JPWO2011055843A1 - レチノイド化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、核内受容体であるレチノイン酸受容体に対する作用性物質（下記レチノイド化合物）を提供する。
Figure 2011055843

式中、Ｒ１及びＲ２は、各々独立してＮＨ２、アルキル基及びアルコキシ基から選択される基であるか、Ｒ１及びＲ２は一緒になってそれらが結合するベンゼン環上の炭素原子とともに、アルキル基などで置換されていてもよい６員環を形成してもよく、Ｒ３は、水素原子、アルキル基などから選択され、Ｗ１及びＷ２は、各々独立して窒素原子及びＣＲ７（Ｒ７は、水素原子などから選択される。）から選択され、Ｒ４及びＲ５は、各々独立して水素原子、アルキル基及びハロゲンから選択される基であり、Ｒ６は、水素原子又はアルキル基であり、Ｚは、カルボキシル基、エステル化カルボキシル基、及びヒロドキサム酸基から選択される。

Description

本発明は、核内受容体であるレチノイン酸受容体（retinoic acid receptor; RAR）に対する作用性物質（以下「レチノイド化合物」と称することもある）に関する。
本出願は、参照によりここに援用されるところの日本特許出願 特願２００９−２７３９４５号の優先権を請求する。
核内受容体は、細胞増殖や免疫応答、糖及び／又は脂質代謝等の生理機能、恒常性の維持を担っているリガンド依存性の転写調節因子のひとつである。核内受容体に対応するリガンドにより、その下流にある遺伝子の転写を制御している。核内受容体は、同一の原初遺伝子から派生しており、スーパーファミリーを形成する（非特許文献１）。
RARは、作動性物質（以下、アゴニストと記す）の結合により遺伝子転写を制御する核内受容体の一種で、α、β、γの３つのサブタイプが存在し、サブタイプ毎にその体内局在、生理作用が異なっている（非特許文献２、３）。
RARαは種々の組織に存在する。RARα選択的アゴニストは、分化誘導作用を示し、急性前骨髄球系白血病の分化誘導療法に使用されるが、副作用として血中トリグリセリド（TG）値上昇を示すことが知られている（非特許文献４）。RARγは主に皮膚に局在する。RARγ選択的アゴニストは、皮膚、骨に対する毒性や催奇形性などの重篤な副作用を示すことが知られている（非特許文献２）。一方、RARβは心臓や肺、脾臓に存在する。RARβ選択的アゴニストは、RARαやRARγの選択的アゴニストでみられるような副作用を示さずに、細胞周期の調節やアポトーシス誘導作用を発揮することが知られている。したがって、RARβ選択的アゴニストは、前述の副作用を回避した抗がん薬、例えば白血病治療薬のターゲットとなっている（非特許文献２、３）。
RARβとそのリガンドとのX線結晶構造解析データに注目すると、RARβのリガンドが結合する空間は、他のサブタイプのRARと比べて大きいことが知られている（非特許文献５）。事実、既存のRARβ選択的アゴニストの多くは、その空間に相当する部位にかさ高い脂溶性の置換基を導入することでRARβ選択性を生み出すことに成功している（非特許文献３、６）。
以下に、代表的なRARβアゴニストの分子構造を示す。なお、各化合物に関するCLogPは、ChemDrawPro 11により求められたものであり、値が大きいほど脂溶性の高いことを示す。
Figure 2011055843
 （特許文献１）
Figure 2011055843
 （特許文献２）
Figure 2011055843
 （特許文献３）
Figure 2011055843
 （特許文献４）
しかしながら、上記の化合物のほとんどが高脂溶性であり、非特異的な蛋白質結合を生じやすいことなどから、上記化合物を医薬として使用する際には体内動態的な問題が懸念される。従って、低脂溶性であって、効率よく製造できる新規なRAR作用性物質の開発が望まれている。
なお、特許文献５及び非特許文献７にはレチノイド作用を有するナフトエ酸誘導体が開示されているが、RARβ選択的な化合物に関する記載はない。
また、特許文献６にはアルコキシ基を有するレキシノイド化合物が記載されているが、RARβに選択的なレチノイド化合物は記載されていない。
ＷＯ１９９６／０２０９３０ ＷＯ２０００／０１７１４７ ＷＯ１９９２／１９５８３ ＷＯ２００７／００９０８３ ＥＰ７２２９２８Ｂ ＷＯ２００８／１０５３８６
Endocr.Rev. 1999, 20, 689. Pharmacol. Rev. 2006, 58, 712. Int. J. Biochem. Cell Bio. 2007, 39, 1406. J. Nutr. 2000, 130, 479S. EMBO reports 2004, 5, 877. Nat.Rev.Drug.Discov. 2007, 6, 793. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 2859.
本発明は、脂溶性が低減した新規レチノイド化合物の提供、詳細には、RARβ選択的に作用を発揮し得る、脂溶性が低減した新規RARβ作用性物質を提供することを目的とする。
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、アクリル酸構造を有する化合物がRAR、中でもRARβに対する作用性を有することを見出し、アクリル酸構造を有する化合物において脂溶性の低減を達成させることにより、本発明を完成した。
即ち本発明は、以下よりなる。
１． 一般式I：
Figure 2011055843
 （式中、R1及びR2は、各々独立してNH2、アルキル基及びアルコキシ基から選択される基であるか、R1及びR2は一緒になってそれらが結合するベンゼン環上の炭素原子とともに６員環を形成してもよく（該６員環は環上に、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルケニル基、フェニル基及びオキソ基から選択される置換基を、１又は２以上有していてもよい。）、
R3は、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アシル基、アルキルアミノ基及びアリールアミノ基から選択され、
W1及びW2は、各々独立して窒素原子及びCR7（R7は、水素原子、アルキル基、アルコキシ基及びハロゲンから選択される。）から選択され、
R4及びR5は、各々独立して水素原子、アルキル基及びハロゲンから選択される基であり、
R6は、水素原子又はアルキル基であり、
Zは、カルボキシル基、エステル化カルボキシル基、及びヒロドキサム酸基から選択される。但し、R4とR5は同時に水素であってもよい。）
で表される化合物又はその塩。
２． R1及びR2は、各々独立してアルキル基及びアルコキシ基から選択される基である（但し、R1とR2は同時にアルキル基ではない）か、又は、R1及びR2が一緒になってそれらが結合するベンゼン環上の炭素原子とともに６員環を形成しており（該６員環は環上に、C1〜C4アルキル基、ハロゲン化アルキル基、及びオキソ基から選択される置換基を、１又は２以上を有していてもよい）、
R3が水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アシル基、アルキルアミノ基及びアリールアミノ基から選択される、前項１記載の化合物又はその塩。
３． R6が水素原子又はC1〜C4アルキル基である、前項１又は２に記載の化合物又はその塩。
４． R4、R5及びR6が水素原子である、前項１又は２に記載の化合物又はその塩。
５． R1及びR2が一緒になってそれらが結合するベンゼン環上の炭素原子とともに６員環を形成している（該６員環は環上に、C1〜C4アルキル基、ハロゲン化アルキル基、及びオキソ基から選択される置換基を、１又は２以上を有していてもよい）、前項１〜４のいずれか１に記載の化合物又はその塩。
６． 一般式II：
Figure 2011055843
 （式中、R3、W1、W2及びZは、前項１記載の定義と同意義であり、R8及びR9は、各々独立して水素原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルケニル基及びフェニル基から選択される。）
で表される、前項１記載の化合物又はその塩。
７． 一般式III：
Figure 2011055843
 （式中、R3、R6、W1、W2及びZは前項１記載の定義と同意義である。）
で表される化合物又はその塩。
８． 前項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその塩を含有する、レチノイン酸受容体（RAR）リガンド作用調節剤。
９． 前項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその塩を含有する、医薬組成物。
１０． 抗がん剤、抗アレルギー剤及び／又は抗炎症剤である、前項８に記載の医薬組成物。
本発明の化合物は優れたRAR作用性を有し、さらに疎水性が低いものである。また、本発明の化合物はRARβ選択性に優れており、従来のRARαアゴニストや、RARγアゴニストなどの持つ副作用を抑えることが可能であると考えられ、医薬品の開発に有用であると考えられる。さらに、本発明の化合物は低濃度で高いRAR転写活性化能を示すので、低用量で所期の効果を奏する医薬品を提供することができる。
中間体１〜４の化合物の合成スキームを示す図である。（実施例１） 中間体５、６の化合物の合成スキームを示す図である。（実施例１） 中間体７、８および目的化合物１〜１ｃの合成スキームを示す図である。（実施例１） 中間体９〜１３および目的化合物２の合成スキームを示す図である。（実施例２） 中間体１４〜１７および目的化合物３の合成スキームを示す図である。（実施例３） 中間体１８、１９および目的化合物４および５の合成スキームを示す図である。（実施例４） 目的化合物６の合成スキームを示す図である。（実施例５） 中間体２０〜２２および目的化合物７の合成スキームを示す図である。（実施例６） 化合物１ａ（HA-TMN）のレポータージーンアッセイの結果を示す図である。（実施例７） 化合物１ｂ（HAM-TMN）のレポータージーンアッセイの結果を示す図である。（実施例７） 化合物１ｃ（HAt-TMN）のレポータージーンアッセイの結果を示す図である。（実施例７） 化合物２（HA-3IP）のレポータージーンアッセイの結果を示す図である。（実施例７） 化合物３（HA-4IP）のレポータージーンアッセイの結果を示す図である。（実施例７） 化合物４（YA-TMN）のレポータージーンアッセイの結果を示す図である。（実施例７） 化合物５（MA-TMN）のレポータージーンアッセイの結果を示す図である。（実施例７） 化合物６（HHA-TMN）のレポータージーンアッセイの結果を示す図である。（実施例７） 化合物１ａおよび４を経口投与した際の、血中移行性を確認した結果を示す図である。（実施例１０） 化合物１ａおよび４を、経口投与した際の、血漿トリグリセリド濃度を確認した結果を示す図である。（実施例１１）
本発明の新規レチノイド化合物は、一般式Iにより表わされる化合物である。
Figure 2011055843
（式中、R1及びR2は、各々独立してNH2、アルキル基及びアルコキシ基から選択される基であるか、R1及びR2は一緒になってそれらが結合するベンゼン環上の炭素原子とともに６員環を形成してもよく（該６員環は環上に、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルケニル基、フェニル基及びオキソ基から選択される置換基を、１又は２以上有していてもよい）、
R3は、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アシル基、アルキルアミノ基及びアリールアミノ基から選択され、
W1及びW2は、各々独立して窒素原子及びCR7（R7は、水素原子、アルキル基、アルコキシ基及びハロゲンから選択される）から選択され、
R4及びR5は、各々独立して水素原子、アルキル基及びハロゲンから選択される基であり、
R6は、水素原子又はアルキル基であり、
Zは、カルボキシル基、エステル化カルボキシル基、及びヒロドキサム酸基から選択される。但し、R4とR5は同時に水素であってもよい。）
まず、本明細書において用いられる各種語句の定義を以下に説明する。
「アルキル」とは、一般式CnH2n+1-で表わされる原子団である。本発明において「アルキル」とは、C1〜C20の直鎖状又は分枝（鎖）状のアルキルを意味する。アルキルとしては、例えば、メチル、エチル、ｎ―プロピル、ｉ―プロピル、ｎ―ブチル、ｉ―ブチル、ｓ―ブチル、ｔ―ブチル、ｎ―ぺンチル、ｉ―ぺンチル、ネオぺンチル、ｔ―ぺンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、イコシル等が挙げられる。さらに本発明においては、C1〜C6の直鎖状又は分枝状のアルキルが好ましい。
「アルケニル」とは、上記アルキルに１個又はそれ以上の二重結合を有する原子団である。本発明おいて「アルケニル」とは、直鎖または分枝状のC2〜C20アルケニルを意味する。アルケニルとしては、例えば、ビニル、１―プロペニル、２―プロペニル、１―ブテニル、２―ブテニル、３―ブテニル、１，２―ブタジエニル、１―ペンテニル、１，２―ペンタジエニル、２―ヘキセニル、１，２―ヘキサジエニル、３―ヘプテニル、１，５―ヘプタジエニル等が挙げられる。さらに本発明においては、C2〜C6の直鎖状又は分枝状のアルケニルが好ましい。
「アルキニル」とは、上記アルキルに１個又はそれ以上の三重結合を有する原子団である。本発明おいて「アルキニル」とは、直鎖または分枝状のC2〜C20アルキニルを意味する。アルキニルとしては、例えば、エチニル、１―プロピニル、２―プロピニル、１―ブチニル、２―ブチニル、３―ブチニル等が挙げられる。さらに本発明においては、C2〜C6の直鎖状又は分枝状のアルキニルが好ましい。
「アルコキシ」とは、酸素原子にアルキル基が結合した原子団である。本発明において「アルコキシ」とは、C1〜C6のアルコキシを意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ―プロポキシ、ｉ―プロポキシ、ｎ―ブトキシ等が挙げられる。
「アシル」とは、脂肪族カルボン酸から水酸基を除いた原子団であり、RCO-（Rは炭化水素基）で表わされるものである。本発明において「アシル」とは、C1〜C9のアシルを意味し、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル等が挙げられる。
「アリール」とは、単環および縮合環を含む芳香環において水素原子１個を除いた原子団を意味する。本発明において「アリール」とは、C6〜C14の単環又は縮合環を意味する。「アリール」としては、フェニル、ナフチル（例えば、１―ナフチル、２―ナフチル）、アンスリル（例えば、１―アンスリル、２―アンスリル、９―アンスリル）、フェナンスリル（例えば、２―フェナンスリル、３―フェナンスリル、９―フェナンスリル）、フルオレニル（例えば、２―フルオレニル）等が挙げられる。本発明においては、フェニルが好ましい。
「アミノ」は、一般式-NH2のアミノ基を意味する。
「アルキルアミノ」とは、上記アルキル基の水素原子１個以上（好ましくは１個もしくは２個）がアミノ基に置換したものである。アルキルアミノとしては、例えば、メチルアミノ、プロピルアミノ、（１−メチルエチル）アミノ、（２−メチルブチル）アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ等が挙げられる。
「アリールアミノ」とは、芳香環上の水素原子の１個以上（好ましくは１個もしくは２個）がアミノ基に置換したものである。アリールアミノとしては、例えば、フェニルアミノ基、ナフチルアミノ基、４−メトキシフェニルアミノ基、３，４−ジブロモフェニルアミノ基、２−ブチルカルボニルフェニルアミノ基、ジフェニルアミノ基等が挙げられる。
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味する。
「ハロゲン化アルキル」とは、上記アルキル基の水素原子の１個以上（好ましくは２個もしくは３個）が上記ハロゲン（好ましくはフッ素）に置換したものである。ハロゲン化アルキルとしては、例えば、トリフルオロメチル、クロルメチル、ブロモメチル、ジクロルメチル、ジフルオロメチル、トリクロルメチル、２−クロルエチル等が挙げられる。
カルボキシル基とは-COOHで表わされる基であり、エステル化カルボキシル基とは-COOR12（R12は、アルキル基、好ましくはC1〜C4アルキル基である）で表わされる基であり、ヒドロキサム酸基とは、-CONHOHで表わされる基である。
上記一般式Iにおいて、R1とR2は一緒になってそれらが結合するベンゼン環上の炭素原子とともに６員環を形成してもよい。当該「６員環」とは、環を構成する原子数が６個である飽和もしくは不飽和の環構造であり、環構成原子が炭素原子のみであってもよいし、炭素原子以外に窒素原子および酸素原子から選択されるヘテロ原子（好ましくは窒素原子）を１〜４個（好ましくは１個）有していてもよい。本発明における６員環は、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、ベンゼン環、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、１，２−ジヒドロピリジン環等が挙げられる。これらの６員環は、R1とR2が結合するベンゼン環と縮合して縮合環基を形成するものである。
さらに本発明における６員環は、環上に置換基を１又は２以上（好ましくは１〜４個）有していてもよい。６員環における置換基は、各々独立にアルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルケニル基、フェニル基およびオキソ基から選択される。
前述のとおり、R1及びR2は、各々独立してNH2、アルキル基及びアルコキシ基から選択される基であるか、R1及びR2は一緒になってそれらが結合するベンゼン環上の炭素原子とともに６員環を形成してもよい。該６員環は環上に、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルケニル基、フェニル基及びオキソ基から選択される置換基を、１又は２以上有していてもよい。
R1及びR2は、好ましくは各々独立してアルキル基及びアルコキシ基から選択される基である（但し、R1とR2は同時にアルキル基ではない）か、又は、R1及びR2が一緒になってそれらが結合するベンゼン環上の炭素原子とともに６員環を形成している。ここで、該６員環は環上に、C1〜C4アルキル基、ハロゲン化アルキル基、及びオキソ基から選択される置換基を、１又は２以上を有していてもよい。
より好ましくはR1及びR2は、各々独立してアルキル基及びアルコキシ基から選択される基である（但し、R1とR2は同時にアルキル基ではない）か、又は、R1及びR2が一緒になってそれらが結合するベンゼン環上の炭素原子とともに６員環を形成している。ここで、該６員環は、炭素原子以外に窒素原子を１〜４個含み、環上に、C1〜C4アルキル基、ハロゲン化アルキル基、及びオキソ基から選択される置換基を、１〜４有していてもよい。
前述のとおり、R3は、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アシル基、アルキルアミノ基及びアリールアミノ基から選択される。
好ましくはR3は、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、アシル基、アルキルアミノ基及びアリールアミノ基から選択される。
より好ましくはR3は、水素原子及びアルキル基から選択される。
前述のとおり、W1及びW2は、各々独立して窒素原子及びCR7（R7は、水素原子、アルキル基、アルコキシ基及びハロゲンから選択される）から選択される。
好ましくは、W1及びW2は、各々独立して窒素原子及びCR7（R7は、水素原子、アルキル基及びハロゲンから選択される）から選択される。
好ましくは、W1及びW2は、各々独立して窒素原子及びCHから選択される。
前述のとおり、R4及びR5は、各々独立して水素原子、アルキル基及びハロゲンから選択される基である。
好ましくは、R4及びR5は、各々独立して水素原子及びアルキル基から選択される基である。
より好ましくは、R4及びR5は水素原子である。
前述のとおり、R6は水素原子又はアルキル基である。好ましくは、R6が水素原子又はC1〜C4アルキル基である。より好ましくは、R6が水素原子である。
前述のとおり、Zは、カルボキシル基、エステル化カルボキシル基、及びヒロドキサム酸基から選択される。
好ましくは、Zは、カルボキシル基及びヒロドキサム酸基から選択される。
好ましくは、本発明の新規レチノイド化合物は、一般式II又は一般式IIIにより表わされる化合物又はその塩である。
Figure 2011055843
 一般式II中、R3、W1、W2及びZは、上記一般式Iにおける定義と同意義であり、R8及びR9は、各々独立して水素原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルケニル基及びフェニル基から選択される。
一般式IIにおいてR8及びR9は、前述のとおり、各々独立して水素原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルケニル基及びフェニル基から選択される。
好ましくは、R8及びR9は、各々独立して水素原子、アルキル基及びハロゲン化アルキル基から選択される。
より好ましくは、R8及びR9は、各々独立して水素原子、C1〜C4アルキル基及びハロゲン化アルキル基から選択され、当該ハロゲン化アルキル基におけるハロゲンがフッ素原子である。
Figure 2011055843
 一般式III中、R3、W1、W2及びZは上記一般式Iにおける定義と同意義である。
また本発明の新規レチノイド化合物として、下記一般式IVにて示される化合物も含まれる。
Figure 2011055843
 （一般式IV中、W1及びW2は、各々独立して窒素原子及びCR7（R7は、水素原子、アルキル基、アルコキシ基及びハロゲンから選択され）から選択され、
R10、R11は、アルキル基又はハロゲン化アルキル基であり、
Zは、カルボキシル基、エステル化カルボキシル基、又はヒロドキサム酸基である。）
本発明の新規レチノイド化合物として具体的には、後述の実施例で示す化合物１ａ，１ｂ，１ｃ，２〜７が挙げられる。好ましくは、本発明の新規レチノイド化合物は、化合物１ａ，１ｂ，１ｃ，４〜５であり、RARβアゴニストとしては化合物１ａ，４，６が好適である。
本発明における新規レチノイド化合物は、上記一般式I〜IIIで表される化合物の薬学的に許容される塩であってもよい。また、一般式I〜IIIで表される化合物又はその塩において、異性体（例えば光学異性体、幾何異性体及び互換異性体）などが存在する場合は、本発明はそれらの異性体を包含し、また溶媒和物、水和物及び種々の形状の結晶を包含するものである。
本発明において、薬学的に許容される塩とは、薬理学的及び製剤学的に許容される一般的な塩が挙げられる。そのような塩として、具体的には以下が例示される。
塩基性付加塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；例えばアンモニウム塩；例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩；ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ブロカイン塩等の脂肪族アミン塩；たとえばＮ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン等のアラルキルアミン塩；例えばピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等の複素環芳香族アミン塩；例えばテトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第４級アンモニウム塩；アルギニン塩；リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。
酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；例えば酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩；例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸等を挙げることができる。
本発明の、一般式I〜IIIのいずれかで表される化合物は、RAR、中でもRARβに対し作用性、すなわち作動性もしくは拮抗性を有し、RAR作用調節剤（RARβ作用調節剤）としての機能を有する。また一般式I〜IIIのいずれかで表される化合物は、それ自体がRARのリガンドとして機能してRARの転写活性化能を調節する、または、生体に投与された若しくは内因性の他のRARリガンドとRARとの相互作用を調節するものと考えられ、RARリガンド作用調節剤として使用することができる。
さらにRARはDNAの転写に関わる核内受容体であることから、一般式I〜IIIのいずれかで表される化合物は転写調節剤として使用することが可能である。
なお、本明細書において「調節」という用語又はその類似語は、作用の増強（作動）又は抑制を含めて最も広義に解釈する必要がある。本発明の化合物が増強（作動）作用又は抑制作用のいずれを有するかは、本明細書の実験例に具体的に示した方法に従って容易に検定可能である。
本発明の新規レチノイド化合物のうちRARアゴニストは、レチノイドの生理作用、例えば細胞分化作用、アポトーシス作用などを有する。そのため、これらの化合物はビタミンＡ欠乏症、上皮組織の角化症、リウマチ、遅延型アレルギー、骨疾患、及び白血病やある種の癌の治療や予防に有用であると考えられる。
本発明のレチノイド化合物とRXRアゴニストとは、併用して用いることもできる。RARはレチノイドX受容体（RXR）とともに機能する（非特許文献３）。RAR-RXRのヘテロダイマーは、RARアゴニストとRXRアゴニストの併用により、RARの機能が増強されるため、RARアゴニストとRXRアゴニストの併用はシナジスト効果を発揮することが知られており（非特許文献３，６）、有用である。
本発明の新規レチノイド化合物を含む試薬又は医薬等の組成物も、本発明の範囲に含まれる。本発明の新規レチノイド化合物を含む医薬組成物は、RARもしくはその他の核内受容体が関与する疾患の予防及び／又は治療に用いることがき、例えば、抗がん剤及び／又は抗炎症剤、抗アレルギー剤として用いることができる。
本発明の新規レチノイド化合物は、当該新規レチノイド化合物による治療・処理等を必要とする生体に投与して用いることが可能であるが、生体への投与量は特に限定されない。例えばレチノイン酸などのレチノイドを有効成分として含む医薬と本発明のレチノイド化合物とを併用することにより、レチノイドの作用を調節する場合、あるいは、レチノイドを含む医薬を併用せずに、生体内に既に存在するレチノイン酸の作用調節のために本発明のレチノイド化合物を投与する場合など、あらゆる投与方法において適宜の投与量が容易に選択できる。例えば、経口投与の場合には有効成分を成人一日あたり０．０１〜１０００ｍｇ程度の範囲で用いることができる。レチノイドを有効成分として含む医薬と本発明の薬剤とを併用する場合には、レチノイドの投与期間中、及び／又はその前若しくは後の期間のいずれにおいても本発明の薬剤を投与することが可能である。
本発明の薬剤を抗がん剤として用いる場合は、上記本発明のレチノイド化合物を有効成分とする他、公知の抗がん剤を有効成分として含んでいてもよい。抗がん剤としては、エストロゲン拮抗性抗乳がん剤やタキサン系抗がん剤が挙げられ、具体的にはタモキシフェン又はタキソールなどが挙げられる。
本発明の薬剤を抗炎症剤として用いる場合は、上記本発明のレチノイド化合物を有効成分とする他、公知の抗炎症剤を有効成分として含んでいてもよい。抗炎症剤はステロイド系であっても非ステロイド系であってもよい。非ステロイド系抗炎症剤は、アミノアリールカルボン酸誘導体類、アリール酢酸誘導体類、アリール酪酸誘導体類、アリールカルボン酸類、アリールプロピオン酸誘導体類、ピラゾール類、ピラゾロン類、サリチル酸誘導体類、チアジンカルボキサミド 類、及び他の構造を有する種類の中から選択し得る。
本発明の薬剤を抗アレルギー剤として用いる場合は、上記本発明のレチノイド化合物を有効成分とする他、公知の抗アレルギー剤を有効成分として含んでいてもよい。抗アレルギー剤としては、メディエーター遊離抑制薬、ヒスタミンH1-拮抗薬、トロンボキサン阻害薬、ロイコトリエン拮抗薬、Th2サイトカイン阻害薬等が挙げられ、具体的には、メディエーター遊離抑制薬として、クロモグリク酸ナトリウムやトラニラスト、ヒスタミンH1-措抗薬 として、フマル酸ケトチフェンや塩酸アゼラスチン、トロンボキサン阻害薬として、塩酸オザグレル（トロンボキサンA2合成酵素阻害薬）やセラトロダスト（トロンボキサンA2拮抗薬）、ロイコトリエン拮抗薬としてプランルカスト、Th2サイトカイン阻害薬としてトシル酸スプラタストなどが挙げられる。
本発明の薬剤として、本発明の化合物から選ばれる１種又は２種以上の物質をそのまま投与してもよいが、好ましくは、上記の物質の１種又は２種以上を含む、経口用あるいは非経口用の医薬組成物として投与することが好ましい。経口用あるいは非経口用の医薬組成物は、当業者に利用可能な製剤用添加物、即ち薬理学的及び製剤学的に許容しうる担体を用いて製造することができる。例えば、レチノイン酸などのレチノイドを有効成分として含む医薬に上記の物質の１種又は２種以上を配合して、いわゆる合剤の形態の医薬組成物として用いることもできる。
経口投与に適する医薬用組成物としては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、及びシロップ剤等を挙げることができ、非経口投与に適する医薬組成物としては、例えば、注射剤、点滴剤、坐剤、吸入剤、点眼剤、点鼻剤、軟膏剤、クリーム剤、及び貼付剤等を挙げることができる。上記の医薬組成物の製造に用いられる薬理学的及び製剤学的に許容しうる担体としては、例えば、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤ないし溶解補助剤、等張化剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、噴射剤、及び粘着剤等を挙げることができる。
本明細書の実施例に、本発明の式Iに示される好ましい化合物の製造方法を具体的に説明する。これらの製造方法において用いられた出発原料及び試薬、並びに反応条件などを適宜修飾ないし改変することにより、本発明の範囲に包含される化合物はいずれも製造可能である。本発明の化合物の製造方法は、実施例に具体的に説明されたものに限定されるものではない。
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明は下記の実施例の範囲に限定されることはない。
[実施例１]目的化合物１ａ〜１ｃの合成
本実施例における製造方法のスキームを図１〜図３に示した。
１）中間体１の合成
濃塩酸（３５０ｍＬ）に２，５‐ジメチル‐２，５‐ヘキサンジオール（２６ｇ、１７５ｍｍｏｌ）を溶解させた後、室温で激しく１５分攪拌した。生じた沈澱を濾取した後、ジクロロメタン（３００ｍＬ）に再溶解させた。有機層を水（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下にて溶媒留去し、白色結晶の中間体１（２９ｇ、９０％）を得た。
２）中間体２の合成
中間体１（５．７ｇ、３０ｍｍｏｌ）を無水ベンゼン（１３０ｍＬ）に溶解後、塩化アルミニウム（０．４ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加え、２４時間加熱還流した。１００ｍＬの氷水にあけ、ｎ−ヘキサン（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ×２）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒留去後、減圧蒸留（１２７℃、３０ｍｍＨｇ）により無色オイルの中間体２（４．３ｇ、７４％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ :7.33-7.11 (m, 4 H), 1.69 (s, 4 H), 1.28 (s, 12 H).
３）中間体３の合成
濃硝酸（１２ｍＬ）と濃硫酸（１８ｍＬ）を混合し、−１０℃に保ちながら中間体２（１１ｇ、５９ｍｍｏｌ）を滴下し４０分攪拌した。ＴＬＣプレート（ｎ‐ヘキサン）により反応の終了を確認した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）にあけ、酢酸エチル（５０ｍＬ×４）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ×２）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧にて溶媒留去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ-ヘキサン＝１：１００）を行い、淡黄色結晶の中間体３（１１ｇ、８３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ :8.18 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 7.95 (dd, 1 H, J = 8.5 Hz and 2.5 Hz), 7.44 (d, 1 H,J = 8.5 Hz), 1.73 (s, 4 H), 1.33 (s, 6 H), 1.31 (s, 6 H).
４）中間体４の合成
中間体３（４．７ｇ、２０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解後、１０％パラジウム活性化炭素（触媒量）を加え、１時間水素雰囲気下で室温攪拌した。ＴＬＣプレート（酢酸エチル：ｎ‐ヘキサン＝１：１０）で反応終了を確認後、セライト濾過を行った。減圧下で溶媒留去することで白色結晶の中間体４（４．１ｇ、ｑ．ｙ．）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ :7.11 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 6.66 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 6.54 (dd, 1 H, J = 8.5 Hzand 2.5 Hz), 3.81 (R s, 2 H), 1.65 (s, 4 H), 1.25 (s, 6 H), 1.23 (s, 6 H).
５）中間体５の合成
4-ヒドロキシ桂皮酸（１．６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を無水メタノール（２０．０ｍＬ）に溶解し、濃硫酸（２．０ｍＬ）を攪拌しながら加え、１００℃で１０時間３０分還流した。ＴＬＣ（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２）で反応の進行を確認した後、反応を停止させ、減圧下にて溶媒留去した。炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加えて中和し、水（５０ｍＬ）にあけ、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（８０ｍＬ×２）、飽和食塩水（８０ｍＬ）で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下にて溶媒留去し、白色の粗生成物（１．８ｇ）を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４→１：３→１：２）を行い、白色結晶の中間体５（１．５ｇ、８５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ :7.64 (d, 1H, J = 16.0 Hz), 7.44 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 6.84 (d, 2H, J = 8.5 Hz),6.31 (d, 1H, J = 16.0 Hz), 5.14 (s, 1H), 3.80 (s, 3H).
６）中間体６の合成
中間体５（８９０．９ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１０．０ｍＬ）に溶解し、氷冷下で無水ピリジン（１．２ｍＬ）を加え、アルゴン雰囲気下で撹拌した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．２ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を滴下し、氷冷下で２０分撹拌した。ＴＬＣプレート（酢酸エチル：ｎ‐ヘキサン＝１：３）で反応終了を確認後、２規定の塩酸（５０ｍＬ）にあけ、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ×２）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下にて溶媒留去し、白色オイル状の粗生成物（１．６ｇ）を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：５）を行い、無色針状結晶の中間体６（１．６ｇ、ｑ．ｙ．）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ :7.64 (d, 1H, J = 16.0 Hz), 7.61 (dd, 2H, J = 7.0 Hz and 2.0 Hz), 7.31 (dd, 2H,J = 7.0 Hz and 2.0 Hz), 6.44 (d, 1H, J = 16.0 Hz), 3.83 (s, 3H).
７）中間体７の合成
中間体６（３１０．３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、中間体４（２８４．７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（３．０ｍＬ）に溶解後、（±）‐２，２’‐ビス（ジフェニルホスフィノ）‐１，１’‐ビナフチル（４６．７ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４５６．２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（II）（１１．２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え２時間加熱還流した。ＴＬＣプレート（酢酸エチル：ｎ‐ヘキサン＝１：３）で反応終了を確認後、セライト濾過を行い、２規定の塩酸（２０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）にあけ洗浄した。有機層を水（７０ｍＬ）、飽和食塩水（７０ｍＬ）で洗浄した。得た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒留去し、茶色オイル状の粗生成物（７２１．８ｍｇ）を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ‐ヘキサン＝１：８）を行い、黄色針状結晶の中間体７（３５４．５ｍｇ、９８％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.63 (d, 1 H, J = 16.0 Hz), 7.40 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.24 (s, 1 H), 7.07 (d,1 H, J = 2.5 Hz), 6.97-6.94 (m, 3 H), 6.26 (s, 3 H), 3.79 (s, 4 H), 1.69 (s, 4H), 1.28 (s, 6 H), 1.27 (s, 6 H).
８）目的化合物１ａの合成
中間体７（２１８．０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をメタノール（１５．０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）に溶解後、２規定の水酸化ナトリウム水溶液（５．０ｍＬ）を加え、６０℃で１時間加熱攪拌した。ＴＬＣプレート（酢酸エチル：ｎ‐ヘキサン＝１：２）で反応終了を確認後、減圧下で濃縮を行い、２規定の塩酸（７０ｍＬ）にあけ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ×２）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒留去後、酢酸エチル／ｎ‐ヘキサンで再結晶を行い、黄色針状結晶の目的化合物１ａ（１７３．５ｍｇ、８３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.02 (Rs, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 7.48 (d, 2 H J = 8.5 Hz), 7.46 (d, 1 H, J = 16.0 Hz),7.23 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.01 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 6.96 (d, 2 H, J = 8.5Hz), 6.92 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 6.23 (d, 1 H, J = 16.0 Hz), 1.64 (s, 4 H), 1.23(s, 12 H).
Anal. Calcd for C23H27NO2 : C,79.05; H, 7.79; N, 4.01. Found: C, 79.15; H, 7.86; N, 3.97.
MS : FAB-MS m/z: 349 [M]+, 350 [M + H]+,
Mp : 241.5-242.8 ℃
９）目的化合物１ｂの合成
水素化ナトリウム（６０％ in オイル）（９．６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をｎ−ヘキサンで洗浄後に無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）を加えて懸濁させ、氷冷下で中間体７（７１．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えて５分間攪拌した。その後、ヨードメタン（１４．９μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えて室温で１５分攪拌した。ＴＬＣプレート（酢酸エチル：ｎ‐ヘキサン＝１：４）で反応終了を確認後、反応液を２規定の塩酸（７０ｍＬ）にあけ、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（７０ｍＬ×２）、飽和食塩水（７０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下にて溶媒留去し、黄色オイル状の粗生成物（５６．２ｍｇ）を得ることで、次の反応に使用した。
粗生成物（５６．２ｍｇ）をメタノール（７．０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）に溶解後、２規定の水酸化ナトリウム水溶液（２．５ｍＬ）を加え、６０℃で１．５時間加熱攪拌した。ＴＬＣプレート（酢酸エチル：ｎ‐ヘキサン＝１：３）で反応終了を確認後、２規定の塩酸を用いて中和した後、水（７０ｍＬ）にあけ、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（８０ｍＬ×２）、飽和食塩水（８０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒留去後、ジクロロメタン／ｎ‐ヘキサンで再結晶を行い、黄色針状結晶の目的化合物１ｂ（５９．３ｍｇ、８４％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ :7.70 (d, 1 H, J = 16.0 Hz), 7.38 (d, 2 H J = 9.0 Hz), 7.30 (d, 1 H, J = 8.5Hz), 7.12 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 6.94 (dd, 1 H, J = 8.5 Hz and 2.5 Hz), 6.76 (d,2 H, J = 9.0 Hz), 6.22 (d, 1 H, J = 16.0 Hz), 3.34 (s, 3 H), 1.70 (s, 4 H),1.30 (s, 6 H), 1.25 (s, 6 H).
Anal. Calcd for C24H29NO2 ・・・5H2O : C, 78.52; H, 8.07; N, 3.82. Found: C, 78.57; H,8.16; N, 3.83.
MS : FAB-MS m/z: 363 [M]+, 364 [M + H]+
１０）目的化合物１ｃの合成
水素化ナトリウム（６０％ in オイル）（１４．１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を ｎ−ヘキサンで洗浄後に無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）を加えて懸濁させ、氷冷下で中間体７（１０９．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えて３０分間攪拌した。その後、ヨードエタン（２８．８μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間攪拌した。ＴＬＣプレート（酢酸エチル：ｎ‐ヘキサン＝１：５）で反応終了を確認後、反応液を２規定の塩酸（１００ｍＬ）にあけ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（７０ｍＬ×２）、飽和食塩水（７０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下にて溶媒留去し、黄色結晶の粗生成物（１７９．０ｍｇ）を得た。
粗生成物（１７９．０ｍｇ）をメタノール（７．０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）に溶解後、２規定の水酸化ナトリウム水溶液（３．０ｍＬ）を加え、６０℃で１．５時間加熱攪拌した。ＴＬＣプレート（酢酸エチル：ｎ‐ヘキサン＝１：５）で反応終了を確認後、２規定の塩酸を用いて中和した後、水（８０ｍＬ）にあけ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（８０ｍＬ×２）、飽和食塩水（８０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒留去後、酢酸エチル／ｎ‐ヘキサンで再結晶を行い、黄色針状結晶の目的化合物１ｃ（６７．７ｍｇ、６０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ : 12.00 (Rs, 1 H), 7.47-7.35 (m, 3 H), 7.23 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 6.94 (dd, 1 H, J = 8.5Hz and 2.5 Hz), 6.66 (d, 2 H, J = 9.0 Hz), 6.20 (d, 1 H, J = 16.0 Hz), 3.74 (q,2 H, J = 7.0 Hz), 1.66 (s, 4 H), 1.27 (s, 6 H), 1.22 (s, 6 H) 1.14 (t, 3 H, J =7.0 Hz).
Anal. Calcd for C25H31NO2 : C,79.54; H, 8.28; N, 3.71. Found: C, 79.41; H, 8.45; N, 3.64.
MS : FAB-MS m/z: 377 [M]+, 378 [M + H]+
[実施例２]目的化合物２の合成
目的化合物２は、実質上、ＷＯ２００８／１０５３８６の記載に従って合成した。製造方法のスキームを図４に示す。
１）中間体９の合成
２−イソプロピルアニリン（２．７ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、濃硫酸（５ｍＬ）を氷浴上で冷却しながら混合し、混酸 （濃硝酸：濃硫酸＝２：５、７ｍＬ）を０℃より昇温しないように加えた。その後ＴＬＣプレート（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２）で反応の終了を確認した。２規定の水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチル（７０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ×２）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。得た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒留去し、濃橙色のオイル状の中間体９（２．９ｇ、８１％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ :7.60 (dd, 1 H, J = 8.5 Hz and 2.5 Hz), 7.50 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 7.24 (d, 1 H,J = 8.5 Hz), 3.95 (R s, 2 H), 2.90 (sept, 1 H, J = 7.0 Hz), 1.29 (d, 6 H, J =7.0 Hz).
２）中間体１０の合成
中間体９（２．９ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を水（２０．０ｍＬ）と濃硫酸（４．０ｍＬ）に攪拌しながら混合し、０〜５℃まで温度を下げ、そこへ４．５Ｍの亜硝酸ナトリウム水溶液（４．０ｍＬ）を５℃以上に昇温しないようにしながら滴下し、攪拌した。ヨウ化カリウムデンプン紙により、反応の進行状況を確認した後、１２０℃の熱浴 （濃硫酸：水＝４：３、７ｍＬ）に滴下した。ＴＬＣプレート（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：５）により反応の終了を確認後、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（７０ｍＬ×２）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。得た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒留去し、黒色オイル状の残渣（２．７ｇ）を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル： ｎ−ヘキサン＝１：５）を行い、橙色オイル状の中間体９（２．２ｇ、７５％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ :7.78 (dd, 1 H, J = 8.5 Hz and 2.0 Hz), 7.63 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 7.33 (d, 1 H,J = 8.5 Hz), 5.35 (s, 1 H), 3.31 (sept, 1 H, J = 7.0 Hz), 1.28 (d, 6 H, J = 7.0Hz).
３）中間体１１の合成
中間体１０（２．２ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（６．０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３．３ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）、２−ブロモプロパン（１．７ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム適量を攪拌しながら混合し、１．５時間加熱攪拌した。ＴＬＣプレート（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１０）により反応の終了を確認後、水（７０ｍＬ）にあけ、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ×２）、飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄した。得た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒留去し、橙色オイル状の粗生成物（２．３ｇ）を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１０）を行い、黄色澄明なオイル状の中間体１１（２．２ｇ、８３％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ :7.76 (dd, 1 H, J = 8.0 Hz and 2.0 Hz), 7.66 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 7.31 (d, 1 H,J = 8.0 Hz), 4.67 (sept, 1 H, J = 6.0 Hz), 3.36 (sept, 1 H, J = 7.0 Hz), 1.34(d, 6 H, J = 6.0 Hz), 1.22 (d, 6 H, J = 7.0 Hz).
４）中間体１２の合成
中間体１１（２．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（０．５ｍＬ）、パラジウム炭素を適量加え、水素雰囲気下室温で１．５時間攪拌した。ＴＬＣプレート（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１０）により反応の終了を確認した後、セライトろ過を行い、減圧下にて溶媒留去し、薄茶色板状結晶の中間体１２（１．６ｇ、８２％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ : 9.84 (Rs, 2 H), 7.24 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 6.97 (s, 1 H), 6.85 (d, 1 H, J = 8.0 Hz),4.53 (sept, 1 H, J = 6.0 Hz), 3.20 (sept, 1 H, J = 7.0 Hz), 1.31 (d, 6 H, J =6.0 Hz), 1.15 (d, 6 H, J = 7.0 Hz).
５）中間体１３の合成
中間体６（２０９．５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、中間体１２（２１６．０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（１．４ｍＬ）に溶解後、（±）‐２，２'‐ビス（ジフェニルホスフィノ）‐１，１'‐ビナフチル（３１．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６５１．６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（II）（７．５８ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を加え２時間加熱還流した。ＴＬＣプレート（酢酸エチル：ｎ‐ヘキサン＝１：３）で反応終了を確認後、セライト濾過を行った。減圧下にて溶媒留去し、２規定の塩酸（８０ｍＬ）にあけ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（８０ｍＬ×２）、飽和食塩水（８０ｍＬ）で洗浄した。得た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒留去し、茶色オイル状の粗生成物（４４４．４ｍｇ）を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ‐ヘキサン＝１：８）を行い、黄色針状結晶の中間体１３（１５７．３ｍｇ、６６％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ :7.61 (d, 1 H, J = 16.0 Hz), 7.24 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.12 (d, 1 H, J = 8.0Hz), 6.95 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 6.68 (dd, 1 H, J = 8.0 Hz and 2.0 Hz), 6.65 (d,1 H, J = 2.0 Hz), 6.26 (d, 1 H, J = 16.0 Hz), 5.84 (R s, 1 H), 4.47 (sept, 1 H,J = 6.0 Hz), 3.78 (s, 3 H), 3.26 (sept, 1 H, J = 7.0 Hz), 1.34 (d, 6 H, J = 6.0Hz), 1.20 (d, 6 H, J = 7.0 Hz).
６）目的化合物２の合成
中間体１３（６０．１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をメタノール（７．０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）に溶解後、２規定の水酸化ナトリウム水溶液（３．０ｍＬ）を加え、６０℃で１時間加熱攪拌した。ＴＬＣプレート（酢酸エチル：ｎ‐ヘキサン＝１：３）で反応終了を確認後、２規定の塩酸を用いて中和した後、水（６０ｍＬ）にあけ、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（８０ｍＬ・２）、飽和食塩水（８０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒留去後、ジクロロメタン／ｎ‐ヘキサンで再結晶を行い、黄色針状結晶の目的化合物２（５２．５ｍｇ、９１％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ : 12.01 (Rs, 1 H), 8.44 (R s, 1 H), 7.50-7.22 (m, 3 H), 7.07 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 6.99(d, 2 H, J = 8.5 Hz), 6.68 (dd, 1 H, J = 9.0 Hz and 2.0 Hz), 6.23 (d, 1 H, J =16.0 Hz), 4.50 (sept, 1 H, J = 6.0 Hz), 3.16 (sept, 1 H, J = 7.0 Hz), 1.29 (d,6 H, J = 6.0 Hz), 1.14 (d, 6 H, J = 7.0 Hz).
Anal. Calcd for C21H25NO3 : C,74.31; H, 7.42; N, 4.13. Found: C, 74.09; H, 7.52; N, 4.11.
MS : FAB-MS m/z: 339 [M]+, 340 [M + H]+
[実施例３]目的化合物３の合成
目的化合物３は、実質上、ＷＯ２００８／１０５３８６の記載に従って合成した。製造方法のスキームを図５に示す。
１）中間体１４の合成
２−イソプロピルフェノール（２．７ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し塩化亜鉛（２．７ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を加えた後、超音波を与えながら濃硫酸（１．５ｍＬ）を滴下し、滴下終了後２０分間超音波を与え、ＴＬＣプレート（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：５）で反応の終了を確認した。水（２００ｍＬ）にあけ、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１５０ｍＬ×２）、飽和食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄した。得た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒留去し、黒色オイル状の粗生成物（５．４ｇ）を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ‐ヘキサン＝１：７）を行い、黄色針状結晶の中間体１４（２．２ｍｇ、６１％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ :8.31 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 8.00 (dd, 1 H, J = 9.0 Hz and 2.5 Hz), 6.81 (d, 1 H,J = 9.0 Hz), 5.53 (s, 1 H), 3.25 (sept, 1 H, J = 7.0 Hz), 1.30 (d, 6 H, J = 7.0Hz).
２）中間体１５の合成
中間体１４（１．８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２．８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、２−ブロモプロパン（１．ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム適量を攪拌しながら混合し、４時間加熱攪拌した。ＴＬＣプレート（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１０）により反応の終了を確認後、２規定の塩酸（８０ｍＬ）にあけ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ×２）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。得た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒留去し、黒色オイル状の粗生成物（２．０ｇ）を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１２）を行い、黄色澄明なオイル状の中間体１５（１．７ｇ、７４％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ :8.10-8.05 (m, 2 H), 6.86 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 4.70 (sept, 1 H, J = 6.0 Hz),3.31 (sept, 1 H, J = 7.0 Hz), 1.40 (d, 6 H, J = 6.0 Hz), 1.24 (d, 6 H, J = 7.0Hz).
３）中間体１６の合成
中間体１５（４４６．５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をメタノール（７．０ｍＬ）に溶解し、パラジウム炭素を適量加え、水素雰囲気下室温で３０分攪拌した。ＴＬＣプレート（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：７）により反応の終了を確認した後、セライトろ過を行い、減圧下にて溶媒留去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：７）を行い、黄色澄明なオイル状の中間体１６（３５８．３ｍｇ、９３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ :6.70 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 6.60 (d, 1 H, J = 3.0 Hz), 6.49 (dd, 1 H, J = 8.5 Hzand 3.0 Hz), 4.34 (sept, 1 H, J = 6.0 Hz), 3.28 (sept, 1 H, J = 7.0 Hz), 1.29(d, 6 H, J = 6.0 Hz), 1.17 (d, 6 H, J = 7.0 Hz).
４）中間体１７の合成
中間体６（３１０．３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、中間体１６（２７０．０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（１．４ｍＬ）に溶解後、（±）‐２，２’‐ビス（ジフェニルホスフィノ）‐１，１’‐ビナフチル（４６．７ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４５６．１ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（II）（１１．２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え３時間加熱還流した。ＴＬＣプレート（酢酸エチル：ｎ‐ヘキサン＝１：４）で反応終了を確認後、セライト濾過を行い、２規定の塩酸（７０ｍＬ）、水（７０ｍＬ）、飽和食塩水（７０ｍＬ）で洗浄した。得た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒留去し、茶色オイル状の粗生成物（６２３．８ｍｇ）を得た。
フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ‐ヘキサン＝１：９）を行い、黄色針状結晶の中間体１７（３５０．７ｍｇ、９９％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ :7.62 (d, 1 H, J = 16.0 Hz), 7.38 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.01 (d, 1 H, J = 2.5Hz), 6.95 (dd, 1 H, J = 8.5 Hz and 2.5 Hz), 6.84 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 6.82 (d,2 H, J = 8.5 Hz), 6.24 (d, 1 H, J = 16.0 Hz), 5.76 (R s, 1 H), 4.50 (sept, 1 H,J = 6.0 Hz), 3.78 (s, 3 H), 3.32 (sept, 1 H, J = 7.0 Hz), 1.35 (d, 6 H, J = 6.0Hz), 1.19 (d, 6 H, J = 7.0 Hz).
５）目的化合物３の合成
中間体１７（７０．７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をメタノール（７．０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）に溶解後、２規定の水酸化ナトリウム水溶液（３．０ｍＬ）を加え、６０℃で３０分加熱攪拌した。ＴＬＣプレート（酢酸エチル：ｎ‐ヘキサン＝１：３）で反応終了を確認後、減圧下で濃縮し、２規定の塩酸（７０ｍＬ）にあけ、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（７０ｍＬ×２）、飽和食塩水（７０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒留去後、ジクロロメタン／ｎ‐ヘキサンで再結晶を行い、黄色針状結晶の目的化合物３（５２．５ｍｇ、７７％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ : 11.95 (Rs, 1 H), 8.29 (R s, 1 H), 7.44 (d, 1 H, J = 16.0 Hz), 7.44 (d, 2 H, J = 8.5Hz), 6.95-6.86 (m, 5 H), 6.19 (d, 1 H, J = 16.0 Hz), 4.51 (sept, 1 H, J = 6.0Hz), 3.23 (sept, 1 H, J = 7.0 Hz), 1.28 (d, 6 H, J = 6.0 Hz), 1.16 (d, 6 H, J =7.0 Hz).
Anal. Calcd for C21H25NO3 : C,74.31; H, 7.42; N, 4.13. Found: C, 74.09; H, 7.37; N, 4.11.
MS : FAB-MS m/z: 339 [M]+, 340 [M + H]+
[実施例４]目的化合物４、５の合成
本実施例における製造方法のスキームを図６に示した。
１）中間体１８ａの合成
中間体４（９１４．９ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）、２,５-ジブロモピリジン（１０６６．０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）、パラトルエンスルホン酸一水和物（１１１２．７ｍｇ、５．８５ｍｍｏｌ）をジオキサン（２２．５ｍＬ）に溶解し、４８時間加熱還流した。ＴＬＣプレート（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：８）で反応の進行を確認し、反応を停止させた後、減圧下にて溶媒留去した。２規定の水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、水（４０ｍＬ）にあけ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（７０ｍＬ×２）、飽和食塩水（７０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下にて溶媒留去し、茶色オイル状の粗生成物（２０３５．４ｍｇ）を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１０→１：８）を行い、白色結晶の中間体１８a（６１０．０ｇ、３８％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ :8.16 (dd, 1 H, J = 2.5 Hz and 0.5 Hz), 7.54 (dd, 1 H, J = 9.0 Hz and 2.5 Hz),7.28 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.15 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 7.07 (dd, 1 H, J = 8.5 Hzand 2.5 Hz), 7.07 (dd, 1 H, J = 8.5 Hz and 2.5 Hz), 6.75 (dd, 1 H, J = 9.0 Hzand 0.5 Hz), 6.75 (br s, 1 H), 1.69 (s, 4 H), 1.28 (s, 6 H), 1.27 (s, 6 H).
２）中間体１９ａの合成
中間体１８ａ（６１０．０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム（７８．０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、トリトリルホスフィン（１０３．５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．２ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下無水Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）に溶解し、アクリル酸ｔ−ブチル（０．３１ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合液を１２０℃で２４時間加熱攪拌した。ＴＬＣプレート（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：６）で反応の終了を確認した後、反応液をセライトろ過し、得たろ液を水（１００ｍＬ）にあけ酢酸エチル（６０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（１２０ｍＬ×２）、飽和食塩水（１２０ｍＬ）で洗浄した。得た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒留去し、橙色オイル状の粗生成物（１．２１ｇ）を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１２→１０→１：８→１：６）を行い、白色結晶の中間体１９ａ（５６５．０ｇ、８２％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ :8.21 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 7.69 (dd, 1 H, J = 9.0 Hz and 2.5 Hz), 7.47 (d, 1 H,J = 16.0 Hz), 7.31 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.19 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 7.10 (dd,1H, J = 8.5 Hz and 2.5 Hz), 6.85 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 6.22 (d, 1H, J = 16.0Hz), 1.70 (s, 4 H), 1.53 (s, 9 H), 1.29 (s, 6 H), 1.28 (s, 6 H).
３）中間体１９ｂの合成
中間体４（２０３．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、５-ブロモ２-クロロピリジン（１９３．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を酢酸（２．０ｍＬ）に溶解し、９０℃で３時間加熱撹拌した。ＴＬＣプレート（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４）で反応の終了を確認した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）にあけ、酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（８０ｍＬ×２）、飽和食塩水（８０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧にて溶媒留去し橙色結晶の粗生成物（４９５．０ｍｇ）得ることで、次の反応に使用した。
粗生成物（４９５．０ｍｇ）、酢酸パラジウム（II）（６．４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、トリトリルホスフィン（２３．０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４１ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で無水Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）に溶解し、アクリル酸ｔ−ブチル（０．３４ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合液を１００℃で８時間加熱攪拌した。ＴＬＣプレート（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４）で反応の終了を確認した後、反応液をセライトろ過し、得たろ液を水（１００ｍＬ）にあけ酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ×２）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。得た有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒留去し、橙色結晶の粗生成物（５８５．０ｍｇ）を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：７→１：６→１：４→１：３）を行い、白色針状結晶の中間体１９ｂ（２９４．０ｍｇ、７２％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ :8.54 (s, 2 H), 7.53 (s, 1 H), 7.44 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 7.42 (dd, 1 H, J = 8.5Hz and 2.0 Hz), 7.41 (d, 1 H, J = 16.0 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.29 (d,1 H, J = 16.0 Hz), 1.53 (s, 4 H), 1.30 (s, 9 H), 1.28 (s, 6 H).
５）目的化合物４の合成
中間体１９ａ（６１．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え室温で２時間攪拌した。ＴＬＣプレート（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２）で反応の終了を確認した後、減圧下で溶媒留去後、メタノールで再結晶を行い、黄色針状結晶の目的化合物４のトリフルオロ酢酸塩（２９．０ｍｇ、４３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ : 9.56 (Rs, 1 H), 8.32 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 8.01 (dd, 1 H, J = 9.0 Hz and 2.5 Hz), 7.53(d, 1 H, J = 16.0 Hz), 7.48 (dd, 1 H, J = 8.5 Hz and 2.5 Hz), 7.43 (d, 1H, J =2.5 Hz), 7.27 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.38 (d, 1 H, J =16.0 Hz), 1.64 (s, 4 H), 1.25 (s, 6 H), 1.24 (s, 6 H).
Anal. Calcd for C22H26N2O2・C2F3O・1/6H2O: C, 61.66; H, 5.89; N, 5.99. Found: C, 71.63; H, 5.95; N, 6.14.
MS : FAB-MS m/z: 351 [M + H]+,
R : 247.7-248.2 ℃
６）目的化合物５の合成
中間体１９ｂ（４１．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え室温で２時間攪拌した。ＴＬＣプレート（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で反応の終了を確認した後、減圧下で溶媒留去後、メタノールで再結晶を行い、白色粒状結晶の目的化合物５（９．０ｍｇ、８５％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ : 12.26 (Rs, 1 H), 8.77 (s, 2 H), 7.60 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 7.55(dd, 1 H, J = 8.5 Hz and2.5 Hz), 7.47 (d, 1 H, J = 16 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.51 (d, 1 H, J =16. Hz), 1.64 (s, 4 H), 1.24 (s, 6 H), 1.23 (s, 6 H).
Anal.Calcd for C21H25N3O2 : C, 71.77; H,7.17; N, 11.96. Found: C, 71.48; H, 7.12; N, 11.94.
MS :FAB-MS m/z: 352 [M + H]+
[実施例５]目的化合物６の合成
本実施例における製造方法のスキームを図７に示した。
１）目的化合物６の合成
中間体７（１６３．６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をメタノール（０．５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）に溶解後、氷冷下で５０％ヒドロキシルアミン水溶液（０．０３ｍＬ、４．１４ｍｍｏｌ）を滴下した。水酸化カリウム（０．９ｍＬ、１Ｍメタノール溶液）を滴下し室温で４時間撹拌した。
ＴＬＣプレート（酢酸エチル：ｎ‐ヘキサン＝１：３）で反応終了を確認後、２規定の塩酸で中和し、水（３０ｍＬ）にあけ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（７０ｍＬ×２）、飽和食塩水（７０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒留去後、酢酸エチルで再結晶を行い、黄色粒状結晶の目的化合物６（１５２．８ｍｇ、９３％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ : 10.54(br s, 1 H), 8.85 (br s, 1 H), 8.31 (br s, 1 H, ), 7.36 (d, 2 H J = 8.0 Hz),7.32 (d, 1 H, J = 16.0 Hz), 7.21 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.01 (s, 1 H), 6.97 (d,2 H, J = 8.5 Hz), 6.92 (dd, 1 H, J = 8.5 Hz and 2.5 Hz), 6.20 (d, 1 H, J = 16.0Hz), 1.63 (s, 4 H), 1.23 (s, 12 H).
Anal. Calcd for C23H28N2O2: C, 75.79; H, 7.74; N, 7.69. Found: C, 75.76; H, 7.79; N, 7.69.
[実施例６]目的化合物７の合成
本実施例における製造方法のスキームを図８に示した。
１）中間体２０の合成
アセト酢酸エチル（１．３２ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（２５．８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）に懸濁させ、マイクロウェーブ条件下１６０℃で９０分間反応した。ＴＬＣプレート（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝４：１）で反応の終了を確認した後、生じた黄色結晶をろ集することで中間体２０（09SY1-42）（４９８．３ｍｇ、２９％）を得た。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) d : 10.09(s, 1 H), 7.15 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 6.54 (s, 1 H), 6.25 (dd, 1 H, J = 2.0 and8.5 Hz), 6.11 (d, 1 H, J = 2.0 Hz).
２）中間体２１の合成
水素化ナトリウム（６０％ｉｎオイル）（３９．６ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）をｎ−ヘキサンで洗浄後、無水Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に懸濁させ、中間体２０（09SY1-42）（２０５．４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）溶液を氷冷下で加えて１０分間攪拌した。その後、ヨードメタン（５６μＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を加えて氷冷下で１０分間攪拌した。ＴＬＣプレート（酢酸エチル：ｎ-ヘキサン＝４：１）で反応の終了を確認した後、水（８０ｍＬ）にあけ、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出した。得た有機層を水（１００ｍＬ×２）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒留去し、黄色の残渣を得た。
フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１）を行い、黄色固体状の中間体２１（07FO4-06）（１９３．６ｍｇ、８９％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d : 7.64(dq, 1 H, J = 2.0 and 9.0 Hz), 6.82 (s, 1 H), 6.64 (dd, 1 H, J = 2.0 and 8.0Hz), 6.54 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 4.24 (br s, 2 H), 3.60 (s, 3 H).
３）中間体２２の合成
中間体６（９３．１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、中間体２１（07FO4-05）７２．６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（１．０ｍＬ）に溶解後、（±）‐２，２’‐ビス（ジフェニルホスフィノ）‐１，１’‐ビナフチル（１４．９ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１３６．８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（II）（３．３７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加え２時間加熱還流した。ＴＬＣプレート（酢酸エチル：ｎ‐ヘキサン＝１：１）で反応終了を確認後、セライト濾過を行い減圧下にて溶媒を留去した。残渣を、水（６０ｍＬ）にあけ、塩化メチレン（６０ｍＬ×３）で抽出した。得た有機層を水（８０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下にて溶媒留去し、黄色の残渣を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ‐ヘキサン＝１：３→１：２→１：１）を行い、黄色粉状結晶の中間体２２（07FO4-06）（２２．４ｍｇ、１９％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d : 7.75(dq, 1 H, J = 2.0 and 9.0 Hz), 7.68 (d, 1 H, J = 16.0 Hz), 7.47 (d, 2 H, J = 7.5Hz), 7.32 (s, 1 H), 7.22 (dd 2 H, J = 7.5 Hz), 7.07 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 7.02(dd, 1 H, J = 2.0 and 9.0 Hz), 6.92 (br s, 1 H), 6.39 (d, 1 H, J = 16.0 Hz),3.81 (s, 3 H), 3.66 (s, 3 H).
４）目的化合物７の合成
中間体２２（07FO4-06）（２２．４ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）をメタノール（３．０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）に溶解後、２規定の水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）を加え、６０℃で３０分加熱攪拌した。ＴＬＣプレート（酢酸エチル：ｎ‐ヘキサン＝３：１）で反応終了を確認後、減圧下で濃縮し、２規定の塩酸（４０ｍＬ）にあけ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（４０ｍＬ×２）、飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒留去後、酢酸エチルで再結晶を行い、黄色盤状結晶の目的化合物７（07FO4-07）（９．２ｍｇ、４９％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d : 9.34 (s,1 H), 7.69 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 7.66 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.55 (d, 1 H, J = 16.0Hz), 7.31 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.20 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.17 (dd, 1 H, J = 2.0and 9.0 Hz), 6.81 (s, 3 H), 6.39 (d, 1 H, J = 16.0 Hz), 3.61 (s, 3 H).
[実施例７]RAR活性評価
１）測定原理
核内受容体の多くは転写調節に関わる転写因子であるため、その転写活性を測定する手段としてレポーター遺伝子アッセイ（reporter gene assay）が行われる。COS-1細胞やHeLa細胞などの細胞に、RAR受容体タンパク質発現プラスミド及びレポータープラスミドを導入し、融合タンパク質（fusion protein）を過剰発現させる。そこに、RAR作動性物質（リガンド）が受容体に結合すると、転写がリガンド依存的に起こり、その下流にある融合タンパク質が生成され、下流にあるルシフェラーゼの産生が始まる。このルシフェラーゼ活性を測ることにより、RAR作動活性を測定した。
２）宿主細胞の培養
細胞の増殖培地は、ダルベッコ変法イーグルMEM培地（DMEM）を用いた。まず、１Ｌの超純水（Milli-Q（登録商標）にて生成）にDMEM粉末を９．５ｇ溶解し、高圧加熱滅菌（１２１℃、１５分間）を行った後、室温に戻し、これを非働化したウシ胎児血清（FBS）を１０％（ｖ／ｖ）となるように加え、さらに高圧加熱滅菌した１０％ ＮａＨＣＯ３を１０ｍＬ添加し、その後Ｌ‐グルタミン １０ｍＬをろ過滅菌後添加して調製した。
各細胞の継代は、１００ｍｍ培養シャーレで培養した細胞の培養上清を除き、トリプシン処理により細胞を回収し、４℃、１０００ｒｐｍ、３分間遠心分離後、増殖培地を加えて細胞を分散させ、１００ｍｍ培養シャーレに細胞を分散した増殖培地を１５ｍＬ加え、３７℃、５％ＣＯ２存在下で培養した。
形質転換はEffecteneTM Transfection Reagent（QIAGEN社）を用いて行った。RARの陽性コントロールとして、RARαおよびRARβにはAm80を、RARγにはall-trans retinoic acid（ATRA）を用いた。これらは、DMSO溶解したものをストック溶液とし、アッセイするプレートにおいて計測した。
３）転写活性の測定
（１日目）６０ｍｍ培養シャーレに、増殖培地１５ｍＬとともにCOS-1細胞を５０×１０４細胞を播種し、一晩培養した。
（２日目）EffecteneTM Transfection Reagent（QIAGEN社）を用いたリポフェクション法により形質転換を行った。
（３日目）１６〜１８時間後、培養上清を除き、トリプシン処理により細胞を回収し、４ ℃、１０００ｒｐｍ、３分間遠心分離後、増殖培地を加えて細胞を分散し、２．０×１０４細胞／ウェルとなるように９６穴ホワイトプレートに播種した。その後、DMSO濃度が１％以下になるように各化合物を加えた。
（４日目）２４時間後、上清２５μＬをSEAP測定に用い、残りの細胞液はルシフェラーゼ活性測定に用いた。
SEAP測定は、Methods in molecular biology, 63,pp.49-60, 1997/ BD Great EscAPe SEAP User manual (BD bioscience)に記載の方法に従い行った。
具体的には、以下の方法で測定した。上記４日目の上清２５μＬに対して希釈用緩衝液を２５μＬ加えた後、６５℃で３０分インキュベートした。その後室温に戻し、アッセイ用緩衝液（７μＬ）、１０×ＭＵＰ（０．３μＬ）、希釈用緩衝液（２．７μＬ）を加え、暗所室温で６０分インキュベートした。その後、マイクロプレートリーダー（インフィニットTM (infinite)200、TECAN社製）を用い励起波長３６０ｎｍ、蛍光波長４６０ｎｍにより蛍光強度を測定した。
アッセイ用緩衝液は、以下の方法で調製した。５０ｍＬの超純水（Milli-Q（登録商標）にて生成）にＬ−ホモアルギニン（０．４５ｇ）と塩化マグネシウム（０．０２ｇ） を溶解させ、ジエタノールアミン（２１ｍＬ）を加えた。その後、塩酸を用いてｐＨを９．８になるように調整後、超純水を用いて全量が１００ｍＬになるようにメスアップし、それを４℃で保存した。
希釈用緩衝液は、以下の方法で調製した。９０ｍＬの超純水（Milli-Q（登録商標）にて生成）に塩化ナトリウム（４．３８ｇ）とTris Base（２．４２ｇ）を溶解させた。その後、塩酸を用いてｐＨが７．２になるように調整し、５倍濃度希釈用緩衝液を作製し、それを４℃で保存した。使用直前にそれを５倍希釈することで希釈用緩衝液を作製した。
４−メチルウンベリフェリルホスフェートを２５ｍＭになるように超純水（Milli-Q（登録商標）にて生成）に溶解させ、それを−２０℃で保存したものを、１０×MUPとした。
ルシフェラーゼ活性は、NUNC社製の９６穴ホワイトプレートを用い、発光基質（Steady-Glo（登録商標） Luciferase Assay System、Promega社製）との反応産物との発光強度をマイクロプレートリーダー（インフィニットTM (infinite)200、TECAN社製）を用いて測定した。
４）測定結果
上記の測定結果を図８〜１５に示した。
測定結果は、RARの陽性コントロール（RARαおよびRARβにはAm80を、RARγにはall-transretinoic acid(ATRA)）を１μＭ反応させたときの転写活性を100%とし、相対活性を調べた。その結果、化合物１ａ，１ｂ，１ｃ，２−６について、転写活性を認めた。この結果は、本発明の化合物が低濃度で優れた活性を示すことを示している。
[実施例８]化合物１〜６のClogP値
ClogPは、ChemDrawPro 11により求めた。結果を表１に示す。
Figure 2011055843
また、ChemDraw Ultra 7.0により求めたClogPを表２に示す。
Figure 2011055843
[実施例９]RAR活性評価
実施例７と同様の手法を用いて、化合物１ａ，２，３，４，５について、RAR活性評価を行った。結果を下記の表３に示す。
Figure 2011055843
 アルコキシ基の導入により脂溶性の大幅な低減が期待できることがわかった。また、酸性部位へのピリジン環導入によりRARαまたはγへのパーシャルアゴニスト活性が見られることがわかった。
[実施例１０]血中移行性
マウスに化合物１ａまたは化合物４を経口投与し、血中濃度を測定し、血中移行性の確認を行った。
１）HPLC分析用の血漿試料の調製
マウス一群（ｎ＝７〜８）に対し、化合物１ａまたは化合物４の溶液を、用量３０ｍｇ／ｋｇ（蒸留水中に１％エタノールおよび０．５％ＣＭＣを溶解したもの）となるように、１０ｍＬ／ｋｇで経口投与した。所定の時間に、血液１．０ｍＬをジエチルエーテル麻酔下にて心臓穿刺により回収した。各血液試料を、４４００ｇ、５分間、４℃にて遠心分離し、血漿試料を得た。
得られた血漿１００μＬに、氷冷５ｍＭ酢酸アンモニウム１００μＬと、氷冷酢酸エチル１ｍＬを添加した。３０秒間ボルテックスした後、得られた混合物を、１０分間室温で静置した。その後、混合物を４４００ｇ、３０秒間、室温で遠心分離を行い、酢酸エチル相８００μＬを除去し、窒素もしくはアルゴンの気体を流すことにより、濃縮して乾燥させた。得られた残渣に、HPLCグレードメタノール１００μＬを添加した。溶液を、直接各化合物の濃度を測定するためにHPLC分析に供した。各化合物の濃度は、上記と同様の手法により調製した基準化合物１ａおよび４の結果を参照して、試料のピーク領域から算出した。
２）HPLC条件
HPLCシステムは、SCL-10A system controller、LC-10AD pump、SPD-10AV UV-Vis spectrophotometric detector、SIL-10AD autoinjector、CTO-6A column oven、DGU-14A degasserおよびC-R7A Chromatopacを装備した島津液体クロマトグラフィシステムである。試料（各２０μＬ）を１０℃にrefrigerated autosamplerを用いて、１０℃に保ったまま注入した。クロマトグラフ解析は、Inertsil ODS-3（４．６ｉ．ｄ．×２５０ｍｍ、５μｍ、GL Sciences社）、ガードカラムInertsil ODS-3（４．０ｉ．ｄ．×１０ｍｍ、５μｍ、GL Sciences社）を用いて、４０℃に保って、メタノール：２５ｍＭ酢酸アンモニウム（酢酸によりｐＨ５．０に調整）（８０：２０、ｖ／ｖ）を移動相として用いて行った。流量は、０．７ｍＬ／ｍｉｎであり、２８０ｎｍの吸光度をモニタリングした。
結果を図１７に示す。化合物４は、良好な血中移行性を示すことがわかった（tmax=3hr、Cmax=24.3μM）。
[実施例１１]in vivo血中トリグリセリド量
実施例１０と同様の手法により、化合物１ａまたは化合物４をマウスに投与し、血漿試料を回収および調製した。血中トリグリセリド量のアッセイは、得られた血漿試料を用いて、和光純薬から購入したアッセイキット（トリグリセライドE-テストワコー）を用いて製品プロトコルに従って行った。
結果を図１８に示す。化合物１ａおよび４ともに、血中のトリグリセリド量（TG値）の顕著な上昇を示さなかった。
以上詳述したように、本発明の化合物のうち、RAR作動性を有する化合物は、既存のRARアゴニストの活性と比較してその転写活性化能は高く、かつ脂溶性が低減されたものである。さらに、化合物４、６は、RARβ活性を低濃度で活性化するだけでなく、RARαに対しパーシャルアゴニスト活性を示す。従ってこれらの化合物は、高濃度においてもRARα活性化にともなうトリグリセリド血中濃度の上昇を回避することができると期待できる。本発明の化合物は、抗がん剤、抗炎症剤、抗アレルギー剤の有効成分としての作用が期待できるため、このような医薬として利用することができる。また、生化学試験用試薬としても利用することができる。

Claims (10)

  1. 一般式I：
    Figure 2011055843
     （式中、R1及びR2は、各々独立してNH2、アルキル基及びアルコキシ基から選択される基であるか、R1及びR2は一緒になってそれらが結合するベンゼン環上の炭素原子とともに６員環を形成してもよく（該６員環は環上に、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルケニル基、フェニル基及びオキソ基から選択される置換基を、１又は２以上有していてもよい。）、
    R3は、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アシル基、アルキルアミノ基及びアリールアミノ基から選択され、
    W1及びW2は、各々独立して窒素原子及びCR7（R7は、水素原子、アルキル基、アルコキシ基及びハロゲンから選択される。）から選択され、
    R4及びR5は、各々独立して水素原子、アルキル基及びハロゲンから選択される基であり、
    R6は、水素原子又はアルキル基であり、
    Zは、カルボキシル基、エステル化カルボキシル基、及びヒロドキサム酸基から選択される。但し、R4とR5は同時に水素であってもよい。）
    で表される化合物又はその塩。
  2. R1及びR2は、各々独立してアルキル基及びアルコキシ基から選択される基である（但し、R1とR2は同時にアルキル基ではない）か、又は、R1及びR2が一緒になってそれらが結合するベンゼン環上の炭素原子とともに６員環を形成しており（該６員環は環上に、C1〜C4アルキル基、ハロゲン化アルキル基、及びオキソ基から選択される置換基を、１又は２以上を有していてもよい）、
    R3が水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アシル基、アルキルアミノ基及びアリールアミノ基から選択される、請求項１記載の化合物又はその塩。
  3. R6が水素原子又はC1〜C4アルキル基である、請求項１又は２に記載の化合物又はその塩。
  4. R4、R5及びR6が水素原子である、請求項１又は２に記載の化合物又はその塩。
  5. R1及びR2が一緒になってそれらが結合するベンゼン環上の炭素原子とともに６員環を形成している（該６員環は環上に、C1〜C4アルキル基、ハロゲン化アルキル基、及びオキソ基から選択される置換基を、１又は２以上を有していてもよい）、請求項１〜４のいずれか１に記載の化合物又はその塩。
  6. 一般式II：
    Figure 2011055843
     （式中、R3、W1、W2及びZは、請求項１記載の定義と同意義であり、R8及びR9は、各々独立して水素原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルケニル基及びフェニル基から選択される。）
    で表される、請求項１記載の化合物又はその塩。
  7. 一般式III：
    Figure 2011055843
     （式中、R3、R6、W1、W2及びZは請求項１記載の定義と同意義である。）
    で表される化合物又はその塩。
  8. 請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその塩を含有する、レチノイン酸受容体（RAR）リガンド作用調節剤。
  9. 請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその塩を含有する、医薬組成物。
  10. 抗がん剤、抗アレルギー剤及び／又は抗炎症剤である、請求項８に記載の医薬組成物。
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