ES2540204T3 - Formulaciones farmacéuticas de inhibidores de la HDAC - Google Patents

Formulaciones farmacéuticas de inhibidores de la HDAC Download PDF

Info

Publication number
ES2540204T3
ES2540204T3 ES12151966.4T ES12151966T ES2540204T3 ES 2540204 T3 ES2540204 T3 ES 2540204T3 ES 12151966 T ES12151966 T ES 12151966T ES 2540204 T3 ES2540204 T3 ES 2540204T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
cyclodextrin
ihdac
pharmaceutical composition
meglumine
concentration
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES12151966.4T
Other languages
English (en)
Inventor
Richard J. Bastin
Nicholas J. Hughes
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Topotarget UK Ltd
Original Assignee
Topotarget UK Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36617353&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2540204(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Topotarget UK Ltd filed Critical Topotarget UK Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2540204T3 publication Critical patent/ES2540204T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)

Abstract

Composición farmacéutica, que comprende: (a) un inhibidor de la HDAC; y, (b) meglumina; en la que dicho inhibidor de la HDAC es un compuesto de la fórmula siguiente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:**Fórmula**

Description

E12151966
22-06-2015
DESCRIPCIÓN
Formulaciones farmacéuticas de inhibidores de la HDAC
5 SOLICITUDES RELACIONADAS
[0001] Esta solicitud se relaciona con la solicitud de patente provisional de Estados Unidos 60/581,215 presentada el 13 de mayo de 2005; y la solicitud de patente provisional de Estados Unidos 60/681,234 presentada el 13 de mayo de 2005.
CAMPO TÉCNICO
[0002] Esta invención se refiere de forma general al campo de los agentes farmacéuticos y a la farmacia, y más específicamente a composiciones farmacéuticas que comprenden ciertos compuestos de ácido carbámico (por
15 ejemplo, los que inhiben la actividad histona desacetilasa (HDAC)) y uno o más ingredientes adicionales seleccionados entre ciclodextrina, arginina y meglumina. La presente invención se refiere asimismo al uso de tales composiciones, por ejemplo en la inhibición de la HDAC y en el tratamiento de afecciones mediadas por la HDAC.
ANTECEDENTES
Histona desacetilasa (HDAC)
[0003] En las células eucariotas, el ADN está complejado firmemente con proteínas (histonas) para formar la cromatina. Las histonas son proteínas pequeñas de carga positiva que son ricas en aminoácidos básicos (cargados
25 positivamente a pH fisiológico) que están en contacto con los grupos fosfato (cargados negativamente a pH fisiológico) del ADN. Existen cinco clases principales de histonas, H1, H2A, H2B, H3 y H4. Las secuencias de aminoácidos de las histonas H2A, H2B, H3 y H4 muestran una extraordinaria conservación entre especies, mientras que la H1 varía ligeramente y, en algunos casos, está remplazada por otra histona, por ejemplo H5. Cuatro parejas de cada una de H2A, H2B, H3 y H4 juntas forman un núcleo proteico octomérico en forma de disco, alrededor del cual se enrolla el ADN (aproximadamente 140 pares de bases) para formar un nucleosoma. Los nucleosomas individuales están conectados mediante cortos tramos elásticos de ADN conector asociado a otra molécula de histona (por ejemplo, H1 o, en determinados casos, H5) para formar una estructura similar a un collar de perlas, que se organiza a su vez en una pila helicoidal, conocida como solenoide.
35 [0004] La mayoría de las histonas se sintetizan durante la fase S del ciclo celular, y las histonas recién sintetizadas entran rápidamente en el núcleo para asociarse con el ADN. Minutos después de su síntesis, el ADN nuevo se asocia con las histonas para formar estructuras nucleosomales.
[0005] Una pequeña fracción de las histonas, más específicamente las cadenas laterales amino de las mismas, se modifica enzimáticamente mediante la adición postraduccional de grupos metilo, acetilo o fosfato, neutralizando la carga positiva de la cadena lateral o convirtiéndola en una carga negativa. Por ejemplo, los grupos lisina y arginina se pueden metilar, los grupos lisina se pueden acetilar y los grupos serina se pueden fosforilar. Para la lisina, la cadena lateral -(CH2)4-NH2 se puede acetilar, por ejemplo, mediante una enzima acetiltransferasa para dar la amida -(CH2)4-NHC(=O)CH3. La metilación, acetilación y fosforilación de los extremos amino terminales de las
45 histonas que se extienden desde el núcleo nucleosomal afectan a la estructura de la cromatina y la expresión génica. (Véase, por ejemplo, Spencer, V.A. y Davie. J.R., 1999, Gene, vol. 240(1), págs. 1-12).
[0006] La acetilación y desacetilación de las histonas están asociadas a acontecimientos transcripcionales que conducen a la proliferación y/o diferenciación celular. La regulación de la función de los factores de transcripción también es mediada por acetilación. Revisiones recientes sobre la desacetilación de histonas incluyen: Kouzarides, T., 1999, "Histone acetylases and deacetylases in cell proliferation", Curr. Opin. Genet. Dev., vol. 9, nº 1, págs. 4048; Pazin, M.J., y col., 1997, "What's up and down with histone deacetylation and transcription?", Cell, vol. 89, nº 3, págs. 325-328.
55 [0007] La correlación entre el estado de acetilación de las histonas y la transcripción de genes se conoce desde hace más de 30 años (véase, por ejemplo, Howe, L., y col., 1999, Crit. Rev. Eukaryot. Gene Expr., vol. 9(3-4), págs. 231-243). En muchos organismos se han identificado ciertas enzimas, específicamente acetilasas (por ejemplo, la histona acetiltransferasa, HAT) y desacetilasas (por ejemplo, la histona desacetilasa, HDAC), que regulan el estado de acetilación de las histonas y que se han implicado en la regulación de numerosos genes, confirmando la conexión entre la acetilación y la transcripción. Véase, por ejemplo, Davie, J.R., 1998, "Covalent modifications of histones: expression from chromatic templates", Curr. Opin. Genet. Dev., vol. 8, págs. 173-178. En general, la acetilación de las histonas está correlacionada con la activación transcripcional, mientras que la desacetilación de las histonas está asociada a la represión génica.
65 [0008] Se ha identificado un número creciente de histona desacetilasas (HDAC), incluyendo las HDAC1 a HDAC11 (véase, por ejemplo, Ng, H.H. y Bird, A., 2000, Trends Biochem. Sci., vol. 25(3), págs. 121-126). Asimismo
E12151966
22-06-2015
se ha identificado una serie de histona desacetilasas de levadura e histona desacetilasas de plantas. La primera desacetilasa, la HDAC1, se identificó en 1996 (véase, por ejemplo, Tauton, J., y col., 1996, Science, vol. 272, págs. 408-411). Seguidamente se descubrieron otras dos desacetilasas nucleares de mamíferos, la HDAC2 y HDAC3. Véanse, por ejemplo: Yang, W.M., y col., 1996, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 93, págs. 12845-12850; Yang, W.M.,
5 y col., 1997, J. Biol. Chem., vol. 272, págs. 28001-28007; Emiliani, S., y col., 1998, Proc. Natl. Acad. Sci. USA vol. 95, págs. 2795-2800; Grozinger y col., 1999, Proc. Natl. Acad. Sci. USA vol. 96, págs. 4868-4873; Kao y col., 2000, Genes & Dev., vol. 14, págs. 55-66; Van den Wyngaert y col., 2000, FEBS, vol. 478, págs. 77-83.
[0009] Las HDAC funcionan como parte de grandes complejos multiproteicos que están unidos al promotor y reprimen la transcripción. Para ejercer su función represora se asocian con los complejos de HDAC represores transcripcionales bien caracterizados, tales como Mad (Laherty, C.D., y col., 1997, Cell, vol. 89(3), págs. 349-356), pRb (Brehm, A., y col., 1998, Nature, vol. 391, págs. 597-601), receptores nucleares (Wong, J., y col, 1998, EMBO J., vol. 17(2), págs. 520-534) e YY1 (Yang, W.M., y col., 1997, J. Biol. Chem., vol. 272, págs. 28001-28007).
15 El papel de la HDAC en la proliferación celular
[00010] El estudio de inhibidores de las histonas desacetilasas indica que estas enzimas desempeñan un papel importante en la proliferación y diferenciación celulares. El inhibidor tricostatina A (TSA) (Yoshida, M., y col., 1990, J. Biol. Chem., vol. 265 (28), págs. 17174-17179) provoca la detención del ciclo celular tanto en la fase G1 como en la G2 (Yoshida, M., Beppu, T., 1988, Exp. Cell. Res., vol. 177, págs. 122-131), revierte el fenotipo transformado de diferentes líneas celulares e induce la diferenciación de células leucémicas de Friend y otras (Yoshida, M., y col., 1990, J. Antibiot. (Tokio), vol. 43(9), págs. 1101-1106). Se ha informado de que la TSA (y SAHA) inhibe el crecimiento celular, induce la diferenciación terminal y previene la formación de tumores en ratones (Finnin y col., 1999, Nature, vol. 401, págs. 188-193). La detención del ciclo celular producida por la TSA está
25 correlacionada con una mayor expresión de gelsolina (Hoshikawa, Y., y col., 1994, Exp. Cell. Res., vol. 214(1), págs. 189-197), una proteína reguladora de actina que está regulada por disminución en cáncer de mama maligno (Mielnicki, L.M., y col., 1999, Exp. Cell. Res., vol. 249(1), págs. 161-176). Se han observado efectos similares en el ciclo y la diferenciación celulares con una serie de inhibidores de la desacetilasa (Kim y col., 1999, Oncogene, vol. 18(15), págs. 2461-2470).
[00011] La clara implicación de las HDAC en el control de la proliferación y diferenciación celulares sugiere que una actividad HDAC aberrante puede tener un papel en el cáncer. La demostración directa más importante de que las desacetilasas contribuyen al desarrollo del cáncer proviene del análisis de diferentes leucemias promielocíticas agudas (LPA). En la mayoría de los sujetos con LPA, una translocación de los cromosomas 15 y 17
35 (t(15;17)) da como resultado la expresión de una proteína de fusión que contiene la porción N-terminal del producto génico PML unida a la mayoría de los RARα (receptor de ácido retinoico). En algunos casos, una translocación diferente (t(11;17)) causa la fusión entre la proteína con dedos de cinc PLZF y el RARα. En ausencia de ligando, el RARα natural reprime los genes diana por fijación de complejos HDAC represores al ADN promotor. Durante la hematopoyesis normal, el ácido retinoico (AR) se une al RARα y desplaza al complejo receptor, permitiendo la expresión de los genes implicados en la diferenciación mieloide. Las proteínas de fusión con RARα que aparecen en los sujetos con LPA ya no responden a los niveles fisiológicos de AR e interfieren con la expresión de los genes inducibles por AR, que promueven la diferenciación mieloide. El resultado es una expansión clonal de células promielocíticas y el desarrollo de leucemia. Los experimentos in vitro han mostrado que la TSA es capaz de restablecer la reactividad frente al AR de las proteínas de fusión con RARα y de permitir la diferenciación mieloide.
45 Estos resultados establecen una conexión entre las HDAC y la oncogénesis y sugieren que las HDAC constituyen posibles dianas para una intervención farmacéutica en los sujetos con LPA. (Véanse, por ejemplo, Kitamura, K., y col., 2000, Br. J. Haematol., vol. 108(4), págs. 696-702; David, G., y col., 1998, Oncogene, vol. 16(19), págs. 25492556: Lin, R.J., y col., 1998, Nature, vol. 391(6669), págs. 811-814).
[00012] Además, diferentes líneas de evidencia sugieren que las HDAC pueden constituir importantes dianas terapéuticas en otros tipos de cáncer. Las líneas celulares derivadas de muchos cánceres diferentes (próstata, colorrectal, mama, neuronal, hepático) son inducidas a la diferenciación por inhibidores de la HDAC (Yoshida, M. y Horinouchi, S., 1999, Ann. N. Y. Acad. Sci., vol. 886, págs. 23-36). Se ha estudiado una serie de inhibidores de la HDAC en modelos animales de cáncer. Reducen el crecimiento tumoral y prolongan la vida de los ratones con
55 diferentes tipos de tumores trasplantados, que incluyen melanoma, leucemia, carcinomas de colon, pulmón y gástricos, etc. (Ueda, H., y col., 1994, J. Antibiot. (Tokio), vol. 47(3), págs. 315-323; Kim y col., 1999, Oncogene, vol. 18(15), págs. 2461-2470).
[00013] La psoriasis es una enfermedad cutánea desfigurante crónica común que se caracteriza por placas sarnosas rojas endurecidas bien demarcadas: éstas pueden estar limitadas o muy extendidas. La tasa de prevalencia de la psoriasis es de aproximadamente un 2 %, es decir, 12,5 millones de afectados en los países de la tríada (Estados Unidos/ Europa/ Japón). Aunque la enfermedad raramente es fatal, presenta claramente serios efectos detrimentes sobre la calidad de vida del sujeto: esto se agrava adicionalmente por la falta de terapias eficaces. Los tratamientos existentes son ineficaces, cosméticamente inaceptables o poseen efectos adversos no 65 deseados. Por lo tanto, existe una gran demanda clínica no satisfecha de iHDAC eficaces y seguros para esta
E12151966
22-06-2015
afección.
[00014] La psoriasis es una enfermedad de etiología compleja. Aunque presenta claramente un componente genético, con una serie de loci génicos implicados, existen también disparadores ambientales no definidos.
5 Cualquiera que sea la causa última de la psoriasis, a nivel celular se caracteriza por una inflamación local mediada por linfocitos T, una hiperproliferación de queratinocitos y una angiogénesis localizada. Todos ellos son procesos en los que se han implicado histona desacetilasas (véanse, por ejemplo, Saunders, N. y col., 1999, Cancer Res., vol. 59, nº 2, págs. 399-404; Bernhard, D., y col., 1999, FASEB J., vol. 13, nº 14, págs. 1991-2001; Takahashi y col., 1996, J. Antibiot. (Tokio), vol. 49, nº 5, págs. 453-457; Kim y col., 2001, Nature Medicine, vol. 7, nº 4, págs. 437-443). Por lo tanto, los inhibidores de la HDAC pueden ser de utilidad en el tratamiento de la psoriasis. Los iHDAC candidatos se pueden explorar, por ejemplo, usando ensayos de proliferación con linfocitos T y/o queratinocitos.
Inhibidores de la HDAC
15 [00015] Una clase importante de inhibidores de la HDAC son los compuestos de ácido carbámico que comprenden un enlace sulfonamido, como se describen, por ejemplo, en Watkins, C., y col., 2002, número de solicitud de patente internacional publicada (PCT) WO 02/30879. Un compuesto especialmente prometedor es la Nhidroxi-3-(3-fenilsulfamoil-fenil)-acrilamida (denominada en el presente documento PXD-101).
imagen1
[00016] Muchos iHDAC potencialmente útiles adolecen de uno o más problemas de formulación, por ejemplo de una baja solubilidad en soluciones acuosas, la necesidad de usar un pH inapropiadamente alto o bajo con el fin de efectuar la solubilización del iHDAC, inestabilidad física y/o química en soluciones acuosas, inestabilidad física
25 y/o química tras la dilución posterior, etc. Los compuestos tales como PXD-101 adolecen también de estos y otros problemas.
[00017] Así, un objetivo de la presente invención es proporcionar composiciones farmacéuticas mejoradas (por ejemplo, formulaciones y preformulaciones) que comprendan PXD-101 o compuestos estructuralmente similares para abordar uno o más de los problemas anteriores u otros problemas.
[00018] Los autores han descubierto combinaciones concretas de ingredientes que, sorprendente e inesperadamente, proporcionan composiciones farmacéuticas con propiedades notablemente mejoradas.
35 [00019] Estas composiciones farmacéuticas ofrecen una o más de las ventajas siguientes:
(a)
una mayor concentración de iHDAC;
(b)
mayor estabilidad en una forma líquida concentrada (por ejemplo para el almacenamiento);
(c)
mayor estabilidad en una forma líquida diluida (por ejemplo, cuando está lista para la administración);
(d)
la posibilidad de proporcionar la composición en forma de, por ejemplo, una solución lista para el uso, un concentrado para dilución extemporánea y/o un liofilizado.
[00020] En el presente documento se cita una serie de patentes y publicaciones con el fin de describir y explicar con más detalle la invención y el estado de la técnica al que pertenece la invención.
45 [00021] El documento WO 02/30879 A2 (Topo Target UK Limited) describe PXD-101 como compuesto PX089344 en la página 58 del mismo.
[00022] Mura y col., 2003, Int. J. Pharm., vol. 260, págs. 293-302, describe un estudio del efecto combinado de hidroxi-β-ciclodextrina con diferentes aminoácidos sobre la solubilidad del fármaco poco soluble en agua, naproxen. Los datos de la tabla 1 en la página 295 muestran que, de varios aminoácidos analizados, la arginina y la lisina mejoraron sustancialmente la solubilidad del naproxen (de 0,027 mg/ml solo a 2,90 y 2,60 mg/ml, respectivamente), mientras que la valina y la leucina no lo hicieron (de 0,027 mg/ml solo a 0,038 y 0,045 mg/ml, respectivamente). En ningún punto del documento se menciona en absoluto la meglumina.
55 [00023] Hockley y col., 2003, PNAS, vol. 100, nº 4, págs. 2041-2046, describe pruebas preclínicas del inhibidor de la histona desacetilasa, ácido hidroxámico suberoilanilida (SAHA) en el modelo de ratón R6/2HD. El estudio también muestra que el SAHA se podría administrar oralmente en agua de beber cuando se compleja con ciclodextrinas. En ningún punto del documento se menciona en absoluto la meglumina.
[00024] La patente de Estados Unidos nº 4,642,316 (Fawzi y col., 10 de febrero de 1987) describe ciertas formulaciones farmacéuticas parenterales de fenitoína y fenitoína sódica con agentes complejantes particulares. El
E12151966
22-06-2015
documento explica que “los agentes complejantes útiles se seleccionan de un grupo de compuestos que incluyen,
entre otros, aminoácidos, aminas y sales de amina, tales como: trietanolamina, etilendiamina, etanolamina, colina,
arginina y meglumina (véase la columna 2, líneas 51-55 en la misma). El documento explica que “la concentración
normal de fenitoína en soluciones convencionales es generalmente del orden de 50 mg/ml”, pero que la adición de
5 una o más aminas o sales de amina solubles en agua proporciona “solubilidades en agua de 70 mg/ml o más”
(véase la columna 1, líneas 31-34 en la misma). El ejemplo IV (véase la columna 5, líneas 11-19 en la misma)
describe la preparación de una solución de 1,25 g de fenitoína sódica en 10 ml de una solución al 10% de
meglumina, seguido de la dilución hasta 25 ml (para proporcionar una solución turbia) y la adición de hidróxido de
sodio (para incrementar el pH y disolver el precipitado). Esto proporciona una concentración de fenitoína sódica 50 10 mg/ml (es decir, 1,25 g/25 ml). El documento demuestra claramente que la meglumina proporciona poca o ninguna
mejora de la solubilidad de la fenitoína sódica: comparar 50 mg/ml (con meglumina) con 50 mg/ml (sin meglumina).
DESCRIPCIÓN RESUMIDA DE LA INVENCIÓN
15 [00025] Un primer aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende:
(a)
un inhibidor de la HDAC; y,
(b)
meglumina; en la que dicho inhibidor de la HDAC es un compuesto de la fórmula siguiente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
20
imagen2
[00026] En una realización, la composición farmacéutica comprende además ciclodextrina. 25 [00027] En una realización, el inhibidor de la HDAC es:
imagen3
[00028] En una realización, dicha ciclodextrina se selecciona entre:
30 α-ciclodextrina; β-ciclodextrina; γ-ciclodextrina; (alquilo C1-4)-α-ciclodextrina; (alquilo C1-4)-β-ciclodextrina; (alquilo C1-4)-γ-ciclodextrina; (hidroxi-alquilo C1-4)-α-ciclodextrina; (hidroxi-alquilo C1-4)-β-ciclodextrina; (hidroxi-alquilo C1-4)-γ-ciclodextrina; (carboxi-alquilo C1-4)-α-ciclodextrina; (carboxi-alquilo C1-4)-β-ciclodextrina; (carboxi-alquilo C1-4)-γ-ciclodextrina; éteres de sacárido de α-ciclodextrina; éteres de sacárido de β-ciclodextrina; éteres de sacárido de γ-ciclodextrina;
35 sulfobutil éteres de α-ciclodextrina; β-ciclodextrina; γ-ciclodextrina.
[00029] En una realización, dicha meglumina es: meglumina libre o una sal farmacéuticamente aceptable de meglumina.
40 [00030] En una realización, la relación molar entre meglumina y dicho inhibidor de la HDAC es de al menos 0,5.
[00031] En una realización, la relación molar entre meglumina y dicho inhibidor de la HDAC es de 0,5 a 5.
45 [00032] En una realización, la composición farmacéutica es estéril y carece de pirógenos.
[00033] En una realización, la composición farmacéutica es un líquido acuoso.
[00034] En una realización, la composición farmacéutica comprende adicionalmente: agua para inyección, 50 solución salina acuosa, solución acuosa de glucosa acuosa, solución salina para inyección/infusión, glucosa para inyección/infusión, solución de Ringer o solución de Ringer lactada.
[00035] En una realización, la composición farmacéutica comprende dicho inhibidor de la HDAC a una concentración de 100 a 1000 nM.
E12151966
22-06-2015
[00036] En una realización, la composición farmacéutica comprende dicho inhibidor de la HDAC a una concentración de 30 a 300 mg/ml.
5 [00037] En una realización, la composición farmacéutica es adecuada para la administración parenteral a un paciente, adecuada para la administración a un paciente por inyección o adecuada para la administración a un paciente por infusión.
[00038] En una realización, la composición farmacéutica es un sólido.
[00039] En una realización, la composición farmacéutica se encuentra en forma de polvo, gránulos, comprimidos o liofilizado.
[00040] Un segundo aspecto de la invención es una composición farmacéutica del primer aspecto para usar 15 en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
[00041] Un tercer aspecto de la invención es una composición farmacéutica del primer aspecto para usar en un método de tratamiento de una afección proliferativa.
[00042] Un cuarto aspecto de la invención es una composición farmacéutica del primer aspecto para usar en un método de tratamiento del cáncer.
[00043] Un quinto aspecto de la invención es el uso de una composición farmacéutica del primer aspecto en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección proliferativa.
25 [00044] Un sexto aspecto de la invención es el uso de una composición farmacéutica del primer aspecto en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.
[00045] Un séptimo aspecto de la invención es el uso de (a) un inhibidor de la HDAC y (b) meglumina, tal como se define en el primer aspecto, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección proliferativa.
[00046] Un octavo aspecto de la invención es el uso de (a) un inhibidor de la HDAC y (b) meglumina, tal como se define en el primer aspecto, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.
35 [00047] También se describe en el presente documento composiciones farmacéuticas, que comprenden:
(a) un HDACi (tal como se define en el presente documento), y (b) uno o más de: ciclodextrina, arginina y meglumina.
[00048] En una realización, el iHDAC se selecciona entre compuestos de la fórmula siguiente y sus sales, solvatos, amidas, ésteres, éteres, formas protegidas químicamente y profármacos farmacéuticamente aceptables:
imagen4
45 [00049] Asimismo se describe en el presente documento una composición farmacéutica (por ejemplo, formulación, preformulación), como se describe en el presente documento, en un envase adecuado (por ejemplo, vial, ampolla, bolsa para infusión intravenosa (IV)).
[00050] Asimismo se describe en el presente documento un vial o una ampolla que contiene una composición farmacéutica (por ejemplo, formulación, preformulación) como se describe en el presente documento.
[00051] Asimismo se describe en el presente documento una bolsa para infusión intravenosa (IV) que contiene una composición farmacéutica (por ejemplo, formulación) como se describe en el presente documento.
55 [00052] Asimismo se describe en el presente documento una forma de dosificación sólida (por ejemplo, comprimido, cápsula o comprimido de gelatina) que contiene una composición farmacéutica (por ejemplo, formulación) como se describe en el presente documento.
[00053] Asimismo se describe en el presente documento un procedimiento para preparar una composición (por ejemplo, preformulación, formulación) (como se describe en el presente documento) por combinación de: (a) un inhibidor de la histona desacetilasa (iHDAC) como se define en el presente documento y (b) uno o más de los
E12151966
22-06-2015
siguientes ingredientes adicionales: ciclodextrina, arginina y meglumina; y, opcionalmente, uno o más ingredientes adicionales farmacéuticamente aceptables (como se describen en el presente documento).
[00054] Asimismo se describe en el presente documento un procedimiento para formular un iHDAC (como se
5 describe en el presente documento), que comprende el paso de: combinar dicho iHDAC con uno o más de los siguientes ingredientes adicionales: ciclodextrina, arginina y meglumina (como se describen en el presente documento); y, opcionalmente, uno o más ingredientes adicionales farmacéuticamente aceptables (como se describen en el presente documento).
10 [00055] Asimismo se describe en el presente documento un procedimiento para aumentar la concentración de un iHDAC (como se describe en el presente documento) en una composición farmacéutica, que comprende el paso de: formular dicho iHDAC con uno o más de los siguientes ingredientes adicionales: ciclodextrina, arginina y meglumina (como se describen en el presente documento); y, opcionalmente, uno o más ingredientes adicionales farmacéuticamente aceptables (como se describen en el presente documento).
15 [00056] Asimismo se describen en el presente documento los componentes de la composición farmacéutica, como se describen en el presente documento, (por ejemplo, un iHDAC; uno o más de entre ciclodextrina, arginina y meglumina; etc.) para el uso en un procedimiento de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
20 [00057] Asimismo se describe en el presente documento una composición farmacéutica (por ejemplo, preformulación, formulación), como se describe en el presente documento, para el uso en un procedimiento de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
[00058] Asimismo se describe en el presente documento el uso de los componentes de la composición
25 farmacéutica, como se describen en el presente documento, (por ejemplo, un iHDAC; uno o más de entre ciclodextrina, arginina y meglumina; etc.) en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una afección como se describe en el presente documento.
[00059] Asimismo se describe en el presente documento el uso de una composición farmacéutica (por
30 ejemplo, preformulación), como se describe en el presente documento, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una afección como se describe en el presente documento.
[00060] Asimismo se describe en el presente documento un procedimiento de tratamiento que comprende administrar a un sujeto que necesita tratamiento una composición farmacéutica (por ejemplo, formulación) como se
35 describe en el presente documento.
[00061] Asimismo se describe en el presente documento un procedimiento para (a) regular (por ejemplo, inhibir) la proliferación celular; (b) inhibir la progresión del ciclo celular; (c) provocar apoptosis; o (d) una combinación de uno o más de éstos in vitro o in vivo, que comprende poner una célula en contacto con una composición
40 farmacéutica (por ejemplo, formulación) como se describe en el presente documento.
[00062] Asimismo se describe en el presente documento un procedimiento para la administración de un iHDAC, como se define en el presente documento, a un sujeto, que comprende administrar a dicho sujeto una composición farmacéutica (por ejemplo, formulación) como se describe en el presente documento.
45 [00063] Asimismo se describe en el presente documento un kit (o kit de partes) que comprende:
(a) una composición farmacéutica (por ejemplo, preformulación, formulación) como se describe en el presente
documento, suministrada preferentemente en un envase adecuado y/o con un embalaje adecuado; y 50
(b) instrucciones de uso, por ejemplo instrucciones escritas acerca de cómo administrar la formulación, etc.
[00064] Asimismo se describe en el presente documento un kit (o kit de partes) que comprende:
55 (a) una composición farmacéutica (por ejemplo, preformulación) como se describe en el presente documento, suministrada preferentemente en un envase adecuado y/o con un embalaje adecuado; y
(b) instrucciones de uso, por ejemplo instrucciones escritas acerca de cómo preparar una formulación farmacéutica
adecuada a partir de la composición (por ejemplo, preformulación) y cómo administrar seguidamente la formulación, 60 etc.
[00065] Como apreciará un experto en la técnica, las características y realizaciones preferidas de un aspecto de la invención también están relacionadas con otros aspectos de la invención.
65 BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
E12151966
22-06-2015
[00066]
La figura 1 es un diagrama de solubilidad de fases para hidroxipropil-β-ciclodextrina (HP-β-CD) y representa un gráfico de la concentración de iHDAC (PXD-101) (mg/ml) frente a la concentración de HP-β-CD (mg/ml).
5 La figura 2 es un perfil de solubilidad para ciclodextrina a pH tamponado y representa un gráfico de la concentración de iHDAC (PXD-101) (mg/ml) frente al pH para 25 % p/v de HP-β-CD.
La figura 3 es un diagrama de solubilidad de fases para los formadores de sales in situ arginina y meglumina y 10 representa un gráfico de la concentración de iHDAC (PXD-101) (mg/ml) frente a la concentración de los formadores de sales (arginina (rombos) o meglumina (cuadrados)) (mg/ml).
La figura 4 es un diagrama de solubilidad de fases para la combinación de ciclodextrina y los formadores de sales in situ arginina y meglumina y representa un gráfico de la concentración de iHDAC (PXD-101) (mg/ml) frente a la
15 concentración de los formadores de sales (arginina o meglumina) (mg/ml), tanto con (líneas continuas; arginina = triángulos; meglumina = cuadrados) como sin (líneas discontinuas; arginina = rombos; meglumina = cuadrados) 25 % p/v de HP-β-CD.
La figura 5 es un diagrama del perfil de pH para la combinación de ciclodextrina y los formadores de sales in situ 20 arginina y meglumina y representa un gráfico de la concentración de iHDAC (PXD-101) (mg/ml) frente al pH para tampón fosfato (rombos), arginina (cuadrados) o meglumina (triángulos), en cada caso con 25 % p/v de HP-β-CD.
La figura 6 es un gráfico que muestra la Cmax media (± DT) de PXD101 IV el día 1, medida en 2 a 4 sujetos a cada nivel de dosificación.
25 La figura 7 es un gráfico que muestra el ABC media (± DT) de PXD101 IV el día 1, medida en 2 a 4 sujetos a cada nivel de dosificación.
La figura 8 es un gráfico que muestra el aclaramiento medio (± DT) de PXD101 IV el día 1, medido en 2 a 4 sujetos a 30 cada nivel de dosificación.
La figura 9 es una transferencia Western que muestra la acetilación de las histonas H3 y H4 en células mononucleares de sangre periférica en los tiempos post-dosificación indicados.
35 La figura 10 es un gráfico que muestra la acetilación expresada como medición densitométrica de la acetilación de H4 en muestras de CMSP en relación con H4 en una línea celular patrón (A2780) tratada en función del tiempo.
La figura 11 es una transferencia Western que muestra la expresión de proteínas (p19SKP1, p21CIP1WAF1, Apaf-1 y vinculina) implicadas en la detención del ciclo celular y la apoptosis en linfocitos preparados a partir de un sujeto 40 durante los ciclos 2 y 4 de tratamiento con PXD101 a 900 mg/m2.
La figura 12 es un gráfico que muestra los datos IV y orales de los mismos 3 sujetos (la dosis oral se administró el día 1, ciclo 3) a 900 y 1.200 mg/m2. Los niveles en plasma se normalizaron para una dosificación de 900 mg/m2 asumiendo una proporcionalidad de dosis. Valores = media ± ET.
45 DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
[00067] En el presente documento se describen composiciones farmacéuticas que son adecuadas para la administración a un sujeto (denominadas en lo sucesivo "formulaciones"), así como composiciones farmacéuticas 50 (por ejemplo, liofilizados, concentrados, etc.) a partir de las cuales se pueden preparar tales formulaciones (denominadas en lo sucesivo "preformulaciones").
Administración
55 [00068] La administración puede ser administración parenteral.
[00069] La administración puede ser administración por inyección, que incluye, por ejemplo, inyección subcutánea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, intraarterial, intracardiaca, intratecal, intraespinal, intracapsular, subcapsular, intraorbital, intraperitoneal, intratraqueal, subcuticular, intraarticular, subaracnoidea e
60 intraesternal.
[00070] La administración puede ser administración intravenosa. La administración puede ser administración por inyección intravenosa. La administración puede ser administración por infusión.
65 [00071] La administración puede ser administración por infusión intravenosa.
E12151966
22-06-2015
[00072] Por ejemplo, la composición (por ejemplo, la preformulación) se añade a una solución salina o de glucosa (por ejemplo, en una bolsa típica de 1 l para solución salina o glucosa intravenosa) y la composición resultante (por ejemplo, la formulación) se usa para la administración por infusión intravenosa.
5 [00073] "Infusión" difiere de "inyección" en que el término "infusión" describe la introducción pasiva de una sustancia (por ejemplo, un líquido, iHDAC, electrolito, etc.) en una vena o tejidos mediante la fuerza gravitacional, mientras que el término "inyección" describe la introducción activa de una sustancia en una vena o tejidos mediante fuerzas adicionales, por ejemplo la presión en una jeringa.
10 [00074] La administración se puede efectuar en una sola dosis, de forma continua o intermitente (por ejemplo, en dosis divididas a intervalos apropiados) durante el curso del tratamiento. Los procedimientos para determinar el medio y la dosis de administración más eficaces son conocidos para los expertos en la técnica y variarán en función de la formulación concreta usada para la terapia, el propósito de la terapia, la(s) célula(s) diana que se estén
15 tratando y el sujeto que se esté tratando. Se pueden llevar a cabo administraciones únicas o múltiples, seleccionado el médico, clínico o veterinario responsable el nivel y la pauta de dosificación.
El sujeto
20 [00075] El sujeto puede ser un animal; un mamífero; un mamífero placentario; un roedor (por ejemplo, una cobaya, un hámster, una rata, un ratón), murino (por ejemplo, un ratón), un lagomorfo (por ejemplo, un conejo), canino (por ejemplo, un perro), felino (por ejemplo, un gato), equino (por ejemplo, un caballo), porcino (por ejemplo, un cerdo), ovino (por ejemplo, una oveja), bovino (por ejemplo, una vaca), un primate, simio (por ejemplo un mono o antropoide), un mono (por ejemplo, un tití, babuino), un antropoide (por ejemplo, gorila, chimpancé, orangután,
25 gibón) o un humano. El sujeto puede ser un ser humano, es decir, un ser humano vivo, incluyendo un feto humano vivo, un niño humano vivo y un adulto humano vivo.
Componentes
30 [00076] Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento comprenden, al menos, los componentes siguientes:
(a)
un iHDAC como se define en el presente documento; y
(b)
uno o más de los siguientes ingredientes adicionales:
ciclodextrina, arginina y meglumina. 35 (b) puede ser ciclodextrina.
(b)
puede ser arginina.
(b)
puede ser meglumina.
(b)
puede ser ciclodextrina y arginina.
(b) puede ser ciclodextrina y meglumina. 40 (b) puede ser arginina y meglumina.
(b) puede ser ciclodextrina, arginina y meglumina.
[00077] A continuación se comentará con más detalle cada uno de estos componentes.
45 [00078] La composición farmacéutica puede comprender adicionalmente uno o más ingredientes adicionales diferentes (por ejemplo, vehículos farmacéuticamente aceptables, etc.).
El iHDAC
50 [00079] Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento comprenden un iHDAC que es un compuesto de ácido carbámico que comprende un enlace sulfonamido. Ejemplos de tales iHDAC se muestran, por ejemplo, en Watkins y col., 2002, número de publicación de patente internacional (PCT) WO 02/30879.
[00080] El iHDAC puede ser un compuesto de ácido carbámico que comprende un enlace sulfonamido, como 55 se define en Watkins y col., 2002, número de solicitud de patente internacional publicada (PCT) WO 02/30879.
[00081] El iHDAC se puede seleccionar entre los compuestos de la fórmula siguiente:
imagen5
en la que
E12151966
22-06-2015
A es independientemente: carboarilo C6-20 o heteroarilo C5-20 y está sustituido o no sustituido;
5 Q1 es independientemente: un enlace covalente, alquileno C1-7, alquenileno C2-7 y está sustituido o no sustituido;
J es independientemente: -NRN-S(=O)2-o -S(=O)2-NRN-;
15 RN es independientemente: -H, alquilo C1-7, heterociclilo C3-20, carboarilo C6-20, heteroarilo C5-20, carboaril-C6-20-alquilo C1-7 o heteroaril-C5-20-alquilo C1-7 y está sustituido o no sustituido;
25 Q2 es independientemente: carboarileno C6-20, heteroarileno C5-20, carboarilen-C6-20-alquileno C1-7, heteroarilen-C6-20-alquileno C1-7, carboarilen-C6-20-alquenileno C2-7, heteroarilen-C5-20-alquenileno C2-7, alquilen-C1-7-carboarileno C6-20, alquilen-C1-7-heteroarileno C5-20,
35 alquenilen-C2-7-carboarileno C6-20, alquenilen-C2-7-heteroarileno C5-20, alquilen-C1-7-carboarilen-C6-20-alquileno C1-7, alquilen-C1-7-heteroarilen-C5-20-alquileno C1-7, alquenilen-C2-7-carboarilen-C6-20-alquileno C1-7, alquenilen-C2-7-heteroarilen-C5-20-alquileno C1-7, alquilen-C1-7-carboarilen-C6-20-alquenileno C2-7, alquilen-C1-7-heteroarilen-C5-20-alquenileno C2-7, alquenilen-C2-7-carboarilen-C6-20-alquenileno C2-7 o alquenilen-C2-7-heteroarilen-C5-20-alquenileno C2-7
45 y está sustituido o no sustituido;
y sus sales, solvatos, amidas, ésteres, éteres, formas protegidas químicamente y profármacos farmacéuticamente aceptables.
[00082] El iHDAC también puede ser un inhibidor de la HDAC.
[00083] Un experto normal en la técnica es capaz de determinar fácilmente si un iHDAC candidato es o no un inhibidor de la HDAC. Por ejemplo, en Watkins y col., 2002, número de publicación de patente internacional (PCT) WO 02/30879, se describen ensayos que se pueden usar convenientemente para evaluar la inhibición de la HDAC.
55 [00084] éster).
Preferiblemente, el grupo ácido carbámico, -C(=O)NHOH, no está modificado (por ejemplo, no es un
[00085]
No se pretende que Q1 y Q2 estén unidos directamente el uno con el otro. No se pretende que Q1 y RN
estén unidos directamente el uno con el otro. [00086] No se pretende que Q2 y RN estén unidos directamente el uno con el otro. [00087] No se pretende que A y RN estén unidos directamente el uno con el otro. [00088] No se pretende que A y Q2 estén unidos directamente el uno con el otro.
E12151966
22-06-2015
El iHDAC: Grupo A
5
[00089] [00090] El grupo A es independientemente carboarilo C6-20 o heteroarilo C5-20 y está sustituido o no sustituido. A puede ser independientemente carboarilo C6-10 o heteroarilo C5-10 y está sustituido o no sustituido.
[00091]
A puede ser independientemente carboarilo C6 o heteroarilo C5-6 y está sustituido o no sustituido.
[00092]
A puede derivar independientemente de: benceno, naftaleno, carbazol, piridina, pirrol, furano, tiofeno o
tiazol; y está sustituido o no sustituido.
[00093] La expresión "deriva de" como se usa en este contexto se refiere a los compuestos que presentan los mismos átomos de anillo en la misma orientación/ configuración que el grupo cíclico parental, e incluye así, por 15 ejemplo, derivados hidrogenados (por ejemplo, parcialmente saturados, totalmente saturados), sustituidos con carbonilo y otros derivados sustituidos. Por ejemplo, "pirrolidona" y "N-metilpirrol" derivan ambos de "pirrol".
[00094] A puede ser independientemente: fenilo, naftilo, carbazolilo, piridinilo, pirrolilo, furanilo, tienilo o tiazolilo; y está sustituido o no sustituido.
[00095] En una realización, A puede ser independientemente fenilo y está sustituido o no sustituido (por ejemplo con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes).
[00096] A puede ser independientemente: 25
imagen6
n puedeser 0,1, 2, 3,4 ó5. n puedeser 0,1, 2, 3ó 4. n puede ser 0, 1, 2 ó 3. n puede ser 0, 1 ó 2. n puede ser 0 ó 1. n puedeser 1,2, 3, 4ó 5. n puede ser 1, 2, 3 ó 4.
35 npuedeser1,2ó3. n puede ser 1 ó 2. n puede ser 5. n puede ser 4. n puede ser 3. n puede ser 2. n puede ser 1. n puede ser 0.
[00097] Cada uno de los sustituyentes RA puede ser, si está presente, independientemente tal como se define 45 a continuación en el apartado "El iHDAC: Sustituyentes".
[00098] A puede ser no sustituido.
El iHDAC: Grupo Q1
[00099] El grupo Q1 es independientemente un enlace covalente, alquileno C1-7 o alquenileno C2-7 y está sustituido o no sustituido.
[000100] En una realización, Q1 es independientemente un enlace covalente o alquileno C1-7 y está sustituido o 55 no sustituido.
[000101] El término "alquileno" como se usa en el presente documento se refiere a restos bidentados obtenidos por eliminación de dos átomos de hidrógeno, bien ambos del mismo átomo de carbono o bien cada uno de dos átomos de carbono diferentes, de un compuesto hidrocarbonado saturado (un compuesto formado por átomos de carbono y átomos de hidrógeno) con 1 a 20 átomos de carbono (salvo que se especifique lo contrario), que puede ser alifático (es decir, lineal o ramificado) o alicíclico (es decir, cíclico pero no aromático).
E12151966
22-06-2015
[000102] El término "alquenileno" como se usa en el presente documento se refiere a restos bidentados obtenidos por eliminación de dos átomos de hidrógeno, bien ambos del mismo átomo de carbono o bien cada uno de dos átomos de carbono diferentes, de un compuesto hidrocarbonado (un compuesto formado por átomos de
5 carbono y átomos de hidrógeno) con 1 a 20 átomos de carbono (salvo que se especifique lo contrario) y con al menos un enlace doble carbono-carbono y que puede ser alifático (es decir, lineal o ramificado) o alicíclico (es decir, cíclico pero no aromático).
[000103]
Q1 puede ser independientemente alquileno C1-7 o alquenileno C2-7 y está sustituido o no sustituido.
10
[000104]
Q1 puede ser independientemente alquileno C1-4 o alquenileno C2-4 y está sustituido o no sustituido.
Q1 puede ser independientemente alquileno C1-3 o alquenileno C2-3 y está sustituido o no sustituido. Q1 puede ser independientemente alquileno C2-7 o alquenileno C2-7 y está sustituido o no sustituido. Q1 puede ser independientemente alquileno C2-4 o alquenileno C2-4 y está sustituido o no sustituido.
15 Q1 puede ser independientemente alquileno C2-3 o alquenileno C2-3 y está sustituido o no sustituido. Q1 puede ser independientemente alquileno C2 o alquenileno C2 y está sustituido o no sustituido. Q1 puede ser independientemente alquileno C1-7 y está sustituido o no sustituido. Q1 puede ser independientemente alquileno C1-4 y está sustituido o no sustituido. Q1 puede ser independientemente alquileno C1-3 y está sustituido o no sustituido.
20 Q1 puede ser independientemente alquileno C2-7 y está sustituido o no sustituido. Q1 puede ser independientemente alquileno C2-4 y está sustituido o no sustituido. Q1 puede ser independientemente alquileno C2-3 y está sustituido o no sustituido. Q1 puede ser independientemente alquileno C2 y está sustituido o no sustituido. Q1 puede ser independientemente alifático.
25 Q1 puede ser independientemente lineal. Q1 puede estar independientemente ramificado. Q1 puede estar independientemente no sustituido. Q1 puede ser independientemente: un enlace covalente, -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -CH=CH-, -CH=CHCH2, -CH2CH=CHCH2-, -CH=CHCH=CH-o -CH2CH2CH=CH-.
30 Q1 puede estar independientemente: un enlace covalente, -CH2-, -CH2CH2-o -CH=CH-Q1 puede estar independientemente: un enlace covalente, -CH2CH2-o -CH=CH-Q1 puede estar independientemente: un enlace covalente. Q1 puede estar independientemente: -CH2CH2-o -CH=CH-. Q1 puede estar independientemente: -CH2CH2-.
35 [0105] El iHDAC: Grupo J
[000106] El grupo J es independientemente -NRN-S(=O)2-o -S(=O)2-NRN-. J puede ser independientemente -NRN-S(=O)2-("sulfonamida inversa"). 40 J puede ser independientemente -S(=O)2-NRN-("sulfonamida directa").
El iHDAC: Grupo RN
[000107] El grupo RN es independientemente:
45 -H, alquilo C1-7, heterociclilo C3-20, carboarilo C6-20, heteroarilo C5-20,
50 carboaril-C6-20-alquilo C1-7 o heteroaril-C5-20-alquilo C1-7 y está sustituido o no sustituido.
RN puede ser independientemente:
55 -H, alquilo C1-7, carboarilo C6-20 o carboaril-C6-20-alquilo C1-7 y está sustituido o no sustituido.
60 [000108] El o cada grupo carboarilo C6-20 puede ser un grupo carboarilo C6-10.
[000109] El o cada grupo heteroarilo C5-20 puede ser un grupo heteroarilo C5-10.
65 [000110] El o cada grupo carboarilo C6-20 puede ser un grupo carboarilo C6.
E12151966
22-06-2015
[000111]
El o cada grupo heteroarilo C5-20 puede ser un grupo heteroarilo C5-6.
[000112]
El grupo heterociclilo C3-20 puede ser un grupo heterociclilo C3-10.
[000113] 5
El grupo heterociclilo C3-20 puede ser un grupo heterociclilo C5-7.
[000114]
El o cada grupo alquilo C1-7 puede ser un grupo alquilo C1-4.
[000115]
El o cada grupo alquilo C1-7 puede ser un grupo alquilo C1-3.
[000116]
El o cada grupo alquilo C1-7 puede ser un grupo alquilo C1-2.
[000117]
El o cada grupo alquilo puede ser independientemente alifático.
[000118] 15
El o cada grupo alquilo puede ser independientemente lineal.
[000119]
El o cada grupo alquilo puede estar independientemente ramificado.
[000120]
En una realización, el o cada grupo alquilo puede estar independientemente saturado.
[000121]
En una realización, el o cada grupo alquilo puede estar independientemente parcialmente insaturado.
RN puede ser independientemente no sustituido.
RN puede ser independientemente: -H o alquilo C1-7 y está sustituido o no sustituido.
RN puede ser independientemente: -H o alquilo C1-4 no sustituido.
25 RN puede ser independientemente: -H o alquilo C1-4 saturado no sustituido. RN puede ser independientemente: -H o alquilo C1-4 alifático saturado no sustituido. RN puede ser independientemente: -H, -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -sBu, -iBu o -tBu. RN puede ser independientemente: -H, -Me o -Et. RN puede ser independientemente: -H o -Me.
El iHDAC: Grupo Q2
[000122] El grupo Q2 es independientemente:
carboarileno C6-20,
35 heteroarileno C5-20, carboarilen-C6-20-alquileno C1-7, heteroarilen-C5-20-alquileno C1-7, carboarilen-C6-20-alquenileno C2-7, heteroarilen-C5-20-alquenileno C2-7, alquilen-C1-7-carboarileno C6-20, alquilen-C1-7-heteroarileno C5-20, alquenilen-C2-7-carboarileno C6-20, alquenilen-C2-7-heteroarileno C5-20, alquilen-C1-7-carboarilen-C6-20-alquileno C1-7,
45 alquilen-C1-7-heteroarilen-C5-20-alquileno C1-7, alquenilen-C2-7-carboarilen-C6-20-alquileno C1-7, alquenilen-C2-7-heteroarilen-C5-20-alquileno C1-7, alquilen-C1-7-carboarilen-C6-20-alquenileno C2-7, alquilen-C1-7-heteroarilen-C5-20-alquenileno C2-7, alquenilen-C2-7-carboarilen-C6-20-alquenileno C2-7 o alquenilen-C2-7-heteroarilen-C5-20-alquenileno C2-7 y está sustituido o no sustituido.
[000123] Q2 puede ser independientemente:
55 carboarileno C6-10, heteroarileno C5-10, carboarilen-C6-10-alquileno C1-7, heteroarilen-C5-10-alquileno C1-7, carboarilen-C6-10-alquenileno C2-7, heteroarilen-C5-10-alquenileno C2-7, alquilen-C1-7-carboarileno C6-10, alquilen-C1-7-heteroarileno C5-10, alquenilen-C2-7-carboarileno C6-10, alquenilen-C2-7-heteroarileno C5-10,
65 alquilen-C1-7-carboarilen-C6-10-alquileno C1-7, alquilen-C1-7-heteroarilen-C5-10-alquileno C1-7,
E12151966
22-06-2015
alquenilen-C2-7-carboarilen-C6-10-alquileno C1-7,
alquenilen-C2-7-heteroarilen-C5-10-alquileno C1-7,
alquilen-C1-7-carboarilen-C6-10-alquenileno C1-7,
alquilen-C1-7-heteroarilen-C5-10-alquenileno C2-7,
5 alquenilen-C2-7-carboarilen-C6-10-alquenileno C2-7 o alquenilen-C2-7-heteroarilen-C5-10-alquenileno C2-7 y está sustituido o no sustituido.
[000124] Q2 puede ser independientemente:
carboarileno C6,
heteroarileno C5-6,
carboarilen-C6-alquileno C1-7,
heteroarilen-C5-6-alquileno C1-7,
carboarilen-C6-alquenileno C2-7,
15 heteroarilen-C5-6-alquenileno C2-7, alquilen-C1-7-carboarileno C6, alquilen-C1-7-heteroarileno C5-6, alquenilen-C2-7-carboarileno C6, alquenilen-C2-7-heteroarileno C5-6, alquilen-C1-7-carboarilen-C6-alquileno C1-7, alquilen-C1-7-heteroarilen-C5-6-alquileno C1-7, alquenilen-C2-7-carboarilen-C6-alquileno C1-7, alquenilen-C2-7-heteroarilen-C5-6-alquileno C1-7, alquilen-C1-7-carboarilen-C6-alquenileno C2-7,
25 alquilen-C1-7-heteroarilen-C5-6-alquenileno C2-7, alquenilen-C2-7-carboarilen-C6-alquenileno C2-7 o alquenilen-C2-7-heteroarilen-C5-6-alquenileno C2-7 y está sustituido o no sustituido.
[000125] Q2 puede ser independientemente:
fenileno,
fenilen-alquileno C1-7,
fenilen-alquenileno C2-7,
alquilen-C1-7-fenileno,
35 alquenilen-C2-7-fenileno, alquilen-C1-7-fenilen-alquileno C1-7, alquenilen-C2-7-fenilen-alquileno C1-7, alquilen-C1-7-fenilen-alquenileno C2-7 o alquenilen-C2-7-fenilen-alquenileno C2-7 y está sustituido o no sustituido.
[000126] Q2 puede ser independientemente:
fenileno,
fenilen-alquileno C1-7 o
45 fenilen-alquenileno C2-7 y está sustituido o no sustituido.
[000127]
El o cada grupo alquileno C1-7 puede ser un grupo alquileno C1-4.
[000128]
El o cada grupo alquileno C1-7 puede ser un grupo alquileno C1-3.
[000129]
El o cada grupo alquileno C1-7 puede ser un grupo alquileno C1-2.
[000130]
El o cada grupo alquileno C1-7 puede ser un grupo alquileno C2.
55
[000131]
El o cada grupo alquenileno C1-7 puede ser un grupo alquenileno C2-4.
[000132]
El o cada grupo alquenileno C1-7 puede ser un grupo alquenileno C2-3.
[000133]
El o cada grupo alquenileno C1-7 puede ser un grupo alquenileno C2.
[000134]
El enlace fenileno puede ser meta o para.
[000135]
El enlace fenileno puede ser meta.
65
[000136]
El enlace fenileno puede ser para.
E12151966
22-06-2015
[000137]
Q2 puede ser independientemente orto-, meta-o para-fenilen-etileno y puede estar sustituido o no
sustituido.
[000138] 5
Q2 puede ser independientemente orto-, meta-o para-fenilen-etenileno y puede estar sustituido o no
sustituido.
[000139]
El etenileno puede ser cis-o trans-etenileno.
[000140]
El etenileno puede ser trans-etenileno.
[000141]
En una realización, Q2 puede ser independientemente meta-fenilen-etenileno y puede estar sustituido
o no sustituido.
15 [000142] En una realización, Q2 puede estar no sustituido. [000143] Q2 puede ser independientemente:
imagen7
[000144] Q2 puede ser independientemente:
imagen8
25 El iHDAC: Sustituyentes
[000145] Cada uno de los sustituyentes (por ejemplo, en A, Q1, RN, Q2) (por ejemplo, RA) se puede seleccionar, si está presente, independientemente entre:
(1) ácido carboxílico; (2) éster; (3) amido o tioamido; (4) acilo; (5) halo; (6) ciano; (7) nitro; (8) hidroxi; (9), éter; (10) tiol; (11) tioéter; (12) aciloxi; (13) carbamato; (14) amino; (15) acilamino o tioacilamino; (16) aminoacilamino o aminotioacilamino; (17) sulfonamino; (18) sulfonilo; (19) sulfonato; (20) sulfonamido; (21) oxo; (22) imino; (23) hidroxiimino; (24) aril-C5-20-alquilo C1-7; (25) arilo C5-20; (26) heterociclilo C3-20; (27) alquilo C1-7; (28) grupos dioxi bidentados.
35 [000146] Cada uno de los sustituyentes (por ejemplo, en A, Q1, RN, Q2) (por ejemplo, RA) se puede seleccionar, si está presente, independientemente entre:
(1)
-C(=O)OH;
(2)
-C(=O)OR1, en la que R1 es independientemente como se ha definido en (24), (25), (26) o (27);
(3)
-C(=O)NR2R3 o -C(=S)NR2R3, en las que cada uno de R2 y R3 es independientemente -H; o como se ha definido en (24), (25), (26) o (27); o R2 y R3 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo con 3 a 7 átomos de anillo;
(4)
-C(=O)R4, en la que R4 es independientemente -H o como se ha definido en (24), (25), (26) o (27);
(5)
-F, -Cl, -Br, -I;
(6)
-CN; 45 (7) -NO2;
(8)
-OH;
(9)
–OR5, en la que R5 es independientemente como se ha definido en (24), (25), (26) o (27);
(10)
-SH;
(11)
–SR6, en la que R6 es independientemente como se ha definido en (24), (25), (26) o (27);
(12)
-OC(=O)R7, en la que R7 es independientemente como se ha definido en (24), (25), (26) o (27);
(13)
-OC(=O)NR8R9, en la que cada uno de R8 y R9 es independientemente -H; o como se ha definido en (24), (25),
(26)
o (27); o R8 y R9 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo con 3 a 7 átomos de anillo;
(14)
-NR10R11, en la que cada uno de R10 y R11 es independientemente -H; o como se ha definido en (24), (25), (26) 55 o (27); o R10 y R11 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo con 3 a 7 átomos de anillo;
E12151966
22-06-2015
(15)
-NR12C(=O)R13 o -NR12C(=S)R13, en las que R12 es independientemente -H; o como se ha definido en (24), (25),
(26)
o (27); y R13 es independientemente -H o como se ha definido en (24), (25), (26) o (27);
(16)
-NR14C(=O)NR15R16 o -NR14C(=S)NR15R16, en las que R14 es independientemente -H; o como se ha definido en
(24), (25), (26) o (27); y cada uno de R15 y R16 es independientemente -H o como se ha definido en (24), (25), (26) o 5 (27); o R15 y R16 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo con 3 a 7 átomos de anillo;
(17)
-NR17SO2R18, en la que R17 es independientemente -H; o como se ha definido en (24), (25), (26) o (27); y R18 es independientemente -H o como se ha definido en (24), (25), (26) o (27);
(18)
-SO2R19, en la que R19 es independientemente como se ha definido en (24), (25), (26) o (27);
(19)
-OSO2R20, en la que R20 es independientemente como se ha definido en (24), (25), (26) o (27);
(20)
-SO2NR21R22, en la que cada uno de R21 y R22 es independientemente -H; o como se ha definido en (24), (25),
(26)
o (27); o R21 y R22 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo con 3 a 7 átomos de anillo;
(21)
= O;
(22)
= NR23, en la que R23 es independientemente -H; o como se ha definido en (24), (25), (26) o (27); 15 (23) = NOR24, en la que R24 es independientemente -H; o como se ha definido en (24), (25), (26) o (27);
(24)
aril-C5-20-alquilo C1-7, por ejemplo, en el que arilo C5-20 es como se ha definido en (25); no sustituido o sustituido, por ejemplo, con uno o más grupos como se han definido en (1) a (28);
(25)
arilo C5-20, incluido carboarilo C6-20 y heteroarilo C5-20; no sustituido o sustituido, por ejemplo, con uno o más grupos como se han definido en (1) a (28);
(26)
heterociclilo C3-20; no sustituido o sustituido, por ejemplo, con uno o más grupos como se han definido en (1) a (28);
(27)
alquilo C1-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C3-7, cicloalquinilo C3-7, no sustituido o sustituido, por ejemplo, con uno o más grupos como se han definido en (1) a (26); y
(28)
-O-R25-O-, en la que R25 es independientemente alquilo C1-3 saturado y está independientemente no sustituido o 25 sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4) sustituyentes como se han definido en (5).
[000147] Algunos ejemplos de (27) incluyen los siguientes: haloalquilo C1-7; aminoalquilo C1-7 (por ejemplo, -(CH2)w-amino, siendo w 1, 2, 3 ó 4); amidoalquilo C1-7 (por ejemplo, -(CH2)w-amido, siendo w 1, 2, 3 ó 4); acilamidoalquilo C1-7 (por ejemplo, -(CH2)w-acilamido, siendo w 1, 2, 3 ó 4); carboxialquilo C1-7 (por ejemplo, -(CH2)w-COOH, siendo w 1, 2, 3 ó 4); acilalquilo C1-7 (por ejemplo, -(CH2)w-acilo, siendo w 1, 2, 3 ó 4); hidroxialquilo C1-7 (por ejemplo, -(CH2)w-OH, siendo w 1, 2, 3 ó 4);
35 alcoxi-C1-7-alquilo C1-7 (por ejemplo, -(CH2)w-O-alquilo C1-7, siendo w 1, 2, 3 ó 4);
[000148] Cada uno de los sustituyentes (por ejemplo, en A, Q1, RN, Q2) (por ejemplo, RA) se puede seleccionar, si está presente, independientemente entre:
(1)
-C(=O)OH;
(2)
-C(=O)OMe, -C(=O)OEt, -C(=O)O(iPr), -C(=O)O(tBu), -C(=O)O(cPr), -C(=O)OCH2CH2OH, -C(=O)OCH2CH2OMe, -C(=O)OCH2CH2OEt, -C(=O)OPh, -C(=O)OCH2Ph;
(3)
-(C=O)NH2, -(C=O)NMe2, -(C=O)NEt2, -(C=O)N(iPr)2, -(C=O)N(CH2CH2OH)2, -(C=O)-morfolino, -(C=O)-NHPh, (C=O)NHCH2Ph;
(4)
-C(=O)H, -(C=O)Me, -(C=O)Et, -(C=O)(tBu), -(C=O)-cHex, -(C=O)Ph, (C=O)CH2Ph; 45 (5) -F, -Cl, -Br, -I;
(6)
-CN;
(7)
-NO2;
(8)
-OH;
(9)
-OMe, -OEt, -O(iPr), -O(tBu), -OPh, -OCH2Ph; -OCF3, -OCH2CF3; -OCH2CH2OH, -OCH2CH2OMe, -OCH2CH2OEt; -OCH2CH2NH2, -OCH2CH2NMe2, -OCH2CH2N(iPr)2; -OPh-Me, OPh-OH, -OPh-OMe, -OPh-F, -OPh-Cl, -OPh-Br, -OPh-I;
(10)
-SH; 55 (11) -SMe, -SEt, -SPh, -SCH2Ph;
(12)
-OC(=O)Me, -OC(=O)Et, -OC(=O)(iPr), -OC(=O)(tBu); -OC(=O)(cPr), -OC(=O)CH2CH2OH, -OC(=O)CH2CH2OMe, -OC(=O)CH2CH2OEt, -OC(=O)Ph, -OC(=O)CH2Ph;
(13)
-OC(=O)NH2, -OC(=O)NHMe, -OC(=O)NMe2, -OC(=O)NHEt, -OC(=O)NEt2, -OC(=O)NHPh, -OC(=O)NCH2Ph;
(14)
-NH2, -NHMe, -NHEt, -NH(iPr), -NMe2, -NEt2, -N(iPr)2, -N(CH2CH2OH)2; -NHPh, -NHCH2Ph; piperidino, piperazino, morfolino;
(15)
-NH(C=O)Me, -NH(C=O)Et, -NH(C=O)nPr, -NH(C=O)Ph, -NH(C=O)CH2Ph; -NMe(C=O)Me, -NMe(C=O)Et, NMe(C=O)Ph, -NMeC(=O)CH2Ph;
(16)
-NH(C=O)NH2, -NH(C=O)NHMe, -NH(C=O)NHEt, -NH(C=O)NPh, -NH(C=O)NHCH2Ph; -NH(C=S)NH2, -NH(C=S)NHMe, -NH(C=S)NHEt, -NH(C=S)NPh, -NH(C=S)NHCH2Ph;
65 (17) -NHSO2Me, -NHSO2Et, -NHSO2Ph, -NHSO2PhMe, -NHSO2CH2Ph; -NMeSO2Me, -NMeSO2Et, -NMeSO2Ph, -NMeSO2PhMe, -NMeSO2CH2Ph;
E12151966
22-06-2015
(18)
-SO2Me, -SO2CF3, -SO2Et, -SO2Ph, -SO2PhMe, -SO2CH2Ph;
(19)
-OSO2Me, -OSO2CF3, -OSO2Et, -OSO2Ph, -OSO2PhMe, -OSO2CH2Ph;
(20)
-SO2NH2, -SO2NHMe, -SO2NHEt, -SO2NMe2, -SO2NEt2, -SO2-morfolino, -SO2NHPh, -SO2NHCH2Ph;
(21) = O; 5 (22) = NH, = NMe, = NEt;
(23)
= NOH, = NOMe, = NOEt, = NO(nPr), = NO(iPr), = NO(cPr), = NO(CH2-cPr);
(24)
-CH2Ph, -CH2Ph-Me, CH2Ph-OH, -CH2Ph-F, -CH2Ph-Cl;
(25)
-Ph, -Ph-Me, -Ph-OH, -Ph-OMe, -Ph-NH2, -Ph-F, -Ph-Cl, -Ph-Br, -Ph-I, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo;
10 (26) pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, azetidinilo;
(27) -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, -sBu, -tBu, -nPe; -cPr, -cHex; -CH=CH2, -CH2-CH=CH2; -CF3, -CHF2, -CH2F, -CCl3, -CBr3, -CH2CH2F, -CH2CHF2 y -CH2CF3;
15 -CH2OH, -CH2OMe, -CH2OEt, -CH2NH2, -CH2NMe2; -CH2CH2OH, -CH2CH2OMe, -CH2CH2OEt, -CH2CH2CH2NH2, -CH2-CH2NMe2;
(28) -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-CH2-O-, -O-CF2-O y -O-CF2-CF2-O-.
El iHDAC: Algunos ejemplos preferidos 20 [0149] El iHDAC se puede seleccionar entre compuestos de la fórmula siguiente:
imagen9
25 enlaque A es independientemente: fenilo y está sustituido o no sustituido;
30 Q1 es independientemente: un enlace covalente, -CH2-, -CH2CH2-, -CH = CH-;
35 J es independientemente: -NRN-S(=O)2-o -S(=O)2-NRN-;
40 RN es independientemente: -H o alquilo C1-4 y no está sustituido
45 Q2 es independientemente: fenilenalquileno C1-4, fenilenalquenileno C2-4 y no está sustituido;
50 y sus sales, solvatos, amidas, ésteres, éteres, formas protegidas químicamente y profármacos farmacéuticamente aceptables.
[0150] El iHDAC se puede seleccionar entre compuestos de las fórmulas siguientes y sus análogos sustituidos (por ejemplo, en los que el grupo fenilo terminal está sustituido, en los que el nitrógeno de sulfonamido está sustituido,
55 etc., por ejemplo con uno o más sustituyentes como se han definido anteriormente en el apartado "El iHDAC. Sustituyentes") y sus sales, solvatos, amidas, ésteres, éteres, formas protegidas químicamente y profármacos farmacéuticamente aceptables:
E12151966
22-06-2015
imagen10
[0151] El iHDAC se puede seleccionar entre compuestos de la fórmula siguiente y sus análogos sustituidos (por ejemplo, en los que el grupo fenilo terminal está sustituido, en los que el nitrógeno de sulfonamido está sustituido,
5 etc., por ejemplo con uno o más sustituyentes como se han definido anteriormente en el apartado "El iHDAC. Sustituyentes") y sus sales, solvatos, amidas, ésteres, éteres, formas protegidas químicamente y profármacos farmacéuticamente aceptables:
E12151966
22-06-2015
imagen11
[0152] En la presente invención, el iHDAC se selecciona entre el compuesto siguiente y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables:
imagen12
El iHDAC: Otras formas
10 [0153] Ciertos compuestos pueden existir en una o más formas geométricas, ópticas, enantioméricas, diaestereoisoméricas, epiméricas, atrópicas, estereoisoméricas, tautoméricas, conformacionales o anoméricas concretas, que incluyen, pero no se limitan a, formas cis y trans; formas E y Z; formas c, t y r; formas endo y exo; formas R, S y meso; formas D y L; formas d y l; formas ( + ) y (-); formas ceto, enol y enolato; formas sin y anti; formas sinclinales y anticlinales; formas α y β; formas axiales y ecuatoriales; formas de bote, silla, torcida, envuelta y
15 semisilla; y combinaciones de las mismas, denominadas en lo sucesivo colectivamente "isómeros" (o "formas isoméricas").
[0154] Cabe señalar que, excepto como se comentará más adelante para las formas tautoméricas, se excluyen específicamente del término "isómeros" como se usa en el presente documento los isómeros estructurales 20 (o constitucionales) (es decir, los isómeros que difieren en las conexiones entre átomos en lugar de meramente en la posición de los átomos en el espacio). Por ejemplo, una referencia a un grupo metoxi, -OCH3, no debe interpretarse como una referencia a su isómero estructural, un grupo hidroximetilo, -CH2OH. De forma similar, una referencia a orto-clorofenilo no debe interpretarse como una referencia a su isómero estructural, meta-clorofenilo. Sin embargo, una referencia a una clase de estructuras bien puede incluir formas estructuralmente isoméricas que entren en esa
25 clase (por ejemplo, alquilo C1-7 incluye n-propilo e iso-propilo; butilo incluye n-, iso-, sec-y terc.-butilo; metoxifenilo incluye orto-, meta-y para-metoxifenilo).
[0155] La exclusión anterior no se aplica a las forma tautoméricas, por ejemplo las formas ceto, enol y enolato, como, por ejemplo, en las siguientes parejas tautoméricas: ceto/enol (ilustrada más adelante), 30 imina/enamina, amida/iminoalcohol, amidina/amidina, nitroso/oxima, tiocetona/enetiol, N-nitroso/hidroxiazo y nitro/aci-nitro.
imagen13
35 [0156] Nótese que en el término "isómero" están incluidos específicamente compuestos con una o más sustituciones isotópicas. Por ejemplo, H puede existir en cualquier forma isotópica, incluyendo 1H, 2H (D) y 3H (T); C puede existir en cualquier forma isotópica, incluyendo 12C, 13C y 14C; O puede existir en cualquier forma isotópica, incluyendo 16O y 18O; y similares.
40 [0157] Salvo que se especifique lo contrario, una referencia a un compuesto concreto incluye todas estas formas isoméricas, incluidas las mezclas (total o parcialmente) racémicas y otras mezclas de ellas. Los procedimientos para la preparación (por ejemplo, síntesis asimétrica) y separación (por ejemplo, cristalización fraccionada y medios cromatográficos) de tales formas isoméricas son conocidos en la técnica o bien se obtienen fácilmente adaptando de manera conocida los procedimientos conocidos.
45 [0158] Salvo que se especifique lo contrario, una referencia a un compuesto concreto también incluye formas iónicas, salinas, solvatadas, protegidas del mismo y profármacos del mismo, por ejemplo como se comentará más adelante.
E12151966
22-06-2015
[0159] Puede resultar conveniente o deseable preparar, purificar y/o manipular una sal correspondiente del compuesto activo, por ejemplo una sal farmacéuticamente aceptable. En Berge y col., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts", J. Pharm. Sci., vol. 66, págs. 1-19, se comentan ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables.
5 [0160] Por ejemplo, si el compuesto es aniónico o presenta un grupo funcional que puede ser aniónico (por ejemplo, -COOH puede ser -COO-), se puede formar una sal con un catión adecuado. Ejemplos de cationes inorgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, iones de metales alcalinos, tales como Na + y K + , cationes de metales alcalinotérreos, tales como Ca2 + y Mg2 + , y otros cationes tales como Al3 + . Ejemplos de cationes orgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, ion amonio (es decir, NH4 + ) y iones amonio sustituidos (por ejemplo, NH3R + , NH2R2 + , NHR3 + , NR4 + ). Ejemplos de algunos iones amonio sustituidos adecuados son los que derivan de: etilamina, dietilamina, diciclohexilamina, trietilamina, butilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, bencilamina, fenilbencilamina, colina, meglumina y trimetamina, así como aminoácidos, tales como lisina y arginina. Un ejemplo de un ion amonio cuaternario común es N(CH3)4 + .
15 [0161] Si el compuesto es catiónico o presenta un grupo funcional que puede ser catiónico (por ejemplo, -NH2 puede ser -NH3 + ), se puede formar una sal con un anión adecuado. Ejemplos de aniones inorgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, los que derivan de los ácidos inorgánicos siguientes: clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, sulfuroso, nítrico, nitroso, fosfórico y fosforoso.
[0162] Ejemplos de aniones orgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, los que derivan de los ácidos orgánicos siguientes: 2-acetiloxibenzoico, acético, ascórbico, aspártico, benzoico, canforsulfónico, cinámico, cítrico, edético, etanodisulfónico, etanosulfónico, fumárico, glucoheptónico, glucónico, glutámico, glicólico, hidroximaleico, hidroxinaftalenocarboxílico, isetiónico, láctico, lactobiónico, láurico, maleico, málico, metanosulfónico,
25 múcico, oleico, oxálico, palmítico, pamoico, pantoténico, fenilacético, fenilsulfónico, propiónico, pirúvico, salicílico, esteárico, succínico, sulfanílico, tartárico, toluenosulfónico y valérico. Ejemplos de aniones orgánicos poliméricos adecuados incluyen, pero no se limitan a, los que derivan de los ácidos poliméricos siguientes: ácido tánico, carboximetilcelulosa.
[0163] Puede resultar conveniente o deseable preparar, purificar y/o manipular un solvato correspondiente del compuesto activo. El término "solvato" se usa en el presente documento en el sentido convencional para hacer referencia a un complejo de soluto (por ejemplo, compuesto activo, sal del compuesto activo) y disolvente. Si el disolvente es agua, el solvato se puede denominar convenientemente hidrato, por ejemplo monohidrato, dihidrato, trihidrato, etc.
35 [0164] Puede resultar conveniente o deseable preparar, purificar y/o manipular el compuesto activo en una forma protegida químicamente. La expresión "forma protegida químicamente" se usa en el presente documento en el sentido químico convencional y se refiere a un compuesto en el que uno o más grupos funcionales reactivos están protegidos frente a reacciones químicas no deseadas en las condiciones especificadas (por ejemplo, pH, temperatura, radiación, disolvente y similares). En la práctica se usan procedimientos químicos conocidos para hacer que un grupo funcional, que de otro modo sería reactivo, se vuelva no reactivo de forma reversible en las condiciones especificadas. En una forma protegida químicamente, uno o más grupos funcionales reactivos se encuentran en forma de un grupo protegido o protector (conocido también como grupo enmascarado o enmascarador o grupo bloqueado o bloqueante). Al proteger un grupo funcional reactivo, se pueden realizar, sin
45 afectar al grupo protegido, otras reacciones que impliquen otros grupos funcionales reactivos no protegidos; el grupo protector se puede eliminar, normalmente en un paso subsiguiente, sin afectar sustancialmente al resto de la molécula. Véase, por ejemplo, Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green y P. Wuts; 3° edición, John Wiley and Sons, 1999). En la síntesis orgánica se conoce y usa ampliamente una gran variedad de tales procedimientos "protectores", "bloqueantes" o "enmascaradores".
[0165] Puede resultar conveniente o deseable preparar, purificar y/o manipular el compuesto activo en forma de un proiHDAC. El término "proiHDAC" como se usa en el presente documento se refiere a un compuesto que, cuando se metaboliza (por ejemplo, in vivo), proporciona el compuesto activo deseado. Típicamente, el proiHDAC es inactivo o menos activo que el compuesto activo, pero puede resultar ventajoso en cuanto a la manipulación, la
55 administración o las propiedades metabólicas.
[0166] Por ejemplo, algunos profármacos son ésteres del compuesto activo (por ejemplo, un éster fisiológicamente aceptable y metabólicamente lábil). Durante el metabolismo, el grupo éster (-C(=O)OR) se disocia para proporcionar el iHDAC activo. Tales ésteres se pueden formar por esterificación de, por ejemplo, todos los grupos ácido carboxílico (-C(=O)OH) presentes en el compuesto parental, protegiendo previamente, si fuera apropiado, cualquier otro grupo reactivo presente en el compuesto parental y desprotegiéndolo después si fuera necesario.
Ciclodextrina
65 [0167] El término "ciclodextrina" como se usa en el presente documento (por ejemplo, en relación con el
E12151966
22-06-2015
componente (b)) se refiere tanto a las ciclodextrinas per se como a los derivados de ciclodextrina, incluidos, por ejemplo, los derivados de ciclodextrina descritos en el presente documento.
[0168] Las ciclodextrinas, conocidas también como cicloamilosas, cicloglucanos y dextrinas de Schardinger,
5 son clatratos presentes en la naturaleza que se obtienen, por ejemplo, por la acción que ejerce la amilasa de Bacillus macerans sobre almidón para formar unidades de glucopiranosa cíclicas homogéneas con enlaces α-(1→4). Las α-, β-y γ-ciclodextrinas se componen de seis, siete y ocho unidades, respectivamente, y poseen pesos moleculares de 972,84, 1.134,98 y 1.297,12 g/mol, respectivamente. Las ciclodextrinas presentan cavidades hidrófobas y forman compuestos de inclusión con sustancias orgánicas, sales y halógenos en estado sólido o en
10 soluciones acuosas. Se usan como agentes complejantes y en el estudio de la acción enzimática. Hasta ahora, las ciclodextrinas solo se han usado en un número limitado de formulaciones parenterales de pequeño volumen. Véanse, por ejemplo, Loftsson, T., 1998, "Cyclodextrins in Pharmaceutical Formulations", Report for Nordic Industrial Fund; y Strickley, R., 2004, "Solubilising Excipients in Oral and Injectable Formulations", Pharm. Res., vol. 21, n° 2, págs. 201-230.
15 [0169] Se conoce una serie de derivados de ciclodextrina, por ejemplo en los que se han derivatizado uno o más de los grupos hidroxi (-OH) pendientes primarios y/o secundarios, por ejemplo para formar grupos éter (por ejemplo, éter dimetílico, éter hidroxietílico, éter 2-hidroxipropílico, éter carboximetílico, éter carboxietílico, éter glucosílico, éter maltosílico, éter sulfobutílico). Son habituales unas relaciones molares de sustitución de, por
20 ejemplo, 0,6, 0,8 y 1,0 (por ejemplo, de 0,5 a 1,0).
[0170] En una realización, la ciclodextrina se selecciona entre:
α-ciclodextrina; β-ciclodextrina; γ-ciclodextrina;
25 (alquil C1-4)-α-ciclodextrina; (alquil C1-4)-β-ciclodextrina; (alquil C1-4)-γ-ciclodextrina; (hidroxialquil C1-4)-α-ciclodextrina; (hidroxialquil C1-4)-β-ciclodextrina; (hidroxialquil C1-4)-γ-ciclodextrina; (carboxialquil C1-4)-α-ciclodextrina; (carboxialquil C1-4)-β-ciclodextrina; (carboxialquil C1-4)-γ-ciclodextrina;
30 éteres sacarídicos de α-ciclodextrina; éteres sacarídicos de β-ciclodextrina; éteres sacarídicos de γ-ciclodextrina; y éteres sulfobutílicos de α-ciclodextrina, β-ciclodextrina o γ-ciclodextrina.
[0171] Ejemplos de grupos alquilo C1-4 incluyen en este contexto -Me, -Et, -nPr, -iPr y -cPr. Ejemplos de 35 éteres sacarídicos incluyen en este contexto éteres glucosílicos y maltosílicos.
[0172] Una ciclodextrina especialmente preferida es: hidroxipropil-β-ciclodextrina.
[0173] Preferentemente, la ciclodextrina presenta una pureza de calidad farmacéutica o equivalente.
40 [0174] Las siguientes ciclodextrinas y derivados de ciclodextrina se pueden adquirir, por ejemplo, de Wacker-Chemie GmbH, Múnich, Alemania.
α-ciclodextrina (Cavamax® W6 pharma);
45 γ-ciclodextrina (Cavamax® W8 pharma); hidroxipropil-α-ciclodextrina (Cavasol® W6 HP TL); hidroxipropil-β-ciclodextrina (Cavasol® W7 HP pharma); hidroxipropil-γ-ciclodextrina (Cavasol® W8 HP pharma).
50 [0175] Sin querer vincularse a ninguna teoría concreta, los autores creen que el grupo fenilo terminal de PXD101 (o el grupo fenilo terminal opcionalmente sustituido de los análogos de PXD-101) forma un complejo con ciclodextrina, tal como hidroxipropil-β-ciclodextrina.
Arginina
55 [0176] La arginina, conocida también como L-arginina, ácido 2-amino-5-guanidinovalérico y ácido (S)-2amino-5-[(aminoiminometil)-amino]pentanoico, posee un peso molecular de 174,20. Es soluble en agua (una solución acuosa saturada contiene 15 p/p a 21 °C) y presenta una naturaleza alcalina (pero menos alcalina que la meglumina). Con frecuencia se suministra como sal de adición de ácido, por ejemplo como la sal hidrocloruro. La
60 arginina es bien tolerada por los seres humanos a dosis de hasta 30 g/kg, por ejemplo cuando se administra como aditivo nutricional.
E12151966
22-06-2015
imagen14
[0177] La arginina puede ser arginina libre o una sal farmacéuticamente aceptable de arginina.
5 [0178] Preferentemente, la arginina es L-arginina.
[0179] La arginina puede ser L-arginina libre o una sal farmacéuticamente aceptable de L-arginina.
[0180] Preferentemente, la arginina presenta una pureza de calidad farmacéutica o equivalente.
10 [0181] La L-arginina para la formulación del iHDAC (conforme a las normas tanto europeas como estadounidenses) se puede adquirir, por ejemplo, de Ajinomoto, Kanagawa, Japón (catálogo nº 2).
[0182] Sin querer vincularse a ninguna teoría concreta, los autores creen que los grupos acrilamido y/o 15 sulfonamido de PXD-101 (y sus análogos) intervienen en la formación de sal in situ con arginina (y meglumina, comentada más adelante) y potencian así la solubilidad.
Meglumina
20 [0183] La meglumina, conocida también como N-metilglucamina, 1-desoxi-1-(metilamino)-D-glucitol y N-metilD-glucamina, posee un peso molecular de 195,21 g/mol y un punto de fusión de aproximadamente 129 a 131 ºC. Es soluble en agua (-100 g en 100 ml a 25 ºC) y es de naturaleza alcalina (y es más alcalina que arginina) (pH ∼10,5 para una solución acuosa al 1 % en peso).
25 [0184] Forma sales con ácidos y complejos con metales, y se usa en muchas formulaciones farmacéuticas.
imagen15
[0185] 30 meglumina.
En una realización, la meglumina es meglumina libre o una sal farmacéuticamente aceptable de
[0186] Preferentemente, la meglumina presenta una pureza de calidad farmacéutica o equivalente.
[0187]
La meglumina para la formulación del iHDAC (conforme a las normas tanto europeas como
35 estadounidenses) se puede adquirir, por ejemplo, de Merck KgaA, Alemania.
Otros ingredientes adicionales
[0188] En una realización, la composición farmacéutica comprende adicionalmente uno o más ingredientes 40 adicionales farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, vehículos farmacéuticamente aceptables, etc.).
[0189] En una realización, la composición farmacéutica comprende adicionalmente uno o más ingredientes
farmacéuticamente aceptables conocidos para los expertos en la técnica, que incluyen, pero no se limitan a,
vehículos, diluyentes, excipientes, adyuvantes, tampones, modificadores de pH, conservantes, antioxidantes, 45 bacteriostáticos, estabilizadores, agentes de suspensión, solubilizadores, agentes tensioactivos (por ejemplo,
agentes humectantes), agentes colorantes y solutos isotonizantes (es decir, que vuelven la formulación isotónica
respecto a la sangre u otro líquido corporal relevante del receptor deseado) farmacéuticamente aceptables. En los
textos farmacéuticos convencionales se pueden encontrar vehículos, diluyentes, excipientes, etc. adecuados.
Véanse, por ejemplo, Handbook of Pharmaceutical Additives, 2ª edición (eds. M. Ash e I. Ash), 2001 (Synapse 50 Information Resources, Inc., Endicott, Nueva York, EE.UU.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª edición,
Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990; y Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2ª edición, 1994.
E12151966
22-06-2015
[0190] La expresión "farmacéuticamente aceptable" como se usa en la presente invención se refiere a compuestos, ingredientes, materiales, composiciones, formas de dosificación, etc. que, dentro del alcance del buen juicio médico, son adecuados para el uso en contacto con los tejidos del sujeto en cuestión (por ejemplo, humano)
5 sin presentar una toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación excesivas y no deseadas, en proporción a una relación beneficio/riesgo razonable. Cada vehículo, diluyente, excipiente, etc. también debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los demás ingredientes de la composición.
[0191] La composición puede comprender adicionalmente otros agentes activos, por ejemplo otros agentes 10 terapéuticos o profilácticos.
Formato
[0192] Como se usa en el presente documento, el término "formulación" describe un material que se
15 encuentra en una forma (por ejemplo, un líquido) lista para la administración, mientras que el término "preformulación" describe un material (por ejemplo, liofilizado, concentrado, etc.) a partir del cual se puede preparar una formulación (por ejemplo, por rehidratación, dilución, etc.).
[0193] En una realización, la composición (por ejemplo, la formulación, preformulación) es un líquido (por 20 ejemplo, a temperatura ambiente, es decir, 25 ºC y presión atmosférica normal, es decir, 1,01325 bar).
[0194] La composición líquida (por ejemplo, la formulación, preformulación) puede ser una solución, una suspensión, una emulsión, etc. en la que el iHDAC y los demás componentes (por ejemplo, ciclodextrina, arginina, meglumina, etc.) están disueltos, suspendidos o incluidos de otro modo (por ejemplo, en un liposoma u otra
25 micropartícula).
[0195] En una realización, la composición (por ejemplo, la formulación, preformulación) es un líquido acuoso (que comprende, por ejemplo, al menos 30 % p/p de agua, por ejemplo al menos 50 % p/p de agua, al menos 70 % p/p de agua).
30 [0196] En una realización, la composición (por ejemplo, la formulación, preformulación) es un líquido acuoso isotónico (por ejemplo, isotónico con respecto a la sangre).
[0197] En una realización, la composición (por ejemplo, la formulación, preformulación) es estéril y carece de 35 pirógenos (es decir, está exenta de pirógenos).
[0198] En una realización, la composición (por ejemplo, la formulación, preformulación) es un líquido concentrado a partir del cual se puede preparar una formulación, por ejemplo por dilución.
40 [0199] En una realización, la composición (por ejemplo, la preformulación) es un sólido (por ejemplo, a temperatura ambiente, es decir, 25 ºC y a presión atmosférica normal, es decir, 1,01325 bar) (por ejemplo, polvo, gránulos, comprimidos, liofilizados, etc.) a partir del cual se puede preparar una formulación, por ejemplo por hidratación (o rehidratación), seguida opcionalmente de una dilución adicional.
45 [0200] Los materiales adecuados para la dilución, hidratación y/o rehidratación incluyen, por ejemplo, agua para inyección, solución salina acuosa (por ejemplo, 0,9 % p/v de NaCl), solución glucosada acuosa (por ejemplo, 5 % p/v de glucosa BP), solución salina para inyección/infusión, glucosa para inyección/infusión, solución Ringer, solución Ringer lactosa, etc.
50 [0201] Una solución salina adecuada ("solución salina para infusión", 0,9 % p/v de cloruro sódico BP) se puede adquirir, por ejemplo, de Baxter Healthcare Ltd., Thetford, Norfolk, RU (código de producto FUE1322).
[0202] Una solución glucosada adecuada ("glucosa para infusión", 5 % p/v de glucosa BP) se puede adquirir, por ejemplo, de Baxter Healthcare Ltd., Thetford, Norfolk, RU (código de producto FUE1322).
55 [0203] Las composiciones farmacéuticas (por ejemplo, las formulaciones, preformulaciones) pueden presentarse en envases sellados unidosis o multidosis, por ejemplo en ampollas y viales.
[0204] La formulación farmacéutica se puede preparar, por ejemplo, a partir de una preformulación
60 extemporáneamente, por ejemplo inmediatamente antes del uso, por ejemplo en una bolsa para infusión intravenosa (IV).
[0205] En el presente documento se describe asimismo una composición farmacéutica (por ejemplo, formulación, preformulación), como se describe en el presente documento, en un envase adecuado (por ejemplo, un
65 vial, ampolla, bolsa para infusión intravenosa (IV)).
E12151966
22-06-2015
[0206] En el presente documento se describe asimismo un vial o una ampolla que contiene una composición farmacéutica (por ejemplo, formulación, preformulación) como se describe en el presente documento.
[0207] En el presente documento se describe asimismo un vial o una ampolla que contiene una 5 preformulación farmacéutica (por ejemplo, un líquido concentrado) como se describe en el presente documento.
[0208] En el presente documento se describe asimismo una bolsa para infusión intravenosa (IV) que contiene una composición farmacéutica (por ejemplo, una formulación) como se describe en el presente documento.
Cantidad de iHDAC
[0209] La formulación farmacéutica comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del iHDAC.
[0210] La composición farmacéutica comprende una cantidad de iHDAC tal que después de la formación
15 siguiente de una formulación farmacéutica a partir de dicha composición farmacéutica (por ejemplo, por dilución, hidratación, rehidratación, etc.), dicha formulación farmacéutica comprenda una cantidad terapéuticamente eficaz del iHDAC.
[0211] Un experto en la técnica apreciará que las dosis apropiadas de iHDAC (y las concentraciones de iHDAC en las formulaciones y composiciones) puede variar de un sujeto a otro. La determinación de la dosis óptima generalmente implicará el equilibrio entre el grado de beneficio terapéutico y cualquier riesgo o efecto secundario deletéreo. El nivel de dosificación seleccionado dependerá de una variedad de factores que incluyen, pero no se limitan a, la actividad del compuesto concreto, la vía de administración, el tiempo de administración, la tasa de excreción del compuesto, la duración del tratamiento, otros iHDAC, compuestos y/o materiales usados en
25 combinación con el iHDAC, la gravedad de la afección, y de la especie, el sexo, la edad, el peso, la afección, el estado general de salud y la historia médica anterior del sujeto. La cantidad de iHDAC y la vía de administración finalmente será a discreción del médico, veterinario o clínico, aunque generalmente la dosis se seleccionará para alcanzar concentraciones locales en el lugar de acción que logren el efecto deseado sin causar efectos adversos sustancialmente perjudiciales o deletéreos.
[0212] Un ejemplo de una dosis preferida es 150 µmoles/kg. Para un iHDAC (por ejemplo, PXD-101) con un peso molecular de 318 g/mol son ∼47,7 mg/kg. Para un sujeto de 70 kg son ∼3,3 g. Cuando se diluye en una bolsa intravenosa de 1,0 l, esto equivale a una concentración de la formulación de ∼3,3 g/l (∼3,3 mg/ml) o ∼10 mM. Un líquido concentrado adecuado (por ejemplo, una preformulación) puede presentar una concentración de 10 a 100
35 veces mayor que la formulación deseada, presentando así una concentración de ∼33 a 330 g/l (∼33 a 330 mg/ml, por ejemplo ∼50 mg/ml) o ∼0,1 a1,0 M.
[0213] En una realización, la composición (por ejemplo, la formulación) presenta una concentración de iHDAC de al menos 0,01, 0,02, 0,05, 0,1, 0,2, 0,5, 1,0, 2,0 ó 5,0 mg/ml.
[0214] En una realización, la composición (por ejemplo, la formulación) presenta una concentración de iHDAC de hasta e inclusive 200, 100, 50, 20, 10, 5, 2, 1, 0,5 ó 0,2 mg/ml.
[0215] La concentración del iHDAC puede ser de 0,1 a 10 mg/ml.
45 [0216] La concentración del iHDAC puede ser de 0,5 a 10 mg/ml.
[0217] La concentración del iHDAC puede ser de 1,0 a 10 mg/ml.
[0218] La concentración del iHDAC puede ser de 0,1 a 5 mg/ml.
[0219] La concentración del iHDAC puede ser de 0,5 a 5 mg/ml.
[0220] La concentración del iHDAC puede ser de 1,0 a 5 mg/ml.
55 [0221] En una realización, la composición (por ejemplo, la formulación) presenta una concentración de iHDAC de al menos 0,01, 0,03, 0,05, 0,1, 0,3, 0,5, 1,0, 3,0, 5,0 ó 10 mM.
[0222] En una realización, la composición, por ejemplo, la formulación) presenta una concentración de iHDAC de hasta e inclusive 300, 200, 100, 50, 30, 20, 15, 10, 5, 3, 1, 0,5 ó 0,3 mM.
[0223] La concentración del iHDAC puede ser de 0,3 a 30 mM.
[0224] La concentración del iHDAC puede ser de 1,0 a 30 mM.
65 [0225] La concentración del iHDAC puede ser de 2,0 a 30 mM.
E12151966
22-06-2015
[0226]
La concentración del iHDAC puede ser de 3,0 a 30 mM.
[0227]
La concentración del iHDAC puede ser de 0,3 a 15 mM.
5
[0228]
La concentración del iHDAC puede ser de 1,0 a 15 mM.
[0229]
La concentración del iHDAC puede ser de 2,0 a 15 mM.
[0230]
La concentración del iHDAC puede ser de 3,0 a 15 mM.
[0231]
La composición (por ejemplo, la preformulación) puede presentar una concentración de iHDAC que es,
por ejemplo, 1 a 1.000 veces mayor que la concentración de iHDAC en la formulación correspondiente.
15 [0232] En una realización, la composición (por ejemplo, la preformulación) presenta una concentración de
iHDAC de al menos 1, 2, 5, 10, 20, 50 ó 100 veces mayor.
[0233] En una realización, la composición (por ejemplo, la preformulación) presenta una concentración de
iHDAC de hasta e inclusive 1.000, 500, 200, 100, 50, 20, 10, 5 ó 2 veces mayos.
[0234] La concentración del iHDAC puede ser 10 a 500 veces mayor.
[0235] La concentración del iHDAC puede ser 10 a 200 veces mayor. 25 [0236] La concentración del iHDAC puede ser 10 a 100 veces mayor.
[0237] La concentración del iHDAC puede ser 10 a 50 veces mayor.
[0238] La concentración del iHDAC puede ser 10 a 20 veces mayor.
[0239] Por ejemplo, la composición (por ejemplo, la preformulación) presenta una concentración de iHDAC de
30 a 600 mM (correspondiente a 10 a 20 veces 3,0 a 30 mM).
[0240] En una realización, la composición (por ejemplo, la preformulación) presenta una concentración de 35 iHDAC de al menos 0,1, 0,2, 0,5, 1,0, 2,0, 5,0, 10, 20, 30 ó 50 mg/ml.
[0241] En una realización, la composición (por ejemplo, la preformulación) presenta una concentración de iHDAC de hasta e inclusive 1.000, 500, 300, 200, 100, 50, 20, 10, 5 ó 2 mg/ml. [0242] La concentración del iHDAC puede ser de 5 a 500 mg/ml. [0243] La concentración del iHDAC puede ser de 10 a 500 mg/ml. [0244] La concentración del iHDAC puede ser de 20 a 500 mg/ml.
45
[0245] La concentración del iHDAC puede ser de 30 a 500 mg/ml.
[0246] La concentración del iHDAC puede ser de 5 a 300 mg/ml.
[0247] La concentración del iHDAC puede ser de 10 a 300 mg/ml.
[0248] La concentración del iHDAC puede ser de 20 a 300 mg/ml.
[0249] En una realización, la concentración del iHDAC es de 30 a 300 mg/ml. 55
[0250] La concentración del iHDAC puede ser ∼50 mg/ml. [0251] En una realización, la composición (por ejemplo, la preformulación) presenta una concentración de iHDAC de al menos 0,3, 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 3,0, 5,0, 10, 30, 50, 100 mM.
[0252] En una realización, la composición (por ejemplo, la preformulación) presenta una concentración de
iHDAC de hasta e inclusive 3.000, 1.000, 500, 300, 100, 50, 30, 20, 15, 10, 5 ó 3 mM.
[0253] La concentración del iHDAC puede ser de 10 a 1.000 mM. 65
[0254] La concentración del iHDAC puede ser de 30 a 1.000 mM.
E12151966
22-06-2015
[0255] La concentración del iHDAC puede ser de 50 a 1.000 mM.
[0256] En una realización, la concentración del iHDAC es de 100 a 1.000 mM. 5 [0257] La concentración del iHDAC puede ser de 10 a 500 mM.
[0258] La concentración del iHDAC puede ser de 30 a 500 mM.
[0259] La concentración del iHDAC puede ser de 50 a 500 mM.
[0260] La concentración del iHDAC puede ser de 100 a 500 mM.
[0261] Cuando el iHDAC se administra en forma de una sal, la cantidad se calcula en base al compuesto 15 parental. En consecuencia, los valores anteriores (por ejemplo, 30 a 300 mg/ml, ∼50 mg/ml) se refieren al compuesto parental y no, por ejemplo, a una sal del mismo.
Cantidad de ciclodextrina
[0262] Si la ciclodextrina está presente, la relación molar entre ciclodextrina y el iHDAC puede ser de al menos 0,5, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4 ó 1,5.
[0263] Si la ciclodextrina está presente, la relación molar entre ciclodextrina y el iHDAC puede ser de hasta e inclusive 5, 4, 3,5, 3, 2,5, 2,0, 1,9, 1,8, 1,7, 1,6 ó 1,5. 25 [0264] La relación molar puede ser de 0,5 a 5.
[0265] La relación molar puede ser de 0,8 a 4.
[0266] La relación molar puede ser de 1 a 3.
[0267] La relación molar puede ser de 1,2 a 2,5.
[0268] La relación molar puede ser de 1,4 a 2. 35 [0269] La relación molar puede ser de 1,5 a 1,9.
[0270] Un ejemplo de una concentración de iHDAC preferida para una composición (por ejemplo, una preformulación, formulación) es ∼10 mM. Si esa composición (por ejemplo, preformulación, formulación) debe presentar una relación molar entre ciclodextrina y el iHDAC de ∼1,5 a 1,9, esto corresponde a una concentración de ciclodextrina de ∼15 a 19 mM.
[0271] Un ejemplo de un iHDAC preferido es PXD-101, que posee un peso molecular de ∼318 g/mol. La βciclodextrina posee un peso molecular de ∼1.135 g/mol. La relación del peso molecular de ciclodextrina y el iHDAC
45 es ∼1.135/318 ó ∼3,57. Si la composición (por ejemplo, la preformulación, formulación) debe presentar una relación molar entre ciclodextrina y el iHDAC de ∼1,5 a 1,9, esto corresponde a una relación en peso entre ciclodextrina y el iHDAC de ∼5.3 a 6,8 (es decir, 5,3 a 6,8 gramos de β-ciclodextrina por cada gramo de PXD-101).
[0272] Puede ser preferible asegurar una dosis total de ciclodextrina inferior a 5.000, 2.000, 1.000, 500, 400, 300, 200, 100 ó 50 mg/kg.
Cantidad de arginina
[0273] Si la arginina está presente, la relación molar entre arginina y el iHDAC es al menos 0,5, 0,7, 0,8, 0,9, 55 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4 ò 1,5.
[0274] Si la arginina está presente, la relación molar entre arginina y el iHDAC es de hasta e inclusive 5, 4, 3,5, 3, 2,5, 2,0, 1,9, 1,8, 1,7, 1,6 ó 1,5.
[0275] La relación molar puede ser de 0,5 a 5.
[0276] La relación molar puede ser de 0,8 a 4.
[0277] La relación molar puede ser de 1 a 3. 65
E12151966
22-06-2015
[0278] La relación molar puede ser de 1,2 a 2,5.
[0279] La relación molar puede ser de 1,4 a 2.
5 [0280] La relación molar puede ser de 1,5 a 1,9.
[0281] Un ejemplo de una concentración preferida de iHDAC para una composición (por ejemplo, una formulación) es ∼10 mM. Si esa composición (por ejemplo, formulación) debe presentar una relación entre arginina y el iHDAC de ∼1,5 a 1,9, esto corresponde a una concentración de arginina de ∼15 a19mM.
[0282] Un ejemplo de un iHDAC preferido es PXD-101, que presenta un peso molecular de ∼318 g/mol. La arginina libre posee un peso molecular de ∼174 g/mol. La relación del peso molecular de arginina y el iHDAC es ∼174/318 o ∼0,547. Si la composición (por ejemplo, la preformulación, formulación) debe presentar una relación molar entre arginina y el iHDAC de ∼1,5 a 1,9, esto corresponde a una relación de peso entre arginina y el iHDAC de
15 0,82 a 1,04 (es decir, de 0,82 a 1,04 gramos de arginina por cada gramo de PXD-101).
[0283] Puede ser preferible asegurar una dosis total de arginina inferior a 200, 100, 50, 30 ó 20 g/kg.
Cantidad de meglumina
[0284] En una realización, la relación molar entre meglumina y el iHDAC es al menos 0,5, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4 ó 1,5.
[0285] En una realización, la relación molar entre meglumina y el iHDAC es de hasta e inclusive 5, 4, 3,5, 3, 25 2,5, 2,0, 1,9, 1,8, 1,7, 1,6 ó 1,5.
[0286] En una realización, la relación molar es de 0,5 a 5.
[0287] La relación molar puede ser de 0,8 a 4.
[0288] La relación molar puede ser de 1 a 3.
[0289] La relación molar puede ser de 1,2 a 2,5.
35 [0290] La relación molar puede ser de 1,4 a 2.
[0291] La relación molar puede ser de 1,5 a 1,9.
[0292] Un ejemplo de una concentración preferida de iHDAC para una composición (por ejemplo, una formulación) es ∼10 mM. Si esa composición (por ejemplo, formulación) debe presentar una relación entre meglumina y el iHDAC de ∼1,5 a 1,9, esto corresponde a una concentración de meglumina de ∼15 a 19mM.
[0293] Un ejemplo de un iHDAC preferido es PXD-101, que presenta un peso molecular de ∼318 g/mol. La meglumina libre posee un peso molecular de ∼195 g/mol. La relación del peso molecular de meglumina y el iHDAC
45 es ∼195/318 o ∼0,613. Si la composición (por ejemplo, la preformulación, formulación) debe presentar una relación molar entre meglumina y el iHDAC de ∼1,5 a 1,9, esto corresponde a una relación de peso entre meglumina y el iHDAC de 0,92 a 1,17 (es decir, de 0,92 a 1,17 gramos de meglumina por cada gramo de PXD-101).
[0294] Puede ser preferible asegurar una dosis total de meglumina inferior a 200, 100, 50, 30 ó 20 g/kg.
Preparación de las composiciones
[0295] Las composiciones (por ejemplo, las preformulaciones, formulaciones) se pueden preparar usando procedimientos convencionales conocidos en el campo de la farmacia. Por ejemplo, los expertos en el campo de la
55 farmacia conocen procedimientos en los que se usan equipos de procesamiento farmacéuticos o de laboratorio convencionales.
[0296] En el presente documento se describe un procedimiento para la preparación de una composición (por ejemplo, una preformulación, formulación) (como se describe en el presente documento) por combinación de: (a) un iHDAC como se ha definido en el presente documento y (b) uno o más de los siguientes ingredientes adicionales: ciclodextrina, arginina y meglumina; y, opcionalmente, uno o más ingredientes adicionales farmacéuticamente aceptables (como se describen en el presente documento).
[0297] Por ejemplo, se puede disolver una cantidad apropiada de un iHDAC (por ejemplo, PXD-10) puro y 65 seco en una solución de un formador de sales (por ejemplo, arginina, meglumina) o ciclodextrina en agua a una
E12151966
22-06-2015
concentración adecuada como se describe en el presente documento. La solubilización se puede lograr en un periodo de aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 1 hora mediante agitación, usando, por ejemplo, un agitador magnético, un agitador de paletas o un mezclador de turbina, con o sin aplicación de calor. La solución resultante se diluye después al volumen final, por ejemplo con agua de calidad apropiada, y se agita durante un
5 periodo de tiempo adicional hasta que la solución sea homogénea.
[0298] Si es necesario, se puede ajustar el pH de la solución usando un ácido adecuado (por ejemplo, HCl) para obtener un pH superior o igual a aproximadamente 8,5. Sin embargo, puede existir el riesgo de precipitar el iHDAC si se ajusta el pH.
[0299] La solución se pasa a través de un filtro adecuado (por ejemplo, un filtro de 0,2 µm de categoría esterilizante) y se introduce en envases apropiados (por ejemplo, viales, ampollas, etc.) en un entorno de producción farmacéutico adecuado y se sella/tapa.
15 [0300] Opcionalmente, se prepara un liofilizado introduciendo la solución en viales equipados con un tapón de liofilización adecuado y eliminado el agua por liofilización para proporcionar un polvo adecuado para la reconstitución/ rehidratación usando un medio de rehidratación adecuado (por ejemplo, solución salina, glucosa, etc.). Tras la liofilización, los viales se sellan y se tapan.
[0301] Asimismo se describe en el presente documento un procedimiento para la preparación de una formulación (como se describe en el presente documento) por dilución, reconstitución, hidratación, rehidratación, etc. de una preformulación (como se describe en el presente documento).
[0302] Asimismo se describe en el presente documento una composición farmacéutica (por ejemplo, una
25 formulación) (como se describe en el presente documento) obtenida por dilución, reconstitución, hidratación, rehidratación, etc. de una preformulación (como se describe en el presente documento).
[0303] Asimismo se describe en el presente documento una composición farmacéutica (por ejemplo, una formulación) (como se describe en el presente documento) que se puede obtener por dilución, reconstitución, hidratación, rehidratación, etc. de una preformulación (como se describe en el presente documento).
[0304] Por ejemplo, las formulaciones se pueden preparar a partir de las preformulaciones, por ejemplo, extemporáneamente, por dilución, reconstitución, hidratación, rehidratación, etc., usando líquidos apropiados, por ejemplo agua (por ejemplo, agua para inyección), solución salina acuosa (por ejemplo, una solución salina al 0,9 %
35 p/v), glucosa acuosa (por ejemplo, una solución glucosada al 5 % p/v), etc.
[0305] Por ejemplo, se puede introducir una cantidad apropiada de una composición líquida concentrada (por ejemplo, una preformulación) (suministrada inicialmente en un vial o una ampolla) en una bolsa típica de 1 l para solución salina o glucosada intravenosa y la formulación resultante se puede usar para la administración por infusión intravenosa.
[0306] Por ejemplo, se puede reconstituir (o rehidratar) una cantidad apropiada de una composición liofilizada (por ejemplo, una preformulación) añadiendo un medio acuoso adecuado (por ejemplo, agua para inyección, solución salina al 0,9 %, solución glucosada al 5 %, etc.), por ejemplo al vial que contiene el liofilizado, usando, por
45 ejemplo, una jeringa y aguja adecuadas. Los contenidos del vial se pueden agitar después para disolver el polvo liofilizado. La composición resultante se puede usar entonces como formulación y administrar al sujeto, o se puede usar como preformulación y diluir a la concentración requerida, por ejemplo mediante la adición de un medio para infusión adecuado, por ejemplo en una bolsa para infusión.
[0307] Asimismo se describe en el presente documento un procedimiento para la formulación de un iHDAC (como se describe en el presente documento) que comprende el paso de: combinar dicho iHDAC con uno o más de los siguientes ingredientes adicionales: ciclodextrina, arginina y meglumina (como se describen en el presente documento); y, opcionalmente, uno o más ingredientes adicionales farmacéuticamente aceptables (como se describen en el presente documento).
55 [0308] Asimismo se describe en el presente documento un procedimiento para aumentar la concentración de un iHDAC (como se describe en el presente documento) en una composición farmacéutica, que comprende el paso de: formular dicho iHDAC con uno o más de los siguientes ingredientes adicionales: ciclodextrina, arginina y meglumina (como se describen en el presente documento); y, opcionalmente, uno o más ingredientes adicionales farmacéuticamente aceptables (como se describen en el presente documento).
Formas sólidas
[0309] Asimismo se describe en el presente documento una composición farmacéutica que comprende un
65 inhibidor de la HDAC (por ejemplo, PXD-101) en una forma de dosificación sólida (por ejemplo, comprimido, cápsula, comprimido de gelatina, etc.) (por ejemplo, una cápsula de gelatina).
E12151966
22-06-2015
[0310] Asimismo se describe en el presente documento una forma de dosificación sólida (por ejemplo, comprimido, cápsula, comprimido de gelatina, etc.) (por ejemplo, una cápsula de gelatina) que contiene un inhibidor de la HDAC como se describe en el presente documento.
5 [0311] Asimismo se describe en el presente documento una forma de dosificación sólida (por ejemplo, comprimido, cápsula, comprimido de gelatina, etc.) (por ejemplo, una cápsula de gelatina) que contiene una composición farmacéutica (por ejemplo, una formulación) como se describe en el presente documento.
Uso médico, procedimientos de tratamiento, etc.
[0312] Asimismo se describen en el presente documento los componentes de la composición farmacéutica como se han descrito en el presente documento (por ejemplo, un iHDAC; uno o más de ciclodextrina, arginina y meglumina; etc.) para el uso en un procedimiento de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
15 [0313] Asimismo se describe en el presente documento una composición farmacéutica (por ejemplo, una preformulación, formulación) como se ha descrito en el presente documento para el uso en un procedimiento de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
[0314] Asimismo se describe en el presente documento el uso de los componentes de la composición farmacéutica como se han descrito en el presente documento (por ejemplo, un iHDAC; uno o más de ciclodextrina, arginina y meglumina; etc.) en la producción de un medicamento para el tratamiento de una afección como se ha descrito en el presente documento.
25 [0315] Asimismo se describe en el presente documento el uso de una composición farmacéutica (por ejemplo, una preformulación) como se ha descrito en el presente documento en la producción de un medicamento para el tratamiento de una afección como se ha descrito en el presente documento.
[0316] Asimismo se describe en el presente documento un procedimiento de tratamiento que comprende administrar a un sujeto que necesita tratamiento una composición farmacéutica (por ejemplo, una formulación) como se ha descrito en el presente documento.
[0317] Asimismo se describe en el presente documento un procedimiento para (a) regular (por ejemplo, inhibir) la proliferación celular; (b) inhibir la progresión del ciclo celular; (c) provocar apoptosis; o (d) una combinación
35 de uno o más de éstos in vitro o in vivo, que comprende poner una célula en contacto con una composición farmacéutica (por ejemplo, formulación) como se ha descrito en el presente documento.
[0318] Se puede tratar cualquier tipo de célula, que incluye, pero no se limita a, células pulmonares, gastrointestinales (que incluyen, por ejemplo, intestinales, de colon, colorrectales), de mama (mamarias), ovario, próstata, hígado (hepáticas), riñón (renales), vejiga, páncreas, cerebro y piel.
[0319] Asimismo se describe en el presente documento un procedimiento para la administración de un iHDAC como se define en el presente documento a un sujeto, que comprende administrar a dicho sujeto una composición farmacéutica (por ejemplo, una formulación) como se ha descrito en el presente documento.
45 Tratamiento
[0320] El término "tratamiento" como se usa en el presente documento en el contexto del tratamiento de una afección se refiere en general al tratamiento y la terapia, bien de un ser humano o bien de un animal (por ejemplo, en aplicaciones veterinarias), en los que se logra un cierto efecto terapéutico deseado, por ejemplo la inhibición del progreso de la afección, e incluye una reducción de la tasa de progreso, una detención de la tasa de progreso, una mejora de la afección y la curación de la afección. También se incluye el tratamiento como medida profiláctica (es decir, profilaxis). Por ejemplo, el término "tratamiento" abarca el uso en sujetos que aún no han desarrollado la afección pero que presentan el riesgo de desarrollar la afección.
55 [0321] La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" como se usa en el presente documento se refiere a aquella cantidad de iHDAC que es eficaz para producir un cierto efecto terapéutico deseado, en proporción a una relación beneficio/riesgo razonable, cuando se administra de acuerdo con un régimen terapéutico deseado.
[0322] El término "tratamiento" incluye tratamientos y terapias combinados en los que se combinan dos o más tratamiento o terapias, por ejemplo sucesiva o simultáneamente. Por ejemplo, los compuestos descritos en el presente documento también se pueden usar en terapias combinadas, por ejemplo junto con otros agentes, por ejemplo agentes citotóxicos, etc. Ejemplos de tratamientos y terapias incluyen, pero no se limitan a, quimioterapia (la administración de agentes activos que incluyen, por ejemplo, iHDAC, anticuerpos (por ejemplo, como en una
65 inmunoterapia), profármacos (por ejemplo, como en una terapia fotodinámica, terapia con profármacos enzimáticos dirigida a genes (GDEPT), terapia con profármacos enzimáticos dirigida a anticuerpos (ADEPT), etc.); cirugía;
E12151966
22-06-2015
radioterapia; y terapia génica.
Afecciones
5 [0323] En una realización, el tratamiento es el tratamiento de una afección proliferativa.
[0324] Las expresiones "afección proliferativa", "trastorno proliferativo" y "enfermedad proliferativa" se usan indistintamente en el presente documento y se refieren a la proliferación celular no deseada o incontrolada de células excesivas o anormales que no se desea, tal como un crecimiento neoplásico o hiperplásico.
10 [0325] En una realización, el tratamiento es el tratamiento de una afección proliferativa caracterizada por una proliferación celular benigna, premaligna o maligna, que incluye, pero no se limita a, neoplasmas, hiperplasias y tumores (por ejemplo, histocitoma, glioma, astrocitoma, osteoma), cánceres (véase más adelante), psoriasis, enfermedades óseas, trastornos fibroproliferativos (por ejemplo, de tejidos conectivos), fibrosis pulmonar,
15 aterosclerosis, proliferación de células de la musculatura lisa en los vasos sanguíneos, tal como estenosis o reestenosis posterior a una angioplastia.
[0326] En una realización, el tratamiento es el tratamiento del cáncer.
20 [0327] En una realización, el tratamiento es el tratamiento del cáncer de pulmón, cáncer pulmonar de células pequeñas, cáncer gastrointestinal, cáncer intestinal, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer colorrectal, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer testicular, cáncer de hígado, cáncer de riñón, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer cerebral, sarcoma, osteosarcoma, sarcoma de Kaposi, melanoma, melanoma maligno, carcinoma de células basales o leucemia.
25 [0328] El tratamiento es el tratamiento de una afección mediada por la HDAC.
[0329] La expresión "una afección mediada por la HDAC" como se usa en el presente documento se refiere a una afección en la que la HDAC y/o la acción de la HDAC es importante o necesaria, por ejemplo, para el inicio, el
30 progreso, la expresión, etc. de esa afección, o a una afección que se sabe se trata con inhibidores de la HDAC (tales como, por ejemplo, tricostatina A). Un experto normal en la técnica es capaz de determinar fácilmente si un iHDAC candidato trata o no una afección mediada por la HDAC para cada tipo celular concreto. Por ejemplo, en Watkins y col., 2002, número de publicación de patente internacional (PCT) WO 02/30879, se describen ensayos que se pueden usar convenientemente para valorar la actividad ofrecida por un compuesto concreto.
35 [0330] Ejemplos de tales afecciones incluyen, pero no se limitan a, las siguientes: Cáncer (véase, por ejemplo, Vigushin y col., 2001, Clin. Cancer Res., vol. 7, nº 4, págs. 971-976). Psoriasis (véase, por ejemplo, Iavarone y col., 1999, Mol. Cell Biol., vol. 19, nº 1, págs. 916-922).
40 [0331] Trastornos fibroproliferativos (por ejemplo, fibrosis hepática) (véanse, por ejemplo, Niki y col., 1999, Hepatology, vol. 29, nº3, págs. 858-867; Corneil y col., 1998, solicitud de patente japonesa publicada, número de publicación JP 10114681 A2).
[0332] Trastornos proliferativos de la musculatura lisa (por ejemplo, aterosclerosis, reestenosis) (véase, por 45 ejemplo, Kimura y col., 1994, Biol. Pharm. Bull., vol. 17, nº 3, págs. 399-402).
[0333] Enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, degeneración espinocerebelar) (véanse, por ejemplo, Kuusisto y col., 2001, Biochem. Biophys. Res. Commun., vol. 280, nº 1, págs. 223-228; Stefan, J., y col., 2002,
50 número de publicación de patente internacional (PCT) WO 02/090534).
[0334] Enfermedades inflamatorias (por ejemplo, osteoartritis, artritis reumatoide) (véanse, por ejemplo, Dangond y col., 1998, Biochem. Biophys. Res. Commun., vol. 242, nº 3, págs. 648-652: Takahashi, I., y col., 1996, J. Antibiot. (Tokio), vol. 49, nº 5, págs. 453-457).
55 [0335] Enfermedades que implican angiogénesis (por ejemplo, cáncer, artritis reumatoide, psoriasis, retinopatía diabética) (véase, por ejemplo, Kim y col., 2001, Nature Medicine, vol. 7, nº 4, págs. 437-443). Trastornos hematopoyéticos (por ejemplo, anemia, anemia falciforme, talasemia) (véase, por ejemplo, McCaffrey y col., 1997, Blood, vol. 90, nº 5, págs. 2075-2083).
60 [0336] Infecciones fúngicas (véanse, por ejemplo, Bernstein y col., 2000, Proc. Natl. Acad. Sci. USA. vol. 97, nº 25, págs. 13708-13713; Tsuji y col., 1976, J. Antibiot. (Tokio), vol. 29, nº 1, págs. 1-6).
[0337] Infecciones parasitarias (por ejemplo, malaria, tripanosomiasis, helmintiasis, infecciones por protozoos 65 (véase, por ejemplo, Andrews y col., 2000, Int. J. Parasitol., vol. 30, nº 6, págs. 761-768).
E12151966
22-06-2015
[0338]
Infecciones bacterianas (véase, por ejemplo, Onishi y col., 1996, Science, vol. 274, págs. 939-940).
5
[0339] 3918-3925). [0340] Infecciones víricas (véase, por ejemplo, Chang y col., 2000, Nucleic Acids Res., vol. 28, nº 20, págs. Afecciones que se pueden tratar mediante inmunomodulación (por ejemplo, esclerosis múltiple,
diabetes autoinmune, lupus, dermatitis atópica, alergias, asma, rinitis alérgica, enfermedad inflamatoria intestinal; y
para mejorar el injerto de trasplantes) (véanse, por ejemplo, Dangond y col., 1998, Biochem. Biophys. Res.
Commun., vol. 242, nº 3, págs. 648-652; Takahashi y col., 1996, J. Antibiot. (Tokio), vol. 49, nº 5, págs. 453-457).
10 Dosificación
[0341] La administración se puede efectuar en una sola dosis, de forma continua o intermitente (por ejemplo,
en dosis divididas a intervalos apropiados) durante el curso del tratamiento. Los expertos en la técnica conocen
15 procedimientos para determinar el medio y la dosis de administración más eficaces, y éstos variarán en función de la formulación concreta usada para la terapia, el propósito de la terapia, la(s) célula(s) que se estén tratando y el sujeto que se esté tratando. Se pueden llevar a cabo administraciones únicas o múltiples, seleccionando el médico, clínico
o veterinario responsable el nivel y la pauta de dosificación.
20 [0342] El sujeto recibiría el inhibidor de la HDAC por vía intravenosa o subcutánea en cantidades suficientes para liberar entre aproximadamente 3 y 1.500 mg/m2 al día, por ejemplo aproximadamente 3, 30, 60, 90, 180, 300, 600, 900, 1.000, 1.200 ó 1.500 mg/m2 al día. Tales cantidades se pueden administrar de numerosas maneras adecuadas, por ejemplo en volúmenes grandes con concentraciones bajas del inhibidor de la HDAC durante un extenso periodo de tiempo o varias veces al día. Las cantidades se pueden administrar durante uno o más días
25 consecutivos, días alternos, días intermitentes o una combinación de ellos a la semana (periodo de 7 días). De forma alternativa, volúmenes pequeños con concentraciones elevadas del inhibidor de la HDAC durante un breve periodo de tiempo, por ejemplo una vez al día durante uno o más días, de forma consecutiva, alternada, intermitente
o una combinación de los mismos a la semana (periodo de 7 días). Por ejemplo, se puede administrar una dosis de 300 mg/m2 al día durante 5 días consecutivos para un total de 1.500 mg/m2 por tratamiento. En otro régimen de
30 dosificación, el número de días consecutivos también puede ser 5, durando el tratamiento 2 ó 3 semanas consecutivas para un total de 3.000 mg/m2 y 4.500 mg/m2 de tratamiento total.
[0343] Típicamente se puede preparar una formulación intravenosa que contiene una concentración del
inhibidor de la HDAC de aproximadamente 1,0 mg/ml a aproximadamente 10 mg/ml, por ejemplo 1,0 mg/ml, 2,0
35 mg/ml, 3,0 mg/ml, 4,0 mg/ml, 5,0 mg/ml, 6,0 mg/ml, 7,0 mg/ml, 8,0 mg/ml, 9,0 mg/ml y 10 mg/ml, y se puede administrar en cantidades tales para lograr las dosis antes descritas. En un ejemplo, se puede administrar a un sujeto un volumen suficiente de la formulación intravenosa en un día de tal manera que la dosis total para el día se encuentre entre aproximadamente 300 y aproximadamente 1.200 mg/m2.
40 [0344] En una realización específica, se administran por vía intravenosa 900 mg/m2 de PXD-101 cada 24 horas durante al menos cinco días consecutivos. En otra realización específica, se administran por vía intravenosa 100 mg/m2 de PXD-101 cada 24 horas durante al menos cinco días consecutivos.
[0345] Las dosis orales de los inhibidores de la HDAC pueden oscilar, cuando se usan para tratar la afección
45 deseada, entre aproximadamente 2 mg y aproximadamente 2.000 mg al día, tal como entre aproximadamente 20 mg y aproximadamente 2.000 mg al día, tal como entre aproximadamente 200 mg y aproximadamente 2.000 mg al día. Por ejemplo, las dosis orales pueden ser de aproximadamente 2, aproximadamente 20, aproximadamente 200, aproximadamente 400, aproximadamente 800, aproximadamente 1.200, aproximadamente 1.600 o aproximadamente 2.000 mg al día. Se entiende que la cantidad total diaria se puede administrar en una dosis única
50 o se puede administrar en múltiples dosis, como dos, tres o cuatro veces al día.
[0346] Por ejemplo, un sujeto puede recibir entre aproximadamente 2 mg/día y aproximadamente 2.000
mg/día, por ejemplo entre aproximadamente 20 mg/día y aproximadamente 2.000 mg/día, tal como entre
aproximadamente 200 mg/día y aproximadamente 2.000 mg/día, por ejemplo entre aproximadamente 400 mg/día y
55 aproximadamente 1.200 mg/día. Así, un medicamento preparado adecuadamente para la administración una vez al día puede contener entre aproximadamente 2 mg y aproximadamente 2.000 mg, tal como entre aproximadamente 20 mg y aproximadamente 2.000 mg, tal como entre aproximadamente 200 mg y aproximadamente 1.200 mg, tal como entre aproximadamente 400 mg/día y aproximadamente 1.200 mg/día. Los inhibidores de la HDAC se pueden administrar en una dosis única o en dosis divididas dos, tres o cuatro veces al día. Por lo tanto, para la
60 administración dos veces al día, un medicamento preparado adecuadamente contendrá la mitad de la dosis diaria necesaria.
Kits
65 [0347] Asimismo se describe en el presente documento un kit (o kit de partes) que comprende:
E12151966
22-06-2015
(a)
una composición farmacéutica (por ejemplo, una preformulación, formulación) como se describe en el presente documento, suministrada preferentemente en un envase adecuado y/o con un embalaje adecuado; y
(b)
instrucciones de uso, por ejemplo instrucciones escritas acerca de cómo administrar la composición, etc.
5 [0348] Asimismo se describe en el presente documento un kit (o kit de partes) que comprende:
(a)
una composición farmacéutica (por ejemplo, una preformulación) como se describe en el presente documento, suministrada preferentemente en un envase adecuado y/o con un embalaje adecuado; y
(b)
instrucciones de uso, por ejemplo instrucciones escritas acerca de cómo preparar una formulación farmacéutica
10 adecuada a partir de la composición (por ejemplo, la preformulación) y cómo administrar seguidamente la formulación, etc.
[0349] El kit puede incluir partes adicionales que incluyen, por ejemplo, soluciones apropiadas para dilución (por ejemplo, solución salina fisiológica, solución glucosada, etc.), reactivos (por ejemplo, para ajustar el pH) y 15 dispositivos (por ejemplo, bolsas, tubos, jeringas, agujas, conjuntos de transferencia) para el ensamblaje y el uso (por ejemplo, en la preparación de las formulaciones y la administración siguiente).
[0350] Las instrucciones escritas también pueden incluir una lista de indicaciones para las cuales la formulación (por ejemplo, el iHDAC contenido en ella) es un tratamiento adecuado. 20 Estudios de formulación
[0351] Estos estudios demuestran un incremento sustancial de la solubilidad del iHDAC (un aumento del orden de 500 veces para PXD-101) usando uno o más de: ciclodextrina, arginina y meglumina. Las composiciones 25 resultantes son estables y se pueden diluir a la concentración objetivo deseada sin riesgo de precipitación. Además, las composiciones presentan un pH que, si bien es más elevado de lo ideal, es aceptable para el uso.
imagen16
30 Absorbancia UV
[0352] El valor de la absorbancia ultravioleta (UV) E11 para PXD-101 se determinó trazando una curva de calibración de la concentración de PXD-101 en metanol/agua 50: 50 a la λmax para el material, 269 nm. Usando este procedimiento se determinó un valor E11 de 715,7. Para los estudios de solubilidad se seleccionó metanol/agua
35 como medio de dilución subsiguiente en lugar de metanol puro (u otro disolvente orgánico) para reducir el riesgo de precipitación de la ciclodextrina.
Solubilidad en agua desmineralizada
40 [0353] Se determinó una solubilidad de PXD-101 de 0,14 mg/ml en agua desmineralizada.
Incremento de la solubilidad con ciclodextrinas
[0354] Se prepararon muestras saturadas de PXD-101 en soluciones acuosas con dos ciclodextrinas
45 naturales (α-CD y γ-CD) y derivados hidroxipropilados de las α-, β-y γ-ciclodextrinas (HP-α-CD, HP-β-CD y HP-γ-CD). Todos los experimentos se completaron con concentraciones de ciclodextrina de 250 mg/ml, excepto para la α-CD, en cuyo caso la solubilidad de la ciclodextrina no fue suficiente para alcanzar esta concentración. Los datos se resumen en la tabla siguiente. La HP-β-CD ofrece el mayor incremento de solubilidad para PXD-101.
Tabla 1: Incremento de la solubilidad con ciclodextrinas
Ciclodextrina
Concentración de ciclodextrina (mg/ml) Concentración de iHDAC (mg/ml) Incremento de solubilidad
α-CD
100 0,65 5
HP-α-CD
250 2,32 17
HP-β-CD
250 11,76 84
γ-CD
250 1,44 10
HP-γ-CD
250 7,00 50
Determinación de la solubilidad de fases de la HP-β-CD E12151966
22-06-2015
[0355] El diagrama de solubilidad de fases para la HP-β-CD se preparó con concentraciones de ciclodextrina comprendidas entre 50 y 500 mg/ml (5 a 50 % p/v). La solubilidades saturadas calculadas para el iHDAC complejado se representaron frente a la concentración de ciclodextrina. Véase la figura 1.
5 [0356] El gráfico muestra que existe una relación aproximadamente lineal entre las concentraciones de ciclodextrina y de iHDAC, con una relación molar de aproximadamente 4: 1. Este tipo de diagrama de solubilidad de fases para ciclodextrinas se denomina gráfico de solubilidad de fases de tipo A. El gráfico muestra una ligera desviación positiva en la relación entre iHDAC y ciclodextrina. Esta desviación puede ser debida a un error
10 experimental causado por la decisión de usar masa en lugar de volumen para distribuir las muestras de ciclodextrina más concentradas debido a su viscosidad. De forma alternativa, es posible que haya una ligera desviación del comportamiento de solubilidad de fases de tipo A lineal.
[0357] Para producir soluciones isotónicas para las formulaciones para inyección se usan típicamente
15 concentraciones de HP-β-CD comprendidas entre 250 y 300 mg/ml, de manera que se seleccionó una concentración de ciclodextrina de 250 mg/ml, o 25 % p/v, para los estudios posteriores.
Perfil de solubilidad en función del pH
20 [0358] El perfil de solubilidad en función del pH para la HP-β-CD al 25 % p/v se preparó usando una variedad de sistemas tampón, como se define en Buffers for pH and Metal Ion Control, D. Perrin y B. Dempsey, Chapman y Hall, Nueva York, 1983. Puesto que la ciclodextrina se puede complejar con los agentes tamponantes, era importante seleccionar apropiadamente los sistemas tampón: se seleccionó el tampón ácido succínico/NaOH para pH 4; se seleccionó el tampón fosfato para el intervalo de pH de 6 a 8; y se seleccionó el tampón glicina/NaOH para
25 el intervalo de pH de 8 a 9.
[0359] Se observó que los iones dipolares pueden ser autotamponantes, y este efecto provocó cierta inestabilidad en la capacidad tamponante de los sistemas tampón a pH elevado. Por lo tanto, el pH requerido solo se pudo alcanzar ajustando el pH del sistema mediante la adición de NaOH 1 M.
30 [0360] Los datos se resumen en la tabla siguiente. El perfil de solubilidad en función del pH se muestra en la figura 2.
Tabla 2: Datos del perfil de pH
pH objetivo
4 6 7,4 9,5 *
pH real
4,35 5,99 7,28 8,09 8,91
Conc. de PXD-101 (mg/ml)
14,5 17,3 18,8 19,4 36,0
*el pH se ajustó con NaOH 1 M para dar el pH real
[0361] Se observó una coloración amarilla en todas las muestras preparadas a más de pH 6, que se
35 intensificaba a medida que aumentaba el pH. Al observar que la concentración de las muestras entre pH 6 y 8 no cambia significativamente, se concluyó que el cambio de color estaba asociado con el pH. Esta conclusión se vio corroborada por una reducción en la intensidad del color en las muestras durante el ajuste del pH.
Incremento de la solubilidad con formadores de sales in situ
40 [0362] Los experimentos iniciales con formadores de sales in situ ácidos y básicos se basaron en la suposición de que se formaría una sal uno a uno entre el formador de sales y el iHDAC. En base a una concentración de iHDAC (PXD-101) preferida de 50 mg/ml (correspondiente a 0,157 M) se prepararon soluciones del formador de sales con una concentración de ∼0,16 M.
45 Formadores de sales in situ ácidos
[0363] Los formadores de sales in situ ácidos demostraron ser ineficaces para mejorar la solubilidad de PXD
101. Los datos se resumen en la tabla siguiente. La disminución de la solubilidad calculada para el ácido ascórbico 50 sugiere una interacción química o un efecto de precipitación por sales.
E12151966
22-06-2015
Tabla 3: Incremento de la solubilidad con formadores de sales in situ ácidos
Formador de sales
Conc. de sal (mg/ml)1 Solubilidad de iHDAC (mg/ml) Incremento de solubilidad Relación molar S/D2 pH de la solución
Ácido láctico
14,2 0,16 1,1 316 2,38
Ácido ascórbico
27,7 0,01 0,1 4.363 2,58
Ácido lactobiónico
56,3 0,15 1,1 328 2,43
Ácido metanosulfónico
15,1 0,15 1,0 341 1,35
Isetionato
19,8 0,18 1,3 280 7,40
Ácido maleico
18,3 0,18 1,3 285 1,65
Ácido succínico
18.6 0.18 1.3 278 2.45
Ácido málico
21,1 0,16 1,2 309 2,19
Ácido glutámico
23,1 0,11 0,8 449 3,23
1 Concentración de sal equivalente a 0,16 M. 2 La relación molar "S/D" es la relación entre "formador de sales e iHDAC".
Formadores de sales in situ básicos
5 [0364] Todos los formadores de sales in situ básicos demostraron un incremento significativo de la solubilidad de PXD-101. Los datos se resumen en la tabla siguiente.
Tabla 4: Incremento de la solubilidad con formadores de sales in situ básicos
Formador de sales
Conc. de sal (mg/ml)1 Solubilidad de iHDAC (mg/ml) Incremento de solubilidad Relación molar S/D pH de la solución
Arginina
27,4 13,5 96 3,7 9,07
Lisina
23,0 12,0 86 4,2 9,11
Meglumina
30,7 21,2 152 2,4 9,22
Trietanolamina
23,5 2,8 20 17,8 8,80
Dietanolamina
16,5 10,5 75 4,8 9,13
Tris
19,0 3,6 26 13,7 8,97
Etilendiamina
9,4 21,8 156 2,3 9,30
1 Concentración de sal equivalente a 0,16 M
[0365] Se observó que la mayoría de las muestras preparadas eran de un intenso color amarillo. La
10 trietanolamina y tris eran la excepción, aunque probablemente se debiera al hecho de que la concentración del iHDAC en solución era relativamente baja. Las cuatro sales básicas que produjeron el mayor incremento de solubilidad fueron: etilendiamina, meglumina, L-arginina y L-lisina.
[0366] Las soluciones saturadas de iHDAC se ensayaron adicionalmente en una serie de experimentos de
15 dilución (con soluciones glucosada al 5 % p/v y salina al 0,9 % p/v) para determinar si las muestras se podían diluir a una concentración deseada para infusión de 3,5 mg/ml de iHDAC. Estos experimentos sugirieron una incompatibilidad entre etilendiamina y la solución glucosada al 5 % p/v. Sin embargo, las demás sales se pudieron diluir sin evidencias de precipitación.
20 Diagramas de solubilidad de fases para arginina y meglumina
[0367] Los diagramas de solubilidad de fases para arginina y meglumina se prepararon usando tres concentraciones adicionales de estos formadores de sales (0,5 x, 2 x y 3 x la concentración de 0,16 M usada en el estudio previo), como se expone en la tabla siguiente.
Tabla 5: Concentraciones de los formadores de sales in situ básicos
0,5 x
1 x 2 x 3 x
Molaridad
0,079 M 0,157 M 0,314 M 0,47 M
Arginina (mg/ml)
13,7 27,4 54,8 82,2
Meglumina (mg/ml)
15,4 30,7 61,4 92,1
E12151966
22-06-2015
[0368] Los datos se resumen en la tabla siguiente. Los diagramas de solubilidad de fases se muestran en la figura 3. El gráfico muestra que existe una relación lineal entre la solubilidad del iHDAC y la concentración del formador de sales tanto para la arginina como para la meglumina.
Tabla 6: Datos de solubilidad
Concentración de arginina (M)
0,079 0,157 0,314 0,47
Concentración de arginina (mg/ml)
13,7 27,4 54,8 82,2
Concentración de PXD-101 (mg/ml)
7,9 13,5 31,1 45,3
Concentración de meglumina (M)
0,079 0,157 0,314 0,47
Concentración de meglumina (mg/ml)
15,35 30,7 61,4 92,1
Concentración de PXD-101 (mg/ml)
10,5 21,2 39,1 57,3
[0369] Usando esta relación lineal fue posible predecir que se podrían usar tanto la arginina como la meglumina para preparar concentraciones de iHDAC superiores a 100 mg/ml. En la tabla siguiente se resumen las concentraciones mínimas predichas de los formadores de sales in situ básicos requeridas para las concentraciones
10 objetivo posibles del iHDAC (PXD-101).
Tabla 7: Concentraciones de formadores de sales predichas para alcanzar las concentraciones objetivo del iHDAC
Conc. objetivo de PXD-101 (mg(ml)
50 mg/ml 70 mg/ml 100 mg/ml
Conc. de arginina (mg/ml)
90,6 110,8 181,2
Conc. de meglumina (mg/ml)
79,2 126,9 158,3
[0370] Así, se puede apreciar que se requieren aproximadamente 1,8 partes de arginina para disolver 1 parte de iHDAC (PXD-101) y que se requieren aproximadamente 1,6 partes de meglumina para disolver 1 parte de iHDAC
15 (PXD-101).
[0371] El pH de las soluciones saturadas de iHDAC aumenta ligeramente a medida que aumenta la concentración del formador de sales, presentando las muestras de arginina (pKa = 9,0 (grupo amino)) un pH ligeramente más bajo que las muestras de meglumina (pKa = 9,5) a la misma concentración molar. Esta diferencia
20 es de esperar en base a la pKa de las dos sales. Los datos se resumen en la tabla siguiente.
Tabla 8: pH de los sistemas formador de sales básico/PXD-101
0,5 x
1 x 2 x 3x
Concentración molar de la sal básica
0,079 M 0,157 M 0,314 M 0,47 M
Arginina (pH)
9,10 9,07 9,19 9,22
Meglumina (pH)
9,22 9,20 9,33 9,40
Experimentos de dilución
25 [0372] Las soluciones saturadas de iHDAC con arginina 0,47 M y meglumina 0,47 M se diluyeron con solución glucosada al 5 % p/v y solución salina al 0,9 % p/v para dar una concentración objetivo para infusión de 3,5 mg/ml de iHDAC. Estas muestras se diluyeron con éxito y eran físicamente estables durante más de 24 horas. Los pH finales de las muestras diluidas se resumen en la tabla siguiente.
Tabla 9: pH de los sistemas formador de sales /PXD-101 diluidos
Conc. de iHDAC en la solución sat. (mg/ml)
pH de la solución saturada inicial pH de la muestra diluida
diluida con sol. glucosada al 5 % p/v
diluida con sol. salina al 0,9 % p/v
Arginina 0,47 M
45,3 9,22 9,12 9,01
Meglumina 0,47 M
57,3 9,40 9,20 9,17
30 [0373] Las muestras saturadas también se diluyeron con tampón fosfato, pH 7,4, pero con menos éxito. La dilución de las muestras de meglumina 0,47 M y 0,314 M con tampón fosfato, pH 7,4, dio lugar instantáneamente a soluciones turbias. La dilución de las muestras de arginina 0,47 M y 0,314 M con tampón fosfato, pH 7,4, produjo inicialmente soluciones transparentes, pero se observó una cierta cristalización tras dejar reposar las muestras
35 diluidas durante la noche a temperatura ambiente. Esto sugiere que las muestras de arginina diluidas están supersaturadas y se pueden considerar físicamente inestables. Las mediciones de pH de las muestras tamponadas diluidas mostraron que el pH se había desplazado a entre pH 8,5 y 8,7, que era un pH demasiado bajo para mantener PXD-101 en solución a la concentración deseada superior o igual a 50 mg/ml.
40 Incremento de la solubilidad: ciclodextrinas y formadores de sales in situ
E12151966
22-06-2015
[0374] Se prepararon muestras que contenían HP-β-CD al 25 % p/v y arginina o meglumina 0,157 M o 0,314 M y se estudió la solubilidad del iHDAC (PXD-101) en ellas. Sorprendentemente, la combinación de ciclodextrina y el formador de sales (arginina o meglumina) demostró ser altamente sinérgica y proporcionó un notable aumento de la solubilidad del iHDAC.
[0375] Los datos se resumen en la tabla siguiente. El diagrama de solubilidad de fases se muestra en la figura 4.
Tabla 10: Datos de solubilidad
Concentración molar de arginina (M)
0,157 0,314
Concentración de arginina (mg/ml)
27,4 54,8
Concentración de PXD-101 (mg/ml)
39,2 57,1
Concentración molar de meglumina (M)
0,157 0,314
Concentración de meglumina (mg/ml)
30,7 61,4
Concentración de PXD-101 (mg/ml)
43,0 62,5
10 [0376] Representando también la concentración de iHDAC frente al pH de los sistemas formador de sales/ ciclodextrina y de los sistemas pH tamponado/ciclodextrina (descritos anteriormente) se muestra que el incremento de la solubilidad observada para los formadores de sales es mayor que el que se obtendría solo con un efecto de pH. Los datos se resumen en la tabla siguiente. El perfil de pH se muestra en la figura 5. Esta observación proporciona evidencias adicionales de que la arginina y la meglumina actúan de formadores de sales in situ.
15
Tabla 11: Datos de pH y de solubilidad
Concentración de arginina (M)
0,157 0,314
pH de la solución saturada
8,78 8,92
Concentración de PXD-101 (mg/ml)
39,2 57,0
Concentración de meglumina (M)
0,157 0,314
pH de la solución saturada
8,88 9,09
Concentración de PXD-101 (mg/ml)
43,0 62,5
[0377] Usando el sistema formador de sales in situ/ciclodextrina se pueden alcanzar concentraciones más altas del iHDAC con la adición de menos formador de sales. En consecuencia, este sistema produce un concentrado de iHDAC con un pH menor que un sistema en el que solo se usa un formador de sales. Los datos se resumen en la
20 tabla siguiente.
Tabla 12: pH de los sistemas formador de sales/ciclodextrina/PXD-101
Concentración molar de sal básica
0,5 x
1 x
0,079 M
0,157 M
Arginina/HP-β-CD (pH)
8,78 8,92
Meglumina/HP-β-CD (pH)
8,88 9,09
[0378] Las diluciones de la soluciones de iHDAC para dar una concentración objetivo para infusión de 3,5 mg/ml de iHDAC se realizaron con éxito tanto con solución salina al 0,9 % p/v como con solución glucosada al 5 % 25 p/v. En muchos casos, el menor pH del sistema inicial daba lugar a un menor pH en la solución diluida, lo que conduce a una mejor tolerabilidad de la infusión por parte del sujeto. Los datos se resumen en la tabla siguiente.
E12151966
22-06-2015
Tabla 13: pH de los sistemas formador de sales/ciclodextrina/PXD-101 diluidos
Conc. de iHDAC en la solución sat. (mg/ml)
pH de la solución saturada inicial pH de la muestra diluida con sol. glucosada al 5 % p/v pH de la muestra diluida con sol. salina al 0,9 % p/v
Arginina 0,157 M
39,0 8,78 8,49 -
Meglumina 0,157 M
43,0 8,88 8,67 -
Arginina 0,314 M
57,0 8,92 8,90 8,96
Meglumina 0,314 M
62,5 9,09 9,06 9,28
Ajuste adicional del pH
5 [0379] El pH de los sistemas que contienen arginina o meglumina es aproximadamente 9. Sin embargo, es posible que el iHDAC (por ejemplo, PXD-101) sea químicamente inestable a un pH superior a 8,5. Por lo tanto, se intentó bajar el pH de los sistemas saturados usando HCl 2 N, en un esfuerzo por mejorar la estabilidad química del iHDAC.
10 [0380] A una alícuota de 1 ml de la muestra saturada se añadieron 20 µl de HCl 2 N. Se dejó que la muestra resultante se estabilizara durante la noche y se registró el nuevo pH del sistema. Seguidamente, se añadieron rápidamente alícuotas de 20 µl de HCl 2 N a las muestras hasta que se observó precipitación, registrándose el pH en cada paso de adición. Los datos se resumen en la tabla siguiente.
Tabla 14: Ajuste del pH de los sistemas de incremento de la solubilidad
Meglumina 0,47 M
Arginina 0,314 M/HP-β-CD al 25 % Meglumina 0,314 m/HP-β-CD al 25 %
pH inicial
9,40 8,92 9,09
+ 20 µl HCl
9,11 (se formó un sólido en la interfase) 8,85 (estable durante la noche) 8,99 (estable durante la noche)
+ 40 µl HCl
- 8,66 8,76 (posiblemente turbio)
+ 60 µl HCl
- 8,42 8,56 (turbio)
+ 80 µl HCl
- 8,22 (turbio) -
15 [0381] Con la adición de HCl se observó una reducción de la intensa tinción amarilla de las muestras. Esta observación concuerda con la conclusión anterior de que la coloración de PXD-101 es dependiente del pH y no es una indicación directa de descomposición.
20 [0382] Los resultados indican que el sistema formador de sales básico/ciclodextrina es más estable que el sistema que contiene solo el formador de sales básico. Las observaciones realizadas en la muestra de meglumina 0,47 M sugirieron que el sólido solo se formaba en la interfase entre el volumen introducido de HCl y la solución saturada de iHDAC: este sólido no se disolvería con agitación, y no se produjo precipitación/turbidez adicional. Puede ser posible realizar un ajuste de pH más eficaz con un ácido más débil o más diluido.
25 [0383] Los resultados también sugieren que el sistema arginina/ciclodextrina es más estable físicamente que el sistema meglumina/ciclodextrina; sin embargo, cabe señalar que la concentración inicial del sistema de meglumina es 5 mg/ml mayor.
30 EJEMPLOS
Ejemplo de referencia 1
Preparación de una solución de PXD-101 en L-arginina
35 [0384] Se añadió una cantidad de 10 g de L-arginina a un recipiente que contenía aproximadamente 70 ml de agua para inyección BP. La mezcla se agitó con un agitador magnético hasta que se disolvió la arginina. Se añadió una cantidad de 5 g de PXD-101 y la mezcla se agitó a 25 ºC hasta que se disolvió el PXD-101. La solución se diluyó a un volumen final de 100 ml usando agua para inyección BP. La solución resultante tenía un pH de 9,2 a 9,4
40 y una osmolalidad de aproximadamente 430 mOsmol/kg.
Esterilización y envasado
[0385] La solución se filtró a través de una membrana esterilizante adecuada de 0,2 µm (por ejemplo, PVDF). 45 La solución filtrada se introdujo en viales o ampollas, que se sellaron por calor o con un tapón y un capuchón
E12151966
22-06-2015
adecuados.
Almacenamiento de las soluciones
5 [0386] Las soluciones se almacenaron a temperatura ambiente o, con mayor preferencia, bajo refrigeración (por ejemplo, 2 a 8 ºC) con el fin de reducir la degradación del iHDAC.
Ejemplo de referencia 2
10 Dosificación intravenosa de PXD-101
Antecedentes
[0387] PXD-101 es un inhibidor de la histona desacetilasa (HDAC) de bajo peso molecular con una estructura
15 de sulfonamida-hidroxiamida. Los inhibidores de la HDAC modulan la actividad transcripcional de genes importantes para el crecimiento y la supervivencia de tumores. PXD-101 posee una potente actividad antiproliferativa frente a líneas celulares de múltiples tipos de cáncer in vitro y demuestra una actividad antineoplásica en modelos animales de tumores. PXD-101 reduce el volumen tumoral de xenoinjertos humanos. Además, PXD-101 presenta una actividad antitumoral sinérgica y aditiva in vitro e in vivo en combinación con muchos agentes terapéuticos
20 anticancerosos establecidos.
Objetivos
[0388] Determinar la seguridad, la toxicidad limitante de dosis (TLD) y la dosis máxima tolerada (DMT) de
25 PXD-101 (en solución con L-arginina) administrada en forma de una infusión IV de 30 min los días 1 a 5 cada 3 semanas en sujetos con cáncer avanzado, determinar los parámetros farmacocinéticos en plasma para PXD-101 después de la administración IV de varios niveles de dosificación; e investigar los efectos farmacodinámicos de PXD101 en células mononucleares sanguíneas después de la administración IV de varios niveles de dosificación.
30 Sujetos
[0389] Sujetos con un cáncer avanzado refractario a la terapia convencional o para el cual no existe una terapia convencional, edad ≥ 18 años, escala ECOG ≤ 2. En la tabla siguiente se resumen las características relevantes para los sujetos de este estudio.
35 Esquema posológico
Tabla 15 Características de los sujetos
Número de sujetos
- 28
Sexo
masculino 14
femenino
14
Edad
media 59 años
intervalo
28 a 74 años
Raza
blanca 28
no blanca
0
Escala ECOG
puntuación 0 7
puntuación 1
20
puntuación 2
1
Diagnóstico de cáncer
colorrectal 9
melanoma
5
esofágico
2
ovario
1
renal
1
próstata
2
mama
1
cuello del útero
1
otros
6
5 [0390] El PXD-101 se administró en forma de una infusión intravenosa de 30 minutos los días 1 a 5 cada 3 semanas a sujetos con cáncer avanzado. Se examinaron cohortes de dosis sucesivas de 3 a 6 sujetos (150, 300, 600, 900 y
1.200 mg/m2) y seguidamente se examinó una cohorte expandida a 1.000 mg/m2 para ensayos IV y orales. Las dosis y ciclos de tratamiento se resumen en la tabla siguiente.
Tabla 16 Dosis y ciclos de tratamiento
Dosis (mg/m2)
Números de sujetos Número total de ciclos Intervalo de ciclos a cada dosis
150
4 9 1-4
300
4 9 1-4
600
6 16 1-6
900
3 13 1-9
1.200
6 15 1-9
1.000
6 10 1-3
10
Resultados
[0391] Se realizó un análisis farmacocinético (FC) en plasma en los sujetos de todos los grupos de dosis los días 1 y 5 del ciclo 1 después de 30 minutos de infusión IV. El análisis FC se resume en la tabla siguiente.
15
E12151966
22-06-2015
Tabla 17
Resumen del análisis FC
Dosis
Cmax t1/2 (min) Vd (l/m2) ACLs (l/h/m2) ABC0-t ABC0-t ABCdía6/
(mg/m2)
(ng/ml) (ngxh/ml) /ABC0-∞ ( ABCdía1 (
%)
%)
150
6.585 ± 2.158 46,6 ± 8,7 115,1 ± 43,5 122,6 ± 30,6 1.269 ± 272 99,0 ± 0,7 115 ± 22
300
15.505 ± 6.245 44,6 ± 8,0 88,8 ± 31,8 94,6 ± 34,9 3.497 ± 1.097 99,7 ± 0,1 112 ± 21
600
31.177 ± 8.968 43,4 ± 6,7 57,6 ± 13,9 59,6 ± 16,0 10.707 ± 3.008 99,9 ± 0,0 97
900
53.779 ± 6.381 54,2 ± 8,7 48,8 ± 9,8 63,5 ± 16,4 14.746 ± 3.407 99,8 ± 0,1 NA
1.200
52.362 ± 12.724 85,5 ± 19,6 90,2 ± 87,3 66,6 ± 33,5 22.012 ± 10.979 99,8 ± 0,1 NA
[0392] El análisis farmacocinético muestra niveles plasmáticos y ABC proporcionales a la dosis, con una semivida de eliminación de 47 a 86 minutos. (Véanse la figura 6, la figura 7 y la figura 8). No hubo acumulación de iHDAC a dosis 5 repetidas.
[0393] El PXD-101 fue generalmente bien tolerado a dosis de hasta 1.000 mg/m2. Los acontecimientos adversos principales relacionados con el iHDAC fueron fatiga, náuseas, vómitos (relacionados con la infusión) y flebitis. Las náuseas y los vómitos con frecuencia requirieron una terapia antiemética. Otros acontecimientos adversos
10 incluyeron cefalea, diarrea, estreñimiento y disnea. En las pruebas de laboratorio no se detectaron anomalías específicas. En particular, no se identificó una toxicidad hematológica. Al menos un sujeto experimentó una fatiga de grado 3 a 600 mg/m2. A 1.200 mg/m2 se produjo fibrilación auricular, la cual revirtió espontáneamente. Una diarrea de grado 3 y letargo impidieron completar un ciclo a 1.200 mg/m2.
15 Análisis farmacodinámico
[0394] Antes del tratamiento, inmediatamente después de la infusión y entre 2 y 24 horas después de la administración intravenosa de PXD-101 se recogieron células mononucleares de sangre periférica para valorar el efecto de PXD-101 en el grado de acetilación de histonas en una célula huésped normal. Las histonas se aislaron y
20 se hibridaron con un anticuerpo anti-histona acetilada (H4 y/o H3) y seguidamente con un anticuerpo secundario conjugado con peroxidasa de rábano picante. El análisis preliminar demostró un aumento en la acumulación de histonas acetiladas en células mononucleares periféricas que se pudo detectar hasta 24 horas después de la administración intravenosa de PXD-101. Véanse la figura 9 y la figura 10. Se observó una acetilación de H4 proporcional a la dosis, con un efecto más sostenido a dosis más altas.
25 [0395] La expresión de las proteínas implicadas en la detención del ciclo celular y la apoptosis (por ejemplo, p19SKP1 , p21CIP1WAF1, Apaf-1 y vinculina) se midió los días 1, 2 y 8 de cada ciclo. La figura 11 es una transferencia Western que muestra la expresión de estas proteínas en linfocitos preparados a partir de un sujeto durante los ciclos 2 y 4 del tratamiento con PXD-101 a 900 mg/m2.
30 Ejemplo 3 de referencia
Administración oral de PXD-101
35 [0396] Varios sujetos recibieron PXD-101 en una formulación oral (por ejemplo, PXD-101 en una cápsula de gelatina). Los datos preliminares con dosificación oral mostraron una buena tolerabilidad. La biodisponibilidad para la formulación oral ascendió a aproximadamente 33 %. La figura 12 es un gráfico que compara los niveles plasmáticos después de la administración oral e intravenosa de PXD-101. Los niveles plasmáticos permanecen más elevados en el caso de una dosificación oral.
40

Claims (20)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Composición farmacéutica, que comprende:
    (a) un inhibidor de la HDAC; y,
    5 (b) meglumina; en la que dicho inhibidor de la HDAC es un compuesto de la fórmula siguiente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
    imagen1
    15
  2. 2. Composición farmacéutica, según la reivindicación 1, que comprende además ciclodextrina.
    imagen2
  3. 4. Composición farmacéutica, según la reivindicación 2 ó 3, en la que dicha ciclodextrina se selecciona entre: α-ciclodextrina; β-ciclodextrina; γ-ciclodextrina; (alquilo C1-4)-α-ciclodextrina; (alquilo C1-4)-β-ciclodextrina; (alquilo C1-4)-γ-ciclodextrina; (hidroxi-alquilo C1-4)-α-ciclodextrina; (hidroxi-alquilo C1-4)-β-ciclodextrina; (hidroxi-alquilo C1-4)-γ-ciclodextrina; (carboxi-alquilo C1-4)-α-ciclodextrina; (carboxi-alquilo C1-4)-β-ciclodextrina; (carboxi-alquilo C1-4)-γ-ciclodextrina; éteres de sacárido de α-ciclodextrina; éteres de sacárido de β-ciclodextrina; éteres de sacárido de γ-ciclodextrina;
    35 sulfobutil éteres de α-ciclodextrina; β-ciclodextrina; γ-ciclodextrina.
  4. 5.
    Composición farmacéutica, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que dicha meglumina es: meglumina libre o una sal farmacéuticamente aceptable de meglumina.
  5. 6.
    Composición farmacéutica, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que la relación molar entre meglumina y dicho inhibidor de la HDAC es de al menos 0,5.
  6. 7.
    Composición farmacéutica, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que la relación molar entre
    meglumina y dicho inhibidor de la HDAC es de 0,5 a 5. 45
  7. 8.
    Composición farmacéutica, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que es estéril y carece de pirógenos.
  8. 9.
    Composición farmacéutica, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que es un líquido acuoso.
  9. 10.
    Composición farmacéutica, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que comprende además: agua para inyección, solución salina acuosa, solución acuosa de glucosa, solución salina para inyección/infusión, glucosa para inyección/infusión, solución de Ringer o solución de Ringer lactada.
  10. 11.
    Composición farmacéutica, según la reivindicación 9 ó 10, que comprende dicho inhibidor de la HDAC a una 55 concentración de 100 a 1000 nM.
  11. 12.
    Composición farmacéutica, según la reivindicación 9 ó 10, que comprende dicho inhibidor de la HDAC a una concentración de 30 a 300 mg/ml.
  12. 13.
    Composición farmacéutica, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la que dicha composición es adecuada para la administración parenteral a un paciente, adecuada para la administración a un paciente por inyección o adecuada para la administración a un paciente por infusión.
  13. 14.
    Composición farmacéutica, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que es un sólido. 65
    41
  14. 15. Composición farmacéutica, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que se encuentra en forma de polvo, gránulos, comprimidos o liofilizado.
  15. 16. Composición farmacéutica, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para usar en un método de 5 tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
  16. 17. Composición farmacéutica, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para usar en un método de tratamiento de una afección proliferativa.
    10 18. Composición farmacéutica, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para usar en un método de tratamiento del cáncer.
  17. 19. Utilización de una composición farmacéutica, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en la fabricación
    de un medicamento para el tratamiento de una afección proliferativa. 15
  18. 20. Utilización de una composición farmacéutica, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.
  19. 21. Utilización de (a) un inhibidor de la HDAC y (b) meglumina, tal como se define en cualquiera de las 20 reivindicaciones 1 a 15, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección proliferativa.
  20. 22. Utilización de (a) un inhibidor de la HDAC y (b) meglumina, tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.
    25
    42
ES12151966.4T 2005-05-13 2006-05-11 Formulaciones farmacéuticas de inhibidores de la HDAC Active ES2540204T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US68121505P 2005-05-13 2005-05-13
US68123405P 2005-05-13 2005-05-13
US681215P 2005-05-13
US681234P 2005-05-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2540204T3 true ES2540204T3 (es) 2015-07-09

Family

ID=36617353

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES12151966.4T Active ES2540204T3 (es) 2005-05-13 2006-05-11 Formulaciones farmacéuticas de inhibidores de la HDAC
ES06727086T Active ES2380887T3 (es) 2005-05-13 2006-05-11 Formulaciones farmacéuticas de inhibidores de la HDAC

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES06727086T Active ES2380887T3 (es) 2005-05-13 2006-05-11 Formulaciones farmacéuticas de inhibidores de la HDAC

Country Status (27)

Country Link
US (3) US8835501B2 (es)
EP (2) EP2494969B1 (es)
JP (2) JP5108750B2 (es)
KR (2) KR101329437B1 (es)
CN (2) CN102579417B (es)
AT (1) ATE542527T1 (es)
AU (1) AU2006245495B2 (es)
BR (1) BRPI0610128B1 (es)
CA (1) CA2606598C (es)
CY (1) CY1112498T1 (es)
DK (2) DK1901729T3 (es)
EA (2) EA018982B1 (es)
EC (1) ECSP078002A (es)
ES (2) ES2540204T3 (es)
HK (1) HK1110797A1 (es)
HR (1) HRP20120341T1 (es)
IL (2) IL187231A (es)
MX (1) MX2007013938A (es)
NO (1) NO339954B1 (es)
NZ (1) NZ563236A (es)
PL (1) PL1901729T3 (es)
PT (1) PT1901729E (es)
RS (1) RS52214B (es)
SI (1) SI1901729T1 (es)
UA (1) UA99810C2 (es)
WO (1) WO2006120456A1 (es)
ZA (1) ZA200710313B (es)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2502649A1 (en) 2005-02-03 2012-09-26 TopoTarget UK Limited Combination therapy using HDAC inhibitors and erlotinib for treating cancer
KR101329437B1 (ko) 2005-05-13 2013-11-14 토포타겟 유케이 리미티드 Ｈｄａｃ 억제제의 약학 제형
JP5377968B2 (ja) * 2005-11-10 2013-12-25 トポターゲット ユーケー リミテッド 癌治療のために単独で用いるまたは化学療法薬と併用するヒストンデアセチラーゼ（ｈｄａｃ）阻害剤
ITRM20070038A1 (it) * 2007-01-26 2008-07-27 Uni Degli Studi Di Roma La Sapienza Forme solubili di complessi di inclusione di inibitori dell istone deacetilasi e ciclodestrine loro processi di preparazione e impieghi in campo farmaceutico
WO2009029656A1 (en) * 2007-08-27 2009-03-05 Auxagen, Inc. METHODS FOR INHIBITING TGF-β
CN101868446A (zh) * 2007-09-25 2010-10-20 托波塔吉特英国有限公司 某些异羟肟酸化合物的合成方法
MX2010009642A (es) * 2008-03-07 2010-09-22 Topotarget As Metodos de tratamiento utilizando infusion continua prolongada de belinostat.
US8487006B2 (en) * 2008-09-16 2013-07-16 Auxagen, Inc. Method of enhancing TGF-β signalling
WO2010048332A2 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Acucela, Inc. Compounds for treating ophthalmic diseases and disorders
GB0900555D0 (en) * 2009-01-14 2009-02-11 Topotarget As New methods
WO2011064663A1 (en) 2009-11-25 2011-06-03 Festuccia, Claudio Combination treatment employing belinostat and bicalutamide
CN103442715A (zh) 2011-03-21 2013-12-11 瓦尔库里亚公司 包括hdac抑制剂以及类固醇的药用组合物及其用途
MX346432B (es) * 2011-09-18 2017-03-21 Euro-Celtique S A * Composiciones farmaceuticas.
AU2012362726A1 (en) * 2011-12-29 2014-07-24 Pharmacyclics Llc Cinnamic acid hydroxyamides as inhibitors of histone deacetylase 8
TWI573792B (zh) 2012-02-01 2017-03-11 歐陸斯迪公司 新穎治療劑
PL3122358T3 (pl) 2014-03-26 2021-06-14 Astex Therapeutics Ltd. Połączenia inhibitorów fgfr i cmet w leczeniu nowotworu
GB201409471D0 (en) 2014-05-28 2014-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB201409485D0 (en) 2014-05-28 2014-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB201409488D0 (en) 2014-05-28 2014-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
US10413517B2 (en) 2014-06-12 2019-09-17 University Of Notre Dame Du Lac Composition and method for the treatment of neurological diseases and cerebral injury
JOP20200201A1 (ar) 2015-02-10 2017-06-16 Astex Therapeutics Ltd تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين
SG11201707418WA (en) 2015-03-13 2017-10-30 Forma Therapeutics Inc Alpha-cinnamide compounds and compositions as hdac8 inhibitors
AU2016277929B2 (en) 2015-06-16 2020-09-10 Acrotech Biopharma Inc. Combination therapy using belinostat and pralatrexate to treat lymphoma
CN105481736A (zh) * 2015-12-28 2016-04-13 山东大学 一种含有苯甘氨酸的肉桂酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用
CA3015241A1 (en) 2016-02-22 2017-08-31 Onxeo Combination therapies comprising immuno-oncology agents and belinostat
ES2743740T3 (es) 2016-03-31 2020-02-20 Midatech Ltd Aducto de ciclodextrina-panobinostat
US20190224146A1 (en) * 2016-07-08 2019-07-25 Ranedis Pharmaceuticals, Llc Compositions and methods of treating and/or preventing lysosomal storage diseases and other monogenetic metabolic diseases
CN107625967B (zh) * 2016-07-15 2021-07-06 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 一种特考韦瑞注射用药物组合物及其制备方法
CN107638571B (zh) 2016-07-15 2021-07-06 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 一种特考韦瑞口服药物组合物及其制备方法
WO2018029699A1 (en) * 2016-08-11 2018-02-15 Msn Research & Development Center Solid state forms of (2e)-n-hydroxy-3-[3-(phenylsulfamoyl)phenyl]prop-2-enamide and process for preparation thereof
AU2016426574B2 (en) 2016-10-11 2023-07-13 Euro-Celtique S.A. Hodgkin lymphoma therapy
CN106389359B (zh) * 2016-11-30 2019-07-26 瑞阳制药有限公司 供注射用的贝利司他药物组合物及其制备方法
CN108210501B (zh) * 2016-12-14 2019-03-08 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 一种磺酰脲类药物的注射用药物组合物及其制备方法
GB201709403D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro Celtique Sa Compounds for treating sarcoma
GB201709402D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro Celtique Sa Compounds for treating t-pll
GB201709406D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro-Cletique S A Compounds for treating TNBC
GB201709405D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro Celtique Sa Compounds for treating ovarian cancer
CA3067723A1 (en) * 2017-06-30 2019-01-03 Onxeo New oral formulations of belinostat
WO2019067145A1 (en) * 2017-08-28 2019-04-04 Asdera Llc USE OF CYCLODEXTRINS IN DISEASES AND DISORDERS INVOLVING PHOSPHOLIPID DISRUPTION
EP3461488A1 (en) 2017-09-27 2019-04-03 Onxeo Combination of a dbait molecule and a hdac inhibitor for treating cancer
EP3461480A1 (en) 2017-09-27 2019-04-03 Onxeo Combination of a dna damage response cell cycle checkpoint inhibitors and belinostat for treating cancer
CA3076821A1 (en) * 2017-09-28 2019-04-04 Asdera Llc Use of cyclodextrins in diseases and disorders involving phospholipid dysregulation
KR20200046143A (ko) 2018-10-15 2020-05-07 주식회사 아이엠알 보안기능이 있는 Pluggable 형태의 IoT 센서 노드 및 게이트웨이 구성 방법
CN114829375A (zh) * 2019-10-07 2022-07-29 维拉克塔附属公司 具有降低的副作用的hdac治疗的剂量
JP7495340B2 (ja) 2020-12-16 2024-06-04 株式会社ファンケル カルノシン酸含有固体組成物及びカルノシン酸の溶出促進方法
CN113413389B (zh) * 2021-07-19 2024-03-15 成都赜灵生物医药科技有限公司 一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂的制剂及其制备方法和用途
WO2023041805A1 (en) 2021-09-20 2023-03-23 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for improving the efficacy of hdac inhibitor therapy and predicting the response to treatment with hdac inhibitor
CN115737549A (zh) * 2022-11-24 2023-03-07 北京鑫开元医药科技有限公司 一种具有hdac抑制活性的注射液及其制备方法和用途

Family Cites Families (101)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH647412A5 (de) 1980-03-25 1985-01-31 Hoffmann La Roche Pharmazeutische praeparate.
US4642316A (en) * 1985-05-20 1987-02-10 Warner-Lambert Company Parenteral phenytoin preparations
DE4010536A1 (de) * 1990-04-02 1991-10-10 Boehringer Mannheim Gmbh Pharmazeutische waessrige loesung von 4-(2-(benzolsulfonylamino)-ethyl)-phenoxyessigsaeure
US6071923A (en) 1994-09-16 2000-06-06 Bar-Ilan University Retinoyloxy aryl-substituted alkylene butyrates useful for the treatment of cancer and other proliferative diseases
US5730977A (en) 1995-08-21 1998-03-24 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Anti-VEGF human monoclonal antibody
PL186869B1 (pl) 1995-11-13 2004-03-31 Hoechst Ag Nowe heterocykliczne N-podstawione pochodne kwasów alfa-iminohydroksamowych i karboksylowych, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i ich zastosowanie
JP4130700B2 (ja) * 1996-02-26 2008-08-06 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 抗腫瘍剤含有組成物
EP0827742A1 (en) 1996-09-04 1998-03-11 Vrije Universiteit Brussel Use of histone deacetylase inhibitors for treating fribosis or cirrhosis
TR200101049T2 (tr) 1998-10-13 2002-01-21 Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd. Siklik tetrapeptid bileşiği ve kullanımı
JP2000212088A (ja) * 1999-01-27 2000-08-02 Kobayashi Kako Kk 難溶性抗ウイルス剤の水溶液
US20070148228A1 (en) 1999-02-22 2007-06-28 Merrion Research I Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
CA2372053C (en) 1999-04-28 2008-09-02 Board Of Regents, The University Of Texas System Compositions and methods for cancer treatment by selectively inhibiting vegf
US6541661B1 (en) 1999-11-23 2003-04-01 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
DK1335898T3 (da) 2000-09-29 2006-04-03 Topotarget Uk Ltd Carbaminsyreforbindelser omfattende en amidbinding som HDAC-inhibitorer
JP4975941B2 (ja) 2000-09-29 2012-07-11 トポターゲット ユーケー リミテッド （ｅ）−ｎ−ヒドロキシ−３−（３−スルファモイル−フェニル）アクリルアミド化合物及びその治療用途
GB0023983D0 (en) 2000-09-29 2000-11-15 Prolifix Ltd Therapeutic compounds
WO2002074298A1 (fr) 2001-03-21 2002-09-26 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Inhibiteurs de production d'il-6
AR035455A1 (es) * 2001-04-23 2004-05-26 Hoffmann La Roche Derivados triciclicos de alquilhidroxamato , procesos para su elaboracion, composiciones farmaceuticas que los contienen, y el uso de dichos compuestos en la preparacion de medicamentos
EP1390491B1 (en) 2001-05-02 2008-07-16 The Regents of the University of California Method for treating neurodegenerative, psychiatric and other disorders with deacetylase inhibitors
JP4529119B2 (ja) 2001-08-09 2010-08-25 小野薬品工業株式会社 カルボン酸誘導体化合物およびその化合物を有効成分として含有する薬剤
JP4238728B2 (ja) 2001-08-21 2009-03-18 アステラス製薬株式会社 ヒストンデアセチラーゼ阻害剤の医薬用途ならびにその抗腫瘍効果の評価方法
US6897220B2 (en) 2001-09-14 2005-05-24 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
EP1293205A1 (en) 2001-09-18 2003-03-19 G2M Cancer Drugs AG Valproic acid and derivatives thereof for the combination therapy of human cancers, for the treatment of tumour metastasis and minimal residual disease
RU2301666C2 (ru) * 2002-01-11 2007-06-27 Маттиас Рат Обладающий питательными свойствами фармацевтический состав на основе полифенолов и его использование при лечении рака
US20060058553A1 (en) 2002-02-07 2006-03-16 Axys Pharmaceuticals, Inc. Novel bicyclic hydroxamates as inhibitors of histone deacetylase
US20050288227A1 (en) 2002-02-15 2005-12-29 Marks Paul A Use of thioredoxin measurements for diagnostics and treatments
WO2003070188A2 (en) 2002-02-15 2003-08-28 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Method of treating trx mediated diseases
US20070060614A1 (en) 2002-03-04 2007-03-15 Bacopoulos Nicholas G Methods of treating cancer with hdac inhibitors
US7148257B2 (en) 2002-03-04 2006-12-12 Merck Hdac Research, Llc Methods of treating mesothelioma with suberoylanilide hydroxamic acid
ES2532607T3 (es) 2002-03-04 2015-03-30 Merck Hdac Research, Llc Métodos de inducción de la diferenciación terminal
US20040132825A1 (en) 2002-03-04 2004-07-08 Bacopoulos Nicholas G. Methods of treating cancer with HDAC inhibitors
EA007272B1 (ru) 2002-03-13 2006-08-25 Янссен Фармацевтика Н. В. Новые ингибиторы гистондеацетилазы
ATE399012T1 (de) 2002-04-03 2008-07-15 Topotarget Uk Ltd Carbaminsäurederivate enthaltend eine piperazin verknüpfung als hdac-inhibitoren
TWI319387B (en) 2002-04-05 2010-01-11 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives
WO2003087066A1 (en) 2002-04-11 2003-10-23 Sk Chemicals, Co., Ltd. α,β-UNSATURATED HYDROXAMIC ACID DERIVATIVES AND THEIR USE AS HISTONE DEACETYLASE INHIBITORS
CN100566711C (zh) * 2002-04-15 2009-12-09 斯隆-凯特林癌症研究院 治疗癌症的化合物及其用途
US8883148B2 (en) * 2002-04-26 2014-11-11 Asan Laboratories Company (Cayman), Limited Prevention of joint destruction
GB0209715D0 (en) 2002-04-27 2002-06-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP2003321364A (ja) * 2002-05-07 2003-11-11 Eisai Co Ltd シクロデキストリンにより可溶化及び安定化された抗腫瘍剤含有組成物
DE10233412A1 (de) 2002-07-23 2004-02-12 4Sc Ag Neue Verbindungen als Histondeacetylase-Inhibitoren
BR0313371A (pt) 2002-08-02 2005-07-05 Argenta Discovery Ltd Composto, uso de um composto e método de tratamento de doença
GB0226370D0 (en) 2002-11-12 2002-12-18 Novartis Ag Organic compounds
US20080004311A1 (en) 2002-11-12 2008-01-03 Alcon, Inc. Histone deacetylase inhibitors for treating degenerative diseases of the eye
ITMI20030025A1 (it) 2003-01-10 2004-07-11 Italfarmaco Spa Derivati dell'acido idrossammico ad attivita' antinfiammatoria.
TW200418806A (en) 2003-01-13 2004-10-01 Fujisawa Pharmaceutical Co HDAC inhibitor
WO2004064727A2 (en) 2003-01-16 2004-08-05 Georgetown University Method of cancer treatment using hdac inhibitors
TW200424174A (en) 2003-02-06 2004-11-16 Hoffmann La Roche New TP diamide
AU2003900608A0 (en) 2003-02-11 2003-02-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Hdac inhibitor
US7244751B2 (en) 2003-02-14 2007-07-17 Shenzhen Chipscreen Biosciences Ltd. Histone deacetylase inhibitors of novel benzamide derivatives with potent differentiation and anti-proliferation activity
EP1597390A4 (en) 2003-02-18 2006-12-27 Maxcyte Inc LOADING CELLS WITH ANTIGENES BY ELECTROPORATION
KR20050122210A (ko) 2003-03-17 2005-12-28 다케다 샌디에고, 인코포레이티드 히스톤 탈아세틸화 효소 억제제
TW200424187A (en) 2003-04-04 2004-11-16 Hoffmann La Roche New oxime derivatives and their use as pharmaceutically active agents
AU2004230889B2 (en) 2003-04-07 2008-03-13 Pharmacyclics Llc Hydroxamates as therapeutic agents
US20040220242A1 (en) 2003-05-02 2004-11-04 Leland Shapiro Inhibitors of serine protease activity, methods and compositions for treatment of nitric oxide induced clinical conditions
AU2004252067B2 (en) 2003-05-09 2012-04-12 Duke University CD20-specific antibodies and methods of employing same
JP2006528952A (ja) 2003-05-21 2006-12-28 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト ヒストンデアセチラーゼ阻害剤と化学療法剤の組み合わせ
EP1491188A1 (en) 2003-06-25 2004-12-29 G2M Cancer Drugs AG Topical use of valproic acid for the prevention or treatment of skin disorders
DE602004026321D1 (de) 2003-08-26 2010-05-12 Merck Hdac Res Llc Verwendung von SAHA zur Behandlung von Mesotheliom
EP1667680A4 (en) 2003-08-29 2008-10-08 Aton Pharma Inc COMBINED METHODS OF TREATING CANCER
KR20050039573A (ko) * 2003-10-23 2005-04-29 주식회사 태평양 티오우레아계 유도체의 용해성과 생체이용률이 개선된약제학적 조성물
WO2005052143A2 (de) 2003-11-14 2005-06-09 Per Sonne Holm Neue adenoviren, dafür codierende nukleinsäuren und deren verwendung
US20070110719A1 (en) 2003-11-14 2007-05-17 Holm Per S Novel use of adenoviruses and nucleic acids that code for said viruses
WO2005063806A1 (en) 2003-12-30 2005-07-14 Council Of Scientific And Industrial Research Arginine hydrochloride enhances chaperone-like activity of alpha crystallin
GB0401876D0 (en) 2004-01-28 2004-03-03 Vereniging Het Nl Kanker I New use for cancer antigen
WO2005085864A1 (en) 2004-02-27 2005-09-15 The Government Of The United States Of America, Asrepresented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Pharmacodynamic assays using flow cytometry
PL1591109T3 (pl) 2004-04-30 2008-11-28 Topotarget Germany Ag Preparat zawierający inhibitor deacetylazy histonów wykazujący dwufazowe uwalnianie”
WO2005112637A1 (en) * 2004-05-14 2005-12-01 Decode Chemistry, Inc. Formulations for non-parenteral use including hydrophobic cyclodextrins
EP2476427B1 (en) 2004-08-02 2018-01-17 Zenyth Operations PTY. Ltd. A method of treating cancer comprising a VEGF-B antagonist
JPWO2006014024A1 (ja) 2004-08-06 2008-05-01 小野薬品工業株式会社 精神神経系疾患治療剤
JP4946861B2 (ja) 2004-08-09 2012-06-06 アステラス製薬株式会社 ヒストンデアセチラーゼ（ｈｄａｃ）の阻害活性を有するヒドロキシアミド化合物
US8889742B2 (en) 2004-11-30 2014-11-18 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Use of HDAC and/or DNMT inhibitors for treatment of ischemic injury
FR2879204B1 (fr) 2004-12-15 2007-02-16 Lab Francais Du Fractionnement Anticorps cytotoxique dirige contre les proliferations hematopoietiques lymphoides de type b.
CA2610360A1 (en) 2004-12-31 2006-07-06 Per Sonne Holm E1-minus adenoviruses and use thereof
JP5475235B2 (ja) 2005-01-21 2014-04-16 アステックス・セラピューティクス・リミテッド 医薬化合物
EP2502649A1 (en) 2005-02-03 2012-09-26 TopoTarget UK Limited Combination therapy using HDAC inhibitors and erlotinib for treating cancer
US20060229237A1 (en) 2005-04-07 2006-10-12 Yih-Lin Chung Treatment of gastrointestinal distress
GB0509225D0 (en) 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Inhibitors of enzymatic activity
KR101329437B1 (ko) * 2005-05-13 2013-11-14 토포타겟 유케이 리미티드 Ｈｄａｃ 억제제의 약학 제형
EP1743654A1 (en) 2005-07-15 2007-01-17 TopoTarget Germany AG Use of inhibitors of histone deacetylases in combination with NSAID for the therapy of cancer and/or inflammatory diseases
EP1924245A2 (en) 2005-08-19 2008-05-28 Government of the United States of America, Represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Topical formulations of histone deacetylase inhibitors and methods of using the same
AU2006287521A1 (en) 2005-09-07 2007-03-15 Plexxikon, Inc. PPARactive compounds
WO2007049262A1 (en) 2005-10-27 2007-05-03 Berand Limited Methods and compositions for the promotion of neuronal growth and the treatment of asociality and affective disorders
JP5377968B2 (ja) 2005-11-10 2013-12-25 トポターゲット ユーケー リミテッド 癌治療のために単独で用いるまたは化学療法薬と併用するヒストンデアセチラーゼ（ｈｄａｃ）阻害剤
US8445198B2 (en) 2005-12-01 2013-05-21 Medical Prognosis Institute Methods, kits and devices for identifying biomarkers of treatment response and use thereof to predict treatment efficacy
US8530493B2 (en) 2006-02-22 2013-09-10 4Sc Ag Indolopyridines as Eg5 kinesin modulators
AU2007217562A1 (en) 2006-02-22 2007-08-30 4Sc Ag Indolopyridines as EG5 kinesin modulators
GB0606096D0 (en) 2006-03-27 2006-05-03 Cbmm Sa Screening method
EP1839656A1 (en) 2006-03-31 2007-10-03 TopoTarget Germany AG Use of valproic acid for the topical treatment of mild to moderate acne vulgaris
EP2026805A1 (en) 2006-05-08 2009-02-25 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations of diazole derivatives for cancer treatment
CA2654566A1 (en) 2006-06-09 2007-12-21 Merrion Research Iii Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
WO2008011603A2 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Wisconsin Alumni Research Foundation Modulating notch1 signaling pathway for treating neuroendocrine tumors
US20080242648A1 (en) 2006-11-10 2008-10-02 Syndax Pharmaceuticals, Inc., A California Corporation COMBINATION OF ERa+ LIGANDS AND HISTONE DEACETYLASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF CANCER
US8796330B2 (en) 2006-12-19 2014-08-05 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase and prodrugs thereof
WO2008090534A1 (en) 2007-01-26 2008-07-31 Berand Limited Methods and compositions for inhibition of excessive weight gain, reduction of inappropriate eating behaviours and inhibition of binge eating for the treatment of obesity
US7915245B2 (en) 2007-02-01 2011-03-29 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods and compositions of trail-death receptor agonists/activators
WO2008101121A2 (en) 2007-02-14 2008-08-21 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods and compositions relating to promoter regulation by muc1 and klf proteins
WO2008136838A1 (en) 2007-05-04 2008-11-13 Trustees Of Dartmouth College Novel amide derivatives of cddo and methods of use thereof
US8110550B2 (en) 2007-06-06 2012-02-07 University Of Maryland, Baltimore HDAC inhibitors and hormone targeted drugs for the treatment of cancer
US20090246198A1 (en) 2008-03-31 2009-10-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Mapk/erk kinase inhibitors and methods of use thereof
US20090270497A1 (en) 2008-04-24 2009-10-29 Pharmacyclics, Inc. Treatment of Non-Localized Inflammation with pan-HDAC Inhibitors
US8637554B2 (en) 2008-05-07 2014-01-28 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods for treating thyroid cancer

Also Published As

Publication number Publication date
EP1901729B1 (en) 2012-01-25
BRPI0610128B1 (pt) 2021-12-07
CN102579417A (zh) 2012-07-18
ES2380887T3 (es) 2012-05-21
CA2606598C (en) 2014-12-23
DK2494969T3 (en) 2015-06-15
NO339954B1 (no) 2017-02-20
EA023400B1 (ru) 2016-05-31
CN102579417B (zh) 2014-11-26
EA201370122A1 (ru) 2014-02-28
IL187231A0 (en) 2008-02-09
JP5108750B2 (ja) 2012-12-26
EP2494969B1 (en) 2015-03-25
EA018982B1 (ru) 2013-12-30
EP1901729A1 (en) 2008-03-26
MX2007013938A (es) 2008-01-28
WO2006120456A1 (en) 2006-11-16
HRP20120341T1 (hr) 2012-05-31
JP2012188444A (ja) 2012-10-04
US20080194690A1 (en) 2008-08-14
KR20080016636A (ko) 2008-02-21
EP2494969A1 (en) 2012-09-05
US20180072661A1 (en) 2018-03-15
CN101189003B (zh) 2012-02-08
JP2008540499A (ja) 2008-11-20
ATE542527T1 (de) 2012-02-15
NZ563236A (en) 2010-12-24
CY1112498T1 (el) 2015-12-09
KR101340824B1 (ko) 2013-12-11
CA2606598A1 (en) 2006-11-16
UA99810C2 (ru) 2012-10-10
NO20076366L (no) 2008-02-04
IL224229A (en) 2015-09-24
CN101189003A (zh) 2008-05-28
PL1901729T3 (pl) 2012-07-31
KR20130079665A (ko) 2013-07-10
KR101329437B1 (ko) 2013-11-14
IL187231A (en) 2013-11-28
JP5567068B2 (ja) 2014-08-06
US9856211B2 (en) 2018-01-02
BRPI0610128A2 (pt) 2012-09-25
DK1901729T3 (da) 2012-05-14
US20150031770A1 (en) 2015-01-29
EA200702467A1 (ru) 2008-06-30
ZA200710313B (en) 2009-05-27
SI1901729T1 (sl) 2012-05-31
US8835501B2 (en) 2014-09-16
ECSP078002A (es) 2008-01-23
HK1110797A1 (en) 2008-07-25
AU2006245495B2 (en) 2012-09-20
RS52214B (en) 2012-10-31
AU2006245495A1 (en) 2006-11-16
PT1901729E (pt) 2012-04-30
US9957227B2 (en) 2018-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2540204T3 (es) Formulaciones farmacéuticas de inhibidores de la HDAC
JP5538568B2 (ja) アセトアミノフェンの安定化剤
ES2403121T3 (es) Formulación de paracetamol inyectable, estable, lista para usar
AU2012213940B2 (en) Pharmaceutical formulations of HDAC inhibitors