JP2012188444A - Hdac阻害剤の医薬製剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】シクロデキストリン、アルギニン及びメグルミンから選択される1以上の追加成分とを含む。また、HDACの阻害における、及びHDACが介在する症状、癌、増殖状態、乾癬等の治療における該組成物の使用に関する。
【選択図】なし
Description
真核細胞内のDNAは、タンパク質(ヒストン)と緊密に複合体化してクロマチンを形成する。ヒストンは、塩基性アミノ酸に富み(生理的pHで正に荷電する)、DNAのリン酸基(生理的pHで負に荷電する)と接する小型の正に荷電したタンパク質である。ヒストンには5つの主な種類、H1、H2A、H2B、H3及びH4がある。ヒストンH2A、H2B、H3及びH4のアミノ酸配列は種間で顕著な保存が見られるが、H1は幾分変化し、場合によっては、別のヒストン、たとえば、H5によって置き換えられる。H2A、H2B、H3及びH4のそれぞれの4つの対が一緒になって円盤状の8量体のタンパク質コアを形成し、その周りにDNA(約140塩基対)が巻きついてヌクレオソームを形成する。個々のヌクレオソームは、別のヒストン分子(たとえば、H1、又は場合によってはH5)と会合している短く伸びたリンカーDNAによって繋がれてビーズの付いたヒモに似た構造を形成し、それ自体が、ソレノイドとして知られているらせん状に配置される。
ヒストン脱アセチル化酵素の阻害剤の研究によって、これらの酵素が細胞の増殖及び分化に重要な役割を担っていることが示されている。阻害剤、トリコスタチンA(TSA)((非特許文献17))は、G1期及びG2期の双方で細胞周期の停止を引き起こし((非特許文献18))、様々な細胞株の形質転換した表現型を復帰させ、フレンド白血病細胞などの分化を誘導する((非特許文献19))。TSA(及びSAHA)は、細胞増殖を阻害し、最終分化を誘導し、マウスにおける腫瘍形成を妨げることが報告されている((非特許文献20))。TSAによる細胞周期の停止は、悪性乳癌でダウンレギュレーションされるアクチン調節性タンパク質であるゲルソリン((非特許文献21))の発現を高めることに相関する((非特許文献22))。細胞周期及び分化における同様の効果は多数の脱アセチル化酵素の阻害剤で認められている((非特許文献23))。
(a)さらに高い濃度のHDACi;
(b)濃縮した液体形態である場合(たとえば、保存用)の高い安定性;
(c)希釈した液体形態である場合(たとえば、投与できる状態である場合)の高い安定性;
(d)たとえば、使用できる状態の溶液、即時希釈用の濃縮物、及び/又は凍結乾燥物/凍結乾燥品としての組成物を提供する能力。
本発明の1つの観点は、(a)HDACi(本明細書で定義されるような)と(b)1以上のシクロデキストリン、アルギニン及びメグルミンとを含む医薬組成物に関する。
本発明の1つの観点は、対象への投与に好適である医薬組成物(以後、「製剤」と呼ぶ)、並びにそのような製剤を調製し得る医薬組成物(たとえば、凍結乾燥物/凍結乾燥品、濃縮物等)(以後、「予備製剤」と呼ぶ)に関する。
1つの実施形態において、投与は非経口投与である。
1つの実施形態において、対象は、動物;哺乳類;胎盤性哺乳類、げっ歯類(たとえば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス)、ネズミ類(たとえば、マウス)、ウサギ目動物(たとえば、ウサギ)、イヌ科動物(たとえば、イヌ)、ネコ科動物(たとえば、ネコ)、ウマ科動物(たとえば、ウマ)、豚のような動物(たとえば、ブタ)、羊のような動物(たとえば、ヒツジ)、ウシ亜科の動物(たとえば、ウシ)、霊長類、サル類(たとえば、サル又は類人猿)、サル(たとえば、マーモセット、バブーン)、類人猿(たとえば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル)又はヒトである。1つの実施形態において、対象は、ヒト、すなわち、生きているヒト胎児、生きているヒトの子供、生きているヒト成人を含む生きているヒトである。
本発明の医薬組成物は、少なくとも以下の構成成分:
(a)本明細書で定義するようなHDACi;と
(b)1以上の以下の追加成分:シクロデキストリン、アルギニン及びメグルミン;
とを含む。
本発明の医薬組成物は、スルホンアミド結合を含むカルバミン酸化合物であるHDACiを含む。そのようなHDACiの例は、たとえば、Watkinsらの2002年の国際公開WO 02/30879に示されている。
[式中、
Aは独立してC6-20カルボアリール又はC5-20ヘテロアリールであって、非置換であるか、又は置換されており;
Q1は独立して、共有結合、C1-7アルキレン又はC2-7アルケニレンであって、非置換であるか、又は置換されており;
Jは独立して-NRN-S(=O)2-又は-S(=O)2-NRN-であり;
RNは独立して、-H、C1-7アルキル、C3-20ヘテロシクリル、C6-20カルボアリール、C5-20ヘテロアリール、C6-20カルボアリール-C1-7アルキル又はC5-20ヘテロアリール-C1-7アルキルであって、非置換であるか、又は置換されており;
Q2は独立して、C6-20カルボアリーレン、C5-20ヘテロアリーレン、C6-20カルボアリーレン−C1-7アルキレン、C5-20ヘテロアリーレン−C1-7アルキレン、C6-20カルボアリーレン−C2-7アルケニレン、C5-20ヘテロアリーレン−C2-7アルケニレン、C1-7アルキレン−C6-20カルボアリーレン、C1-7アルキレン−C5-20ヘテロアリーレン、C2-7アルケニレン−C6-20カルボアリーレン、C2-7アルケニレン−C5-20ヘテロアリーレン、C1-7アルキレン−C6-20カルボアリーレン−C1-7アルキレン、C1-7アルキレン−C5-20ヘテロアリーレン−C1-7アルキレン、C2-7アルケニレン−C6-20カルボアリーレン−C1-7アルキレン、C2-7アルケニレン−C5-20ヘテロアリーレン−C1-7アルキレン、C1-7アルキレン−C6-20カルボアリーレン−C2-7アルケニレン、C1-7アルキレン−C5-20ヘテロアリーレン−C2-7アルケニレン、C2-7アルケニレン−C6-20カルボアリーレン−C2-7アルケニレン又はC2-7アルケニレン−C5-20ヘテロアリーレン−C2-7アルケニレンであって、非置換であるか、又は置換されている]
基Aは独立してC6-20カルボアリール又はC5-20ヘテロアリールであって、非置換であるか、又は置換されている。
基Q1は独立して、共有結合、C1-7アルキレン又はC2-7アルケニレンであって、非置換であるか、又は置換されている。
基Jは独立して、-NRN-S(=O)2-又は-S(=O)2-NRN-である。
基RNは独立して、-H、C1-7アルキル、C3-20へテロシクリル、C6-20カルボアリール、C5-20へテロアリール、C6-20カルボアリール−C1-7アルキル、又はC5-20へテロアリール−C1-7アルキルであって、非置換であるか、又は置換されている。
基Q2は独立して、C6-20カルボアリーレン、C5-20ヘテロアリーレン、C6-20カルボアリーレン−C1-7アルキレン、C5-20ヘテロアリーレン−C1-7アルキレン、C6-20カルボアリーレン−C2-7アルケニレン、C5-20ヘテロアリーレン−C2-7アルケニレン、C1-7アルキレン−C6-20カルボアリーレン、C1-7アルキレン−C5-20ヘテロアリーレン、C2-7アルケニレン−C6-20カルボアリーレン、C2-7アルケニレン−C5-20ヘテロアリーレン、C1-7アルキレン−C6-20カルボアリーレン−C1-7アルキレン、C1-7アルキレン−C5-20ヘテロアリーレン−C1-7アルキレン、C2-7アルケニレン−C6-20カルボアリーレン−C1-7アルキレン、C2-7アルケニレン−C5-20ヘテロアリーレン−C1-7アルキレン、C1-7アルキレン−C6-20カルボアリーレン−C2-7アルケニレン、C1-7アルキレン−C5-20ヘテロアリーレン−C2-7アルケニレン、C2-7アルケニレン−C6-20カルボアリーレン−C2-7アルケニレン又はC2-7アルケニレン−C5-20ヘテロアリーレン−C2-7アルケニレンであって、非置換であるか、又は置換されている。
1つの実施形態において、各置換基(たとえば、A、Q1、RN、Q2上の)(たとえば、RA)は、存在する場合、独立して以下から選択される:
(1)カルボン酸基;(2)エステル基;(3)アミド又はチオアミド基;(4)アシル基;(5)ハロ基;(6)シアノ基;(7)ニトロ基;(8)ヒドロキシ基;(9)エーテル基;(10)チオール基;(11)チオエーテル基;(12)アシルオキシ基;(13)カルバメート基;(14)アミノ基;(15)アシルアミノ又はチオアシルアミノ基;(16)アミノアシルアミノ又はアミノチオアシルアミノ基;(17)スルホンアミノ基;(18)スルホニル基;(19)スルホネート基;(20)スルホンアミド基;(21)オキソ基;(22)イミノ基;(23)ヒドロキシイミノ基;(24)C5-20アリール−C1-7アルキル基;(25)C5-20アリール基;(26)C3-20へテロシクリル基;(27)C1-7アルキル基;(28)二座ジオキシ基。
(1)-C(=O)OH;
(2)-C(=O)OR1(R1は独立して(24)(25)(26)又は(27)で定義される通りである);
(3)-C(=O)NR2R3又は-C(=S)NR2R3(R2及びR3はそれぞれ独立して-Hであるか;(24)(25)(26)若しくは(27)で定義される通りであるか;又はR2及びR3は、それらが結合する窒素原子と一緒になって3〜7の環原子を有する環を形成する);
(4)-C(=O)R4(R4は独立して-Hであるか;又は(24)(25)(26)若しくは(27)で定義される通りである);
(5) -F、-Cl、-Br、-I;
(6)-CN;
(7)-NO2;
(8)-OH;
(9)-OR5(R5は(24)(25)(26)又は(27)で定義される通りである);
(10)-SH;
(11)-SR6(R6は(24)(25)(26)又は(27)で定義される通りである);
(12)-OC(=O)R7(R7は(24)(25)(26)又は(27)で定義される通りである);
(13)-OC(=O)NR8R9(R8及びR9はそれぞれ独立して-Hであるか;(24)(25)(26)若しくは(27)で定義される通りであるか;又はR8及びR9は、それらが結合する窒素原子と一緒になって3〜7の環原子を有する環を形成する);
(14)-NR10R11(R10及びR11はそれぞれ独立して-Hであるか;(24)(25)(26)若しくは(27)で定義される通りであるか;又はR10及びR11は、それらが結合する窒素原子と一緒になって3〜7の環原子を有する環を形成する);
(15)-NR12C(=O)R13又は-NR12C(=S)R13(R12は独立して-Hであるか;又は(24)(25)(26)若しくは(27)で定義される通りであり;R13は独立して-Hであるか;又は(24)(25)(26)若しくは(27)で定義される通りである);
(16)-NR14C(=O)NR15R16又は-NR14C(=S)NR15R16(R14は独立して-Hであるか;又は(24)(25)(26)若しくは(27)で定義される通りであり; R15及びR16はそれぞれ独立して-Hであるか;(24)(25)(26)若しくは(27)で定義される通りであるか;又はR15及びR16は、それらが結合する窒素原子と一緒になって3〜7の環原子を有する環を形成する);
(17)-NR17SO2R18(R17は独立して-Hであるか;又は(24)(25)(26)若しくは(27)で定義される通りであり; R18は独立して-Hであるか;又は(24)(25)(26)若しくは(27)で定義される通りである);
(18)-SO2R19(R19は独立して(24)(25)(26)又は(27)で定義される通りである);
(19)-OSO2R20(R20は独立して(24)(25)(26)又は(27)で定義される通りである);
(20)-SO2NR21R22、ここでR21及びR22はそれぞれ独立して-Hであるか;(24)(25)(26)若しくは(27)で定義される通りであるか;又はR21及びR22は、それらが結合する窒素原子と一緒になって3〜7の環原子を有する環を形成する;
(21)=O;
(22)=NR23(R23は独立して-Hであるか;又は(24)(25)(26)若しくは(27)で定義される通りである);
(23)=NOR24(R24は独立して-Hであるか;又は(24)(25)(26)若しくは(27)で定義される通りである);
(24)C5-20アリール−C1-7アルキル(たとえば、C5-20アリールは(25)で定義される通りであり;非置換であるか、又は、たとえば、(1)〜(28)で定義される1以上の基で置換されている);
(25)C5-20アリール(C6-20カルボアリール及びC5-20へテロアリールを含み;非置換であるか、又は、たとえば、(1)〜(28)で定義される1以上の基で置換されている);
(26)C3-20へテロシクリル(非置換であるか、又は、たとえば、(1)〜(28)で定義される1以上の基で置換されている);
(27)C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-7シクロアルキル、C3-7シクロアルケニル、C3-7シクロアルキニル(非置換であるか、又は、たとえば、(1)〜(26)で定義される1以上の基で置換されている);並びに
(28)-O-R25-O-(R25は独立して飽和C1-3アルキルであり、独立して非置換であるか、又は(5)で定義される1以上(たとえば、1、2、3、4)の置換基で置換されている)。
ハロ−C1-7アルキル;アミノ−C1-7アルキル(たとえば、-(CH2)w-アミノであって、wは1、2、3又は4である);アミド−C1-7アルキル(たとえば、-(CH2)w-アミドであって、wは1、2、3又は4である);アシルアミド−C1-7アルキル(たとえば、-(CH2)w-アシルアミドであって、wは1、2、3又は4である);カルボキシ−C1-7アルキル(たとえば、-(CH2)w-COOHであって、wは1、2、3又は4である);アシル−C1-7アルキル(たとえば、-(CH2)w-アシルであって、wは1、2、3又は4である);ヒドロキシ−C1-7アルキル(たとえば、-(CH2)w-OHであって、wは1、2、3又は4である);C1-7アルコキシ−C1-7アルキル(たとえば、-(CH2)w-O−C1-7アルキルであって、wは1、2、3又は4である)。
(1)-C(=O)OH;
(2)-C(=O)OMe、-C(=O)OEt、-C(=O)O(iPr)、-C(=O)O(tBu);-C(=O)O(cPr);-C(=O)OCH2CH2OH、-C(=O)OCH2CH2OMe、-C(=O)OCH2CH2OEt;-C(=O)OPh, -C(=O)OCH2Ph;
(3)-(C=O)NH2、-(C=O)NMe2、-(C=O)NEt2、-(C=O)N(iPr)2、-(C=O)N(CH2CH2OH)2;-(C=O)-モルフォリノ、-(C=O)NHPh、-(C=O)NHCH2Ph;
(4)-C(=O)H、-(C=O)Me、-(C=O)Et、-(C=O)(tBu)、-(C=O)-cHex、-(C=O)Ph;-(C=O)CH2Ph;
(5)-F、-Cl、-Br、-I
(6)-CN;
(7)-NO2;
(8)-OH;
(9)-OMe、-OEt、-O(iPr)、-O(tBu)、-OPh、-OCH2Ph;-OCF3, -OCH2CF3;-OCH2CH2OH、-OCH2CH2OMe、-OCH2CH2OEt;-OCH2CH2NH2、-OCH2CH2NMe2、-OCH2CH2N(iPr)2;-OPh-Me、-OPh-OH、-OPh-OMe、-OPh-F、-OPh-Cl、-OPh-Br、-OPh-I;
(10)-SH;
(11)-SMe、-SEt、-SPh、-SCH2Ph;
(12)-OC(=O)Me、-OC(=O)Et、-OC(=O)(iPr)、-OC(=O)(tBu);-OC(=O)(cPr);-OC(=O)CH2CH2OH、-OC(=O)CH2CH2OMe、-OC(=O)CH2CH2OEt;-OC(=O)Ph、-OC(=O)CH2Ph;
(13)-OC(=O)NH2、-OC(=O)NHMe、-OC(=O)NMe2、-OC(=O)NHEt、-OC(=O)NEt2、-OC(=O)NHPh、-OC(=O)NCH2Ph;
(14)-NH2、-NHMe、-NHEt、-NH(iPr)、-NMe2、-NEt2、-N(iPr)2、-N(CH2CH2OH)2;-NHPh、-NHCH2Ph;ピペリジノ、ピペラジノ、モルフォリノ;
(15)-NH(C=O)Me、-NH(C=O)Et、-NH(C=O)nPr、-NH(C=O)Ph、-NHC(=O)CH2Ph;-NMe(C=O)Me、-NMe(C=O)Et、-NMe(C=O)Ph、-NMeC(=O)CH2Ph;
(16)-NH(C=O)NH2、-NH(C=O)NHMe、-NH(C=O)NHEt、-NH(C=O)NPh、-NH(C=O)NHCH2Ph;-NH(C=S)NH2、-NH(C=S)NHMe、-NH(C=S)NHEt、-NH(C=S)NPh、-NH(C=S)NHCH2Ph;
(17)-NHSO2Me、-NHSO2Et、-NHSO2Ph、-NHSO2PhMe、-NHSO2CH2Ph;-NMeSO2Me、-NMeSO2Et、-NMeSO2Ph、-NMeSO2PhMe、-NMeSO2CH2Ph;
(18)-SO2Me、-SO2CF3、-SO2Et、-SO2Ph、-SO2PhMe、-SO2CH2Ph;
(19)-OSO2Me、-OSO2CF3、-OSO2Et、-OSO2Ph、-OSO2PhMe、-OSO2CH2Ph;
(20)-SO2NH2、-SO2NHMe、-SO2NHEt、-SO2NMe2、-SO2NEt2、-SO2-モルフォリノ、-SO2NHPh、SO2NHCH2Ph;
(21)=O;
(22)=NH、=NMe;=NEt;
(23)=NOH、=NOMe、=NOEt、=NO(nPr)、=NO(iPr)、=NO(cPr)、=NO(CH2-cPr);
(24)-CH2Ph、-CH2Ph-Me、-CH2Ph-OH、-CH2Ph-F、-CH2Ph-Cl;
(25)-Ph、-Ph-Me、-Ph-OH、-Ph-OMe、-Ph-NH2、-Ph-F、-Ph-Cl、-Ph-Br、-Ph-I;ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル;
(26)ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルフォリニル、アゼチジニル;
(27)-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu、-tBu、-nPe;-cPr、-cHex;-CH=CH2、-CH2-CH=CH2;-CF3、-CHF2、-CH2F、-CCl3、-CBr3、-CH2CH2F、-CH2CHF2及び-CH2CF3;-CH2OH、-CH2OMe、-CH2OEt、-CH2NH2、-CH2NMe2;-CH2CH2OH、-CH2CH2OMe、-CH2CH2OEt、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2NMe2;
(28)-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-CH2-O-、-O-CF2-O-及び-O-CF2-CF2-O-。
上記実施形態の全ての有望な組み合わせは、各組み合わせが個々に、且つ明確に列記されるように本明細書で明確に開示する。
Aは独立してフェニルであって、非置換であるか、又は置換され;
Q1は独立して、共有結合、-CH2-、-CH2CH2-、-CH=CH-であり;
Jは独立して、-NRN-S(=O)2-又は-S(=O)2-NRN-であり;
RNは独立して、-H又はC1-4アルキルであって、非置換であり;
Q2は独立して、フェニレン−C1-4アルキレン、フェニレン−C1-4アルケニレンであって、非置換である。]
1つの実施形態において、HDACiは、以下の式の化合物、並びにその置換された類似化合物(たとえば、上記の見出し「HDACi:置換基」のもとで定義されたような1以上の置換基で、末端フェニル基が置換されたもの、及びスルホンアミドの窒素が置換されたもの等)、並びにその製薬上許容される塩、溶媒和物、アミド類、エステル類、エーテル類、化学的に保護された形態及びプロドラッグから選択される。
特定の化合物は、これらに限定されないが、シス-及びトランス-形態;E-及びZ-形態;c-、t-及びr-形態;エンド-及びエキソ-形態;R-、S-及びメソ-形態;D-及びL-形態;d-及びl-形態;(+)及び(−)形態、ケト-、エノール-及びエノレート-形態;シン-及びアンチ-形態;シンクリナル-及びアンチクリナル-形態;α-及びβ-形態;アキシアル-及びエカトリアル-形態;舟形-、いす形-、ねじれ-、エンベロープ-及び半いす形-形態並びにこれらの組み合わせを含む、1以上の特定の幾何学形態、光学形態、エナンチオマー形態、ジアステレオマー形態、エピマー形態、アトロプ形態、立体異性体形態、互変異性体形態、立体配座形態又はアノマー形態で存在でき、以後、「異性体」(又は「異性体形態」)と総称する。
本明細書で(たとえば、構成成分(b)との関連で)使用される用語「シクロデキストリン」は、シクロデキストリン自体及び、たとえば、本明細書に記載されるシクロデキストリン誘導体を含むシクロデキストリン誘導体に関する。
α−シクロデキストリン(Cavamax(登録商標)W6 pharma);
γ−シクロデキストリン(Cavamax(登録商標)W8 pharma);
ヒドロキシプロピル−α−シクロデキストリン(Cavasol(登録商標)W6 HP TL);
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(Cavasol(登録商標)W7 HP pharma);
ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン(Cavasol(登録商標)W8 HP pharma)。
L−アルギニン、2−アミノ−5−グアニジノ吉草酸及び(S)−2−アミノ−5−[(アミノイミノメチル)−アミノ]ペンタン酸としても知られるアルギニンは、174.20の分子量を有する。それは水に可溶性(飽和水溶液は21℃にて15%w/wを含有する)であり、天然ではアルカリ性である(しかし、メグルミンよりアルカリ性は低い)。それは酸付加塩、たとえば、塩酸塩として提供されることが多い。たとえば、栄養添加物として与えた場合、アルギニンは30g/kgまでの用量がヒトにおいて許容される。
N−メチルグルカミン、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)−D−グルシトール及びN−メチル−D−グルカミンとしても知られるメグルミンは、195.21g/molの分子量及び約129〜131℃の融点を有する。それは水に可溶性(25℃にて100mL中に約100g)であり、天然ではアルカリ性(アルギニンよりもさらにアルカリ性)(1wt%の水溶液でpH約10.5)である。それは酸と共に塩を形成し、金属と共に錯体を形成し、多数の医薬製剤で使用される。
1つの実施形態において、医薬組成物はさらに1以上の他に追加する製薬上許容される成分(たとえば、製薬上許容される担体)を含む。
本明細書で使用される場合、用語「製剤」は、投与の準備ができている形態(たとえば、液体)である物質を示すが、用語「予備製剤」は、製剤を調製し得る(たとえば、再水和、希釈等によって)物質(たとえば、凍結乾燥物/凍結乾燥品、濃縮物等)を示す。
医薬製剤は、治療上有効な量のHDACiを含む。
1つの実施形態において、シクロデキストリンが存在する場合、HDACiに対するシクロデキストリンのモル比は、少なくとも0.5、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、又は1.5である。
1つの実施形態において、アルギニンが存在する場合、HDACiに対するアルギニンのモル比は少なくとも0.5、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、又は1.5である。
1つの実施形態において、メグルミンが存在する場合、HDACiに対するメグルミンのモル比は少なくとも0.5、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、又は1.5である。
製薬の分野で周知である従来の方法を用いて組成物(たとえば、予備製剤、製剤)を調製してもよい。たとえば、標準的な実験室の又は薬学の処理設備を用いる方法は製薬分野の者に周知である。
本発明の1つの観点は、固体の投与形態(たとえば、錠剤、カプセル、ゼラチン錠剤等)(たとえば、ゼラチンカプセル)にてHDAC阻害剤(たとえば、PXD-101)を含む医薬組成物に関する。
本発明の1つの観点は、治療によってヒト又は動物の体を治療する方法で使用するための、本明細書で記載されるような医薬組成物構成成分(たとえば、HDACi、1以上のシクロデキストリン、アルギニン及びメグルミン等)に関する。
用語「治療」は、症状の治療との関連で本明細書で使用される場合、一般に、ヒト、動物(たとえば獣医による治療)を問わず、幾つかの所望の治療効果、たとえば、症状の進行が抑制される治療及び治療法に関係し、進行速度の低下、進行速度の停止、症状の改善及び症状の治癒が含まれる。予防対策としての治療(すなわち、予防)も含まれる。たとえば、未だ症状が現れていないが、症状が現れるリスクがある対象での使用は、用語「治療」に包含される。
1つの実施形態において、治療は増殖状態の治療である。
癌(たとえば、Vigushin et al., 2001, Clin. Cancer Res., Vol. 7, No. 4, pp. 971-976を参照のこと)。
治療中の全期間にわたって、連続的に又は断続的に(たとえば、適当な間隔で用量を分割する)1回用量を投与することができる。最も効果的な投与手段及び投与量を決定する方法は当業者に周知であり、治療法に使用される特定の製剤、治療法の目的、治療する標的細胞、及び治療する対象によって異なる。治療する内科医、臨床医又は獣医によって選択される投与量及び投与パターンで単回投与又は複数回投与することができる。
本発明の1つの観点は:
(a)好ましくは好適な容器の中で及び/又は好適な包装と共に提供される、本明細書で記載されるような医薬組成物(たとえば、予備製剤、製剤);と
(b)使用説明書、たとえば、組成物を投与する方法等に関する書面による説明書、
とを含むキット(又は部品キット)に関する。
(a)好ましくは好適な容器の中で及び/又は好適な包装と共に提供される、本明細書で記載されるような医薬組成物(たとえば、予備製剤);と
(b)使用説明書、たとえば、組成物(たとえば、予備製剤)から好適な医薬製剤を調製する方法及び次に製剤を投与する方法に関する書面による説明書、
とを含むキット(又は部品キット)に関する。
これらの試験は、シクロデキストリン、アルギニン及びメグルミンの1以上を用いたHDACiの溶解度の実質的な向上(PXD-101についておよそ500倍程度の上昇)を明らかにする。得られた化合物は安定であり、沈殿のリスクなしで、所望の目的濃度に希釈することができる。さらに組成物は、理想よりは高いが、使用できるpHを有する。
上記物質のλmaxである269nmにて50:50のメタノール/水の中でのPXD-101の濃度の校正曲線をプロットすることによりPXD-101についての紫外線(UV)吸収E1 1値を決定した。この方法を用いて、E1 1値は、715.7と決定された。溶解度試験のためのその後の希釈媒体として原液メタノール(又はそのほかの有機溶媒)ではなくメタノール/水を選択してシクロデキストリンの沈殿のリスクを低減した。
PXD-101の溶解度は、脱塩水中では0.14mg/mLであると決定された。
2種の天然のシクロデキストリン(α−CD及びγ−CD)並びにα−、β−及びγ−シクロデキストリンのヒドロキシプロピル誘導体(HP−α−CD、HP−β−CD及びHP−γ−CD)の水溶液にてPXD-101の飽和試料を調製した。実験はすべて250mg/mLのシクロデキストリン濃度で完了したが、シクロデキストリンの溶解度がこの濃度を達成するには十分ではなかったα−CDを除いた。データは、以下の表に要約した。HP−β−CDが、PXD-101について最良の溶解度の向上を提供した。
50〜500mg/mL(5〜50%w/v)の間のシクロデキストリン濃度について、HP−β−CDの相溶解度の図を作成した。複合体化したHDACiの算出された飽和溶解度をシクロデキストリンの濃度に対してプロットした。図1を参照のこと。
Buffers for pH and Metal Ion Control, D. Perrin & B. Dempsey, Chapman & Hall, New York, 1983で定義されたような種々の緩衝液系を用いて、25%w/vのHP−β−CDについてpH溶解度特性を作成した。シクロデキストリンは緩衝剤と錯体を作る可能性があるので、緩衝液系を適切に選択することは重要である:pH4についてはコハク酸/NaOH緩衝液を選択し、pH範囲6〜8についてはリン酸緩衝液を選択し、pH範囲8〜9についてはグリシン/NaOH緩衝液を選択した。
酸性及び塩基性のインサイチュ塩形成剤による最初の実験は、塩形成剤とHDACiとの間で1対1の塩が形成されるという仮定に基づいた。50mg/mL(0.157Mに相当する)のHDACi(PXD-101)の好ましい濃度に基づいて、約0.16Mの濃度で塩形成剤の溶液を調製した。
酸性のインサイチュ塩形成剤は、PXD-101の溶解度を改善するのに有効ではないことが判明した。データは以下の表に要約する。アスコルビン酸の算出された溶解度の低下は、化学的相互作用又は塩析効果を示唆している。
以下の表で設定したように、これらの塩形成剤の3種のさらなる濃度(前の試験で使用した0.16M濃度のx0.5、x2及びx3)を用いて、アルギニン及びメグルミン双方について相溶解度図を作成した。
0.47Mアルギニンの飽和HDACi溶液及び0.47Mメグルミンの飽和HDACi溶液を5%w/vのグルコース溶液及び0.9%w/vの生理食塩水で希釈して3.5mg/mLのHDACiの目的点滴濃度を得た。これらの試料は上手く希釈され、24時間を超えても物理的に安定だった。希釈した試料の最終pHを以下の表に要約する。
25%w/vのHP-β-CD及び0.157M又は0.314Mのアルギニン又はメグルミンを含有する試料を調製し、その中のHDACi(PXD-101)の溶解度を検討した。驚くべきことに、シクロデキストリンと塩形成剤(アルギニン又はメグルミン)の併用は、大きく相乗することが判明し、HDACiの溶解度を顕著に上昇させた。
アルギニン又はメグルミンを含有する系のpHはおよそ9である。しかしながら、HDACi(たとえば、PXD-101)は、8.5を超えるpHで化学的に不安定であることが考えられる。従って、HDACiの化学的安定性を改善するために、2NのHClを用いて飽和した系のpHを下げる試みを行った。
以下の実施例は本発明を単に説明するために提供されるのであって、本明細書で記載されるように、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
およそ70mLの注射用水BPを含有する容器に10g量のL−アルギニンを加えた。アルギニンが溶解するまで混合物をマグネチックスターラーで撹拌した。5g量のPXD-101を加え、PXD-101が溶解するまで、25℃にて混合物を撹拌した。注射用水BPを用いて最終容量である100mLまで溶液を希釈した。得られた溶液は、9.2〜9.4のpH及びおよそ約430mOSmol/kgの浸透圧を有していた。
好適な0.2μmの滅菌膜(たとえば、PVDF)を介して溶液をろ過した。ろ過した溶液をバイアル又はアンプルに入れ、それを熱により密封、又は好適なストッパー及びフタで密封した。
常温で、又はさらに好ましくは、HDACiの分解を抑えるために冷蔵(たとえば、2〜8℃)して溶液を保存した。
背景
PXD-101は、スルホンアミド−ヒドロキサミド構造を持つ低分子量のヒストン脱アセチル酵素(HDAC)阻害剤である。HDAC阻害剤は、腫瘍の成長と生存に重要な遺伝子の転写活性を調節する。PXD-101は、インビトロで複数の種類の癌に由来する細胞株に対して強力な抗増殖活性を有し、動物の腫瘍モデルにおいて抗腫瘍活性を示す。PXD-101は、ヒト異種移植の腫瘍容積を低減する。さらに、PXD-101は、多数の確立された抗癌療法との併用でインビトロ及びインビボにて相乗的及び相加的な抗腫瘍活性を有する。
進行した癌を持つ対象において3週間ごとに1〜5日目に30分間のI.V.点滴として投与されるPXD-101(L−アルギニンを含む溶液)の安全性、用量制限毒性(DLT)及び最大耐用量(MTD)を決定するため;種々の用量レベルでのI.V.投与後のPXD-101の血漿薬物動態パラメータを測定するため;及び種々の用量レベルでのI.V.投与後の血液単核細胞におけるPXD-101の薬力学的効果を検討するため。
3週間ごとに1〜5日目に30分間の静脈内点滴として進行癌を持つ対象にPXD-101を投与した。3〜6人の対象の一連の用量コホート(150、300、600、900及び1200mg/m2)を調べ、その後、I.V.と経口試験で1000mg/m2にて拡大したコホートを調べた。治療用量及びサイクルを以下の表に示す。
治療前、点滴直後、PXD-101の静脈内投与後2〜24時間の間に末梢血単核球を採取し、正常な宿主細胞におけるヒストンのアセチル化に対するPXD-101の効果を評価した。ヒストンを単離し、抗アセチル化ヒストン(H4及び/又はH3)抗体、次いでHRP−二次抗体によって精査した。予備的な解析では、PXD-101の静脈内投与後24時間までに検出できた末梢血単核球におけるアセチル化ヒストンの蓄積の上昇が示された。図9及び図10を参照のこと。用量に比例したH4アセチル化が認められ、高い用量ではさらに持続する効果が認められた。
数人の対象は、経口製剤(たとえば、ゼラチンカプセル中のPXD-101)でPXD-101を服用した。経口投薬による予備的データは良好な認容性を示した。経口製剤の生物学的利用能はおよそ33%であった。図12は、PXD-101の経口投与及び静脈内投与の後の血漿レベルを比較するグラフである。経口で投与された場合、血漿レベルはより高いレベルを維持している。
Claims (56)
- (a)HDAC阻害剤;と
(b)シクロデキストリン、アルギニン及びメグルミンから選択される1以上の成分;
とを含む医薬組成物であって、前記HDAC阻害剤が以下の式の化合物、並びにその製薬上許容される塩、溶媒和物、アミド、エステル、エーテル、化学的に保護された形態及びプロドラッグから選択される、上記医薬組成物
[式中、
Aは、置換されているか、若しくは非置換のC6-20カルボアリール又はC5-20ヘテロアリールであり;
Q1は、共有結合、又は置換されているか、若しくは非置換のC1-7アルキレン又はC2-7アルケニレンであり;
Jは、-NRN-S(=O)2-又は-S(=O)2-NRN-であり;
RNは、-H又は置換されているか、若しくは非置換のC1-7アルキル、C3-20ヘテロシクリル、C6-20カルボアリール、C5-20ヘテロアリール、C6-20カルボアリール−C1-7アルキル又はC5-20ヘテロアリール−C1-7アルキルであり;
Q2は、置換されているか、若しくは非置換のC6-20カルボアリーレン、C5-20ヘテロアリーレン、C6-20カルボアリーレン−C1-7アルキレン、C5-20ヘテロアリーレン−C1-7アルキレン、C6-20カルボアリーレン−C2-7アルケニレン、C5-20ヘテロアリーレン−C2-7アルケニレン、C1-7アルキレン−C6-20カルボアリーレン、C1-7アルキレン−C5-20ヘテロアリーレン、C2-7アルケニレン−C6-20カルボアリーレン、C2-7アルケニレン−C5-20ヘテロアリーレン、C1-7アルキレン−C6-20カルボアリーレン−C1-7アルキレン、C1-7アルキレン−C5-20ヘテロアリーレン−C1-7アルキレン、C2-7アルケニレン−C6-20カルボアリーレン−C1-7アルキレン、C2-7アルケニレン−C5-20ヘテロアリーレン−C1-7アルキレン、C1-7アルキレン−C6-20カルボアリーレン−C2-7アルケニレン、C1-7アルキレン−C5-20ヘテロアリーレン−C2-7アルケニレン、C2-7アルケニレン−C6-20カルボアリーレン−C2-7アルケニレン又はC2-7アルケニレン−C5-20ヘテロアリーレン−C2-7アルケニレンであって、非置換であるか、又は置換されている]。 - (a)前記HDAC阻害剤;と
(b)シクロデキストリン;
とを含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - (a)前記HDAC阻害剤;と
(b)アルギニン;
とを含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - (a)前記HDAC阻害剤;と
(b)メグルミン;
とを含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - (a)前記HDAC阻害剤;と
(b)シクロデキストリン及びアルギニン;
とを含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - (a)前記HDAC阻害剤;と
(b)シクロデキストリン及びメグルミン;
とを含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - (a)前記HDAC阻害剤;と
(b)アルギニン及びメグルミン;
とを含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - (a)前記HDAC阻害剤;と
(b)シクロデキストリン、アルギニン及びメグルミン;
とを含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - 前記シクロデキストリンが、存在する場合、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、(C1-4アルキル)−α−シクロデキストリン、(C1-4アルキル)−β−シクロデキストリン、(C1-4アルキル)−γ−シクロデキストリン、(ヒドロキシ−C1-4アルキル)−α−シクロデキストリン、(ヒドロキシ−C1-4アルキル)−β−シクロデキストリン、(ヒドロキシ−C1-4アルキル)−γ−シクロデキストリン、(カルボキシ−C1-4アルキル)−α−シクロデキストリン、(カルボキシ−C1-4アルキル)−β−シクロデキストリン、(カルボキシ−C1-4アルキル)−γ−シクロデキストリン、α−シクロデキストリンの糖エーテル、β−シクロデキストリンの糖エーテル、γ−シクロデキストリンの糖エーテル、及びα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン又はγ−シクロデキストリンのスルホブチルエーテルから選択される、請求項1〜11のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記シクロデキストリンが、存在する場合、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである、請求項1〜12のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記アルギニンが、存在する場合、遊離のアルギニン又はアルギニンの製薬上許容される塩である、請求項1〜13のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記アルギニンが、存在する場合、遊離のL−アルギニン又はL−アルギニンの製薬上許容される塩である、請求項1〜13のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記メグルミンが、存在する場合、遊離のメグルミン又はメグルミンの製薬上許容される塩である、請求項1〜15のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- シクロデキストリンが存在する場合、前記HDAC阻害剤に対するシクロデキストリンのモル比が少なくとも0.5である、請求項1〜16のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- シクロデキストリンが存在する場合、前記HDAC阻害剤に対するシクロデキストリンのモル比が0.5〜5である、請求項1〜16のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- アルギニンが存在する場合、前記HDAC阻害剤に対するアルギニンのモル比が少なくとも0.5である、請求項1〜18のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- アルギニンが存在する場合、前記HDAC阻害剤に対するアルギニンのモル比が0.5〜5である、請求項1〜18のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- メグルミンが存在する場合、前記HDAC阻害剤に対するアルギニンのモル比が少なくとも0.5である、請求項1〜20のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- メグルミンが存在する場合、前記HDAC阻害剤に対するアルギニンのモル比が0.5〜5である、請求項1〜20のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 1以上の製薬上許容される追加成分をさらに含む、請求項1〜22のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 無菌であり、発熱性物質を含まない、請求項1〜23のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 液体である、請求項1〜24のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 水性の液体である、請求項1〜24のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 注射用水、生理食塩水、グルコース水溶液、注射/点滴用の生理食塩水、注射/点滴用のグルコース、リンゲル溶液又は乳酸加リンゲル溶液をさらに含む、請求項1〜26のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 生理食塩水又はグルコース水溶液をさらに含む、請求項1〜26のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 0.1〜1000mg/mLの濃度で前記HDAC阻害剤を含む、請求項25〜28のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 100〜1000mg/mLの濃度で前記HDAC阻害剤を含む、請求項25〜28のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 0.3〜3000mMの濃度で前記HDAC阻害剤を含む、請求項25〜28のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 100〜1000mMの濃度で前記HDAC阻害剤を含む、請求項25〜28のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 0.01〜300mg/mLの濃度で前記HDAC阻害剤を含む、請求項25〜28のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 1.0〜5mg/mLの濃度で前記HDAC阻害剤を含む、請求項25〜28のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 0.01〜100mMの濃度で前記HDAC阻害剤を含む、請求項25〜28のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 0.1〜5mMの濃度で前記HDAC阻害剤を含む、請求項25〜28のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が患者への非経口投与に好適である、請求項1〜36のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が注射による患者への投与に好適である、請求項1〜36のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が点滴による患者への投与に好適である、請求項1〜36のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 固体である、請求項1〜24のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 粉末、顆粒、錠剤又は凍結乾燥物/凍結乾燥品の形態である、請求項1〜24のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 請求項25〜39のいずれか1項に記載の医薬組成物を含有する静脈内(IV)点滴用バッグ。
- 請求項1〜41のいずれか1項に記載の医薬組成物を含有するバイアル又はアンプル。
- (a)好ましくは好適な容器の中で、及び/又は好適な包装と共に提供される請求項1〜41のいずれか1項に記載の医薬組成物;と
(b)使用説明書、たとえば、該組成物を投与する方法に関する文書による説明書;
とを含むキット。 - (a)好ましくは好適な容器の中で、及び/又は好適な包装と共に提供される請求項1〜41のいずれか1項に記載の医薬組成物;と
(b)使用説明書、たとえば、該組成物から好適な医薬製剤を調製する方法及び任意で次に該製剤を投与する方法に関する文書による説明書;
とを含むキット。 - 治療によってヒト又は動物の身体を治療する方法において使用するための、請求項1〜41のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- HDACが介在する症状を治療するための薬剤の製造における、請求項1〜24のいずれか1項で定義されるような、(a)HDAC阻害剤と(b)シクロデキストリン、アルギニン及びメグルミンのうちの1以上との使用。
- 増殖状態を治療するための薬剤の製造における、請求項1〜24のいずれか1項で定義されるような、(a)HDAC阻害剤と(b)シクロデキストリン、アルギニン及びメグルミンのうちの1以上との使用。
- 癌を治療するための薬剤の製造における、請求項1〜24のいずれか1項で定義されるような、(a)HDAC阻害剤と(b)シクロデキストリン、アルギニン及びメグルミンのうちの1以上との使用。
- HDACが介在する症状を治療するための薬剤の製造における、請求項1〜41のいずれか1項に記載の組成物の使用。
- 増殖状態を治療するための薬剤の製造における、請求項1〜41のいずれか1項に記載の組成物の使用。
- 癌を治療するための薬剤の製造における、請求項1〜41のいずれか1項に記載の組成物の使用。
- 細胞を請求項1〜41のいずれか1項に記載の医薬組成物と接触させることを含む、インビトロ若しくはインビボで(a)細胞増殖を調節する(たとえば、阻害する)方法;(b)細胞周期の進行を阻害する方法;(c)アポトーシスを促進する方法;又は(d)これらを1以上組み合わせた方法。
- 治療を必要とする患者に請求項1〜41のいずれか1項に記載の医薬組成物を投与することを含む、HDACが介在する症状の治療方法。
- 治療を必要とする患者に請求項1〜41のいずれか1項に記載の医薬組成物を投与することを含む、増殖状態の治療方法。
- 治療を必要とする患者に請求項1〜41のいずれか1項に記載の医薬組成物を投与することを含む、癌の治療方法。
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