4.83-4.94(1H，m)，6.46(1H，d，J＝16Hz)，7.26-7.34(1H，m)，7.66(1H，d，J＝16Hz)，7.81(1H，dd，J＝2，8Hz)，8.56(1H，d，J＝2Hz).
MS(ES+)m/z446(M+1).
制备443
(2E)-3-(6-{(叔-丁氧基羰基)[(3R)-1-异丁基-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙基酯
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.84(6H，d，J＝7Hz)，1.35(3H，t，J＝7Hz)，1.45(9H，s)，1.58-1.72(1H，m)，1.94-2.06(1H，m)，2.10-2.27(3H，m)，2.47-2.68(3H，m)，2.86-2.94(1H，m)，4.28(2H，q，J＝7Hz)，4.86-4.94(1H，m)，6.46(1H，d，J＝16Hz)，7.32(1H，d，J＝8Hz)，7.66(1H，d，J＝16Hz)，7.81(1H，dd，J＝2，8Hz)，8.55(1H，d，J＝2Hz).
MS(ES+)m/z418(M+1).
制备444
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}-6-甲基-2-吡嗪基)丙烯酸乙基酯
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.32(3H，t，J＝7Hz)，1.60-1.77(1H，m)，2.22-2.97(8H，m)，3.64-3.67(2H，m)，4.24(2H，q，J＝7Hz)，4.56-4.66(1H，m)，5.00-5.06(1H，m)，6.71(1H，d，J＝16Hz)，7.25-7.35(5H，m)，7.56(1H，d，J＝16Hz)，7.95(1H，s).
MS(ES+)m/z367(H+1).
制备445
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(3-氯苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酸乙基酯
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.32(3H，t，J＝7Hz)，1.64-1.77(1H，m)，2.32-2.47(2H，m)，2.63-2.75(2H，m)，2.85-2.93(1H，m)，3.61(2H，s)，4.25(2H，q，J＝7Hz)，4.43-4.52(1H，m)，5.20(1H，d，J＝8Hz)，6.68(1H，d，J＝16Hz)，7.18-7.28(3H，m)，7.33(1H，s)，7.57(1H，d，J＝16Hz)，7.89(1H，d，J＝1Hz)，8.05(1H，d，J＝1Hz).
MS(ES+)m/z387(M+1).
制备446
1)向(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(4-氯代苯甲酰基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酸乙酯(591mg)的二氧六环(15mL)溶液中加入1N氢氧化钠(4.40mL)。于60℃搅拌2小时后，将该反应混合物加入H2O(15mL)，并用1N盐酸中和(至pH7)。真空蒸发得到的混合物。
2)向上面的产物、O-四氢-2H-吡喃-2-基羟胺(259mg)和1-羟基苯并三唑(299mg)在N，N-二甲基甲酰胺(7.4mL)中的混合物中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(424mg)。于室温下，将该混合物搅拌6小时。将反应混合物加入饱和NaHCO3(8mL)和水(30mL)中，用乙酸乙酯提取。有机层经硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，得到(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(4-氯代苯甲酰基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.48-1.74(6H，m)，1.82-2.31(2H，m)，3.25-4.02(6H，m)，4.31-4.50(1H，m)，4.90(1H，brs)，6.57-6.69(1H，m)，7.33-8.19(7H，m)，11.2(1H，brs).
MS(ES+)m/z472(M+1).
根据与制备446的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备447
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2，3-二甲基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.46-1.74(7H，m)，2.11-2.28(1H，m)，2.22(3H，s)，2.23(3H，s)，2.34-2.53(2H，m)，2.59-2.83(2H，m)，3.30-3.60(3H，m)，3.90-4.01(1H，m)，4.23-4.35(1H，m)，4.89(1H，brs)，6.59(1H，d，J＝16Hz)，6.97-7.11(3H，m)，7.37(1H，d，J＝16Hz)，7.75(1H，d，J＝6Hz)，7.97(1H，s)，8.09(1H，s).
MS(ES+)m/z452(M+1).
制备448
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-氯苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.47-1.74(7H，m)，2.18-2.31(1H，m)，2.44-2.56(2H，m)，2.69-2.89(2H，m)，3.48-3.57(1H，m)，3.65-3.77(2H，m)，3.90-4.01(1H，m)，4.27-4.39(1H，m)，4.89(1H，brs)，6.60(1H，d，J＝16Hz)，7.24-7.54(5H，m)，7.80(1H，d，J＝6Hz)，7.98(1H，s)，8.10(1H，s)，11.2(1H，brs).
MS(ES+)m/z458(M+1).
制备449
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(3-氯苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.46-1.74(7H，m)，2.17-2.30(1H，m)，2.38-2.48(2H，m)，2.63-2.81(2H，m)，3.48-3.57(1H，m)，3.60(2H，s)，3.89-4.01(1H，m)，4.25-4.37(1H，m)，4.89(1H，brs)，6.60(1H，d，J＝16Hz)，7.26-7.42(5H，m)，7.79(1H，d，J＝6Hz)，7.98(1H，s)，8.10(1H，s)，11.2(1H，brs).
MS(ES+)m/z458(M+1).
制备450
向(3R)-3-吡咯烷基氨基甲酸叔-丁基酯(450mg)和3-甲氧基苯甲醛(352uL)的CH2Cl2(4.5mL)的混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(922mg)，将其于室温下搅拌2小时。向生成物中加入饱和NaHCO3水溶液，将其搅拌20min。将该混合物用CH2Cl2提取。将有机相用盐水洗涤并经硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，得到[(3R)-1-(3-甲氧基苄基)-3-吡咯烷基]氨基甲酸叔-丁基酯(744mg)，为灰白色固体。
1H NMR(200Mz，CDCl3)δ1.43(9H，s)，1.49-1.72(1H，m)，2.16-2.46(2H，m)，2.58-2.72(2H，m)，2.80-2.98(1H，m)，3.63(2H，br.s)，3.82(3H，s)，4.08-4.31(1H，br)，4.90-5.14(1H，br)，6.76-6.95(3H，m)，7.24(1H，t，J＝8.1Hz)；
MS(ES+)m/z307(M+1).
根据与制备450的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备451
[(3R)-1-(3-氰基苄基)-3-吡咯烷基]氨基甲酸叔-丁基酯
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.44(9H，s)，1.50-1.82(1H，m)，2.12-2.42(2H，m)，2.48-2.72(2H，m)，2.72-2.89(1H，m)，3.63(2H，s)，4.08-4.31(1H，br)，4.70-4.99(1H，br)，7.36-7.68(4H，m)；
MS(ES+)302(M+1).
制备452
向[(3R)-1-(3-甲氧基苄基)-3-吡咯烷基]氨基甲酸叔-丁基酯(739mg)的乙酸乙酯(3.7mL)溶液中加入4N HCl-乙酸乙酯(6.0mL)，将其于室温下搅拌1.5小时。浓缩该混合物，得到(3R)-1-(3-甲氧基苄基)-3-吡咯烷胺二盐酸盐(702mg)，为灰白色非晶形物。
1H NMR(DMSO-d6，200MHz)δ1.90-2.42(2H，m)，3.06-4.16(5H，m)，3.79(3H，s)，4.34-4.58(2H，br)，6.95-7.42(4H，m)，8.47-8.58(2H，br)；MS(ES+)m/z207(M+1).
根据与制备452的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备453
3-{[(3R)-3-氨基-1-吡咯烷基]甲基}苄腈二盐酸盐
1H NMR(DMSO-d6，200MHz)δ1.89-2.34(2H，m)，3.05-4.22(5H，m)，4.41-4.71(2H，m)，7.69(1H，t，J＝7.8Hz)，7.89-8.23(3H，m)，8.25-8.82(2H，m)；
MS(ES+)m/z202(M+1).
制备454
N-(3-{[(3R)-3-氨基-1-吡咯烷基]甲基}苯基)乙酰胺二盐酸盐
1H NMR(DMSO-d6，200MHz)δ2.06(3H，s)，1.91-2.35(2H，m)，3.03-4.19(5H，m)，4.42(2H，m)，7.23-7.46(2H，m)，7.49-7.65(2H，m)，7.82(1H，s)，8.39-8.85(3H，m)，10.21(1H，s)，11.10-11.67(1H，m)；MS(ES+)m/z234(M+1).
制备455
(3R)-1-[3-(二甲基氨基)苄基]-3-吡咯烷胺三盐酸盐
1H NMR(DMSO-d6，200MHz)δ1.94-2.41(2H，m)，3.03(6H，s)，3.03-4.18(5H，m)，4.31-4.63(2H，m)，7.02-7.74(4H，m)，8.51-9.05(3H，m)，11.29-12.15(1H，m)；
MS(ES+)m/z220(M+1).
制备456
N-(3-{[(3R)-3-氨基-1-吡咯烷基]甲基}苯基)甲烷磺酰胺二盐酸盐
1H NMR(DMSO-d6，200MHz)δ1.95-2.37(2H，m)，3.10(3H，5)，3.11-4.17(5H，m)，4.32-4.58(2H，br)，6.93-7.51(4H，m，J＝q Hz)，8.34-8.94(3H，m)，10.00(1H，s)，11.16-11.98(1H，m)；
MS(ES+)m/z270(M+1).
制备457
向(2E)-3-(5-氯-2-吡嗪基)丙烯酸乙酯(278mg)在1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(2.78mL)中的混合物中加入(3R)-1-(3-甲氧基苄基)-3-吡咯烷胺二盐酸盐(547.5mg)和K2CO3(1.08g)，将其于106℃搅拌3小时。向生成物中加入H2O，将其用乙酸乙酯提取。将有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，得到(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(3-甲氧基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酸乙酯(367.5mg)，为褐色固体。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.32(3H，t，J＝7.1Hz)，1.62-1.86(1H，m)，2.28-2.50(2H，m)，2.72(2H，d，J＝4.6Hz)，2.89-3.04(1H，m)，3.66(2H，s)，3.81(3H，s)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，4.39-4.58(1H，m)，5.29-5.44(1H，m)，6.68(1H，d，J＝15.5Hz)，6.74-6.96(3H，m)，7.25(1H，t，J＝7.9Hz)，7.57(1H，d，J＝15.5Hz)，7.89(1H，d，J＝1.2Hz)，8.22(1H，d，J＝1.2Hz)；
MS(ES+)m/z383(M+1).
根据与制备457的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备458
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(3-氰基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酸乙酯
1H NMRδ(DMSO-d6，400MHz)δ1.24(3H，t，J＝7.0Hz)，1.62-1.72(1H，m)，2.18-2.30(1H，m)，2.39-2.48(2H，m)，2.64-2.73(1H，m)，2.75-2.83(1H，m)，3.66(2H，s)，4.17(2H，q，J＝7.12Hz)，4.34(1H，br)，6.50(1H，d，J＝15.6Hz)，7.50-7.58(2H，m)，7.65-7.79(3H，m)，7.92-7.79(1H，m)，8.00(1H，s)，8.21(1H，s)；
MS(ES+)m/z378(M+1).
制备459
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[3-(乙酰基氨基)苄基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]丙烯酸乙酯
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.24(3H，t，J＝7.2Hz)，1.60-1.71(1H，m)，2.02(3H，s)，2.16-2.29(1H，m)，2.31-2.53(2H，m)，2.59-2.68(1H，m)，2.75-2.83(1H，m)，3.54(2H，s)，4.16(2H，q，J＝7.1Hz)，4.26-4.37(1H，m)，6.49(1H，d，J＝15.5Hz)，6.97(1H，d，J＝7.5Hz)，7.21(1H，t，J＝7.8Hz)，7.45(1H，d，J＝8.2Hz)，7.49-7.57(2H，m)，7.92(1H，d，J＝6.6Hz)，7.99(1H，s)，8.20(1H，s)，9.89(1H，s)；
MS(ES+)m/z410(M+1).
制备460
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[3-(二甲基氨基)苄基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]丙烯酸乙酯
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.24(3H，t，J＝7.2Hz)，1.60-1.71(1H，m)，2.17-2.28(1H，m)，2.38-2.57(2H，m)，2.63-2.78(2H，m)，2.86(6H，s)，3.49(1H，d，J＝12.9Hz)，3.54(1H，d，J＝12.9Hz)，4.16(2H，q，J＝7.12Hz)，4.26-4.39(1H，m)，6.49(1H，d，J＝15.6Hz)，6.56-6.68(3H，m)，7.10(1H，t，J＝7.8Hz)，7.52(1H，d，J＝15.6Hz)，7.90-7.97(1H，m)，7.99(1H，d，J＝1.0Hz)，8.20(1H，d，J＝1.1Hz)；
MS(ES+)m/z396(M+1).
制备461
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-{3-[(甲基磺酰基)氨基]苄基}-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酸乙酯
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.24(3H，t，J＝7.0Hz)，1.59-1.72(1H，m)，2.16-2.29(1H，m)，2.37-2.53(2H，m)，2.61-2.70(1H，m)，2.74-2.82(1H，m)，2.94(3H，s)，3.50-3.61(2H，m)，4.16(2H，q，J＝7.1Hz)，4.25-4.37(1H，m)，6.49(1H，d，J＝15.4Hz)，7.00-7.11(2H，m)，7.16(1H，s)，7.26(1H，t，J＝7.7Hz)，7.53(1H，d，J＝15.6Hz)，7.93(1H，d，J＝6.5Hz)，7.99(1H，d，J＝1.0Hz)，8.20(1H，d，J＝1.1Hz)，9.20-9.70(1H，br)；
MS(ES+)446(M+1).
制备462
向(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(3-甲氧基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酸乙酯(362mg)的甲醇(2.9mL)溶液中加入1N NaOH水溶液(947uL)，将其于55℃搅拌45分钟。向反应混合物中加入1N HCl水溶液(947uL)，并真空蒸发，得到(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(3-甲氧基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酸，将其用于下一步骤而无须进一步纯化。
根据与制备462的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备463
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(3-氰基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酸
制备464
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[3-(乙酰基氨基)苄基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]丙烯酸
制备465
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[3-(二甲基氨基)苄基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]丙烯酸
制备466
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-{3-[(甲基磺酰基)氨基]苄基}-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酸
制备467
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-羟基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酸
制备468
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-甲氧基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酸
制备469
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(3-羟基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酸
制备470
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(3-异丙氧基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酸
制备471
向(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(3-甲氧基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酸(反应粗品)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(166.4mg)和1-羟基苯并三唑(191.9mg)的DMF(3.4mL)的混合物中加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺(251uL)，将其于室温下搅拌16.5小时。向生成物中加入饱和NaHCO3水溶液。将混合物用CH2Cl2提取。将有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，得到(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(3-甲氧基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺(312mg)，为黄色非晶形物。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.42-1.83(7H，m)，2.12-2.34(1H，m)，2.37-2.57(2H，m)，2.58-2.88(2H，m)，3.44-3.63(3H，m)，3.73(3H，s)，3.84-4.08(1H，m)，4.12-4.42(1H，m)，4.89(1H，br)，6.59(1H，d，J＝15.0Hz)，6.73-6.96(3H，m)，7.22(1H，t，J＝7.9Hz)，7.37(1H，d，J＝15.3Hz)，7.77(1H，d，J＝6.8Hz)，7.97(1H，s)，8.09(1H，s)，11.17(1H，br)；MS(ES+)m/z454(M+1))
根据与制备471的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备472
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(3-氰基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.45-1.60(3H，m)，1.60-1.80(4H，m)，2.17-2.30(1H，m)，2.39-2.48(2H，m)，2.64-2.73(1H，m)，2.74-2.83(1H，m)，3.46-3.57(1H，m)，3.66(2H，s)，3.89-4.01(1H，br)，4.23-4.39(1H，br)，4.90(sH，s)，6.69(1H，d，J＝15.1Hz)，7.38(1H，d，J＝15.4Hz)，7.54(1H，t，J＝7.7Hz)，7.68(1H，d，J＝7.8Hz)，7.73(1H，d，J＝7.7Hz)，7.74-7.83(2H，m)，7.98(1H，s)，8.10(1H，s)，11.18(1H，s)；
MS(ES+)m/z449(M+1).
制备473
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[3-(乙酰基氨基)苄基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.45-1.77(7H，m)，1.02(3H，s)，2.16-2.29(1H，m)，2.33-2.40(1H，m)，2.41-2.53(1H，m)，2.58-2.69(1H，m)，2.75-2.84(1H，m)，3.47-3.60(3H，m)，3.88-4.02(1H，m)，4.21-4.38(1H，m)，4.89(1H，s)，6.60(1H，d，J＝15.1Hz)，6.97(1H，d，J＝7.6Hz)，7.21(1H，t，J＝7.8Hz)，7.37(1H，d，J＝15.2Hz)，7.45(1H，d，J＝8.1Hz)，7.54(1H，s)，7.77(1H，d，J＝6.3Hz)，7.96(1H，s)，8.09(1H，s)，9.90(1H，s)，11.18(1H，s)；
MS(ES+)m/z481(M+1).
制备474
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-{3-[(甲基磺酰基)氨基]苄基}-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.44-1.78(7H，m)，2.15-2.28(1H，m)，2.31-2.57(2H，m)，2.61-2.71(1H，m)，2.73-2.83(1H，m)，2.94(3H，s)，3.48-3.61(3H，m)，3.88-4.00(1H，m)，4.24-4.36(1H，m)，4.89(1H，s)，6.59(1H，d，J＝15.2Hz)，7.01-7.11(2H，m)，7.16(1H，s)，7.26(1H，t，J＝7.8Hz)，7.37(1H，d，J＝15.2Hz)，7.77(1H，d，J＝6.3Hz)，7.97(1H，s)，8.09(1H，s)，9.55-9.85(1H，br)，11.07-11.29(1H，br)；MS(ES+)m/z517(M+1).
制备475
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[3-(二甲基氨基)苄基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.42-1.77(7H，m)，2.13-2.28(1H，m)，2.34-2.57(2H，m)，2.62-2.78(2H，m)，2.86(6H，s)，3.43-3.58(3H，m)，3.89-4.01(1H，m)，4.24-4.34(1H，m)，4.89(1H，s)，6.54-6.67(4H，m)，7.10(1H，t，J＝8.0Hz)，7.36(1H，d，J＝15.2Hz)，7.77(1H，d，J＝6.5Hz)，7.97(1H，s)，8.09(1H，s)，11.18(1H，s)；
MS(ES+)m/z467(M+1).
制备476
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-甲氧基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.44-1.77(7H，m)，2.13-2.28(1H，m)，2.40-2.55(2H，m)，2.65-2.74(1H，m)，2.74-2.81(1H，m)，3.48-3.65(3H，m)，3.77(3H，s)，3.89-4.00(1H，m)，4.25-4.36(1H，m)，4.89(1H，s)，6.59(1H，d，J＝15.1Hz)，6.91(1H，t，J＝7.5Hz)，6.96(1H，d，J＝8.2Hz)，7.24(1H，t，J＝7.3Hz)，7.31(1H，d，J＝7.4Hz)，7.37(1H，d，J＝15.4Hz)，7.77(1H，d，J＝6.3Hz)，7.97(1H，s)，8.09(1H，s)，11.17(1H，s)；
MS(ES+)m/z454(M+1).
制备477
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(3-羟基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.41-1.79(7H，m)，2.15-2.29(1H，m)，2.33-2.48(2H，m)，2.59-2.69(1H，m)，2.73-2.81(1H，m)，3.40-3.56(3H，m)，3.87-4.00(1H，m)，4.24-4.35(1H，m)，4.83-4.93(1H，m)，6.54-6.66(2H，m)，6.66-6.77(2H，m)，7.08(1H，t，J＝8.1Hz)，7.37(1H，d，J＝15.2Hz)，7.76(1H，d，J＝6.4Hz)，7.97(1H，s)，8.09(1H，s)，9.29(1H，s)，11.17(1H，br)；
MS(ES+)m/z440(M+1).
制备478
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(3-异丙氧基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.20-1.27(6H，m)，1.47-1.76(7H，m)，2.14-2.28(1H，m)，2.37-2.47(2H，m)，2.63-2.77(2H，m)，3.47-3.61(3H，m)，3.89-4.00(1H，m)，4.25-4.35(1H，m)，4.56(1H，septet，J＝6.0Hz)，4.89(1H，s)，6.59(1H，d，J＝15.2Hz)，6.77(1H，d，J＝7.8Hz)，6.82-6.87(2H，m)，7.19(1H，t，J＝8.0Hz)，7.37(1H，d，J＝15.2Hz)，7.77(1H，d，J＝6.2Hz)，7.97(1H，s)，8.09(1H，s)，11.17(1H，s)；MS(ES+)m/z482.
制备479
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-羟基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.44-1.79(7H，m)，2.19-2.35(1H，m)，2.44-2.56(2H，m)，2.71-2.86(2H，m)，3.12-3.60(3H，m)，3.87-4.01(1H，m)，4.27-4.39(1H，m)，4.82-4.92(1H，m)，6.62(1H，d，J＝15.2Hz)，6.69-6.80(3H，m)，7.00-7.14(2H，m)，7.38(1H，d，J＝15.3 Hz)，7.77-7.87(1H，m)，7.98(1H，s)，8.10(1H，s)，11.17(1H，br)；
MS(ES+)m/z440(M+1).
制备480
向(3R)-3-吡咯烷基氨基甲酸叔-丁基酯(450mg)、1-(氯代甲基)-3-硝基苯(435mg)在DMF(4.5mL)中的混合物中加入N，N-二异丙基胺(463uL)，将其于75℃搅拌4小时。向生成物中加入H2O。将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，得到[(3R)-1-(3-硝基苄基)-3-吡咯烷基]氨基甲酸叔-丁基酯(，757mg)，为橙色油状物。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.44(9H，s)，1.50-1.77(1H，m)，2.17-2.96(5H，m)，3.60-3.80(2H，m)，4.19(1H，br)，4.84(1H，br)，7.49(1H，t，J＝7.9Hz)，7.68(1H，d，J＝7.4Hz)，7.99-8.24(2H，m)；
MS(ES+)322(M+1).
制备481
[(3R)-1-(3-氨基苄基)-3-吡咯烷基]氨基甲酸叔-丁基酯
向[(3R)-1-(3-硝基苄基)-3-吡咯烷基]氨基甲酸叔-丁基酯(750mg)的乙醇(5.6mL)和H2O(1.9mL)溶液中加入NH4Cl(62.4mg)和Fe(391mg)，将其回流搅拌1小时。过滤生成物并真空蒸发。将残留物用水和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发，得到[(3R)-1-(3-氨基苄基)-3-吡咯烷基]氨基甲酸叔-丁基酯(645mg)，为褐色油状物。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.43(9H，s)，1.48-1.71(1H，m)，2.12-2.43(2H，m)，2.44-3.00(3H，m)，3.51(2H，s)，3.65(2H，br)，4.17(1H，br)，4.88(1H，br)，6.53-6.73(3H，m)，7.09(1H，t，J＝7.9Hz)；
API-ES(posi)292(M+1).
制备482
向[(3R)-1-(3-氨基苄基)-3-吡咯烷基]氨基甲酸叔-丁基酯(640mg)的CH2Cl2(6.4mL)溶液中加入35％HCHO水溶液(1.42mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.4g)，将其于室温下搅拌24小时。向生成物中加入饱和NaHCO3水溶液，将其搅拌20min。将该混合物用乙酸乙酯提取。有机相经盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，得到{(3R)-1-[3-(二甲基氨基)苄基]-3-吡咯烷基}氨基甲酸叔-丁基酯(365mg)，为白色固体。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.43(9H，s)，1.50-1.76(1H，m)，2.12-2.44(2H，m)，2.47-2.70(2H，m)，2.72-2.93(1H，m)，2.95(6H，s)，3.57(2H，s)，4.17(1H，br)，4.90(1H，br)，6.58-6.74(3H，m)，7.18(1H，t，J＝7.7Hz)；
MS(ES+)m/z320(M+1).
制备483
向[(3R)-1-(3-氨基苄基)-3-吡咯烷基]氨基甲酸叔-丁基酯(681mg)的二氯甲烷(6.8mL)溶液中加入吡啶(284uL)、乙酸酐(265uL)和N，N-二甲基氨基吡啶(14mg)，将其于室温下搅拌1.5小时。向生成物中加入H2O。将该混合物用CH2Cl2提取。有机相经盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发，得到{(3R)-1-[3-(乙酰基氨基)苄基]-3-吡咯烷基}氨基甲酸叔-丁基酯(944mg)，为灰白色非晶形物。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.42(9H，s)，1.71-2.00(1H，m)，2.18(3H，s)，36-2.47(1H，m)，2.58-2.75(1H，m)，2.78-3.07(2H，m)，3.07-3.36(1H，m)，3.86(2H，s)，4.34(1H，br)，5.06(1H，br)，7.10(1H，d，J＝7.5Hz)，7.30(1H，t，J＝7.6Hz)，7.56-7.69(2H，m)，7.81(1H，br)；
MS(ES+)m/z334(M+1).
制备484
于室温下，向[(3R)-1-(3-氟代苄基)-3-吡咯烷基]氨基甲酸叔-丁基酯(3.0g)中加入4NHCl/二氧六环(38ml)。将该混合物于相同的温度下搅拌2hrs。蒸发，然后用二异丙基醚倾析(3次)。蒸发得到为无定形的2.85g(3R)-1-(3-氟代苄基)-3-吡咯烷胺二盐酸盐。质谱(ESI+)：m/z＝195.2(M+1)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ2.00-2.42(2H，m)，3.00-4.20(6H，m)，4.40-4.64(2H，br.s)，7.20-7.40(1H，m)，7.40-7.70(3H，m)，8.67和8.84(3H，br.8).
制备485
向[(3R)-1-(3-氨基苄基)-3-吡咯烷基]氨基甲酸叔-丁基酯(659mg)的CH2Cl2(6.6mL)溶液中加入吡啶(274uL)和甲烷磺酰氯(193uL)，将其于室温下搅拌20小时。向生成物中加入H2O。将该混合物用1-丁醇提取。将有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，得到[(3R)-1-{3-[(甲基磺酰基)氨基]苄基}-3-吡咯烷基]氨基甲酸叔-丁基酯(845mg)，为淡黄色无定形物。
1H NMR(CDCl3.200MHz)δ1.43(9H，s)，1.44-1.78(1H，m)，2.16-2.46(2H，m)，2.50-2.76(2H，m)，2.78-2.95(1H，m)，3.02(3H，s)，3.62(2H，s)，4.20(1H，br)，4.93(1H，br)，7.08-7.36(4H，m)；
MS(ES+)m/z370.3(M+1).
制备486
向(3R)-3-吡咯烷基氨基甲酸叔-丁基酯(2.0g)和2-氟代苯甲醛(1.4g)的混合物中加入冰冷却的NaBH(OAc)32.73g(1.2eq)。30分钟后，将该混合物温热至室温并搅拌8小时。加入二氯甲烷和水。分离有机层。用二氯甲烷提取。将饱和NaHCO3水溶液加入到合并的有机层中。分离有机层。经硫酸钠干燥。蒸发得到3.21g[(3R)-1-(2-氟代苄基)-3-吡咯烷基]氨基甲酸叔-丁基酯。
质谱(ESI+)：m/z＝295.3(M+1)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.43(9H，s)，1.5-1.7(1H，m)，2.2-2.9(5H，m)，3.67(2H，s)，4.17(1H，br.s)，4.87(1H，br.s)，7.00-7.05(1H，m)，7.08-7.12(1H，m)，7.21-7.24(1H，m)，7.33-7.37(1H，m).
制备487
于室温下，向[(3R)-1-(2-氟代苄基)-3-吡咯烷基]氨基甲酸叔-丁基酯(3.0g)中加入4N HCl/二氧六环(38ml)。于相同的温度下，将该混合物搅拌2小时。蒸发，然后用二异丙基醚倾析3次。蒸发得到3.74g(3R)-1-(2-氟代苄基)-3-吡咯烷胺二盐酸盐。
质谱(ESI+)：m/z＝195.2(M+1)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ2.0-2.6(2H，m)，3.18-4.15(4H，m)，3.57(s，2H)，4.52(2H，br.s)，7.29-7.36(2H，m)，7.50-7.56(1H，m)，7.70-7.80(1H，m)，8.63 and 8.76(3H，br.s).
制备488
将(3R)-1-(3-氟代苄基)-3-吡咯烷胺二盐酸盐(1.0g)、(2E)-3-(5-氯-2-吡嗪基)丙烯酸甲基酯(1.74g)和Na2CO3(4.18g)的混合物在加热条件下(油浴温度：206℃)搅拌。8小时后，将该反应混合物加入到冰水中，用CHCl3提取。将水层用CHCl3提取(两次)。合并的有机层用水洗涤(3次)，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残留物经硅胶柱层析(Hex∶EtOAc至CHCl3∶MeOH＝8∶1)，得到1.68g(94％)(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(3-氟代苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酸甲基酯，为油状物。
质谱(ESI+)：m/z＝357.2(M+1)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.70-1.80(1H，m)，2.35-2.50(2H，m)，2.65-2.75(2H，m)，2.79(3H，s)，2.90-3.00(1H，m)，3.65(2H，s)，4.50(1H，br.s)，5.45(1H，d，J＝6.6Hz)，6.68(1H，d，J＝15.6Hz)，6.95-7.35(4H，m)，7.58(1H，d，J＝15.6Hz)，7.90(1H，d，J＝1.28Hz)，8.03(1H，d，J＝1.28Hz).
制备489
于室温下，向(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(3-氟代苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酸甲基酯(1.98g)的甲醇(42m1)溶液中加入1N NaOH(21ml)。搅拌2小时后，加入1N HCl(21ml)。将该混合物减压蒸发。于室温下，向残留物中加入DMF(40ml)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟基胺(815mg)、HOBt(940mg)和WSCD(1.25g)。搅拌12小时后，加入水，将该混合物用CHCl3提取(3次)，将有机层用水洗涤(两次)，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。残留物经硅胶柱层析(Hex∶EtOAc至CHCl3∶MeOH)，得到粗产物。粗产物经HPLC纯化(Yamazene填充柱26×100mm)，得到730mg(30％)(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(3-氟代苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺，为油状物。
质谱(ESI+)：m/z＝442.3(M+1)。
质谱(ESI-)：m/z＝440.4(M+1)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.51-2.03(7H，m)，2.33-2.46(2H，m)，2.71(2H，d，J＝4.8Hz)，2.90-2.97(1H，m)，3.65(2H，s)，3.96(1H，t，J＝9.8Hz)，4.44-4.53(1H，m)，5.01(1H，br.s.)，5.38(1H，d，J＝8.0Hz)，6.96(1H，dt，J＝2.5 and 8.4Hz)，7.04-7.12(2H，m)，7.27(1H，s)，7.25-7.31(1H，m)，7.61(1H，d，J＝15.1Hz)，7.87(1H，s)，8.02(1H，s).
制备490
将(3R)-1-(2-氟代苄基)-3-吡咯烷胺二盐酸盐(1.0g)、(2E)-3-(5-氯-2-吡嗪基)丙烯酸甲基酯(1.74g)和Na2CO3(4.18g)的混合物在加热条件下(油浴温度：206℃)搅拌。8小时后，将该反应混合物加入到冰水中，用CHCl3提取。将水层用CHCl3提取(两次)。将合并的有机层用水洗涤(3次)，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残留物经硅胶柱层析(Hex∶EtOAc至CHCl3∶MeOH＝8∶1)，得到1.22g(68％)(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-氟代苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酸甲基酯，为油状物。
质谱(ESI+)：m/z＝357.2(M+1)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.61-1.84(1H，m)，2.25-3.00(m，5H)，3.79(2H，s)，4.45-4.53(1H，m)，5.45(1H，d，J＝6.6Hz)，6.68(1H，d，J＝15.6Hz)，7.00-7.45(4H，m)，7.27(2H，s)，7.57(1H，d，J＝15.6Hz)，7.88(1H，d，J＝1.28Hz)，8.03(1H，d，J＝1.28Hz).
制备491
于室温下，向(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-氟代苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酸甲基酯(1.20G)的甲醇(34ml)的溶液中加入1N NaOH(16.9ml)并搅拌2小时。然后，将该反应混合物用1N HCl(16.9ml)中和。将该混合物减压蒸发，然后与甲苯共蒸发(两次)。向在DMF(30ml)中的残留物中加入O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(513mg)、HOBt(591mg)和WSCD(784mg)，将该混合物搅拌过夜。12小时后，加入水并用CHCl3提取(3次)。将合并的有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。残留物经硅胶柱层析(Hex∶EtOAc至CHCl3∶MeOH)，得到粗品(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-氟代苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺。粗产物经HPLC纯化(Yamazene填充的柱，26mm×100mm)，得到540mg(36％)(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-氟代苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺，为油状物。质谱(ESI+)：m/z＝442.3(M+1)。
1HNMR(400MHz)：δ1.56-2.13(7H，m)，2.26-2.53(2H，m)，2.63-3.06(3H，m)，3.57-3.83(3H，m)，3.97(1H，m)，4.49(1H，m)，5.01(1H，br.s)，5.46(1H，m)，7.05(1H，ddd，J＝1.0，8.2 and 9.8Hz)，7.12(1H，dt，J＝1.2 and 7.5Hz)，7.22-7.30(1H，m)，7.26(2H，s)，7.38(1H，dt，J＝1.6 and 7.5Hz)，7.61(1H，d，J＝14.1Hz)，7.85(1H，s)，8.02(1H，s).
制备492
向(2E)-3-{5-[(3R)-3-吡咯烷基氨基]-2-吡嗪基}丙烯酸酯二盐酸盐(260mg)在CH2Cl2(2.6mL)中的悬浮液中加入N，N-二异丙基乙基胺(282uL)、2-甲氧基苯甲醛(121.2mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(343mg)，将其于室温下搅拌1小时。向生成物中加入饱和NaHCO3水溶液，将其搅拌20min。将该混合物用CH2Cl2提取。将有机相用盐水洗涤和经硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，得到(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-甲氧基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酸甲基酯(193mg)，为黄色非晶形物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.59-1.70(1H，m)，2.16-2.28(1H，m)，2.40-2.53(2H，m)，2.65-2.74(1H，m)，2.74-2.81(1H，m)，3.53-3.64(2H，m)，3.69(3H，s)，3.77(3H，s)，4.26-4.38(1H，m)，6.51(1H，d，J＝15.4Hz)，6.91(1H，t，J＝7.4Hz)，6.96(1H，d，J＝8.2Hz)，7.22(1H，t，J＝8.2Hz)，7.31(1H，d，J＝7.2Hz)，7.55(1H，d，J＝15.6Hz)，7.95(1H，d，J＝6.6Hz)，8.00(1H，s)，8.21(1H，s)；
MS(ES+)m/z369(M+1).
根据与制备492的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备493
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(3-羟基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酸甲基酯
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.60-1.71(1H，m)，2.16-2.28(1H，m)，2.32-2.47(2H，m)，2.59-2.69(1H，m)，2.73-2.81(1H，m)，3.49(2H，s)，3.69(3H，s)，4.25-4.37(1H，m)，6.51(1H，d，J＝15.4Hz)，6.62(1H，d，J＝7.0Hz)，6.67-6.79(2H，m)，7.08(1H，t，J＝8.0Hz)，7.55(1H，d，J＝15.4Hz)，7.94(1H，d，J＝6.5Hz)，8.00(1H，s)，8.20(1H，s)，9.28(1H，s)；
MS(ES+)m/z355(M+1).
制备494
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(3-异丙氧基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酸甲基酯
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.18-1.31(6H，m)，1.61-1.73(1H，m)，2.16-2.29(1H，m)，2.37-2.47(2H，m)，2.61-2.79(2H，m)，3.52(1H，d，J＝13.1Hz)，3.57(1H，d，J＝13.2Hz)，3.69(3H，s)，4.23-4.38(1H，m)，4.56(1H，septet，J＝6.0Hz)，6.51(1H，d，J＝15.5Hz)，6.77(1H，dd，J＝2.0，8.0Hz)，6.80-6.90(2H，m)，7.19(1H，t，J＝8.0Hz)，7.55(1H，d，J＝15.5Hz)，7.94(1H，d，J＝6.7Hz)，8.00(1H，d，J＝2.4Hz)，8.20(1H，s)；
MS(ES+)m/z397(M+1).
制备495
甲基(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-羟基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酸酯
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.66-1.79(1H，m)，2.19-2.35(1H，m)，2.43-2.58(2H，m)，2.72-2.88(2H，m)，3.70(3H，s)，3.71(2H，s)，4.27-4.42(1H，m)，6.52(1H，d，J＝15.5Hz)，6.67-6.79(2H，m)，7.02-7.15(2H，m)，7.56(1H，d，J＝15.5Hz)，7.95-8.04(2H，m)，8.21(1H，d，J＝1.1Hz)；
MS(ES+)m/z355(M+1).
制备496
向(2E)-3-(5-氯-2-吡嗪基)丙烯酸甲基酯(680mg)的DMI(1.4mL)溶液中加入(3R)-3-氨基-1-吡咯烷羧酸叔-丁基酯(957mg)和K2CO3(1.42g)，将其于120℃搅拌2小时。将该反应混合物过滤并真空蒸发。向残留物中加入H2O，将其用乙酸乙酯提取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，得到(3R)-3-({5-[(1E)-3-甲氧基-3-氧代-1-丙烯-1-基]-2-吡嗪基}氨基)-1-吡咯烷羧酸叔-丁基酯(834mg)，为灰白色粉末。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.47(9H，s)，1.88-2.03(1H，br)，2.20-2.33(1H，m)，3.19-3.40(1H，m)，3.41-3.58(2H，m)，3.69-3.77(1H，m)，3.80(3H，s)，4.51(1H，br)，5.08(1H，br)，6.72(1H，d，J＝15.5Hz)，7.60(1H，d，J＝15.6Hz)，7.95(1H，d，J＝1.3Hz)，8.08(1H，s)；
MS(ES+)m/z371(M+23).
制备497
向(3R)-3-({5-[(1E)-3-甲氧基-3-氧代-1-丙烯-1-基]-2-吡嗪基}氨基)-1-吡咯烷羧酸叔-丁基酯(830mg)的二氧六环(8.3mL)溶液中加入4N HCl/二氧六环(6.0mL)，将其于室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入二异丙基醚并过滤沉淀物，得到(2E)-3-{5-[(3R)-3-吡咯烷基氨基]-2-吡嗪基}丙烯酸甲基酯二盐酸盐(742mg)，为黄色粉末。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.92-2.02(1H，m)，2.16-2.28(1H，m)，3.05-3.15(1H，m)，3.21-3.49(3H，m)，3.71(3H，s)，4.43-4.52(1H，br)，6.57(1H，d，J＝15.7Hz)，7.60(1H，d，J＝15.6Hz)，8.07(1H，d，J＝1.1Hz)，8.23-8.39(2H，m)，9.43(2H，br)；
MS(ES+)m/z249(M+1).
制备498
向(2E)-3-(6-{[(3R)-1-苯基-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯(47mg)的二氧六环(1.4mL)溶液中加入1N氢氧化钠(0.42mL)。于60℃搅拌2小时后，将该反应混合物加入H2O(7mL)并用1N盐酸酸化(至pH4)。通过过滤收集产生的沉淀物，并用水洗涤，得到(2E)-3-(6-{[(3R)-1-苯基-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸盐酸盐(39mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.93-2.05(1H，m)，2.23-2.36(1H，m)，3.09-3.64(4H，m)，4.54-4.62(1H，m)，6.25(1H，d，J＝16Hz)，6.51-6.63(4H，m)，7.12-7.21(2H，m)，7.44-7.51(2H，m)，7.79(1H，d，J＝9Hz)，8.24(1H，brs)，12.1(1H，brs).
MS(ES+)m/z310(M+1).
制备499
向(2E)-3-(6-{(叔-丁氧基羰基)[(3R)-1-(4-硝基苯基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯(297mg)的乙醇(3mL)溶液中加入氯化锡(II)(583mg)，将该混合物回流加热6小时。冷却后，将该反应混合物用2N氢氧化钠碱化，用乙酸乙酯提取。有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，得到(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(4-氨基苯基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯(186mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.33(3H，t，J＝7Hz)，1.97-2.08(1H，m)，2.32-2.45(1H，m)，3.19-3.61(4H，m)，4.25(2H，q，J＝7Hz)，4.53-4.64(1H，m)，4.96-5.00(1H，m)，6.23(1H，d，J＝16Hz)，6.41(1H，d，J＝9Hz)，6.49(2H，d，J＝9Hz)，6.68(2H，d，J＝9Hz)，7.58(1H，d，J＝16Hz)，7.63(1H，dd，J＝2，9Hz)，8.22(1H，d， J＝2Hz)，
MS(ES+)m/z353(M+1).
制备500
在4℃下，向(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(4-氨基苯基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯(178mg)和50％次膦酸(5mL)的混合物中加入亚硝酸钠(62.7mg)的H2O溶液。将该反应混合物在4℃下搅拌2小时。将得到的该混合物用饱和NaHCO3中和，用氯仿提取。有机层经硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，得到(2E)-3-(6-{[(3R)-1-苯基-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙基酯(49.0mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.33(3H，t，J＝7Hz)，2.01-2.13(1H，m)，2.34-2.47(1H，m)，3.25-3.74(4H，m)，4.25(2H，q，J＝7Hz)，4.57-4.67(1H，m)，4.91-4.97(1H，m)，6.24(1H，d，J＝16Hz)，6.42(1H，d，J＝9Hz)，6.59(2H，d，J＝9Hz)，6.69-6.76(1H，m)，7.22-7.30(2H，m)，7.58(1H，d，J＝16Hz)，7.63(1H，dd，J＝2，9Hz)，8.23(1H，d，J＝2Hz).
MS(ES+)m/z338(M+1).
制备501
向(2E)-3-(6-{(叔-丁氧基羰基)[(3R)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯二盐酸盐(268mg)的DMF(3mL)溶液中加入1-氟-4-硝基苯(91.4mg)和N，N--二异丙基乙基胺(0.376mL)。于120℃搅拌3小时后，使反应混合物分配于乙酸乙酯和H2O之间。将有机层用H2O洗涤和盐水，经硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发，得到(2E)-3-(6-{(叔-丁氧基羰基)[(3R)-1-(4-硝基苯基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯(299mg)。
1H-NNR(300MHz，CDCl3)δ1.34(3H，t，J＝7Hz)，1.45(9H，s)，2.27-2.48(2H，m)，3.33-3.52(2H，m)，3.67-3.82(2H，m)，4.28(2H，q，J＝7Hz)，5.06-5.18(1H，m)，6.44(2H，d，J＝9Hz)，6.45(1H，d，J＝16Hz)，7.32(1H，d，J＝8Hz)，7.63(1H，d，J＝16Hz)，7.83(1H，dd，J＝2，8Hz)，8.11(2H，d，J＝9Hz)，8.50(1H，d，J＝2Hz)，
MS(ES+)m/z483(M+1).
制备502
1)向6-氯-3-哒嗪甲醛(500mg)和THF(10mL)的混合物中加入(乙氧羰基亚甲基)三苯基正膦(1.35g)。于室温下，将该反应混合物搅拌2小时，并真空蒸发。
2)向上面的产物和DMF(11mL)的混合物中加入(3R)-1-(环己基甲基)-3-吡咯烷胺二盐酸盐(1.34g)和K2CO3(2.42g)。于120℃搅拌5小时后，使反应混合物分配于乙酸乙酯和H2O之间。将有机层用H2O洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，得到(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(环己基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-哒嗪基)丙烯酸乙酯(499mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.81-0.96(2H，m)，1.22-1.28(4H，m)，1.34(3H，t，J＝7Hz)，1.37-1.49(1H，m)，1.62-1.83(5H，m)，2.19-2.45(4H，m)，2.59-2.72(2H，m)，2.82-2.93(1H，m)，4.27(2H，q，J＝7Hz)，4.46-4.59(1H，m)，5.29-5.35(1H，m)，6.61(1H，d，J＝16Hz)，6.62(1H，d，J＝9Hz)，7.37(1H，d，J＝9Hz)，7.79(1H，d，J＝16Hz).
MS(ES+)m/z359(M+1).
制备503
向(2E)-3-(6-{(叔-丁氧基羰基)[(3R)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯二盐酸盐(250mg)、4-(氯代甲基)-1，2-二甲基苯(89.0mg)和DMF(5.8mL)的混合物中加入K2CO3(278mg)。于室温下搅拌2小时后，使反应混合物分配于乙酸乙酯和H2O之间。将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，得到(2E)-3-(6-{(叔-丁氧基羰基)[(3R)-1-(3，4-二甲基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯(263mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.35(3H，t，J＝7Hz)，1.44(9H，s)，1.98-2.27(8H，m)，2.53-3.00(4H，m)，3.46-3.60(2H，m)，4.28(2H，q，J＝7Hz)，4.84-4.96(1H，m)，6.46(1H，d，J＝16Hz)，6.93-7.06(3H，m)，7.25-7.31(1H，m)，7.66(1H，d，J＝16Hz)，7.75-7.82(1H，m)，8.53(1H，d，J＝2Hz).
MS(ES+)m/z480(M+1).
制备504
于4℃，向(2E)-3-(6-{[(3R)-1-苯基-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸盐酸盐(37mg)、O-四氢-2H-吡喃-2-基羟胺(19mg)和1-羟基苯并三唑(22mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(25mg)。将该混合物升温至室温并搅拌8小时。将该反应混合物加入饱和NaHCO3(1mL)和水(4mL)中。通过过滤收集产生的沉淀物，并用水洗涤，得到(2E)-3-(6-{[(3R)-1-苯基-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺(43mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.48-1.74(6H，m)，1.92-2.04(1H，m)，2.23-2.36(1H，m)，3.09-3.64(5H，m)，3.89-4.00(1H，m)，4.52-4.63(1H，m)，4.88(1H，brs)，6.23(1H，d，J＝16Hz)，6.51-6.62(4H，m)，7.12-7.19(2H，m)，7.32-7.41(2H，m)，7.59-7.66(1H，m)，8.20(1H，brs)，11.1(1H，brs).
MS(ES+)m/z409(M+1).
制备505
i)将5-氯-6-甲基-2-吡嗪羧酸(3.83g)和亚硫酰氯(8.09mL)的混合物在回流下搅拌3小时。冷却后，真空蒸发反应混合物，
ii)于10℃，向硼氢化钠(2.52g)在H2O(110mL)中的悬浮液中加入在二氧六环(10mL)中的上面的产物。于10℃搅拌1小时后，将该反应混合物用乙酸乙酯提取。有机层经硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发，得到(5-氯-6-甲基-2-吡嗪基)甲醇(2.36g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.67(3H，s)，2.86-2.95(1H，m)，4.79(2H，d，J＝3Hz)，8.25(1H，s).
MS(ES+)m/z159(M+1).
制备506
1)向(5-氯-6-甲基-2-吡嗪基)甲醇(2.35g)、乙酸乙酯(50mL)和二氧六环(25mL)的混合物中加入氧化锰(IV)(12.9g)。在回流下搅拌2小时后，过滤得到的沉淀物，真空蒸发滤液。
2)向上面的产物和THF(50mL)的混合物中加入(乙氧羰基亚甲基)三苯基正膦(6.19g)。于室温下，将该反应混合物搅拌6小时，并真空蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，得到(2E)-3-(5-氯-6-甲基-2-吡嗪基)丙烯酸乙酯(863mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.35(3H，t，J＝7Hz)，2.68(3H，s)，4.29(2H，q，J＝7Hz)，7.01(1H，d，J＝16Hz)，7.63(1H，d，J＝16Hz)，8.26(1H，s).
MS(ES+)m/z227(M+1).
制备507
1)向6-氯-3-哒嗪甲醛(300mg)和THF(6mL)的混合物中加入(乙氧羰基亚甲基)三苯基正膦(805mg)。于室温下，将该反应混合物搅拌2小时，并真空蒸发。
2)向上面的产物和DMF(10mL)的混合物中加入(3R)-1-苄基-3-吡咯烷胺(556mg)和Et3N(0.880mL)。于100℃搅拌5小时后，使反应混合物分配于乙酸乙酯和H2O之间。将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，得到(2E)-3-(6-{[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}-3-哒嗪基)丙烯酸乙酯(237mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.33(3H，t，J＝7Hz)，1.60-1.79(1H，m)，2.25-2.94(5H，m)，3.63-3.66(2H，m)，4.27(2H，q，J＝7Hz)，4.48-4.60(1H，m)，5.17-5.23(1H，m)，6.59(1H，d，J＝9Hz)，6.61(1H，d，J＝16Hz)，7.25-7.38(6H，m)，7.78(1H，d，J＝16Hz).
MS(ES+)m/z353(M+1).
制备508
向(2E)-3-(6-{(叔-丁氧基羰基)[(3R)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯二盐酸盐(500mg)、(2-溴代乙氧基)苯(347mg)和DMF(5mL)的混合物中加入Na2CO3(488mg)。于100℃搅拌3小时后，使反应混合物分配于乙酸乙酯和H2O之间。将有机层用H2O洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，得到(2E)-3-(6-{(叔-丁氧基羰基)[(3R)-1-(2-苯氧基乙基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯(516mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.35(3H，t，J＝7Hz)，1.46(9H，s)，1.98-2.10(1H，m)，2.16-2.30(1H，m)，2.63-2.73(1H，m)，2.78-2.98(4H，m)，3.08-3.16(1H，m)，4.00-4.16(2H，m)，4.28(2H，q，J＝7Hz)，4.87-4.98(1H，m)，6.44(1H，d，J＝16Hz)，6.86-6.97(3H，m)，7.24-7.34(3H，m)，7.63(1H，d，J＝16Hz)，7.78(1H，dd，J＝2，8Hz)，8.51(1H，d，J＝2Hz).
MS(ES+)m/z482(M+1).
根据与制备508的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备509
(2E)-3-(6-{(叔-丁氧基羰基)[(3R)-1-丁基-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.93(3H，t，J＝7Hz)，1.23-1.51(2H，m)，1.35(3H，t，J＝7Hz)，1.46(9H，s)，1.57-1.71(2H，m)，2.08-2.20(1H，m)，2.33-2.48(1H，m)，2.60-3.50(6H，m)，4.28(2H，q，J＝7Hz)，4.95-5.08(1H，m)，6.47(1H，d，J＝16Hz)，7.33(1H，d，J＝8Hz)，7.65(1H，d，J＝16Hz)，7.81(1H，dd，J＝2，8Hz)，8.57(1H，brs).
MS(ES+)m/z418(M+1).
制备510
1)向(2E)-3-(6-{(叔-丁氧基羰基)[(3R)-1-异丁基-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯(464mg)的二氧六环(11mL)溶液中加入1N氢氧化钠(3.30mL)。于60℃搅拌2小时后，向反应混合物中加入H2O(55mL)并用1N盐酸酸化(至pH4)。真空蒸发得到的混合物。
2)于4℃，向上面的产物、O-四氢-2H-吡喃-2-基羟胺(195mg)和1-羟基苯并三唑(225mg)在N，N-二甲基甲酰胺(6mL)中的混合物中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(259mg)。将该混合物升温至室温并搅拌8小时。向反应混合物中加入饱和NaHCO3(6mL)和水(24mL)，用乙酸乙酯提取。有机层经硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，得到(2E)-3-(5-{(叔-丁氧基羰基){(3R)-1-异丁基-3-吡咯烷基}氨基}-2-吡啶基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.71-0.79(6H，m)，1.36(9H，s)，1.48-1.76(7H，m)，1.86-2.14(4H，m)，2.35-2.59(3H，m)，2.69-2.76(1H，m)，3.49-3.58(1H，m)，3.90-4.03(1H，m)，4.67-4.78(1H，m)，4.92(1H，brs)，6.58(1H，d，J＝16Hz)，7.34(1H，d，J＝8Hz)，7.52(1H，d，J＝16Hz)，8.00(1H，d，J＝8Hz)，8.62(1H，brs)，11.3(1H，brs).
MS(ES+)m/z489(M+1).
根据与制备510的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备511
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-环己基-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.08-1.29(6H，m)，1.47-2.25(13H，m)，2.39-2.53(2H，m)，2.68-2.84(2H，m)，3.49-3.57(1H，m)，3.90-4.01(1H，m)，4.22-4.33(1H，m)，4.89(1H，brs)，6.60(1H，d，J＝16Hz)，7.38(1H，d，J＝16Hz)，7.71-7.76(1H，m)，7.97(1H，brs)，8.11(1H，brs)，11.2(1H，brs).
MS(ES+)m/z416(M+1).
制备512
(2E)-3-(2-{[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}-5-嘧啶基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.47-1.79(7H，m)，2.08-2.21(1H，m)，2.30-2.37(1H，m)，2.44-2.63(2H，m)，2.78-2.84(1H，m)，3.47-3.61(3H，m)，3.88-3.99(1H，m)，4.27-4.37(1H，m)，4.88(1H，brs)，6.34(1H，d，J＝16Hz)，7.20-7.34(5H，m)，7.74-7.82(1H，m)，8.51(2H，5)，11.1(1H，brs).
MS(ES+)m/z424(M+1).
制备513
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}-3-哒嗪基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.52-1.96(7H，m)，2.34-2.52(2H，m)，2.62-2.93(3H，m)，3.58-3.68(3H，m)，3.95-4.07(1H，m)，4.34-4.50(1H，m)，4.97-5.03(1H，m)，6.60(1H，d，J＝9Hz)，7.23-7.35(7H，m)，7.67(1H，d，J＝16Hz).
MS(ES+)m/z424(M+1).
制备514
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}-6-甲基-2-吡嗪基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.48-1.71(6H，m)，1.79-1.92(1H，m)，2.06-2.68(7H，m)，2.81-2.93(1H，m)，3.48-3.63(3H，m)，3.88-3.99(1H，m)，4.36-4.48(1H，m)，4.90(1H，brs)，6.63(1H，d，J＝16Hz)，6.81(1H，d，J＝7Hz)，7.20-7.39(6H，m)，8.00(1H，s)，11.2(1H，brs).
MS(ES+)m/z438(M+1).
制备515
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(环己基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-哒嗪基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.76-0.92(2H，m)，1.08-1.27(4H，m)，1.32-1.81(12H，m)，2.15-2.29(3H，m)，2.34-2.45(2H，m)，2.56-2.66(1H，m)，2.73-2.81(1H，m)，3.49-3.58(1H，m)，3.91-4.03(1H，m)，4.35-4.48(1H，m)，4.92(1H，brs)，6.62(1H，d，J＝16Hz)，6.83(1H，d，J＝9Hz)，7.33-7.55(3H，m)，11.3(1H，brs).
MS(ES+)m/z430(M+1).
制备516
向(2E)-3-(6-{(叔-丁氧基羰基)[(3R)-1-丁基-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯(308mg)的二氧六环(7.4mL)溶液中加入1N氢氧化钠(2.21mL)。于60℃搅拌2小时后，将该反应混合物加入H2O(37mL)并用1N盐酸酸化(至pH1)。将得到的混合物用CHCl3提取，有机层经硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发，得到(2E)-3-(6-{(叔-丁氧基羰基)[(3R)-1-丁基-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸二盐酸盐(214mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.88(3H，t，J＝7Hz)，1.23-1.37(2H，m)，1.40(9H，s)，1.52-1.65(2H，m)，1.91-3.85(9H，m)，6.65(1H，d，J＝16Hz)，7.42(1H，d，J＝8Hz)，7.62(1H，d，J＝16Hz)，8.20(1H，dd，J＝2，8Hz)，8.70(1H，d，J＝2Hz).
MS(ES+)m/z390(M+1).
根据与制备516的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备517
(2E)-3-(6-{(叔-丁氧基羰基)[(3R)-1-(3，4-二甲基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸二盐酸盐
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.45(9H，s)，2.23-2.89(8H，m)，3.37-4.46(6H，m)，5.10-5.24(1H，m)，6.39(1H，dd，J＝2，16Hz)，7.1 6-7.40(4H，m)，7.55(1H，dd，J＝2，16Hz)，7.78(1H，dd，J＝2，8Hz)，8.35-8.43(1H，m).
MS(ES+)m/z452(M+1).
制备518
(2E)-3-(6-{(叔-丁氧基羰基)[(3R)-1-(2-乙基丁基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸二盐酸盐
1H-NMR(300MHz，DMS0-d6)δ0.80-0.92(6H，m)，1.15-5.22(14H，m)，1.42(9H，s)，6.68(1H，d，J＝16Hz)，7.42-7.51(1H，m)，7.61-7.70(1H，m)，8.20-8.28(1H，m)，8.67-8.75(1H，m).
MS(ES+)m/z418(M+1).
制备519
(2E)-3-(6-{(叔-丁氧基羰基)[(3R)-1-(2-苯氧基乙基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸二盐酸盐
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.40(9H，s)，1.87-5.20(11H，m)，6.63(1H，d，J＝16Hz)，6.94-7.02(3H，m)，7.28-7.35(2H，m)，7.40-7.48(1H，m)，7.60(1H，d，J＝16Hz)，8.20(1H，dd，J＝2，8Hz)，8.67(1H，d，J＝2Hz).
MS(ES+)m/z454(M+1).
制备520
于4℃，向(2E)-3-(6-{(叔-丁氧基羰基)[(3R)-1-(2-乙基丁基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸二盐酸盐(303mg)、O-四氢-2H-吡喃-2-基羟胺(109mg)和1-羟基苯并三唑(125mg)在N，N-二甲基甲酰胺(3.1mL)中的混合物中，加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(144mg)。将该混合物升温至室温并搅拌8小时。将反应混合物加入饱和NaHCO3(3mL)和水(12mL)，用乙酸乙酯提取。将有机层用H2O和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，得到(2E)-3-(5-{(叔-丁氧基羰基){(3R)-1-(2-乙基丁基)-3-吡咯烷基}氨基}-2-吡啶基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺(135mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.74(6H，t，J＝7Hz)，1.09-1.25(5H，m)，1.36(9H，s)，1.49-1.75(6H，m)，1.88-2.19(4H，m)，2.36-2.71(4H，m)，3.49-3.58(1H，m)，3.90-4.02(1H，m)，4.67-4.78(1H，m)，4.92(1H，brs)，6.58(1H，d，J＝16Hz)，7.33(1H，d，J＝8Hz)，7.53(1H，d，J＝16Hz)，8.00(1H，d，J＝8Hz)，8.63(1H，brs).
MS(ES+)m/z517(M+1).
根据与制备520的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备521
(2E)-3-(5-{(叔-丁氧基羰基){(3R)-1-(3，4-二甲基苄基)-3-吡咯烷基}氨基}-2-吡啶基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.35(9H，s)，1.50-1.77(6H，m)，1.88-2.23(8H，m)，2.42-3.59(7H，m)，3.91-4.03(1H，m)，4.68-4.77(1H，m)，4.91-4.95(1H，m)，6.59(1H，d，J＝16Hz)，6.85(1H，d，J＝8Hz)，6.93(1H，s)，7.00(1H，d，J＝8Hz)，7.33(1H，d，J＝8Hz)，7.54(1H，d，J＝16Hz)，7.97-8.03(1H，m)，8.61(1H，brs)，11.3(1H，brs).
MS(ES+)m/z551(M+1).
制备522
(2E)-3-(5-{(叔-丁氧基羰基){(3R)-1-丁基-3-吡咯烷基}氨基}-2-吡啶基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.91(3H，t，J＝7Hz)，1.23-3.45(12H，m)，1.46(9H，s)，3.64-3.72(1H，m)，3.93-4.04(1H，m)，4.89-5.06(2H，m)，6.30-7.34(2H，m)，7.68(1H，d，J＝16Hz)，7.78(1H，dd，J＝2，8Hz)，8.56(1H，brs).
MS(ES+)m/z489(M+1).
制备523
(2E)-3-(5-{(叔-丁氧基羰基){(3R)-1-(2-苯氧基乙基)-3-吡咯烷基}氨基}-2-吡啶基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.45(9H，s)，1.54-1.90(6H，m)，1.98-2.10(1H，m)，2.16-2.31(1H，m)，2.65-2.98(5H，m)，3.07-3.19(1H，m)，3.63-3.74(1H，m)，3.93-4.07(3H，m)，4.86-5.07(2H，m)，6.86-6.98(3H，m)，7.24-7.34(4H，m)，7.62-7.79(2H，m)，8.53(1H，brs).
MS(ES+)m/z553(M+1).
根据与制备309的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备524
5-氯-6-{[(3S)-1-(环己基甲基)-3-哌啶基]氨基)烟酸乙基酯
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.79-0.98(2H，m)，1.07-1.31(4H，m)，1.36(3H，t，J＝7.1Hz)，1.40-1.88(9H，m)，2.01-2.24(3H，m)，2.30-2.43(1H，m)，2.58-2.76(2H，m)，4.24-4.39(3H，m)，6.37(1H，br peak)，8.00(1H，d，J＝2.0Hz)，8.66(1H，d，J＝2.0Hz)；
MS(ES+)m/z380.
根据与制备3的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备525
(2E)-3-[5-氯-6-(环戊基氨基)-3-吡啶基]丙烯酸乙酯
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.25(3H，t J＝7.08Hz)，1.51-1.71(6H，m)，1.92-1.99(2H，m)，4.16(2H，q J＝7.08Hz)，4.32-4.43(1H，m)，6.47(1H，dJ＝15.84Hz)，6.65(1H，d J＝7.24Hz)，7.51(1H，d J＝15.84Hz)，8.08(1H，d J＝1.96Hz)，8.28(1H，d J＝1.96Hz).
根据与制备426的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备526
(2E)-3-{6-[(叔-丁氧基羰基){(3R)-1-[(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)甲基]-3-吡咯烷基}氨基]-3-吡啶基}丙烯酸乙酯
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.91-1.02(6H，m)，1.35(3H，t，J＝7.3Hz)，1.44(9H，s)，1.50-1.72(13H，m)，1.85-2.01(3H，m)，2.07-2.33(1H，m)，2.44-2.59(2H，m)，2.61-2.74(1H，m)，2.76-2.89(1H，m)，2.96-3.10(2H，m)，4.28(2H，q，J＝7.3Hz)，4.76-4.91(1H，m)，6.46(1H，d，J＝16.1Hz)，7.28(1H，d，J＝8.8Hz)，7.66(1H，d，J＝16.1Hz)，7.80(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，8.56(1H，d，J＝2.6Hz)；
MS(ES+)m/z498(M+1).
根据与制备405、制备414的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备527
(5-{(1E)-3-氧代-3-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)氨基]-1-丙烯-1-基}-2-吡啶基){(3R)-1-[(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)甲基]-3-吡咯烷基}氨基甲酸叔-丁基酯
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.90(3H，s)，0.92(3H，s)，1.21-2.20(7H，m)，1.36(9H，s)，2.35-2.78(4H，m)，2.95(2H，br.s)，3.48-3.61(1H，m)，3.89-4.04(1H，m)，4.62-4.80(1H，m)，4.92(1H，br.s)，6.58(1H，d，J＝16.5Hz)，7.33(1H，d，J＝8.4Hz)，7.53(1H，d，J＝16.5Hz)，7.99(1H，br.d，J＝8.4Hz)，8.62(1H，br.s)；
MS(ES+)m/z569(M+1).
制备528
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(苯基乙酰基)-3-哌啶基]氨基}-2-吡嗪基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.21-2.01(10H，m)，2.66-2.78(0.6H，m)，3.01-4.03(8H，m)，4.24-4.34(0.4H，m)，4.90(1H，br.s)，6.56-6.69(1H，m)，7.11-7.68(6H，m)，8.13(0.4H，s)，8.18(0.6H，s).
根据与制备439的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备529
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(3-甲基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酸乙酯
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.32(3H，t，J＝7.0Hz)，1.63-1.77(1H，m)，2.31-2.46(2H，m)，2.35(3H，s)，2.62-2.75(2H，m)，2.85-2.95(1H，m)，3.60(2H，br.s)，4.25(2H，q，J＝7.0Hz)，4.39-4.54(1H，m)，5.23(1H，br.d，J＝8.1Hz)，6.67(1H，d，J＝15.8Hz)，7.04-7.15(3H，m)，7.18-7.25(1H，m)，7.57(1H，d，J＝15.8Hz)，7.87(1H，br.s)，8.05(1H，br.s)；
MS(ES+)m/z367(M+1).
根据与制备405、制备414的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备530
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(3-甲基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.44-1.77(7H，m)，2.14-2.33(1H，m)，2.28(3H，s)，2.34-2.50(2H，m)，2.58-2.70(1H，m)，2.71-2.80(1H，m)，3.47-3.57(1H，m)，3.54(2H，s)，3.87-4.03(1H，m)，4.23-4.37(1H，m)，4.89(1H，br.s)，6.59(1H，d，J＝15.0Hz)，7.01-7.14(3H，m)，7.15-7.23(1H，m)，7.37(1H，d，J＝15.0Hz)，7.77(1H，br.d)，7.97(1H，br.s)，8.09(1H，br.s)；MS(ES+)m/z438(M+1).
根据与制备506的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备531
(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(环己基甲基)-3-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.79-0.99(2H，m)，1.09-1.39(4H，m)，1.33(3H，t，J＝7.0Hz)，1.39-1.90(9H，m)，2.03-2.20(3H，m)，2.32-2.43(1H，m)，2.55-2.76(2H，m)，4.22-4.33(1H，m)，4.24(2H，q，J＝7.0Hz)，6.19(1H，d，J＝15.8Hz)，7.53(1H，d，J＝15.8Hz)，7.66(1H，d，J＝1.8Hz)，8.10(1H，d，J＝1.8Hz)；MS(ES+)m/z406(M+1).
根据与制备426的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备532
(2E)-3-(6-{(叔-丁氧基羰基)[(3R)-1-(3，3，5，5-四甲基环己基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.90(6H，br.s)，1.01(6H，br.s)，1.36(3H，t，J＝7.0Hz)，1.47(9H，s)，1.57-1.75(6H，m)，1.90-2.26(2H，m)，2.32-2.97(4H，m)，3.17-3.30(1H，m)，4.29(2H，q，J＝7.0Hz)，4.77-4.94(1H，m)，6.47(1H，d，J＝16.1Hz)，7.32(1H，d，J＝8.4Hz)，7.67(1H，d，J＝16.1Hz)，7.82(1H，dd，J＝8.4，2.6Hz)，8.56(1H，d，J＝2.6Hz)；
MS(ES+)m/z550(M+1).
根据与制备405、制备414的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备533
(5-{(1E)-3-氧代-3-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)氨基]1-丙烯-1-基}-2-吡啶基)[(3R)-1-(3，3，5，5-四甲基环己基)-3-吡咯烷基]氨基甲酸叔-丁基酯
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.86(6H，s)，0.95(6H，s)，1.12-1.77(12H，m)，1.37(9H，s)，1.78-2.08(2H，m)，2.23-2.54(2H，m)，2.54-2.77(2H，m)，2.88-3.01(1H，m)，3.49-3.60(1H，m)，3.87-4.06(1H，m)，4.57-4.72(1H，m)，4.8 9-4.96(1H，m)，6.58(1H，d，J＝15.8Hz)，7.34(1H，d，J＝8.4Hz)，7.52(1H，d，J＝15.8Hz)，7.97-8.05(1H，m)，8.60-8.66(1H，m).
根据与制备426的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备534
(2E)-3-(6-{(叔-丁氧基羰基)[(3R)-1-(2，2，6，6-四甲基-4-哌啶基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.74-0.90(2H，m)，0.98(6H，s)，1.08(6H，s)，1.27(3H，t，J＝7.3Hz)，1.37(9H，s)，1.54-1.68(4H，m)，1.78-1.93(1H，m)，1.93-2.09(1H，m)，2.34-2.69(4H，m)，2.87-2.98(1H，m)，4.21(2H，q，J＝7.3Hz)，4.58-4.73(1H，m)，6.76(1H，d，J＝16.1Hz)，7.35(1H，d，J＝8.8Hz)，7.69(1H，d，J＝16.1Hz)，8.19(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，8.73(1H，d，J＝2.6Hz)；
MS(ES+)m/z501(M+1).
制备535
(2E)-3-(6-{(叔-丁氧基羰基)[(3R)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.35(3H，t，J＝7.3Hz)，1.40-1.59(2H，m)，1.46(9H，s)，1.72-1.82(2H，m)，1.96-2.09(1H，m)，2.11-2.35(2H，m)，2.50-2.63(1H，m)，2.69(1H，t，J＝8.4Hz)，2.76-2.88(1H，m)，3.15(1H，t，J＝8.4Hz)，3.32-3.44(2H，m)，3.90-4.00(2H，m)，4.28(2H，q，J＝7.3Hz)，4.81-4.97(1H，m)，6.46(1H，d，J＝16.1Hz)，7.32(1H，d，J＝8.4Hz)，7.66(1H，d，J＝16.1Hz)，7.81(1H，dd，J＝8.4，2.6Hz)，8.54(1H，d，J＝2.6Hz)；
MS(ES+)m/z446(M+1).
根据与制备129的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备536
(3R)-1-(环己基甲基)-3-哌啶胺二盐酸盐
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.83-2.13(15H，m)，2.69-3.95(7H，m)，8.42-8.66(2H，m).
根据与制备405、制备414的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备537
(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(环己基甲基)-3-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.72-0.94(2H，m)，1.01-1.31(4H，m)，1.37-1.82(15H，m)，2.03-2.61(6H，m)，3.46-3.59(1H，m)，4.11-4.25(1H，m)，4.89(1H，br.s)，6.26-6.46(2H，m)，7.36(1H，d，J＝15.8Hz)，7.87(1H，br.s)，8.18-8.26(1H，m)； MS(ES+)m/z477(M+1).
制备538
将(3R)-3-({3-氯-5-[(1 E)-3-乙氧基-3-氧代-1-丙烯-1-基]-2-吡啶基}氨基)-1-吡咯烷羧酸叔-丁基酯(0.98g)和4N氯化氢的二氧六环(5ml)溶液在EtOH(10ml)中的混合物于室温下搅拌4小时。真空蒸发反应混合物，用己烷研磨残留物，过滤收集，得到(2E)-3-{5-氯-6-[(3R)-3-吡咯烷基氨基]-3-吡啶基}丙烯酸乙酯二盐酸盐(0.9g)。(2E)-3-{5-氯-6-[(3R)-3-吡咯烷基氨基]-3-吡啶基}丙烯酸乙酯二盐酸盐
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.25(3H，t J＝7.08Hz)，1.99-2.12(2H，m)，3.19-3.45(3H，m)，3.56-3.65(1H，m)，4.16(2H，q J＝7.08Hz)，4.52-4.57(1H，m)，6.52(1H，d J＝15.94Hz)，6.95(1H，d J＝6.52Hz)，7.53(1H，dJ＝15.94Hz)，8.13(1H，d J＝1.90Hz)，8.31(1H，d J＝1.90Hz).
根据与制备538的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备539
(2E)-3-{6-[(3R)-3-吡咯烷基氨基]-3-吡啶基}丙烯酸乙酯二盐酸盐
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.25(3H，t J＝7.06Hz)，2.04-2.05(1H，m)，2.29-2.34(1H，m)，3.24-3.29(2H，m)，3.40-3.43(1H，m)，3.45-3.52(1H，m)，4.18(2H，q J＝7.06Hz)，4.66(1H，br.s)，6.59(1H，d J＝16.00Hz)，7.11(1H，d J＝9.12Hz)，7.65(1H，d J＝16.00Hz)，8.27-8.32(2H，m)，9.56(1H，br.s)，9.69(1H，br，s).
制备540
在氮气压下，将4-甲基-2-(甲硫基)-5-嘧啶羧酸苄基酯(6.0g)和1-苄基-3-氨基吡咯烷(5.78g)的二氧六环(10ml)溶液于130℃搅拌15小时。将该反应混合物倾入AcOEt和H2O的混合液中，用盐水洗涤有机层并经硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，残留物经氧化铝层析，用AcOEt-正己烷(6∶4)洗脱。收集含所需产物的洗脱的流分并真空蒸发，得到2-[(1-苄基-3-吡咯烷基)氨基]-4-甲基-5-嘧啶羧酸苄基酯(3.06g)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.71-1.81(1H，m)，2.09-2.17(1H，m)，2.47(3H，s)，2.35-2.60(3H，m)，2.79-2.81(1H，m)，3.56(2H，s)，4.39(1H，m)，5.27(2H，s)，7.22-7.47(10H，m)，8.11-8.16(1H，m)，8.70&8.75(总共1H，各为s)。
制备541
在氮气压下，将4-甲基-2-(甲基亚磺酰基)-5-嘧啶羧酸苄基酯(3.27g)、1-苄基-3-氨基吡咯烷(2.98g)和N，N-二异丙基乙基胺(1.75g)的二氧六环(15ml)溶液于130℃搅拌11小时。将该反应混合物倾入AcOEt和H2O的混合液中，用盐水洗涤有机层并经硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，残留物经氧化铝层析，用AcOEt-正己烷(5∶5)洗脱。收集含所需产物的洗脱的流分并真空蒸发，得到2-[(1-苄基-3-吡咯烷基)氨基]-4-甲基-5-嘧啶羧酸苄基酯(3.9g)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.71-1.81(1H，m)，2.09-2.17(1H，m)，2.47(3H，s)，2.35-2.60(3H，m)，2.79-2.81(1H，m)，3.56(2H，s)，4.39(1H，m)，5.27(2H，s)，7.22-7.47(10H，m)，8.11-8.16(1H，m)，8.70&8.75(总共1H，各为s)。
根据与制备541的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备542
2-[(1-苄基-4-哌啶基)氨基]-4-甲基-5-嘧啶羧酸苄基酯
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.45-1.62(2H，m)，1.78-1.83(2H，m)，1.94-2.06(2H，s)，2.52(3H，s)，2.76-2.82(2H，m)，3.36(2H，s)m 3.78-3.81(1H，m)，5.27(2H，s)，7.23-7.44(10H，m)，7.91-8.00(1H，m)，8.68&8.77(总共1H，各为s)。
制备543
4-甲基-2-{[(3R)-1-(4-甲基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-5-嘧啶羧酸苄基酯
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.73-1.76(1H，m)，2.13-2.60(4H m)，2.27(3H，s)，2.45(3H，s)，2.74-2.89(1H，m)，3.51(2H，s)，4.37(1H，m)，5.26(2H，s)，7.08-7.20(5H，m)，7.30-7.48(4H，m)，8.10-8.15(1H，m)，8.69&8.75(总共1H，各为s).
制备544
2-{[(3R)-1-(环己基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-4-甲基-5-嘧啶羧酸苄基酯
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.77-O.86(2H，m)，1.12-1.32(5H，m)，1.61-1.76(5H，m)，2.00-2.56(6H，m)，2.43(3H，s)，2.74-2.78(1H，m)，4.37-4.51(1H，m)，5.27(2H，s)，7.22-7.70(5H，m)，8.65-8.69(1H，m)，8.69&8.77(总共1H，各自为s).
制备545
将4-甲基-2-(甲硫基)-5嘧啶羧酸苄基酯(3.6g)和间-氯代过苯甲酸(P＝75％)(2.72g)的AcOEt(30ml)溶液于室温下搅拌2小时。将该反应混合物倾入AcOEt和H2O的混合液中，将有机层用饱和NaHCO3溶液，盐水洗涤并经硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，得到4-甲基-2-(甲基亚磺酰基)-5-嘧啶羧酸苄基酯(3.2g)
1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.8l(3H，s)，2.90(3H，s)，5.42(2H，s)7.23-7.55(5H，m)，9.27(1H，s)。
制备546
将{2-[(1-苄基-3-吡咯烷基)氨基]-4-甲基-5-嘧啶基}甲醇(1.75g)和MnO2(5.1 g)在AcOEt(30ml)中的混合物在搅拌下回流1.5小时。除去不溶性物质后，真空蒸发溶剂，得到2-[(1-苄基-3-吡咯烷基)氨基]-4-甲基-5-嘧啶甲醛(1.58g)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.72-1.78(1H，m)，2.15-2.19(1H，m)，2.36-2.61(3H，m)，2.48(3H，s)，2.80-2.88(1H，m)，3.35(2H，s)，4.39-4.47(1H，m)，7.18-7.32(5H，m)，8.34-8.43(1H，m)，8.58&8.62(总共1H，各为s)，9.81&9.84(总共1H，各为s)。
根据与制备546的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备547
2-[(1-苄基-4-哌啶基)氨基]-4-甲基-5-嘧啶甲醛
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.44-1.63(2H，m)，1.78-1.84(2H，m)，1.96-2.07(2H，m)，2.49(3H，s)，2.77-2.83(2H，m)，3.45(2H，s)，3.81-3.87(1H，m)，7.19-7.37(5H，m)，8.14-8.26(1H，m)，8.18&8.26(总共1H，各为s)，9.81&9.84(总共1H，各为s)。
制备548
4-甲基-2-{[(3R)-1-(4-甲基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-5-嘧啶甲醛
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.74-1.77(1H，m)，2.14-2.60(4H，m)，2.27(3H，s)，2.46(3H，s)，2.77-2.86(1H，m)，3.52(2H，s)，4.41-4.48(1H，m)，7.10(2H，d J＝8.02Hz)，7.19(2H，d J＝8.02Hz)，8.32-8.42(1H，m)，8.58&8.61(总共1H，各为s)，9.81&8.93(总共1H，各为s)。
制备549
2-{[(3R)-1-(环己基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-4-甲基-5-嘧啶甲醛
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.78-0.84(2H，m)，1.13-1.73(10H，m)，2.00-2.57(6H，m)，2.47(3H，s)，2.79-2.82(1H，m)，4.41-4.51(1H，m)，8.28-8.34(1H，m)，8.64&8.73(总共1H，各为s)，9.86&9.90(总共1H，各为s)。
制备550
于10-20℃及氮气压中搅拌下，将二乙基膦酰基乙酸乙基酯(1.79g)的THF(5ml)溶液滴加到在油中的60％氢化钠(341mg)的THF(60mL)的混合物中，将该反应混合物于室温下搅拌30分钟。将2-[(1-苄基-3-吡咯烷基)氨基]-4-甲基-5-嘧啶甲醛(1.58g)的THF(10ml)溶液加入上述混合物中，将得到的混合物于室温下搅拌1.5小时。将该反应混合物倾入AcOEt-H2O的混合液中，用盐水洗涤有机层并经硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，残留物经硅胶层析，用AcOEt-MeOH (9∶1)洗脱。收集含所需产物的洗脱的流分并真空蒸发，得到(2E)-3-{2-[(1-苄基-3-吡咯烷基)氨基]-4-甲基-5-嘧啶基}丙烯酸乙酯(1.7g)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.24(3H，t J＝7.06Hz)，1.63-1.82(1H，m)，2.04-2.30(1H，m)，2.34(3H，s)，2.38-2.57(3H，m)，2.79-2.84(1H，m)，3.56(2H，s)，4.18(2H，q J＝7.06Hz)，4.35(1H，m)，6.40(1H，dJ＝15.94Hz)，7.18-7.32(5H，m)，7.63(1H，d J＝15.94Hz)，7.78-7.80(1H，m)，8.63(1H，s).
根据与制备550的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备551
(2E)-3-{2-[(1-苄基-4-哌啶基)氨基]-4-甲基-5-嘧啶基}丙烯酸乙酯
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.24(3H，t J＝7.06Hz)，1.47-1.54(2H，m)，1.78-1.83(2H，m)，1.95-2.06(2H，m)，2.37(3H，s)，2.76-2.82(2H，m)，3.45(2H，s)，3.80(1H，m)，4.18(2H，q J＝7.06Hz)，6.39(1H，dJ＝15.94Hz)，7.19-7.36(6H，m)，7.63(1H，d J＝15.94Hz)，8.64(1H，s).
制备552
(2E)-3-(4-甲基-2-{[(3R)-1-(4-甲基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-5-嘧啶基)丙烯酸乙酯
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.24(3H，t J＝7.06Hz)，1.67-1.80(1H，m)，2.02-2.49(2H，m)，2.27(3H，s)，2.45(3H，s)，2.49-2.55(2H，m)，2.77-2.81(1H，m)，3.51(2H，s)，4.17(2H，q J＝7.06Hz)，4.35(1H，m)，6.39(1H，d J＝15.96Hz)，7.10(2H，d J＝8.02Hz)，7.18(2H，dJ＝8.02Hz)，7.63(1H，d J＝15.96Hz)，7.76-7.79(1H，m)，8.63(1H，s).
制备553
(2E)-3-(2-{[(3R)-1-(环己基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-4-甲基-5-嘧啶基)丙烯酸乙酯。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.77-0.83(2H，m)，1.25(3H，t J＝7.08Hz)，1.15-1.17(4H，m)，1.23-1.26(1H，m)，1.63-1.74(6H，m)，2.15-2.19(3H，m)，2.37(3H，s)，2.19-2.52(2H，m)，2.76-2.78(1H，m)，4.17(2H，qJ＝7.08Hz)，4.33-4.34(1H，m)，6.40(1H，d J＝15.96Hz)，7.63(1H，dJ＝15.96Hz)，7.74(1H，m)，8.65(1H，s).
制备554
于5-15℃及氮气压中，搅拌下，将氢化锂铝(646mg)分次加入到2-[(1-苄基-3-吡咯烷基)氨基]-4-甲基-5-嘧啶羧酸苄基酯(4.56g)的THF(60ml)溶液中，将该反应混合物于5-20℃搅拌2小时。将该反应混合物于5℃冷却，然后加入H2O(0.7ml)、15％NaOH溶液(0.7ml)和H2O(2.1ml)，将得到的混合物于室温下搅拌30分钟。过滤反应混合物，经硫酸镁干燥滤液。真空蒸发溶剂，残留物经硅胶层析，用AcOEt-MeOH(9∶1)洗脱。收集含所需产物的洗脱的流分并真空蒸发，得到{2-[(1-苄基-3-吡咯烷基)氨基]-4-甲基-5-嘧啶基}甲醇(1.1g)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.69-1.72(1H，m)，2.12-2.36(2H，m)，2.29(3H，s)，2.47-2.59(2H，m)，2.79-2.87(1H，m)，3.52(1H，d J＝13.02Hz)，3.59(1H，d J＝13.02Hz)，4.29-4.32(3H，m)，4.90(1H，br.s)，7.07(1H，d J＝6.94Hz)，7.12-7.32(5H，m)，8.04(1H，s).
根据与制备554的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备555
{2-[(1-苄基-4-哌啶基)氨基]-4-甲基-5-嘧啶基}甲醇
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.37-1.56(2H，m)，1.77-1.82(2H，m)，1.96-2.06(2H，m)，2.27(3H，s)，2.74-2.80(2H，m)，3.44(2H，s)，3.66-3.71(1H，m)，4.30(2H，d J＝5.16Hz)，4.85(1H，t J＝5.16Hz)，6.85(1H，dJ＝7.96Hz)，7.19-7.36(5H，m)，8.02(1H，s).
制备556
(4-甲基-2-{[(3R)-1-(4-甲基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-5-嘧啶基)甲醇
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.68-1.70(1H，m)，1.91-2.33(2H，m)，2.27(3H，s)，2.45(3H，s)，2.45-2.58(2H，m)，2.76-2.84(1H，m)，3.47(1H，dJ＝12.90Hz)，3.55(1H，d J＝12.90Hz)，4.31(2H，s)，3.98-7.04(1H，m)，7.02-7.20(6H，m)，8.02(1H，s).
制备557
(2-{[(3R)-1-(环己基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-4-甲基-5-嘧啶基)甲醇
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.78-0.89(2H，m)，1.13-1.62(5H，m)，1.69-1.99(5H，m)，2.28(3H，s)，2.00-2.28(4H，m)，2.42-2.52(2H，m)，2.73-2.81(1H，m)，4.41-4.49(1H，m)，4.49(2H，s)，5.27(1H，m)，6.91(1H，d J＝6.98Hz)，8.03(1H，s).
制备558
将(2E)-3-{2-[(1-苄基-3-吡咯烷基)氨基]-4-甲基-5-嘧啶基}丙烯酸乙酯(750mg)和1N NaOH溶液(4.1ml)的MeOH(10ml)和THF(10ml)溶液于80-85℃搅拌2小时。真空蒸发反应混合物，使残留物溶于AcOEt和H2O的混合液中。用5％HCl溶液将该水溶液调节至PH5.4，生成的溶液经真空蒸发，使残留物溶于MeOH和THF中。真空蒸发溶剂并干燥，得到(2E)-3-{2-[(1-苄基-3-吡咯烷基)氨基]-4-甲基-5-嘧啶基}丙烯酸(693mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.72-1.84(1H，m)，2.13-2.30(1H，m)，2.34(3H，s)，2.34-2.87(4H，m)，3.57(2H，s)，4.27-4.33(1H，m)，6.29(1H，dJ＝15.90Hz)，7.11-7.32(6H，m)，7.41-7.62(2H，m)，8.47(1H，s).
根据与制备558的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备559
(2E)-3-{2-[(1-苄基-4-哌啶基)氨基]-4-甲基-5-嘧啶基}丙烯酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.74-2.09(4H，m)，2.38(3H，s)，2.69(2H，m)，3.04-3.09(2H，m)，3.95-4.11(3H，m)，6.34(1H，d J＝15.96Hz)，7.38-7.54(5H，m)，7.58(1H，d J＝15.96Hz)，7.72(1H，d J＝7.20Hz)，8.61(1H，s).
制备560
(2E)-3-(4-甲基-2-{[(3R)-1-(4-甲基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-5-嘧啶基)丙烯酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.73-1.82(1H，m)，2.00-2.33(2H，m)，2.27(3H，s)，2.45(3H，s)，2.45-2.68(2H，m)，2.77-2.85(1H，m)，3.51-3.52(2H，m)，4.31-4.34(1H，m)，6.26(1H，d J＝15.68Hz)，7.08-7.36(5H，m)，7.47(1H，d J＝6.90Hz)，8.45(1H，s).
制备561
(2E)-3-(2-{[(3R)-1-(环己基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-4-甲基-5-嘧啶基)丙烯酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.78-0.90(2H，m)，1.13-1.63(5H，m)，1.50-1.84(6H，m)，2.00-2.53(5H，m)，2.35(3H，s)，2.75-2.80(1H，m)，4.20(1H，m)，6.29(1H，d J＝15.86Hz)，7.32(1H，d J＝15.86Hz)，7.42-7.49(1H，m)，8.49(1H，s).
制备562
将(2E)-3-{2-[(1-苄基-3-吡咯烷基)氨基]-4-甲基-5-嘧啶基}丙烯酸(693mg)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(264mg)、HOBt(290mg)和EDCI(334mg)在DMF(20ml)中的混合物于室温下搅拌15小时。将该反应混合物倾入AcOEt-H2O的混合液中，用盐水洗涤有机层并经硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，残留物经硅胶层析，用AcOEt-MeOH(9∶1)洗脱。收集含所需产物的洗脱的流分并真空蒸发，得到(2E)-3-{2-[(1-苄基-3-吡咯烷基)氨基]-4-甲基-5-嘧啶基}-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺(200mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.59-1.74(7H，m)，1.99-2.59(4H，m)，2.37(3H，s)，2.79-2.87(1H，m)，3.56(2H，s)，3.98-4.05(1H，m)，4.34(1H，m)，4.89(1H，s)，6.26(1H，d J＝15.98Hz)，7.18-7.36(5H，m)，7.46(1H，d J＝15.98Hz)，7.64-7.69(1H，m)，8.42(1H，s)，11.13(1H，s).
根据与制备562的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备563
(2E)-3-{2-[(1-苄基-4-哌啶基)氨基]-4-甲基-5-嘧啶基}-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.42-1.83(10H，m)，1.95-2.12(2H，m)，2.36(3H，s)，2.73-2.82(2H，m)，3.33(2H，s)，3.27-3.45(1H，m)，3.78-3.80(1H，m)，3.95(1H，m)，4.88(1H，s)，6.25(1H，d J＝15.50Hz)，7.23-7.72(6H，m)，7.46(1H，d J＝15.50Hz)，8.42(1H，s)，11.13(1H，s).
制备564
(2E)-3-(4-甲基-2-{[(3R)-1-(4-甲基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-5-嘧啶基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.65-1.99(7H，m)，2.09-2.36(4H，m)，2.27(3H，s)，2.45(3H，s)，2.76-2.84(1H，m)，3.51-3.55(3H，m)，3.98-7.02(1H，m)，7.32(1H，m)，4.88(1H，s)，6.26(1H，d J＝15.62Hz)，7.10(2H，d J＝8.04Hz)，7.18(2H，d J＝8.04Hz)，7.46(1H，d J＝15.62Hz)，7.63(1H，d J＝6.52Hz)，8.41(1H，s)，11.12(1H，s).
制备565
(2E)-3-(2-{[(3R)-1-(环己基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-4-甲基-5-嘧啶基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.79-0.84(2H，m)，1.06-1.77(15H，m)，2.09-2.52(7H，m)，2.35(3H，s)，3.54-3.56(1H，m)，3.93-3.99(1H，m)，4.32(1H，m)，4.89(1H，s)，6.27(1H，d J＝15.52Hz)，7.48(1H，dJ＝15.52Hz)，7.59(1H，d J＝6.72Hz)，8.43(1H，s)，11.13(1H，br.s).
制备566
在氮气压下，将5，6-二氯烟酸乙基酯(5.0g)、(3R)-3-氨基-1-吡咯烷羧酸叔-丁基酯(5.08g)和K2CO3(4.71g)在DMF(40ml)中的混合物于100℃搅拌12小时。将该反应混合物倾入AcOEt和H2O的混合液中，用盐水洗涤有机层并经硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，残留物经硅胶层析，用正己烷-AcOEt(9∶1)洗脱。收集含所需产物的洗脱的流分并真空蒸发，得到6-{[(3R)-1-(叔-丁氧基羰基)-3-吡咯烷基]氨基}-5-氯代烟酸乙基酯(6.6g)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.26(3H，t J＝7.06Hz)，1.40(9H，s)，1.96-2.13(2H，m)，3.18-3.45(3H，m)，3.58-3.66(1H，m)，4.27(2H，qJ＝7.06Hz)，4.58-4.62(1H，m)，7.24(1H，dJ＝6.64Hz)，7.95(1H，dJ＝1.96Hz)，8.57(1H，d J＝1.96Hz).
根据与制备566的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备567
6-[(4-叔丁基环己基)氨基]-5-氯代烟酸乙基酯
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.85(9H，s)，0.94-2.05(9H，m)，1.29(3H，t，J＝7.0Hz)，3.85-4.05和4.16-4.33(总共1H，各自为m)，1.18-4.33(2H，m)，6.03和6.83(总共1H，各为d，J＝6.4Hz)，7.90和7.97(总共1H，各为d，J＝2.0Hz)，8.53和8.57(总共1H，各为d，J＝2.0Hz)。
制备568
5-氯-6-(环戊基氨基)烟酸乙基酯
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.26(3H，t J＝7.06Hz)，1.56-1.73(6H，m)，1.93-2.00(2H，m)，4.26(2H，q J＝7.06Hz)，4.37-4.48(1H，m)，6.93(1H，dJ＝7.34Hz)，7.91(1H，d J＝1.98Hz)，8.54(1H，d J＝1.98Hz).
制备569
6-{[(3R)-1-(叔-丁氧基羰基)-3-吡咯烷基]氨基}烟酸甲基酯
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.40(9H，s)，1.80-1.89(1H，m)，2.10-2.16(1H，m)，3.11-3.16(1H，m)，3.32-3.38(2H，m)，3.42-3.56(1H，m)，3.77(3H，s)，4.43(1H，m)，6.54(1H，d J＝8.86Hz)，7.65(1H，d J＝6.34Hz)，7.83(1H，dd J＝2.24Hz，8.86Hz)，8.59(1H，d J＝2.24Hz).
制备570
于0-15℃、氮气压下，将二异丁基氢化铝的己烷溶液(0.93M)(138ml)滴加入到搅拌的6-{[(3R)-1-(叔-丁氧基羰基)-3-吡咯烷基]氨基}-5-氯代烟酸乙基酯(15.9g)的THF(200ml)溶液中，将该反应混合物于5-20℃搅拌4小时。将该反应混合物于5℃冷却，加入MeOH(10ml)，将该反应混合物于室温下搅拌20分钟。将酒石酸钠钾四水合物(36.4g)加入到上面的溶液中，将得到的该混合物于室温下搅拌2小时。过滤反应混合物，经硫酸镁干燥滤液。
真空蒸发溶剂，残留物经硅胶层析，用AcOEt-正己烷(9∶1)洗脱。收集含所需产物的洗脱的流分并真空蒸发，得到(3R)-3-{[3-氯-5-(羟基甲基)-2-吡啶基]氨基}-1-吡咯烷羧酸叔-丁基酯(5.85g)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.39(9H，s)，1.90-2.14(2H，m)，3.11-3.46(3H，m)，3.56-3.65(1H，m)，4.35(2H，d J＝5.56Hz)，4.38-4.48(1H，m)，5.09(1H，t J＝5.56Hz)，6.38(1H，d J＝6.20Hz)，7.56(1H，d J＝1.90Hz)，7.95(1H，d J＝1.90Hz).
制备571
将(3R)-3-{[3-氯-5-(羟基甲基)-2-吡啶基]氨基}-1-吡咯烷羧酸叔-丁基酯(0.95g)和MnO2(3.02g)在AcOEt(30ml)中的混合物在搅拌下回流1.5小时。除去不溶性物质后，真空蒸发溶剂，得到(3R)-3-[(3-氯-5-甲酰基-2-吡啶基)氨基]-1-吡咯烷羧酸叔-丁基酯(0.95g)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.40(9H，s)，1.99-2.15(2H，m)，3.20-3.46(3H，m)，3.56-3.67(1H，m)，4.64-4.72(1H，m)，7.49(1H，d J＝6.70Hz)，7.95(1H，d J＝1.90Hz)，8.57(1H，d J＝1.90Hz)，9.76(1H，s).
根据与制备571的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备572
5-氯-6-(环戊基氨基)烟碱醛
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.53-1.73(6H，m)，1.80-1.97(2H，m)，4.40-4.57(1H，m)，7.24(1H，d J＝7.32Hz)，7.90(1H，d J＝1.88Hz)，8.53(1H，dJ＝1.88Hz)，9.72(1H，s).
制备573
6-[(4-叔-丁基环己基)氨基]-5-氯代烟碱醛
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.98(9H，s)，0.98-1.65(6H，m)，1.61-1.93(3H，m)，4.39-4.10&4.29-4.30(总共1H，m)，6.25&7.14(总共1H，各自为d J＝6.40Hz)，7.89&7.96(总共1H，各自为d J＝1.82Hz)，8.52&8.57(总共1H，各自为dJ＝1.82Hz)，9.71&9.75(总共1H，各为s)。
制备574
(3R)-3-[(5-甲酰基-2-吡啶基)氨基]-1-吡咯烷羧酸叔-丁基酯
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.40(9H，s)，1.82-1.88(1H，m)，2.12-2.14(1H，m)，3.13-3.18(1H，m)，3.33-3.44(2H，m)，3.56-3.63(1H，m)，4.48(1H，m)，6.61(1H，d J＝8.78Hz)，7.56(1H，dd J＝2.18Hz，8.78Hz)，8.53(1H，d J＝2.18Hz)，9.70(1H，s).
制备575
于10-20℃、氮气压下，将二乙基膦酰基乙酸乙基酯(980mg)的THF(5ml)溶液滴加到搅拌的在THF(30mL)中的60％氢化钠的油(187mg)的混合物中，将该反应混合物于室温下搅拌30分钟。将(3R)-3-[(3-氯-5-甲酰基-2-吡啶基)氨基]-1-吡咯烷羧酸叔-丁基酯(0.95g)的THF(10ml)溶液加入所述混合物中，将得到的混合物于室温下搅拌1.5小时。将该反应混合物倾入AcOEt-H2O的混合液中，用盐水洗涤有机层并经硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，残留物经硅胶层析，用AcOEt-正己烷(6∶4)洗脱。收集含所需产物的洗脱的流分并真空蒸发，得到(3R)-3-({3-氯-5-[(1E)-3-乙氧基-3-氧代-1-丙烯-1-基]-2-吡啶基}氨基)-1-吡咯烷羧酸叔-丁基酯(0.98g)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.25(3H，t J＝7.10Hz)，1.40(9H，s)，1.90-2.12(2H，m)，3.19-3.45(3H，m)，3.56-3.65(1H，m)，4.16(2H，qJ＝7.10Hz)，4.57-4.60(1H，m)，6.52(1H，d J＝15.96Hz)，6.96(1H，dJ＝6.50Hz)，7.53(1H，d J＝15.96Hz)，8.13(1H，d J＝1.82Hz)，8.31(1H，d J＝1.82Hz).
根据与制备575的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备576
(2E)-3-{6-[(4-叔-丁基环己基)氨基]-5-氯-3-吡啶基}丙烯酸乙酯
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.97(9H，s)，1.01-2.00(9H，m)，1.24(3H，tJ＝7.06Hz)，3.96-4.02(1H，m)，4.16(2H，q J＝7.06Hz)，5.78&6.53(总共1H，各自为d J＝6.58Hz)，6.46&6.50(总共1H，各自为d J＝15.98Hz)，7.50&7.52(总共1H，各自为d J＝15.98Hz)，8.08&8.14(总共1H，各自为d J＝1.94Hz)，8.25&8.30(总共1H，各自为d J＝1.94Hz)，
APCI-MS(m/z)：395(M+H)+。
制备577
(3R)-3-({5-[(1E)-3-乙氧基-3-氧代-1-丙烯-1-基]-2-吡啶基}氨基)-1-吡咯烷羧酸叔-丁基酯
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.24(3H，t J＝7.06Hz)，1.40(9H，s)，1.80-1.86(1H，m)，2.10-2.13(1H，m)，3.05-3.16(1H，m)，3.31-3.40(2H，m)，3.53-3.58(1H，m)，4.13(2H，q，J＝7.06Hz)，4.39(1H，m)，6.35(1H，d J＝15.86Hz)，6.55(1H，d J＝8.84Hz)，7.46(1H，d J＝6.78Hz)，7.52(1H，d J＝15.86Hz)，7.83(1H，dd J＝2.02Hz，8.84Hz)，8.25(1H，dJ＝2.02Hz).
制备578
于5-15℃、氮气压下，将氢化锂铝(1.02g)加入到搅拌的6-{[(3R)-1-(叔-丁氧基羰基)-3-吡咯烷基]氨基)烟酸甲基酯(5.76g)的THF(80ml)溶液中，将该反应混合物于5-20℃搅拌3小时。将该反应混合物于5℃冷却，然后加入H2O(1ml)、15％NaOH溶液(1ml)和H2O(3ml)，将得到的混合物于室温下搅拌30分钟。过滤反应混合物，经硫酸镁干燥滤液。真空蒸发溶剂，残留物经硅胶层析，用AcOEt-MeOH(9∶1)洗脱。收集含所需产物的洗脱的流分并真空蒸发，得到(3R)-3-{[5-(羟基甲基)-2-吡啶基]氨基}-1-吡咯烷羧酸叔-丁基酯(1.82g)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.39(9H，s)，1.76-1.99(1H，m)，2.07-2.12(1H，m)，3.06-3.13(1H，m)，3.29-3.41(2H，m)，3.42-3.57(1H，m)，4.29(2H，d J＝5.52Hz)，4.28-4.38(1H，m)，4.91(1H，t J＝5.52Hz)，6.47(1H，d J＝8.50Hz)，6.66(1H，d J＝5.80Hz)，7.35(1H，dd J＝2.02Hz，8.50Hz)，7.90(1H，d J＝2.02Hz).
根据与制备578的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备579
[5-氯-6-(环戊基氨基)-3-吡啶基]甲醇
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.44-1.68(6H，m)，1.87-1.99(2H，m)，4.20-4.37(1H，m)，4.32(2H，d J＝5.72Hz)，5.04(1H，t J＝5.72Hz)，5.90(1H，dJ＝7.12Hz)，7.51(1H，d J＝1.94Hz)，7.92(1H，d J＝1.94Hz).
制备580
{6-[(4-叔-丁基环己基)氨基]-5-氯-3-吡啶基}甲醇
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.97(9H，s)，0.97-1.56(6H，m)，1.73-1.99(3H，m)，3.78-3.82(1H，m)，4.16-4.35(2H，m)，5.01-5.10(1H，m)，5.27&5.74(总共1H，各自为d J＝5.88Hz)，7.50&7.56(总共1H，各自为dJ＝1.92Hz)，7.89&7.94(总共1H，各自为d J＝1.92Hz)。
制备581
将(2E)-3-{5-氯-6-[(3R)-3-吡咯烷基氨基]-3-吡啶基}丙烯酸乙酯二盐酸盐(2.0g)的H2O(10ml)溶液用20％K2CO3溶液调节至pH8.5，用CHCl3提取。经硫酸镁干燥提取物，真空蒸发溶剂，得到(2E)-3-{5-氯-6-[(3R)-3-吡咯烷基氨基]-3-吡啶基}丙烯酸乙酯(1.47g)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.25(3H，t J＝7.08Hz)，1.99-2.09(2H，m)，2.64-2.75(2H，m)，2.87-3.01(2H，m)，4.16(2H，q J＝7.08Hz)，4.44-4.47(1H，m)，6.49(1H，d J＝15.94Hz)，6.72(1H，d J＝7.14Hz)，7.52(1H，dJ＝15.94Hz)，8.09(1H，d J＝1.96Hz)，8.28(1H，d J＝1.96Hz).
制备582
将(3R)-3-({5-[(1E)-3-乙氧基-3-氧代-1-丙烯-1-基]-2-吡啶基}氨基)-1-吡咯烷羧酸叔-丁基酯(600mg)和1N NaOH溶液(3.3ml)在MeOH(10ml)和THF(10ml)中的混合物于70-75℃搅拌2小时。真空蒸发反应混合物，使残留物溶于AcOEt和H2O的混合液中。将该水溶液调节至PH4.5，并用AcOEt和THF提取。将有机层用盐水洗涤并经硫酸镁干燥。真空浓缩溶剂，通过过滤收集沉淀物，得到(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(叔-丁氧基羰基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸(0.45g)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.41(9H，s)，1.84-1.87(1H，m)，2.11-2.14(1H，m)，3.10-3.19(1H，m)，3.34-3.42(2H，m)，3.55-3.58(1H，m)，4.36-4.42(1H，m)，6.29(1H，d J＝15.88Hz)，6.62(1H，d J＝8.76Hz)，7.48(1H，d J＝15.88Hz)，7.64(1H，m)，7.85(1H，dd J＝2.16Hz，8.76Hz)，8.23(1H，d J＝2.16Hz)，11.14(1H，s).
制备583
将(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(叔-丁氧基羰基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸(450mg)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(174mg)、HOBt(191mg)和EDCI(220mg)在DMF(20ml)中的混合物于室温下搅拌15小时。将该反应混合物倾入AcOEt-H2O的混合液中，用盐水洗涤有机层并经硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，残留物经硅胶层析，用AcOEt-MeOH(95∶5)洗脱。收集含所需产物的洗脱的流分并真空蒸发，得到(3R)-3-[(5-{(1E)-3-氧代-3-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)氨基]-1-丙烯-1-基}-2-吡啶基)氨基]-1-吡咯烷羧酸叔-丁基酯(450mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.39(9H，s)，1.69-2.00(7H，m)，2.00-2.12(1H，m)，3.09-3.15(1H，m)，3.34-3.43(3H，m)，3.50-3.55(2H，m)，3.93-3.95(1H，m)，4.37(1H，m)，4.88(1H，s)，6.24(1H，d J＝15.74Hz)，6.55(1H，d J＝8.76Hz)，7.30 (1H，d J＝8.12Hz)，7.37(1H，dJ＝15.74Hz)，7.63(1H，d J＝8.76Hz)，8.17(1H，s)，11.06(1H，s).
制备584
将(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(环己基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯(330mg)和1N NaOH溶液(1.5ml)的MeOH(30ml)溶液于80-85℃搅拌2小时。真空蒸发反应混合物，使残留物溶于AcOEt和H2O的混合液中。用5％HCl溶液将含水溶液调节至PH5.4，生成的溶液经真空蒸发，使残留物溶于MeOH和THF中。真空蒸发溶剂并干燥，得到(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(环己基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸(306mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.80-0.91(2H，m)，1.14-1.62(4H，m)，1.71-1.84(7H，m)，2.13-2.62(4H，m)，2.73-2.81(1H，m)，4.39-4.45(1H，m)，6.36(1H，d J＝15.88Hz)，6.45(1H，d J＝7.08Hz)，7.26(1H，dJ＝15.88Hz)，7.94(1H，d J＝1.76Hz)，8.17(1H，d J＝1.76Hz).
根据与制备584的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备585
(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(环丁基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.62-1.81(9H，m)，2.30-2.52(5H，m)，2.75-2.79(1H，m)，4.38-4.45(1H，m)，6.29(1H，d J＝15.84Hz)，6.30(1H，dJ＝7.20Hz)，7.07(1H，d J＝15.84Hz)，7.84(1H，d J＝1.84Hz)，8.10(1H，d J＝1.84Hz).
制备586
(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.61(3H，s)，1.68(3H，s)，1.68-1.79(1H，m)，2.00-2.30(1H，m)，2.42-2.82(4H，m)，3.00(2H，m)，4.44-4.49(1H，m)，5.20-5.27(1H，m)，6.37(1H，d J＝15.88Hz)，6.50(1H，dJ＝6.98Hz)，7.27(1H，d J＝15.68Hz)，7.96(1H，d J＝1.86Hz)，8.18(1H，d J＝1.86Hz).
制备587
(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(2-吡啶基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.80-1.87(1H，m)，2.18-2.47(1H，m)，2.47-2.57(2H，m)，2.66-2.73(1H，m)，2.85-2.90(1H，m)，3.72(2H，s)，4.48-4.51(1H，m)，6.34(1H，d J＝15.90Hz)，6.46(1H，d J＝6.94Hz)，7.13-7.28(2H，m)，7.42-7.46(1H，m)，7.72-7.76(1H，m)，7.88(1H，dJ＝1.80Hz)，8.12(1H，d J＝1.80Hz)，8.47-8.50(1H，m).
制备588
(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(环丙基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.08-0.13(2H，m)，0.40-0.4 9(2H，m)，0.78-0.95(1H，m)，1.70-1.90(1H，m)，2.08-2.25(1H，m)，2.31(2H，dJ＝6.60Hz)，2.50-2.60(2H，m)，2.73-2.90(2H，m)，4.49-4.56(1H，m)，6.38(1H，d J＝15.90Hz)，6.56(1H，d J＝7.06Hz)，7.26(1H，dJ＝15.90Hz)，7.94(1H，d J＝1.84Hz)，8.18(1H，d J＝1.84Hz).
制备589
(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(环戊基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.16-1.22(2H，m)，1.45-2.30(14H，m)，2.52-2.67(1H，m)，2.79-2.84(1H，m)，4.44-4.51(1H，m)，6.39(1H，dJ＝15.86Hz)，6.55(1H，d J＝7.08Hz)，7.34(1H，d J＝15.86Hz)，7.99(1H，d J＝1.82Hz)，8.20(1H，d J＝1.82Hz).
制备590
在氮气压下，将(2E)-3-{5-氯-6-[(3R)-3-吡咯烷基氨基]-3-吡啶基}丙烯酸乙酯二盐酸盐(1.0g)、溴代甲基环丁烷(456mg)和N，N-二异丙基乙基胺(1.26g)的DMF(30ml)溶液于80-85℃搅拌12小时。将该反应混合物倾入AcOEt和H2O的混合液中，用盐水洗涤有机层并经硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，残留物经硅胶层析，用AcOEt-MeOH(95∶5)洗脱。收集含所需产物的洗脱的流分并真空蒸发，得到(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(环丁基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯(356mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.24(3H，t J＝7.08Hz)，1.70-2.09(9H，m)，2.46-2.52(6H，m)，2.73-2.77(1H，m)，4.16(2H，q J＝7.08Hz)，4.43-4.50(1H，m)，6.49(1H，d J＝15.96Hz)，6.67(1H，d J＝7.00Hz)，7.52(1H，dJ＝15.96Hz)，8.10(1H，d J＝1.92Hz)，8.28(1H，d J＝1.92Hz).
根据与制备590的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备591
(2E)-3-(5-氯-6-{{(3R)-1-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.24(3H，t J＝7.08Hz)，1.61(3H，s)，1.68(3H，s)，1.78-1.81(1H，m)，2.14-2.19(1H，m)，2.43-2.52(2H，m)，2.60-2.89(2H，m)，3.02(2H，d J＝6.76Hz)，3.39(1H，m)，4.16(2H，qJ＝7.08Hz)，4.44-4.51(1H，m)，5.20-5.26(1H，m)，6.49(1H，dJ＝15.94Hz)，6.69(1H，d J＝6.94Hz)，7.52(1H，d J＝15.94Hz)，8.10(1H，d J＝1.94Hz)，8.28(1H，d J＝1.94Hz).
制备592
将(2E)-3-{5-氯-6-[(3R)-3-吡咯烷基氨基]-3-吡啶基}丙烯酸乙酯(0.73g)、间-甲苯甲醛(356mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.57g)在CH2Cl2(30ml)中的混合物于25-30℃搅拌1 5小时。将10％K2CO3溶液(20ml)加入到反应混合物中，将得到的混合物于室温下搅拌30分钟，用CH2Cl2提取和用盐水洗涤，经硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，残留物经硅胶层析，用AcOEt-MeOH(97∶3)洗脱。收集含所需产物的洗脱的流分并真空蒸发，得到(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(3-甲基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯(820mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.24(3H，t J＝7.06Hz)，1.86-1.99(1H，m)，2.16-2.40(1H，m)，2.40(3H，s)，2.42-2.53(2H，m)，2.62-2.66(1H，m)，2.77-2.85(1H，m)，3.54(2H，s)，4.16(2H，q J＝7.06Hz)，4.45-4.53(1H，m)，6.49(1H，d J＝15.96Hz)，6.72(1H，d J＝6.92Hz)，7.02-7.24)4H，m)，7.51(1H，d J＝15.96Hz)，8.10(1H，d J＝1.90Hz)，8.20(1H，d J＝1.90Hz).
根据与制备592的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备593
(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(环己基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.80-0.92(2H，m)，1.12-1.34(4H，m)，1.24(3H，t J＝7.08Hz)，1.63-1.78(5H，m)，2.18-2.22(2H，m)，2.37-2.52(3H，m)，2.76-2.80(1H，m)，3.16-3.22(2H，m)，4.16(2H，q J＝7.08Hz)，4.48-4.51(1H，m)，6.49(1H，d J＝15.96Hz)，6.95(1H，d J＝7.02Hz)，7.52(1H，d J＝15.96Hz)，8.10(1H，d J＝1.90Hz)，8.28(1H，dJ＝1.90Hz).
制备594
(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(3-氟代苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.25(3H，t J＝7.08Hz)，1.85-1.92(1H，m)，2.18-2.22(1H，m)，2.42-2.49(2H，m)，2.61-2.68(1H，m)，2.80-2.89(1H，m)，3.62(2H，s)，4.16(2H，q J＝7.08Hz)，5.31-5.36(1H，m)，6.49(1H，d J＝15.92Hz)，6.74(1H，d J＝6.92Hz)，7.01-7.17(3H，m)，7.30-7.41(1H，m)，7.52(1H，d J＝15.92Hz)，8.10(1H，d J＝1.84Hz)，8.27(1H，d J＝1.84Hz).
制备595
(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(2-吡啶基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.24(3H，t J＝7.06Hz)，1.84-1.91(1H，m)，2.10-2.23(1H，m)，2.49-2.58(2H，m)，2.70-2.74(1H，m)，2.86-2.95(1H，m)，3.73(2H，s)，4.16(2H，q J＝7.06Hz)，4.52-4.59(1H，m)，6.49(1H，d J＝15.90Hz)，6.75(1H，d J＝6.92Hz)，7.22-7.28(1H，m)，7.42-7.48(1H，m)，7.52(1H，d J＝15.90Hz)，7.72-7.76(1H，m)，8.10(1H，dJ＝1.92Hz)，8.27(1H，d J＝1.92Hz)，8.47-8.50(1H，m).
制备596
(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(环丙基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.34-0.11(2H，m)，0.39-0.48(2H，m)，0.70-0.92(1H，m)，1.24(3H，t J＝7.06Hz)，1.70-1.90(1H，m)，2.05-2.26(1H，m)，2.26(2H，d J＝6.64Hz)，2.4 6-2.67(2H，m)，2.67-2.71(1H，m)，2.80-2.88(1H，m)，4.16(1H，d J＝7.06Hz)，6.49(1H，d J＝15.90Hz)，6.70(1H，d J＝6.98Hz)，7.52(1H，d J＝15.90Hz)，8.10(1H，dJ＝1.90Hz)，8.28(1H，d J＝1.90Hz).
制备597
(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(环戊基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.06-1.28(2H，m)，1.24(3H，t J＝7.06Hz)，1.47-2.50(14H，m)，2.55-2.69(1H，m)，2.70-2.82(1H，m)，4.16(2H，q J＝7.06Hz)，6.49(1H，d J＝15.92Hz)，6.66(1H，d J＝7.02Hz)，7.52(1H，d J＝15.92Hz)，8.10(1H，d J＝1.92Hz)，8.28(1H，d J＝1.92Hz).
制备598
将(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(3-甲基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯(820mg)和1N NaOH溶液(4.1ml)的MeOH(20ml)溶液于80-85℃搅拌2小时。真空蒸发反应混合物，使残留物溶于AcOEt和盐水的混合液中。用5％HCl溶液将含水溶液调节至PH5.4，然后用THF和AcOEt提取。真空蒸发溶剂，用正-己烷洗涤沉淀物，得到(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(3-甲基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸(410mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.76-1.90(1H，m)，2.17-2.29(1H，m)，2.49(3H，s)，2.49-2.61(2H，m)，2.74-2.77(1H，m)，2.87-2.95(1H，m)，3.60(2H，s)，4.46-4.58(1H，m)，6.39(1H，d J＝15.92Hz)，6.75(1H，dJ＝6.88Hz)，7.05-7.25(4H，m)，7.45(1H，d J＝15.92Hz)，8.07(1H，dJ＝1.82Hz)，8.24(1H，d J＝1.82Hz).
根据与制备598的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备599
(2E)-3-[5-氯-6-(环戊基氨基)-3-吡啶基]丙烯酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.54-1.71(6H，m)，1.90-2.00(2H，m)，4.32-4.46(1H，m)，6.38(1H，d J＝15.84Hz)，6.60(1H，d J＝7.26Hz)，7.47(1H，dJ＝15.84Hz)，8.04(1H，d J＝1.96Hz)，8.25(1H，d J＝1.96Hz).
制备600
(2E)-3-{6-[(4-叔-丁基环己基)氨基]-5-氯-3-吡啶基}丙烯酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.97(9H，s)，1.02-1.99(9H，m)，3.85-3.98&4.20(总共1H，各自为m)，5.78&6.50(总共1H，各自为d J＝6.58Hz)，6.36&6.58(总共1H，各自为d J＝15.96Hz)，7.45&7.47(总共1H，各自为d J＝15.96Hz)，8.03&8.11(总共1H，各自为d J＝1.90Hz)，8.23&8.28(总共1H，各自为d J＝1.90Hz)。
制备601
(2E)-3-(5-氯-6-([(3R)-1-(3-氟苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.76-1.93(1H，m)，2.19-2.26(1H，m)，2.50-2.63(2H，m)，2.77-2.80(1H，m)，2.91-2.99(1H，m)，3.73(2H，s)，4.53-4.61(1H，m)，6.41(1H，d J＝15.94Hz)，6.78(1H，d J＝6.90Hz)，6.88-7.22(3H，m)，7.33-7.40(1H，m)，7.47(1H，d J＝15.94Hz)，8.07(1H，d J＝1.84Hz)，8.25(1H，d J＝1.84Hz).
制备602
(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(环己基羰基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.14-1.36(6H，m)，1.66-1.69(4H，m)，1.91-2.18(3H，m)，3.27-3.71(4H，m)，4.52-4.72(1H，m)，6.42(1H，dJ＝15.90Hz)，6.87-6.98(1H，m)，7.48(1H，d J＝15.90Hz)，8.10(1H，dJ＝1.92Hz)，8.28(1H，d J＝1.92Hz)，12.21(1H，br.s).
制备603
(2E)-3-[5-氯-6-({(3R)-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-3-吡咯烷基}氨基)-3-吡啶基]丙烯酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.90-2.06(2H，m)，2.39(3H，s)，3.09-3.52(4H，m)，4.28-4.37(1H，m)，6.42(1H，d J＝15.90Hz)，6.61(1H，dJ＝5.92Hz)，7.36(2H，d J＝8.14Hz)，7.47(1H，d J＝15.90Hz)，7.64(2H，d J＝8.14Hz)，8.06(1H，d J＝1.90Hz)，8.24(1H，d J＝1.90Hz)，12.23(1H，br.s).
制备604
(2E)-3-[6-({(3R)-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-3-吡咯烷基}氨基)-3-吡啶基]丙烯酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.72-1.74(1H，m)，1.91-2.02(1H，m)，2.39(3H，s)，3.03-3.10(1H，m)，3.19-3.45(3H，m)，4.18-4.26(1H，m)，6.26(1H，d J＝15.82Hz)，6.41(1H，dJ＝8.82Hz)，7.28(1H，m)，7.38(2H，dJ＝8.06Hz)，7.46(1H，d J＝15.82Hz)，7.65(2H，d J＝8.06Hz)，7.78(1H，dd J＝2.04Hz，8.82Hz)，8.18(1H，d J＝2.04Hz).
制备605
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(1-哌啶基羰基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.36-1.49(6H，m)，1.71-1.91(1H，m)，1.99-2.13(1H，m)，3.12-3.17(4H，m)，3.34-3.47(3H，m)，3.57-3.66(1H，m)，4.30-4.36(1H，m)，6.25(1H，d J＝15.92Hz)，6.55(1H，d J＝8.8Hz)，7.38(1H，d J＝6.16Hz)，7.46(1H，d J＝15.92Hz)，7.79(1H，ddJ＝2.08Hz，8.86Hz)，8.21(1H，d J＝2.08Hz)，12.06(1H，s).
制备606
(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(1-哌啶基羰基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.76(6H，br.s)，1.91-2.12(2H，m)，3.12(4H，br.s)，3.25-3.43(3H，m)，3.53-3.62(1H，m)，4.46-4.56(1H，m)，6.41(1H，dJ＝15.98Hz)，6.69(1H，d J＝6.40Hz)，7.47(1H，dJ＝15.98Hz)，8.09(1H，d J＝1.84Hz)，8.28(1H，d J＝1.84Hz).
制备607
(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(环戊基羰基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.49-1.77(8H，m)，1.90-2.30(2H，m)，2.70-2.86(1H，m)，3.28-3.67(3H，m)，3.68-3.84(1H，m)，4.49-4.68(1H，m)，6.42(1H，d J＝15.96Hz)，6.87-6.98(1H，m)，7.48(1H，d J＝15.96Hz)，8.10(1H，d J＝1.76Hz)，8.29(1H，d J＝1.78Hz)，12.15(1H，br.s).
制备608
(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(环丁基羰基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.72-2.18(9H，m)，3.21-3.71(4H，m)，4.48-4.64(1H，m)，6.41(1H，d J＝15.94Hz)，6.85-6.97(1H，m)，7.44(1H，dJ＝15.94Hz)，8.11(1H，s)，8.29(1H，s)，12.21(1H，br.s).
制备609
(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(4-氯代苯甲酰基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.12-2.18(2H，m)，3.38-3.66(4H，m)，4.54-4.69(1H，m)，6.36-6.47(1H，m)，6.88-7.07(1H，m)，7.40-7.59(5H，m)，8.09&8.12(总共1H，各为s)，8.22--&8.31(总共1H，各为s)。
制备61
(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(2-嘧啶基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.06-2.31(2H，m)，3.55-3.70{3H，m)，3.84-3.93(1H，m)，4.67-4.77(1H，m)，6.42(1H，d J＝15.90Hz)，6.4 9-6.59(1H，m)，7.00(1H，d J＝6.42Hz)，7.4 9(1H，d J＝15.90Hz)，8.10(1H，dJ＝1.90Hz)，8.31-8.46(3H，m)，12.17(1H，br，s).
制备611
(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(4-氟代苯甲酰基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.09-2.2 1(2H，m)，3.34-3.76(4H，m)，4.54-4.68(1H，m)，6.39&6.43(总共1H，各自为d J＝15.96Hz)，6.98&7.04(总共1H，各自为dJ＝6.32Hz)，7.21(2H，m)，7.44&7.49(总共1H，各自为d J＝15.96Hz)，7.56-7.65(2H，m)，8.08&8.11(总共1 H，各为s)，8.22&8.31(总共1H，各为s)，12.26(1H，br.s)。
制备612
(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(3-甲基苯甲酰基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.09-2.21(2H，m)，2.32&2.35(总共1H，各为s)，3.36-3.74(4H，m)，4.52-4.69(1H，m)，6.39&6.43(总共1H，各自为d J＝15.92Hz)，6.97&7.03(总共1H，各自为d J＝6.52Hz)，7.29-7.36(4H，m)，7.43&7.49(总共1H，d各自为d J＝15.92Hz)，8.08&8.12(总共1H，各自为dJ＝1.40Hz)，8.23&8.31(总共1H，各自为dJ＝1.40Hz)，12.20(1H，br.s)。
制备613
(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(3-氯代苯甲酰基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.09-2.19(2H，m)，3.35-3.73(4H，m)，4.55-4.70(1H，m)，6.40&6.43(总共1H，各自为d J＝15.96Hz)，6.93&7.00(总共1H，各自为d J＝6.26Hz)，7.36-7.57(5H，m)，8.08&8.12(总共1H，各自为d J＝1.70Hz)，8.23&8.31(总共1H，各自为dJ＝1.70Hz)，12.19(1H，br.s)。
制备614
(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(2-氯代苯甲酰基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.07-2.18(2H，m)，3.09-3.56(3H，m)，3.83-3.86(1H，m)，4.57-4.67(1H，m)，6.40&6.43(总共1H，各自为dJ＝15.96Hz)，6.93&7.00(总共1H，各自为d J＝6.40Hz)，7.36-7.57(5H，m)，8.08&8.11(总共1H，各自为d J＝1.86Hz)，8.22&8.31(总共1H，各自为dJ＝1.86Hz)，12.19(1H，br.s)。
制备615
将(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(3-甲基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸(410mg)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(142mg)、HOBt(156mg)和EDCI(180mg)在DMF(15ml)中的混合物于室温下搅拌15小时。将该反应混合物倾入AcOEt-H2O的混合液中，用盐水洗涤有机层并经硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，残留物经硅胶层析，用AcOEt-MeOH(9∶1)洗脱。收集含所需产物的洗脱的流分并真空蒸发，得到(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(3-甲基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺(400mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.23-1.84(7H，m)，2.09-2.29(1H，m)，2.29(3H，s)，2.37-2.53(2H，m)，2.63-2.65(1H，m)，2.74-2.89(1H，m)，3.55(2H，s)，3.30-3.57(2H，m)，3.94-4.01(1H，m)，4.44-4.55(1H，m)，4.89(1H，s)，6.32(1H，d J＝15.64Hz)，6.61(1H，d J＝6.88Hz)，7.02-7.23(4H，m)，7.36(1H，d J＝15.64Hz)，7.84(1H，s)，7.20(1H，s)，11.07(1H，s).
根据与制备615的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备616
(2E)-3-[5-氯-6-(环戊基氨基)-3-吡啶基]-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.53-1.84(12H，m)，1.89-1.99(2H，m)，3.49-3.55(1H，m)，3.93-4.05(1H，m)，4.30-4.41(1H，m)，4.89(1H，s)，6.31(1H，d J＝15.76Hz)，6.54(1H，d J＝7.26Hz)，7.36(1H，dJ＝15.76Hz)，7.82(1H，s)，8.21(1H，s)，11.07(1H，s).
制备617
(2E)-3-{6-[(4-叔-丁基环己基)氨基]-5-氯-3-吡啶基}-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.85(9H，s)，1.00-2.00(15H，m)，3.49-3.55(1H，m)，3.86-4.20(2H，m)，4.89(1H，s)，5.70&6.43(total 1H，each dJ＝6.58Hz)，6.34-6.41(1H，m)，7.32-7.40(1H，m)，7.82&7.87(total1H，each s)，8.19&8.23(total 1H，each s)，11.07(1H，s).
制备618
将(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(环己基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸(306mg)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(108mg)、HOBt(119mg)和EDCI(137mg)在DMF(15ml)中的混合物于室温下搅拌15小时。将该反应混合物倾入AcOEt-H2O的混合液中，用盐水洗涤有机层并经硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，残留物经硅胶层析，用AcOEt-MeOH(9∶1)洗脱。收集含所需产物的洗脱的流分并真空蒸发，得到(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(环己基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺(100mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.64-0.92(2H，m)，1.02-1.23(4H，m)，1.23-1.91(12H，m)，2.09-3.06(7H，m)，3.49-3.55(1H，m)，3.95-4.02(1H，m)，4.48-4.56(1H，m)，4.89(1H，s)，6.32(1H，d J＝15.76Hz)，6.59(1H，d J＝5.04Hz)，7.36(1H，d J＝15.76Hz)，7.85(1H，s)，8.21(1H，s)，11.08(1H，s).
根据与制备618的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备619
(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(环丁基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.53-2.09(15H，m)，2.39-2.52(6H，m)，2.78-2.79 1H，m)，3.36-3.55(3H，m)，3.93-3.49(1H，m)，4.39-4.46(1H，m)，4.89(1H，s)，6.32(1H，d J＝15.80Hz)，6.58(1H，d J＝7.00Hz)，7.36(1H，d J＝15.80Hz)，7.84(1H，d J＝1.60Hz)，8.21(1H，dJ＝1.60Hz)，11.07(1H，br.s).
制备620
(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.14-1.91(7H，m)，1.63(3H，s)，1.69(3H，s)，2.09-2.16(1H，m)，2.49-2.57(2H，m)，2.73-2.92(2H，m)，2.92-3.10(2H，m)，3.4 9-3.51(1H，m)，3.95(1H，m)，4.48-4.52(1H，m)，4.89(1H，s)，5.24-5.27(1H，m)，6.33(1H，d J＝15.74Hz)，6.65(1H，dJ＝6.90Hz)，7.36(1H，d J＝15.74Hz)，7.86(1H，s)，8.21(1H，s)，11.08(1H，s).
根据与制备615的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备621
(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(3-氟代苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.22-2.00(7H，m)，2.18-2.20(1H，m)，2.41-2.52(2H，m)，2.61-2.68(1H，m)，2.81-2.90(1H，m)，3.50-3.55(2H，m)，3.55(2H，m)，3.94-4.05(1H，m)，4.47-4.57(1H，m)，4.90(1H，s)，6.33(1H，d J＝15.66Hz)，6.65(1H，d J＝6.88Hz)，7.01-7.18(3H，m)，7.30-7.41(2H，m)，7.85(1H，s)，8.20(1H，s)，10.96(1H，s).
制备622
(2E)-3-[5-氯-6-({(3R)-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-3-吡咯烷基}氨基)-3-吡啶基]-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.53-1.69(6H，m)，1.95-2.05(2H，m)，2.39(3H，s)，3.11-3.28(3H，m)，3.34-3.55(2H，m)，3.96-3.98(1H，m)，4.30-4.33(1H，m)，4.89(1H，s)，6.35(1H，d J＝15.92Hz)，6.56(1H，dJ＝5.78Hz)，7.36(2H，d J＝8.14Hz)，7.48(1H d J＝15.92Hz)，7.64(2H，d J＝8.14Hz)，7.84(1H，s)，8.20(1H，s)，11.10(1H，br.s).
制备623
(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(环己基羰基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H-NMR(DMSO-d6)；δ1.14-1.29(6H，m)，1.53-1.69(10H，m)，1.96-2.14(3H，m)，3.23-3.96(6H，m)，4.51-4.68(1H，m)，4.89(1H，s)，6.35(1H，d J＝15.90Hz)，6.84-6.92(1H，m)，7.38(1H，d J＝15.90Hz)，7.88(1H，s)，8.25(1H，s)，11.10(1H，s).
制备624
(2E)-3-[6-({(3R)-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-3-吡咯烷基}氨基)-3-吡啶基]-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.52-1.77(7H，m)，1.99-2.02(1H，m)，2.39(3H，s)，3.02-3.09(1H，m)，3.20-3.55(4H，m)，3.98-4.01(1H，m)，4.20-4.23(1H，m)，4.88(1H，8)，6.24(1H，d J＝15.48Hz)，6.40(1H，dJ＝8.76Hz)，7.13(1H，d J＝5.74Hz)，7.36(1H，d J＝15.48Hz)，7.38(2H，d J＝8.18Hz)，7.61(1H，d J＝8.76Hz)，7.65(2H，d J＝8.18Hz)，8.18(1H，s)，11.07(1H，s).
制备625
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(1-哌啶基羰基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.23-1.84(13H，m)，2.07-2.09(1H，m)，3.11(4H，m)，3.35-3.66(4H，m)，3.93-3.95(1H，m)，4.30-4.35(1H，m)，4.88(1H，s)，6.24(1H，d J＝15.44Hz)，6.55(1H，d J＝8.80Hz)，7.28(1H，dJ＝6.24Hz)，7.37(1H，d J＝15.44Hz)，7.63(1H，d J＝8.80Hz)，8.17(1H，s)，11.06(1H，s).
制备626
(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(1-哌啶基羰基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.14-1.70(12H，m)，1.85-2.12(2H，m)，3.08(4H，br.s)，3.25-3.62(4H，m)，3.98-4.01(1H，m)，4.44-4.48(1H，m)，4.90(1H，s)，6.35(1H，d J＝15.78Hz)，6.81(1H，d J＝6.58Hz)，7.38(1H，d J＝15.78Hz)，7.96(1H，s)，8.24(1H，s)，11.08(1H，br.s).
制备627
(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(环戊基羰基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.53-1.69(14H，m)，1.99-2.12(2H，m)，2.73-2.89(1H，m)，3.28-4.00(6H，m)，4.51-4.70(1H，m)，4.89(1H，s)，6.35(1H，d J＝15.84Hz)，6.85-6.92(1H，m)，7.38(1H，d J＝15.84Hz)，7.88(1H，s)，8.25(1H，s)，11.09(1H，br.s).
制备628
(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(环丁基羰基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.53-2.18(15H，m)，3.25-3.71(4H，m)，3.93-3.95(1H，m)，4.50-4.60(1H，m)，4.89(1H，s)，6.35(1H，dJ＝15.98Hz)，6.84-6.91(1H，m)，7.38(1H，d J＝15.98Hz)，7.95(1H，s)，8.24(1H，s)，11.08(1H，br.s).
根据与制备618的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备629
(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(2-吡啶基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.53-1.99(8H，m)，2.00-2.18(1H，m)，2.47-2.58(2H，m)，2.69-2.73(1H，m)，2.86-2.94(1H，m)，3.34(2H，s)，3.49-3.50(1H，m)，3.98-4.05(1H，m)，4.50-4.56(1H，m)，4.89(1H，s)，6.36(1H，d J＝15.90Hz)，6.96(1H，d J＝6.90Hz)，7.22-7.28(1H，m)，7.41-7.45(1H，m)，7.72-7.85(2H，m)，7.96(1H，s)，8.26(1H，s)，8.46-8.50(1H，m)，11.07(1H，br.s).
根据与制备615的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备630
(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(4-氯代苯甲酰基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.69-1.74(6H，m)，1.99-2.21(2H，m)，3.34-3.91(5H，m)，4.54-4.72(2H，m)，4.89(1H，s)，6.28-6.36(1H，m)，6.91-6.97(1H，m)，7.31-7.60(5H，m)，7.86-7.96(1H，m)，8.11-8.27(1H，m)，11.09(1H，s).
根据与制备618的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备631
(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(环丙基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.04-0.11(2H，m)，0.39-0.48(2H，m)，0.70-0.90(1H，m)，1.53-1.90(7H，m)，2.09-2.24(1H，m)，2.26(2H，dJ＝6.62Hz)，2.46-2.52(2H，m)，2.68-2.71(1H，m)，2.80-2.88(1H，m)，3.34-3.49(1H，m)，3.93-3.96(1H，m)，4.47-4.58(1H，m)，4.89(1H，s)，6.33(1H，d J＝15.78Hz)，6.59(1H，d J＝6.98Hz)，7.37(1H，dJ＝15.78Hz)，7.85(1H，s)，8.22(1H，s)，11.07(1H，br.s).
制备632
(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(环戊基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.16-1.21(2H，m)，1.49-2.52(20H，m)，2.52-2.69(1H，m)，2.70-2.90(1H，m)，3.49-3.55(1H，m)，3.94-3.99(1H，m)，4.41-4.47(1H，m)，4.89(1H，s)，6.34(1H，d J＝15.78Hz)，6.55(1H，d J＝7.04Hz)，7.33(1H，d J＝15.78Hz)，7.85(1H，s)，8.21(1H，s)，11.07(1H，br.s).
根据与制备615的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备633
(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(2-嘧啶基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.54(3H，br.s)，1.69(1H，br.s)，1.74-2.09(1H，m)，2.15-2.17(1H，m)，3.35-3.55(3H，m)，3.67-3.69(1H，m)，3.86-3.96(2H，m)，4.66-4.71(1H，m)，4.89(1H，s)，6.35(1H，dJ＝15.78Hz)，6.58-6.60(1H，m)，6.95(1H，d J＝6.40Hz)，7.88(1H，s)，8.27(1H，s)，8.32-8.33(2H，m)，11.11(1H，s).
制备634
(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(4-氟代苯甲酰基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.53(3H，s)，1.69(3H，s)，2.09-2.15(2H，m)，3.35-3.59(4H，m)，3.59-3.95(2H，m)，4.53-4.68(1H，m)，4.90(1H，s)，6.30-6.34(1H，m)，6.93&6.99(总共1H，各自为d J＝6.06Hz)，7.27-7.41(3H，m)，7.58-7.64(2H，m)，7.86&7.89(总共1H，各为s)，8.18&8.27(总共1H，各为s)，11.10(1H，s)。
制备635
(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(3-甲基苯甲酰基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.53(3H，s)，1.69(3H，s)，1.99-2.11(2H，m)，2.32&2.35(总共3H，各为s)，3.30-3.55(4H，m)，3.71-4.02(2H，m)，4.52-4.54(1H，m)，4.89(1H，s)，6.30-6.37(1H，m)，6.91&6.98(总共1H，各自为d J＝6.12Hz)，7.24-7.47(5H，m)，7.85&7.89(总共1H，各为s)，8.17&8.27(总共1H，各为s)，11.10(1H，s).
制备636
(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(3-氯代苯甲酰基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.53(3H，s)，1.69(3H，s)，1.99-2.22(2H，m)，3.35-3.58(4H，m)，3.72-4.04(2H，m)，4.55-4.68(1H，m)，4.89(1H，s)，6.30-6.34(1H，m)，6.93&7.02(总共1H，各自为d J＝6.10Hz)，7.33-7.58(5H，m)，7.85&7.89(总共1H，各为s)，8.19&8.27(总共1H，各为s)，11.10(1H，s)。
制备637
(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(2-氯代苯甲酰基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.53(3H，s)，1.69(3H，s)，2.09-2.17(2H，m)，3.16-3.55(4H，m)，3.87-4.04(2H，m)，4.58-4.66(1H，m)，4.90(1H，s)，6.34(1H，m)，6.87-6.94(1H，m)，7.37-7.53(5H，m)，7.86&7.90(总共1H，各为s)，8.17&8.27(总共1H，各为s)，11.11(1H，s)。
制备638
将(2E)-3-{5-氯-6-[(3R)-3-吡咯烷基氨基]-3-吡啶基}丙烯酸乙酯二盐酸盐(560mg)、对-甲苯磺酰氯(318mg)和Et3N(0.7ml)的DMF(15ml)溶液于室温下搅拌10小时。将该反应混合物倾入AcOEt和H2O的混合液中，用盐水洗涤有机层并经硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，使残留物从AcOEt-正己烷中结晶，得到(2E)-3-[5-氯-6-({(3R)-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-3-吡咯烷基}氨基)-3-吡啶基]丙烯酸乙酯(490mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.25(3H，t J＝7.12Hz)，1.98-2.05(2H，m)，2.38(3H，s)，3.14-3.17(1H，m)，3.23-3.34(2H，m)，3.45-3.49(1H，m)，4.16(2H，q J＝7.12Hz)，4.32-4.33(1H，m)，6.53(1H，d J＝15.96Hz)，6.65(1H，d J＝5.92Hz)，7.36(2H，d J＝8.12Hz)，7.54(1H，dJ＝15.96Hz)，7.62(2H，d J＝8.12Hz)，8.11(1H，d J＝1.96Hz)，8.27(1H，d J＝1.96Hz).
根据与制备638的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备639
(2E)-3-[6-({(3R)-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-3-吡咯烷基}氨基)-3-吡啶基]丙烯酸乙酯
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.24(3H，t＝7.06Hz)，1.68-1.82(1H，m)，1.92-2.22(1H，m)，2.39(3H，s)，3.04-3.11(1H，m)，3.21-3.45(3H，m)，4.18(2H，q J＝7.06Hz)，6.34(1H，d J＝15.90Hz)，6.39(1H，dJ＝8.76Hz)，7.23(1H，d J＝5.86Hz)，7.38(2H，d J＝8.08Hz)，7.52(1H，d J＝15.90Hz)，7.65(2H，d J＝8.08Hz)，7.79(1H，dd J＝2.08Hz，8.78Hz)，8.21(1H，d J＝2.08Hz).
制备640
将(2E)-3-{5-氯-6-[(3R)-3-吡咯烷基氨基]-3-吡啶基}丙烯酸乙酯二盐酸盐(610mg)、环己烷碳酰氯(267mg)和Et3N(0.76ml)的DMF(15ml)溶液于室温下搅拌8小时。将该反应混合物倾入AcOEt和H2O的混合液中，用盐水洗涤有机层并经硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，残留物经硅胶层析，用AcOEt-MeOH(95∶5)洗脱。收集含所需产物的洗脱的流分并真空蒸发，得到(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(环己基羰基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯(630mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.21-1.31(6H，m)，1.25(3H，t J＝7.08Hz)，1.63-1.69(5H，m)，1.93-2.10(2H，m)，3.28-3.84(4H，m)，4.15(2H，qJ＝7.08Hz)，4.67-4.68(1H，m)，6.52(1H，d J＝15.98Hz)，6.95-7.19(1H，m)，7.53(1H，d J＝15.98Hz)，8.14(1H，d J＝1.86Hz)，8.32(1H，dJ＝1.86Hz).
根据与制备640的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备641
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(1-哌啶基羰基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.24(3H，t J＝7.06Hz)，1.49(6H，br.s)，1.70-1.89(1H，m)，2.00-2.16(1H，m)，3.15(4H，br，s)，3.15-3.46(3H，m)，3.58-3.66(1H，m)，4.18(2H，q J＝7.06Hz)，4.34-4.40(1H，m)，6.34(1H，d J＝15.82Hz)，6.55(1H，d J＝8.84Hz)，7.39(1H，d J＝6.28Hz)，7.52(1H，d J＝15.82Hz)，7.81(1H，dd J＝2.14Hz，8.84Hz)，8.24(1H，dJ＝2.14Hz).
制备642
(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(1-哌啶基羰基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.24(3H，t J＝7.08Hz)，1.49(6H，br.s)，1.90-2.12(2H，m)，3.12(4H，br.s)，3.25-3.43(3H，m)，3.53-3.62(1H，m)，4.16(2H，q J＝7.08Hz)，4.46-4.56(1H，m)，6.51(1H，d J＝15.90Hz)，6.91(1H，d J＝6.62Hz)，7.53(1H，d J＝15.90Hz)，8.13(1H，dJ＝1.90Hz)，8.31(1H，d J＝1.90Hz).
制备643
(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(环丁基羰基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.25(3H，tJ＝7.06Hz)，1.97-2.18(9H，m)，3.21-3.60(3H，m)，3.60-3.72(1H，m)，4.16(2H，q J＝7.06Hz)，4.52-4.62(1H，m)，6.52(1H，d J＝15.86Hz)，6.89-7.01(1H，m)，7.53(1H，dJ＝15.86Hz)，8.13(1H，s)，8.32(1H，s).
制备644
(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(环戊基羰基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙基酯
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.25(3H，t J＝7.06Hz)，1.49-1.77(8H，m)，1.90-2.20(2H，m)，2.70-2.86(1H，m)，3.30-3.51(3H，m)，3.98-4.02(1H，m)，4.16(2H，q J＝7.06Hz)，4.53-4.69(1H，m)，6.52(1H，d J＝15.96Hz)，6.94-7.02(1H，m)，7.54(1H，d J＝15.96Hz)，8.13-8.15(1H，m)，8.31-8.33(1H，m).
制备645
将(2E)-3-{5-氯-6-[(3R)-3-吡咯烷基氨基]-3-吡啶基}丙烯酸乙酯二盐酸盐(500mg)、4-氯代苯甲酰氯(249mg)和Et3N(0.624ml)的DMF(20ml)溶液于室温下搅拌10小时。将该反应混合物倾入AcOEt和H2O的混合液中，用盐水洗涤有机层并经硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，将残留物用IPE和正己烷洗涤，得到(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(4-氯代苯甲酰基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯(570mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.20-1.28(3H，m)，2.11-2.18(2H，m)，3.34-3.63(4H，m)，4.10-4.18(2H，m)，4.43-4.71(1H，m)，6.46-6.57(1H，m)，7.00-7.07(1H，m)，7.46-7.60(5H，m)，8.11-8.18(1H，m)，8.25&8.34(总共1H，各为s)。
根据与制备645的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备646
(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(4-氟代苯甲酰基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.24(3H，t J＝7.08Hz)，2.00-2.16(2H，m)，3.35-3.78(4H，m)，4.15(2H，q J＝7.08Hz)，4.56-4.70(1H，m)，6.50&6.54(总共1H，各自为d J＝15.88Hz)，7.03&7.04(总共1H，各自为dJ＝6.32Hz)，7.23-7.28(2H，m)，7.48-7.63(3H，m)，8.12&8.16(总共1H，各自为d J＝1.72Hz)，8.26&8.34(总共1H，各自为d J＝1.72Hz)。
制备647
(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(3-甲基苯甲酰基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.24(3H，t J＝7.08Hz)，2.03-2.14(2H，m)，2.31&2.35(总共3H，各为s)，3.43-3.73(4H，m)，4.15(2H，qJ＝7.08Hz)，4.53-4.70(1H，m)，6.50&6.54(总共1H，各自为dJ＝15.86Hz)，7.01&7.08(总共1H，各自为d J＝6.56Hz)，7.24-7.33(4H，m)，7.49&7.54(总共1H，各自为d J＝15.86Hz)，8.12&8.16(总共1H，各自为d J＝1.76Hz)，8.25&8.34(总共1H，各自为d J＝1.76Hz)。
制备648
(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(3-氯代苯甲酰基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.24(3H，t J＝7.06Hz)，1.99-2.30(2H，m)，3.34-3.58(3H，m)，3.58-3.74(1H，m)，4.15(2H，q J＝7.06Hz)，4.56-4.70(1H，m)，6.50&6.53(总共1H，各自为d J＝15.92Hz)，7.03&7.04(总共1H，各自为d J＝6.32Hz)，7.47-7.58(5H，m)，8.12&8.16(总共1H，各自为d J＝1.92Hz)，8.26&8.34(总共1H，各自为d J＝1.92Hz)。
制备649
(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(2-氯代苯甲酰基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.24(3H，t J＝7.06Hz)，2.09-2.17(2H，m)，3.13-3.43(2H，m)，3.40-3.55(1H，m)，3.70-3.76(1H，m)，4.15(2H，qJ＝7.06Hz)，4.56-4.70(1H，m)，6.50&6.54(总共1H，各自为dJ＝16.00Hz)，6.97&6.99(总共1H，各自为d J＝6.52Hz)，7.38-7.52(5H，m)，8.12&8.16(总共1H，各自为d J＝2.00Hz)，8.25&8.34(总共1H，各自为d J＝2.00Hz).
制备650
在氮气压下，将(2E)-3-{5-氯-6-[(3R)-3-吡咯烷基氨基]-3-吡啶基}丙烯酸乙酯二盐酸盐(700mg)、2-氯代嘧啶(283mg)和N，N-二异丙基乙基胺(1.09ml)的DMF(20ml)溶液于80-85℃搅拌12小时。将该反应混合物倾入AcOEt和H2O的混合液中，用盐水洗涤有机层并经硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，残留物经硅胶层析，用AcOEt洗脱。收集含所需产物的洗脱的流分并真空蒸发，得到(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(2-嘧啶基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯(560mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.25(3H，tJ＝7.12Hz)，2.16-2.27(2H，m)，3.35-3.56(2H，m)，3.67-3.70(1H，m)，3.84-3.93(1H，m)，4.17(2H，qJ＝7.12Hz)，4.65-4.71(1H，m)，6.52(1H，d J＝16.12Hz)，6.60(1H，dJ＝4.48Hz)，7.04(1H，d J＝6.42Hz)，7.54(1H，d J＝16.14Hz)，8.32-8.35(3H，m).
制备651
于0-15℃、氮气压下，向搅拌下的(二乙氧基磷酰基)(氟代)乙酸乙基酯(2.08g)和溴化镁(1.9g)在THF(20ml)中的混合物中滴加入Et3N(1.32ml)，将该反应混合物于相同的条件下搅拌1小时。将(3R)-3-[(3-氯-5-甲酰基-2-吡啶基)氨基]-1-吡咯烷羧酸叔-丁基酯(2.0g)的THF(10ml)溶液加入以上混合物中，将得到的混合物于0-15℃搅拌4小时。将该反应混合物倾入AcOEt-H2O的混合液中，用盐水洗涤有机层并经硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，残留物经硅胶层析，用AcOEt-正己烷(3∶7)洗脱。收集含所需产物的洗脱的流分并真空蒸发，得到(3R)-3-({3-氯-5-[(1Z)-3-乙氧基-2-氟-3-氧代-1-丙烯-1-基]-2-吡啶基}氨基)-1-吡咯烷羧酸叔-丁基酯(2.34g)。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.37(3H，t J＝7.08Hz)，1.40(9H，s)，1.96(1H，m)，2.24-2.33(1H，m)，3.21-3.35(1H，m)，3.48-3.55(2H，m)，3.76-3.81(1H，m)，4.34(2H，q J＝7.08Hz)，4.66-4.67(1H，m)，5.30-5.32(1H，m)，6.78(1H，d J＝35.36Hz)，7.90(1H，d J＝1.64Hz)，8.15(1H，dJ＝1.64Hz).
制备652
将(3R)-3-({3-氯-5-[(1Z)-3-乙氧基-2-氟-3-氧代-1-丙烯-1-基]-2-吡啶基}氨基)-1-吡咯烷羧酸叔-丁基酯(2.34g)和4N氯化氢的二氧六环溶液(11ml)在EtOH(10ml)中的混合物于室温下搅拌4小时。将IPE(100ml)加入到反应混合物中，通过过滤收集沉淀物，得到(2Z)-3-{5-氯-6-[(3R)-3-吡咯烷基氨基]-3-吡啶基}-2-氟代丙烯酸乙酯二盐酸盐(1.95g)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.29(3H，t J＝7.10Hz)，2.03-2.04(1H，m)，2.22-2.26(1H，m)，3.19-3.25(2H，m)，3.35-3.57(2H，m)，4.28(2H，qJ＝7.10Hz)，4.73-4.86(1H，m)，7.03(1H，d J＝37.48Hz)，7.97(1H，dJ＝1.82Hz)，8.38(1H，d J＝1.82Hz)，9.65(2H，br.s).
制备653
将(2Z)-3-{5-氯-6-[(3R)-3-吡咯烷基氨基]-3-吡啶基}-2-氟代丙烯酸乙酯二盐酸盐(720mg)、环戊酮(188mg)、三乙酰氧基硼氢化钠(1.18g)和Et3N(0.52ml)在CHCl3(20ml)中的混合物于25-30℃搅拌15小时。将10％K2CO3溶液(20ml)加入到反应混合物中，于室温下搅拌30分钟，用CH2Cl2提取和用盐水洗涤，经硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，残留物经硅胶层析，用CHCl3-MeOH(96∶4)洗脱。收集含所需产物的洗脱的流分并真空蒸发，得到(2Z)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-环戊基-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-2-氟代丙烯酸乙酯(710mg)。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.37(3H，t J＝7.16Hz)，1.53-1.57(3H，m)，1.71-1.74(5H，m)，2.39-2.42(3H，m)，2.73-2.81(2H，m)，2.95(1H，m)，4.33(2H，q J＝7.16Hz)，4.64-4.68(1H，m)，5.61-5.63(1H，m)，6.76(1H，d J＝35.52Hz)，7.87(1H，d J＝1.84Hz)，8.15(1H，d J＝1.84Hz).
根据与制备653的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备654
(2Z)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-环己基-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-2-氟代丙烯酸乙酯
1H-NMR(CDCl3)：δ1.21-1.28(4H，m)，1.37(3H，t J＝7.16Hz)，1.73-1.77(4H，m)，1.93(2H，m)，2.17(1H，m)，2.42-2.45(2H，m)，2.78-2.85(2H，m)，3.00(1H，m)，4.33(2H，q J＝7.16Hz)，4.62-4.66(1H，m)，5.61-5.63(1H，m)，6.76(1H，d J＝35.52Hz)，7.87(1H，dJ＝1.84Hz)，8.15(1H，d J＝1.84Hz).
制备655
(2Z)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(环己基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-2-氟代丙烯酸乙酯
1H-NMR(CDCl3)：δ0.88-0.91(2H，m)，1.19-1.21(3H，m)，1.37(3H，t J＝7.16Hz)，1.40-1.60(1H，m)，1.68-1.73(6H，m)，2.27-2.34(4H，m)，2.65-2.66(2H，m)，2.89(1H，m)，4.33(2H，q J＝7.16Hz)，4.62-4.67(1H，m)，5.63-5.65(1H，m)，6.77(1H，d J＝35.52Hz)，7.87(1H，d J＝1.76Hz)，8.17(1H，d J＝1.76Hz).
制备656
将(2Z)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-环戊基-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-2-氟代丙烯酸乙酯(710mg)和1N NaOH溶液(3.8ml)在MeOH(20ml)中的混合物于75-80℃搅拌2小时。向反应混合物加入1N HCl溶液(3.8ml)，生成的溶液经真空蒸发，使残留物溶于MeOH和甲苯的混合物中，然后真空蒸发并干燥残留物，得到(2Z)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-环戊基-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-2-氟代丙烯酸(658mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.75-2.12(9H，m)，2.35-2.52(2H，m)，2.99-3.81(4H，m)，4.78-4.91(1H，m)，6.67(1H，d J＝37.52Hz)，7.09(1H，dJ＝7.34Hz)，7.86(1H，d J＝1.64Hz)，8.24(1H，d J＝1.64Hz).
根据与制备656的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备657
(2Z)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-环己基-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-2-氟代丙烯酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.06-1.62(7H，m)，1.76-1.81(2H，m)，1.97-2.06(2H，m)，2.30-2.50(2H，m)，3.04-3.52(4H，m)，4.77-4.80(1H，m)，6.66(1H，d J＝37.56Hz)，7.09(1H，d J＝7.33Hz)，7.86(1H，dJ＝1.28Hz)，8.23(1H，d J＝1.28Hz).
制备658
(2Z)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(环己基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-2-氟代丙烯酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.89-1.26(6H，m)，1.64-2.06(7H，m)，2.30-2.44(2H，m)，2.84-2.88(2H，m)，3.17-3.20(1H，m)，3.40(1H，m)，4.76-4.79(1H，m)，6.69(1H，d J＝37.54Hz)，7.06(1H，d J＝7.21Hz)，7.87(1H，d J＝1.68Hz)，8.24(1H，d J＝1.68Hz).
制备659
(2Z)-3-(6-{[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}-5-氯-3-吡啶基)-2-氟代丙烯酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.99-2.11(1H，m)，2.30-2.41(1H，m)，3.11-3.52(4H，m)，4.30(2H，s)，4.71-4.81(1H，m)，6.82(1H，d J＝37.42Hz)，7.11-7.29(3H，m)，7.40-7.47(2H，m)，7.60-7.62(1H，m)，7.90(1H，s)，8.28(1H，s).
制备660
(2Z)-3-(6-{[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-2-氟代丙烯酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.83-1.89(1H，m)，2.26-2.36(1H，m)，2.75-3.28(4H，m)，3.96-4.09(2H，m)，4.46-4.49(1H，m)，6.57(1H，dJ＝8.88Hz)，6.75(1H，d J＝37.98Hz)，7.14-7.51(6H，m)，7.74(1H，ddJ＝1.92Hz，8.88Hz)，8.23(1H，d J＝1.92Hz).
制备661
将(2Z)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-环戊基-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-2-氟代丙烯酸(658mg)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(229mg)、HOBt(264mg)和EDCI(303mg)在DMF(15ml)中的混合物于室温下搅拌15小时。将该反应混合物倾入AcOEt-H2O的混合液中，用盐水洗涤有机层并经硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，残留物经硅胶层析，用AcOEt-MeOH(95∶5)洗脱。收集含所需产物的洗脱的流分并真空蒸发，得到(2Z)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-环戊基-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-2-氟-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺(620mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.37-1.72(12H，m)，2.09-2.20(1H，m)，2.73(1H，m)，2.89(1H，m)，3.36(6H，m)，3.50-3.52(1H，m)，4.05-4.07(1H，m)，4.48-4.50(1H，m)，4.97(1H，s)，6.66(1H，d J＝7.00Hz)，7.85(1H，d J＝1.88Hz)，8.28-8.32(1H，m).
根据与制备661的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备662
(2Z)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-环己基-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-2-氟-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.09-1.23(4H，m)，1.54-1.84(9H，m)，2.09-2.13(2H，m)，2.50-2.52(2H，m)，2.74-2.75(1H，m)，2.88-2.92(1H，m)，3.36(4H，m)，3.36(4H，m)，3.50-3.53(1H，m)，4.03-4.08(1H，m)，4.46-4.50(1H，m)，4.97(1H，s)，6.50(1H，d J＝6.96Hz)，6.78(1H，dJ＝39.72Hz)，7.85(1H，d J＝1.88Hz)，8.29-8.32(1H，m).
制备663
(2Z)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(环己基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-2-氟-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.81-0.84(2H，m)，1.15-1.17(3H，m)，1.53-1.57(1H，m)，1.63-1.84(14H，m)，2.17-2.23(3H，m)，2.41-2.43(2H，m)，2.51-2.52(2H，m)，2.74-2.78(1H，m)，3.50-3.53(1H，m)，4.07-4.08(1H，m)，4.49-4.51(1H，m)，4.98(1H，s)，6.62(1H，d J＝7.04Hz)，6.79(1H，d J＝69.72Hz)，7.85(1H，d J＝1.88Hz)，8.29(1H，dJ＝1.88Hz).
制备664
(2Z)-3-(6-{[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}-5-氯-3-吡啶基)-2-氟-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.54(3H，m)，1.70(3H，s)，1.81-1.84(1H，m)，2.10-2.22(1H，m)，2.37-2.40(2H，m)，2.64-2.65(1H，m)，2.81-2.85(1H，m)，3.50-3.52(1H，m)，3.59(2H，s)，4.02-4.07(1H，m)，4.49-4.52(1H，m)，4.98(1H，s)，6.68(1H，d J＝6.96Hz)，6.78(1H，dJ＝39.68Hz)，7.21-7.26(1H，m)，7.28-7.34(1H，m)，7.85(1H，dJ＝1.88Hz)，8.31(1H，d J＝1.88Hz).
制备665
(2Z)-3-(6-{[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-2-氟-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.63(3H，s)，1.64-1.69(4H，m)，2.20(1H，m)，2.35-2.45(2H，m)，2.63-2.64(1H，m)，2.75-2.79(1H，m)，3.49-3.51(1H，m)，3.57(2H，d J＝4.76Hz)，4.03-4.06(1H，m)，4.32(1H，m)，4.96(1H，s)，6.53(1H，d J＝8.90Hz)，6.69(1H，d J＝40.40Hz)，7.21-7.26(2H，m)，7.28-7.33(4H，m)，7.67(1H，dd J＝2.20Hz，8.90Hz)，8.19(1H，d J＝2.20Hz)，11.66(1H，s).
制备666
于0-15℃、氮气压下，向搅拌下的(二乙氧基磷酰基)(氟代)乙酸乙基酯(1.46g)和溴化镁(1.33g)在THF(20ml)中的混合物中滴加入Et3N(0.92ml)，将该反应混合物于相同的条件下搅拌1小时。将6-{[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}-5-氯代烟碱醛(1.36g)的THF(10ml)溶液加入到上述混合物中，将得到的混合物于0-15℃搅拌4小时。将该反应混合物倾入AcOEt-H2O的混合液中，用盐水洗涤有机层并经硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，残留物经硅胶层析，用AcOEt-正己烷(3∶7)洗脱。收集含所需产物的洗脱的流分并真空蒸发，得到(2Z)-3-(6-{[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}-5-氯-3-吡啶基)-2-氟代丙烯酸乙酯(1.42g)。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.36(3H，t J＝7.16Hz)，1.33-1.39(1H，m)，1.68-1.73(1H，m)，2.38-2.40(1H，m)，2.66-2.67(1H，m)，1.73-2.74(1H，m)，2.89(1H，m)，3.65(2H，s)，4.33(2H，q J＝7.16Hz)，5.69(1H，dJ＝7.70Hz)，6.75(1H，d J＝35.52Hz)，7.23-7.34(5H，m)，7.86(1H，dJ＝1.84Hz)，8.15(1H，d J＝1.84Hz).
根据与制备666的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备667
(2Z)-3-(6-{[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-2-氟代丙烯酸乙酯
1H-NMR(CDCl3)：δ1.36(3H，t J＝7.14Hz)，1.71-1.72(1H，m)，2.33-2.45(2H，m)，2.57-2.88(3H，m)，3.64(2H，s)，4.29(2H，qJ＝7.14Hz)，5.19(1H，d J＝7.84Hz)，6.37(1H，d J＝8.80Hz)，6.79(1H，d J＝36.28Hz)，7.2-7.33(5H，m)，7.81(1H，dd J＝2.10Hz，8.80Hz)，8.22(1H，d J＝2.10Hz).
制备668
在冰浴中，向(2E)-3-{5-[(3R)-3-哌啶基氨基]-2-吡嗪基}丙烯酸乙酯二盐酸盐(300mg)在二氯甲烷(6mL)中的搅拌的悬浮液中加入N，N-二异丙基乙基胺(348mg)和苯基乙酰氯(139mg)的二氟甲烷(1mL)溶液，并将得到的混合物于相同的温度下搅拌3小时。将该混合物用氯仿提取，然后用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物经快速层析纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(苯基乙酰基)-3-哌啶基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酸乙酯(225mg)，为浅棕色粘性油状物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.33(3H，t，J＝7.3Hz)，1.35-1.50(1H，m)，1.57-2.03(3H，m)，3.19-3.57(2H，m)，3.67-4.07(4H，m)，4.26(2H，q，J＝7.3Hz)，4.65(0.6H，br.d，J＝7.0Hz)，4.98(0.4H，br.d，J＝6.2Hz)，6.69(0.4H，d，J＝15.4Hz)，6.71(0.6H，d，J＝15.4Hz)，7.19-7.41(5H，m)，7.57(0.4H，d，J＝15.4Hz)，7.58(0.6H，d，J＝15.4Hz)，7.67(0.6H，br.s)，7.87(0.4H，br.s)，8.03-8.06(1H，m)；MS(ES+)m/z 395.
制备669
将5，6-二氯烟酸(356mg)、碘代乙烷(318mg)和碳酸钾(308mg)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物于80℃加热14小时。使该混合物冷却至室温，向其中加入(3R)-1-(环己基甲基)-3-哌啶胺二盐酸盐(549mg)和碳酸钾(898mg)，然后于80℃加热38小时。使该混合物冷却至室温并加入水。将该混合物用乙酸乙酯提取(100mL)，分离水相。将有机层用盐水洗涤和经无水硫酸钠干燥。过滤溶剂并真空蒸发，得到无定形固体。粗品固体经快速层析纯化，用3％甲醇-氯仿(v/v)洗脱，得到5-氯-6-{[(3R)-1-(环己基甲基)-3-哌啶基]氨基}烟酸乙基酯(154mg)，为淡黄色、无定形固体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.79-0.98(2H，m)，1.12-1.32(4H，m)，1.37(3H，t，J＝7.3Hz)，1.43-1.88(9H，m)，2.03-2.21(3H，m)，2.33-2.43(1H，m)，2.59-2.75(2H，m)，4.33(2H，q，J＝7.3Hz)，4.36-4.48(1H，m)，6.36(1H，br.s)，8.00(1H，d，J＝1.8Hz)，8.66(1H，d，J＝1.8Hz).
制备670
向在冰浴中的5-氯-6-{[(3R)-1-(环己基甲基)-3-哌啶基]氨基}烟酸乙基酯(321mg)的四氢呋喃(6mL)的搅拌溶液中分次加入氢化锂铝(80.2mg)，将得到的悬浮液于相同的温度下搅拌3小时。于相同的温度下，向其中分次加入饱和(+)-酒石酸钠钾四水合物的水溶液，将该混合物于室温下搅拌1小时。将该混合物用乙酸乙酯提取，然后除去水相。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物经快速层析纯化，用乙酸乙酯-己烷1∶1(v/v)洗脱，得到(5-氯-6-{[(3R)-1-(环己基甲基)-3-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)甲醇(210mg)，为无色油状物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.77-0.98(2H，m)，1.08-1.34(4H，m)，1.39-1.89(9H，m)，2.03-2.21(3H，m)，2.34-2.48(1H，m)，2.52-2.71(2H，m)，4.17-4.29(1H，m)，4.52(2H，s)，5.87(1H，br.s)，7.51(1H，d，J＝2.2Hz)，7.96(1H，d，J＝2.2Hz)；MS(ES+)m/z 38(M+1).
制备671
于室温下，向(2E)-3-(6-{(叔-丁氧基羰基)[(3R)-1-(2，2，6，6-四甲基-4-哌啶基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯(265mg，0.529mmol)的甲醇(5mL)的搅拌溶液中加入羟胺盐酸盐(184mg，2.65mmol)。向在冰浴中的该混合物中滴加入1N甲醇钾的甲醇(5.29mL，5.29mmol)溶液，并将得到的混合物于室温下搅拌3小时。向混合物加入1N氯化氢中和溶液。真空除去溶剂，用离子交换树脂使残留物除去盐分。粗产物经制备型高压液相色谱纯化，得到{5-[(1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代-1-丙烯-1-基]-2-吡啶基}[(3R)-1-(2，2，6，6-四甲基-4-哌啶基)-3-吡咯烷基]氨基甲酸叔-丁基酯(103mg)，为无色蜡状物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.74-0.90(2H，m)，0.99(6H，s)，1.09(6H，s)，1.36(9H，s)，1.54-1.69(2H，m)，1.74-2.11(2H，m)，2.34-2.53(2H，m)，2.53-2.67(2H，m)，2.87-2.98(1H，m)，4.57-4.72(1H，m)，6.54(1H，d，J＝16.1 Hz)，7.32(1H，d，J＝8.4Hz)，7.48(1H，d，J＝16.1Hz)，7.99(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，8.60(1H，d，2.2Hz)；MS(ES+)m/z488(M+1).
根据与制备671的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备672
{5-[(1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代-1-丙烯-1-基]-2-吡啶基}[(3R)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-吡咯烷基]氨基甲酸叔-丁基酯。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.13-1.36(2H，m)，1.37(9H，s)，1.60-1.74(2H，m)，1.80-2.21(3H，m)，2.35-2.67(3H，m)，2.86-2.97(1H，m)，3.19-3.33(2H，m)，3.70-3.83(2H，m)，4.61-4.78(1H，m)，6.54(1H，d，J＝15.8Hz)，7.34(1H，d，J＝8.4Hz)，7.49(1H，d，J＝15.8Hz)，7.99(1H，br.d，J＝8.8Hz)，8.61(1H，br.s)；MS(ES+)m/z433(M+1).
根据与制备871的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备673
6-[(2-苄基苯基)氨基]-5-氯代烟酸乙基酯
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.37(3H，t，J＝7Hz)，4.03(2H，s)，4.34(2H，q，J＝7Hz)，6.93(1H，s)，7.14-7.3(8H，m)，7.88(1H，d，J＝8Hz)，8.08(1H，d，J＝2Hz)，8.69(1H，d，J＝2Hz)；MS(ES+)m/z367.
制备674
向5-氯-6-(2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基)烟酸乙基酯(395mg)和甲酸铵(472mg)在乙醇(10mL)中的混合物中加入10％披钯碳(40mg)，将该混合物于100℃搅拌10小时。过滤除去反应混合物中的催化剂。真空蒸发溶剂。用己烷和乙酸乙酯(2/1v/v)收集残留的固体，得到6-(2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基)烟酸乙基酯(104mg)。真空浓缩母液，残留物经制备型薄层柱层析纯化(己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到6-(2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基)烟酸乙基酯(209mg)，为淡黄色固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.28(3H，t，J＝7Hz)，2.84(2H，dd，J＝16，6Hz)，3.29(2H，dd，J＝16，7Hz)，4.24(2H，q，J＝7Hz)，4.67(1H，m)，6.52(1H，d，J＝9Hz)，7.11-7.19(2H，m)，7.20-7.29(2H，m)，7.72(1H，d，J＝6.5Hz)，7.81(1H，dd，J＝9，2.5Hz)，8.60(1H，d，J＝2.5Hz)；MS(ES+)m/z283.
制备675
将[(1R)-1-{[(环己基甲基)氨基]羰基}-3-(甲硫基)丙基]氨基甲酸叔-丁基酯(5.12g)溶于甲基碘(23mL)中，于室温下搅拌18小时。真空蒸发过量的甲基碘。使残留物溶于四氢呋喃(50mL)，于0℃加入1.0M二(三甲基甲硅烷基)氨化锂的己烷(16.3mL)溶液，然后温热至室温并搅拌5小时。将得到的混合物倾入氯化铵水溶液中，用乙酸乙酯提取。将有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，真空浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(己烷/乙酸乙酯＝80/20(v/v)至60/40(v/v))，得到[(3R)-1-(环己基甲基)-2-氧代-3-吡咯烷基]氨基甲酸酯叔-丁基(2.0g)，为淡黄色固体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.86-1.04(2H，m)，1.10-1.29(3H，m)，1.45(3x3H，s)，1.51-1.91(7H，m)，2.65(1H，m)，3.03-3.41(4H，m)，4.17(1H，m)，5.14(1H，m)；MS(ES+)m/z297.
制备676
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基)-2-吡嗪基)丙烯酸乙酯
向(2E)-3-(5-{[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基](叔-丁氧基羰基)氨基}-2-吡嗪基)丙烯酸乙酯(4.63g)的二氯甲烷(7.8ml)的冰冷却的溶液中加入苯甲醚(4.7ml)和三氟乙酸(15.6ml)，将该混合物于25℃搅拌3.5小时。将混合的溶液倾入水和AcOEt混合液中。用NaHCO3将水层的pH调节至约8。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并减压蒸发，得到粗品粉末。得到的残留物经硅胶(50g)柱层析纯化，用CH2Cl2和MeOH(100∶1-20∶1)的混合的溶剂洗脱。收集包含目标化合物的流分并减压蒸发。获得标题化合物(3.05g，85％)，为浅黄色粉末。
质谱(API-ES)；353(M+H)，
1H-NMR(200MHz)，(DMSO-d6，δ)：1.24(3H，t，J＝7.1Hz)，1.50-1.80(1H，m)，2.10-2.35(1H，m)，2.36-2.55(2H，m)，2.60-2.85(2H，m)，3.50-3.66(2H，m)，4.16(2H，q，J＝7.1Hz)，4.25-4.45(1H，m)，6.49(1H，d，J＝15Hz)，7.15-7.40(5H，m)，7.53(1H，d，J＝15Hz)，7.93(1H，d，J＝6.6Hz)，8.00(1H，s)，8.20(1H，s).
根据与制备676的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备677
3-(5-{[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)-2-氟代丙烯酸乙酯(E，Z-混合物)
质谱(API-ES)；371(M+H)+，
1H-NMR(200MHz)，(CDCl3，δ)：1.20-1.50(3H，m)，1.60-1.90(1H，m)，2.25-2.50(2H，m)，2.60-2.80(2H，m)，2.85-3.03(1H，m)，3.67(2H，s)，4.33(2H，q，J＝7.2Hz)，4.37-4.65(1H，m)，5.24(0.5H，d，J＝7.6Hz)，5.37(0.5H，d，J＝7.6Hz)，6.78(0.5H，d，J＝22Hz)，6.98(0.5H，d，J＝37Hz)，7.20-7.40(5H，m)，7.83(0.5H，d，J＝1.1Hz)，7.89(0.5H，d，J＝1.1Hz)，8.47(0.5H，d，J＝1.1Hz)，8.56(0.5H，d，J＝1.1Hz).
制备678
向(2E)-3-(6-{(叔-丁氧基羰基)[(3R)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯二盐酸盐(256mg)和环己酮(64mg)在1，2-二氯乙烷(5mL)的混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(253mg)和N，N-二异丙基乙基胺(0.21mL)，将该混合物于室温下搅拌2小时。向生成物中加入饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，将该混合物搅拌20min。分离有机相，用盐水洗涤和经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(氯仿/甲醇＝95/5 v/v)，得到(2E)-3-(6-{(叔-丁氧基羰基)[(3R)-1-环己基-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯(338mg)，为淡黄色泡沫物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.18-1.38(4H，m)，1.35(3H，t，J＝7Hz)，1.46(9H，s)，1.58-1.86(5H，m)，2.06-2.35(3H，m)，2.68(1H，m)，2.95(1H，m)，3.41(1H，m)，3.65(1H，m)，3.96(1H，m)，4.28(2H，q，J＝7Hz)，5.09(1H，m)，6.46(1H，d，J＝16Hz)，7.30(1H，d，J＝9Hz)，7.64(1H，d，J＝16Hz)，7.81(1H，d，J＝9Hz)，8.48(1H，s)；MS(ES+)m/z444.
根据与制备678的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备679
(2E)-3-(6-{(叔-丁氧基羰基)[(3R)-1-环庚基-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.21-1.72(11H，m)，1.35(3H，t，J＝7Hz)，1.45(9H，s)，1.73-1.88(2H，m)，1.99(1H，m)，2.18(1H，m)，2.35(1H，m)，2.60(1H，m)，2.75(1H，m)，3.10(1H，m)，4.28(2H，q，J＝7Hz)，4.86(1H，m)，6.46(1H，d，J＝16Hz)，7.31(1H，d，J＝8.5Hz)，7.65(1H，d，J＝16Hz)，7.81(1H，d，J＝8.5，2.5Hz)，8.54(1H，d，J＝2.5Hz)；MS(ES+)m/z458.
制备680
(2E)-3-(6-{(叔-丁氧基羰基)[(3R)-1-环戊基-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.20-1.86(8H，m)，1.35(3H，t，J＝7Hz)，1.46(9H，s)，2.01(1H，m)，2.21(1H，m)，2.42-2.57(2H，m)，2.63(1H，m)，2.83(1H，m)，3.14(1H，m)，4.28(2H，q，J＝7Hz)，4.90(1H，m)，6.46(1H，d，J＝16Hz)，7.32(1H，d，J＝8.5Hz)，7.65(1H，d，J＝16Hz)，7.81(1H，dd，J＝8.5，2Hz)，8.54(1H，d，J＝2Hz)； MS(ES+)m/z430.
制备681
在低于5℃、氮气压下，将0.94M二异丁基氢化铝的己烷(2.73ml)溶液滴加到搅拌的6-{[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}-5-氟代烟酸乙基酯(294mg)的THF(10ml)溶液中，将该反应混合物于相同的温度下搅拌1.5hRs。在低于5℃下，向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液(0.727ml)，然后将该混合物于25℃搅拌30分钟。将Na2SO4(2.87g)加入到该溶液中，将该混合物于25℃搅拌15分钟。过滤反应混合物，真空蒸发滤液。将甲苯(15ml)加入到残留物中，将该混合物真空蒸发。
于75℃，将得到的残留物和活化的MnO2(744mg)在乙酸乙酯(20ml)中搅拌1小时。过滤除去不溶性物质后，真空蒸发滤液，得到6-{[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}-5-氟代烟碱醛(250mg，98％)，为浆状物。该混合物无须进一步纯化而用于下一步骤。
制备682
向(2E)-3-(6-{(叔-丁氧基羰基)[(3R)-1-(环己基羰基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯(355mg)的二氯甲烷(2ml)的冰冷却的溶液中加入苯甲醚(1.0ml)和三氟乙酸(2.0ml)，将该混合物于25℃搅拌1小时。将化合的溶液倾入水和AcOEt混合液中。用碳酸氢钠将水层的pH调节至约9。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并减压蒸发，得到浆状物。使残留物溶于四氢呋喃(6ml)和甲醇(2.5ml)的混合的溶剂中，于25℃将1mol/L-NaOH(1.5 mL)加入到该溶液中。将该混合物于50℃搅拌1.5小时。真空蒸发反应混合物，将得到的残留物倾入水和AcOEt混合液中。用1mol/L盐酸将水层的pH调节至约5。分离有机层，经硫酸钠干燥并减压蒸发，得到(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(环己基羰基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸(250mg，97％)，为粉末。质谱(API-ES)；344(M+H)+游离
1H-NMR(200MHz)，(DMSO-d6，δ)：1.05-1.77(10H，m)，1.78-2.47(3H，m)，3.10-3.90(4H，m)，4.24-4.57(1H，m)，6.25(1H，d，J＝16Hz)，6.54(1H，dd，J＝2.2Hz，J＝8.8Hz)，7.30-7.45(1H，m)，7.46(1H，d，J＝16Hz)，7.79(1H，d，J＝8.8Hz)，8.22(1H，d，J＝2.2Hz).
制备683
向6-(2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基)烟碱醛(160mg)和丙二酸(84mg)的吡啶(6mL)的搅拌溶液中加入哌啶(0.01mL)，将该混合物于100℃搅拌2小时。真空蒸发溶剂，过滤收集得到的粉末，得到(2E)-3-[6-(2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基)-3-吡啶基]丙烯酸(190mg)，为淡黄色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.83(2H，dd，J＝16，6Hz)，3.29(2H，dd，J＝16，7Hz)，4.64(1H，m)，6.24(1H，d，J＝16Hz)，6.52(1H，d，J＝9Hz)，7.10-7.29(4H，m)，7.4-7.52(2H，m)，7.77(1H，dd，J＝9，2.2Hz)，8.23(1H，d，J＝2.2Hz)，12.06(1H，br)；MS(ES+)m/z281.
根据与制备683的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备684
(2E)-3-(6-{{(1R，2R)-2-(苄基氧基)环戊基]氨基}-5-氯-3-吡啶基)丙烯酸
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.50(1H，m)，1.68-2.06(4H，m)，2.33(1H，m)，3.87(1H，m)，4.49(1H，m)，4.67(2H，s)，5.21(1H，d，J＝7Hz)，6.23(1H，d，J＝16Hz)，7.23-7.38(5H，m)，7.65(1H，d，J＝16Hz)，7.68(1H，d，J＝1.8Hz)，8.18(1H，d，J＝1.8Hz)；MS(ES+)m/z373.
制备685
(2E)-3-(5-氯-6-{[(1S，2R)-2-苯基环丙基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.26(1H，m)，1.40(1H，m)，2.14(1H，ddd，J＝9，6，3Hz)，3.09(1H，m)，5.65(1H，d，J＝3Hz)，6.25(1H，d，J＝15.7Hz)，7.17-7.36(5H，m)，7.64(1H，d，J＝15.7Hz)，7.70(1H，d，J＝2Hz)，8.24(1H，d，J＝2Hz)；MS(ES+)m/z315.
制备686
(2E)-3-{6-[(2-苄基苯基)氨基]-5-氯-3-吡啶基}丙烯酸
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.92{2H，s)，6.44(1H，br)，7.07-7.30(8H，m)，7.39(1H，br)，7.45(1H，d，J＝8Hz)，8.08-8.25(3H，m)；MS(ES+)m/z365.
制备687
(2E)-3-[5-氯-6-({2-[(环己基羰基)氨基]苯基}氨基)-3-吡啶基]丙烯酸
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.10-1.86(10H，m)，2.41(1H，m)，6.49(1H，d，J＝16Hz)，7.11-7.30(3H，m)，7.48(1H，d，J＝16Hz)，7.77(1H，d，J＝7.5Hz)，8.24(1H，d，J＝1Hz)，8.26(1H，d，J＝1Hz)，8.36(1H，s)，9.93(1H，s)，12.28(1H，br-s)；MS(ES+)m/z400.
制备688
(2E)-3-[5-氯-6-({3-[(环己基羰基)氨基]苯基}氨基)-3-吡啶基]丙烯酸
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.13-1.48(5H，m)，1.58-1.84(5H，m)，2.33(1H，m)，6.51(1H，d，J＝16Hz)，7.16-7.34(3H，m)，7.52(1H，d，J＝16Hz)，7.95(1H，s)，8.25(1H，d，J＝2Hz)，8.33(1H，d，J＝2Hz)，8.70(1H，s)，9.80(1H，s)；MS(ES+)m/z400.
制备689
将(2E)-3-{5-氯-6-[(3R)-3-吡咯烷基氨基]-3-吡啶基}丙烯酸乙酯二盐酸盐(2.0g)、反式-4-{[(叔-丁氧基羰基)氨基]甲基}环己烷羧酸酯(1.68g)、HOBt(880mg)和WSCD(1.26g)在二氯甲烷(40ml)和Et3N(1.51ml)(2.0eq)中的混合物中于室温下搅拌8小时。此后加入水，将该反应混合物用二氯甲烷提取(两次)。将合并的有机层用水(两次)和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残留物经硅胶柱层析，得到2.85g(98％)(2E)-3-[6-({(3R)-1-[(反式-4-{[(叔-丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]-3-吡咯烷基}氨基)-5-氯-3-吡啶基]丙烯酸乙酯。质谱(ESI+)：m/z＝557.2(M+Na)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ0.8-2.4(12H，m)，1.43 and 1.44(9H，s)，1.33(3H，t，J＝7.1Hz)，2.8-4(6H，m)，4.24(1H，t，J＝7.1Hz)，4.25(1H，t，J＝7.1Hz)，4.53-4.8(2H，m)，5.26(1H，dd，J＝6.4，20Hz)，6.25(1H，dd，J＝6.6，16Hz)，7.54(1H，dd，J＝4.6，16Hz)，7.69(1H，dd，J＝2，7.9Hz)，8.15(1H，dd，J＝2，7.6Hz).
制备690
在冰冷却下，将4N HCl/二氧六环(14ml)加入到(2E)-3-[6-({(3R)-1-[(反式-4-{[(叔-丁氧基羰基)氨基]甲基}环己基)羰基]-3-吡咯烷基}氨基)-5-氯-3-吡啶基]丙烯酸乙酯(3.0g)。2小时后，将IPE加入到该反应混合物中。将该混合物轻轻倒出，分离二氧六环和IPE。残留物经减压蒸发，得到2.80g(98％)(2E)-3-{6-[((3R)-1-{[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}-3-吡咯烷基)氨基]-5-氯-3-吡啶基}丙烯酸乙酯二盐酸盐，为无定形物。
质谱(ESI+)：m/z＝435.2(M+1)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ0.90-2.80(12H，m)，1.24(3H，t，J＝7.1Hz)，2.94-3.88(6H，m)，4.16(2H，q，J＝7.1Hz)，4.54 and4.68(1H，br.s)，6.53(1H，dd，J＝3.2，15.9Hz)，7.54(1H，dd，J＝2.6，15.9Hz)，7.9-8.02(2H，m)，8.17(1H，dd，J＝1.9，5.8Hz)，8.33(1H，dd，J＝1.9，4.8Hz).
制备691
将(2E)-3-{6-[((3R)-1-{[反式-4-(氨基甲基)环己基]羰基}-3-吡咯烷基)氨基]-5-氯-3-吡啶基}丙烯酸乙酯二盐酸盐(1.0g)、甲醛(1.0ml)、NaBH(OAc)3(1.25g)和三乙胺(2.0eq.398mg，0.55ml)在二氯甲烷(20ml)中的混合物于室温下搅拌8小时。此后加入水，将该反应混合物用二氯甲烷提取(两次)。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠和水洗涤，并经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残留物经硅胶柱层析，得到660mg(72％)(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-({反式-4-[(二甲基氨基)甲基]环己基}羰基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯。质谱(ESI+)：m/z＝463.3(M+1)。
1HNMR(400MHz)：δ0.80-2.45(14H，m)，1.33(3H，t，J＝7.2Hz)，1.33(3H，t，J＝7.1Hz)，2.23 and 2.24(6H，s)，3.36-4.01(4H，m)，4.25(1H，q，J＝7.2Hz)，4.26(1H，q，J＝7.1Hz)，4.6-4.75(1H，m)，5.26(1H，dd，J＝6.5，21.2Hz)，6.25(1H，dd，J＝6，15.9Hz)，7.54(1H，dd，J＝4，15.9Hz)，7.69(1H，dd，J＝2，7.7Hz)，8.15(1H，dd，J＝2，6.3Hz).
制备692
将I(610mg)和1N NaOH(5ml)在THF(20ml)和MeOH(20ml)中的混合物于60℃搅拌3小时。加入1N HCl(5ml)。将该混合物减压蒸发。加入甲苯并再次蒸发，得到600mg(定量)(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-({反式-4-[(二甲基氨基)甲基]环己基}羰基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸。该产物用于下一步的转换。
质谱(ESI-)：m/z＝433.3(M-1)。
制备693
将(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-({反式-4-[(二甲基氨基)甲基]环己基}羰基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸(600mg)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(194mg)、HOBt(242mg)和WSCD(321mg)在DMF(40ml)中的混合物于室温下搅拌8小时。此后加入水，将该反应混合物用二氯甲烷提取(两次)。将合并的有机层用水(两次)和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残留物经硅胶柱层析，得到530mg(72％)(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-({反式-4-[(二甲基氨基)甲基]环己基}羰基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺。
质谱(ESI+)：m/z＝534.2(M+1)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ0.82-2.44(20H，m)，2.23 and 2.24(6H，s)，3.32-4.05(6H，m)，4.60-4.75(1H，m)，5.01(1H，br.s)，5.23(1H，dd，J＝6.5，20.6Hz)，7.56(1H，d，J＝5.2Hz)，7.6(1H，d，J＝5.2Hz)，7.66(1H，d，J＝8.8Hz)，8.16(H，d，J＝8.8Hz).
制备694
于0℃、氮气压下，将二异丁基氢化铝的甲苯溶液(4.6mL)滴加入到搅拌的5-氯-6-{[(1S，2R)-2-苯基环丙基]氨基}烟酸乙基酯(488mg)的四氢呋喃(15mL)溶液中，将该反应混合物于0℃搅拌1小时。于0℃，将甲醇(1mL)加入到反应混合物中，然后温热至室温。加入四氢呋喃(20mL)和饱和酒石酸钠钾水溶液(5mL)，将得到的混合物于室温下搅拌1小时。过滤反应混合物，经硫酸镁干燥滤液。真空蒸发溶剂，残留物经硅胶柱层析纯化(己烷/乙酸乙酯＝2∶1 v/v)，得到(5-氯-6-{[(1S，2R)-2-苯基环丙基]氨基}-3-吡啶基)甲醇(398mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.24(1H，m)，1.37(1H，m)，1.62(1H，t，J＝5Hz)，2.10(1H，m)，3.03(1H，m)，4.56(1H，d，J＝5Hz)，5.37(1H，s)，7.16-7.34(6H，m)，7.54(1H，d，J＝2Hz)，8.07(1H，d，J＝2Hz)；HS(ES+)m/z275.
根据与制备694的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备695
N-(2-{[3-氯-5-(羟基甲基)-2-吡啶基]氨基}苯基)环己烷甲酰胺1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.18-1.38(3H，m)，1.42-1.59(2H，m)，1.68(1H，m)，1.74-1.97(4H，m)，2.28(1H，m)，3.68(1H，t，J＝5.5Hz)，4.54(2H，d，J＝5.5Hz)，7.13(1H，ddd，J＝7.7，7.7，1.5Hz)，7.21(1H，ddd，J＝7.7，7.7，1.5Hz)，7.44(1H，dd，J＝7.7，1.5Hz)，7.48(1H，s)，7.65-7.72(2H，m)，7.99(1H，d，J＝1.8Hz)，8.37(1H，s)；MS(ES+)m/z360.
制备696
{6-[(2-苄基苯基)氨基]-5-氯-3-吡啶基}甲醇
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.60(1H，t，J＝5.5 Hz)，4.03(2H，s)，4.56(2H，d，J＝5.5Hz)，6.65(1H，s)，7.08-7.36(8H，m)，7.59(1H，d，J＝2Hz)，7.92(1H，d，J＝8Hz)，8.02(1H，d，J＝2Hz)；MS(ES+)m/z325.
制备697
将(2E)-3-{5-氯-6-[(3R)-3-吡咯烷基氨基]-3-吡啶基}丙烯酸乙酯二盐酸盐(600mg)、环己基乙酸(255mg)、HOBt(264mg)和WSCD(379mg)在二氯甲烷(20ml)中的混合物于室温下搅拌8小时。此后加入水，将该反应混合物用二氯甲烷提取(两次)。将合并的有机层用水(两次)和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残留物经硅胶柱层析，得到630mg(92％)(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(环己基乙酰基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯。质谱(ESI+)：m/z＝442.3(M+Na)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ0.85-1.38(3H，m)，1.33(3H，t，J＝7.1Hz)，1.6-2.4(12H，m)，3.35-3.95(4H，m)，4.25(1H，q，J＝7.1Hz)，4.26(1H，q，J＝7.1Hz)，4.61-4.75(1H，m)，5.26(1H，dd，J＝6.4，15.5Hz)，6.25(1H，dd，J＝5.2，16Hz)，7.54(1H，dd，J＝3.3，15.9Hz)，7.69(1H，dd，J＝2.1，6.4Hz)，8.15(1H，dd，J＝2，4.7Hz).
制备698
将(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(环己基乙酰基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯(600mg)和1N NaOH(6ml)在THF(20ml)和MeOH(20ml)中的混合物于50℃搅拌2小时。加入1N HCl(6ml)。减压蒸发，加入甲苯并蒸发。得到550mg粗品(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(环己基乙酰基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸。该产物用于下一步的转换。
质谱(ESI-)：m/z＝390.2(M-1)。
制备699
6-{[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}-5-氟代烟酸乙基酯
于25℃，向6-{[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}-2-氯-5-氟代烟酸乙基酯(500mg)的乙醇(20mL)溶液中加入甲酸铵(584mg)和10％Pd/C(300mg)，将该混合物在搅拌下加热至回流1小时。冷却后，过滤除去反应混合物中的催化剂。真空蒸发滤液。于25℃，向残留物中加入CH2Cl2(30ml)、乙醇(7mL)和苯甲醛(140mg)。搅拌5分钟后，将三乙酰氧基硼氢化钠(280mg)加入到该混合物中。将该反应混合物于25℃搅拌3小时，然后倾入CH2Cl2和NaHCO3水溶液的混合物中。分离有机层，经硫酸钠干燥并，并真空浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(11g)，用二氯甲烷和MeOH(100∶1-40∶1)的混合溶剂洗脱。收集包含目标化合物的流分并减压蒸发。获得为无色浆状物的标题化合物(302mg，66％)。
质谱(API-ES)；344(M+H)+
1H-NMR(200MHz)，(DMSO-d6，δ)：1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，1.70-1.95(1H，m)，2.05-2.30(1H，m)，2.35-2.70(3H，m)，2.80-2.90(1H，m)，3.58(2H，s)，4.24(2H，q，J＝7.1Hz)，4.40-4.60(1H，m)，7.15-7.35(5H，m)，7.54(1H，d，J＝6.3Hz)，7.64(1H，dd，J＝1.9Hz，J＝12Hz)，8.41(1H，d，J＝1.9Hz).
制备700
将间-苯二胺(2.00g)、环己烷羧酸(2.37g)、HOBt(2.75g)和EDCI(3.9g)在DMF(20mL)中的混合物于室温下搅拌2小时。将反应混合物用水稀释，通过过滤收集得到的固体。所得固体经硅胶柱层析纯化(己烷/乙酸乙酯＝4/1-1/2 v/v)，得到N-(3-氨基苯基)环己烷甲酰胺(2.2g)，为白色粉末。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.20-1.39(3H，m)，1.44-1.62(2H，m)，1.70(1H，m)，1.77-2.00(4H，m)，2.20(1H，m)，3.68(2H，s)，6.42(1H，dd，J＝8，2Hz)，6.64(1H，dd，J＝8，2Hz)，7.06(1H，dd，J＝8，8Hz)，7.07(1H，br)，7.23(1H，s)；MS(ES+)m/z219.
根据与制备700的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备701
N-(2-氨基苯基)环己烷甲酰胺
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.20-2.06(10H，m)，2.31(1H，m)，3.83(2H，br-s)，6.74-6.86(2H，m)，7.05(1H，m)，7.10-7.23(2H，m)；MS(ES+)m/z219.
制备702
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基](叔-丁氧基羰基)氨基}-2-吡嗪基)丙烯酸乙酯
在低于-60℃、氮气压下，将0.94M二异丁基氢化铝的己烷(4.82ml)溶液滴加到搅拌的5-{[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基](叔-丁氧基羰基)氨基}-2-吡嗪羧酸甲基酯(1.01g)的THF(20ml)溶液中，将该反应混合物于-55至-50℃搅拌1hr。于相同的温度下，向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液(1.28ml)，然后将该混合物于25℃搅拌40分钟。将THF(14ml)和MgSO4(4.36g)加入到该溶液中，将该混合物于25℃搅拌15分钟。将该反应混合物过滤，然后向滤液中加入(三苯基亚正膦基)乙酸乙基酯(1.07g)，将该混合物于25℃搅拌16小时。将该反应混合物倾入AcOEt和5％NaCl水溶液的混合液中。将分离的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空蒸发。得到的残留物经硅胶(51g)柱层析纯化，用己烷和乙酸乙酯(7∶2-2∶1)的混合溶剂洗脱。收集包含目标化合物的流分并减压蒸发。获得标题化合物(584mg，53％)，为浅黄色油状物。
质谱(API-ES)；453(M+H)+
1H-NMR(200MHz)，(DMSO-d6，δ)：1.21-1.42(13H，m)，1.88-2.30(2H，m)，2.35-2.77(3H，m)，3.42，3.51(2H，ABq，J＝13Hz)，4.24(2H，q，J＝7.1Hz)，4.66-4.88(1H，m)，6.94(1H，d，J＝16Hz)，7.03-7.33(5H，m)，7.76(1H，d，J＝16Hz)，8.67(1H，d，J＝1.0Hz)，8.80(1H，d，J＝1.0Hz).
制备703
于室温下，将乙酸钯(II)(75mg)和2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘(313mg)在二氧六环(5mL)中搅拌15分钟。向该悬浮液中加入2，6-二氯吡嗪(1.00g)、(3R)-(-)-1-苄基-3-氨基吡咯烷(1.42g)和碳酸铯(3.28g)，将该混合物于80℃加热8小时。使得到的混合物冷却至室温，倾入水中，用乙酸乙酯提取。将有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(氯仿/甲醇＝96/4 v/v)，得到N-[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基]-6-氯-2-吡嗪胺(1.00g)，为黄色固体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.67(1H，m)，2.30-2.44(2H，m)，2.64(1H，dd，J＝10，4Hz)，2.68(1H，dd，J＝10，5.5Hz)，2.89(1H，m)，3.62(1H，d，J＝13Hz)，3.66(1H，d，J＝13Hz)，4.38(1H，m)，5.09(1H，d，J＝8Hz)，7.22-7.38(5H，m)，7.71(1H，s)，7.77(1H，s)；MS(ES+)m/z289.
根据与制备703的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备704
(2E)-3-(5-{[2-(1-哌啶基)苯基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酸乙酯
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.34(3H，t，J＝7Hz)，1.63(2H，m)，1.69-1.80(4H，m)，2.79-2.88(4H，m)，4.27(2H，q，J＝7Hz)，6.78(1H，d，J＝15.5Hz)，7.04(1H，ddd，J＝7.5，7.5，1.5Hz)，7.11-7.20(2H，m)，7.63(1H，d，J＝15.5Hz)，8.19-8.24(3H，m)，8.28(1H，dd，J＝7.5，1.5Hz)；MS(ES+)m/z353.
制备705
(2E)-3-[4-({2-[(环己基羰基)氨基]苯基}氨基)苯基]丙烯酸乙酯
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.18-1.38(5H，m)，1.33(3H，t，J＝7Hz)，1.42(1H，m)，1.65(1H，m)，1.72-1.91(4H，m)，2.20(1H，m)，4.24(2H，q，J＝7Hz)，6.08(1H，s)，6.27(1H，d，J＝15.7Hz)，6.75(2H，d，J＝8.5Hz)，7.12-7.22(2H，m)，7.31(1H，m)，7.38(2H，d，J＝8.5Hz)，7.53(1H，s)，7.61(1H，d，J＝15.7Hz)，7.82(1H，m)；MS(ES+)m/z393.
制备706
3-(5-{[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基](叔-丁氧基羰基)氨基}-2-吡嗪基)-2-氟代丙烯酸乙酯(E，Z-混合物)
在低于-60℃、氮气压下，将0.94M二异丁基氢化铝的己烷(5.79ml)溶液滴加到搅拌的5-{[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基](叔-丁氧基羰基)氨基}-2-吡嗪羧酸甲基酯(1.18g)的THF(25ml)溶液中，将该反应混合物于-55至-50℃搅拌1hr。于相同的温度下，向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液(1.54ml)，然后将该混合物于25℃搅拌40分钟。将THF(15ml)和MgSO4(7g)以及Na2SO4(15g)加入到该溶液中，将该混合物于25℃搅拌15分钟。将该反应混合物过滤，该滤液为滤液(A)。
在另一方面，向(二乙氧基磷酰基)(氟代)乙酸乙基酯(970mg)的THF(21ml)的冰冷却溶液中加入MgBr2(885mg)和三乙胺(0.614ml)，然后将该混合物于50℃搅拌2小时。将该反应混合物倾入AcOEt和5％NaCl水溶液的混合液中。将分离的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空蒸发。得到的残留物经硅胶(20g)柱层析纯化，用己烷和乙酸乙酯(2∶1-1∶1)的混合的溶剂洗脱。收集包含目标化合物的流分并减压蒸发。获得为油状物的标题化合物(674mg，50％)。
质谱(API-ES)；471(M+H)+
制备707
将N-[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基]-6-氯-2-吡嗪胺(980mg)、二碳酸二叔丁基酯(1.48g)和4-二甲基氨基吡啶(83mg)在乙腈(20mL)中的混合物于100℃搅拌3天。将该反应混合物倾入盐水中，用乙酸乙酯提取。将有机相用氯化铵水溶液、碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并真空浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(己烷/乙酸乙酯＝75/25)，得到[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基](6-氯-2-吡嗪基)氨基甲酸叔-丁基酯(925mg)，为淡黄色油状物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.44(9H，s)，1.90-2.11(2H，m)，2.26(1H，m)，2.58-2.78(3H，m)，2.88(1H，m)，3.53(1H，d，J＝13Hz)，3.62(1H，d，J＝13Hz)，4.92(1H，m)，7.17-7.36(5H，m)，8.35(1H，s)，8.51(1H，s)；MS(ES+)m/z389.
根据与制备336的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备708
[(3R)-1-环戊基-3-吡咯烷基](5-{(1E)-3-氧代-3-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)氨基]-1-丙烯-1-基}-2-吡啶基)氨基甲酸酯
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.78(14H，m)，1.38(9H，s)，1.82-2.15(2H，m)，2.20-2.83(4H，m)，3.54(1H，m)，3.96(1H，m)，4.72(1H，m)，4.92(1H，m)，6.58(1H，d，J＝16Hz)，7.36(1H，d，J＝7Hz)，7.53(1H，d，J＝16Hz)，8.01(1H，dd，J＝7，2Hz)，8.63(1H，d，J＝2Hz)，11.32(1H，br-s)；MS(ES+)m/z501.
制备709
向1-(溴代甲基)-2-硝基苯(2.10g)的DMF(20mL)的搅拌溶液中加入吡咯烷(0.95mL)和N，N-二异丙基乙基胺(2.54mL)，将该混合物于60℃搅拌24小时。将得到的混合物倾入乙酸乙酯和盐水中。分离有机相并用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂，残留物经硅胶柱层析纯化，得到1-(2-硝基苄基)吡咯烷(1.92g)，为淡黄色油状物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.71-1.83(4H，m)，2.46-2.57(4H，m)，3.93(2H，s)，7.37(1H，ddd，J＝8，7.5，1.5Hz)，7.55(1H，ddd，J＝8，7.5，1.5Hz)，7.69(1H，br-d，J＝8Hz)，7.85(1H，dd，J＝8，1.5Hz)；MS(ES-)m/z205.
制备710
将(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(环己基乙酰基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸(550mg)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(198mg)、HOBt(247mg)和WSCD(218mg)在DMF(40ml)中的混合物于室温下搅拌8小时。此后加入水，将该反应混合物用二氯甲烷提取(两次)。将合并的有机层用水(两次)和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残留物经硅胶柱层析，得到680mg(99％)(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(环己基乙酰基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺。
质谱(ESI+)：m/z＝513.3(M+Na)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ0.85-1.35(5H，m)，1.55-2.41(15H，m)，3.35-4.05(6H，m)，4.60-4.73(1H，m)，4.99(1H，br.s)，5.19-5.28(1H，m)，4.61-4.75(1H，m)，7.56-7.70(2H，m)，8.02(1H，s)，8.16(1H，s)，8.48-8.52(1H，m).
制备711
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}-5-氟-3-吡啶基)丙烯酸乙酯
向氢化钠(38.5mg)在THF(10ml)中的冰冷却的悬浮液中加入(二乙氧基磷酰基)乙酸乙基酯(206mg)，将该混合物于24℃搅拌40分钟。于24℃，向混合物中加入6-{[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}-5-氟代烟碱醛(250mg)，将该反应混合物在相同的温度下搅拌30分钟。将该反应混合物倾入AcOEt和5％NaCl水溶液的混合液中。将分离的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空蒸发。得到的残留物经硅胶(8.2g)柱层析纯化，用CH2Cl2和MeOH(100∶1-35∶1)的混合溶剂洗脱。收集包含目标化合物的流分并减压蒸发。获得为油状物的标题化合物(111mg，36％)。质谱(API-ES)；370(M+H)+
1H-NMR(200MHz)，(DMSO-d6，δ)：1.23(3H，t，J＝7.0Hz)，1.45-2.70(5H，m)，2.80-2.90(1H，m)，3.57(2H，s)，4.15(2H，q，J＝7.0Hz)，4.35-4.60(1H，m)，6.41(1H，d，J＝16Hz)，7.15-7.40(6H，m)，7.53(1H，d，J＝16Hz)，7.84(1H，dd，J＝1.1Hz，J＝13Hz)，8.08(1H，d，J＝1.1Hz).
制备712
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基](叔-丁氧基羰基)氨基}-2-吡嗪基)丙烯酸乙酯
在低于-60℃、氮气压下，将0.94M二异丁基氢化铝的己烷(38.3ml)溶液滴加到搅拌的5-{[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基](叔-丁氧基羰基)氨基}-2-吡嗪羧酸甲基酯(8.42g)的THF(170ml)的溶液中，将该反应混合物于-55至-50℃搅拌1hr。于相同的温度下，向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液(10.2ml)，然后将该混合物于25℃搅拌40分钟。将THF(60ml)和MgSO4(34.1g)加入到该溶液中，将该混合物于25℃搅拌15分钟。过滤反应混合物，该滤液为滤液(A)。
在另一方面，向氢化钠(938mg)的THF(90ml)的冰冷却混悬液中加入(二乙氧基磷酰基)乙酸乙基酯(5.26g)，然后将该混合物于25℃搅拌1小时。于25℃向该混合物中加入滤液(A)，将该反应混合物在相同的温度下搅拌30分钟。将该反应混合物倾入AcOEt和5％NaCl水溶液的混合液中。将分离的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空蒸发。得到的残留物经硅胶(116g)柱层析纯化，用己烷和乙酸乙酯(5∶1至1∶1)的混合溶剂洗脱。收集包含目标化合物的流分并减压蒸发。获得标题化合物(6.74g，73％)，为浅黄色油状物。质谱(API-ES)；453(M+H)+，
1H-NMR(200MHz)，(DMSO-d6，δ)：1.24-1.45(13H，m)，1.90-2.30(2H，m)，2.35-2.80(3H，m)，3.42，3.51(2H，ABq，J＝13Hz)，4.24(2H，q，J＝7.1Hz)，4.65-4.90(1H，m)，6.94(1H，d，J＝16Hz)，7.00-7.30(5H，m)，7.76(1H，d，J＝16Hz)，8.67(1H，d，J＝1.0Hz)，8.80(1H，d，J＝1.0Hz).
制备713
6-{[(3R)-1-(叔-丁氧基羰基)-3-吡咯烷基]氨基}-5-氟代烟酸乙基酯于25℃，向6-{[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}-2-氯-5-氟代烟酸乙基酯(1.43g)的乙醇(30mL)溶液中加入甲酸铵(1.67g)和10％Pd/C(600mg)，将该混合物在搅拌下加热至回流30分钟。冷却后，过滤除去反应混合物中的催化剂。真空蒸发滤液。于25℃，向残留物中加入CH2Cl2(15ml)、乙醇(3mL)、二碳酸二叔丁基酯(830mg)和N，N-二异丙基乙基胺(0.66ml)。搅拌5分钟后，将三乙酰氧基硼氢化钠(280mg)加入到该混合物中。于25℃，将该反应混合物搅拌2小时，然后减压蒸发。将残留物倾入乙酸乙酯、THF和水的混合液中。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并真空浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(34g)用己烷和乙酸乙酯(4∶1-3∶1)的混合溶剂洗脱。收集包含目标化合物的流分并减压蒸发。获得标题化合物(1.088g，81％)，为无色浆状物。
质谱(API-ES)；354(M+H)+，
1H-NMR(200MHz)，(DMSO-d6，δ)：1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，1.39(9H，s)，1.80-2.30(2H，m)，3.10-3.70(4H，m)，4.26(2H，q，J＝7.1Hz)，4.45-4.65(1H，m)，7.67(1H，d，J＝6.8Hz)，7.69(1H，dd，J＝1.7Hz，J＝12Hz)，8.46(1H，d，J＝1.7Hz).
制备714
(3R)-3-({5-[(1E)-3-乙氧基-3-氧代-1-丙烯-1-基]-3-氟-2-吡啶基}氨基)-1-吡咯烷羧酸叔-丁基酯
于75℃，将(3R)-3-{[3-氟-5-(羟基甲基)-2-吡啶基]氨基}-1-吡咯烷羧酸叔-丁基酯(990mg)和活化的MnO2(2.76g)在乙酸乙酯(20ml)中搅拌1小时。过滤除去不溶性物质后，真空蒸发滤液，得到浆状物(A)。
在另一方面，向氢化钠(159mg)的THF(20ml)的冰冷却的悬浮液中加入(二乙氧基磷酰基)乙酸乙基酯(855mg)，然后将该混合物于24℃搅拌60分钟。于24℃向混合物加入浆状物(A)，将该反应混合物在相同的温度下搅拌30分钟。将该反应混合物倾入AcOEt和5％NaCl水溶液的混合液中。将分离的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空蒸发。得到的残留物经硅胶(19g)柱层析纯化，用己烷和乙酸乙酯(5∶1-3∶2)的混合溶剂洗脱。收集包含目标化合物的流分并减压蒸发。获得为无色油状物的标题化合物(1.09g，90％)。质谱(API-ES)；380(M+H)+，
1H-NMR(200MHz)，(DMSO-d6，δ)：1.24(3H，t，J＝7.1Hz)，1.39(9H，s)，1.80-2.30(2H，m)，3.10-3.70(4H，m)，4.16(2H，q，J＝7.1Hz)，4.35-4.65(1H，m)，6.46(1H，d，J＝16Hz)，7.42(1H，d，J＝5.9Hz)，7.56(1H，dd，J＝1.8Hz，J＝16Hz)，7.89(1H，dd，J＝1.5Hz，J＝13Hz)，8.14(1H，d，J＝1.5Hz)
制备715
向[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基](6-氯-2-吡嗪基)氨基甲酸叔-丁基酯(910mg)的DMF(15mL)的搅拌溶液中加入丙烯酸乙酯(1.27mL)、乙酸钯(II)(26mg)、三(2-甲基苯基)膦(107mg)和N，N-二异丙基乙基胺(1.22mL)。将该混合物在密封试管中于150℃搅拌3天。使得到的混合物冷却至室温，倾入水中，用乙酸乙酯提取。将有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并真空浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，用氯仿和甲醇(96∶4v/v)的混合液洗脱，得到(2E)-3-(6-{[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基](叔-丁氧基羰基)氨基}-2-吡嗪基)丙烯酸乙酯(755mg)，为淡黄色泡沫物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.36(3H，t，J＝7Hz)，1.45(9H，s)，2.12(1H，m)，2.27(1H，m)，2.58-2.70(2H，m)，2.77(1H，dd，J＝9，7Hz)，2.94(1H，dd，J＝9，8Hz)，3.54(1H，d，J＝13Hz)，3.63(1H，d，J＝13Hz)，4.30(2H，q，J＝7Hz)，4.95(1H，m)，6.96(1H，d，J＝15.5Hz)，7.04-7.49(5H，m)，7.64(1H，d，J＝15.5Hz)，8.38(1H，s)，8.54(1H，s)；MS(ES+)m/z453.
制备716
将(2R)-2-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-(甲硫基)丁酸(4.57g)、环己烷甲基胺(2.28g)，HOBt(2.72g)和EDCI(3.87g)在DMF(50mL)中的混合物于室温下搅拌15小时。将该反应混合物倾入AcOEt-H2O的混合液中，将有机层用氯化铵水溶液、碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，并经硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，将残留物从乙酸乙酯和己烷中结晶，得到[(1R)-1-{[(环己基甲基)氨基]羰基}-3-(甲硫基)丙基]氨基甲酸叔-丁基酯(5.65g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.84-1.00(2H，m)，1.08-1.32(3H，m)，1.45(3x3H，s)，1.45(1H，m)，1.60-1.77(5H，m)，1.92(1H，m)，2.09(1H，m)，2.11(3H，s)，2.45-2.65(2H，m)，3.02-3.18(2H，m)，4.21(1H，m)，5.14(1H，m)，6.22(1H，br-t，J＝6Hz)；MS(ES+)m/z 345.
制备717
1)通过NaCl-冰浴，将5-氯-2-吡嗪羧酸甲基酯(10g)的THF(100ml)溶液冷却至低于-5℃。
在-8至0℃下，用15分钟向该溶液中滴加入DIBAL(60ml)。于低于0℃搅拌30分钟后，将该反应混合物用EtOH(17ml)猝灭。
2)向冰冷却下的(二乙氧基磷酰基)乙酸乙基酯(14.2g)的THF(100ml)溶液中分次加入NaH。将该反应混合物于30℃搅拌1小时。
于低于0℃下，向1)的溶液中滴加入2)。
搅拌1小时后，将该反应混合物加入到水和EtOAc中，将pH调节至3.0。分离水层，用EtOAc提取两次，用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残留物经硅胶柱层析(Yamazen HPLC)。蒸发所需的流分并加入己烷。过滤结晶并干燥，得到3.15g(2E)-3-(5-氯-2-吡嗪基)丙烯酸乙酯。合并的不纯的部分经层析，得到另外1.6g的(2E)-3-(5-氯-2-吡嗪基)丙烯酸乙酯。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.35(3H，t，J＝7.1Hz)，4.30(2H，q，J＝7.1Hz)，7.00(1H，d，J＝15.7Hz)，7.66(1H，d，J＝15.7Hz)，8.43(1H，d，J＝1.3Hz)，8.60(1H，d，J＝1.3Hz).
制备718
向(3R)-3-({5-[(1E)-3-乙氧基-3-氧代-1-丙烯-1-基]-3-氟-2-吡啶基}氨基)-1-吡咯烷羧酸叔-丁基酯(11.6g)的EtOH(70ml)的冰冷却的溶液中加入4N HCl的二氧六环(76.4ml)溶液。将该混合物于24℃搅拌3.5hr，并减压蒸发。将残留物倾入水和CH2Cl2的混合液中。用碳酸氢钠将水层的pH调节至约9。分离有机层，经硫酸钠干燥并减压蒸发，得到(2E)-3-{5-氟-6-[(3R)-3-吡咯烷基氨基]-3-吡啶基}丙烯酸乙酯(7.1g，83％)，为无色粉末。
质谱(API-ES)；280(M+H)+，
1H-NMR(200MHz)，(DMSO-d6，δ)：1.23(3H，t，J＝7.1Hz)，1.50-2.20(2H，m)，2.60-3.03(4H，m)，3.18(1H，br)，4.16(2H，q，J＝7.1Hz)，4.30-4.50(1H，m)，6.42(1H，d，J＝16Hz)，7.19(1H，d，J＝6.4Hz)，7.55(1H，dd，J＝2.0Hz，J＝16Hz)，7.84(1H，dd，J＝1.8Hz，J＝13Hz)，8.11(1H，d，J＝1.8Hz).
制备719
(2E)-3-[5-氟-6-({(3R)-1-[2-(1H-吡唑-1-基)乙基]-3-吡咯烷基}氨基)-3-吡啶基]丙烯酸乙酯
于25℃，向1-(2，2-二甲氧基乙基)-1H-吡唑(705mg)的二氧六环(3mL)和水(3ml)混合溶液中加入4N-HCl的1，4-二氧六环溶液(3.01ml)，搅拌下，将该混合物于60℃加热40分钟。冷却后，向该反应混合物中加入乙酸乙酯、THF和水。用NaHCO3将水层的pH调节至约3。分离有机层，经硫酸钠干燥并减压蒸发。于25℃，向得到的残留物中加入CH2Cl2(6ml)、(2E)-3-{5-氟-6-[(3R)-3-吡咯烷基氨基]-3-吡啶基}丙烯酸乙酯(420mg)。搅拌5分钟后，将三乙酰氧基硼氢化钠(637mg)加入到该混合物中。将该反应混合物于25℃搅拌5小时，然后倾入CH2Cl2和NaHCO3水溶液的混合物中。分离有机层，经硫酸钠干燥，并真空浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷和MeOH(60∶1-20∶1)的混合溶剂洗脱。收集包含目标化合物的流分并减压蒸发。获得为无色油状物的标题化合物(165mg，29％)。
质谱(API-ES)；374(M+H)+
1H-NMR(200MHz)，(DMSO-d6，δ)：1.23(3H，t，J＝7.0Hz)，1.67-1.92(1H，m)，2.00-2.25(1H，m)，2.40-2.95(6H，m)，3.95-4.28(4H，m)，4.34-4.58(1H，m)，6.20(1H，t，J＝2.0Hz)，6.43(1H，d，J＝16Hz)，7.23(1H，d，J＝6.4Hz)，7.40(1H，d，J＝2.0Hz)，7.55(1H，dd，J＝1.8Hz，J＝16Hz)，7.74(1H，d，J＝2.0Hz)，7.85(1H，dd，J＝1.6Hz，J＝13Hz)，8.10(1H，d，J＝1.6Hz).
根据与制备336的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备720
N-{2-[(4-{(1E)-3-氧代-3-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)氨基]-1-丙烯-1-基}苯基)氨基]苯基}环己烷甲酰胺
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.08-1.42(5H，m)，1.46-1.78(11H，m)，2.33(1H，m)，3.52(1H，m)，3.95(1H，m)，4.88(1H，m)，6.26(1H，d，J＝16Hz)，6.80(2H，d，J＝8.5Hz)，7.02-7.19(2H，m)，7.28(1H，dd，J＝7.5，1Hz)，7.33-7.44(3H，m)，7.59(1H，dd，J＝7.5，1Hz)，7.71(1H，s)，9.23(1H，s)，11.07(1H，s)；MS(ES-)m/z 462.
根据与制备382的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备721
6-[(2-苄基苯基)氨基]-5-氯代烟碱醛
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ4.04(2H，s)，7.09(1H，s)，7.12-7.41(8H，m)，7.85(1H，d，J＝8Hz)，7.99(1H，d，J＝2Hz)，8.45(1H，d，J＝2Hz)，9.80(1H，s)；MS(ES+)m/z 323.
根据与制备379的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备722
6-{[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}-2-氯-5-氟代烟酸乙基酯质谱(API-ES)；378(M+H)+，
1H-NMR(200MHz)，(DMSO-d6，δ)：1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，1.70-1.95(1H，m)，2.05-2.30(1H，m)，2.35-2.75(3H，m)，2.80-2.90(1H，m)，3.50-3.70(2H，m)，4.23(2H，q，J＝7.1Hz)，4.30-4.55(1H，m)，7.15-7.40(5H，m)，7.77(1H，d，J＝11Hz)，7.89(1H，d，J＝6.4Hz).
根据与制备336的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备723
(5-{(1E)-3-氧代-3-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)氨基]-1-丙烯-1-基}-2-嘧啶基)[(3R)-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷基]氨基甲酸叔-丁基酯
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.47(3x3H，s)，1.56-1.95(6H，m)，2.06-2.32(2H，m)，2.56-2.84(7H，m)，3.08(1H，dd，J＝8，8Hz)，3.68(1H，m)，3.97(1H，m)，4.92-5.10(2H，m)，6.46(1H，br)，7.13-7.33(5H，m)，7.63(1H，d，J＝15.5Hz)，8.78(2x1H，s)；MS(ES+)m/z 538.
根据与制备414的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备724
(2E)-3-(5-{[2-(1-哌啶基)苯基]氨基}-2-吡嗪基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.42-1.76(12H，m)，2.71-2.83(4H，m)，3.52(1H，m)，3.96(1H，m)，4.91(1H，m)，6.74(1H，d，J＝15.5Hz)，7.03-7.10(2H，m)，7.14(1H，m)，7.48(1H，d，J＝15.5Hz)，7.92(1H，dd，J＝6，3.5Hz)，8.27(1H，s)，8.32(1H，s)，8.78(1H，s)，11.26(1H，s)；MS(ES+)m/z 424.
根据与制备375的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备725
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(环己基羰基)-3-吡咯烷基]氨基}-5-氟-3-吡啶基)丙烯酸乙酯
质谱(API-ES)；390(M+H)+
1H-NMR(200MHz)，(DMSO-d6，δ)：1.05-1.79(10H，m)，1.24(3H，t，J＝7.1Hz)，1.80-2.55(3H，m)，3.15-3.90(4H，m)，4.16(2H，q，J＝7.1Hz)，4.35-4.75(1H，m)，6.46(1H，d，J＝16Hz)，7.38-7.50(1H，m)，7.56(1H，d，J＝16Hz)，7.90(1H，d，J＝13Hz)，8.15(1H，s).
根据与制备450的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备726
[(3R)-1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-3-吡咯烷基]氨基甲酸叔-丁基酯
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.46(9H，s)，1.63(1H，m)，2.20-2.47(2H，m)，2.56-2.76(2H，m)，2.79-2.96(3H，m)，2.97-3.11(3H，m)，4.20(1H，m)，4.86(1H，m)，7.10-7.22(4H，m)；MS(ES+)m/z 303.
根据与制备452的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备727
(3R)-1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-3-吡咯烷胺二盐酸盐
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.00-2.40(1H，m)，3.05-4.32(11H，m)，7.17-7.30(4H，m)，8.59(2H，br)；MS(ES+)m/z 203.
根据与制备439的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备728
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酸乙酯
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.33(3H，t，J＝7Hz)，1.75(1H，m)，2.35-2.50(2H，m)，2.75(1H，dd，J＝10，6Hz)，2.79(1H，dd，J＝10，3Hz)，2.83-3.19(6H，m)，4.25(2H，q，J＝7Hz)，4.51(1H，m)，5.25(1H，d，J＝8Hz)，6.69(1H，d，J＝15.5Hz)，7.10-7.23(4H，m)，7.58(1H，d，J＝15.5Hz)，7.90(1H，d，J＝1Hz)，8.07(1H，d，J＝1Hz)； MS(ES+)m/z 379.
根据与制备397的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备729
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(环己基羰基)-3-吡咯烷基]氨基}-5-氟-3-吡啶基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
质谱(API-ES)；461(M+H)+，
1H-NMR(200MHz)，(DMSO-d6，δ)：1.05-1.80(16H，m)，1.82-2.55(3H，m)，3.15-4.10(6H，m)，4.35-4.70(1H，m)，4.89(1H，s)，6.29(1H，d，J＝16Hz)，7.25-7.38(1H，m)，7.41(1H，d，J＝16Hz)，7.62(1H，d，J＝12Hz)，8.09(1H，s).
根据与制备311的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备730
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(2，6-二氟苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-5-氟-3-吡啶基)丙烯酸乙酯
质谱(API-ES)；406(M+H)+，
1H-NMR(200MHz)，(DMSO-d6，δ)：1.24(3H，t，J＝7.1Hz)，1.65-1.90(1H，m)，2.00-2.30(1H，m)，2.35-2.73(3H，m)，2.80-2.95(1H，m)，3.69(2H，s)，4.15(2H，q，J＝7.1Hz)，4.30-4.55(1H，m)，6.42(1H，d，J＝16Hz)，7.00-7.20(2H，m)，7.25-7.50(2H，m)，7.53(1H，dd，J＝1.9Hz，J＝16Hz)，7.84(1H，dd，J＝1.7Hz，J＝13Hz)，8.09(1H，d，J＝1.7Hz).
根据与制备414的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备731
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.52-1.94(7H，m)，2.36-2.50(2H，m)，2.74(1H，dd，J＝10，6Hz)，2.78-3.17(7H，m)，3.65(1H，m)，3.96(1H，m)，4.51(1H，m)，5.02(1H，m)，5.33(1H，d，J＝7Hz)，6.70(1H，br)，7.12-7.22(4H，m)，7.63(1H，d，J＝15.5Hz)，7.88(1H，s)，8.05(1H，s)；MS(ES+)m/z 450.
根据与制备405的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备732
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酸
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.68(1H，m)，2.25(1H，m)，2.44-2.56(1H，m)，2.71-2.90(4H，m)，2.94-3.60(4H，m)，4.35(1H，m)，6.46(1H，d，J＝15.3Hz)，7.07-7.22(4H，m)，7.48(1H，d，J＝15.3Hz)，7.92(1H，d，J＝6.5Hz)，8.00(1H，d，J＝1Hz)，8.20(1H，d，J＝1Hz)；MS(ES+)m/z351.
根据与制备414的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备733
[(3R)-1-环己基-3-吡咯烷基](5-{(1E)-3-氧代-3-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)氨基]-1-丙烯-1-基}-2-吡啶基)氨基甲酸叔-丁基酯
1H-NMR(300Hz，DMSO-d6)δ1.00-2.15(18H，m)，2.30-3.20(5H，m)，3.54(1H，m)，3.96(1H，m)，4.72(1H，m)，4.92(1H，m)，6.59(1H，d，J＝16Hz)，7.36(1H，d，J＝8Hz)，7.53(1H，d，J＝16Hz)，8.01(1H，d，J＝8Hz)，8.63(1H，s)，11.31(1H，br-s)；MS(ES+)m/z 515.
根据与制备397的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备734
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(2，6-二氟苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-5-氟-3-吡啶基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
质谱(API-ES)；477(M+H)+，
1H-NMR(200MHz)，(DMSO-d6，δ)：1.40-1.90(7H，m)，2.00-2.28(1H，m)，2.30-2.75(3H，m)，2.80-3.00(1H，m)，3.40-3.60(1H，m)，3.69(2H，s)，3.80-4.05(1H，m)，4.25-4.60(1H，m)，4.88(1H，s)，6.25(1H，d，J＝15Hz)，7.00-7.25(3H，m)，7.30-7.75(3H，m)，8.03(1H，s).
根据与制备336的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备735
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}-5-氟-3-吡啶基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
质谱(API-ES)；441(M+H)+，
1H-NMR(200MHz)，(DMSO-d6，δ)：1.40-1.95(7H，m)，2.05-2.30(1H，m)，2.32-2.70(3H，m)，2.80-2.90(1H，m)，3.40-3.65(3H，m)，3.80-4.10(1H，m)，4.30-4.60(1H，m)，4.88(1H，s)，6.25(1H，d，J＝15Hz)，7.15(1H，d，J＝6.5Hz)，7.18-7.45(6H，m)，7.56(1H，d，J＝12Hz)，8.02(1H，s).
制备736
[(3R)-1-(环己基甲基)-3-吡咯烷基](5-{(1E)-3-氧代-3-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)氨基]-1-丙烯-1-基}-2-嘧啶基)氨基甲酸叔-丁基酯
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.54-0.72(2H，m)，1.00-1.78(15H，m)，1.33(3x3H，s)，1.94-2.14(4H，m)，2.25(1H，m)，2.37-2.58(2H，m)，2.68(1H，m)，3.54(1H，m)，3.96(1H，m)，4.76(1H，m)，4.93(1H，m)，6.70(1H，d，J＝16Hz)，7.51(1H，d，J＝16Hz)，9.01(2x1H，s)，11.41(1H，s)；MS(ES+)m/z 530.
根据与制备810的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备737
(2E)-3-(6-{[1-(4-氟代苄基)-4-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯
1H NMR(DMSO-d6，δ)：1.23(3H，t，J＝7.4Hz)，1.26-1.50(2H，m)，1.85-1.90(2H，m)，1.99-2.11(2H，m)，2.74-2.80(2H，m)，3.45(2H，s)，3.77-3.90(1H，m)，4.14(2H，q，J＝7.4Hz)，6.29(1H，d，J＝15.9Hz)，6.48(1H，d，J＝7.8Hz)，7.09-7.18(3H，m)，7.30-7.37(2H，m)，7.48(1H，d，J＝15.9Hz)，7.76(1H，dd，J＝1.9，8.0Hz)，8.20(1H，d，J＝1.9Hz)，
质谱(ESI)：384(M+H)+。
根据与制备198的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备738
(2E)-3-(6-{[1-(环己基甲基)-4-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯
1H NMR(DMSO-d6，δ)：0.79-0.91(2H，m)，1.02-2.15(17H，m)，1.23(3H，t，J＝7.4Hz)，2.80(2H，brs)，3.65-3.85(1H，m)，4.14(2H，q，J＝7.4Hz)，6.30(1H，d，J＝15.9Hz)，6.49(1H，d，J＝8.8Hz)，7.12(1H，d，J＝7.2Hz)，7.49(1H，d，J＝15.9Hz)，7.76(1H，dd，J＝2.2，8.8Hz)，8.20(1H，d，J＝2.2Hz)，
质谱(ESI)：372(M+H)+。
根据与制备862的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备739
(2E)-3-(6-{[1-(4-氟代苄基)-4-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸
质谱(ESI)：356(M+H)+。
制备740
(2E)-3-(6-{[1-(环己基甲基)-4-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸
质谱(ESI)：344(M+H)+。
根据与制备62的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备741
(2E)-3-(6-{[1-(4-氟代苄基)-4-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
质谱(API-ES)；455(M+H)+。
制备742
(2E)-3-(6-{[1-(环己基甲基)-4-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
质谱(API-ES)；443(M+H)+。
根据与制备375的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备743
(2E)-3-(6-{(叔-丁氧基羰基)[(3R)-1-(环己基羰基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯
质谱(API-ES)；472(M+H)+游离
1H-NMR(200MHz)，(DMSO-d6，δ)：1.10-1.80(22H，m)，1.85-2.40(3H，m)，3.00-3.90(4H，m)，4.21(2H，q，J＝7.1Hz)，4.61-4.97(1H，m)，6.78(1H，d，J＝16Hz)，7.38(1H，dd，J＝3.4Hz，J＝8.6Hz)，7.69(1H，d，J＝16Hz)，8.22(1H，d，J＝8.6Hz)，8.73(1H，d，J＝3.4Hz).
根据与制备397的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备744
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(环己基羰基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
质谱(API-ES)；443(M+H)+游离
1H-NMR(200MHz)，(DMSO-d6，δ)：1.03-2.57(19H，m)，3.10-4.08(6H，m)，4.20-4.60(1H，m)，4.88(1H，s)，6.23(1H，d，J＝15Hz)，6.55(1H，dd，J＝3.2Hz，J＝8.8Hz)，7.28(1H，d，J＝6.7Hz)，7.37(1H，d，J＝15Hz)，7.63(1H，d，J＝8.8Hz)，8.18(1H，s).
根据与制备871的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备745
6-{[(1R，2R)-2-(苄基氧基)环戊基]氨基}-5-氯代烟酸乙基酯
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.37(3H，t，J＝7Hz)，1.51(1H，m)，1.67-2.03(4H，m)，2.33(1H，m)，3.87(1H，m)，4.34(2H，q，J＝7Hz)，4.52(1H，m)，4.67(1H，d，J＝12.7Hz)，4.69(1H，d，J＝12.7Hz)，5.27(1H，d，J＝7Hz)，7.22-7.38(5H，m)，8.01(1H，d，J＝2.2Hz)，8.71(1H，d，J＝2.2Hz)；MS(ES+)m/z 375.
根据与制备361的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备746
[6-(2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基)-3-吡啶基]甲醇
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.88(2H，dd，J＝16，4.5Hz)，3.39(2H，dd，J＝16，7Hz)，4.54(2H，s)，4.60(1H，m)，4.82(1H，br-d，J＝6Hz)，6.43(1H，d，J＝9Hz)，7.14-7.30(4H，m)，7.49(1H，dd，J＝8.5，2.5Hz)，8.06(1H，d，J＝2.5Hz)；MS(ES+)m/z 241.
根据与制备382的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备747
6-(2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基)烟碱醛
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.93(2H，dd，J＝16，4.5Hz)，3.43(2H，dd，J＝16，7Hz)，4.75(1H，br)，5.42(1H，br)，6.45(1H，d，J＝8.8Hz)，7.16-7.30(4H，m)，7.90(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，8.52(1H，d，J＝2.2Hz)，9.78(1H，s)；MS(ES+)m/z 239.
根据与制备414的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备748
(2E)-3-[6-(2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基)-3-吡啶基]-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.45-1.78(6H，m)，2.83(2H，dd，J＝16，5.5Hz)，3.29(1H，dd，J＝16，7Hz)，3.53(1H，m)，3.95(1H，m)，4.64(1H，m)，4.88(1H，m)，6.22(1H，br-d，J＝16Hz)，6.54(1H，d，J＝8.5Hz)，7.11-7.28(4H，m)，7.31-7.45(2H，m)，7.61(1H，br-d，J＝8.5Hz)，8.19(1H，s)，11.16(1H，br)；MS(ES+)m/z 380.
根据与制备405的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备749
(2E)-3-{4-[(6-甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}丙烯酸
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.40(3H，s)，6.33(1H，d，J＝16Hz)，6.67(1H，d，J＝7.5Hz)，6.69(1H，d，J＝7.5Hz)，7.49(1H，dd，J＝7.5，7.5Hz)，7.51(1H，d，J＝16Hz)，7.57(2H，d，J＝8.5Hz)，7.77(2H，d，J＝8.5Hz)，9.29(1H，s)，12.13(1H，br)；MS(ES+)m/z 255.
根据与制备414的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备750
(2E)-3-{4-[(6-甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.46-1.76(6H，m)，2.39(3H，s)，3.53(1H，m)，3.96(1H，m)，4.90(1H，m)，6.33(1H，br-d，J＝16Hz)，6.66(1H，d，J＝7Hz)，6.68(1H，d，J＝7Hz)，7.37-7.54(4H，m)，7.77(2x1H，d，J＝8.5Hz)，9.25(1H，s)，11.12(1H，s)； MS(ES+)m/z 354.
根据与制备361的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备751
(6-{[(1R，2R)-2-(苄基氧基)环戊基]氨基}-5-氯-3-吡啶基)甲醇
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.49(1H，m)，1.68-2.02(4H，m)，2.31(1H，m)，3.87(1H，m)，4.44(1H，m)，4.54(2H，s)，4.66(1H，d，J＝12Hz)，4.69(1H，d，J＝12Hz)，4.89(1H，d，J＝7.5Hz)，7.23-7.42(4H，m)，7.51(1H，d，J＝2Hz)，8.02(1H，d，J＝2Hz)；MS(ES+)m/z 333.
根据与制备382的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备752
6-{[(1R，2R)-2-(苄基氧基)环戊基]氨基}-5-氯代烟碱醛
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.53(1H，m)，1.68-2.06(4H，m)，2.34(1H，m)，3.89(1H，m)，4.56(1H，m)，4.67(2H，s)，5.50(1H，d，J＝7Hz)，7.22-7.38(5H，m)，7.93(1H，d，J＝2Hz)，8.47(1H，d，J＝2Hz)，9.78(1H，s)；MS(ES+)m/z 331.
根据与制备414的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备753
(2E)-3-(6-{[(1R，2R)-2-(苄基氧基)环戊基]氨基}-5-氯-3-吡啶基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.45-1.78(10H，m)，1.87-2.12(2H，m)，3.53(1H，m)，3.90-4.02(2H，m)，4.45(1H，m)，4.54(2H，s)，4.89(1H，m)，6.33(1H，br-d，J＝16Hz)，6.74(1H，d，J＝7.7Hz)，7.22-7.37(5H，m)，7.37(1H，d，J＝16Hz)，7.84(1H，s)，8.24(1H，s)，11.08(1H，s)；MS(ES+)m/z 472.
根据与制备336的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备754
[(3R)-1-环庚基-3-吡咯烷基](5-{(1E)-3-氧代-3-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)氨基]-1-丙烯-1-基}-2-吡啶基)氨基甲酸叔-丁基酯
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.13-1.78(20H，m)，1.89(1H，m)，2.03(1H，m)，2.25(1H，m)，2.62(1H，m)，2.81(1H，m)，3.54(1H，m)，3.95(1H，m)，4.68(1H，m)，4.92(1H，m)，6.58(1H，d，J＝15Hz)，7.34(1H，d，J＝8Hz)，7.52(1H，d，J＝15Hz)，8.00(1H，d，J＝8，2Hz)，8.62(1H，d，J＝2Hz)，11.32(1H，br-s)； MS(ES+)m/z 529.
根据与制备486的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备755
[(3R)-1-(3-氟代苄基)-3-吡咯烷基]氨基甲酸叔-丁基酯
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.44(9H，s)，1.54-1.66(1H，m)，2.20-2.35(2H，m)，2.51-2.64(2H，m)，2.74-2.84(1H，m)，3.56，3.61(2H，q，Jab＝13.2Hz)，4.18(1H，br.s)，4.92(1H，br.s)，7.11(1H，dt，J＝2.7，8.3Hz)，7.02-7.09(2H，m)，7.23-7.29(1H，m)，
质谱(ESI)：m/z＝295.3(M+1)。
根据与制备871的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备756
5-氯-6-{[(1S，2R)-2-苯基环丙基]氨基}烟酸乙基酯
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.26(1H，m)，1.37(3H，t，J＝7Hz)，1.39(1H，m)，2.13(1H，m)，3.10(1H，m)，4.34(2H，q，J＝7Hz)，5.70(1H，br)，7.17-7.35(5H，m)，8.04(1H，d，J＝2Hz)，8.77(1H，d，J＝2Hz)；MS(ES+)m/z 317.
根据与制备382的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备757
5-氯-6-{[(1 S，2R)-2-苯基环丙基]氨基}烟碱醛
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.29(1H，m)，1.44(1H，m)，2.17(1H，ddd，J＝9，6，3Hz)，3.15(1H，m)，5.91(1H，br-s)，7.19-7.36(5H，m)，7.96(1H，d，J＝1.8Hz)，8.53(1H，d，J＝1.8Hz)，9.81(1H，s)；MS(ES+)m/z273.
根据与制备414的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备758
(2E)-3-(5-氯-6-{[(1S，2R)-2-苯基环丙基]氨基}-3-吡啶基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.24(1H，m)，1.42(1H，m)，1.46-1.77(6H，m)，2.06(1H，m)，3.03(1H，m)，3.52(1H，m)，3.95(1H，m)，4.88(1H，m)，6.33(1H，d，J＝16Hz)，7.13-7.22(3H，m)，7.24-7.32(3H，m)，7.36(1H，d，J＝16Hz)，7.85(1H，br-s)，8.22(1H，br-s)，11.09(1H，br-s)；MS(ES+)m/z 414.
根据与制备871的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备759
5-氯-6-({3-[(环己基羰基)氨基]苯基}氨基)烟酸乙基酯
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.20-1.42(3H，m)，1.39(3H，t，J＝7Hz)，1.48-1.64(2H，m)，1.72(1H，m)，1.80-1.90(2H，m)，1.92-2.02(2H，m)，2.24(1H，m)，4.36(2H，q，J＝7Hz)，7.15-7.36(4H，m)，7.46(1H，m)，8.09(1H，s)，8.16(1H，d，J＝2Hz)，8.79(1H，d，J＝2Hz)； MS(ES+)m/z 402.
根据与制备414的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备760
(2E)-3-{6-[(2-苄基苯基)氨基]-5-氯-3-吡啶基}-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.46-1.78(6H，m)，3.53(1H，m)，3.92(2H，s)，3.95(1H，m)，4.89(1H，m)，6.36(1H，d，J＝16Hz)，7.07-7.30(8H，m)，7.37(1H，d，J＝16Hz)，7.44(1H，d，J＝8Hz)，7.95(1H，s)，8.13(1H，s)，8.23(1H，s)，11.13(1H，s)；MS(ES+)m/z 464.
根据与制备361的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备761
N-(3-{[3-氯-5-(羟基甲基)-2-吡啶基]氨基}苯基)环己烷甲酰胺
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.20-1.40(3H，m)，1.45-1.75(3H，m)，1.76-2.01(4H，m)，2.22(1H，m)，4.59(2H，s)，7.03(1H，s)，7.13(1H，d，J＝8Hz)，7.22-7.32(2H，m)，7.39(1H，d，J＝8Hz)，7.65(1H，d，J＝2Hz)，8.04(1H，s)，8.09(1H，d，J＝2Hz)；MS(ES+)m/z 360.
根据与制备414的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备762
N-{2-[(3-氯-5-{(1E)-3-氧代-3-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)氨基]-1-丙烯-1-基}-2-吡啶基)氨基]苯基}环己烷甲酰胺
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.12-1.34(3H，m)，1.36-1.86(13H，m)，2.41(1H，m)，3.53(1H，m)，3.96(1H，m)，4.89(1H，m)，6.40(1H，d，J＝16Hz)，7.14(1H，dd，J＝7.5，7.5Hz)，7.21-7.29(2H，m)，7.40(1H，d，J＝16Hz)，7.78(1H，d，J＝7.5Hz)，8.02(1H，s)，8.22(1H，s)，8.32(1H，s)，9.92(1H，s)，11.16(1H，s)；MS(ES+)m/z 499
根据与制备871的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备763
5-氯-6-({2-[(环己基羰基)氨基]苯基}氨基)烟酸乙基酯
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.20-1.40(3H，m)，1.37(3H，t，J＝7Hz)，1.43-1.59(2H，m)，1.69(1H，m)，1.75-1.99(4H，m)，2.27(1H，m)，4.35(2H，q，J＝7Hz)，7.19(1H，ddd，J＝7.7，7.7，1.5Hz)，7.24-7.37(2H，m)，7.58(1H，s)，7.70(1H，dd，J＝7.7，1.5Hz)，7.95(1H，s)，8.15(1H，d，J＝1.7Hz)，8.67(1H，d，J＝1.7Hz)；MS(ES+)m/z 402.
根据与制备382的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备764
N-{2-[(3-氯-5-甲酰基-2-吡啶基)氨基]苯基}环己烷甲酰胺
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.18-1.38(3H，m)，1.42-1.64(2H，m)，1.70(1H，m)，1.76-1.88(2H，m)，1.90-2.00(2H，m)，2.30(1H，m)，7.17-7.36(5H，m)，7.50(1H，s)，7.77(1H，d，J＝7.5Hz)，8.05(1H，d，J＝1.5Hz)，8.34(1H，s)，8.44(1H，d，J＝1.5Hz)，9.81(1H，s)；Ms(ES+)m/z358.
制备765
N-{3-[(3-氯-5-甲酰基-2-吡啶基)氨基]苯基}环己烷甲酰胺
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.22-1.41(3H，m)，1.48-1.64(2H，m)，1.72(1H，m)，1.79-1.91(2H，m)，1.92-2.02(2H，m)，2.25(1H，m)，7.17(1H，d，J＝8Hz)，7.23(1H，s)，7.33(1H，dd，J＝8，8Hz)，7.44-7.54(2H，m)，8.07(1H，d，J＝2Hz)，8.14(1H，s)，8.56(1H，d，J＝2Hz)，9.85(1H，s)； MS(ES+)m/z 358.
根据与制备414的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备766
N-{3-[(3-氯-5-{(1E)-3-氧代-3-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)氨基]-1-丙烯-1-基}-2-吡啶基)氨基]苯基}环己烷甲酰胺
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.13-1.85(16H，m)，2.33(1H，m)，3.53(1H，m)，3.96(1H，m)，4.90(1H，m)，6.43(1H，d，J＝16Hz)，7.16-7.34(4H，m)，7.43(1H，d，J＝16Hz)，7.95(1H，s)，8.03(1H，s)，8.29(1H，s)，8.66(1H，s)，9.79(1H，s)，11.19(1H，s)；MS(ES+)m/z 499.
根据与制备405的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备767
(2E)-3-(5-{[2-(1-哌啶基)苯基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酸
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.50(2H，m)，1.56-1.68(4H，m)，2.76-2.88(4H，m)，6.58(1H，d，J＝15.5Hz)，7.04-7.14(2H，m)，7.17(1H，m)，7.56(1H，d，J＝15.5Hz)，7.90(1H，m)，8.33-8.38(2H，m)，8.92(1H，br-s)；
MS(ES+)m/z 325.
根据与制备366的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备768
(2E)-3-{5-氟-6-[(3R)-3-吡咯烷基氨基]-3-吡啶基}丙烯酸乙酯二盐酸盐
质谱(API-ES)；280(M+H)+游离
1H-NMR(200MHz)，(DMSO-d6，δ)：1.24(3H，t，J＝7.1Hz)，1.90-2.35(2H，m)，3.05-3.60(4H，m)，4.17(2H，q，J＝7.1Hz)，4.55-4.75(1H，m)，6.50(1H，d，J＝16Hz)，7.58(1H，dd，J＝1.8Hz，J＝16Hz)，7.65(1H，br)，7.97(1H，dd，J＝1.6Hz，J＝13Hz)，8.17(1H，d，J＝1.6Hz)，9.47(2H，br).
根据与制备452的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备769
(3R)-1-(2-喹啉基甲基)-3-吡咯烷胺三盐酸盐
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.21(1H，m)，2.44(1H，m)，3.55(1H，m)，3.66(1H，m)，3.76-3.94(2H，m)，4.04(1H，m)，4.91(2H，s)，7.69(1H，m)，7.73(1H，d，J＝8.5Hz)，7.86(1H，ddd，J＝7，7，1.5Hz)，8.03-8.13(2H，m)，8.52(1H，d，J＝8.5Hz)，8.77(2H，br-s)；MS(ES+)m/z228.
根据与制备439的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备770
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-喹啉基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酸乙酯
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.32(3H，t，J＝7Hz)，1.76(1H，m)，2.42(1H，m)，2.54(1H，m)，2.75-2.88(2H，m)，3.03(1H，m)，3.98(1H，d，J＝13.5Hz)，4.02(1H，d，J＝13.5Hz)，4.25(2H，q，J＝7Hz)，4.51(1H，m)，5.39(1H，d，J＝8Hz)，6.68(1H，d，J＝15.5Hz)，7.49-7.62(3H，m)，7.71(1H，ddd，J＝7，7，1.5Hz)，7.81(1H，dd，J＝8，1.5Hz)，7.89(1H，d，J＝1Hz)，8.04(1H，d，J＝1Hz)，8.08(1H，d，J＝8Hz)，8.15(1H，d，J＝8Hz)；MS(ES+)m/z 404.
根据与制备390的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备771
(2E)-3-(5-氟-6-{[(3R)-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸
质谱(API-ES)；356(M+H)+。
根据与制备452的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备772
(3R)-1-(2-甲基苄基)-3-吡咯烷胺二盐酸盐
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.00-2.65(2H，m)，2.46(3H，s)，3.16-4.16(5H，m)，4.37-4.62(2H，m)，7.22-7.38(3H，m)，7.60(1H，m)，8.44-8.75(2H，m)；MS(ES+)m/z 191.
根据与制备450的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备773
[(3R)-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷基]氨基甲酸叔-丁基酯
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.44(9H，s)，2.25(1H，m)，2.51(1H，m)，2.77(1H，m)，3.02(1H，m)，3.14-3.40(4H，m)，3.64(1H，m)，3.90(1H，m)，4.63(1H，m)，6.45(1H，d，J＝8.5Hz)，7.20-7.38(5H，m)；MS(ES+)m/z 291.
根据与制备439的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备774
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-甲基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酸乙酯
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.32(3H，t，J＝7Hz)，1.69(1H，m)，2.29-2.45(2H，m)，2.38(3H，s)，2.66(1H，dd，J＝10，3Hz)，2.70(1H，dd，J＝10，6Hz)，2.91(1H，m)，3.62(2H，s)，4.25(2H，q，J＝7Hz)，4.45(1H，m)，5.19(1H，d，J＝8Hz)，6.68(1H，d，J＝15.5Hz)，7.11-7.20(3H，m)，7.26(1H，m)，7.56(1H，d，J＝15.5Hz)，7.87(1H，d，J＝1Hz)，8.05(1H，d，J＝1Hz)；MS(ES+)m/z 367.
根据与制备397的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备775
(2E)-3-(5-氟-6-{[(3R)-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
质谱(API-ES)；455(M+H)+。
1H-NMR(200MHz)，(DMSO-d6，δ)：1.40-1.95(7H，m)，2.00-2.30(1H，m)，2.45-2.80(7H，m)，2.85-3.00(1H，m)，3.40-3.65(1H，m)，3.80-4.10(1H，m)，4.35-4.60(1H，m)，4.89(1H，s)，6.27(1H，d，J＝16Hz)，7.05-7.35(6H，m)，7.39(1H，d，J＝16Hz)，7.58(1H，d，J＝12Hz)，8.05(1H，s).
根据与制备439的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备776
(2E)-3-(2-{[(3R)-1-(环己基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-5-嘧啶基)丙烯酸乙酯
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.78-0.96(2H，m)，1.10-1.29(4H，m)，1.33(3H，t，J＝7Hz)，1.43(1H，m)，1.58-1.84(5H，m)，2.18-2.38(4H，m)，2.61(2H，d，J＝5Hz)，2.83(1H，m)，4.25(2H，q，J＝7Hz)，4.53(1H，m)，5.75(1H，d，J＝8Hz)，6.30(1H，d，J＝16Hz)，7.48(1H，d，J＝16Hz)，8.44(2x1H，s)；MS(ES+)m/z 359.
根据与制备480的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备777
[(3R)-1-(1-苯基乙基)-3-吡咯烷基]氨基甲酸叔-丁基酯
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.35(1.5H，d，J＝6.6Hz)，1.37(1.5H，d，J＝6.6Hz)，1.42(4.5H，s)，1.44(4.5H，s)，1.47-1.68(1H，m)，2.10-2.36(2.5H，m)，2.4 9-2.68(2H，m)，2.88(0.5H，m)，3.19(1H，q，J＝6.6Hz)，4.12(1H，m)，4.82(1H，m)，7.19-7.36(5H，m)；MS(ES+)m/z 291.
根据与制备336的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备778
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(1-苯基乙基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.29(1.5H，d，J＝6.5Hz)，1.30(1.5H，d，J＝6.5Hz)，1.46-1.76(7H，m)，2.11-2.34(2H，m)，2.37-2.56(1H，m)，2.65-2.83(2H，m)，3.20-3.42(1H，m)，3.52(1H，m)，3.95(1H，m)，4.27(1H，m)，4.89(2H，m)，6.60(1H，d，J＝15Hz)，7.19-7.37(5H，m)，7.36(1H，d，J＝15Hz)，7.73(0.5H，d，J＝6Hz)，7.76(0.5H，d，J＝6Hz)，7.97(1H，s)，8.08(0.5H，s)，8.09(0.5H，s)，11.18(1H，br-s)；MS(ES+)m/z 438.
根据与制备452的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备779
(3R)-1-(1-苯基乙基)-3-吡咯烷胺
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.37(1.5H，d，J＝6.6Hz)，1.38(1.5H，d，J＝6.6Hz)，1.39-1.70(3H，m)，2.08-2.23(1.5H，m)，2.32(1H，m)，2.54(1H，dd，J＝7，7Hz)，2.62(0.5H，dd，J＝9.5，6.5Hz)，2.67-2.82(1H，m)，3.20(1H，q，J＝6.6Hz)，3.46(1H，m)，7.18-7.36(5H，m)；MS(ES+)m/z 191.
制备780
(3R)-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷胺
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.42-1.66(3H，m)，2.21(1H，dddd，J＝13，8.5，8.5，5.5Hz)，2.37(1H，dd，J＝9.5，4.5Hz)，2.53(1H，ddd，J＝8.5，8.5，6.5Hz)，2.60-2.86(4H，m)，3.53(1H，m)，7.15-7.33(5H，m)；MS(ES+)m/z 191.
制备781
(3R)-1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-3-吡咯烷胺
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.35(2H，br)，1.52(1H，m)，2.24(1H，dddd，J＝13，8.5，8.5，5Hz)，2.36(1H，dd，J＝9.5，5Hz)，2.59(1H，ddd，J＝8.5，8.5，6Hz)，2.77(1H，ddd，J＝8.5，8.5，6Hz)，2.82-2.97(3H，m)，2.98-3.14(3H，m)，3.57(1H，m)，7.08-7.22(4H，m)；MS(ES+)m/z203.
根据与制备405的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备782
(2E)-3-(6-{(叔-丁氧基羰基)[(3R)-1-环己基-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.00-2.38(12H，m)，1.39(3H，s)，1.42(6H，s)，3.00-4.00(5H，m)，4.97(1H，m)，6.68(0.7H，d，J＝16Hz)，6.70(0.3H，d，J＝16Hz)，7.43(1H，d，J＝8.5Hz)，7.63(0.7H，d，J＝16Hz)，7.64(0.3H，d，J＝16Hz)，8.23(1H，m)，8.73(1H，m)，11.48(1H，br)；MS(ES+)m/z 416.
根据与制备452的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备783
(3R)-3-氨基-1-(环己基甲基)-2-吡咯烷酮
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.86-1.06(2H，m)，1.10-1.30(3H，m)，1.52-1.80(9H，m)，2.42(1H，m)，3.08(1H，dd，J＝14，7Hz)，3.15(1H，dd，J＝14，7Hz)，3.23-3.35(2H，m)，3.53(1H，dd，J＝10，8.5Hz)；MS(ES+)m/z 197.
根据与制备414的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备784
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(环己基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.73-0.93(2H，m)，1.06-1.28(3H，m)，1.30-1.83(13H，m)，2.10-2.30(3H，m)，2.31-2.44(2H，m)，2.61(1H，m)，2.72(1H，m)，3.52(1H，m)，3.95(1H，m)，4.29(1H，m)，4.89(1H，m)，6.60(1H，d，J＝15.2Hz)，7.38(1H，d，J＝15.2Hz)，7.73(1H，d，J＝6.6Hz)，7.98(1H，s)，8.11(1H，s)，11.18(1H，s)；MS(ES+)m/z 430.
根据与制备480的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备785
[(3R)-1-(2-甲基苄基)-3-吡咯烷基]氨基甲酸叔-丁基酯
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.43(9H，s)，1.67(1H，m)，2.16-2.33(2H，m)，2.52(1H，m)，2.59(1H，dd，J＝9.5，6Hz)，2.79(1H，m)，3.56(2H，s)，4.16(1H，m)，4.80(1H，m)，7.10-7.20(3H，m)，7.25(1H，m)；MS(ES+)m/z 291.
根据与制备336的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备786
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(环己基甲基)-2-氧代-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.80-0.96(2H，m)，1.10-1.30(3H，m)，1.45-1.76(12H，m)，1.84(1H，m)，2.44(1H，m)，2.97-3.12(2H，m)，3.27-3.39(2H，m)，3.52(1H，m)，3.95(1H，m)，4.64(1H，m)，4.90(1H，m)，6.64(1H，d，J＝15.5Hz)，7.41(1H，d，J＝15.5Hz)，7.88(1H，d，J＝7.5Hz)，8.06(1H，s)，8.10(1H，s)，11.21(1H，s)；MS(ES+)m/z 444.
根据与制备390的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备787
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(环己基羰基)-3-吡咯烷基]氨基}-5-氟-3-吡啶基)丙烯酸
质谱(API-ES)；362(M+H)+。
1H-NMR(200MHz)，(DMSO-d6，δ)：1.05-1.79(10H，m)，1.80-2.55(3H，m)，3.15-3.90(4H，m)，4.40-4.70(1H，m)，6.36(1H，d，J＝16Hz)，7.35-7.45(1H，m)，7.51(1H，d，J＝16Hz)，7.86(1H，dd，J＝1.8Hz，J＝12Hz)，8.12(1H，d，J＝1.8Hz).
根据与制备336的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备788
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-喹啉基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.46-1.77(7H，m)，2.26(1H，m)，2.46-2.60(2H，m)，2.77(1H，m)，2.89(1H，dd，J＝9.5，7Hz)，3.52(1H，m)，3.90(2H，s)，3.95(1H，m)，4.35(1H，m)，4.89(1H，m)，6.59(1H，d，J＝15Hz)，7.37(1H，d，J＝15Hz)，7.57(1H，m)，7.65(1H，d，J＝8.5Hz)，7.73(1H，m)，7.81(1H，d，J＝7Hz)，7.93-8.02(3H，m)，8.09(1H，s)，8.33(1H，d，J＝8.5Hz)，11.18(1H，s)；MS(ES+)m/z 475.
根据与制备859的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备789
(2E)-3-(2-{(叔-丁氧基羰基)[(3R)-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷基]氨基}-5-嘧啶基)丙烯酸乙酯
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.35(3H，t，J＝7Hz)，1.47(3x3H，s)，2.07-2.33(2H，m)，2.56-2.83(7H，m)，3.08(1H，dd，J＝8，8Hz)，4.29(2H，q，J＝7Hz)，5.00(1H，m)，6.54(1H，d，J＝16Hz)，7.14-7.33(5H，m)，7.59(1H，d，J＝16Hz)，8.79(2x1H，s)；MS(ES+)m/z 467.
根据与制备436的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备790
5-[[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基](叔-丁氧基羰基)氨基]-2-吡嗪羧酸甲基酯
质谱(API-ES)；413(M+H)+
1H-NMR(200MHz)，(DMSO-d6，δ)：1.39(10H，s)，1.95-2.30(2H，m)，2.40-2.85(3H，m)，3.45，3.53(2H，ABq，J＝13Hz)，3.93(3H，s)，4.70-4.95(1H，m)，7.05-7.30(5H，m)，8.79(1H，d，J＝1.3Hz)，9.00(1H，d，J＝1.3Hz).
根据与制备379的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备791
5-{[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪羧酸甲基酯
质谱(API-ES)；313(M+H)+
1H-NMR(200MHz)，(DMSO-d6，δ)：1.55-1.80(1H，m)，2.10-2.55(3H，m)，2.60-2.85(2H，m)，3.59(2H，s)，3.78(3H，s)，4.25-4.45(1H，m)，7.20-7.35(5H，m)，7.96(1H，d，J＝1.0Hz)，8.16(1H，d，J＝6.7Hz)，8.56(1H，d，J＝1.0Hz).
根据与制备439的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备792
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(环己基甲基)-2-氧代-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酸乙酯
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.88-1.06(2H，m)，1.12-1.36(3H，m)，1.33(3H，t，J＝7Hz)，1.54-1.80(5H，m)，1.87(1H，m)，2.85(1H，m)，3.16(1H，dd，J＝14，7Hz)，3.22(1H，dd，J＝14，7Hz)，3.30-3.50(2H，m)，4.25(2H，q，J＝7Hz)，4.47(1H，m)，5.75(1H，d，J＝4Hz)，6.72(1H，d，J＝15.5Hz)，7.57(1H，d，J＝15.5Hz)，8.01(1H，d，J＝1Hz)，8.05(1H，d，J＝1Hz)；MS(ES+)m/z 373.
根据与制备480的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备793
[(3R)-1-(2-喹啉基甲基)-3-吡咯烷基]氨基甲酸叔-丁基酯
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.44(9H，s)，1.64(1H，m)，2.29(1H，m)，2.48(1H，m)，2.62(1H，m)，2.78(1H，dd，J＝9.5，6.5Hz)，2.89(1H，m)，3.95(2H，s)，4.21(1H，m)，4.96(1H，br-d，J＝8Hz)，7.52(1H，m)，7.56(1H，d，J＝8.5Hz)，7.70(1H，m)，7.81(1H，dd，J＝8，1.5Hz)，8.08(1H，d，J＝8Hz)，8.13(1H，d，J＝8.5Mz)；MS(ES+)m/z 328.
根据与制备336的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备794
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-甲基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.42-1.78(7H，m)，2.24(1H，m)，2.32(3H，s)，2.36-2.53(2H，m)，2.66(1H，m)，2.79(1H，m)，3.52(1H，m)，3.55(2H，s)，3.95(1H，m)，4.30(1H，m)，4.89(1H，m)，6.60(1H，d，J＝15Hz)，7.09-7.18(3H，m)，7.26(1H，m)，7.37(1H，d，J＝15Hz)，7.76(1H，d，J＝6.5Hz)，7.97(1H，s)，8.09(1H，s)，11.18(1H，s)；MS(ES+)m/z438.
根据与制备450的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备795
[(3R)-1-(4-乙氧基苄基)-3-吡咯烷基]氨基甲酸叔-丁基酯
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.41(3H，t，J＝7Hz)，1.43(3x3H，s)，1.61(1H，m)，2.16-2.39(2H，m)，2.48-2.67(2H，m)，2.81(1H，m)，3.56(2H，s)，4.02(2H，q，J＝7Hz)，4.18(1H，m)，4.96(1H，m)，6.84(2x1H，d，J＝8.5Hz)，7.21(2x1H，d，J＝8.5Hz)；MS(ES+)m/z 321.
根据与制备452的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备796
(3R)-1-(4-乙氧基苄基)-3-吡咯烷胺
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.41(3H，t，J＝7Hz)，1.44-1.58(3H，m)，2.19(1H，dddd，J＝13，8.5，8，6Hz)，2.27(1H，dd，J＝9，4.5Hz)，2.46(1H，ddd，J＝8.5，8.5，6Hz)，2.68(1H，ddd，J＝8.5，8.5，6Hz)，2.71(1H，dd，J＝9，5.5Hz)，3.49(1H，m)，3.51(1H，d，J＝12.5Hz)，3.56(1H，d，J＝12.5Hz)，4.02(2H，q，J＝7Hz)，6.84(2x1H，d，J＝8.7Hz)，7.21(2x1H，d，J＝8.7Hz)；MS(ES+)m/z 221.
根据与制备439的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备797
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(4-乙氧基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酸乙酯
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.32(3H，t，J＝7Hz)，1.41(3H，t，J＝7Hz)，1.68(1H，m)，2.28-2.44(2H，m)，2.60-2.70(2H，m)，2.88(1H，m)，3.55(1H，d，J＝13Hz)，3.59(1H，d，J＝13Hz)，4.02(2H，q，J＝7Hz)，4.25(2H，q，J＝7Hz)，4.45(1H，m)，5.24(1H，d，J＝7.5Hz)，6.68(1H，d，J＝15.5Hz)，6.85(2x1H，d，J＝8.5Hz)，7.21(2x1H，d，J＝8.5Hz)，7.56(1H，d，J＝15.5Hz)，7.86(1H，d，J＝1Hz)，8.04(1H，d，J＝1Hz)；MS(ES+)m/z 397.
根据与制备336的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备798
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(4-乙氧基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.31(3H，t，J＝7Hz)，1.44-1.76(7H，m)，2.21(1H，m)，2.31-2.45(2H，m)，2.63(1H，m)，2.73(1H，dd，J＝9.5，7Hz)，3.33(1H，m)，3.50(2H，s)，3.53(1H，m)，3.96(1H，m)，3.98(2H，q，J＝7Hz)，4.29(1H，m)，4.89(1H，m)，6.60(1H，d，J＝16Hz)，6.85(2x1H，d，J＝8.5Hz)，7.19(2x1H，d，J＝8.5Hz)，7.37(1H，d，J＝15.5Hz)，7.76(1H，d，J＝6.5Hz)，7.96(1H，s)，8.09(1H，s)，11.09(1H，s)；MS(ES+)m/z 468.
根据与制备380的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备799
(3R)-3-{[3-氟-5-(羟基甲基)-2-吡啶基]氨基}-1-吡咯烷羧酸叔-丁基酯
质谱(API-ES)；312(M+H)+
1H-NMR(200MHz)，(DMSO-d6，δ)：1.30-1.50(9H，m)，1.65-2.25(2H，m)，3.05-3.70(4H，m)，4.34(2H，d，J＝5.6Hz)，4.30-4.50(1H，m)，5.07(1H，t，J＝5.6Hz)，6.68(1H，d，J＝6.1Hz)，7.30(1H，dd，J＝1.7Hz，J＝12Hz)，7.79(1H，d，J＝1.7Hz).
根据与制备405的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备800
(2E)-3-{6-[[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基](叔-丁氧基羰基)氨基]-2-吡嗪基}丙烯酸
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.48(9H，s)，2.38-2.57(2H，m)，3.22-3.47(3H，m)，3.97(1H，m)，4.10(1H，d，J＝12.5Hz)，4.42(1H，d，J＝12.5Hz)，5.20(1H，m)，7.26(1H，d，J＝15.5Hz)，7.36-7.45(3H，m)，7.49(1H，d，J＝15.5Hz)，7.49-7.58(2H，m)，8.28(1H，s)，8.60(1H，s)；MS(ES+)m/z 425.
根据与制备414的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备801
[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基](6-{(1E)-3-氧代-3-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)氨基]-1-丙烯-1-基}-2-吡嗪基)氨基甲酸叔-丁基酯
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.35(9H，s)，1.44-1.76(6H，m)，1.92-2.44(3H，m)，2.62-2.75(2H，m)，3.15-3.59(4H，m)，3.96(1H，m)，4.78(1H，m)，4.95(1H，m)，6.97(1H，d，J＝15.5Hz)，7.04(2x1H，d，J＝7Hz)，7.14-7.28(3H，m)，7.61(1H，d，J＝15.5Hz)，8.58(1H，s)，8.71(1H，s)，11.51(1H，br-s)；MS(ES+)m/z 524.
根据与制备439的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备802
(2E)-3-(2-{[(3R)-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷基]氨基}-5-嘧啶基)丙烯酸乙酯
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.33(3H，t，J＝7Hz)，1.72(1H，m)，2.30-2.48(2H，m)，2.64-2.86(6H，m)，2.95(1H，m)，4.25(2H，q，J＝7Hz)，4.56(1H，m)，5.73(1H，d，J＝7Hz)，6.30(1H，d，J＝16Hz)，7.14-7.34(5H，m)，7.49(1H，d，J＝16Hz)，8.45(2x1H，s)；MS(ES+)m/z 367.
根据与制备336的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备803
(2Z)-3-(5-{[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)-2-氟-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
质谱(API-ES)；442(M+H)+，
1H-NMR(200MHz)，(CDCl3，δ)：1.50-2.00(7H，m)，2.30-2.60(2H，m)，2.70-3.10(3H，m)，3.30-3.70(1H，m)，3.72(2H，s)，3.95-4.20(1H，m)，4.40-4.60(1H，m)，5.00-5.10(1H，m)，6.89(1H，d，J＝39Hz)，7.20-7.45(5H，m)，7.89(1H，d，J＝1.3Hz)，8.35(1H，d，J＝1.3Hz).
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)-2-氟-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
质谱(API-ES)；442(M+H)+，
1H-NMR(200MHz)，(CDCl3，δ)：1.50-2.00(7H，m)，2.10-2.55(2H，m)，2.65-2.85(2H，m)，2.90-3.10(1H，m)，3.60-3.80(1H，m)，3.71(2H，s)，3.95-4.15(1H，m)，4.40-4.60(1H，m)，5.07(1H，s)，5.69(1H，d，J＝7.7Hz)，6.60(1H，d，J＝25Hz)，7.20-7.43(5H，m)，7.77(1H，d，J＝1.0Hz)，8.04(1H，d，J＝1.0Hz).
根据与制备311的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备804
(2E)-3-(5-氟-6-{[(3R)-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯
质谱(API-ES)；384(M+H)+，
1H-NMR(400MHz)，(DMSO-d6，δ)：1.23(3H，t，J＝7.0Hz)，1.70-1.90(1H，m)，2.00-2.25(1H，m)，2.30-2.83(7H，m)，2.85-2.95(1H，m)，4.16(2H，q，J＝7.0Hz)，4.35-4.55(1H，m)，6.43(1H，d，J＝16Hz)，7.00-7.30(6H，m)，7.55(1H，dd，J＝2.0Hz，J＝16Hz)，7.85(1H，dd，J＝1.8Hz，J＝13Hz)，8.11(1H，d，J＝1.8Hz).
根据与制备390的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备805
(2E)-3-[5-氟-6-({(3R)-1-[2-(1H-吡唑-1-基)乙基]-3-吡咯烷基}氨基)-3-吡啶基]丙烯酸
质谱(API-ES)；346(M+H)+。
根据与制备397的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备806
(2E)-3-[5-氟-6-({(3R)-1-[2-(1H-吡唑-1-基)乙基]-3-吡咯烷基}氨基)-3-吡啶基]-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
质谱(API-ES)；445(M+H)+，
1H-NMR(200MHz)，(DMSO-d6，δ)：1.40-1.88(7H，m)，2.00-2.25(1H，m)，2.38-2.95(6H，m)，3.43-3.62(1H，m)，3.83-4.05(1H，m)，4.20(2H，t，J＝6.6Hz)，4.32-4.55(1H，m)，4.88(1H，s)，6.20(1H，t，J＝1.7Hz)，6.26(1H，d，J＝16Hz)，7.10(1H，d，J＝6.2Hz)，7.39(1H，d，J＝16Hz)，7.40(1H，d，J＝1.7Hz)，7.57(1H，d，J＝12Hz)，7.74(1H，d，J＝1.7Hz)，8.04(1H，s).
制备807
向5-溴代-2-氯代嘧啶(500mg)的DMF(5mL)的搅拌溶液中加入丙烯酸乙酯(1.41mL)、乙酸钯(II)(29mg)、三(2-甲基苯基)膦(118mg)和N，N-二异丙基乙基胺(1.35mL)。将该混合物于100℃搅拌4小时。使得到的该混合物冷却至室温，倾入盐水中，用乙酸乙酯提取。将有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并真空浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，用己烷和乙酸乙酯(90∶10v/v)的混合液洗脱，得到(2E)-3-(2-氯-5-嘧啶基)丙烯酸乙酯(494mg)，为黄色粉末。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.35(3H，t，J＝7Hz)，4.30(2H，q，J＝7H2)，6.59(1H，d，J＝16Hz)，7.58(1H，d，J＝16Hz)，8.76(2x1H，s)；MS()m/z未检测。
根据与制备439的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备808
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(1-苯基乙基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酸乙酯
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.32(1.5H，t，J＝7Hz)，1.33(1.5H，t，J＝7Hz)，1.39(1.5H，d，J＝6.6Hz)，1.41(1.5H，d，J＝6.6Hz)，1.56-1.80(1H，m)，2.26-2.40(2H，m)，2.46(0.5H，dd，J＝10，3Hz)，2.56-2.72(1.5H，m)，2.79(0.5H，dd，J＝10，3Hz)，3.04(1H，m)，3.26(1H，q，J＝6.6Hz)，4.24(1H，q，J＝7Hz)，4.25(1H，q，J＝7Hz)，4.42(1H，m)，5.18(0.5H，d，J＝7.5Hz)，5.25(0.5H，d，J＝7.5Hz)，6.67(0.5H，d，J＝15.5Hz)，6.69(0.5H，d，J＝15.5Hz)，7.20-7.37(5H，m)，7.55(0.5H，d，J＝15.5Hz)，7.57(0.5H，d，J＝15.5Hz)，7.86(0.5H，d，J＝1Hz)，7.90(0.5H，d，J＝1Hz)，8.03(0.5H，d，J＝1Hz)，8.06(0.5H，d，J＝1Hz)；MS(ES+)m/z 367.
根据与制备390的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备809
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(2，6-二氟苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-5-氟-3-吡啶基)丙烯酸
质谱(API-ES)；378(M+H)+，
1H-NMR(200MHz)，(DMSO-d6，δ)：1.60-2.25(2H，m)，2.30-2.70(3H，m)，2.80-3.00(1H，m)，3.69(2H，s)，4.30-4.55(1H，m)，6.31(1H，d，J＝16Hz)，7.00-7.44(4H，m)，7.45(1H，d，J＝16Hz)，7.80(1H，d，J＝13Hz)，8.05(1H，s).
根据与制备198的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备810
(2E)-3-(5-氯-6-{[1-(2-吡啶基甲基)-4-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯
1H NMR(DMSO-d6，δ)：1.24(3H，t，J＝7.1Hz)，1.55-1.89(4H，m)，2.05-2.17(2H，m)，2.81-2.87(2H，m)，3.59(2H，s)，3.90-4.10(1H，m)，4.16(2H，q，J＝7.1Hz)，6.47(1H，d，J＝15.9Hz)，6.65(1H，d，J＝8.0Hz)，7.23-7.29(1H，m)，7.43(1H，d，J＝7.8Hz)，7.50(1H，d，J＝16.0Hz)，7.73-7.81(1H，m)，8.10(1H，d，J＝1.9Hz)，8.27(1H，d，J＝1.9Hz)，8.49(1H，d，J＝4.1Hz)，
质谱(APCI)：401(M+H)+。
根据与制备850的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备811
(2E)-3-(5-氯-6-{[1-(4-吡啶基甲基)-4-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯
1H NMR(DMSO-d6，δ)：1.24(3H，t，J＝7.1Hz)，1.60-1.84(4H，m)，2.03-2.13(2H，m)，2.78-2.83(2H，m)，3.51(2H，s)，3.91-4.10(1H，m)，4.16(2H，q，J＝7.1Hz)，6.47(1H，d，J＝15.9Hz)，6.64(1H，d，J＝7.9Hz)，7.32(2H，d，J＝5.8Hz)，7.50(1H，d，J＝15.9Hz)，8.10(1H，d，J＝1.9Hz)，8.27(1H，d，J＝1.9Hz)，7.51(1H，d，J＝5.8Hz)，
质谱(APCI)：401(M+H)+。
根据与制备62的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备812
(2E)-3-(5-氯-6-{[1-(2-吡啶基甲基)-4-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H NMR(DMSO-d6，δ)：1.50-1.84(10H，m)，2.08-2.18(2H，m)，2.81-2.87(2H，m)，8.49-8.54(1H，m)，8.60(2H，s)，3.93-4.08(2H，m)，4.88(1H，brs)，6.30(1H，d，J＝15.9Hz)，6.53(1H，d，J＝7.9Hz)，7.23-7.29(1H，m)，7.38(1H，d，J＝15.9Hz)，7.43(1H，d，J＝7.9Hz)，7.23-7.84(2H，m)，8.20(1H，s)，8.49(1H，d，J＝4.2Hz)，11.07(1H，brs)，
质谱(APCI)：472(M+H)+.
制备813
(2E)-3-(5-氯-6-{[1-(2-氯苄基)-4-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H NMR(DMSO-d6，δ)：1.45-1.90(10H，m)，2.10-2.20(2H，m)，2.82-2.89(2H，m)，3.49-3.60(1H，m)，3.57(2H，s)，3.80-4.10(2H，m)，4.89(1H，brs)，6.30(1H，d，J＝15.9Hz)，6.53(1H，d，J＝7.9Hz)，7.27-7.50(5H，m)，7.84(1H，s)，8.21(1H，s)，11.07(1H，brs)，
质谱(APCI)：505(M+H)+。
根据与制备366的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备814
(2E)-3-{4-[(3R)-3-吡咯烷基氨基]苯基}丙烯酸乙酯盐酸盐
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.24(3H，t，J＝7Hz)，1.89(1H，m)，2.21(1H，m)，3.04(1H，m)，3.16-3.50(4H，m)，4.14(2H，q，J＝7Hz)，6.30(1H，d，J＝16Hz)，6.62(2H，d，J＝8.5Hz)，7.49(2H，d，J＝8.5Hz)，7.50(1H，d，J＝8.5Hz)，9.20-9.38(2H，br).
根据与制备678的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备815
(2E)-3-(4-{[(3R)-1-(环己基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}苯基)丙烯酸乙酯
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.80-0.97(2H，m)，1.10-1.31(3H，m)，1.32(3H，t，J＝7Hz)，1.44(1H，m)，1.58-1.84(4H，m)，2.18-2.42(4H，m)，2.56(1H，dd，J＝9.5，3Hz)，2.68(1H，dd，J＝9.5，6.5Hz)，2.78(1H，m)，4.01(1H，m)，4.24(2H，q，J＝7Hz)，4.30(1H，m)，6.21(1H，d，J＝15.8Hz)，6.56(2x1H，d，J＝8.5Hz)，7.36(2H，d，J＝8.5Hz)，7.59(1H，d，J＝15.8Hz)；MS(ES+)m/z 357.
根据与制备434的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备816
(2E)-3-(4-{[(3R)-1-(环己基羰基)-3-吡咯烷基]氨基}苯基)丙烯酸乙酯
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.10-2.12(11H，m)，1.33(3H，t，J＝7Hz)，2.18-2.42(2H，m)，3.42(1H，m)，3.55-3.70(2H，m)，3.84(1H，m)，4.06(1H，m)，4.18(1H，m)，4.24(1H，q，J＝7Hz)，4.25(1H，q，J＝7Hz)，6.23(0.5H，d，J＝15.8Hz)，6.24(0.5H，d，J＝15.5Hz)，6.58(1H，d，J＝7.7Hz)，6.59(1H，d，J＝7.7Hz)，7.38(1H，d，J＝7.7Hz)，7.40(1H，d，J＝7.7Hz)，7.59(0.5H，d，J＝15.8Hz)，7.60(0.5H，d，J＝15.8Hz)；MS(ES+)m/z 371.
根据与制备198的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备817
(2E)-3-(5-氯-6-{[1-(环己基甲基)-4-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯
1H NMR(DMSO-d6，δ)：0.78-0.90(2H，m)，1.14-1.36(3H，m)，1.23(3H，t，J＝7.4Hz)，1.41-2.08(13H，m)，2.77-2.83(2H，m)，3.92-4.01(1H，m)，4.15(2H，q，J＝7.4Hz)，6.48(1H，d，J＝15.9Hz)，6.59(1H，d，J＝7.8Hz)，7.50(1H，d，J＝15.9Hz)，8.09(1H，d，J＝1.9Hz)，8.27(1H，d，J＝1.9Hz)，
质谱(ESI)：406(M+H)+。
根据与制备405的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备818
(2E)-3-(4-{[(3R)-1-(环己基羰基)-3-吡咯烷基]氨基}苯基)丙烯酸
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.16-2.43(13H，m)，3.36-3.70(3H，m)，3.83(1H，m)，4.04-4.24(1H，m)，6.24(0.5H，d，J＝15.8Hz)，6.26(0.5H，d，J＝15.8Hz)，6.59(1H，d，J＝8Hz)，6.61(1H，d，J＝8Hz)，7.40(1H，d，J＝8Hz)，7.43(1H，d，J＝8H2)，7.68(0.5H，d，J＝15.8Hz)，7.69(0.5H，d，J＝15.8Hz)；MS(ES+)m/z 343.
根据与制备414的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备819
(2E)-3-(4-{[(3R)-1-(环己基羰基)-3-吡咯烷基]氨基}苯基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.06-2.44(19H，m)，3.17-3.66(4H，m)，3.78-4.13(3H，m)，4.87(1H，m)，6.19(1H，br)，6.40(1H，m)，6.61(1H，d，J＝8.5Hz)，6.64(1H，d，J＝8.5Hz)，7.28-7.41(3H，m)，10.99(1H，s)；MS()m/z未检测.
根据与制备62的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备820
(2E)-3-(5-氯-6-{[1-(3-氟代苄基)-4-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.50-1.90(11H，m)，2.05-2.11(2H，m)，2.73-2.78(2H，m)，3.49(2H，s)，3.95-4.05(2H，m)，4.89(1H，s)，6.30(1H，d，J＝15.9Hz)，6.52(1H，d，J＝7.8Hz)，7.02-7.16(3H，m)，7.32-7.42(2H，m)，7.84(1H，s)，8.20(1H，s)，11.07(1H，brs)，
质谱(ESI)：489(M+H)+。
制备821
(2E)-3-(5-氯-6-{[1-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.53-1.85(18H，m)，1.93-2.20(2H，m)，2.87-3.07(4H，m)，3.49-.355(1H，m)，3.80-4.10(2H，m)，4.87(1H，s)，5.17-5.24(1H，m)，6.31(1H，d，J＝15.9Hz)，6.55(1H，d，J＝7.8Hz)，7.35(1H，d，J＝15.9Hz)，7.84(1H，s)，8.20(1H，s)，11.08(1H，brs)，
质谱(ESI)：449(M+H)+。
制备822
(2E)-3-(5-氯-6-{[1-(环己基甲基)-4-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H NMR(DMSO-d6，δ)：0.78-0.90(2H，m)，1.14-1.30(3H，m)，1.46-2.08(20H，m)，2.78-2.83(2H，m)，3.4 9-3.55(1H，m)，3.80-4.05(2H，m)，4.88(1H，s)，6.30(1H，d，J＝15.9Hz)，6.49(1H，d，J＝7.8Hz)，7.35(1H，d，J＝15.9Hz)，7.83(1H，s)，8.20(1H，s)，11.07(1H，brs).
质谱(ESI)：477(M+H)+。
根据与制备370的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备823
6-[(4-甲基苯基)氨基]烟酸乙基酯
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.38(3H，t，J＝7Hz)，2.36(3H，s)，4.35(2H，q，J＝7Hz)，6.75(1H，d，J＝9Hz)，6.89(1H，br-s)，7.15-7.26(4H，m)，8.03(1H，dd，J＝9，2.5Hz)，8.82(1H，d，J＝2.5Hz)；MS(ES+)m/z257.
根据与制备361的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备824
{6-[(4-甲基苯基)氨基]-3-吡啶基}甲醇
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.33(3H，s)，4.58(2H，s)，6.54(1H，br-s)，6.82(1H，d，J＝8.5Hz)，7.11-7.22(4H，m)，7.52(1H，dd，J＝8.5，2.5Hz)，8.14(1H，d，J＝2.5Hz).MS(ES+)m/z 215.
根据与制备382的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备825
6-[(4-甲基苯基)氨基]烟碱醛
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.37(3H，s)，6.79(1H，d，J＝8.5Hz)，7.15(1H，br-s)，7.18-7.30(4H，m)，7.94(1H，dd，J＝8.5，2Hz)，8.60(1H，d，J＝2Hz)，9.83(1H，s)；MS(ES+)m/z 213.
根据与制备683的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备826
(2E)-3-{6-[(4-甲基苯基)氨基]-3-吡啶基}丙烯酸
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.25(3H，s)，6.35(1H，d，J＝16Hz)，6.81(1H，d，J＝8.5Hz)，7.10(2x1H，d，J＝8.5Hz)，7.51(1H，d，J＝16Hz)，7.58(2H，d，J＝8.5Hz)，7.93(1H，dd，J＝8.5，2Hz)，8.35(1H，d，J＝2Hz)，9.33(1H，s)；MS(ES+)m/z 255.
根据与制备414的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备827
(2E)-3-{6-[(4-甲基苯基)氨基]-3-吡啶基}-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.45-1.78(6H，m)，2.25(3H，s)，3.53(1H，m)，3.96(1H，m)，4.89(1H，m)，6.32(1H，d，J＝16Hz)，6.83(1H，d，J＝8.8Hz)，7.10(2H，d，J＝8.5Hz)，7.42(1H，d，J＝16Hz)，7.57(2H，d，J＝8.5Hz)，7.76(1H，br-d，J＝8.8Hz)，8.30(1H，d，J＝1.5Hz)，9.29(1H，s)，11.13(1H，br-s)；MS(ES+)m/z 354.
根据与制备674的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备828
6-[(2-乙氧基苯基)氨基]烟酸乙基酯
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.39(3H，t，J＝7Hz)，1.46(3H，t，J＝7Hz)，4.12(2H，q，J＝7Hz)，4.36(2H，q，J＝7Hz)，6.84(1H，d，J＝8.8Hz)，6.89-7.06(3H，m)，7.28(1H，s)，8.03(1H，dd，J＝7.5，2Hz)，8.07(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，8.89(1H，d，J＝2.2Hz)； HS(ES+)m/z 287.
根据与制备361的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备829
{6-[(2-乙氧基苯基)氨基]-3-吡啶基}甲醇
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.45(3H，t，J＝7Hz)，1.71(1H，br)，4.11(2H，q，J＝7Hz)，4.60(2H，s)，6.86-6.99(4H，m)，7.05(1H，s)，7.56(1H，dd，J＝8.5，2.5Hz)，7.97(1H，m)，8.20(1H，d，J＝2.5Hz)；MS(ES+)m/z245.
根据与制备414的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备830
(2E)-3-{6-[(2-乙氧基苯基)氨基]-3-吡啶基}-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.35(3H，t，J＝7Hz)，1.46-1.78(6H，m)，3.53(1H，m)，3.96(1H，m)，4.10(2H，q，J＝7Hz)，4.89(1H，m)，6.33(1H，d，J＝16Hz)，6.87-7.07(4H，m)，7.42(1H，d，J＝16Hz)，7.77(1H，m)，8.08(1H，dd，J＝8，1Hz)，8.29(1H，d，J＝2Hz)，8.37(1H，s)，11.13(1H，s)；MS(ES+)m/z 384.
根据与制备382的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备831
6-[(2-乙氧基苯基)氨基]烟碱醛
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.46(3H，t，J＝7Hz)，4.13(2H，q，J＝7Hz)，6.88(1H，d，J＝8.8Hz)，6.91-7.11(3H，m)，7.43(1H，s)，7.97(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，8.09(1H，dd，J＝7.7，1.8Hz)，8.66(1H，d，J＝2.2Hz)，9.86(1H，s)；MS(ES+)m/z 243.
根据与制备683的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备832
(2E)-3-{6-[(2-乙氧基苯基)氨基]-3-吡啶基}丙烯酸
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.35(3H，t，J＝7Hz)，4.10(2H，q，J＝7Hz)，6.37(1H，d，J＝16Hz)，6.86-7.07(4H，m)，7.50(1H，d，J＝16Hz)，7.93(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，8.09(1H，dd，J＝8，1.4Hz)，8.33(1H，d，J＝2.2Hz)，8.42(1H，s)；MS(ES+)m/z 285.
根据与制备405的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备833
(2E)-3-(4-{[(3R)-1-(环己基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}苯基)丙烯酸
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.82-1.03(2H，m)，1.04-1.32(3H，m)，1.54-2.02(7H，m)，2.24-2.46(1H，m)，2.83-3.45(5H，m)，3.56-4.34(2H，m)，6.21(1H，d，J＝16Hz)，6.61(2H，d，J＝8.5Hz)，6.69(1H，m)，7.46(2H，d，J＝8.5Hz)，7.46(1H，d，J＝16Hz)，10.29(1H，br)，12.00(1H，s)；MS(ES+)m/z 329.
根据与制备363的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备834
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(环己基甲基)-3-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.78-0.96(2H，m)，1.06-1.40(5H，m)，1.40-1.84(11H，m)，2.00-2.25(3H，m)，2.38-2.64(3H，m)，3.96(1H，brpeak)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，5.49(1H，br peak)，6.21(1H，d，J＝15.9Hz)，6.39(1H，d，J＝8.8Hz)，7.57(1H，d，J＝15.9Hz)，7.61(1H，dd，J＝8.7，2.4Hz)，8.19(1H，d，J＝2.2Hz)。
根据与制备414的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备835
(2E)-3-(4-{[(3R)-1-(环己基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}苯基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.74-0.91(2H，m)，1.04-1.30(3H，m)，1.40(1H，m)，1.46-1.81(12H，m)，2.11-2.29(3H，m)，2.33(1H，dd，J＝9，4.5Hz)，2.42(1H，m)，2.56(1H，m)，2.75(1H，dd，J＝9，7Hz)，3.53(1H，m)，3.82-4.01(2H，m)，4.87(1H，m)，6.16(1H，br-d，J＝16Hz)，6.29(1H，d，J＝6.5Hz)，6.56(2H，d，J＝8.8Hz)，7.26-7.38(3H，m)，10.97(1H，s)；MS(ES+)m/z 428.
根据与制备361的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备836
[5-氯-6-(2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基)-3-吡啶基]甲醇
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.62(1H，t，J＝4Hz)，1.88(1H，m)，2.72(1H，m)，2.84-3.10(2H，m)，4.57(2H，d，J＝4Hz)，5.25(1H，br-d，J＝8Hz)，5.70(1H，ddd，J＝8，7.5，7.5Hz)，7.17-7.37(4H，m)，7.57(1H，d，J＝2Hz)，8.05(1H，d，J＝2Hz)；Ms(ES+)m/z 275.
根据与制备382的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备837
5-氯-6-(2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基)烟碱醛
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.94(1H，m)，2.74(1H，m)，2.85-3.13(2H，m)，5.76-5.92(2H，m)，7.18-7.38(4H，m)，7.98(1H，d，J＝2Hz)，8.51(1H，d，J＝2Hz)，9.80(1H，s)；MS(ES+)m/z 273.
根据与制备683的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备838
(2E)-3-[5-氯-6-(2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基)-3-吡啶基]丙烯酸
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.92(1H，m)，2.74(1H，m)，2.86-3.12(2H，m)，5.58(1H，d，J＝8Hz)，5.76(1H，ddd，J＝8，7.5，7.5Hz)，6.26(1H，d，J＝15.7Hz)，7.19-7.40(4H，m)，7.66(1H，d，J＝15.7Hz)，7.73(1H，d，J＝1.8Hz)，8.22(1H，d，J＝1.8Hz)；MS(ES+)m/z 315.
根据与制备414的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备839
(2E)-3-[5-氯-6-(2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基)-3-吡啶基]-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.44-1.76(1H，m)，2.08(1H，m)，2.76-3.15(3H，m)，3.53(1H，m)，3.95(1H，m)，4.90(1H，m)，5.78(1H，ddd，J＝8，7.5，7.5Hz)，6.35(1H，d，J＝16Hz)，7.06(1H，d，J＝8.5Hz)，7.13-7.32(5H，m)，7.40(1H，d，J＝16Hz)，7.90(1H，s)，8.26(1H，s)，11.11(1H，br-s)；MS(ES+)m/z 414.
根据与制备390的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备840
(2E)-3-(4-{[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}-3-氟苯基)丙烯酸质谱(API-ES)；341(M+H)+。
1H-NMR(200MHz)，(DMSO-d6，δ)：1.55-1.86(1H，m)，2.07-2.73(4H，m)，2.77-2.93(1H，m)，3.57，3.64(2H，ABq，J＝13Hz)，3.90-4.10(1H，m)，5.99(1H，d，J＝5.2Hz)，6.26(1H，d，J＝16Hz)，6.67(1H，t，J＝8.8Hz)，7.10-7.37(7H，m)，7.43(1H，d，J＝16Hz).
根据与制备397的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备841
(2E)-3-(4-{[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}-3-氟苯基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
质谱(API-ES)；440(M+H)+，
1H-NMR(200MHz)，(DMSO-d6，δ)：1.39-1.89(7H，m)，2.07-2.33(1H，m)，2.36-2.70(3H，m)，2.75-2.93(1H，m)，3.44-3.70(3H，m)，3.83-4.12(2H，m)，4.88(1H，s)，5.90(1H，d，J＝5.3Hz)，6.23(1H，d，J＝16Hz)，6.69(1H，t，J＝8.9Hz)，7.11-7.44(8H，m).
根据与制备198的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备842
(2E)-3-(5-氯-6-{[1-(3-氟代苄基)-4-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯
1H NMR(DMSO-d6，δ)：1.23(3H，t，J＝7.1Hz)，1.58-1.83(4H，m)，2.00-2.11(2H，m)，2.78-2.84(2H，m)，3.50(2H，s)，3.96-4.05(1H，m)，4.15(2H，q，J＝7.1Hz)，6.47(1H，d，J＝15.9Hz)，6.63(1H，d，J＝8.0Hz)，7.02-7.16(3H，m)，7.32-7.42(1H，m)，7.50(1H，d， J＝15.9Hz)，8.10(1H，d，J＝1.9Hz)，8.27(1H，d，J＝1.9Hz)，
质谱(APCI)：418(M+H)+。
根据与制备62的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备843
(2E)-3-(5-氯-6-{[1-(3-氯苄基)-4-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H NMR(DMSO-d6，δ)：1.45-1.90(10H，m)，1.99-2.11(2H，m)，2.78-2.83(2H，m)，3.40-3.60(1H，m)，3.55(2H，s)，3.90-4.10(2H，m)，4.89(1H，brs)，6.30(1H，d，J＝15.9Hz)，6.52(1H，d，J＝7.9Hz)，7.25-7.41(5H，m)，7.84(1H，s)，8.20(1H，s)，11.07(1H，brs)，
质谱(APCI)：505(M+H)+。
制备844
(2E)-3-(5-氯-6-{[1-(2-氟代苄基)-4-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H NMR(DMSO-d6，δ)：1.53-1.69(8H，m)，1.79-1.81(2H，m)，2.05-2.12(2H，m)，2.81-2.83(2H，m)，3.50-3.60(1H，m)，3.52(2H，s)，3.92-3.98(2H，m)，4.88(1H，s)，6.30(1H，d，J＝15.7Hz)，6.53(1H，d，J＝7.9Hz)，7.14-7.20(2H，m)，7.31-7.43(3H，m)，7.83(1H，s)，8.17(1H，s)，11.07(1H，s)，
质谱(APCI)：489(M+H)+。
根据与制备198的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备845
(2E)-3-(5-氯-6-{[1-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯
1H NMR(DMSO-d6，δ)：1.25(3H，t，J＝7.4Hz)，1.61-1.81(4H，m)，1.61(3H，s)，1.70(3H，s)，1.91-2.01(2H，m)，2.81-2.89(4H，m)，3.87-4.02(1H，m)，4.16(2H，q，J＝7.4Hz)，5.15-5.22(1H，m)，6.47(1H，d，J＝15.9Hz)，6.62(1H，d，J＝7.9Hz)，7.50(1H，d，J＝15.9Hz)，8.10(1H，d，J＝1.9Hz)，8.27(1H，d，J＝1.9Hz)，
质谱(ESI)：378(M+H)+。
根据与制备414的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备846
(2E)-3-(5-氯-6-{[2-(1-吡咯烷基甲基)苯基]氨基}-3-吡啶基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.50-1.95(10H，m)，2.50-2.62(4H，m)，3.67(1H，m)，3.71(2H，s)，3.97(1H，m)，5.00(1H，m)，6.30(1H，br)，6.97(1H，ddd，J＝7.5，7.5，1Hz)，7.15(1H，dd，J＝7.5，1Hz)，7.31(1H，dd，J＝7.5，7.5Hz)，7.64(1H，d，J＝15.5Hz)，7.74(1H，d，J＝2Hz)，8.24(1H，d，J＝2Hz)，8.34(1H，d，J＝7.5Hz)，8.36(1H，br)，10.95(1H，s)；MS()m/z未检测。
根据与制备62的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备847
(2E)-3-(5-氯-6-{[1-(3-吡啶基甲基)-4-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H NMR(DMSO-d6，δ)：1.53-1.84(10H，m)，1.99-2.11(2H，m)，2.78-2.84(2H，m)，3.45-3.55(1H，m)，3.50(2H，s)，3.85-4.10(2H，m)，4.88(1H，brs)，6.30(1H，d，J＝15.9Hz)，6.52(1H，d，J＝7.9Hz)，7.32-7.39(2H，m)，7.68-7.72(1H，m)，7.84(1H，s)，8.20(1H，s)，8.45-8.50(2H，m)，11.07(1H，brs)，
质谱(APCI)：472(M+H)+。
根据与制备198的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备848
(2E)-3-(5-氯-6-{[1-(2-氟代苄基)-4-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯
1H NMR(DMSO-d6，δ)：1.24(3H，t，J＝7.1Hz)，1.61-1.78(4H，m)，2.03-2.13(2H，m)，2.80-2.86(2H，m)，3.53(2H，s)，3.93-4.05(1H，m)，4.15(2H，q，J＝7.1Hz)，6.47(1H，d，J＝15.9Hz)，6.62(1H，d，J＝8.0Hz)，7.15-7.44(4H，m)，7.50(1H，d，J＝15.9Hz)，8.09(1H，d，J＝1.9Hz)，8.27(1H，d，J＝1.9Hz)，
质谱(APCI)：418(M+H)+。
根据与制备62的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备849
(2E)-3-(5-氯-6-{[1-(4-吡啶基甲基)-4-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺
1H NMR(DMSO-d6，δ)：1.53-1.85(10H，m)，2.03-2.14(2H，m)，2.77-2.83(2H，m)，3.50-3.54(1H，m)，3.51(2H，s)，3.90-4.10(2H，m)，4.88(1H，brs)，6.31(1H，d，J＝15.3Hz)，6.53(1H，d，J＝7.9Hz)，7.31(2H，d，J＝5.9Hz)，7.35(1H，d，J＝15.9Hz)，7.84(1H，s)，8.20(1H，s)，8.51(2H，d，J＝5.9Hz)，11.07(1H，brs)，
质谱(APCI)：472(M+H)+。
根据与制备198的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备850
(2E)-3-(5-氯-6-{[1-(3-吡啶基甲基)-4-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯
1H NMR(DMSO-d6，δ)：1.24(3H，t，J＝7.1Hz)，1.55-1.83(4H，m)，2.01-2.11(2H，m)，2.77-2.84(2H，m)，3.50(2H，s)，3.90-4.05(1H，m)，4.16(2H，q，J＝7.1Hz)，6.47(1H，d，J＝15.9Hz)，6.63(1H，d，J＝7.9Hz)，7.33-7.39(1H，m)，7.50(1H，d，J＝15.9Hz)，7.68-7.73(1H，m)，8.09(1H，d，J＝1.9Hz)，8.27(1H，d，J＝1.9Hz)，8.45-8.50(2H，m)，
质谱(APCI)：401(M+H)+。
根据与制备683的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备851
(2E)-3-(5-氯-6-{[2-(1-吡咯烷基甲基)苯基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.72-1.86(4H，m)，2.44-2.58(4H，m)，3.73(2H，s)，6.52(1H，d，J＝16Hz)，6.98(1H，dd，J＝7.5，7.5Hz)，7.23(1H，d，J＝7.5Hz)，7.29(1H，dd，J＝7.5，7.5Hz)，7.52(1H，d，J＝7.5Hz)，8.28(1H，d，J＝2Hz)，8.33(1H，d，J＝7.5Hz)，8.39(1H，d，J＝2Hz)，10.97(1H，s)；MS(ES+)m/z 358.
根据与制备361的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备852
(5-氯-6-{[2-(1-吡咯烷基甲基)苯基]氨基}-3-吡啶基)甲醇
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.77-1.88(4H，m)，2.50-2.60(4H，m)，3.70(2H，s)，4.59(2H，s)，6.92(1H，ddd，J＝7.5，7.5，1.5Hz)，7.14(1H，dd，J＝7.5，1.5Hz)，7.30(1H，m)，7.64(1H，d，J＝2Hz)，8.07(1H，d，J＝2Hz)，8.32(1H，d，J＝7.5Hz)，10.56(1H，s)；MS(ES+)m/z 318.
根据与制备382的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备853
5-氯-6-{[2-(1-吡咯烷基甲基)苯基]氨基}烟碱醛
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.76-1.91(4H，m)，2.49-2.62(4H，m)，3.74(2H，s)，7.04(1H，ddd，J＝7.5，7.5，1.5Hz)，7.18(1H，d，J＝7.5Hz)，7.35(1H，ddd，J＝7.5，7.5，1.5Hz)，8.03(1H，d，J＝2Hz)，8.38(1H，d，J＝7.5Hz)，8.52(1H，d，J＝2Hz)，9.82(1H，s)，11.39(1H，br-s)；MS(ES+)m/z 316.
根据与制备714的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备854
(2E)-3-(4-{[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}-3-氟苯基)丙烯酸乙酯质谱(API-ES)；369(M+H)+
1H-NMR(200MHz)，(DMSO-d6，δ)：1.23(3H，t，J＝7.1Hz)，1.63-1.87(1H，m)，2.08-2.33(1H，m)，2.37-2.70(3H，m)，2.75-2.90(1H，m)，3.55，3.62(2H，ABq，J＝13Hz)，3.88-4.11(1H，m)，4.15(2H，q，J＝7.1Hz)，6.02(1H，d，J＝5.1Hz)，6.34(1H，d，J＝16Hz)，6.67(1H，t，J＝8.8Hz)，7.16-7.37(6H，m)，7.41-7.59(2H，m).
根据与制备380的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备855
(4-{[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}-3-氟苯基)甲醇质谱(API-ES)；301(M+H)+，
1H-NMR(200MHz)，(DMSO-d6，δ)：1.52-1.86(1H，m)，2.05-2.31(1H，m)，2.32-2.69(3H，m)，2.71-2.88(1H，m)，3.46-3.68(2H，m)，3.81-4.05(1H，m)，4.32(2H，d，J＝5.6Hz)，4.98(1H，t，J＝5.6Hz)，5.15(1H，d，J＝5.7Hz)，6.62(1H，t，J＝8.7Hz)，6.84-7.00(2H，m)，7.15-7.40(5H，m).
根据与制备379的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备856
4-{[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}-3-氟代苯甲酸甲基酯
质谱(API-ES)；329(M+H)+，
1H-NMR(200MHz)，(DMSO-d6，δ)：1.64-1.94(1H，m)，2.06-2.35(1H，m)，2.38-2.95(4H，m)，3.55，3.63(2H，ABq，J＝13Hz)，3.76(3H，s)，3.92-4.14(1H，m)，6.30(1H，d，J＝6.8Hz)，6.74(1H，t，J＝8.7Hz)，7.16-7.38(5H，m)，7.49(1H，dd，J＝1.9Hz，J＝13Hz)，7.60(1H，dd，J＝1.9Hz，J＝8.7Hz).
根据与制备703的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备857
(3R)-3-({4-[(1E)-3-乙氧基-3-氧代-1-丙烯-1-基]苯基}氨基)-1-吡咯烷羧酸叔-丁基酯
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.33(3H，t，J＝7Hz)，1.47(9H，s)，1.92(1H，m)，2.20(1H，m)，3.26(1H，m)，3.38-3.56(2H，m)，3.71(1H，m)，4.00-4.12(2H，m)，4.24(2H，q，J＝7Hz)，6.23(1H，d，J＝16Hz)，6.57(2H，d，J＝8.5Hz)，7.38(2H，d，J＝8.5Hz)，7.60(1H，d，J＝16Hz)。
制备858
(2E)-3-{4-[(6-甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}丙烯酸乙酯
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.34(3H，t，J＝7Hz)，2.47(3H，s)，4.26(2H，q，J＝7Hz)，6.34(1H，d，J＝15.7Hz)，6.64(1H，s)，6.68(1H，d，J＝7.5Hz)，6.76(1H，d，J＝7.5Hz)，7.37(2H，d，J＝9Hz)，7.45(1H，dd，J＝7.5，7.5Hz)，7.48(2H，d，J＝9Hz)，7.64(1H，d，J＝15.7Hz)；MS(ES+)m/z283.
制备859
向(2E)-3-(2-{[(3R)-1-(环己基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-5-嘧啶基)丙烯酸乙酯(384mg)的乙腈(5mL)的搅拌溶液中加入二碳酸二叔丁基酯(468mg)和4-二甲基氨基吡啶(26mg)，将该混合物于80℃搅拌18小时。加入另外的二碳酸二叔丁基酯(1.0g)和4-二甲基氨基吡啶(50mg)，将该混合物于80℃搅拌24小时。真空蒸发溶剂，残留物经硅胶柱层析纯化(氯仿/甲醇＝90/10v/v)，得到(2E)-3-(2-{(叔-丁氧基羰基)[(3R)-1-(环己基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-5-嘧啶基)丙烯酸乙酯(330mg)，为褐色固体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ0.66-0.86(2H，m)，1.04-1.72(9H，m)，1.35(3x3H，t，J＝7Hz)，1.46(9H，s)，2.06-2.30(4H，m)，2.54(2H，t，J＝7Hz)，2.70(1H，dd，J＝9，7Hz)，2.84(1H，dd，J＝9，8Hz)，4.29(2H，q，J＝7Hz)，4.96(1H，m)，6.54(1H，d，J＝16Hz)，7.59(1H，d，J＝16Hz)，8.80(2x1H，s)；MS(ES+)m/z 459.
制备860
向(2E)-3-[5-氯-6-(4-哌啶基氨基)-3-吡啶基]丙烯酸乙酯二盐酸盐(500mg)的DMF(5ml)溶液中加入1-氯-3-(氯代甲基)苯(0.173ml)和N，N-二异丙基乙基胺(0.91ml)，将该混合物于70℃搅拌7小时。将混合的溶液倾入水(30ml)和AcOEt(30ml)的混合液中。分离有机层，用水洗涤两次，再用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，用在二氯甲烷中的5％MeOH洗脱，得到(2E)-3-(5-氯-6-{[1-(3-氯苄基)-4-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯(261mg，46％)。
1H NMR(DMSO-d6，δ)：1.23(3H，t，J＝7.1Hz)，1.62-1.83(2H，m)，1.99-2.11(2H，m)，2.78-2.83(2H，m)，3.48(2H，s)，3.90-4.10(1H，m)，4.15(2H，q，J＝7.1Hz)，6.47(1H，d，J＝15.9Hz)，6.62(1H，d，J＝7.9Hz)，7.25-7.40(4H，m)，7.50(1H，d，J＝15.9Hz)，8.09(1H，d，J＝1.9Hz)，8.27(1H，d，J＝1.9Hz).
质谱(APCI)：434(M+H)+。
根据与制备860的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备861
(2E)-3-(5-氯-6-{[1-(2-氯苄基)-4-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯
1H NMR(DMSO-d6，δ)：1.24(3H，t，J＝7.1Hz)，1.59-1.84(4H，m)，2.09-2.20(2H，m)，2.52-2.88(2H，m)，3.56(2H，s)，3.90-4.15(1H，m)，4.15(2H，q，J＝7.1Hz)，6.47(1H，d，J＝15.9Hz)，6.65(1H，d，J＝7.9Hz)，7.24-7.55(4H，m)，7.50(1H，d，J＝15.9Hz)，8.10(1H，d，J＝1.9Hz)，8.28(1H，d，J＝1.9Hz).
质谱(APCI)：434(M+H)+
制备862
向(2E)-3-(5-氯-6-{[1-(4-吡啶基甲基)-4-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸乙酯(308mg)的THF(3ml)和MeOH(3ml)溶液中加入1N NaOHaq(2.3ml)，将该混合物于80℃搅拌1小时。用1N HCl水溶液将该混合物的pH调节至约4.5。将该溶液减压蒸发，得到粗品(2E)-3-(5-氯-6-{[1-(4-吡啶基甲基)-4-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸(469mg，164％)
1H NMR(DMSO-d6，δ)：1.59-1.87(4H，m)，2.03-2.14(2H，m)，2.77-2.83(2H，m)，3.51(2H，s)，3.94-4.03(1H，m)，6.38(1H，d，J＝15.7Hz)，6.48(1H，d，J＝7.9Hz)，7.31(1H，d，J＝15.7Hz)，7.32(2H，d，J＝5.9Hz)，7.98(1H，d，J＝2.0Hz)，8.19(1H，d，J＝2.0Hz)，8.51(2H，d，J＝5.9Hz)，
质谱(APCI)：373(M+H)+。
根据与制备862的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备863
(2E)-3-(5-氯-6-{[1-(2-吡啶基甲基)-4-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸
1H NMR(DMSO-d6，δ)：1.58-1.85(4H，m)，2.07-2.18(2H，m)，2.81-2.86(2H，m)，3.59(2H，s)，3.87-4.02(1H，m)，6.34(1H，d，J＝15.7Hz)，6.39(1H，d，J＝7.3Hz)，7.21(1H，d，J＝15.7Hz)，7.23-7.29(1H，m)，7.43(1H，d，J＝7.8Hz)，7.73-7.82(1H，m)，7.92(1H，d，J＝2.0Hz)，8.15(1H，d，J＝2.0Hz)，8.48-8.50(1H，m)，
质谱(APCI)：373(M+H)+
制备864
(2E)-3-(5-氯-6-{[1-(2-氟代苄基)-4-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸
1H NMR(DMSO-d6，δ)：1.80-2.10(4H，m)，2.60-3.20(4H，m)，3.16(2H，s)，6.40(1H，d，J＝15.9Hz)，6.79(1H，brs)，7.23-7.71(5H，m)，8.07(1H，d，J＝1.9Hz)，8.25(1H，d，J＝1.9Hz)，
质谱(ESI)：390(M+H)+。
制备865
(2E)-3-(5-氯-6-{[1-(3-吡啶基甲基)-4-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸
1H NMR(DMSO-d6，δ)：1.55-1.86(4H，m)，2.01-2.11(2H，m)，2.78-2.83(2H，m)，3.50(2H，s)，3.88-4.02(1H，m)，6.38(1H，d，J＝15.7Hz)，8.44(1H，d，J＝7.9Hz)，7.28(1H，d，J＝15.7Hz)，7.35-7.39(1H，m)，7.69-7.73(1H，m)，7.95(1H，d，J＝2.0Hz)，8.18(1H，d，J＝2.0Hz)，8.45-8.50(2H，m)，
质谱(APCI)：373(M+H)+。
制备866
(2E)-3-(5-氯-6-{[1-(3-氯苄基)-4-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸
1H NMR(DMSO-d6，δ)：1.57-1.89(4H，m)，2.01-2.11(2H，m)，2.78-2.83(2H，m)，3.48(2H，s)，3.85-4.10(1H，m)，6.37(1H，d，J＝15.9Hz)，6.51(1H，d，J＝7.9Hz)，7.11-7.40(5H，m)，8.21(1H，d，J＝1.9Hz)，8.62(1H，d，J＝1.9Hz)，
质谱(APCI)：406(M+H)+。
制备867
(2E)-3-(5-氯-6-{[1-(3-氟代苄基)-4-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸
1H NMR(DMSO-d6，δ)：1.23-1.43(2H，m)，1.64-1.67(2H，m)，1.95-2.06(2H，m)，2.73-2.79(2H，m)，3.16(2H，s)，3.65-3.75(1H，m)，5.58(1H，d，J＝15.9Hz)，6.85(1H，d，J＝15.9Hz)，7.01-7.17(4H，m)，7.30-7.41(1H，m)，7.44(1H，d，J＝1.9Hz)，
质谱(ESI)：390(M+H)+。
制备868
(2E)-3-(5-氯-6-{[1-(环己基甲基)-4-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸
质谱(APCI)：378(M+H)+。
制备869
(2E)-3-(5-氯-6-{[1-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸
1H NMR(DMSO-d6，δ)：1.56-1.90(2H，m)，1.62(3H，s)，1.70(3H，s)，1.96-2.06(2H，m)，2.83-2.93(4H，m)，3.87-4.02(1H，m)，5.16-5.23(1H，m)，6.37(1H，d，J＝15.9Hz)，6.55(1H，d，J＝7.9Hz)，7.40(1H，d，J＝15.9Hz)，8.03(1H，d，J＝1.9Hz)，8.22(1H，d，J＝1.9Hz)，
质谱(ESI)：350(M+H)+。
制备870
(2E)-3-(5-氯-6-{[1-(2-氯苄基)-4-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酸
1H NMR(DMSO-d6，δ)：1.59-1.91(4H，m)，2.10-2.20(2H，m)，2.82-2.88(2H，m)，3.57(2H，s)，3.97-4.06(1H，m)，6.38(1H，d，J＝15.9Hz)，6.56(1H，d，J＝7.9Hz)，7.26-7.52(5H，m)，8.03(1H，d，J＝1.9Hz)，8.23(1H，d，J＝1.9Hz)，
质谱(APCI)：406(M+H)+。
制备871
于室温下，将乙酸钯(II)(25mg)和2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘(106mg)在二氧六环(10mL)中搅拌15分钟。向该悬浮液中加入5，6-二氯烟酸乙基酯(500mg)、2-氨基茚满(363mg)和碳酸铯(1.1g)，将该混合物于100℃加热8小时。使得到的该混合物冷却至室温，倾入水中，用乙酸乙酯提取。将有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(己烷/乙酸乙酯＝10/1 v/v)，得到5-氯-6-(2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基)烟酸乙基酯(420mg)，为浅褐色固体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.37(3H，t，J＝7Hz)，2.86(2H，dd，J＝16，5Hz)，3.43(2H，dd，J＝16，7Hz)，4.27(2H，q，J＝7Hz)，4.99(1H，m)，5.59(1H，br-d，J＝3Hz)，7.17-7.25(4H，m)，8.02(1H，d，J＝2Hz)，8.73(1H，d，J＝2Hz)；MS(ES+)m/z 317.
根据与制备871的方法类似的方式，获得以下化合物。
制备872
5-氯-6-[(4-甲基苯基)氨基]烟酸乙基酯
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.38 (3H，t，J＝7Hz)，2.35(3H，s)，4.35(2H，q，J＝7Hz)，7.19(2H，d，J＝8.5Hz)，7.20(1H，s)，7.50(2H，d，J＝8.5Hz)，8.14(1H，d，J＝2Hz)，8.75(1H，d，J＝2Hz)；MS(ES+)m/z 291.
制备873
5-氯-6-[(2-乙氧基苯基)氨基]烟酸乙基酯
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.39(3H，t，J＝7Hz)，1.51(3H，t，J＝7Hz)，4.16(2H，q，J＝7Hz)，4.36(2H，q，J＝7Hz)，6.92(1H，m)，6.98-7.05(2H，m)，8.15(1H，d，J＝2Hz)，8.27(1H，br-s)，8.66(1H，m)，8.82(1H，d，J＝2Hz)；MS(ES+)m/z 321.
制备874
5-氯-6-(2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基)烟酸乙基酯
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.38(3H，t，J＝7 Hz)，1.92(1H，m)，2.74(1H，m)，2.87-3.12(2H，m)，4.35(2H，q，J＝7Hz)，5.63(1H，br-d，J＝8Hz)，5.80(1H，ddd，J＝8，7.5，7.5Hz)，7.19-7.36(4H，m)，8.06(1H，d，J＝2Hz)，8.75(1H，d，J＝2Hz)；MS(ES+)m/z 317.
制备875
5-氯-6-{[2-(1-吡咯烷基甲基)苯基]氨基}烟酸乙基酯
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.39(3H，t，J＝7Hz)，1.78-1.88(4H，m)，2.51-2.62(4H，m)，3.72(2H，s)，4.36(2H，q，J＝7Hz)，6.99(1H，ddd，J＝7.5，7.5，1.5Hz)，7.16(1H，dd，J＝7.5，1.5Hz)，7.32(1H，ddd，J＝7.5，7.5，1.5Hz)，8.12(1H，d，J＝2Hz)，8.36(1H，dd，J＝7.5，1.5Hz)，8.76(1H，d，J＝2Hz)，11.07(1H，s)；MS(ES+)m/z 360.
制备876
于室温下，使乙基1-(2-硝基苄基)吡咯烷(1.90g)和10％披钯碳(200mg)在甲醇(40mL)中的混合物氢化。反应完成后，过滤除去反应混合物中的催化剂。真空蒸发溶剂。残留物经硅胶柱层析纯化(氯仿/甲醇＝20/1 v/v)，得到[2-(1-吡咯烷基甲基)苯基]胺(1.65g)，为淡黄色固体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.72-1.87(4H，m)，2.46-2.62(4H，m)，3.65(2H，s)，6.61-6.72(2H，m)，7.01(1H，br-d，J＝8Hz)，7.09(1H，br-dd，J＝8，8Hz)；MS(ES+)m/z 177.
制备877
于室温下，向5，6-二氯烟酸(7.0g，35mmol)的DMF溶液中加入碘代乙烷(6.0g，38.5mmol)和K2CO3(5.8g，42mmol)，将该混合物于45℃搅拌5hrs。向反应混合物中加入(3R)-1-苄基-3-哌啶胺二盐酸盐(10.1g，38.5mmol)和K2CO3(16.9g，122.mmol)，将该反应混合物于90℃搅拌18hrs。真空蒸发反应混合物，然后使残留物分配于水和EtOAc之间。分离有机层，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并真空蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化(EtOAc-己烷/1-4-1-3)，得到6-{[(3R)-1-苄基-3-哌啶基]氨基}-3-氯代烟酸乙基酯(6.75g，52％)，为粉末。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.36(3H，t，J＝7.1Hz)，1.51-1.69(2H，m)，1.69-1.88(2H，m)，2.18-2.33(1H，m)，2.41-2.54(1H，m)，2.54-2.67(1H，m)，2.67-2.79(1H，m)，3.45(1H，d，J＝13Hz)，3.61(1H，d，J＝13Hz)，4.32(2H，q，J＝7.1Hz)，6.24(1H，br peak)，7.21-7.41(5H，m)，8.00(1H，d，J＝2Hz)，8.65(1H，d，J＝2Hz)；MS(ES+)m/z 374.
实施例1
将10％HCl-MeOH溶液(0.75ml)加入到(2E)-3-{6-[(1-苄基-3-吡咯烷基)氨基]-3-吡啶基}-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺(170mg)在MeOH(3ml)中的混合物中，于15-25℃搅拌2小时。真空蒸发反应混合物，用少量MeOH和丙酮研磨残留物，通过过滤收集沉淀物，得到(2E)-3-{6-[(1-苄基-3-吡咯烷基)氨基]-3-吡啶基}-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐(107mg)
NMR(DMSO-d6，δ)：2.04-2.40(2H，m)，3.18-3.83(4H，m)，4.43-4.58(2H，m)，4.80(1H，m)，6.42(1H，d，J＝15.80Hz)，7.04(1H，d，J＝9.20Hz)，7.25(1H，d，J＝9.20H)，7.40-7.46(4H，m)，7.65-7.70(2H，m)，8.01-8.10(1H，m)，8.18(1H，s)，
11043-11.78(1H m)
根据与实施例1的方法类似的方式，获得以下化合物。
实施例2
(2E)-3-{6-[(1-苄基-3-吡咯烷基)(甲基)氨基]-3-吡啶基}-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：2.09-2.40(2H.m)，3.10(3H，s)，3.10-3.28(2H，m)，3.46-3.63(2H，m)，4.41-4.49(2H，m)，5.24-5.51(1H，m)，6.38-6.50(1H，m)，7.03-7.19(1H，m)，7.38-7.47(4H，m)，7.64-7.69(2H，m)，7.98-8.07(1H，m)，8.26(1H，s)
实施例3
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.99-2.50(2H，m)，3.25-3.83(4H，m)，4.43，4.55(2H，ABq，J＝5.38Hz)，4.77(1H，m)，6.36-6.45(1H，m)，6.99(0.5H，d，J＝9.00Hz)，7.19(0.5H d，J＝9.00Hz)，7.74-7.46(4H，m)，7.63-7.66(2H，m)，7.98-8.06(1H，m)，8.18(1H，s)
实施例4
(2E)-3-(6-{[(3S)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：2.06-2.62(2H，m)，3.26-3.83(4H，m)，4.44，4.56(2H，ABq，J＝5.48Hz)，4.79(1H，m)，6.42(1H，d，J＝15.72Hz)，7.02(0.5H，d，J＝9.16Hz)，7.22(0.5H，d，J＝9.16Hz)，7.40-7.46(4H，m)，7.64-7.70(2H，m)，8.00-8.08(1H，m)，8.18(1H，s)
实施例5
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}-5-氯-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.91-2.16(1H，m)，2.30-2.40(1H，m)，3.08-3.68(4H，m)，4.41(2H，d，J＝5.56Hz)，4.70-4.89(1H，m)，6.38(1H，d，J＝15.82Hz)，7.34(1H，d，J＝15.82Hz)，7.30-7.46(3H，m)，7.62-7.66(2H，m)，7.91(1H，s)，8.21(1H，s)
实施例6
(2E)-3-(6-{[(3S)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}-5-氯-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.95-2.16(2H，m)，3.06-3.70(4H，m)，4.41(2H，d，J＝5.50Hz)，4.70-4.89(1H，m)，6.39(1H，d，J＝15.82Hz)，7.35(1H，d，J＝15.82Hz)，7.39-7.51(4H，m)，7.62-7.66(2H，m)，7.91(1H，s)，8.21(1H，s)
实施例7
(2E)-N-羟基-3-(6-{[(3R)-1-(4-甲氧基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酰胺二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.95-2.80(2H，m)，3.10-3.90(4H，m)，3.77(3H，s)，4.30-4.49(2H，m)，4.50-4.90(1H，m)，6.40(1H，dd，J＝3.0Hz，J＝16Hz)，6.90-7.21(3H，m)，7.35-7.62(3H，m)，7.95-8.08(1H，m)，8.18(1H，s)，8.70-10.40(1H，m)，11.10-11.60(1H，m)
质谱(API-ES)；369(M+H)+游离
实施例8
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(4-氟代苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.95-2.90(2H，m)，3.10-3.90(4H，m)，4.40-4.90(3H，m)，6.40(1H，dd，J＝2.5Hz，J＝16Hz)，6.90-7.35(3H，m)，7.42(1H，dd，J＝2.5Hz，J＝16Hz)，7.60-7.80(2H，m)，7.90-8.10(1H，m)，8.18(1H，s)，8.70-10.40(1H，m)，11.30-11.80(1H，m)
质谱(API-ES)；357(M+H)+游离
实施例9
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(4-氯苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.90-2.80(2H，m)，3.10-3.90(4H，m)，4.35-4.85(3H，m)，6.40(1H，dd，J＝2.0Hz，J＝16Hz)，6.95-7.25(1H，m)，7.44(1H，dd，J＝2.0Hz，J＝16Hz)，7.48-7.60(2H，m)，7.64-7.80(2H，m)，7.95-8.10(1H，m)，8.18(1H，s)，8.80-10.40(1H，m)，11.40-11.80(1H，m)
质谱(API-ES)；373(M+H)+，375(M+H+2)+游离
实施例10
(2E)-N-羟基-3-(6-{[(3R)-1-(4-甲基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酰胺二盐酸盐
质谱(API-ES)；353(M+H)+游离
NMR(DMSO-d6，δ)：1.95-2.75(2H，m)，2.32(3H，s)，3.10-3.90(4H，m)，4.25-4.90(3H，m)，6.40(1H，dd，J＝2.8Hz，J＝16Hz)，6.95-7.30(3H，m)，7.43(1H，dd，J＝2.5Hz，J＝16Hz)，7.47-7.60(2H，m)，7.95-8.10(1H，m)，8.18(1H，s)，8.80-10.30(1H，m)，11.20-11.70(1H，m)
实施例11
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(环丙基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：0.30-0.70(4H，m)，1.00-1.30(1H，m)，1.95-2.80(2H，m)，3.00-4.10(6H，m)，4.55-4.90(1H，m)，6.44(1H，d，J＝16Hz)，7.05-7.30(1H，m)，7.45(1H，d，J＝16Hz)，8.07(1H，d，J＝9.3Hz)，8.20(1H，s)，9.20-10.60(1H，m)，11.00-11.40(1H，m)
质谱(API-ES)；303(M+H)+游离
实施例12
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-苯甲酰基-3-吡咯烷基]氨基}-5-氯-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.90-2.40(2H，m)，3.20-4.00(4H，m)，4.40-4.80(1H，m)，6.25-6.42(1H，m)，7.04(1H，br)，7.25-7.60(6H，m)，7.85-8.00(1H，m)，8.10-8.30(1H，m)
质谱(API-ES)；387(M+H)+游离，389
实施例13
(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(环丙基羰基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：0.60-0.80(4H，m)，1.60-1.85(1H，m)，1.90-2.40(2H，m)，3.20-4.10(4H，m)，4.45-5.00(1H，m)，6.35(1H，d，J＝16Hz)，7.01(1H，br)，7.35(1H，d，J＝16Hz)，7.91(1H，s)，8.23(1H，s)
质谱(API-ES)；351(M+H)+游离
实施例14
(2E)-3-{6-[(1-苯甲酰基-4-哌啶基)氨基]-3-吡啶基}-N-羟基丙烯酰胺盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.30-1.60(2H，m)，1.85-2.10(2H，m)，2.90-4.50(5H，m)，6.40(1H，d，J＝16.0Hz)，7.13(1H，d，J＝9.0Hz)，7.38-7.49(6H，m)，7.05(1H，d，J＝9.0Hz)，8.16(1H，s)，9.26(1H，brs)
实施例15
(2E)-3-(6-{[1-(4-氟代苯甲酰基)-4-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.45-1.60(2H，m)，1.95-2.10(2H，m)，3.00-4.60(5H，m)，6.39(1H，d，J＝16.0Hz)，7.13(1H，d，J＝8.9Hz)，7.25-7.53(5H，m)，8.06(1H，d，J＝8.9Hz)，8.17(1H，s)
质谱(ESI)：385(M+H)+
实施例16
(2E)-N-羟基-3-(6-{[1-(4-甲基苯甲酰基)-4-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酰胺盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.40-1.60(2H，m)，1.85-2.10(2H，m)，2.34(3H，s)，3.00-4.50(5H，m)，6.39(1H，d，J＝16.0Hz)，7.10(1H，d，J＝8.9Hz)，7.25(1H，d，J＝8.8Hz)，7.31(1H，d，J＝8.8Hz)，7.44(1H，d，J＝16.0Hz)，8.05(1H，d，J＝8.9Hz)，8.16(1H，s)
质谱(ESI)：381(M+H)+
实施例17
(2E)-N-羟基-3-(6-{[1-(4-甲氧基苯甲酰基)-4-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酰胺盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.30-1.60(2H，m)，1.95-2.10(2H，m)，3.15-3.80(4H，m)，3.79(3H，s)，3.90-4.15(2H，m)，6.38(1H，d，J＝16.0Hz)，6.99(2H，d，J＝8.8Hz)，7.10(1H，d，J＝8.9Hz)，7.38(2H，d，J＝8.8Hz)，7.44(1H，d，J＝16.0Hz)，8.04(1H，d，J＝8.9Hz)，8.17(1H，s)
质谱(ESI)：397(M+H)+
实施例18
(2E)-N-羟基-3-[6-({1-[4-(1H-吡咯-1-基)苯甲酰基]-4-哌啶基}氨基)-3-吡啶基]丙烯酰胺盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.35-1.60(2H，m)，1.85-2.15(2H，m)，3.00-4.50(5H，m)，6.28-6.30(2H，m)，  6.40(1H，d，J＝16.0Hz)，7.15(1H，d，J＝9.5Hz)，7.42-7.53(5H，m)，7.67(2H，d，J＝8.6Hz)，8.07(1H，d，J＝9.5Hz)，8.17(1H，s)，9.30(1H，brs)
质谱(ESI)：432(M+H)+
实施例19
N-(4-氯代苯基)-4-({5-[(1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代-1-丙烯-1-基]-2-吡啶基}氨基)-1-哌啶甲酰胺盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.40-1.45(2H，m)，1.90-2.10(2H，m)，2.94-3.01(2H，m)，3.99(1H，brs)，4.10-4.15(2H，m)，6.37-6.40(1H，m)，7.00-7.14(1H，m)，7.27(2H，d，J＝8.8Hz)，7.43-7.53(3H，m)，8.03(1H，m)，8.18(1H，s)，8.76(1H，s)，10.81(1H，brs)
质谱(ESI)：416(M+H)+
实施例20
4-({5-[(1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代-1-丙烯-1-基]-2-吡啶基}氨基)-N-(4-甲基苯基)-1-哌啶甲酰胺盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.30-1.60(2H，m)，1.90-2.05(2H，m)，2.23(3H，s)，2.85-3.10(2H，m)，4.00-4.25(3H，m)，6.40(1H，d，J＝15.4Hz)，7.04(2H，d，J＝8.8Hz)，7.11(1H，brs)，7.34(2H，d，J＝8.8Hz)，7.45(1H，d，J＝15.4Hz)，8.04(1H，d，J＝9.6Hz)，8.17(1H，s)，8.51(1H，s)
质谱(ESI)：396(M+H)+
实施例21
4-({5-[(1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代-1-丙烯-1-基]-2-吡啶基}氨基)-N-(4-甲氧基苯基)-1-哌啶甲酰胺盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.30-1.60(2H，m)，1.90-2.05(2H，m)，2.85-3.10(2H，m)，3.70(3H，s)，4.00-4.25(3H，m)，6.41(1H，d，J＝15.4Hz)，6.82(2H，d，J＝8.8Hz)，7.15(1H，d，J＝9.4Hz)，7.34(2H，d，J＝8.8Hz)，7.46(1H，d，J＝15.4Hz)，8.06(1H，d，J＝9.4Hz)，8.17(1H，s)，8.46(1H，s)
质谱(ESI)：412(M+H)+，
实施例22
(2E)-3-{6-[(1-苯甲酰基-4-哌啶基)氨基]-5-氯-3-吡啶基}-N-羟基丙烯酰胺盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.50-2.10(6H，m)，2.80-3.00(2H，m)，6.33(1H，d，J＝16.0Hz)，7.25-7.60(6H，m)，7.92(1H，s)，8.20(1H，s)
实施例23
(2E)-3-(5-氯-6-{[1-(4-氯代苯甲酰基)-4-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.50-2.10(6H，m)，2.80-3.10(2H，m)，6.31(1H，d，J＝16.0Hz)，6.77(1H，brs)，7.34(1H，d，J＝16.0Hz)，7.42(2H，d，J＝8.8Hz)，7.54(2H，d，J＝8.8Hz)，7.91(1H，s)，8.19(1H，s)
实施例24
(2E)-3-(5-氯-6-{[1-(3-氯代苯甲酰基)-4-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺盐酸盐
1H NMR(DMSO-d6，δ)：1.45-2.10(4H，m)，2.70-3.30(2H，m)，3.40-3.70(1H，m)，6.35(1H，d，J＝16.0Hz)，6.89(1H，brs)，7.31-7.57(5H，m)，7.95(1H，s)，8.20(1H，s)
实施例25
(2E)-3-(5-氯-6-{[1-(2-氯代苯甲酰基)-4-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.45-2.05(4H，m)，2.80-3.40(3H，m)，4.10-4.30(1H，brs)，4.30-4.70(1H，m)，6.35(1H，d，J＝16.0Hz)，6.80-7.20(1H，m)，7.31-7.57(5H，m)，7.96(1H，s)，8.19(1H，s)
实施例26
(2E)-3-(5-氯-6-{[1-(4-苯氧基苯甲酰基)-4-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺盐酸盐
NHR(DMSO-d6，δ)：1.45-2.05(4H，m)，2.70-3.30(2H，m)，3.50-3.90(1H，m)，4.20-4.70(2H，m)，6.36(1H，d，J＝16.0Hz)，7.01-7.4 8(11H，m)，7.97(1H，s)，8.20(1H，s)
质谱(ESI)：493(M+H)+
实施例27
4-({3-氯-5-[(1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代-1-丙烯-1-基]-2-吡啶基}氨基)-N-(4-氯代苯基)-1-哌啶甲酰胺盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.45-1.75(2H，m)，1.75-1.95(2H，m)，2.83-2.98(2H，m)，4.12-4.40(3H，m)，6.36(1H，d，J＝15.8Hz)，7.06(1H，brs)，7.28(2H，d，J＝8.8Hz)，7.36(1H，d，J＝15.8Hz)，7.53(2H，d，J＝8.8Hz)，7.58(1H，s)，8.21(1H，s)，8.76(1H，s)
质谱(ESII)：450(M+H)+
实施例28
(2E)-3-(5-氯-6-{[1-(4-氯苄基)-4-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.95-2.20(4H，m)，2.95-3.45(4H，m)，4.27(2H，m)，6.33(1H，brs)，7.03(1H，d，J＝16.0Hz)，7.34(1H，d，J＝16.0Hz)，7.54(1H，d，J＝8.8Hz)，7.71(1H，d，J＝8.8Hz)，7.90(1H，s)，8.18(1H，s)，11.04(1H，brs)
质谱(APCI)：406(M+H)+
实施例29
将10％HCl-MeOH溶液(0.5ml)加入到(2E)-3-{6-[(1-苄基-4-哌啶基)氨基]-3-吡啶基}-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺(180mg)在MeOH(5ml)中的混合物中，于15-25℃搅拌2小时。真空蒸发反应混合物，用少量MeOH和丙酮研磨残留物，通过过滤收集沉淀物，得到(2E)-3-{6-[(1-苄基-4-哌啶基)氨基]-3-吡啶基}-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐(120mg)
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.90-2.30(4H，m)，2.85-3.45(4H，m)，4.32(2H，s)，6.38 and 6.46(1H，s)，7.08(1H，d，J＝18.8Hz)，7.47(5H，s)，7.58-7.72(2H，m)，8.04(1H，d，J＝18.8Hz)，8.13(1H，s)，9.33(1H，br.s)，11.2(2H，br.s).
根据与实施例29的方法类似的方式，获得以下化合物。
实施例30
4-({5-[(1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代-1-丙烯-1-基]-2-吡啶基}氨基)-N-苯基-1-哌啶甲酰胺盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.39-1.55(2H，m)，1.96-2.02(2H，m)，2.93-3.05(2H，m)，4.19-4.29(3H，m)，6.43(1H，d，J＝15.82Hz)，6.89-6.97(1H，m)，7.15-7.27(3H，m)，7.42-7.50(3H，m)，8.08(1H，d，J＝9.56Hz)，8.28(1H，s)，8.63(1H，s)，9.40(1H，m)
实施例31
(2E)-3-(6-{[1-(4-氯代苯甲酰基)-4-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.91-2.18(6H，m)，2.95-3.01(2H，m)，4.33-4.35(1H，m)，6.41(1H，d，J＝15.86Hz)，7.08(1H，d，J＝9.38Hz)，7.44(1H，d，J＝15.86Hz)，7.54(2H，d，J＝8.42Hz)，7.71(2H，d，J＝8-42Hz)，8.03-8.14(2H，m)，11.37(1H，m)
实施例32
使(2E)-3-(6-{[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐(860mg)溶于水(40ml)，通过加入数滴NaHCO3水溶液将该溶液调节至约pH4.0。用HP-20(100ml)对水溶液层析，用水洗涤，用75％MeOH水溶液洗脱。将洗脱液真空浓缩至约10ml，通过过滤收集产生的沉淀物。获得(2E)-3-(6-{[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺(240mg)，为无色粉末。
NMR(DMSO-d6，δ)：1.50-1.80(1H，m)，2.10-2.90(5H，m)，3.45-3.70(2H，m)，4.20-4.45(1H，m)，6.16(1H，d，J＝16Hz)，6.51(1H，d，J＝8.8Hz)，7.10-7.40(7H，m)，7.57(1H，dd，J＝1.5Hz，J＝8.8Hz)，8.10(1H，d，J＝1.5Hz)，8.91(1H，br)，10.57(1H，br)
质谱(API-ES)；339(M+H)+
实施例33
使(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(4-叔-丁基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺悬浮液(270mg)悬浮于甲醇(1mL)中，向该悬浮液中加入氯化氢的甲醇溶液(10％，3mL)。将该混合物于室温下搅拌15分钟并真空浓缩。将残留的固体用乙腈研磨，得到(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(4-叔-丁基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐(228mg)，为浅褐色固体。
NMR(DMSO-d6，δ)：1.29(9H，s)，1.96-2.67(2H，m)，3.12-4.02(2H，m)，4.34-4.54(4H，m)，4.54-4.84(1H，m)，6.33-6.45(1H，m)，6.90-7.21(1H，m)，7.36-7.51(3H，m)，7.54-7.63(2H，m)，7.89-8.09(1H，m)，8.18(1H，s)
MS(ES+)m/z 395.32(游离，M+I)
实施例34
将10％Metallic hydrogen chloride(1.4mL)加入到(2E)-3-(2-{[1-(4-氯代苯甲酰基)-3-吡咯烷基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺(0.6g)的MeOH(12ml)溶液中，将该混合物于室温下搅拌3.5小时。向反应混合物中加入乙醚，过滤收集分离的沉淀物，得到(2E)-3-(2-{[1-(4-氯代苯甲酰基)-3-吡咯烷基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N-羟基丙烯酰胺盐酸盐(0.42g)。
NMR(DMSO-d6，δ)：1.89-2.33(2H，m)，3.31-3.71(3H，m)，3.72-3.87(1H，m)，4.30-4.49(1H，m)，4.63和4.50(总共1H，各为d，J＝15.3Hz)，7.06和7-11(总共1H，各为s)，7.18和7.22(总共1H，各为d，J＝15.3Hz)，7.45-7.66(4H，m)，8.91(1H，br s)
(+)ESI-MS：393(M+H)+
根据与实施例34的方法类似的方式，获得以下化合物。
实施例35
(2E)-3-{2-[(1-苄基14-哌啶基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.30-1.84(4H，m)，2.89-3.46(4H，m)，3.82-4.15(1H，m)，4.30(2H，s)，6.52(1H，d，J＝15.4Hz)，7.09(1H，s)，7.21(1H，d，J＝15.4Hz)，7.39-7.51(3H，m)，7.59-7.72(2H，m)，8.99(1H，br.s)，11.21(1H，s)，
(+)ESI-MS：359(M+1).
实施例36
(2E)-3-(2-{[1-(4-氯代苯甲酰基)-4-哌啶基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N-羟基丙烯酰胺盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.37-1.66(2H，m)，1.87-2.15(2H，m)，3.04-3.30(2H，m)，3.48-3.75(1H，m)，3.93-4.14(1H，m)，4.17-4.43(1H，m)，6.51(1H，d，J＝15.5Hz)，7.13(1H，s)，7.23(1H，d，J＝15.5Hz)，7.43(2H，d，J＝8.5Hz)，7.53(2H，d，J＝8.5Hz)，9.16(1H，br s)
(+)ESI-MS：407(M+H)+
实施例37
向[(3R)-1-(二苯基甲基)-3-吡咯烷基](5-{(1E)-3-氧代-3-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)氨基]-1-丙烯-1-基}-2-吡啶基)氨基甲酸叔-丁基酯(94mg)的甲醇(2mL)的搅拌溶液中加入氯化氢甲醇试剂10(0.5mL，Tokyo Kasei)，将该混合物于室温下搅拌30分钟。将溶剂蒸发至干，使残留物溶于二氧六环(3ml)和甲醇(1ml)的混合物中。向该溶液中加入4N-氯化氢的二氧六环(3ml)溶液，将该混合物于室温下搅拌3小时。将溶剂蒸发至干，用乙腈研磨残留物，得到(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(二苯基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐(63mg)，为淡黄色粉末。
NMR(CDCl3，δ)：1.36(3H，t，J＝7Hz)，1.42(3x3H，s)，2.02-2.30(2H，m)，2.42-2.61(2H，m)，2.64(1H，dd，J＝9.5，7Hz)，2.78(1H，dd，J＝9.5，8Hz)，4.17(1H，s)，4.29(2H，q，J＝7Hz)，4.91(1H，m)，6.49(1H，d，J＝16Hz)，7.08-7.38(11H，m)，7.69(1H，d，J＝16Hz)，7.83(1H，dd，J＝8.5，2Hz)，8.57(1H，d，J＝2Hz)
MS(ES+)m/z 528.
实施例38
将(2E)-3-{6-[(1-苄基-4-哌啶基)氨基]-5-氯-3-吡啶基}-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺(168mg)的EtOH(2ml)溶液用10％HCl的MeOH(1.76ml)溶液处理并于25℃搅拌1小时。收集沉淀物，用EtOH洗涤，减压干燥，得到(2E)-3-{6-[(1-苄基-4-哌啶基)氨基]-5-氯-3-吡啶基}-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐(137mg)。
NMR(DMSO-d6，δ)：1.90-2.30(4H，m)，2.90-3.45(4H，m)，4.05-4.30(1H，m)，4.25-4.28(2H，m)，6.37(1H，d，J＝16.0Hz)，6.86(1H，brs)，7.16(1H，d，J＝16.0Hz)，7.44-7.69(5H，m)，8.04(1H，s)，8.19(1H，s)
质谱(ESI)：387(M+H)+
根据与实施例38的方法类似的方式，获得以下化合物。
实施例39
(2E)-3-(5-氯-6-{[1-(4-氟代苄基)-4-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.90-2.30(4H，m)，2.90-3.45(4H，m)，4.05-4.30(1H，m)，4.25-4.28(2H，m)，6.37(1H，d，J＝16.0Hz)，6.86(1H，brs)，7.26-7.45(3H，m)，7.71-7.78(2H，m)，7.95(1H，s)，8.19(1H，s)
质谱(ESI)：405(M+H)+
实施例40
(2E)-3-{6-[[1-(4-氯代苯甲酰基)-4-哌啶基](甲基)氨基]-3-吡啶基}-N-羟基丙烯酰胺盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.50-2.00(4H，m)，2.80-3.30(2H，m)，3.07(3H，s)，4.50-4.80(1H，brs)，6.46(1H，d，J＝16.0Hz)，7.25-7.60(6H，m)，8.09(1H，d，J＝8.8Hz)，8.23(1H，s).
质谱(ESI)：415(M+H)+
实施例41
将(2E)-3-(5-氯-6-{[1-(4-甲基苄基)-4-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺(470mg)的EtOH(2ml)溶液用2NHCl的EtOH(2.42ml)溶液处理并于25℃搅拌1小时。收集沉淀物，用EtOH洗涤，减压干燥，得到(2E)-3-(5-氯-6-{[1-(4-甲基苄基)-4-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐(308mg)。
NMR(DMSO-d6，δ)：1.90-2.20(4H，m)，2.34(3H，s)，2.90-2.45(4H，m)，4.10-4.25(1H，m)，4.20-4.23(2H，m)，6.39(1H，d，J＝16.0Hz)，7.26(1H，d，J＝8.8Hz)，7.35(1H，d，J＝16.0Hz)，7.54(1H，d，J＝8.8Hz)，7.95(1H，s)，8.18(1H，s)，11.08(1H，brs)
质谱(ESI)：403(M+H)+
根据与实施例41的方法类似的方式，获得以下化合物。
实施例42
(2E)-3-(5-氯-6-{[1-(4-甲氧基苄基)-4-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.90-2.20(4H，m)，2.90-2.45(4H，m)，3.79(3H，s)，4.10-4.25(1H，m)，4.20-4.23(2H，m)，6.38(1H，d，J＝16.0Hz)，7.00(1H，d，J＝8.8Hz)，7.35(1H，d，J＝16.0Hz)，7.58(1H，d，J＝8.8Hz)，7.94(1H，s)，8.18(1H，s)，10.98(1H，brs)
质谱(ESI)：417(M+H)+
实施例43
(2E)-3-{5-氯-6-[(1-异丁基-4-哌啶基)氨基]-3-吡啶基}-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.00(6H，d，J＝6.5Hz)，2.0-2.30(5H，m)，2.80-3.17(4H，m)，3.20-3.30(1H，m)，3.40-3.60(1H，m)，4.10-4.30(1H，m)，6.40(1H，d，J＝16.0Hz)，7.35(1H，d，J＝16.0Hz)，7.95(1H，s)，8.20(1H，s)，10.26(1H，brs)
质谱(ESI)：353(M+H)+
实施例44
(2E)-3-(5-氯-6-{[1-(环丙基甲基)-4-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：0.36-0.42(2H，m)，0.59-0.68(2H，m)，1.05-1.30(1H，m)，1.90-2.25(4H，m)，2.80-3.20(4H，m)，3.40-3.70(2H，m)，4.10-4.40(1H，m)，6.41(1H，d，J＝16.0Hz)，7.36(1H，d，J＝16.0Hz)，7.98(1H，s)，8.20(1H，s)，10.86(1H，brs)
质谱(ESI)：351(M+H)+
实施例45
(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(4-氟代苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.95-2.16(2H，m)，3.06-3.70(4H，m)，4.42(2H，d，J＝5.5Hz)，4.60-5.00(1H，m)，6.40(1H，d，J＝16.0Hz)，7.25-7.39(4H，m)，7.68-7.76(2H，m)，7.92(1H，s)，8.21(1H，s)
实施例46
(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(4-甲基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：2.03-2.30(2H，m)，3.10-3.66(4H，m)，4.35(2H，d，J＝5.5Hz)，4.65-5.00(1H，m)，6.39(1H，d，J＝16.0Hz)，7.25(2H，d，J＝8.8Hz)，7.34(1H，d，J＝16.0Hz)，7.51(1H，d，J＝8.8Hz)，7.91(1H，s)，8.20(1H，s)
实施例47
(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(4-甲氧基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.95-2.30(2H，m)，3.07-3.70(4H，m)，3.48(3H，s)，4.33(2H，d，J＝5.5Hz)，4.60-5.00(1H，m)，6.40(1H，d，J＝16.0Hz)，6.99(2H，d，J＝8.8Hz)，7.15-7.40(1H，m)，7.34(1H，d，J＝16.0Hz)，7.53-7.89(2H，m)，7.92(1H，s)，8.21(1H，s)
实施例48
向[(3R)-1-(3-甲氧基苄基)-3-吡咯烷基](5-{(1E)-3-氧代-3-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)氨基]-1-丙烯-1-基}-2-吡啶基)氨基甲酸酯(275mg)中加入4N HCl的二氧六环(1.4mL)溶液，并于室温下搅拌15分钟。向反应混合物加入MeOH(5mL)并搅拌15分钟。真空除去溶剂，使残留物悬浮于4N HCl的二氧六环(1.24mL)溶液中，并搅拌0.5小时。向反应混合物中加入CH3CN，真空除去溶剂。将获得的无色固体用CH3CN研磨，得到(2E)-N-羟基-3-(6-{[(3R)-1-(3-甲氧基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酰胺二盐酸盐(211mg)，为无色粉末。
NMR(DMSO-d6，δ)：2.13(1H，br)，2.34(0.5H，br)，2.59(0.5H，br)，3.22-3.83(4H，br)，3.79(3H，s)，4.41(1H，m)，4.51(1H，d)，4.61(0.5H，br)，4.75(0.5H，br)，6.39(0.5H，d，J＝16.1Hz)，6.40(0.5H，d，J＝16.1Hz)，6.99(1.5H，m)，7.19(1.5H，m)，7.33(2H，m)，7.43(O.5H，d，J＝16.1Hz)，7.44(0.5H，d，J＝16.1Hz)，8.01(1H，m)，8.18(1H，s)
MS(ES+)m/z 369(M+1)
根据与实施例48的方法类似的方式，获得以下化合物。
实施例49
(2E)-N-羟基-3-[6-({(3R)-1-[(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-3-吡咯烷基}氨基)-3-吡啶基]丙烯酰胺二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.97-2.62(2H，m)，3.30-4.10(5H，m)，4.55-4.73(2H，m)，6.35(1H，d，J＝16Hz)，6.88-7.01(1H，m)，7.41(1H，d，J＝16Hz)，7.48-7.57(3H，m)，7.89-8.03(4H，m)，8.16-8.23(1H，m)
MS(ES+)m/z 422(M+1)
实施例50
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(4-苯甲酰基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：2.02-4.73(9H，m)，6.32(1H，d，J＝16Hz)，7.40(1H，d，J＝16Hz)，7.55-7.82(11H，m)，8.18-8.21(1H，m)
MS(ES+)m/z 443(M+1).
实施例51
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.95-2.41(2H，m)，3.19(2H，t，J＝9Hz)，3.24-4.69(7H，m)，4.56(2H，t，J＝9Hz)，6.29-6.39(1H，m)，6.79-7.09(2H，m)，7.29-7.50(3H，m)，7.87-7.99(1H，m)，8.17-8.21(1H，s)
MS(ES+)m/z 381(M+1)
实施例52
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(1-苯并呋喃-2-基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺
NMR(DMSO-d6，δ)：1.61-4.44(9H，m)，6.17(1H，d，J＝16Hz)，6.52(1H，d，J＝8Hz)，7.19-7.36(4H，m)，7.52-7.64(3H，m)，8.10-8.15(1H，m)
MS(ES+)m/z 379(M+1)
实施例53
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(1-苯并呋喃-5-基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺
NMR(DMSO-d6，δ)：1.72-4.53(9H，m)，6.20(1H，d，J＝16Hz)，6.54(1H，d，J＝8Hz)，6.95-8.16(8H，m)
MS(ES+)m/z 379(M+1)
实施例54
(2E)-N-羟基-3-(6-{[(3R)-1-(3-苯基丙基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酰胺二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：2.00(2H，m)，2.06(1H，br)，2.30(0.5H，br)，2.54(0.5H，br)，2.66(2H，t，J＝8.0Hz)，3.12-4.01(6H，br)，4.58(1H，br)，4.69(1H，br)，6.38(1H，d，J＝16.1Hz)，6.96(0.5H，d，J＝8.0Hz)，7.04(0.5H，d，J＝9.2Hz)，7.23(3H，m)，7.31(2H，m)，7.43(1H，d，J＝16.1Hz)，7.99(1H，m)，8.21(1H，s)
MS(ES+)m/z 367(M+1)
实施例55
(2E)-3-[6-({(3R)-1-[4-(二甲基氨基)苄基]-3-吡咯烷基}氨基)-3-吡啶基]-N-羟基丙烯酰胺三盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：2.12(1H，br)，2.37(1H，br)，2.96(6H，s)，3.18-4.00(4H，br)，4.30(1H，br)，4.40(1H，d，J＝5.5Hz)，4.58(0.5H，br)，4.72(0.5H，br)，6.39(0.5H，d，J＝16.1Hz)，6.40(0.5H，d，J＝16.1Hz)，6.92(2H，br)，7.01(0.5H，d，J＝8.1Hz)，7.15(0.5H，d，J＝8.1Hz)，7.43(1H，m)，7.48(2H，m)，8.03(1H，m)，8.20(1H，s)
MS(ES+)m/z 382(M+1)
实施例56
(2E)-N-羟基-3-(6-{[(3R)-1-(2-甲氧基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酰胺二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：2.11(1H，br)，2.39(1H，br)，3.11-3.71(4H，br)，3.82(1.5H，s)，3.87(1.5H，s)，4.39(1H，br)，4.45(1H，br)，4.59(0.5H，br)，4.71(0.5H，br)，6.36(1H，d，J＝16.1Hz)，6.93(1H，m)，7.02(1H，m)，7.12(1H，dd，J＝8.4，4.5Hz)，7.43(2H，m)，7.57(1H，m)，7.96(1H，m)，8.18(1H，s)
MS(ES+)m/z 369(M+1)
实施例57
向[(3R)-1-(3-氟代苄基)-3-吡咯烷基](5-{(1E)-3-氧代-3-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)氨基]-1-丙烯-1-基}-2-吡啶基)氨基甲酸叔-丁基酯(2.51g)的MeOH(37mL)溶液中加入氯化氢甲醇试剂10(9.28mL，TokyoKasei)，将该混合物于室温下搅拌1小时。真空除去溶剂，使残留物溶于二氧六环(12mL)。向反应混合物中加入4N HCl的二氧六环溶液并于室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入CH3CN，真空除去溶剂。将获得的无色固体用CH3CN研磨，得到(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(3-氟代苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐(1.87g)，为无色粉末。
NMR(CDCl3，δ)：2.08(1H，m)，2.34(1H，m)，3.23-3.81(4H，m)，4.45(1H，m)，4.54(1H，d，J＝5.5Hz)，4.58(0.5H，br)，4.69(0.5H，br)，6.35(0.5H，d，J＝16.1Hz)，3.36(0.5H，d，J＝16.1Hz)，6.90(0.5H，br)，7.03(0.5H，br)，7.30(1H，m)，7.41(1H，m)，7.48-7.60(3H，m)，7.95(1H，m)，8.18(1H，s)，
MS(ES+)m/z 357(M+1)
根据与实施例57的方法类似的方式，获得以下化合物。
实施例58
(2E)-N-羟基-3-[6-({(3R)-1-[4-(三氟甲基)苄基]-3-吡咯烷基}氨基)-3-吡啶基]丙烯酰胺二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.98-2.76(2H，m)，3.17-4.25(4H，m)，4.50-4.79(3H，m)，6.29-6.45(1H，m)，6.87-7.18(1H，m)，7.36-7.48(1H，m)，7.81-8.08(5H，m)，8.19(1H，brs)
MS(ES+)m/z 407.33(free，M+1)
MS(ES+)m/z 407.33(游离，M+1)
实施例59
(2E)-N-羟基-3-[6-({(3R)-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-3-吡咯烷基}氨基)-3-吡啶基]丙烯酰胺二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.92-2.80(2H，m)，3.14-4.23(4H，m)，4.43-4.78(3H，m)，6.30-6.46(1H，m)，6.8 6-7.16(1H，m)，7.37-7.53(3H，m)，7.76-7.86(2H，m)，7.88-8.08(1H，m)，8.19(1H，s)
MS(ES+)m/z 423.25(游离，M+1)
实施例60
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(环己基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：0.77-1.34(5H，m)，1.52-1.91(6H，m)，1.97-2.62(4H，m)，3.00-4.09(4H，m)，4.51-4.76(1H，m)，6.36(1H，d，J＝15.8Hz)，6.88-7.10(1H，m)，7.43(1H，d，J＝15.8Hz)，7.91-8.01(1H，m)，8.20(1H，s)
MS(ES+)m/z 345.41(游离，M+1)
实施例61
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(1-环己烯-1-基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.45-1.66(4H，m)，1.90-2.20(5H，m)，2.30-2.63(1H，m)，2.99-3.90(6H，m)，4.52-4.81(1H，m)，5.94-6.04(1H，m)，6.38(1H，d，J＝15.8Hz)，6.93-7.17(1H，m)，7.43(1H，d，J＝15.8Hz)，7.91-8.09(1H，m)，8.21(1H，brs)
MS(ES+)m/z 343.50(游离，M+1)
实施例62
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(2-氟代苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：2.12(1H，br)，2.37(1H，br)，2.60(1H，br)，3.25(1H，br)，3.45(1H，br)， 3.66(1H，br)，3.91(1H，br)，4.50(1H，br)，4.56(1H，d，J＝5.1Hz)，4.59(0.5H，br)，4.70(0.5H，br)，6.35(1H，d，J＝16.1Hz)，6.91(0.5H，br)，6.98(0.5H，br)，7.30(1H，d，J＝7.3Hz)，7.35(1H，d，J＝9.1Hz)，7.41(1H，d，J＝16.1Hz)，7.52(1H，m)，7.78(1H，m)，7.94(1H，m)，8.19(1H，s)
MS(ES+)m/z 357(M+1)
实施例63
(2E)-N-羟基-3-(6-{[(3R)-1-(2-喹啉基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酰胺三盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：2.21(1H，br)，2.51(1H，br)，3.61(2H，br)，3.76(1H，br)，3.95(1H，br)，4.72(1H，br)，4.93(2H，s)，6.38(1H，d，J＝15.8Hz)，7.08(1H，d，J＝9.5Hz)，7.43(1H，d，J＝15.8Hz)，7.69(1H，m)，7.71(1H，d，J＝8.4Hz)，7.84(1H，m)，8.04(2H，m)，8.20(1H，s)，8.50(1H，d，J＝8.1Hz)
MS(ES+)m/z 390(M+1)
实施例64
(2E)-N-羟基-3-(6-{[(3R)-1-(3-喹啉基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酰胺三盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：2.10(1H，br)，2.63(1H，br)，3.35(1H，br)，3.49(1H，br)，3.69(1H，br)，3.90(1H，br)，4.58(1H，br)，4.72(1H，br)，4.80(1H，br)，6.35(1H，d，J＝16.1Hz)，6.91(0.5H，br)，7.03(0.5H，br)，7.41(1H，d，J＝16.1Hz)，7.76(1H，t，J＝7.7Hz)，7.93(2H，m)，8.08(1H，d，J＝7.7Hz)，8.14(1H，d，J＝8.1Hz)，8.19(1H，s)，8.79(1H，d，J＝6.6Hz)，9.23(1H，d，J＝8.1Hz)
MS(ES+)m/z 390(M+1)
实施例65
(2E)-N-羟基-3-[6-({(3R)-1-[(5-甲基-2-噻吩基)甲基]-3-吡咯烷基}氨基)-3-吡啶基]丙烯酰胺二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：2.07(1H，br)，2.31(1H，br)，2.45(3H，s)，3.23(1H，br)，3.37(1H，br)，3.52(1H，br)，3.81(1H，br)，4.56(1H，d，J＝4.4Hz)，4.57(0.5H，br)，4.64(1H，d，J＝5.1Hz)，4.67(0.5H，br)，6.35(1H，d，J＝16.1Hz)，6.80(1H，br)，6.90(0.5H，br)，6.98(0.5H，br)，7.19(1H，m)，7.42(1H，d，J＝16.1Hz)，7.93(1H，m)，8.19(1H，s)
MS(ES+)m/z 359(M+1)
实施例66
(2E)-N-羟基-3-[6-({(3R)-1-[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]-3-吡咯烷基}氨基)-3-吡啶基]丙烯酰胺二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：2.09(2H，br.)，2.26(1.5H，s)，2.29(1.5H，s)，3.26(1H，br，)，3.53(2H，br.)，3.86(1H，br.)，4.44(1H，s)，4.53(1H，s)，4.64(1H，br.d)，6.15(1H，m)，6.39(1H，d，J＝15.8Hz)，6.60(1H，s)，7.04(1H，m)，7.43(1H，d，J＝15.4Hz)，8.00(1H，br.)，8.20(1H，s)
MS(ES+)m/z 343(M+1)
实施例67
(2E)-3-{6-[((3R)-1-{(2E)-3-[4-(二甲基氨基)苯基]-2-丙烯-1-基}-3-吡咯烷基)氨基]-3-吡啶基}-N-羟基丙烯酰胺三盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：2.23(2H，br.)，3.00(6H，s)，3.07(1H，br.)，3.43(2H，br.)，3.71(1H，br.)，3.97(1H，br.)，4.07(1H，br.)，4.65(0.5H，br.)，4.77(0.5H，br.)，6.27(1H，br.)，6.42(11H，d，J＝15.8Hz)，6.80(1H，d，J＝15.4Hz)，7.09(2H，br.)，7.22(1H，d，J＝8.4Hz)，7.44(3H，m)，8.07(1H，m)，8.19(1H，s)
MS(ES+)m/z 408(M+1)
实施例68
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(2，2-二甲基丙基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：1.06(4.5H，s)，1.07(4.5H，s)，2.08(1H，m)，2.45(1H，m)，3.16(1H，m)，3.25(1H，m)，3.39-3.92(4H，br)，4.12(1H，m)，4.59(0.5H，br)，4.71(0.5H，br)，6.35(1H，d，J＝16.1Hz)，6.94(1H，br.d)，7.42(1H，d，J＝16.1Hz)，7.94(1H，br.d)，8.21(1H，br)
MS(ES+)m/z 319(M+1)
实施例69
向(2E)-3-(4-{[(3R)-1-(4-氯代苯甲酰基)-3-吡咯烷基]氨基}苯基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺(76mg)的MeOH(1.3mL)溶液中加入氯化氢甲醇试剂10(0.32mL，Tokyo Kasei)，将该混合物于室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入CH3CN，真空除去溶剂。将获得的无色固体用CH3CN研磨，得到(2E)-3-(4-{[(3R)-1-(4-氯代苯甲酰基)-3-吡咯烷基]氨基}苯基)-N-羟基丙烯酰胺盐酸盐(64.1mg)，为无色粉末。
NMR(DMSO-d6，δ)：1.89(1H，m)，2.18(1H，m)，3.24(0.5H，m)，3.45(0.5H，m)，3.59(1H，m)，3.67(1H，m)，3.78(1H，m)，4.03(0.5H，m)，4.12(0.5H，m)，6.15(0.5H，d，J＝15.8Hz)，6.20(0.5H，d，J＝15.8Hz)，6.59(1H，d，J＝8.4Hz)，6.70(1H，d，J＝8.8Hz)，7.26-7.36(3H，m)，7.47-7.59(5H，m)
实施例70
向(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(4-氯代苯甲酰基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺(1.89g)的MeOH(32mL)溶液中加入氯化氢甲醇试剂10(8.0mL，Tokyo Kasei)，将该混合物于室温下搅拌0.5小时。将该反应混合物用AcOEt稀释，过滤收集沉淀物，得到(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(4-氯代苯甲酰基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺盐酸盐(1.18g)，为无色粉末。
NMR(DMSO-d6，δ)：2.02(1H，br)，2.25(1H，br)，3.34-3.64(4H，br)，3.85(1H，m)，4.40(0.5H，br)，4.50(0.5H，br)，6.35(0.5H，d，J＝16.1Hz)，6.37(0.5H，d，J＝16.1Hz)，6.98(0.5H，m)，7.06(0.5H，m)，7.38-7.60(5H，m)，8.01(1H，m)，8.14(0.5H，s)，8.23(0.5H，s)
MS(ES+)m/z 387(M+1)
根据与实施例70的方法类似的方式，获得以下化合物。
实施例71
(2E)-3-(6-{[(3S)-1-(4-氯代苯甲酰基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺盐酸盐
NMR(DMSO-d6，δ)：2.02(1H，br)，2.25(1H，br)，3.34-3.64(4H，br)，3.85(1H，m)，4.40(0.5H，br)，4.50(0.5H，br)，6.35(0.5H，d，J＝16.1Hz)，6.37(0.5H，d，J＝16.1Hz)，6.98(0.5H，m)，7.06(0.5H，m)，7.38-7.60(5H，m)，8.01(1H，m)，8.14(0.5H，s)，8.23(0.5H，s)
MS(ES+)m/z 387(M+1)
实施例72
向(2E)-3-(4-{[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}苯基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺(500mg)的MeOH(5mL)溶液中加入氯化氢甲醇试剂10(2.38mL，Tokyo Kasei)，将该混合物于室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入CH3CN，真空除去溶剂。将获得的无色固体用CH3CN研磨，得到(2E)-3-(4-{[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}苯基)-N-羟基丙烯酰胺盐酸盐(257.4mg)，为无色粉末
NMR(DMSO-d6，δ)：1.94(1H，m)，2.01(0.5H，m)，2.29(0.5H，m)，3.00(0.5H，m)，3.19(1.5H，m)，3.29-3.53(2.5H，m)，3.73(0.5H，m)，4.18(0.5H，m)，4.31(0.5H，m)，4.40(1H，d，J＝5.9Hz)，4.44(1H，d，J＝5.9Hz)，6.20(1H，d，J＝16.1Hz)，6.61(1H，d，J＝8.8Hz)，6.63(1H，d，J＝8.8Hz)，7.33(2H，m)，7.44(3H，m)，7.64(2H，m)
MS(ES+)m/z 338(M+1)
实施例73
向(2E)-3-(6-{[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}-5-甲基-3-吡啶基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺(306mg)的MeOH(5.6mL)溶液中加入氯化氢甲醇试剂10(1.4mL，Tokyo Kasei)，将该混合物于室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入Men，真空除去溶剂。用Men研磨获得的无色固体，得到(2E)-3-(6-{[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}-5-甲基-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐(202.1mg)，为无色粉末。
NMR(DMSO-d6，δ)：2.16(1H，m)，2.28(3H，s)，2.65(1H，m)，3.22(1H，m)，3.48(2H，m)，3.58(1H，m)，4.44(1H，d，J＝5.8Hz)，4.49(1H，d，J＝5.8Hz)，4.98(1H，br)，6.39(1H，d，J＝16.1Hz)，7.41(1H，d，J＝16.1Hz)，7.45(3H，m)，7.63(2H，m)，7.88(1H，be)，8.09(1H，s)
MS(ES+)m/z 353(M+1)
实施例74
向(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(4-氯苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺(1.43g)的甲醇(16mL)溶液中加入在甲醇(6.24mL)中的氯化氢。于室温下搅拌1小时后，真空蒸发反应混合物并用乙酸乙酯研磨，得到(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(4-氯苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐(1.40g)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.93-2.38(2H，m)，3.00-3.79(4H，m)，4.37-4.63(3H，m)，6.63(1H，d，J＝15Hz)，7.39(1H，d，J＝15Hz)，7.52(2H，d，J＝8Hz)，7.67(2H，d，J＝8Hz)，8.00-8.16(2H，m)
MS(ES+)m/z 374(M+1)
根据与实施例74的方法类似的方式，获得以下化合物。
实施例75
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(环己基甲基)-3-哌啶基]氨基}-2-吡嗪基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.81-1.03(2H，m)，1.04-1.35(3H，m)，1.35-2.20(10H，m)，2.56-2.76(1H，m)，2.76-3.13(3H，m)，3.16-3.65(2H，m)，4.03-4.75(1H，m)，6.63(1H，d，J＝15.0Hz)，7.40(1H，d，J＝15.0Hz)，7.76-7.89(0.6H，m)，8.03(1H，s)，8.05-8.35(0.4H，m)，8.15(1H，s)，9.80-10.02(1H，br.s)
MS(ES+)m/z 360(M+1，游离)
实施例76
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-苄基-3-哌啶基]氨基}-2-吡嗪基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.31-1.53(1H，m)，1.74-2.16(3H，m)，2.56-2.78(1H，m)，2.78-3.05(1H，m)，3.23-3.40(1H，m)，3.40-3.54(1H，m)，4.20-4.45(3H，m)，6.61(1H，d，J＝15Hz)，7.36(1H，d，J＝15Hz)，7.42-7.54(3H，m)，7.54-7.70(2H，m)，7.70-7.94(1H，m)，8.00(1H，s)，8.10(1H，s)
MS(ES+)m/z 354
实施例77
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-环己基-3-哌啶基]氨基}-2-吡嗪基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ 1.10-1.30(1H，m)，1.30-1.77(6H，m)，1.85-2.06(3H，m)，2.06-2.30(3H，m)，2.85(1H，t，J＝11Hz)，2.99-3.15(1H，m)，3.15-3.33(2H，m)，3.45-3.58(1H，m)，3.67-3.86(1H，m)，4.28-4.44(1H，m)，6.76(1H，d，J＝15Hz)，7.53(1H，d，J＝15Hz)，8.11-8.24(2H，m)
MS(ES+)m/z 346
实施例78
(2E)-N-羟基-3-(5-{[(3R)-1-(4-甲基苄基)-3-哌啶基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酰胺二盐酸盐
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.30-1.52(1H，m)，1.70-2.15(4H，m)，2.33(3H，s)，2.54-2.71(1H，m)，2.71-2.99(1H，m)，3.21-3.36(1H，m)，3.36-3.50(1H，m)，4.23-4.44(2H，m)，6.61(1H，d，J＝15Hz)，7.10(1H，s)，7.25(2H，d，J＝8Hz)，7.30(1H，s)，7.36(1H，d，J＝15Hz)，7.41-7.55(3H，m)，7.80(1H，br peak)，7.93-8.06(1H，m)，8.10(1H，s)
MS(ES+)m/z 368
实施例79
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(4-氯苄基)-3-哌啶基]氨基}-2-吡嗪基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.34-1.56(1H，m)，1.70-2.11(4H，m)，2.56-2.75(1H，m)，2.75-2.93(1H，m)，3.20-3.38(1H，m)，3.38-3.55(1H，m)，4.22-4.45(2H，m)，6.62(1H，d，J＝15Hz)，7.40(1H，d，J＝15Hz)，7.49-7.58(2H，m)，7.58-7.70(2H，m)，7.70-7.82(1H，m)，7.95-8.06(1H，m)，8.11(1H，s)
MS(ES+)m/z 388
实施例80
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-环戊基-3-哌啶基]氨基}-2-吡嗪基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.39-1.52(3H，m)，1.52-2.04(9H，m)，2.56-2.78(1H，m)，2.78-3.10(1H，m)，3.20-4.50(4H，m)，6.63(1H，d，J＝15Hz)，7.13(1H，s)，7.30(1H，s)，7.39(1H，d，J＝15Hz)，7.47(1H，s)，7.85(1H，br peak)，7.98-8.10(1H，m)，8.10-8.21(1H，m)
MS(ES+)m/z 332
实施例81
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(环戊基甲基)-3-哌啶基]氨基}-2-吡嗪基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.16-1.35(2H，m)，1.35-1.69(4H，m)，1.69-2.07(5H，m)，2.18-2.36(1H，m)，2.56-2.75(1H，m)，2.75-2.96(1H，m)，2.96-3.19(2H，m)，3.19-4.20(3H，m)，4.20-4.42(1H，m)，6.63(1H，d，J＝15Hz)，7.11(1H，s)，7.28(1H，s)，7.40(1H，d，J＝15Hz)，7.45(1H，s)，7.76-7.91(1H，m)，8.01-8.11(1H，m)，8.15(1H，s)
MS(ES+)m/z 346
实施例82
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.95-2.36(2H，m)，2.99-3.78(4H，m)，4.33-4.62(3H，m)，6.62(1H，dd，J＝2，15Hz)，7.38(1H，d，J＝15Hz)，7.43-7.47(3H，m)，7.59-7.65(2H，m)，8.00-8.15(2H，m)
MS(ES+)m/z 340(H+1)
实施例83
(2E)-N-羟基-3-(5-{[(3R)-1-(4-甲基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酰胺二盐酸盐
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.95-2.38(2H，m)，2.32(3H，s)，2.98-3.78(4H，m)，4.31-4.61(3H，m)，6.63(1H，dd，J＝2，15Hz)，7.22-7.28(2H，m)，7.39(1H，d，J＝15Hz)，7.46-7.52(2H，m)，8.00-8.15(2H，m)
MS(ES+)m/z 354(M+1)
实施例84
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(环己基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.85-1.03(2H，m)，1.04-1.32(3H，m)，1.54-1.77(4H，m)，1.78-1.90(2H，m)，2.04(1H，m)，2.33(1H，m)，2.92-3.85(6H，m)，4.55(1H，m)，6.63(1H，d，J＝15.3Hz)，7.40(1H，d，J＝15.3Hz)，8.05(1H，d，J＝8.4Hz)，8.11-8.32(3H，m)，10.44(1H，br-s)
MS(ES+)m/z 346
实施例85
于室温下，向(2E)-3-(5-{[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)-N-羟基丙烯酰胺(300mg)在95％乙醇(3mL)中的搅拌溶液中加入4-甲基苯磺酸水合物(168mg)。于相同的温度下搅拌1小时后、将另外的95％乙醇(1.5mL)加入到该混合物中。收集沉淀物，2小时后得到(2E)-3-(5-{[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)-N-羟基丙烯酰胺4-甲基苯磺酸盐(253mg)，为浅褐色固体。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ2.07-2.26(1H，m)，2.36(3H，s)，2.43-2.65(1H，m)，3.24-3.49(2H，m)，3.54-3.82(2H，m)，4.38(1H，d，J＝12.8Hz)，4.46(1H，d，J＝12.8Hz)，4.51-4.65(1H，m)，6.68(1H，d，J＝15.4Hz)，7.22(2H，d，J＝8.1Hz)，7.41-7.57(6H，m)，7.70(2H，d，J＝8.1Hz)，7.98(1H，s)，8.05(1H，s)
实施例86
于4℃，向(2E)-3-(5-{[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐(1.00g)的水(10mL)溶液中加入饱和NaHCO3(至pH7-8)。将该混合物用CHCl3提取3次。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发，得到(2E)-3-(5-{[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)-N-羟基丙烯酰胺(796mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.58-1.72(1H，m)，2.16-2.29(1H，m)，2.36-2.48(2H，m)，2.61-2.80(2H，m)，3.58(2H，s)，4.24-4.36(1H，m)，6.56(1H，d，J＝15Hz)，7.20-7.38(6H，m)，7.73(1H，d，J＝7Hz)，7.97(1H，s)，8.07(1H，s)，8.97(1H，brs)，10.70(1H，brs)
MS(ES+)m/z 340(M+1)
根据与实施例74和86的方法类似的方式，获得以下化合物。
实施例87
(2E)-N-羟基-3-(5-{[(3R)-1-(4-甲基苄基)-3-吡咯烷基]-氨基}-2-吡嗪基)丙烯酰胺
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.55-1.72(1H，m)，2.12-2.29(1H，m)，2.27(3H，s)，2.32-2.49(2H，m)，2.57-2.78(2H，m)，3.51(1H，d，J＝13.2Hz)，3.55(1H，d，J＝13.2Hz)，4.21-4.36(1H，m)，6.56(1H，d，J＝15.0Hz)，7.11(2H，d，J＝8.1Hz)，7.19(2H，d，J＝8.1Hz)，7.33(1H，d，J＝15.0Hz)，7.71(1H，d，J＝6.2Hz)，7.96(1H，s)，8.06(1H，s)
实施例88
向(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2，3-二甲基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺(46mg)的乙醇(1mL)溶液中加入2N氯化氢的乙醇(0.26mL)溶液。于室温下搅拌2小时后，真空蒸发反应混合物，然后用乙酸乙酯研磨，得到(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2，3-二甲基苄基)-3-吡咯烷基]氨基)-2-吡嗪基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐(31mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.94-2.39(8H，m)，3.04-4.69(7H，m)，6.63(1H，dd，J＝2，16Hz)，7.12-7.27(2H，m)，7.36-7.46(2H，m)，8.01-8.24(2H，m).
MS(ES+)m/z 368(M+1).
实施例89
向(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(4-氯代苯甲酰基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺(288mg)和乙醇(2.9mL)的混合物中加入在乙醇(1.53mL)中的2N氯化氢。于室温下搅拌2小时后，通过过滤收集产生的沉淀物，用乙醇洗涤，得到(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(4-氯代苯甲酰基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)-N-羟基丙烯酰胺盐酸盐(138mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.86-2.29(2H，m)，3.26-3.84(4H，m)，4.32-4.51(1H，m)，6.56-6.66(1H，m)，7.31-7.61(5H，m)，7.98-8.17(2H，m).
MS(ES+)m/z 388(M+1).
根据与实施例89的方法类似的方式，获得以下化合物。
实施例90
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-氯苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.94-2.45(2H，m)，3.10-4.66(7H，m)，6.63(1H，d，J＝16Hz)，7.40(1H，d，J＝16Hz)，7.45-7.63(3H，m)，7.85-8.18(4H，m)，11.1(1H，brs).
MS(ES+)m/z 374(M+1).
实施例91
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(3-氯苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.94-2.36(2H，m)，3.01-3.80(4H，m)，4.39-4.62(3H，m)，6.63(1H，d，J＝16Hz)，7.39(1H，d，J＝16Hz)，7.44-7.63(3H，m)，7.77(1H，s)，8.00-8.29(3H，m)，11.4(1H，brs).
MS(ES+)m/z 374(M+1).
实施例92
向[(3R)-1-(环戊基甲基)-3-吡咯烷基](5-{(1E)-3-氧代-3-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)氨基]-1-丙烯-1-基}-2-吡啶基)氨基甲酸叔-丁基酯(179mg，035mmol)的MeOH(1mL)溶液中加入氯化氢甲醇试剂10(3mL，Tokyo Kasei)，将该混合物于室温下搅拌1hr。真空除去溶剂，使残留物溶于二氧六环(1mL)。向反应混合物中加入4N HCl的二氧六环溶液(4mL)并于室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入MeCN，真空除去溶剂。将获得的无色固体用MeCN研磨，得到(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(环戊基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐(115mg，85％)，为无色粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.16-1.40(2H，m)，1.40-1.72(4H，m)，1.72-1.93(2H，m)，1.93-2.53(3H，m)，3.07-3.36(3H，m)，3.36-4.09(3H，m)，4.52-4.75(1H，m)，6.36(1H，d，J＝15.7Hz)，6.88-7.08(1H，m)，7.43(1H，d，J＝15.8Hz)，7.91-8.01(1H，m)，8.12(1H，s)；.
根据与实施例92的方法类似的方式，获得以下化合物。
实施例93
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(环庚基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.15-1.34(2H，m)，1.34-1.71(7H，m)，1.71-1.99(3H，m)，1.99-2.19(1H，m)，2.25-2.65(1H，m)，3.02-3.24(3H，m)，3.24-3.92(3H，m)，3.92-4.11(1H，m)，4.53-7.76(1H，m)，6.36(1H，d，J＝15.8Hz)，6.87-7.06(1H，m)，7.43(1H，d，J＝15.8Hz)，7.92-8.03(1H，m)，8.20(1H，s)，10.27(1H，br peak)；MS(ES+)m/z 359.
实施例94
(2Z)-3-(6-{[(3R)-1-(环己基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-2-氟-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.85-1.06(2H，m)，1.06-1.35(3H，m)，1.54-1.78(4H，m)，1.78-1.95(2H，m)，1.95-2.18(1H，m)，2.25-2.65(1H，m)，2.97-4.09(6H，m)，4.52-4.76(1H，m)，6.73-7.00(2H，m)，7.08(1H，s)，7.25(1H，s)，7.42(1H，s)，7.95(1H，d，J＝8.6Hz)，8.25(1H，s)；
MS(ES+)m/z 363.
实施例95
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(1-金刚烷基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.55-1.75(16H，m)，1.90-2.03(3H，m)，2.03-2.16(1H，m)，2.95-4.20(3H，m)，4.53-4.80(1H，m)，6.38(1H，d，J＝15.4Hz)，6.89-7.12(1H，m)，7.44(1H，d，J＝15.4Hz)，8.00(1H，d，J＝9.5Hz)，8.21(1H，s).
实施例96
向(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-苯基乙基)-3-哌啶基]氨基}-2-吡嗪基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺(3.2g，7.1mmol)的EtOH(16ml)溶液中加入2M乙醇制氯化氢(17.5mL)，将该混合物于室温下搅拌3hrs。向反应混合物中加入IPE，过滤收集分离的沉淀物，得到(2E)-N-羟基-3-(5-{[(3R)-1-(2-苯基乙基)-3-哌啶基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酰胺二盐酸盐(2.3g，74％)，为无定形粉末。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.40-1.61(1H，m)，1.74-2.21(3H，m)，2.60-2.80(1H，m)，2.80-3.01(1H，m)，3.01-3.14(2H，m)，3.21-3.38(2H，m)，3.38-3.75(2H，m)，4.23-4.42(1H，m)，6.64(1H，d，J＝15.2Hz)，7.20-7.48(6H，m)，7.84(1H，br peak)，8.00-8.12(1H，m)，8.12-8.26(1H，m)；MS(ES+)m/z 368
根据与实施例96的方法类似的方式，获得以下化合物。
实施例97
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-苄基-3-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.30-1.66(1H，m)，1.66-2.17(3H，m)，2.60-4.00(4H，m)，4.16-4.60(3H，m)，6.21-6.44(1H，m)，6.55-7.10(2H，m)，7.32-7.67(6H，m)，7.79-8.01(1H，m)，8.11-8.38(1H，m)；MS(ES+)m/z 353.
实施例98
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(环己基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基-2-甲基丙烯酰胺二盐酸盐
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.80-1.04(2H，m)，1.04-1.32(4H，m)，1.53-1.75(5H，m)，1.75-1.90(2H，m)，1.90-2.20(4H，m)，2.20-2.65(1H，m)，3.00-3.20(3H，m)，3.94-4.10(1H，m)，4.51-4.73(1H，m)，6.87-7.04(2H，m)，7.85(1H，d，J＝9.0Hz)，8.03(1H，s)；MS(ES+)m/z 359.
实施例99
(2E)-3-(6-{[(3S)-1-(环己基甲基)-3-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.86-1.05(2H，m)，1.05-1.35(3H，m)，1.35-2.15(10H，m)，2.65-3.10(3H，m)，3.20-4.00(3H，m)，4.30-4.62(1H，m)，6.37(1H，d，J＝16.1Hz)，6.90-7.11(1H，m)，7.35-7.51(1H，m)，7.90-8.10(1H，m)，8.15-8.30(1H，m)；.
实施例100
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-环己基-3-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.00-1.69(8H，m)，1.75-2.15(7H，m)，2.58-3.90(4H，m)，4.25-4.55(1H，m)，6.26-6.41(1H，m)，6.80-7.05(1H，m)，7.35-7.50(1H，m)，7.85-8.06(1H，m)，8.21(1H，s)；MS(ES+)m/z 345.
实施例101
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(4-氯苄基)-3-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.31-1.66(1H，m)，1.73-2.19(3H，m)，2.64-3.09(2H，m)，3.09-4.00(2H，m)，4.20-4.65(3H，m)，6.35(1H，d，J＝15.7Hz)，6.85-7.10(1H，m)，7.41(1H，d，J＝16.0Hz)，7.55(2H，d，J＝8.2Hz)，7.65(2H，d，J＝7.8Hz)，7.89-8.11(1H，m)，8.19(1H，s)；
MS(ES+)m/z 387.
实施例102
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-环戊基-3-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.41-1.64(3H，m)，1.64-2.18(10H，m)，2.72-4.00(4H，m)，4.21-4.60(1H，m)，6.30-6.44(1H，m)，6.94-7.11(1H，m)，7.36-7.50(1H，m)，7.94-8.08(1H，m)，8.15-8.25(1H，m)；
MS(ES+)m/z 331.
实施例103
(2E)-N-羟基-3-(6-{[(3R)-1-(4-甲基苄基)-3-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酰胺二盐酸盐
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.31-1.65(1H，m)，1.74-2.16(4H，m)，2.33(3H，s)，2.65-4.20(3H，m)，4.20-4.70(3H，m)，6.40(1H，d，J＝15.9Hz)，6.91-7.16(1H，m)，7.27(2H，d，J＝7.7Hz)，7.35-7.59(3H，m)，7.95-8.12(1H，m)，8.20(1H，br s).
实施例104
(2Z)-2-氟-N-羟基-3-(6-{[(3R)-1-(4-甲基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酰胺二盐酸盐
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.90-2.20(2H，m)，2.20-2.40(4H，m)，2.40-3.86(3H，m)，4.24-4.76(3H，m)，6.70-7.10(2H，m)，7.20-7.30(2H，m)，7.45-7.55(2H，m)，7.91-8.06(1H，m)，8.24(1H，s)；
MS(ES+)m/z 371.
实施例105
(2Z)-3-(6-{[(3R)-1-(4-氯苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-2-氟-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.93-2.21(2H，m)，2.21-4.00(4H，m)，4.34-4.80(3H，m)，6.70-7.15(2H，m)，7.53(2H，d，J＝8.2Hz)，7.62-7.75(2H，m)，8.00(1H，t，J＝9.9Hz)，8.22(1H，s)；
MS(ES+)m/z 391.
实施例106
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(环己基羰基)-3-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺盐酸盐
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.96-1.94(12H，m)，1.94-2.14(1H，m)，2.38-2.67(1H，m)，2.94-4.15(6H，m)，6.39(1H，d，J＝16.0Hz)，6.95-7.20(1H，m)，7.45(1H，d，J＝16.3Hz)，7.92-8.14(1H，m)，8.20(1H，br s)；
MS(ES+)m/z 373.
实施例107
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(4-氯代苯甲酰基)-3-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺盐酸盐
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.37-2.14(5H，m)，3.04-4.20(4H，m)，6.41(1H，d，J＝15.9Hz)，6.95-7.95(7H，m)，7.95-8.38(1H，m)；
MS(ES+)m/z 401.
实施例108
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(环己基甲基)-3-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.85-1.07(2H，m)，1.07-1.36(3H，m)，1.36-2.15(10H，m)，2.65-3.10(3H，m)，3.20-4.10(3H，m)，4.30-4.65(1H，m)，6.39(1H，d，J＝16.1Hz)，6.94-7.12(1H，m)，7.34-7.51(1H，m)，7.91-8.09(1H，m)，8.15-8.30(1H，m).
实施例109
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(3-氯苄基)-3-哌啶基]氨基}-2-吡嗪基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.34-1.54(1H，m)，1.74-2.15(4H，m)，2.59-3.23(2H，m)，3.23-3.58(2H，m)，4.21-4.46(2H，m)，6.61(1H，d，J＝15.2Hz)，7.38(1H，d，J＝15.2Hz)，7.45-7.65(3H，m)，7.70-7.84(2H，m)，7.96-8.06(1H，m)，8.06-8.16(1H，m)；
MS(ES+)m/z 388.
实施例110
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(4-氟代苄基)-3-哌啶基]氨基}-2-吡嗪基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.30-1.54(1H，m)，1.70-2.15(4H，m)，2.55-2.75(1H，m)，2.75-2.94(1H，m)，3.22-3.36(1H，m)，3.36-3.53(1H，m)，4.17-4.45(2H，m)，6.62(1H，d，J＝15.2Hz)，7.25-7.45(3H，m)，7.65-7.85(3H，m)，7.96-8.19(2H，m)；
MS(ES+)m/z 372.
实施例111
(2E)-N-羟基-3-(5-{[(3R)-1-(2-噻吩基甲基)-3-哌啶基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酰胺二盐酸盐
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.31-1.60(1H，m)，1.72-2.19(4H，m)，2.56-3.25(2H，m)，3.25-3.58(2H，m)，4.18-4.40(1H，m)，4.52-4.65(2H，m)，6.62(1H，d，J＝15.2Hz)，7.09-7.19(1H，m)，7.34-7.46(2H，m)，7.65-7.88(2H，m)，7.96-8.20(2H，m)；
MS(ES+)m/z 360.
实施例112
(2E)-N-羟基-3-(5-{[(3R)-1-(2-吡啶基甲基)-3-哌啶基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酰胺三盐酸盐
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.40-1.65(1H，m)，1.80-2.05(3H，m)，2.86-3.03(1H，m)，3.03-3.20(1H，m)，3.28-3.45(1H，m)，3.45-3.57(1H，m)，4.25-4.38(1H，m)，4.51(2H，s)，6.61(1H，d，J＝15.3Hz)，7.40(1H，d，J＝15.2Hz)，7.50(1H，dd，J＝7.0，5.4Hz)，7.66(1H，d，J＝7.7Hz)，7.85(1H，br peak)，7.90-7.98(1H，m)，8.02(1H，s)，8.10(1H，s)，8.65(1H，d，J＝4.6Hz)；
MS(ES+)m/z 355.
实施例113
(2E)-N-羟基-3-(5-{[(3R)-1-(4-吡啶基甲基)-3-哌啶基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酰胺三盐酸盐
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.34-1.59(1H，m)，1.74-2.19(3H，m)，2.61-2.84(1H，m)，2.84-3.01(1H，m)，3.25-3.46(1H，m)，3.46-3-60(1H，m)，4.30-4.50(1H，m)，4.50-4.70(2H，m)，6.62(1H，d，J＝15.3Hz)，7.39(1H，d，J＝15.2Hz)，7.30(1H，br peak)，8.01(1H，s)，8.07-8.22(3H，m)，8.94(2H，d，J＝5.9Hz)；
MS(ES+)m/z 355.
实施例114
(2E)-N-羟基-3-(5-{[(3R)-1-(3-吡啶基甲基)-3-哌啶基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酰胺三盐酸盐
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.35-2.15(4H，m)，2.56-3.80(4H，m)，4.45-4.70(3H，m)，6.61(1H，d，J＝15.2Hz)，7.39(1H，d，J＝15.2Hz)，7.80(1H，br peak)，7.90-7.98(1H，m)，8.01(1H，s)，8.13(1H，s)，8.55-8.72(1H，m)，8.90(1H，d，J＝5.0Hz)，9.02-9.12(1H，m)，11.59(1H，br peak)；
MS(ES+)m/z 355.
实施例115
(2E)-N-羟基-3-(5-{[(3R)-1-(3-噻吩基甲基)-3-哌啶基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酰胺二盐酸盐
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.31-1.54(1H，m)，1.70-2.15(3H，m)，2.54-3.21(2H，m)，3.21-3.55(2H，m)，4.20-4.43(3H，m)，6.61(1H，d，J＝15.5Hz)，7.30-7.45(2H，m)，7.59-7.70(1H，m)，7.70-85(2H，m)，7.96-8.08(1H，m)，8.08-8.17(1H，m)；
MS(ES+)m/z 360.
实施例116
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(4-氟代苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.87-2.16(1H，m)，2.16-2.60(1H，m)，2.96-3.11(1H，m)，3.11-4.10(3H，m)，4.32-4.51(2H，m)，4.57(1H，br peak)，6.63(1H，d，J＝15.2Hz)，7.22(2H，t-like，J＝8.8Hz)，7.39(1H，d，J＝15.2Hz)，7.67(2H，t-like，J＝6.7Hz)，7.90-8.16(2H，m)，8.21(1H，br peak)；MS(ES+)m/z 358.
实施例117
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(环庚基甲基)-3-哌啶基]氨基}-2-吡嗪基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.11-1.31(2H，m)，1.31-1.69(8H，m)，1.69-1.84(2H，m)，1.84-2.06(3H，m)，2.56-2.78(1H，m)，2.78-3.09(3H，m)，3.09-4.00(4H，m)，4.30(1H，br peak)，6.62(1H，d，J＝15.4Hz)，7.40(1H，d，J＝15.4Hz)，7.73-7.85(1H，m)，7.98-8.10(1H，m)，8.15(1H，s)，9.52(1H，br peak)；
MS(ES+)m/z 374.
实施例118
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-环庚基-3-哌啶基]氨基}-2-吡嗪基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.30-2.25(16H，m)，2.57-3.50(5H，m)，4.24-4.40(1H，m)，6.64(1H，d，J＝15.2Hz)，7.40(1H，d，J＝15.2Hz)，7.75(1H，br peak)，7.98-8.10(1H，m)，8.10-8.17(1H，m)；
MS(ES+)m/z 360.
实施例119
(2E)-N-羟基-3-(5-{[(3R)-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酰胺二盐酸盐
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.94-2.16(1H，m)，2.16-2.70(1H，m)，2.96-3.14(2H，m)，3.14-4.10(6H，m)，4.41-4.61(1H，m)，6.64(1H，d，J＝15.2Hz)，7.23-7.50(5H，m)，8.05(1H，s)，8.11-8.24(1H，m)；
MS(ES+)m/z 354.
实施例120
(2E)-N-羟基-3-(5-{[(3R)-1-(2-嘧啶基)-3-哌啶基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酰胺二盐酸盐
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.45-1.72(2H，m)，1.76-1.94(1H，m)，1.94-2.10(1H，m)，3.20-3.44(2H，m)，3.88-4.04(1H，m)，4.15-4.26(1H，m)，4.42(1H，dd，J＝12.6，3.4Hz)，6.60(1H，d，J＝15.3Hz)，6.68(1H，t，J＝4.8Hz)，7.38(1H，d，J＝15.2Hz)，7.80(1H，br peak)，8.04(1H，s)，8.13(1H，s)，8.40(1H，d，J＝4.8Hz)；
MS(ES+)m/z 342.
实施例121
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-3-哌啶基]氨基}-2-吡嗪基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.44-1.64(1H，m)，1.76-2.20(3H，m)，2.68-3.17(2H，m)，3.17-3.41(4H，m)，3.41-3.54(1H，m)，3.54-3.65(1H，m)，4.05-4.24(1H，m)，4.24-4.41(1H，m)，6.58-6.69(1H，m)，7.14-7.31(4H，m)，7.40(1H，d，J＝15.4Hz)，7.99-8.11(1H，m)，8.18(1H，s)；
MS(ES+)m/z 380.
实施例122
(2Z)-3-(6-{[(3R)-1-环己基-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-2-氟-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.01-1.35(3H，m)，1.35-1.54(2H，m)，1.54-1.69(1H，m)，1.72-1.89(2H，m)，1.94-2.36(4H，m)，3.02-4.10(5H，m)，4.50-4.70(1H，m)，6.75-7.07(2H，m)，7.94-8.08(1H，m)，8.26(1H，s)；MS(ES+)m/z 349.
实施例123
向(2E)-3-(5-{[(3R)-1-环己基-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺(274mg)的甲醇(6.6mL)溶液中加入在甲醇(0.659mL)中的氯化氢。于室温下搅拌1小时后，真空蒸发反应混合物，然后用乙酸乙酯研磨，得到(2E)-3-(5-{[(3R)-1-环己基-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐(252mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.01-4.59(18H，m)，6.63(1H，d，J＝16Hz)，7.40(1H，d，J＝16Hz)，8.01-8.19(2H，m).
MS(ES+)m/z 332(M+1).
根据与实施例123的方法类似的方式，获得以下化合物。
实施例124
(2E)-3-(2-{[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}-5-嘧啶基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.93-4.67(9H，m)，6.37(1H，d，J＝16Hz)，7.32(1H，d，J＝16Hz)，7.41-7.65(5H，m)，8.56(2H，s).
MS(ES+)m/z 340(M+1).
实施例125
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}-6-甲基-2-吡嗪基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.01-4.83(12H，m)，6.64(1H，d，J＝16Hz)，7.18-7.27(1H，m)，7.37(1H，d，J＝16Hz)，7.42-7.51(3H，m)，7.59-7.68(2H，m)，8.03(1H，s).
MS(ES+)m/z 354(M+1).
实施例126
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}-3-哒嗪基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
1H-NMR(300MH2，DMSO-d6)δ2.02-4.76(9H，m)，6.74-6.83(1H，m)，7.28-7.69(7H，m)，7.84-7.97(1H，m)，10.2(1H，brs)，11.4(1H，brs).
MS(ES+)m/z 340(M+1).
实施例127
(2E)-N-羟基-3-(6-{[(3R)-1-苯基-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酰胺二盐酸盐
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.04-2.16(1H，m)，2.33-2.46(1H，m)，3.29-4.65(5H，m)，6.42(1H，d，J＝16Hz)，6.56-6.68(3H，m)，7.12-7.24(3H，m)，7.49(1H，d，J＝16Hz)，8.06-8.13(1H，m)，8.23(1H，brs).
MS(ES+)m/z 323(M-1).
实施例128
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(环己基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-哒嗪基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.88-1.02(2H，m)，1.09-4.79(18H，m)，6.76-6.85(1H，m)，7.35-7.56(2H，m)，7.89-7.98(1H，m)，10.6(1H，brs).
MS(ES+)m/z 346(M+1).
实施例129
将2M乙醇制氯化氢(2.0mL)加入到(2Z)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(环己基甲基)-3-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)-2-氟-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺(0.5g)的EtOH(5ml)溶液中，将该混合物于室温下搅拌3hrs。向反应混合物中加入AcOEt，过滤收集分离的沉淀物，得到(2Z)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(环己基甲基)-3-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)-2-氟-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐(0.28g)，
(+)ESI-MS：411(M+H)+。
根据与实施例129的方法类似的方式，获得以下化合物。
实施例130
(2E)-3-(2-{[(3R)-1-(环己基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.81-1.40(6H，m)，1.49-2.62(8H，m)，2.97-4.09(5H，m)，4.37-4.66(1H，m)，6.49-6.50(总共1H，各为d，J＝各自为15.2Hz)，7.09(1H，s)，7.20(1H，d，J＝15.2Hz)，
(+)ESI-MS：351(M+H)+。
实施例131
(2Z)-3-(6-{[(3R)-1-苄基-3-哌啶基]氨基}-5-氯-3-吡啶基)-2-氟-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.48-2.09(4H，m)，2.66-3.42(4H，m)，4.31-4.47(2H，m)，4.62和4.75(总共1H，各为s)，6.78和6.81(总共1H，各为d，J＝各自为39.8Hz)，6.94(1H，d，J＝6.3Hz)，7.43-7.50(3H，m)，7.62-7.74(2H，m)，7.88和7.90(总共1H，各为d，J＝各自为1.9Hz)，8.26和8.28(总共1H，各为d，J＝各自为1.9Hz)，11.34和11.66(总共1H，各为s)，
(+)ESI-MS：405(M+H)+。
实施例132
(2Z)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-环戊基-3-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)-2-氟-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
(+)ESI-MS：383(M+H)+。
实施例133
(2Z)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-环己基-3-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)-2-氟-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
(+)ESI-MS：397(M+H)+。
实施例134
(2Z)-3-(6-{[(3R)-1-苄基-3-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)-2-氟-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
(+)ESI-MS：371(M+H)+。
实施例135
(2Z)-3-(6-{[(3R)-1-(环己基甲基)-3-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)-2-氟-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.89-1.02(2H，m)，1.06-1.30(3H，m)，1.44-2.16(10H，m)，2.75-3.67(6H，m)，4.41和4.67(总共1H，各为s)，6.87和6.89(总共1H，各为d，J＝各自为39.2Hz)，7.04-7.14(1H，m)，8.01-8.11(1H，m)，8.20-8.29(1H，m)，
(+)ESI-MS：377(M+H)+。
实施例136
(2Z)-3-(6-{[(3R)-1-环戊基-3-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)-2-氟-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.45-2.15(12H，m)，2.79-3.09(2H，m)，3.34-3.66(3H，m)，4.31和4.67(总共1H，各为s)，6.88和6.89(总共1H，各为d，J＝各自为39.1Hz)，7.07-7.15(1H，m)，8.04-8.13(1H，m)，8.20-8.30(1H，m)，
(+)ESI-MS：349(M+H)+。
实施例137
(2Z)-3-(6-{[(3R)-1-环己基-3-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)-2-氟-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.02-1.66(7H，m)，1.74-2.26(7H，m)，2.82-3.59(5H，m)，4.41和4.69(总共1H，各为s)，6.89和6.90(总共1H，各为d，J＝各自为39.0Hz)，7.09-7.18(1H，m)，8.05-8.14(1H，m)，8.21和8.27(总共1H，各为s)
(+)ESI-MS：363(M+H)+.
实施例138
将(2E)-3-(5-{[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡啶基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺(185mg)和2NHCl/EtOH(9ml，20eq.)的混合物于室温下搅拌3小时。此后加入IPE(50ml)并搅拌。过滤沉淀，用IPE洗涤并干燥，得到486mg(95％)(2E)-3-(5-{[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐，为粉末。
质谱(ESI+)：m/z＝339.13(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.90-2.10(2H，m)，2.25-2.60(2H，m)，3.10-3.40(2H，m)，4.31(1H，br.s)，4.42(2H，d，J＝6.0Hz)，6.74(1H，d，J＝13.9Hz)，7.44(5H，s)，7.64(2H，m)，，7.80(1H，m)，8.07(d，13.9Hz).
实施例139
向(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(3-甲氧基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺(240mg)的乙醇(3.6mL)溶液中加入2N HCl-EtOH(1.1mL)，将其于室温下搅拌1小时。向生成物中加入乙酸乙酯(9.6mL)，将其搅拌1小时。过滤沉淀，得到(2E)-N-羟基-3-(5-{[(3R)-1-(3-甲氧基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酰胺二盐酸盐(223mg)，为黄色粉末。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.94-2.58(2H，m)，2.96-5.02(10H，m)，6.63(1H，dd，J＝2.6，15.2Hz)，6.99(1H，d，J＝8.2Hz)，7.15(1H，d，J＝6.4Hz)，7.26-7.45(3H，m)，8.00-8.34(3H，m)，11.32(1H，br)；
MS(ES+)m/z 370(M+1).
根据与实施例139的方法类似的方式，获得以下化合物。
实施例140
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(3-氰基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.19-2.40(2H，m)，3.01-3.82(4H，m)，3.95-5.05(3H，m)，6.29(1H，dd，J＝2.5，15.3Hz)，7.39(1H，d，J＝15.3Hz)，7.67(1H，dt，J＝1.8，7.8Hz)，7.93(1H，d，J＝7.9Hz)，7.96-8.11(3H，m)，8.11-8.38(2H，m)，11.45-11.64(1H，m)；
MS(ES+)365(M+1).
实施例141
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[3-(乙酰基氨基)苄基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.92-2.39(5H，m)，2.97-3.79(4H，m)，3.81-4.68(3H，m)，6.63(1H，dd，J＝2.9，15.4Hz)，7.23-7.45(3H，m)，7.53(1H，d，J＝7.3Hz)，7.85(1H，d，J＝9.0Hz)，7.97-8.33(3H，m)，10.18(1H，s)，11.04(1H，br)；
MS(ES+)m/z 397(M+1).
实施例142
(2E)-3-[5-({(3R)-1-[3-(二甲基氨基)苄基]-3-吡咯烷基}氨基)-2-吡嗪基]-N-羟基丙烯酰胺三盐酸盐
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.92-2.84(2H，m)，2.88-4.80(13H，m)，6.65(1H，d，J＝15.3Hz)，6.83-7.55(5H，m)，7.94-8.36(3H，m)，11.32(1H，br)；
MS(ES+)m/z 383(M+1).
实施例143
(2E)-N-羟基-3-(5-{[(3R)-1-{3-[(甲基磺酰基)氨基]苄基}-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酰胺二盐酸盐
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.90-2.59(2H，m)，3.08(3H，s)，3.15-4.81(7H，m)，6.63(1H，dd，J＝2.8，15.2Hz)，7.21(1H，dd，J＝2.0，7.2Hz)，7.32-7.47(4H，m)，7.98-8.41(3H，m)，9.98(1H，s)，11.30(1H，br)； MS(ES+)m/z 433(M+1).
实施例144
(2E)-N-羟基-3-(5-{[(3R)-1-(2-甲氧基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酰胺二盐酸盐
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.94-2.43(2H，m)，2.93-5.02(10H，m)，6.60(1H，dd，J＝3.3，15.3Hz)，6.96-7.07(1H，m)，7.11(1H，t，J＝9.0Hz)，7.33-7.49(2H，m)，7.50-7.61(1H，m)，7.99-8.37(3H，m)，10.72(1H，br)；
MS(ES+)m/z 369(M+1).
实施例145
(2E)-N-羟基-3-(5-{[(3R)-1-(2-羟基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酰胺二盐酸盐
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.92-2.59(2H，m)，3.01-4.73(7H，m)，6.63(1H，d，J＝15.3Hz)，6.81-6.93(1H，m)，6.78(1H，t，J＝8.2Hz)，7.26(1H，t，J＝7.5Hz)，7.39(1H，d，J＝15.3Hz)，7.42-7.51(1H，m)，8.00-8.30(2H，m)，10.22-10.69(2H，m)；
MS(ES+)m/z 356(M+1).
实施例146
(2E)-N-羟基-3-(5-{[(3R)-1-(3-羟基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酰胺二盐酸盐
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.93-2.40(2H，m)，2.99-3.80(4H，m)，4.17-5.38(3H，m)，6.63(1H，dd，J＝2.4，15.2Hz)，6.84(1H，d，J＝7.9Hz)，6.93-7.08(2H，m)，7.22(1H，dt，J＝2.1，7.8Hz)，7.38(1H，d，J＝15.3Hz)，7.98-8.45(3H，m)，11.16(1H，br)，
MS(ES+)m/z 356(M+1).
实施例147
(2E)-N-羟基-3-(5-{[(3R)-1-(3-异丙氧基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酰胺二盐酸盐
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.23-1.32(6H，m)，1.94-2.56(2H，m)，2.95-3.29(4H，m)，3.86-4.84(4H，m)，6.63(1H，dd，J＝2.9，15.3Hz)，6.95(1H，dd，J＝2.1，8.1Hz)，7.11(1H，d，J＝7.0Hz)，7.21-7.49(3H，m)，7.98-8.45(3H，m)，11.35(1H，br)；
MS(ES+)m/z 398(M+1).
实施例148
将(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-氟代苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺(600mg)和2N HCI/乙醇(13.6ml，20eq)的混合物于室温下搅拌2小时。此后加入乙酸乙酯(10ml)和IPE(50ml)并搅拌。过滤沉淀，用IPE洗涤并减压干燥，得到486mg(83％)(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-氟代苄基)-3-吡咯烷基]氨基)-2-吡嗪基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐作为粉末。
质谱(ESI+)：m/z＝358.3(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSOd6，)：δ1.96-2.37(2H，m)，3.05-3.85(4H，m)，4.47(1H，d，J＝5.5Hz)，4.51(1H，d，J＝5.5Hz)，4.59(m，1H)，6.63(1H，dd，J＝2.6Hz and 15.1Hz)，7.28-7.39(2H，m)，7.39(1H，d，J＝15.1Hz)，7.49-7.56(1H，m)，7.72-7.79(1H，m)8.02(1H，d，J＝8.3Hz)，8.14(1H，s)，11.12(1H，br.s.).
实施例149
将(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(3-氟代苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺(700mg)和2N HCl/乙醇(16.4ml)的混合物搅拌2小时。加入EtOAc(10ml)和IPE(50ml)并搅拌。1小时后，过滤沉淀并干燥，得到565mg的(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(3-氟代苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐，为粉末。
质谱(ESI+)：m/z＝358.3(M+1)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.96-2.56(2H，m)，3.03-3.80(4H，m)，4.43(1H，d，J＝5.7Hz)，4.49(1H，d，J＝5.7Hz)，4.60(m，1H)，6.63(1H，dd，J＝2.2Hz and 15.3Hz)，7.25-7.32(1H，m)，7.39(1H，d，J＝15.3Hz)，7.46-7.54(2H，m)，7.59(1H，d，J＝10.0Hz)，8.03，8.10(1H，s)，8.14(1H，s)，11.48-11.73(1H，m).
实施例150
i)向[(3R)-1-(2-乙基丁基)-3-吡咯烷基](5-{(1E)-3-氧代-3-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)氨基]-1-丙烯-1-基}-2-吡啶基)氨基甲酸叔-丁基酯(128mg)的甲醇(2.5mL)溶液中加入氯化氢的甲醇液(0.248mL)。于室温下搅拌1小时后，真空蒸发反应混合物。
ii)向上面的产物和二氧六环(2.5mL)的混合物中加入4N氯化氢的二氧六环(1.02mL)溶液。于室温下搅拌2小时后，真空蒸发反应混合物，用乙酸乙酯研磨，得到(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(2-乙基丁基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐(92.0mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.85(6H，t，J＝7Hz)，1.28-1.52(4H，m)，1.58-1.72(1H，m)，2.02-2.15(1H，m)，2.32-2.67(2H，m)，3.06-4.78(6H，m)，6.37(1H，d，J＝16Hz)，6.91-7.08(1H，m)，7.43(1H，d，J＝16Hz)，7.94-8.02(1H，m)，8.21(1H，brs)，10.4(1H，brs).
MS(ES+)m/z 333(M+1).
根据与实施例150的方法类似的方式，获得以下化合物。
实施例151
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(3，4-二甲基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.87-4.62(15H，m)，6.23(1H，d，J＝16Hz)，6.57(1H，d，J＝8Hz)，7.15-7.69(5H，m)，8.15(1H，brs)，8.93(1H，brs)，10.7(1H，brs)，11.0(1H，brs).
MS(ES+)m/z 367(M+1).
实施例152
(2E)-N-羟基-3-(6-{[(3R)-1-(2-苯氧基乙基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酰胺二盐酸盐
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.01-4.75(11H，m)，6.33-6.42(1H，m)，6.96-7.07(4H，m)，7.29-7.47(3H，m)，7.92-8.01(1H，m)，8.21(1H，brs).
MS(ES+)m/z 369(M+1).
实施例153
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-丁基-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.91(3H，t，J＝7Hz)，1.26-1.40(2H，m)，1.57-1.71(2H，m)，1.95-4.73(9H，m)，6.37(1H，d，J＝16Hz)，6.90-7.07(1H，m)，7.43(1H，d，J＝16Hz)，7.93-8.02(1H，m)，8.21(1H，brs).
MS(ES+)m/z 305(M+1).
实施例154
(2E)-N-羟基-3-(6-{[(3R)-1-异丁基-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酰胺二盐酸盐
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.00(6H，d，J＝7Hz)，1.95-2.15(2H，m)，2.31-2.60(2H，m)，3.02-4.76(6H，m)，6.37(1H，d，J＝16Hz)，6.90-7.08(1H，m)，7.43(1H，d，J＝16Hz)，7.93-8.02(1H，m)，8.21(1H，brs)，10.4(1H，brs).
MS(ES+)m/z 305(M+1).
实施例155
于室温、氮气下，向(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(苄基氧基)-6-氧代-3-哌啶基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酸乙酯(200mg，0.50mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入羟胺盐酸盐(175mg，2.52mmol)。冷却后，经1小时将1M甲醇钠的甲醇(5mL)溶液滴加到该混合物中，将该反应混合物于0℃搅拌2小时，再于室温下搅拌4小时。用1mol/L盐酸将反应混合物调节至pH6.0并真空蒸发。使残留物溶于乙醇，通过过滤除去沉淀物，真空蒸发溶剂。残留物经制备型HPLC(CH3CN，20％NH4HCO3/30％-90％，梯度)纯化，得到(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(苄基氧基)-6-氧代-3-哌啶基]氨基}-2-吡嗪基)-N-羟基丙烯酰胺(15mg，8％)，为粉末。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ1.78-1.98(1H，m)，1.98-2.15(1H，m)，2.44-2.74(2H，m)，3.40(1H，dd，J＝11.4，5.9Hz)，3.76(1H，dd，J＝11.4，4.0Hz)，4.31(1H，br peak)，4.93(2H，s)，6.66(1H，d，J＝15.4Hz)，7.20-7.33(3H，m)，7.33-7.43(2H，m)，7.48(1H，d，J＝15.4Hz)，7.94(1H，s)，8.03(1H，s)；
MS(ES+)m/z 384.
根据与实施例129的方法类似的方式，获得以下化合物。
实施例156
(2E)-N-羟基-3-(5-{[(3R)-1-(苯基乙酰基)-3-哌啶基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酰胺盐酸盐
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ1.19-2.21(4H，m)，3.12-3.49(2H，m)，3.70-4.01(4H，m)，4.24-4.35(1H，m)，6.76-6.90(1H，m)，7.09-7.41(5H，m)，7.48-7.58(1H，m)，8.01(0.6H，br.s)，8.06(0.4H，br.s)，8.18(0.4H，br.s)，8.45(0.6H，br.s).
实施例157
(2E)-N-羟基-3-(5-{[(3R)-1-(3-甲基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酰胺二盐酸盐
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.90-2.15(1H，m)，2.31(1.5H，s)，2.33(1.5H，s)，2.98-3.80(5H，m)，4.30-4.66(3H，m)，6.58-6.68(1H，m)，7.21-7.46(5H，m)，8.00-8.35(3H，m)；
MS(ES+)m/z 354(M+1，游离)。
实施例158
(2E)-N-羟基-3-(6-{[(3R)-1-(2，2，6，6-四甲基-4-哌啶基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酰胺三盐酸盐
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.43(3H，s)，1.49(9H，s)，1.78-2.32(6H，m)，3.04-4.85(6H，m)，6.32-6.46(1H，m)，6.86-7.27(1H，m)，7.39-7.52(1H，m)，7.91-8.12(1H，m)，8.14-8.35(2H，m)，9.51-9.78(1H，m)；
MS(ES+)m/z 388(M+1，游离)。
实施例159
(2E)-N-羟基-3-(6-{[(3R)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酰胺二盐酸盐
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.61-1.86(2H，m)，1.87-2.41(8H，m)，3.06-4.21(5H，m)，4.49-4.73(1H，m)，6.36(1H，d，J＝16.1Hz)，6.84-7.09(1H，m)，7.43(1H，d，J＝16.1Hz)，7.89-8.05(1H，m)，8.21(1H，s)；
MS(ES+)m/z 333(M+1，游离)。
实施例160
(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(环己基甲基)-3-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.84-1.05(2H，m)，1.07-1.34(4H，m)，1.52-2.05(9H，m)，2.67-3.10(4H，m)，3.40-3.58(2H，m)，6.35(1H，d，J＝15.8Hz)，6.87(1H，br.d，J＝6.6Hz)，7.36(1H，d，J＝15.8Hz)，7.90(1H，br.s)，8.22(1H，br.s)；
MS(ES+)m/z 393(游离，M+1)。
实施例161
将2N HCl-EtOH溶液(1.2ml)加入到(2E)-3-{2-[(1-苄基-3-吡咯烷基)氨基]-4-甲基-5-嘧啶基}-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺(200mg)的EtOH(5ml)混合物中，并于20-25℃搅拌2小时。将IPE(30ml)加入到反应混合物中，将得到的混合物于室温下搅拌20分钟。过滤收集沉淀物，得到(2E)-3-{2-[(1-苄基-3-吡咯烷基)氨基]-4-甲基-5-嘧啶基}-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐(90mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.70-20.7(1H，m)，2.10-2.42(1H，m)，2.42(3H，s)，3.10-3.77(4H，m)，4.42(2H，s)，4.57-4.70(1H，m)，6.34(1H，dJ＝15.80Hz)，7.39-7.46(4H，m)，7.62-7.65(2H，m)，8.49(1H，s)，11.40-11.58(1H，m).
根据与实施例161的方法类似的方式，获得以下化合物。
实施例162
(2E)-3-{2-[(1-苄基-4-哌啶基)氨基]-4-甲基-5-嘧啶基}-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.86-2.13(4H，m)，2.46(3H，s)，2.78-3.49(4H，m)，4.03(1H，m)，4.29(2H，d J＝4.42Hz)，6.37(1H，d J＝15.82Hz)，7.41(1H，d J＝15.82Hz)，7.44-7.47(3H，m)，7.65-7.68(2H，m)，8.15-8.25(1H，m)，8.50 & 8.53(总共1H，各为s).
实施例163
(2E)-N-羟基-3-(4-甲基-2-{[(3R)-1-(4-甲基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-5-嘧啶基)丙烯酰胺二盐酸盐
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.80-2.46(2H，m)，2.32(3H，s)，2.49(3H，s)，3.04-3.74(4H，m)，4.35(2H，s)，4.55-4.68(1H，m)，6.33(1H，dJ＝15.78Hz)，7.25(2H d J＝7.12Hz)，7.39-7.62(3H，m)，8.48(1H，s).
实施例164
(2E)-3-(2-{[(3R)-1-(环己基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-4-甲基-5-嘧啶基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.90-1.26(6H，m)，1.65-2.09(6H，m)，2.10-2.30(1H，m)，2.43(3H，s)，2.98-3.88(5H，m)，3.88-3.91(1H，m)，4.59-4.70(1H，m)，6.34(1H，d J＝15.78Hz)，7.43(1H，d J＝15.78Hz)，8.01-8.10(1H，m)，8.49(1H，s)，10.54-10.64(1H，m).
实施例165
将(3R)-3-[(5-{(1E)-3-氧代-3-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)氨基]-1-丙烯-1-基}-2-吡啶基)氨基]-1-吡咯烷羧酸叔-丁基酯(450mg)和吡啶_对-甲苯磺酸盐(261mg)的EtOH(10ml)溶液于55-60℃搅拌9小时。真空蒸发反应混合物，使残留物溶于AcOEt和H2O的混合液中，用K2CO3水溶液调节至pH10。用HCl水溶液将该水溶液调节至pH 6.5，用AcOEt提取。用盐水洗涤提取物并经硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，将残留物用IPE洗涤，得到(3R)-3-({5-[(1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代-1-丙烯-1-基]-2-吡啶基}氨基)-1-吡咯烷羧酸叔-丁基酯(118mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.39(9H，s)，1.69-1.84(1H，m)，1.99-2.12(1H，m)，3.09-3.14(1H，m)，3.34-3.43(2H，m)，3.52-3.66(1H，m)，4.01-4.05(1H，m)，6.19(1H，d J＝15.88Hz)，6.50(1H，d J＝8.38Hz)，7.26(1H，d J＝6.62Hz)，7.34(1H，d J＝15.88Hz)，7.61(1H，d J＝8.38Hz)，8.16(1H，s)，8.91(1H，s)，10.59(1H，s).
实施例166
将2N HCl-EtOH溶液(2.3ml)加入到(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(3-甲基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺(440mg)在EtOH(5ml)中的混合物中，并于20-25℃搅拌2小时。将IPE(20ml)加入到反应混合物中，将得到的混合物于室温下搅拌20分钟。过滤收集沉淀物，得到(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(3-甲基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐(375mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.92-2.25(2H，m)，2.32(3H，s)，307-3.67(4H，m)，4.35(2H，d J＝5.30Hz)，4.71 & 4.90(总共1H，各自为br，s)，6.39(1H，d J＝15.80Hz)，7.22-7.45(5H，m)，7.83(1H，s)，8.21(1H，s)。
根据与实施例166的方法类似的方式，获得以下化合物。
实施例167
(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(环丁基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.78-2.09(8H，m)，2.73(1H，m)，304-3.80(6H，m)，4.46-4.52(1H，m)，6.29(1H，d J＝15.60Hz)，7.16-7.20(1H，m)，7.24(1H，d J＝15.60Hz)，7.91(1H，s)，8.23(1H，s).
实施例168
(2E)-3-[5-氯-6-(环戊基氨基)-3-吡啶基]-N-羟基丙烯酰胺盐酸盐
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.37-1.73(6H，m)，1.92-2.09(2H，m)，4.33-4.39(1H，m)，6.40(1H，d J＝15.80Hz)，7.37(1H，d J＝15.80Hz)，8.03(1H，s)，8.19(1H，s).
实施例169
(2E)-3-{6-[(4-叔-丁基环己基)氨基]-5-氯-3-吡啶基}-N-羟基丙烯酰胺盐酸盐
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.97(9H，s)，0.97-1.45(6H，m)，1.45-1.96(3H，m)，3.84-3.89 & 4.21(总共1H，各自为m)，6.36 & 6.37(总共1H，各自为d J＝15.66Hz)，7.36(1H，d J＝15.66Hz)，7.96 & 8.02(总共1H，各为s)，8.17 & 8.21(总共1H，各为s)。
实施例170
(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(环己基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.91-1.27(6H，m)，1.65-1.89(5H，m)，2.09-2.10(1H，m)，2.98-3.91(6H，m)，4.79-4.91(1H，m)，6.37(1H，dJ＝15.78Hz)，7.35(1H，d J＝15.78Hz)，7.91(1H，s)，8.22(1H，s)，10.64(1H，br.s).
实施例171
(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.71(3H，s)，1.77(3H，s)，1.81-2.14(2H，m)，3.02-3.66(4H，m)，3.75-3.81(2H，m)，4.68(1H，m)，5.30-5.34(1H，m)，6.36(1H，d J＝15.68Hz)，7.05-7.15(1H，m)，7.35(1H，dJ＝15.68Hz)，7.91(1H，s)，8.24(1H，s).
实施例172
(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(3-氟代苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.71-2.52(2H，m)，3.06-4.71(4H，m)，4.44(2H，d J＝5.58Hz)，4.70-4.89(1H，m)，6.37(1H，d J＝15.80Hz)，7.23-7.90(5H，m)，7.94(1H，d J＝1.88Hz)，8.21(1H，d J＝1.88Hz).
实施例173
(2E)-3-[5-氯-6-({(3R)-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-3-吡咯烷基}氨基)-3-吡啶基]-N-羟基丙烯酰胺盐酸盐
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.95-2.09(2H，m)，2.39(3H，s)，3.11-3.45(3H，m)，3.44-3.53(1H，m)，4.30-4.36(1H，m)，6.35(1H，d J＝15.76Hz)，7.34(1H，d J＝15.76Hz)，7.37(2H，d J＝8.16Hz)，7.64(2H，dJ＝8.16Hz)，7.86(1H，d J＝1.36Hz)，8.18(1H，d J＝1.36Hz).
实施例174
(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(环己基羰基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺盐酸盐
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.24-1.33(6H，m)，1.66-2.52(5H，m)，3.26-3.88(4H，m)，4.51-4.67(1H，m)，6.38(1H，d J＝15.68Hz)，7.36(1H，dJ＝15.68Hz)，7.94(1H，s)，8.23(1H，s).
实施例175
(2E)-N-羟基-3-[6-({(3R)-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-3-吡咯烷基}氨基)-3-吡啶基]丙烯酰胺盐酸盐
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.85-1.91(1H，m)，2.07-2.14(1H，m)，2.38(3H，s)，3.12-3.49(4H，m)，4.33(1H，br.s)，6.41(1H，d J＝15.82Hz)，6.92(1H，d J＝9.18Hz)，7.38(2H，d J＝8.24Hz)，7.44(1H，d J＝15.82Hz)，7.67(2H，d J＝8.24Hz)，8.02(1H，d J＝9.18Hz)，8.15(1H，s)，9.10(1H，m).
实施例176
(2E)-N-羟基-3-(6-([(3R)-1-(1-哌啶基羰基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酰胺盐酸盐
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.50(6H，br.s)，1.89-1.92(1H，m)，2.18-2.22(1H，m)，3.14(4H，br.s)，3.14-3.54(3H，m)，3.64-3.73(1H，m)，4.76(1H，br.s)，6.44(1H，d J＝15.84Hz)，7.20(1H，d J＝9.36Hz)，7.46(1H，d J＝15.84Hz)，8.09(1H，d J＝9.36Hz)，8.18(1H，s)，9.61(1H，m).
实施例177
(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(1-哌啶基羰基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺盐酸盐
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.78(6H，br.s)，1.82-2.10(2H，m)，3.12(4H，br.s)，3.30-3.43(3H，m)，3.54-3.63(1H，m)，4.47-4.54(1H，m)，6.36(1H，d J＝15.76Hz)，7.35(1H，d J＝15.76Hz)，7.93(1H，s)，8.21(1H，s).
实施例178
(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(环戊基羰基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺盐酸盐
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.51-1.76(8H，m)，1.90-2.30(2H，m)，2.70-2.88(1H，m)，3.28-3.68(3H，m)，3.88-3.90(1H，m)，4.50-4.69(1H，m)，6.36(1H，d J＝15.78Hz)，7.35(1H，d J＝15.78Hz)，7.92(1H，s)，8.23(1H，s).
实施例179
(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(环丁基羰基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺盐酸盐
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.76-2.18(9H，m)，3.26-3.68(4H，m)，4.49-4.65(1H，m)，6.35(1H，d J＝15.78Hz)，7.35(1H，d J＝15.78Hz)，7.90(1H，s)，8.22(1H，s).
实施例180
(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(2-吡啶基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺三盐酸盐
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.92-2.17(1H，m)，2.18-2.35(1H，m)，3.39-3.77(4H，m)，4.66(2H，s)，4.83(1H，m)，6.41(1H，d J＝15.78Hz)，7.54-7.60(1H，m)，7.77-7.81()1H，m)，7.92-7.09(2H，m)，8.23(1H，s)，8.70-8.73(1H，m).
实施例181
(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(4-氯代苯甲酰基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺盐酸盐
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.97-2.22(2H，m)，3.39-3.85(4H，m)，4.52-4.66(1H，m)，6.28-6.40(1H，m)，7.29-7.39(1H，m)，7.40-7.69(5H，m)，7.88-7.96(1H，m)，8.16-8.25(1H，m).
实施例182
(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(环丙基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.04-0.45(2H，m)，0.56-0.65(2H，m)，1.02-1.16(1H，m)，2.08-2.13(1H，m)，2.49-2.56(1H，m)，2.02-3.93(6H，m)，4.51-4.88(1H，m)，6.39(1H，d J＝15.78Hz)，7.35(1H，dJ＝15.78Hz)，7.91(1H，s)，8.24(1H，s)，11.12(1H，br.s).
实施例183
(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(环戊基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.65-1.89(5H，m)，2.06-2.13(1H，m)，2.20-2.40(1H，m)，2.98-3.92(6H，m)，4.75-4.90(1H，m)，6.37(1H，dJ＝15.78Hz)，7.35(1H，d J＝15.78Hz)，7.91(1H，s)，8.22(1H，s).
实施例184
(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(2-嘧啶基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.18-2.39(2H，m)，3.66-3.84(3H，m)，3.95-4.04(1H，m)，4.76-4.79(1H，m)，6.39(1H，d J＝15.76Hz)，6.92-6.98(1H，m)，7.36(1H，d J＝15.76Hz)，7.92(1H，s)，8.26(1H，s)，8.60-8.63(2H，m).
实施例185
(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(4-氟代苯甲酰基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺盐酸盐
1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.09-2.22(2H，m)，3.39-3.84(4H，m)，4.55.-4.67(1H，m)，6.31 & 6.35(总共1H，各自为d J＝15.68Hz)，7.00(1H，m)，7.21-7.40(3H，m)，7.56-7.63(2H，m)，7.87 & 7.91(总共1H，各为s)，8.16 & 8.24(总共1H，各为s)。
实施例186
(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(3-甲基苯甲酰基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺盐酸盐
1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.09-2.32(2H，m)，2.32&2.35(总共3H，各自为s)，3.40-3.75(4H，m)，4.53-4.66(1H，m)，6.32 & 6.35(总共1H，各自为d J＝15.76Hz)，6.98(1H，m)，7.29-7.73(5H，m)，7.88 &7.92(总共1H，各为s)，8.15 & 8.24(总共1H，各为s)。
实施例187
(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(3-氯代苯甲酰基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺盐酸盐
1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.03-2.23(2H，m)，3.43-3.76(4H，m)，4.53-4.67，(1H，m)，6.33 & 6.36(总共1H，各自为d J＝15.74Hz)，7.05(1H，m)，7.27 & 7.36(总共1H，各自为d J＝15.74Hz)，7.45-7.58(4H，m)，7.89& 7.92(总共1H，各为s)，8.16 & 8.25(总共1H，各为s)。
实施例188
(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(2-氯代苯甲酰基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺盐酸盐
1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.08-2.21(2H，m)，3.15-3.22(2H，m)。3.27-3.87(2H，m)，4.55-4.65(1H，m)，6.33 & ′6.37(总共1H，各自为dJ＝15.86Hz)，6.93(1H，m)，7.27-7.55(5H，m)，7.88 & 7.93(总共1H，各为s)，8.15 & 8.25(总共1H，各为s)。
实施例189
于室温下，向(5-{(1E)-3-氧代-3-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)氨基]-1-丙烯-1-基}-2-吡啶基){(3R)-1-[(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)甲基]-3-吡咯烷基}氨基甲酸叔-丁基酯(80mg)的甲醇(1mL)的搅拌溶液中加入4N氯化氢的甲醇(3mL)溶液，将该混合物于相同的温度下搅拌15分钟。真空浓缩该混合物，使该混合物溶于二氧六环(1mL)。向该溶液中加入4N氯化氢的二氧六环(3mL)溶液，将该混合物于室温下搅拌2小时。真空浓缩反应混合物，用乙腈研磨得到的固体，得到(2E)-N-羟基-3-[6-({(3R)-1-[(2，6，6-三甲基-1-环己烯-1-基)甲基]-3-吡咯烷基}氨基)-3-吡啶基]丙烯酰胺二盐酸盐(40mg)，为浅褐色无定形固体。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.10(3H，s)，1.11(3H，s)，1.35-1.49(3H，m)，1.52-1.66(3H，m)，1.73-1.86(3H，m)，1.97-2.13(2H，m)，3.09-4.22(6H，m)，4.57-4.86(1H，m)，6.39(1H，d，J＝16.1Hz)，6.92-7.23(1H，m)，7.39-7.54(1H，m)，7.96-8.15(1H，m)，8.16-8.27(1H，m)；MS(ES+)m/z 385(游离，M+1)。
根据与实施例189的方法类似的方式，获得以下化合物。
实施例190
(2E)-N-羟基-3-(6-{[(3R)-1-(3，3，5，5-四甲基环己基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)丙烯酰胺二盐酸盐
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.93(3H，s)，0.95(3H，s)，0.97-1.12(2H，m)，1.01(6H，s)，1.20-1.36(4H，m)，1.73-1.92(2H，m)，1.95-2.16(2H，m)，2.18-2.36(1H，m)，2.46-3.62(2H，m)，4.50-4.74(1H，m)，6.37(1H，d，J＝15.4Hz)，6.88-7.15(1H，m)，7.44(1H，d，J＝15.4Hz)，7.92-8.06(1H，m)，8.19-8.26(1H，m)；
MS(ES+)m/z 387(M+1，游离).
实施例191
将2N HCl-EtOH溶液(3.4ml)加入到(2Z)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-环戊基-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-2-氟-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺(620mg)的EtOH(5ml)混合物中于20-25℃搅拌2小时将。将IPE(20ml)加入到反应混合物中，将得到的混合物于室温下搅拌20分钟。过滤收集沉淀物，得到(2Z)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-环戊基-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-2-氟-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐(500mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.52-1.55(2H，m)，1.75-1.76(4H，m)，1.97-2.09(3H，m)，3.04-3.12(1H，m)，′3.20-3.81(4H，m)，4.73 & 4.89(总共1H，各自为m)，6.79(1H，dd J＝3.08Hz，39.72Hz)，7.27(1H，m)，7.90(1H，d J＝1.80Hz)，8.30-8.32(1H，m)，11.52(1H，m)。
根据与实施例191的方法类似的方式，获得以下化合物。
实施例192
(2Z)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-环己基-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-2-氟-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.04-1.25(3H，m)，1.45-1.48(2H，m)，1.58-1.62(1H，m)，1.78-1.80(2H，m)，2.04-2.10(3H，m)，2.20-2.51(1H，m)，3.10-3.15(2H，m)，3.26-3.46(2H，m)，3.64 & 3.78(总共1H，各自为m)，4.74 & 4.86(总共1H，各自为m)，6.79(1H，dd J＝2.48Hz，39.72Hz)，7.20-7.30(1H，m)，7.90(1H，d J＝1.56Hz)，8.30-8.32(1H，m)，11.29-11.36(1H，m)。
实施例193
(2Z)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(环己基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-2-氟-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.93-0.96(2H，m)，1.03-1.25(3H，m)，1.60-1.73(4H，m)，1.86-1.91(2H，m)，2.05-2.10(1H，m)，2.30-2.50(1H，m)，2.99-3.11(3H，m)，3.20-3.42(1H，m)，3.52-3.60(1H，m)，3.75 & 3.90-3.92(总共1H，各自为m)，4.77 & 4.91(总共1H，各自为m)，6.79(1H，dd J＝1.80Hz，39.74Hz)，7.21 & 7.41(总共1H，各自为m)，7.90(1H，dJ＝1.88Hz)，8.30-8.32(1H，m)，10.71-10.72(1H，m)。
实施例194
(2Z)-3-(6-{[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}-5-氯-3-吡啶基)-2-氟-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.05-2.07(1H，m)，2.30-2.37 & 2.48-2.54(总共1H，各自为m)，3.13-3.18(1H，m)，3.32-3.68(3H，m)，4.40(2H，d J＝5.64Hz)，4.71 & 4.90(总共1H，各自为m)，6.78(1H，dd J＝3.20Hz，39.70Hz)，7.27(1H，m)，7.44-7.48(3H，m)，7.63-7.66(2H，m)，7.89-7.91(1H，m)，8.29(1H，m)，11.56-11.57(1H，m)。
实施例195
(2Z)-3-(6-{[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-2-氟-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.09-2.19(1H，m)，2.32 & 2.62(总共1H，各自为m)，3.24-3.47(2H，m)，3.57-3.82(2H，m)，4.44 & 4.55(总共2H，各自为d J＝5.68Hz)，4.64 & 4.80(总共1H，各自为m)，6.88(1H，dd J＝5.12Hz，39.08Hz)，7.00 & 7.20(总共1H，各自为d J＝9.24Hz)，7.44-7.47(3H，m)，7.65-7.70(2H，m)，8.03-8.09(1H，m)，8.22(1H，s)，11.52 & 11.65(总共1H，各自为br，s)。
实施例196
将(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-({反式-4-[(二甲基氨基)甲基]环己基}羰基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺(530mg)和2N HCl/乙醇(5ml)的混合物搅拌3小时。加入EtOAc(10ml)和IPE(50ml)并搅拌。1小时后，过滤沉淀并干燥，得到462mg(89％)(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-({反式-4-[(二甲基氨基)甲基]环己基}羰基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐。
质谱(ESI+)：m/z＝450.9(M+1)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.90-2.80(14H，m)，2.51(6H，b.s)，3.2-3.8(4H，m)，4.52和4.66(1H，br.s)，6.35(1H，dd，J＝4.9，15.8Hz)，6.84-6.98(1H，m)，7.34(1H，d，J＝15.8Hz)，7.89(1H，dd，J＝1.8，4.4Hz)，8.23(1H，dd，J＝1.8，4.4Hz).
实施例197
将(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(环己基乙酰基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺(680mg)和2N HCl/乙醇(13.8ml)的混合物搅拌2小时。加入EtOAc(10ml)和IPE(50ml)并搅拌。1小时后，过滤沉淀并干燥，得到387mg(63％)(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(环己基乙酰基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺盐酸盐。
质谱(ESI+)：m/z＝408.1(M+1)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ0.82-2.27(15H，m)，3.20-3.80(4H，m)，4.51(1H，m)，4.61(1H，m)，6.34(1H，d，J＝15.8Hz)，7.34(1H，d，J＝15.8Hz)，7.90(1H，s)，8.23(1H，s).
实施例198
(2E)-3-(5-氟-6-{[(3R)-1-(2-辛炔-1-基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺二(4-甲基苯磺酸盐)(盐)
于25℃，向(2E)-3-(5-氟-6-{[(3R)-1-(2-辛炔-1-基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺(155mg)的甲醇(3.5ml)溶液中加入4-甲基苯磺酸水合物(122mg)，然后于相同的温度下搅拌1小时。减压浓缩该混合物。将得到的残留物用乙酸乙酯、二异丙基醚和甲醇的混合溶剂研磨。获得标题化合物(178mg，73％)，为无色粉末。
质谱(API-ES)；375(M+H)+游离
1H-NMR(200MHz)，(DMSO-d6，δ)：0.84(3H，t，J＝6.8Hz)，1.20-1.50(6H，m)，2.00-2.60(4H，m)，2.29(6H，s)，3.00-4.05(4H，m)，4.10-4.20(2H，m)，4.63(1H，br)，6.32(1H，d，J＝16Hz)，7.12(4H，d，J＝7.9Hz)，7.39(1H，d，J＝16Hz)，7.49(4H，d，J＝7.9Hz)，7.70(1H，d，J＝13Hz)，8.08(1H，s)，10.30(1H，br).
根据与实施例198的方法类似的方式，获得以下化合物。
实施例199
(2E)-3-(5-氟-6-{[(3R)-1-(3-苯基-2-丙炔-1-基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺二(4-甲基苯磺酸盐)(盐)
质谱(API-ES)；381(M+H)+游离，
1H-NMR(200MHz)，(DMSO-d6，δ)：2.00-2.65(2H，m)，2.29(6H，s)，3.10-4.20(4H，m)，4.48(2H，br)，4.69(1H，br)，6.32(1H，d，J＝16Hz)，7.12(4H，d，J＝7.8Hz)，7.30-7.55(11H，m)，7.60-7.80(1H，m)，8.09(1H，s)，10.51(1H，br).
根据与实施例41的方法类似的方式，获得以下化合物。
实施例200
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-乙酰基-3-哌啶基]氨基}-5-氯-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺盐酸盐
质谱(ESI)；339(M+H)+.
实施例201
(2E)-N-羟基-3-(5-{[(3R)-1-(1-苯基乙基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酰胺二盐酸盐
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.63(1.5H，d，J＝6Hz)，1.65(1.5H，d，J＝6Hz)，1.84-2.14(1H，m)，2.30-2.53(1H，m)，2.70-4.00(4H，m)，4.32-4.68(2H，m)，6.61(0.5H，d，J＝15Hz)，6.65(0.5H，d，J＝15Hz)，7.31-7.53(4H，m)，7.61-7.73(2H，m)，7.95-8.25(3H，m)，11.63(1H，br)；MS(ES+)m/z 354.
实施例202
(2E)-N-羟基-3-(5-{[2-(1-哌啶基)苯基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酰胺二盐酸盐
1H-NMR(300MHz，EMSO-d6)δ1.59(2H，m)，1.76-1.91(4H，m)，3.16-3.30(4H，m)，6.74(1H，d，J＝15.5Hz)，7.21-7.38(2H，m)，7.46(1H，d，J＝15.5Hz)，7.54(1H，m)，7.85(1H，dd，J＝7.5，1.5Hz)，8.2 6(1H，s)，8.39(1H，s)；MS(ES+)m/z 340.
根据与实施例92的方法类似的方式，获得以下化合物。
实施例203
(2E)-3-(2-{[(3R)-1-(环己基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-5-嘧啶基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.85-1.32(5H，m)，1.54-1.90(6H，m)，2.05(1H，m)，2.22-2.54(1H，m)，2.93-3.30(3H，m)，3.34-4.72(7H，m)，6.40(1H，d，J＝16Hz)，7.32(1H，d，J＝16Hz)，8.06(1H，m)，8.59(2x1H，s)，10.41(1H，m)；MS(ES+)m/z 346.
根据与实施例89的方法类似的方式，获得以下化合物。
实施例204
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}-5-氟-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
质谱(API-ES)；357(M+H)+游离
1H-NMR(200MHz)，(DMSO-d6，δ)：1.90-2.60(2H，m)，2.95-3.85(4H，m)，4.35-4.50(2H，m)，4.55-4.75(1H，m)，4.77(2H，br)，6.31(1H，d，J＝16Hz)，7.30-7.80(8H，m)，8.06(1H，s)，11.31(1H，br).
根据与实施例89的方法类似的方式，获得以下化合物。
实施例205
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(2，2-二氟-2-苯基乙基)-3-吡咯烷基]氨基}-5-氟-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
质谱(API-ES)；407(M+H)+游离
1H-NMR(200MHz)，(DMSO-d6，δ)：1.95-2.60(2H，m)，3.15-4.20(4H，m)，4.31(2H，t，J＝16Hz)，4.50-4.85(1H，m)，6.33(1H，d，J＝16Hz)，7.39(1H，d，J＝16Hz)，7.50-7.80(7H，m)，8.08(1H，s)，11.28(1H，br).
实施例206
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(环己基羰基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺盐酸盐
质谱(API-ES)；359(M+H)+游离，
1H-NMR(200MHz)，(DMSO-d6，δ)：1.10-1.40(5H，m)，1.55-1.80(5H，m)，1.85-2.55(3H，m)，3.25-3.95(4H，m)，4.30-4.60(1H，m)，6.40(1H，d，J＝16Hz)，7.10(1H，d，J＝9.2Hz)，7.45(1H，d，J＝16Hz)，8.04(1H，d，J＝9.2Hz)，8.20(1H，s)，9.30(1H，br)，10.90(1H，br).
根据与实施例41的方法类似的方式，获得以下化合物。
实施例207
(2E)-3-(6-{[1-(环己基甲基)-4-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ1.85-1.40(6H，m)，1.55-2.40(12H，m)，2.75-3.15(4H，m)，3.20-4.30(6H，m)，6.43(1H，d，J＝15.8Hz)，7.14(1H，d，J＝9.3Hz)，7.43(1H，d，J＝15.8Hz)，8.03-8.18(2H，m)，10.28(1H，brs)，10.29(1H，brs).
根据与实施例89的方法类似的方式，获得以下化合物。
实施例208
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-苯甲酰基-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺盐酸盐
质谱(API-ES)；353(M+H)+游离
1H-NMR(200MHz)，(DMSO-d6，δ)：1.80-2.40(2H，m)，3.30-3.95(4H，m)，4.40-4.70(1H，m)，6.40(0.5H，d，J＝16Hz)，6.44(0.5H，d，J＝16Hz)，7.12(0.5H，d，J＝9.2Hz)，7.23(0.5H，d，J＝9.2Hz)，7.30-7.70(6H，m)，8.00-8.40(2H，m)，9.48(0.5H，br)，9.71(0.5H，br)，10.90(1H，br).
根据与实施例41的方法类似的方式，获得以下化合物。
实施例209
(2E)-3-(6-{[1-(4-氟代苄基)-4-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
1H NMR(DMSO-d6，δ)：1.72(3H，s)，1.78(3H，s)，2.90-3.30(2H，m)，3.30-3.50(2H，m)，3.55-3.80(2H，m)，4.10-4.40(1H，m)，5.37-5.44(1H，m)，6.39(1H，d，J＝15.9Hz)，7.35(1H，d，J＝15.9Hz)，7.94(1H，s)，8.19(1H，s).
质谱(APCI)：371(M+H)+。
根据与制备129的方法类似的方式，获得以下化合物。
实施例210
(2E)-3-[6-(2，3-二氢-1H-茚-2-基氨基)-3-吡啶基]-N-羟基丙烯酰胺盐酸盐
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.95(2H，dd，J＝16.5，5Hz)，3.40(2H，dd，J＝16.5，7Hz)，4.64(1H，m)，6.40(1H，d，J＝15.8Hz)，7.05(1H，d，J＝10Hz)，7.16-7.24(2H，m)，7.25-7.33(2H，m)，7.46(1H，d，J＝15.8Hz)，8.04(1H，d，J＝10Hz)，8.20(1H，s)，9.38(1H，br)，10.82(1H，br)；MS(ES+)m/z 296.
根据与实施例41的方法类似的方式，获得以下化合物。
实施例211
(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-环丁基-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：1.90-1.90(2H，m)，2.00-2.40(5H，m)，2.90-3.90(5H，m)，4.69-4.86(1H，m)，6.40(1H，d，J＝15.8Hz)，7.22(1H，brs)，7.50(1H，d，J＝15.8Hz)，7.92(1H，s)，8.23(1H，s)，11.86(1H，brs)，
质谱(ESI)；337(M+H)+。
实施例212
(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-环戊基-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：1.40-1.60(2H，m)，1.61-1.90(4H，m)，1.91-2.20(4H，m)，3.06-3.82(4H，m)，4.73-4.88(1H，m)，6.37(1H，d，J＝15.8Hz)，7.18(1H，brs)，7.35(1H，d，J＝15.8Hz)，7.91(1H，s)，8.23(1H，s)，141.39(1H，brs)，
质谱(ESI)；351(M+H)+。
根据与制备129的方法类似的方式，获得以下化合物。
实施例213
(2E)-N-羟基-3-{4-[(6-甲基-2-吡啶基)氨基]苯基}丙烯酰胺盐酸盐
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.50(3H，s)，6.43(1H，d，J＝16Hz)，6.88(1H，d，J＝7.5Hz)，7.01(1H，d，J＝7.5Hz)，7.45(1H，d，J＝16Hz)，7.53(2H，d，J＝8.5Hz)，7.59(2H，d，J＝8.5Hz)，7.83(1H，dd，J＝7.5，7.5Hz)，10.12(1H，br)；MS(ES+)m/z 270.
根据与实施例41的方法类似的方式，获得以下化合物。
实施例214
(2E)-3-{5-氯-6-[(1-甲基-4-哌啶基)氨基]-3-吡啶基}-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：2.06(4H，m)，2.71(3H，d，J＝4.6Hz)，3.04-3.49(4H，m)，4.09-4.40(1H，m)，6.40(1H，d，J＝15.8Hz)，7.35(1H，d，J＝15.8Hz)，7.95(1H，s)，8.20(1H，s)，10.88(1H，brs)，
质谱(ESI)；311(M+H)+。
根据与制备129的方法类似的方式，获得以下化合物。
实施例215
(2E)-3-(6-{[(1R，2R)-2-(苄基氧基)环戊基]氨基}-5-氯-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺盐酸盐
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.48-1.78(4H，m)，1.82-2.13(2H，m)，4.00(1H，m)，4.30-4.60(1H，m)，4.54(2H，s)，6.32(1H，d，J＝16Hz)，6.86(1H，br)，7.20-7.38(6H，m)，7.88(1H，s)，8.21(1H，s)；MS(ES+)m/z388.
根据与实施例92的方法类似的方式，获得以下化合物。
实施例216
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-环庚基-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.34-1.82(10H，m)，1.94-2.16(3H，m)，2.30(1H，m)，3.08-4.20(5H，m)，4.57(1H，m)，4.66(1H，m)，6.38(1H，d，J＝15.5Hz)，7.00(1H，m)，7.44(1H，d，J＝15.5Hz)，7.98(1H，m)，8.21(1H，s)，10.26(1H，br-s)，11.11(1H，br)；MS(ES+)m/z 345
根据与实施例41的方法类似的方式，获得以下化合物。
实施例217
(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-环己基-3-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：1.09-1.62(7H，m)，1.78-2.07(7H，m)，2.84-3.46(5H，m)，6.38(1H，d，J＝15.8Hz)，6.77(1H，d，J＝7.6Hz)，7.34(1H，d，J＝15.8Hz)，7.90(1H，s)，8.23(1H，s)，10.44(1H，brs).
质谱(ESI)；379(M+H)+。
实施例218
(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-环戊基-3-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：1.56-1.99(14H，m)，2.79-2.96(1H，m)，3.32-3.54(3H，m)，6.38(1H，d，J＝15.8Hz)，6.84(1H，d，J＝7.6Hz)，7.34(1H，d，J＝15.8Hz)，7.90(1H，s)，8.22(1H，s)，10.71(1H，brs)，
质谱(ESI)；365(M+H)+。
根据与实施例89的方法类似的方式，获得以下化合物。
实施例219
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)-2-氟-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
质谱(API-ES)；358(M+H)+游离
1H-NMR(200MHz)，(DMSO-d6，δ)：1.90-2.60(2H，m)，2.95-3.85(4H，m)，4.35-4.70(3H，m)，5.70(2H，br)，6.69(1H，d，J＝25Hz)，7.40-7.50(3H，m)，7.60-7.70(2H，m)，7.99(0.5H，d，J＝1.1Hz)，8.06(0.5H，d，J＝1.1Hz)，8.33(1H，s)，11.43(1H，br).
根据与实施例129的方法类似的方式，获得以下化合物。
实施例220
(2E)-3-(5-{[1-(环己基甲基)-2-氧代-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)-N-羟基丙烯酰胺盐酸盐
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.78-0.97(2H，m)，1.07-1.28(3H，m)，1.51-1.74(6H，m)，1.85(1H，m)，2.44(1H，m)，2.96-3.12(2H，m)，3.25-3.40(2H，m)，4.63(1H，t，J＝9Hz)，6.61(1H，d，J＝15.5Hz)，7.37(1H，d，J＝15.5Hz)，7.90(1H，br)，8.07(1H，s)，8.08(1H，s)； MS(ES+)m/z 360.
实施例221
N-[2-({3-氯-5-[(1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代-1-丙烯-1-基]-2-吡啶基}氨基)苯基]环己烷甲酰胺盐酸盐
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.13-1.54(5H，m)，1.64(1H，m)，1.69-1.86(4H，m)，2.42(1H，m)，6.37(1H，d，J＝16Hz)，7.14(1H，ddd，J＝7.5，7.5，1.5Hz)，7.21-7.30(2H，m)，7.36(1H，d，J＝16Hz)，7.78(1H，d，J＝7.5Hz)，8.02(1H，d，J＝1Hz)，8.20(1H，d，J＝1Hz)，8.32(1H，s)，9.95(1H，s)；MS(ES+)m/z 415.
实施例222
N-[2-({4-[(1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代-1-丙烯-1-基]苯基}氨基)苯基]环己烷甲酰胺盐酸盐
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.07-1.43(5H，m)，1.55-1.78(5H，m)，2.34(1H，m)，6.23(1H，d，J＝16Hz)，6.81(2H，d，J＝8Hz)，7.05(1H，dd，J＝7.5，7.5Hz)，7.12(1H，dd，J＝7.5，7.5Hz)，7.28(1H，d，J＝7.5Hz)，7.34(1H，d，J＝16Hz)，7.37(2H，d，J＝8Hz)，7.59(1H，d，J＝7.5Hz)，7.72(1H，br)，9.25(1H，s)，10.60(1H，br)；MS(ES+)m/z 380.
实施例223
N-[3-({3-氯-5-[(1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代-1-丙烯-1-基]-2-吡啶基}氨基)苯基]环己烷甲酰胺盐酸盐
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.12-1.49(5H，m)，1.59-1.84(5H，m)，2.34(1H，m)，6.40(1H，d，J＝16Hz)，7.16-7.34(3H，m)，7.39(1H，d，J＝16Hz)，7.95(1H，s)，8.03(1H，s)，8.27(1H，s)，8.65(1H，s)，9.81(1H，s)； MS(ES+)m/z 415.
根据与实施例89的方法类似的方式，获得以下化合物。
实施例224
(3R)-3-({3-氯-5-[(1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代-1-丙烯-1-基]-2-吡啶基}氨基)-1-吡咯烷羧酸环戊基酯
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：1.40-1.90(8H，m)，1.90-2.25(4H，m)，3.24-3.54(3H，m)，3.57-3.66(1H，m)，4.54(1H，m)，4.99(1H，brs)，6.23(1H，d，J＝15.8Hz)，6.91(1H，brs)，7.34(1H，d，J＝15.8Hz)，7.89(1H，s)，8.22(1H，s)，
质谱(ESI)；395(M+H)+。
根据与实施例41的方法类似的方式，获得以下化合物。
实施例225
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-苄基-3-哌啶基]氨基}-5-氯-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：1.52-2.00(4H，m)，2.73-2.92(2H，m)，2.24-3.59(2H，m)，4.34(2H，d，J＝3.8Hz)，4.58(1H，brs)，6.37(1H，d，J＝15.8Hz)，6.86(1H，brs)，7.34(1H，d，J＝15.8Hz)，7.45-7.48(3H，m)，7.61-7.72(2H，m)，7.88(1H，s)，8.18(1H，s)，11.15-11.52(1H，brs)，
质谱(ESI)；387(M+H)+。
根据与实施例89的方法类似的方式，获得以下化合物。
实施例226
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(环己基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-5-氟-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
质谱(API-ES)；363(M+H)+游离
1H-NMR(200MHz)，(DMSO-d6，δ)：0.80-1.40(5H，m)，1.55-1.90(6H，m)，1.95-2.60(2H，m)，2.90-4.10(6H，m)，4.55-4.80(1H，m)，4.82(2H，br)，6.33(1H，d，J＝16Hz)，7.39(1H，d，J＝16Hz)，7.60(1H，br)，7.69(1H，d，J＝12Hz)，8.07(1H，s)，10.53(1H，br).
根据与实施例41的方法类似的方式，获得以下化合物。
实施例227
(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-(环丙基甲基)-3-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：1.58-1.77(7H，m)，1.98-2.13(2H，m)，3.24-3.66(4H，m)，4.54(1H，m)，4.97(1H，m)，6.34(1H，d，J＝15.8Hz)，6.92(1H，brs)，7.34(1H，d，J＝15.8Hz)，7.89(1H，s)，8.23(1H，s)，
质谱(ESI)；351(M+H)+。
实施例228
(2E)-3-(5-氯-6-([(3R)-1-(环己基羰基)-3-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺盐酸盐
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：1.02-1.91(14H，m)，2.62-3.07(3H，m)，3.80-4.25(3H，m)，6.38(1H，d，J＝15.8Hz)，6.69(1H，brs)，7.36(1H，d，J＝15.8Hz)，7.93(1H，s)，8.19(1H，s)，
质谱(ESI)；407(M+H)+。
根据与实施例89的方法类似的方式，获得以下化合物。
实施例229
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(环己基羰基)-3-吡咯烷基]氨基}-5-氟-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺盐酸盐
质谱(API-ES)；377(M+H)+游离，
1H-NMR(200MHz)，(DMSO-d6，δ)：1.10-1.45(5H，m)，1.55-1.80(5H，m)，1.90-2.60(2H，m)，3.20-3.90(4H，m)，4.40-4.70(1H，m)，5.40(1H，br)，6.33(1H，d，J＝16Hz)，7.40(1H，d，J＝16Hz)，7.75(1H，d，J＝13Hz)，7.80(1H，br)，8.08(1H，s).
根据与实施例92的方法类似的方式，获得以下化合物。
实施例230
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-环戊基-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.43-1.62(2H，m)，1.64-1.84(4H，m)，1.90-2.16(3H，m)，2.29(1H，m)，3.10-4.05(5H，m)，4.58(1H，m)，4.70(1H，m)，6.38(1H，d，J＝16Hz)，7.02(1H，m)，7.44(1H，d，J＝16Hz)，8.00(1H，m)，8.21(1H，s)，10.26(1H，s)，11.16-11.44(1H，br)； MS(ES+)m/z 317.
根据与制备129的方法类似的方式，获得以下化合物。
实施例231
(2E)-N-羟基-3-(5-{[(3R)-1-(2-甲基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酰胺二盐酸盐
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ2.10-2.32(1H，m)，2.40-2.75(1H，m)，2.47(1.7H，s)，2.49(1.3H，s)，3.23-3.45(1H，m)，3.48-3.72(2H，m)，3.84(0.6H，m)，4.00(0.4H，m)，4.48-4.74(3H，m)，6.73(1H，d，J＝15.5Hz)，6.74(1H，d，J＝15.5Hz)，7.26-7.42(3H，m)，7.44-7.58(2H，m)，8.05-8.18(3H，m)； MS(ES+)m/z 354.
根据与实施例89的方法类似的方式，获得以下化合物。
实施例232
(2E)-3-(4-{[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}-3-氟苯基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
质谱(API-ES)；356(M+H)+游离
1H-NMR(200MHz)，(DMSO-d6，δ)：1.90-2.70(2H，m)，3.00-3.90(4H，m)，4.00-4.50(3H，m)，6.26(1H，d，J＝16Hz)，6.60-6.90(1H，m)，7.20-7.39(3H，m)，7.40-7.50(3H，m)，7.58-7.70(2H，m)，11.10-11.50(1H，m).
实施例233
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(2，6-二氟苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-5-氟-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
质谱(API-ES)；393(M+H)+游离，
1H-NMR(200MHz)，(DMSO-d6，δ)：1.95-2.70(2H，m)，3.10-4.00(4H，m)，4.40-4.90(3H，m)，6.31(1H，d，J＝16Hz)，7.20-7.80(6H，m)，8.07(1H，s)，11.22(1H，br).
实施例234
(2E)-3-(5-氟-6-{[(3R)-1-(1，3-噻唑-2-基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
质谱(API-ES)；364(M+H)+游离，
1H-NMR(200MHz)，(DMSO-d6，δ)：2.00-2.60(2H，m)，3.10-4.00(4H，m)，4.55-5.00(3H，m)，6.34(1H，d，J＝16Hz)，7.38(1H，d，J＝16Hz)，7.56(1H，br)，7.69(1H，d，J＝13Hz)，7.90-8.00(2H，m)，8.07(1H，s)，11.58(1H，br).
实施例235
(2E)-3-(5-氟-6-{[(3R)-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
质谱(API-ES)；371(M+H)+游离，
1H-NMR(200MHz)，(DMSO-d6，δ)：1.95-2.60(2H，m)，3.00-4.40(8H，m)，4.50-4.90(1H，m)，6.32(1H，d，J＝16Hz)，7.20-7.50(6H，m)，7.52(1H，br)，7.69(1H，d，J＝12Hz)，8.06(0.5H，s)，8.09(0.5H，s)，11.00-11.30(1H，m).
实施例236
(2E)-3-(5-氟-6-{[(3R)-1-(1-哌啶基乙酰基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
质谱(API-ES)；392(M+H)+游离，
1H-NMR(200MHz)，(DMSO-d6，δ)：1.20-1.90(6H，m)，1.95-2.55(2H，m)，2.85-3.10(2H，m)，3.30-4.35(8H，m)，4.40-4.75(1H，m)，6.35(1H，d，J＝16Hz)，7.39(1H，d，J＝16Hz)，7.58(1H，br)，7.69(1H，d，J＝13Hz)，8.08(1H，s)，9.65(1H，br).
实施例237
(2E)-3-[6-({(3R)-1-[(3-氯-4-吡啶基)甲基]-3-吡咯烷基}氨基)-5-氟-3-吡啶基]-N-羟基丙烯酰胺三盐酸盐
质谱(API-ES)；392(M+H)+游离，
1H-NMR(200MHz)，(DMSO-d6，δ)：2.00-2.70(2H，m)，3.10-4.05(4H，m)，4.60-5.00(3H，m)，6.35(1H，d，J＝16Hz)，7.38(1H，d，J＝16Hz)，7.72(1H，d，J＝12Hz)，7.75(1H，br)，8.00-8.10(2H，m)，8.66(1H，d，J＝5.0Hz)，8.79(1H，s)，11.80-12.10(1H，m).
根据与制备129的方法类似的方式，获得以下化合物。
实施例238
(2E)-N-羟基-3-(5-{[(3R)-1-(2-喹啉基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酰胺三盐酸盐
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.12(1H，m)，2.44(1H，m)，3.35-4.00(4H，m)，4.59(1H，m)，4.87(2H，s)，6.64(1H，d，J＝15Hz)，7.38(1H，d，J＝15Hz)，7.65-7.76(2H，m)，7.84(1H，ddd，J＝7，7，1.5Hz)，8.02-8.38(6H，m)，8.50(1H，d，J＝8.5Hz)，11.16(1H，br-s)；MS(ES+)m/z 391.
根据与实施例92的方法类似的方式，获得以下化合物。
实施例239
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-环己基-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.02-1.52(6H，m)，1.60(1H，m)，1.73-1.86(2H，m)，1.94-2.14(2H，m)，2.27(1H，m)，3.04-4.05(5H，m)，4.58(1H，m)，6.34(1H，d，J＝16Hz)，6.90(1H，m)，7.42(1H，d，J＝16Hz)，8.21(1H，s)；MS(ES+)m/z 331.
根据与实施例89的方法类似的方式，获得以下化合物。
实施例240
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(1，3-苯并噻唑-2-基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-5-氟-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
质谱(API-ES)；414(M+H)+游离，
1H-NMR(400MHz)，(DMSO-d6，δ)：2.00-2.65(2H，m)，3.20-4.10(4H，m)，4.60-5.10(3H，m)，6.32(1H，d，J＝16Hz)，7.38(1H，d，J＝16Hz)，7.50-7.75(4H，m)，8.00-8.30(3H，m)，11.50-11.90(1H，m).
根据与实施例41的方法类似的方式，获得以下化合物。
实施例241
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(2-氯苄基)-3-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.52(1H，brs)，1.93-2.06(3H，m)，2.92-3.55(4H，m)，4.34(1H，brs)，4.50(2H，s)，6.39(1H，d，J＝15.8Hz)，7.04(1H，brs)，7.39-7.52(3H，m)，7.57-7.60(1H，m)，7.97-8.02(2H，m)，8.19(1H，brs)，10.95(1H，brs)，
质谱(ESI)；387(M+H)+。
实施例242
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(3-氯苄基)-3-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.46(1H，brs)，1.81-2.08(3H，m)，2.89-3.52(4H，m)，4.34(1H，brs)，4.39-4.42(1H，m)，6.42(1H，d，J＝15.8Hz)，7.08-7.10(1H，m)，7.42(1H，d，J＝15.8Hz)，7.47-7.55(3H，m)，7.62(1H，d，J＝6.8Hz)，7.79(1H，s)，8.06(1H，brs)，8.20(1H，s)，11.08-11.22(1H，m)，
质谱(ESI)；387(M+H)+。
实施例243
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-乙酰基-3-哌啶基]氨基}-5-氟-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺盐酸盐
质谱(ESI)；323(M+H)+。
根据与实施例129的方法类似的方式，获得以下化合物。
实施例244
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.00-2.40(2H，m)，3.04-4.27(9H，m)，4.52(0.5H，m)，4.60(0.5H，m)，6.64(1H，d，J＝15Hz)，7.18-7.32(5H，m)，7.40(1H，d，J＝15Hz)，8.04(0.5H，s)，8.06(0.5H，s)，8.17(1H，s)，11.63(1H，br)；MS(ES+)m/z 366.
实施例245
(2E)-3-{6-[(2-苄基苯基)氨基]-5-氯-3-吡啶基}-N-羟基丙烯酰胺盐酸盐
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.93(2H，s)，6.35(1H，d，J＝16Hz)，7.07-7.32(9H，m)，7.33(1H，d，J＝16Hz)，7.45(1H，d，J＝8Hz)，7.98(1H，d，J＝1.5Hz)，8.09(1H，d，J＝1.5Hz)，8.31(1H，s)； MS(ES+)m/z 380.
实施例246
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(4-乙氧基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.32(3H，t，J＝7Hz)，2.00(1H，m)，2.21-2.53(1H，m)，2.96-3.80(4H，m)，4.03(2H，q，J＝7Hz)，4.33(2H，m)，4.44(0.5H，m)，4.55(0.5H，m)，6.62(0.5H，d，J＝15.5Hz)，6.63(0.5H，d，J＝15.5Hz)，6.97(1H，d，J＝9Hz)，6.98(1H，d，J＝9Hz)，7.38(1H，d，J＝15.5Hz)，7.49(1H，d，J＝9Hz)，7.50(1H，d，J＝9Hz)，7.98(0.5H，br)，8.02(0.5H，s)，8.04(0.5H，s)，8.14(1H，s)，8.16(0.5H，br)，10.87(1H，br)；MS(ES+)m/z 384.
根据与实施例92的方法类似的方式，获得以下化合物。
实施例247
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.92-2.17(1H，m)，2.24-2.58(1H，m)，3.05(0.5H，m)，3.15-3.42(2H，m)，3.51(0.5H，m)，3.63(0.5H，m)，3.95(0.5H，m)，4.33-4.62(3H，m)，7.01(0.5H，d，J＝15.5Hz)，7.05(0.5H，d，J＝15.5Hz)，7.33(1H，d，J＝15.5Hz)，7.40-7.52(3H，m)，7.60-7.71(2H，m)，7.75(0.5H，m)，7.92(1H，s)，7.95(0.5H，s)，7.96(0.5H，m)，7.99(0.5H，s)，11.18(0.5H，br)，11.31(0.5H，br)；MS(ES+)m/z 340.
实施例248
(2E)-N-羟基-3-(2-{[(3R)-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷基]氨基}-5-嘧啶基)丙烯酰胺二盐酸盐
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.95-2.16(1H，m)，2.19-2.54(1H，m)，2.96-4.00(8H，m)，4.58(1H，m)，6.40(1H，d，J＝16Hz)，7.23-7.42(7H，m)，7.99(0.5H，br)，8.13(0.5H，br)，8.58(1H，s)，8.59(1H，s)，10.89(0.5H，br)，11.11(0.5H，br)；MS(ES+)m/z 354.
根据与实施例89的方法类似的方式，获得以下化合物。
实施例249
(2Z)-3-(5-{[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)-2-氟-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
质谱(API-ES)；358(M+H)+游离，
1H-NMR(200MHz)，(DMSO-d6，δ)：1.90-2.60(2H，m)，2.95-3.90(4H，m)，4.35-4.70(3H，m)，6.21(2H，br)，6.70(1H，d，J＝39Hz)，7.40-7.50(3H，m)，7.60-7.70(2H，m)，8.04(0.5H，d，J＝1.1Hz)，8.10(0.5H，d，J＝1.1Hz)，8.32(1H，s)，11.46(1H，br).
实施例250
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(2，2-二氟乙基)-3-吡咯烷基]氨基}-5-氟-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
质谱(API-ES)；331(M+H)+游离，
1H-NMR(200MHz)，(DMSO-d6，δ)：2.00-2.60(2H，m)，3.05-4.10(4H，m)，3.87(2H，dt，J＝3.8Hz，J＝13Hz)，4.50-4.90(1H，m)，6.33(1H，d，J＝16Hz)，6.57(1H，tt，J＝3.8Hz，J＝54Hz)，7.39(1H，d，J＝16Hz)，7.60(1H，br)，7.69(1H，d，J＝13Hz)，8.08(1H，s).
实施例251
(2E)-3-[5-氟-6-(((3R)-1-[2-(1H-吡唑-1-基)乙基]-3-吡咯烷基}氨基)-3-吡啶基]-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
质谱(API-ES)；361(M+H)+游离，
1H-NMR(200MHz)，(DMSO-d6，δ)：1.90-2.60(2H，m)，2.85-3.90(6H，m)，4.60(2H，t，J＝6.4Hz)，4.65(1H，br)，6.25-6.40(2H，m)，7.38(1H，d，J＝16Hz)，7.54(1H，d，J＝1.6Hz)，7.69(1H，d，J＝13Hz)，7.85(1H，d，J＝2.2Hz)，8.06(1H，s)，11.20-11.60(1H，m).
根据与制备129的方法类似的方式，获得以下化合物。
实施例252
(2E)-3-(5-氯-6-{[(1S，2R)-2-苯基环丙基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺盐酸盐
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.26(1H，m)，1.41(1H，m)，2.12(1H，m)，3.02(1H，m)，6.34(1H，d，J＝16Hz)，7.13-7.22(3H，m)，7.24-7.38(3H，m)，7.51(1H，br)，7.92(1H，s)，8.21(1H，s)；MS(ES-)m/z 328.
根据与实施例41的方法类似的方式，获得以下化合物。
实施例253
(2E)-3-(5-氯-6-{[(3R)-1-环己基-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：1.05-1.70(6H，m)，1.77-1.82(2H，m)，2.05-2.09(3H，m)，3.00-3.78(5H，m)，4.72-4.86(1H，m)，5.75(1H，d，J＝15.8Hz)，7.20(1H，brs)，7.35(1H，d，J＝15.8Hz)，7.91(1H，s)，8.22(1H，s)，11.32(1H，brs).
根据与实施例89的方法类似的方式，获得以下化合物。
实施例254
(3R)-3-({3-氯-5-[(1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代-1-丙烯-1-基]-2-吡啶基}氨基)-1-吡咯烷羧酸叔-丁基酯
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：1.39(9H，s)，1.91-2.12(2H，m)，3.15-3.65(4H，m)，4.53(1H，brs)，6.33(1H，d，J＝15.8Hz)，6.85(1H，brs)，7.34(1H，d，J＝15.8Hz)，7.88(1H，s)，8.22(1H，s)。
质谱(ESI)；383(M+H)+。
根据与实施例41的方法类似的方式，获得以下化合物。
实施例255
(2E)-3-(5-氯-6-{[1-(3-氟代苄基)-4-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
1H NMR(DMSO-d6，δ)：2.00-2.20(4H，m)，3.00-3.46(4H，m)，4.10-4.20(1H，m)，4.30-4.46(2H，m)，6.39(1H，d，J＝15.9Hz)，7.26-7.58(4H，m)，7.66(1H，d，J＝8.3Hz)，7.95(1H，s)，8.18-8.22(1H，m)，
质谱(APCI)：405(M+H)+。
实施例256
(2E)-3-(5-氯-6-{[1-(2-吡啶基甲基)-4-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺三盐酸盐
1H NMR(DMSO-d6，δ)：2.05-2.10(4H，m)，3.17-3.25(2H，m)，3.41-4.78(2H，m)，4.15-4.25(1H，m)，4.51(2H，s)，6.37(1H，d，J＝15.8Hz)，7.04(1H，brs)，7.34(1H，d，J＝15.8Hz)，7.56-7.59(1H，m)，7.83(1H，d，J＝7.8Hz)，7.93(1H，s)，8.02-8.06(1H，d)，8.19(1H，s)，8.73(1H，d，J＝4.9Hz)，10.97(1H，brs)，
质谱(APCI)：388(M+H)+。
实施例257
(2E)-3-(5-氯-6-{[1-(3-吡啶基甲基)-4-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺三盐酸盐
1H NMR(DMSO-d6，δ)：2.00-2.30(4H，m)，3.05-3.45(2H，m)，3.45-3.50(2H，m)，4.15-4.35(1H，m)，4.57(2H，brs)，6.39(1H，d，J＝15.9Hz)，7.23(1H，brs)，7.34(1H，d，J＝15.9Hz)，7.94(1H，s)，8.09-8.16(1H，m)，8.18(1H，s)，8.89(1H，d，J＝7.9Hz)，9.00(1H，d，J＝5.4Hz)，9.24(1H，s)，11.80(1H，brs)，
质谱(ESI)：388(M+H)+。
实施例258
(2E)-3-(5-氯-6-{[1-(4-吡啶基甲基)-4-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺三盐酸盐
1H NMR(DMSO-d6，δ)：2.00-2.30(4H，m)，3.10-3.60(4H，m)，4.10-4.30(1H，m)，4.62(2H，brs)，6.37(1H，d，J＝15.9Hz)，7.17(1H，brs)，7.34(1H，d，J＝15.9Hz)，7.92(1H，s)，8.18(1H，s)，8.42(2H，m)，9.04(2H，d，J＝5.8Hz)，12.06(1H，brs)，
质谱(ESI)：388(M+H)+。
实施例259
(2E)-3-(5-氯-6-{[1-(3-氯苄基)-4-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
1H NMR(DMSO-d6，δ)：2.00-2.25(4H，m)，2.90-3.20(2H，m)，3.20-3.40(2H，m)，4.10-4.30(1H，m)，4.29-4.44(2H，m)，6.38(1H，d，J＝15.9Hz)，7.35(1H，d，J＝15.9Hz)，7.49-7.67(3H，m)，7.84(1H，s)，8.04(1H，s)，8.19(1H，s)，11.30(1H，brs)，
质谱(ESI)：421(M+H)+。
实施例260
(2E)-3-(5-氯-6-{[1-(2-氯苄基)-4-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
1H NMR(DMSO-d6，δ)：2.00-2.25(4H，m)，3.10-3.50(4H，m)，4.10-4.30(1H，m)，4.42-4.56(2H，m)，6.38(1H，d，J＝15.9Hz)，7.35(1H，d，J＝15.9Hz)，7.46-7.62(3H，m)，7.93(1H，s)，8.04-8.09(1H，m)，8.19(1H，s)，11.20(1H，brs)，
质谱(ESI)：421(M+H)+。
实施例261
(2E)-3-(5-氯-6-{[1-(环己基甲基)-4-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
1H NMR(DMSO-d6，δ)：0.94-1.29(7H，m)，1.65-1.92(5H，m)，1.99-2.17(3H，m)，2.86-3.04(3H，m)，3.10-3.54(3H，m)，4.19-4.31(1H，m)，6.40(1H，d，J＝15.9Hz)，7.35(1H，d，J＝15.9Hz)，8.20(1H，s)，8.30(1H，s)，10.30(1H，brs)，
质谱(APCI)：393(M+H)+。
实施例262
(2E)-3-(5-氯-6-{[1-(2-氟代苄基)-4-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
1H NMR(DMSO-d6，δ)：2.05-2.20(4H，m)，3.08-3.18(2H，m)，3.41-3.44(2H，m)，4.15-4.20(1H，m)，4.32-4.46(2H，m)，6.38(1H，d，J＝15.9Hz)，7.30-7.37(3H，m)，7.52-7.56(1H，m)，7.86-7.89(1H，m)，7.93(1H，s)，8.19(1H，s)，11.22(1H，brs)，
质谱(APCI)：405(M+H)+。
实施例263
(2E)-3-(5-氯-6-{[1-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
1H NMR(DMSO-d6，δ)：1.72(3H，s)，1.78(3H，s)，2.90-3.30(2H，m)，3.30-3.50(2H，m)，3.55-3.80(2H，m)，4.10-4.40(1H，m)，5.37-5.44(1H，m)，6.39(1H，d，J＝15.9Hz)，7.35(1H，d，J＝15.9Hz)，7.94(1H，s)，8.19(1H，s)，
质谱(APCI)：365(M+H)+。
根据与实施例129的方法类似的方式，获得以下化合物。
实施例264
(2E)-3-(4-{[(3R)-1-(环己基羰基)-3-吡咯烷基]氨基}苯基)-N-羟基丙烯酰胺
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.10-1.40(5H，m)，1.54-1.95(6H，m)，2.02-2.45(2H，m)，3.25-4.15(5H，m)，6.15(1H，br-d，J＝16Hz)，6.34(1H，m)，6.56-6.70(2H，m)，7.26-7.40(3H，m)，8.86(1H，s)，10.53(1H，s)；
MS(ES+)m/z 358.
实施例265
(2E)-N-羟基-3-{6-[(4-甲基苯基)氨基]-3-吡啶基}丙烯酰胺盐酸盐
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.31(3H，s)，6.38(1H，d，J＝16Hz)，7.06(1H，d，J＝9Hz)，7.22(2H，d，J＝8Hz)，7.38-7.50(3H，m)，8.00(1H，br-d，J＝8Hz)，8.23(1H，d，J＝1.5Hz)，10.27(1H，br-s)；MS(ES+)m/z270.
实施例266
(2E)-3-{6-[(2-乙氧基苯基)氨基]-3-吡啶基}-N-羟基丙烯酰胺盐酸盐
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.21(3H，t，J＝7Hz)，4.10(2H，q，J＝7Hz)，6.44(1H，d，J＝15.8Hz)，7.03(1H，dd，J＝7.5，7.5Hz)，7.17(1H，d，J＝8Hz)，7.21(1H，d，J＝9.5Hz)，7.30(1H，dd，J＝7.5，7.5Hz)，7.46(1H，d，J＝15.8Hz)，7.53(1H，br-d，J＝7.5Hz)，8.13(1H，br-d，J＝9.5Hz)，8.21(1H，d，J＝1.5Hz)，10.38(1H，br)，10.82(1H，br)；MS(ES+)m/z 300.
实施例267
(2E)-3-[5-氯-6-(2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基)-3-吡啶基]-N-羟基丙烯酰胺盐酸盐
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.09(1H，m)，2.77-3.06(3H，m)，5.78(1H，m)，6.35(1H，d，J＝16Hz)，7.12-7.32(5H，m)，7.37(1H，d，J＝16Hz)，7.94(1H，s)，8.24(1H，s)；MS(ES+)m/z 330.
根据与实施例96的方法类似的方式，获得以下化合物。
实施例268
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-氯苄基)-3-哌啶基]氨基}-2-吡嗪基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.39-1.49(1H，m)，1.70-2.06(3H，m)，2.70-2.94(1H，m)，2.94-3.21(1H，m)，3.30-3.61(2H，m)，4.21-4.41(1H，m)，4.41-4.56(2H，m)，6.62(1H，d，J＝15.2Hz)，7.37(1H，d，J＝15.2Hz)，7.44-7.55(2H，m)，7.55-7.65(1H，m)，7.72-7.87(1H，m)，7.87-7.99(1H，m)，7.99-8.06(1H，m)，8.11(1H，s)；MS(ES+)m/z388.
根据与制备129的方法类似的方式，获得以下化合物。
实施例269
(2E)-3-(4-{[(3R)-1-(环己基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}苯基)-N-羟基丙烯酰胺盐酸盐
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.84-1.03(2H，m)，1.08-1.32(3H，m)，1.54-1.76(4H，m)，1.79-2.02(3H，m)，2.22-2.50(1H，m)，2.82-3.14(3H，m)，3.40(1H，m)，3.60(1H，m)，3.87-4.40(2H，m)，6.20(1H，d，J＝16Hz)，6.62(2H，d，J＝8Hz)，7.26-7.42(3H，m)，10.46(1H，s)；MS(ES+)m/z 344.
根据与实施例41的方法类似的方式，获得以下化合物。
实施例270
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-苄基-3-哌啶基]氨基}-5-氟-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：1.30-1.60(1H，m)，1.70-1.98(3H，m)，2.60-2.90(2H，m)，3.25-3.50(3H，m)，4.35(2H，m)，6.34(1H，d，J＝16.1Hz)，7.37(1H，d，J＝16.1Hz)，7.41-7.47(4H，m)，7.61-7.75(3H，m)，8.03(1H，s)，11.20(1H，brs)，
质谱(ESI)；371(M+H)+。
实施例271
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(环己基甲基)-3-哌啶基]氨基}-5-氟-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：0.92-1.27(5H，m)，1.52-2.02(10H，m)，2.73-3.00(3H，m)，3.20-3.57(2H，m)，4.55-4.60(2H，m)，6.34(1H，d，J＝16.1Hz)，7.34-7.43(2H，m)，7.64-7.76(1H，m)，8.67(1H，s)，10.11(1H，brs)，
质谱(ESI)；377(M+H)+。
实施例272
(2E)-3-(2-{[(3R)-1-苄基-3-哌啶基]氨基}-5-嘧啶基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：1.35-1.60(1H，m)，1.70-2.00(4H，m)，2.61-3.10(2H，m)，3.20-3.67(2H，m)，4.34(2H，m)，6.39(1H，d，J＝16.0Hz)，7.20(1H，d，J＝16.0Hz)，7.44-7.47(3H，m)，7.59-7.64(2H，m)，8.15(1H，d，J＝8.0Hz)，8.55(2H，s)，11.07(1H，brs)，MASS(ESI)；354(M+H)+.
质谱(ESI)；354(M+H)+。
实施例273
(2E)-3-(2-{[(3R)-1-(环己基甲基)-3-哌啶基]氨基}-5-嘧啶基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：0.92-1.28(5H，m)，1.64-2.10(10H，m)，2.70-3.16(3H，m)，3.32-3.57(2H，m)，4.44(2H，brs)，6.47(1H，d，J＝16.0Hz)，7.33(1H，d，J＝16.0Hz)，8.03(1H，brs)，8.62(2H，s)，10.40(1H，brs)，
质谱(ESI)；360(M+H)+。
根据与制备129的方法类似的方式，获得以下化合物。
实施例274
(2E)-3-(5-氯-6-{[2-(1-吡咯烷基甲基)苯基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺二盐酸盐
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.76-2.00(4H，m)，2.96-3.13(2H，m)，3.27-3.42(2H，m)，4.23(2H，br-s)，6.38(1H，d，J＝16Hz)，7.30-7.52(4H，m)，7.78(1H，d，J＝7.5Hz)，8.02(1H，s)，8.10(1H，s)，8.81(1H，s)，10.96(1H，br-s)；MS(ES+)m/z 373.
实施例275
将1N-NaOH(4.7mL)加入到(2E)-N-羟基-3-(5-{[(3R)-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酰胺二盐酸盐(1.0g)的水(20mL)的冰冷却的溶液中，将该混合物于5-10℃搅拌5hr。过滤收集分离的沉淀物，得到(2E)-N-羟基-3-(5-{[(3R)-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酰胺(0.71g)。
1H-NMR(CD3OD)：δ1.77-1.89(1H，m)，2.33-2.46(1H，m)，2.71-2.91(6H，m)，2.94-3.04(1H，m)，3.10-3.17(1H，m)，4.43-4.52(1H，m)，6.64(1H，d，J＝15.3Hz)，7.16-7.32(5H，m)，7.45(1H，d，J＝15.3Hz)，7.95(1H，s)，8.01(1H，s)
根据与实施例275的方法类似的方式，获得以下化合物。
实施例276
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺
实施例277
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(1-苯并呋喃-2-基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺
实施例278
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(1-苯并呋喃-5-基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺
实施例279
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(3，4-二甲基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺
实施例280
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(2，3-二-甲基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺
实施例281
(2E)-3-(4-{[(3R)-1-(环己基羰基)-3-吡咯烷基]氨基}苯基)-N-羟基丙烯酰胺
实施例282
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(环己基甲基)-3-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺
实施例283
(3R)-3-({3-氯-5-[(1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代-1-丙烯-1-基]-2-吡啶基}氨基)-1-吡咯烷羧酸叔-丁基酯
实施例284
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)-N-羟基丙烯酰胺
实施例285
(3R)-3-({3-氯-5-[(1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代-1-丙烯-1-基]-2-吡啶基}氨基)-1-吡咯烷羧酸环戊基酯
实施例286
(2E)-N-羟基-3-(5-{[(3R)-1-(4-甲基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酰胺
实施例287
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(4-氯苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)-N-羟基丙烯酰胺
实施例288
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-氯苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)-N-羟基丙烯酰胺
实施例289
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(3-氯苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)-N-羟基丙烯酰胺
实施例290
将乙酸(3.2μL)的乙腈(29.2μL)溶液加入到(2E)-N-羟基-3-(5-{[(3R)-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酰胺(20mg)的THF(0.1mL)和乙腈(0.1mL)的混合物中，将该混合物于室温下搅拌5分钟。向混合物加入AcOEt(1.5mL)，过滤收集分离的沉淀物，得到(2E)-N-羟基-3-(5-{[(3R)-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酰胺乙酸盐(18mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.59-1.70(1H，m)，1.91(3H，s)，2.15-2.27(1H，m)，2.43-2.53(2H，m)，2.60-2.66(2H，m)，2.70-2.77(3H，m)，2.79-2.85(1H，m)，4.26-4.36(1H，m)，6.58(1H，d，J＝15.2Hz)，7.15-7.31(5H，m)，7.37(1H，d，J＝15.2Hz)，7.73(1H，d，J＝6.6Hz)，7.98(1H，s)，8.10(1H，s)，10.71(1H，br-s)
根据与实施例290的方法类似的方式，获得以下化合物。
实施例291
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺乙酸盐
实施例292
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(1-苯并呋喃-2-基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺乙酸盐
实施例293
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(1-苯并呋喃-5-基甲基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺乙酸盐
实施例294
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(3，4-二甲基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺乙酸盐
实施例295
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(2，3-二甲基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺乙酸盐
实施例296
(2E)-3-(4-{[(3R)-1-(环己基羰基)-3-吡咯烷基]氨基}苯基)-N-羟基丙烯酰胺乙酸盐
实施例297
(2E)-3-(6-{[(3R)-1-(环己基甲基)-3-哌啶基]氨基}-3-吡啶基)-N-羟基丙烯酰胺乙酸盐
实施例298
(3R)-3-({3-氯-5-[(1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代-1-丙烯-1-基]-2-吡啶基}氨基)-1-吡咯烷羧酸叔-丁基酯乙酸盐
实施例299
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-苄基-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)-N-羟基丙烯酰胺乙酸盐
实施例300
(3R)-3-({3-氯-5-[(1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代-1-丙烯-1-基]-2-吡啶基}氨基)-1-吡咯烷羧酸环戊基酯乙酸盐
实施例301
(2E)-N-羟基-3-(5-{[(3R)-1-(4-甲基苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)丙烯酰胺乙酸盐
实施例302
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(4-氯苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)-N-羟基丙烯酰胺乙酸盐
实施例303
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(2-氯苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)-N-羟基丙烯酰胺乙酸盐
实施例304
(2E)-3-(5-{[(3R)-1-(3-氯苄基)-3-吡咯烷基]氨基}-2-吡嗪基)-N-羟基丙烯酰胺乙酸盐

Claims (16)

1.一种具有下式(I)的化合物或其盐：
其中
R1为氢、低级烷基、低级链烯基、低级或高级炔基、环(低级)烷基、环(高级)烷基、环(低级)烷基(低级)烷基、环(高级)烷基(低级)烷基、环(低级)链烯基(低级)烷基、芳基-稠合的环(低级)烷基、低级烷氧基、酰基、芳基、芳(低级)烷氧基、芳(低级)烷基、杂芳(低级)烷基、氨基、杂芳基、杂环基或杂环基(低级)烷基，它们可以被一个或多个合适的取代基取代，
R2为氢或低级烷基，
X为亚芳基、亚杂芳基、亚环烷基、亚杂环烷基或芳基-稠合的亚环烷基，
Y为亚芳基或亚杂芳基，它们可以被一个或多个合适的取代基取代，
Z为低级亚烯基，其可被低级烷基或卤素取代。
2.权利要求1的化合物或其盐，其中
R1为氢、低级烷基、低级链烯基、低级或高级炔基、环(低级)烷基、环(高级)烷基、环(低级)烷基(低级)烷基、环(高级)烷基(低级)烷基、环(低级)链烯基(低级)烷基、芳基-稠合的环(低级)烷基、低级烷氧基、酰基、芳基、芳(低级)烷氧基、芳(低级)烷基、杂芳(低级)烷基、氨基、杂芳基、杂环基或杂环基(低级)烷基，它们可以被一个或多个合适的选自以下的取代基取代：低级烷基、卤素、低级烷氧基、氨基、羟基、氰基、芳基、芳基氧基、酰基、环(低级)烷基、杂芳基、卤代(低级)烷基或卤代(低级)烷氧基，
Y为芳基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基或噻唑基，它们可以被一个或多个合适的选自卤素或低级烷基的取代基取代，
Z为可被低级烷基或卤素取代亚乙烯基。
3.权利要求2的化合物或其盐，其中
R1为低级烷基、环(低级)烷基、环(低级)烷基(低级)烷基、酰基、芳基、芳(低级)烷基、杂芳(低级)烷基、杂芳基或杂环基，它们可以被一个或多个合适的选自以下的取代基取代：低级烷基、卤素、低级烷氧基、氨基、羟基、氰基、芳基、芳基氧基、酰基、环(低级)烷基、杂芳基、卤代(低级)烷基或卤代(低级)烷氧基，
R2为氢，
Z为可被甲基或氟取代的亚乙烯基。
4.权利要求3的化合物或其盐，其中
X为吡咯烷基或哌啶基。
5.权利要求4的化合物或其盐，其中
R1为由以下基团任选取代的芳(低级)烷基或杂芳(低级)烷基：低级烷基、卤素、低级烷氧基、氨基、羟基、氰基、芳基、芳基氧基、酰基、环(低级)烷基、杂芳基、卤代(低级)烷基或卤代(低级)烷氧基。
6.权利要求5的化合物或其盐，其中
R1为由以下基团任选取代的芳(低级)烷基或杂芳(低级)烷基：低级烷基、卤素、低级烷氧基、二(低级)烷基氨基、低级烷酰基氨基、低级烷基磺酰基氨基、羟基、氰基、芳基羰基、环(低级)烷基、卤代(低级)烷基或卤代(低级)烷氧基，
Z为亚乙烯基。
7.权利要求6的化合物或其盐，其中
Y为吡嗪基。
8.一种组蛋白脱乙酰酶抑制剂，它包含权利要求1的化合物。
9.一种用于治疗或预防炎性疾病、糖尿病、糖尿病并发症、纯合子地中海贫血、纤维变性、硬变、急性早幼粒细胞白血病(APL)、器官移植排斥、自身免疫性疾病、原虫感染或肿瘤的药用组合物，它包含权利要求1的化合物。
10.一种药用组合物，它包含作为活性成分的权利要求1的化合物以及药学上可接受的基本无毒的载体或赋形剂。
11.权利要求1的化合物，它用作药物。
12.一种用于抑制组蛋白脱乙酰酶的方法，它包括使用权利要求1的化合物。
13.权利要求1的化合物在制备用于抑制组蛋白脱乙酰酶的药物中的用途。
14.一种治疗或预防炎性疾病、糖尿病、糖尿病并发症、纯合子地中海贫血、纤维变性、硬变、急性早幼粒细胞白血病(APL)、器官移植排斥、自身免疫性疾病、原虫感染或肿瘤的方法，它包括给予人或动物有效量的权利要求1的化合物。
15.权利要求1的化合物在制备用于治疗或预防以下疾病的药物中的用途：炎性疾病、糖尿病、糖尿病并发症、纯合子地中海贫血、纤维变性、硬变、急性早幼粒细胞白血病(APL)、器官移植排斥、自身免疫性疾病、原虫感染或肿瘤。
16.一种包含权利要求3的药用组合物和与此有关的印刷品的商品包装物，所述印刷品说明所述药用组合物可以或应能用于治疗或预防炎性疾病、糖尿病、糖尿病并发症、纯合子地中海贫血、纤维变性、硬变、急性早幼粒细胞白血病(APL)、器官移植排斥、自身免疫性疾病、原虫感染或肿瘤。
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