NO339954B1

NO339954B1 - Farmasøytiske formuleringer av HDAC-inhibitorer

Info

Publication number: NO339954B1
Application number: NO20076366A
Authority: NO
Inventors: Richard J Bastin; Nicholas J Hughes
Original assignee: Topotarget Uk Ltd
Priority date: 2005-05-13
Filing date: 2007-12-10
Publication date: 2017-02-20
Also published as: EP1901729B1; BRPI0610128B1; CN102579417A; ES2380887T3; CA2606598C; DK2494969T3; EA023400B1; CN102579417B; ES2540204T3; EA201370122A1; IL187231A0; JP5108750B2; EP2494969B1; EA018982B1; EP1901729A1; MX2007013938A; WO2006120456A1; HRP20120341T1; JP2012188444A; US20080194690A1

Description

Foreliggende oppfinnelse angår generelt feltet farmasøytiske midler og farmasi, og mer spesifikt, farmasøytiske sammensetninger som innbefatter visse karbaminsyreforbindelser (som for eksempel inhiberer histondeacetylase (HDAC)-aktivitet) og en eller flere ytterligere ingredienser valgt fra syklodekstrin, arginin og meglumin. Foreliggende oppfinnelse angår også anvendelse av slike forbindelser for eksempel ved inhibering av HDAC, og ved behandling av tilstander mediert av HDAC.

DNA i eukaryote celler er svært kompleksert med proteiner (histoner) for å danne kromatin. Histoner er små positivt ladede proteiner som er rike på basiske aminosyrer (positivt ladet ved fysiologisk pH), som kontakter fosfatgrupper (negativt ladede ved fysiologisk pH) til DNA. Det er fem hovedklasser histoner, Hl, H2A, H2B, H3 og H4. Aminosyresekvensene til histonene H2A, H2B, H3 og H4 viser bemerkelsesverdig konservering mellom arter, mens Hl varierer noe, og i noen tilfeller erstattes med annet histon, for eksempel H5. Fire par av hver av H2A, HB, H3 og H4 danner sammen en plateformet oktomerisk proteinkjerne, rundt hvilken DNA (ca. 140 basepar) er tvunnet for å danne et nukleosom. Individuelle nukleosomer er forbundet med korte strekk av bindings-DNA assosiert med et annet histonmolekyl (for eksempel Hl, eller i visse tilfeller, H5) for å danne en struktur som ligner en perleformet streng, som i seg selv er arrangert i en heliks stabel, kjent som en solenoid.

Hoveddelen av histonene syntetiseres i løpet av S-fasen til cellesyklene og nylig syntetiserte histoner kommer raskt inn i kjernen for å bli assosiert med DNA. I løpet av minutter av dens syntese blir ny DNA assosiert med histoner i nukleosomale strukturer.

En liten fraksjon histoner, mer spesifikt aminosidekjedene derav, blir enzymatisk modifisert ved post-translasjonal tilsetting av metyl, acetyl eller fosfatgrupper, nøytralisering av den positive ladningen til sidekjeden eller omdanning av den til en negativ ladning. For eksempel kan lysin og arginingrupper metyleres, lysingrupper kan acetyleres og seringrupper kan fosforlyeres. For lysin kan -(CH2)4-NH2sidekjeden acetyleres for eksempel med et acetyltransferaseenzym for å gi amidet -(CH2)4-NHC(=0)CH3. Metylering, acetylering og fosforylering av aminoterminien til histoner som strekker seg fra den nukleosomale kjernen påvirker kromatinstruktur og genekspresjon (se for eksempel Spencer, V.A. og Davie, J.R., 1999, Gene, vol. 240(1), s. 1-12).

Acetylering og deacetylering av histoner er assosiert med transkripsjonale hendelser som fører til celleproliferasjon og/eller differensiering. Regulering av funksjonen til transkripsjonsfaktorer medieres også gjennom acetylering. Nylige gjennomganger av histondeacetylering inkluderer: Kouzarides, T., 1999, "Histone acetylases and deacetylases in cell proliferation", Curr, Opin. Genet. Dev., vol. 9, nr. 1, s. 40-48; Pazin, MJ. et al., 1997, "Whafs up and down with histone deacetylation and transcription?", Cell, vol. 89, nr. 3, s. 325-328.

Korrelasjon mellom acetyleringsstatusen til histoner og transkripsjonen av gener har vært kjent i over 30 år (se for eksempel Howe, L., et al., 1999, Crit. Rev. Eukaryot. Gene Expr., vol. 9(3-4), s. 231-243). Visse enzymer, spesifikt acetylaser (for eksempel histonacetyltransferase, HAT) og deacetylaser (for eksempel histondeacetylase, HDAC), som regulerer acetyleringstilstanden til histonene har blitt identifisert i mange organismer og har blitt implisert i regulering i et antall gener, som bekrefter linken mellom acetylering og transkripsjon. Se for eksempel Davie, J.R, 1998, "Covalent modifications of histones: expression from chromatic templates", Curr. Opin. Genet. Dev., vol. 8, s. 173-178. Generelt korrelerer histonacetylering med transkripsjonal aktivering, men histondeacetylering assosieres med genrepresjon.

Et voksende antall histondeacetylaser (HDACer) har blitt identifisert, som inkluderer HDAC1 til og med HDAC11 (se for eksempel Ng, N.N. og Bird, A., 2000, Trends Biochem. Sei., vol. 25(3), s. 121-126). Et antall gjærhistondeacetylaser og plantehistondeacetylaser har også blitt identifisert. Den første deacetylase, HDAC1, ble identifisert i 1996 (se for eksempel Taunton, J. et al., 1996, Science, vol. 272, s. 408-411). Deretter ble to andre nukleære pattedyrdeacetylaser funnet, HDAC2 og HDAC3. Se for eksempel: Yang, W.M. et al., 1996, Proe. Nati. Acad. Sei., USA, vol. 93, s. 12845-12850; Yang, W.M. et la., 1997, J. Biol. Chem., vol. 272, s. 28001-28007; Emiliani, S. et al., 1998, Proe. Nati. Acad. Sei., USA, vol. 95, s. 2795-2800; Grozinger et al., 1999, Proe. Nati. Acad. Sei. USA, vol. 96, s. 4868-4873; Kao et al, 2000, Genes & Dev., vol. 14, s. 55-66; Van den Wyngaert et al., 2000, FEBS, vol. 478, s. 77-83.

HDACer fungerer som del av store multiprotein komplekser som er knyttet til promotoren og undertrykket transkripsjon. Godt karakteriserte

transkripsjonsundertrykkere slik som Mad (Laherty, CD. et al., 1997, Cell, vol. 89(3), s. 349-356), pRb (Brehm, A., et al., 1998, Nature, 1998, vol. 391, s. 597-601), nukleære reseptorer (Wong, J. et al., 1998, EMBOL J, vol. 17(2), s. 520-534) og YY1 (Yang, W.M. et al., 1997, J. Biol. Chem., vol. 272, s. 28001-28007) assosierer med HDAC-komplekser for å fremvise deres repressorfunksjon.

Studie av inhibitorer av histondeacetylaser indikerer at disse enzymene spiller en viktig rolle i celleproliferasjon og differensiering. Inhibitoren Trikostatin A (TSA) (Yoshida, M. et al., 1990, J. Biol. Chem., vol. 265(28), s. 17174-17179) forårsaker cellesykelarrest i både Gl - og G2-faser (Yoshida, M, Beppu, T., 1998, Exp. Cell. Res., vol. 177, s. 122-131), reverserer transformert fenotyp av forskjellige cellelinjer og induserer differensiering av Friend leukemiceller og andre (Yoshida, M. et al., 1990, J. Antibiol.

(Tokyo), vol. 43(9), s. 1101-1106). TSA (og SAHA) har blitt rapportert å inhibere cellevekst, indusere terminal differensiering og hindre dannelse av tumorer hos mus (Finnin et al, 1999, Nature, vol. 401, s. 188-193). Cellesykelarrest med TSA korrelerer med en økt ekspresjon av gelsolin (Hoshikawa, Y. et al., 1994, Exp. Cell. Res., vol. 214(1), s. 189-197), et aktinregulerende protein som blir nedregulert ved malignant brystkreft (Mielnicki, L.M. et al., 1999, Exp. Cell. Res., vol. 249(1), s. 161-176). Tilsvarende effekter på cellesykel og differensiering har blitt observert med et antall deacetylaseinhibitorer (Kim et al., 1999, Oncogene, vol. 18(15), s. 2461-2470).

Den klare involveringen av HDACer når det gjelder kontroll av celleproliferasjon og differensiering viser at aberrant HDAC-aktivitet kan spille en rolle i kreft. Den mest direkte demonstrasjonen at deacetylaser bidrar til kreftutvikling kommer fra analyse av forskjellige akutte promyelocytiske leukemier (APL). Hos de fleste APL-subjekter resulterer en translokasjon av kromosomer 15 og 17 (t(15;17)) i ekspresjon av et fusjonsprotein som inneholder den N-terminale delen til PML genproduktet bundet til det meste av RARa (retinonsyre reseptor). I noen tilfeller forårsaker en forskjellig dislokasjon (t(l 1; 17)) fusjonen mellom sink fingerproteinet PLZF og RARa. Under fravær av ligand undertrykker villtype RARa målgener ved å binde HD AC-repressorkomplekser til promotor-DNA. I løpet av normal hematopoiese bindes retinonsyre (RA) RARa og erstatter repressorkomplekset, som muliggjør ekspresjon av gener implisert i myeloid differensiering. RARa-fusjonsproteinene som opptrer hos APL-subj ekter er ikke lenger ansvarlige for fysiologiske nivåer av RA og de interfererer med ekspresjon av RA-induserbare gener som fremmer myeloid differensiering. Dette resulterer i en klonal ekspansjon av promeylocytiske celler og utvikling av leukemi. In vitro-eksperimenter har vist at TSA er i stand til å gjenopprette RA-respondering ovenfor fusjon-RARa-proteiner og å muliggjøre myeloid differensiering. Disse resultatene etablerer en link mellom HDACer og onkogenese og viser at HDACer er potensielle mål for farmasøytisk intervensjon hos APL-subjekter. (Se for eksempel Kitamura, K. et al., 2000, Br. J. Haematol, vol. 1908(4), s. 696-702; David, G. et al., 1998, Oncogene, vol., 16(19), s. 2549-2556; Lin, RJ. et al., 1998, Nature, vol. 391(6669), s. 811-814).

Videre kan forskjellige bevislinjer vise at HDACer kan være viktige terapeutiske mål ved andre typer kreft. Cellelinjer avledet fra mange forskjellige kreftformer (prostata, kolorektal, bryst, neuronal, hepatisk) induserer til å differensiere med HDAC-inhibitorer (Yoshida, M. og Horinouchi, S, 1999, Ann. N.Y. Acad. Sei., vol. 886, s. 23-36). Et antall HDAC-inhibitorer har blitt studert i dyremodeller for kreft. De reduserer tumorvekst og forlenger livet til mus som bærer forskjellige typer transplanterte tumorer, som inkluderer melanom, leukemi, kolon, lunge og magekarsinomer, etc.

(Ueda, H. et al., 1994, J. Antibiol. (Tokyo), vol. 47(3), s. 315-323; Kim et al., 1999, Oncogene, vol. 18(15), s. 2461-2470).

Psoriasis er en vanlig kronisk disfigurerende hudsykdom som er kjennetegnet ved godt demarkerte, røde, herdede, skallaktige plakk; disse kan være begrenset eller spredt. Prevalensgraden av psoriasis er ca. 2%, dvs. 12,5 millioner som lider i den vestlige verden (USA/Europa/Japan). Mens sykdommen sjelden er dødelig, har den klart alvorlige, uheldige effekter i løpet av livet til subjektet: dette blir ytterligere forsterket av mangel på effektive behandlinger. Foreliggende behandlinger er enten ineffektive, kosmetisk uakseptable eller fremviser uønskede bivirkninger. Det er derfor et stort ikke-bemøtt klinisk behov for effektive og sikre HDACier for denne tilstanden.

Psoriasis er en sykdom med kompleks etiologi. Mens den har en klar genetisk komponent, med et antall genloki involvert, er det også uidentifiserte miljømessige triggere. Uansett den endelige årsaken til psoriasis, på det cellulære nivået, er den kjennetegnet ved lokal T-cellemediert inflammasjon, ved keratinocytt hyperproliferasjon og ved en lokalisert angiogenese. Disse er alle prosesser hvori histondeacetylaser har blitt implisert (se for eksempel Saunders, N. et al., 1999, Cancer Res., vol. 59, nr. 2, s. 399-404; Bernhard, D. et al., 1999, FASEB J, vol. 13, nr. 14, s. 1991-2001; Takahashi et al, 1995, J. Antibiol. (Tokyo), vol. 49, nr. 5, s. 453-457; Kim et al., 2001, Nature Medicine, vol. 7, nr. 4, s. 437-443). Derfor kan mange HDAC-inhibitorer anvendes ved behandling av psoriasis. Kandidat-HDACier kan screenes for eksempel ved anvendelse av proliferasjonsundersøkelser med T-celler og/eller keratinocytter.

En viktig klasse HDAC-inhibitorer er karbaminsyreforbindelser som innbefatter en sulfonamidbinding, som for eksempel beskrevet i Watkins, C. et al., 2002, publisert internasjonal (PCT) patentsøknad nr. WO 02/30879. En særlig lovende forbindelse er N-hydroksy-3-(3-fenylsulfamoylfenyl)-akrylamid (referert til heri som PXD-101). Mange potensielt anvendelige HDACier lider av et eller flere formuleringsproblemer, for eksempel lav løselighet i vandige løsninger, behovet for å anvende uegnet høy eller lav pH for å gi HDACi solubilisering, fysisk og/eller kjemisk ustabilitet i vandige løsninger, fysisk og/eller kjemisk ustabilitet etter senere fortynning etc. Forbindelser slik som PXD-101 lider av disse og andre problemer.

Således er et siktemål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe forbedrede farmasøytiske sammensetninger (for eksempel formuleringer og preformuleringer) som innbefatter PXD-101 eller strukturelt tilsvarende forbindelser, som adresserer et eller flere av de ovenfor nevnte og andre problemer.

Oppfinnerne har funnet særlige kombinasjoner av ingredienser som overraskende og utventet gir farmasøytiske sammensetninger som har stort forbedrede egenskaper.

Disse farmasøytiske sammensetningene gir en eller flere av følgende fordeler:

(a) en større konsentrasjon av HDACi; (b) økt stabilitet når den er i en konsentrert flytende form (for eksempel for lagring); (c) økt stabilitet når den er i en fortynnet flytende form (for eksempel når den er klar for administrasjon); (d) mulighet til å tilveiebringe sammensetningen for eksempel som en klar-til-anvendelse løsning, et konsentrat for ekstemporær fortynning og/eller et lyofilat/lyofilisat.

Et antall patenter og publikasjoner er sitert heri for mer fullt å beskrive foreliggende oppfinnelse og litteraturens stand som oppfinnelsen angår.

WO 02/30879 A2 beskriver PXD-101 som forbindelse PX089344 på side 58.

Mura et al., 2003, Int. J. Pharm., Vol. 260, s. 293-302 viser at av flere aminosyrer som er testet forbedret arginin og lysin vesentlig løseligheten av medikamentet Naproxen, mens valin og leucin ikke gjorde det, og at selv om kombinasjonen av arginin og hydroksypropyl-P-syklodekstrin var synergistiske (og sterkt forbedret løseligheten av medikamentet Naproxen), var andre kombinasjoner anti- synergistiske.

Hockley et al., 2003, PNAS, vol. 100, Nr. 4, s. 2041-2046 beskriver studier av suberoylanilid hydroksamsyre (SAHA) i en musemodell av Huntingtons sykdom. Selv om SAHA er forholdsvis uoppløselig i vandig oppløsning, viste forfatterne at kompleksdannelse med 2-hydroksypropyl-P-syklodekstrin (HOP-P-CD) sterkt forbedret oppløseligheten.

US patent nr 4,642,316 beskriver farmasøytiske formuleringer av fenytoin og fenytoin-natrium med trietanolamin, etylendiamin, etanolamin, cholin, arginin, meglumin, eller en blanding derav (se krav 1). Eksempel HI beskriver en oppløsning av 1,25 g (4,6 mmol) fenytoin-natrium i 20 ml vann, og med 1,6 g (4,6 mmol) arginin, som gir en konsentrasjon på 62,5 mg/ml fenytoin-natrium. pH var 11,4 til 11,6.1 motsetning til dette viser Kasim et al., 2003, Molecular Pharmaceutics, Vol. 1, Nr. 1, s. 85-96 at fenytoin-natrium er "frittoppløselig (fs)" og at løseligheten av fenytoin-natrium i vann er 100 mg ml (se tabell 2 på side 89).

WO 2005/063806 Al viser at arginin ikke øker oppløseligheten av pyren (se side 8, linje 11-12).

Murata et al, 2008, Phosphorus Research Bulletin, 2008, Vol. 22, s. 41-47 viser at mens arginin øker løseligheten av dodecyl-fosforsyre (DP), øker den ikke løseligheten av myristylfosforsyre (MP) eller cetyl-fosforsyre (CP) (se sammendrag).

Hirano et al., 2008, Journal of Proteomics & Bioinformatics, Vol. 2,2, Abstract Nr. 220 viser at arginin øker løseligheten av courmarin, men øker ikke oppløseligheten av koffein.

Et første aspekt av foreliggende oppfinnelse er en farmasøytisk sammensetning som innbefatter:

(a) en HD AC-inhibitor, hvori nevnte HD AC-inhibitor er en forbindelse med følgende formel eller farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav:

og

(b) arginin.

I en utførelsesform innbefatter den farmasøytiske sammensetningen:

(a) en HDAC-inhibitor, hvori HDAC-inhibitoren er en forbindelse med følgende formel:

og

(b) arginin.

I en utførelsesform er nevnte arginin fritt arginin eller et farmasøytisk akseptabelt salt av arginin.

I en utførelsesform er nevnte arginin fritt arginin.

I en utførelsesform er nevnte arginin fritt L-arginin eller et farmasøytisk akseptabelt salt av L-arginin.

I en utførelsesform er nevnte arginin fritt L-arginin.

I en utførelsesform er molarforholdet mellom arginin og nevnte HDAC-inhibitor minst 0,5.

I en utførelsesform er molarforholdet mellom arginin og nevnte HDAC-inhibitor fra 0,5-5.

I en utførelsesform innbefatter den farmasøytiske sammensetningen ytterligere en eller flere ytterligere farmasøytisk akseptable ingredienser.

I en utførelsesform er den farmasøytiske sammensetningen steril og pyrogenfri.

I en utførelsesform er den farmasøytiske sammensetningen en væske.

I en utførelsesform er den farmasøytiske sammensetningen en vandig væske.

I en utførelsesform innbefatter den farmasøytiske sammensetningen ytterligere: vann-for-injeksjon, vandig saltvannsløsning, vandig glukoseløsning, saltvann for injeksjon/infusjon, glukose for injeksjon/infusjon, Ringers løsning eller laktatert Ringers løsning.

I en utførelsesform innbefatter den farmasøytiske sammensetningen ytterligere: vandig saltvannsløsning eller vandig glukoseløsning.

I en utførelsesform innbefatter den flytende farmasøytiske sammensetningen nevnte HDAC-inhibitor ved en konsentrasjon på 0,1-1000 mg/ml.

I en utførelsesform innbefatter den flytende farmasøytiske sammensetningen nevnte HDAC-inhibitor ved en konsentrasjon på 100-1000 mg/ml.

I en utførelsesform innbefatter den flytende farmasøytiske sammensetningen nevnte HDAC-inhibitor ved en konsentrasjon på 30-300 mg/ml.

I en utførelsesform innbefatter den flytende farmasøytiske sammensetningen nevnte HDAC-inhibitor ved en konsentrasjon på 0,3-3000 mM.

I en utførelsesform innbefatter den flytende farmasøytiske sammensetningen nevnte HDAC-inhibitor ved en konsentrasjon på 100-1000 mM.

I en utførelsesform innbefatter den flytende farmasøytiske sammensetningen nevnte HDAC-inhibitor ved en konsentrasjon på 100-500 mM.

I en utførelsesform innbefatter den flytende farmasøytiske sammensetningen nevnte HDAC-inhibitor ved en konsentrasjon på 0,01-300 mg/ml.

I en utførelsesform innbefatter den flytende farmasøytiske sammensetningen nevnte HDAC-inhibitor ved en konsentrasjon på 1,0-10 mg/ml.

I en utførelsesform innbefatter den flytende farmasøytiske sammensetningen nevnte HDAC-inhibitor ved en konsentrasjon på 1,0-5 mg/ml.

I en utførelsesform innbefatter den flytende farmasøytiske sammensetningen nevnte HDAC-inhibitor ved en konsentrasjon på 0,01-100 mM.

I en utførelsesform innbefatter den flytende farmasøytiske sammensetningen nevnte HDAC-inhibitor ved en konsentrasjon på 3-30 mM.

I en utførelsesform innbefatter den flytende farmasøytiske sammensetningen nevnte HDAC-inhibitor ved en konsentrasjon på 0,1-5 mM.

I en utførelsesform er den flytende farmasøytiske sammensetningen egnet for parenteral administrasjon til en pasient.

I en utførelsesform er den flytende farmasøytiske sammensetningen egnet for administrasjon til en pasient ved injeksjon.

I en utførelsesform er den flytende farmasøytiske sammensetningen egnet for administrasjon til en pasient ved infusjon.

I en utførelsesform er HDAC-inhibitoren:

hvori den farmasøytiske sammensetningen er en vandig væske og den farmasøytiske sammensetningen omfatter HDAC-inhibitoren i en konsentrasjon på~50 mg/ml, eventuelt hvori molarforholdet mellom arginin og nevnte HDAC-inhibitor er fra 0,8-4.

I en utførelsesform består den farmasøytiske sammensetningen hovedsakelig av:

(a) en histondeacylase (HDAC) - inhibitor;

(b) fri L-arginin; og

(c) vann; hvori HDAC-inhibitoren er:

og

hvori den farmasøytiske sammensetningen er en vandig væske, eventuelt hvori den farmasøytiske sammensetningen omfatter HDAC-inhibitoren i en konsentrasjon på -50 mg/ml; og ytterligere eventuelt hvori molarforholdet mellom L-arginin og nevnte HDAC-inhibitor er fra 0,8-4.

I en utførelsesform er den farmasøytiske sammensetningen et faststoff.

I en utførelsesform er den farmasøytiske sammensetningen i form av et pulver, granuler,

tabletter eller et lyofilat/lyofilisat.

Et andre aspekt av foreliggende oppfinnelse er en intravenøs (IV) infusjonspose som inneholder en flytende farmasøytisk sammensetning ifølge det første aspektet.

Et tredje aspekt av foreliggende oppfinnelse er en medisinflaske eller ampulle som inneholder en flytende farmasøytisk sammensetning ifølge det første aspektet.

Et fjerde aspekt av foreliggende oppfinnelse er en farmasøytisk sammensetning ifølge det første aspektet for anvendelse i en fremgangsmåte for behandling av menneske eller dyrekroppen ved terapi.

Et femte aspekt av foreliggende oppfinnelse er en farmasøytisk sammensetning ifølge det første aspektet for anvendelse i en fremgangsmåte for behandling av en proliferativ tilstand; kreft; psoriasis; eller leverfibrose, aterosklerose, restenose, Alzheimers, Parkinsons, Huntingtons korea, amyotropisk lateral sklerose, spino-cerebellær degenerering, osteoartritt, reumatoid artritt, diabetisk retinopati, anemi, sikkelcelle anemi, talassaeimi, malaria, trypanosonmiasis, helmintiasis, multippel sklerose, autoimmun diabetes, lupus, atopisk dermatitt, astma, allergisk rhinitt eller inflammatorisk tarmsykdom.

Et sjette aspekt av foreliggende oppfinnelse er anvendelse av

(a) en HDAC-inhibitor hvori HDAC-inhibitoren er en forbindelse med følgende formel eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav:

og

(b) arginin;

for fremstilling av et medikament for behandling av en proliferativ tilstand; kreft; psoriasis; eller leverfibrose, aterosklerose, restenose, Alzheimers, Parkinsons, Huntingtons korea, amyotropisk lateral sklerose, spino-cerebellær degenerering, osteoartritt, reumatoid artritt, diabetisk retinopati, anemi, sikkelcelle anemi, talassaeimi, malaria, trypanosonmiasis, helmintiasis, multippel sklerose, autoimmun diabetes, lupus, atopisk dermatitt, astma, allergisk rhinitt eller inflammatorisk tarmsykdom.

Et syvende aspekt av foreliggende oppfinnelse er en fremgangsmåte for å (a) inhibere celleproliferasjon; (b) inhibere cellesyklus progresjon; (c) promotere apoptose; eller (d) en kombinasjon av en eller flere av disse, in vitro som innbefatter å kontakte en celle med en farmasøytisk sammensetning ifølge det første aspektet.

Det er også beskrevet farmasøytiske sammensetninger som innbefatter:

(a) en HDACi (som definert heri; og

(b) en eller flere av: syklodekstrin, arginin og meglumin.

HDACi kan være valgt fra forbindelser med følgende formel, og farmasøytisk akseptable salter, solvater, amider, estere, etere, kjemisk beskyttede former og prodrug derav:

Det er også beskrevet en farmasøytisk sammensetning (for eksempel formulering, pre-formulering) som beskrevet heri, i en egnet beholder (for eksempel medisinflaske, ampulle, intravenøs (IV.) infusjonspose).

Det er også beskrevet en medisinflaske eller ampulle som inneholder en farmasøytisk sammensetning (for eksempel formulering, preformulering) som beskrevet heri.

Det er også beskrevet en intravenøs (I. V.) infusjonspose som inneholder en farmasøytisk sammensetning (for eksempel formulering) som beskrevet heri.

Det er også beskrevet en fast doseringsform (for eksempel tablett, kapsel eller gelatintablett) som inneholder en farmasøytisk sammensetning (for eksempel formulering) som beskrevet heri.

Det er også beskrevet en fremgangsmåte for fremstilling av en sammensetning (for eksempel pre-formulering, formulering) (som beskrevet heri) ved å kombinere:

(a) en histondeacetylaseinhibitor (HDACi) som definert heri, og

(b) en eller flere av følgende ytterligere ingredienser: syklodekstrin, arginin og meglumin; og eventuelt en eller flere andre ytterligere farmasøytisk akseptable ingredienser (som beskrevet heri).

Det er også beskrevet en fremgangsmåte for formulering av en HDACi (som beskrevet heri) som innbefatter trinnet med å: kombinere nevnte HDACi med en eller flere av følgende ytterligere ingredienser: syklodekstrin, arginin og meglumin (som beskrevet heri); og eventuelt en eller flere andre ytterligere farmasøytisk akseptable ingredienser (som beskrevet heri).

Det er også beskrevet en fremgangsmåte for å øke konsentrasjonen av en HDACi (som beskrevet heri) i en farmasøytisk sammensetning som innbefatter trinnet med å: formulere nevnte HDACi med en eller flere av følgende ytterligere ingredienser: syklodekstrin, arginin og meglumin (som beskrevet heri); og eventuelt en eller flere ytterligere farmasøytisk akseptable ingredienser (som beskrevet heri).

Det er også beskrevet de farmasøytiske sammensetningskomponentene som beskrevet heri (for eksempel en HDACi; en eller flere av syklodekstrin, arginin og meglumin; etc.) for anvendelse i en fremgangsmåte for behandling av menneske- eller dyrekroppen ved terapi.

Det er også beskrevet en farmasøytisk sammensetning (for eksempel pre-formulering, formulering) som beskrevet heri, for anvendelse i en fremgangsmåte for behandling av menneske eller dyrekroppen ved terapi.

Det er også beskrevet anvendelse av de farmasøytiske sammensetningskomponentene som beskrevet heri (for eksempel en HDACi; en eller flere av syklodekstrin, arginin og meglumin; etc.) for fremstilling av et medikament for behandling av en tilstand som beskrevet heri.

Det er også beskrevet anvendelse av en farmasøytisk sammensetning (for eksempel pre-formulering), som beskrevet heri, for fremstilling av et medikament for behandling av en tilstand, som beskrevet heri.

Det er også beskrevet en fremgangsmåte for behandling, som innbefatter administrering til et subjekt som trenger behandling en farmasøytisk sammensetning (for eksempel formulering), som beskrevet heri.

Det er også beskrevet en fremgangsmåte for (a) regulere (for eksempel inhibere) celleproliferasjon; (b) inhibere cellesykel progresjon; (c) fremme apoptose; eller (d) en kombinasjon av en eller flere av disse, in vitro eller in vivo, som innbefatter å bringe en celle i kontakt med en farmasøytisk sammensetning (for eksempel formulering) som beskrevet heri.

Det er også beskrevet en fremgangsmåte for administrering av en HDACi, som definert heri, til et subjekt, som innbefatter administrering til nevnte subjekt en farmasøytisk sammensetning (for eksempel formulering), som beskrevet heri.

Det er også beskrevet et kit (eller kit-av-deler) som innbefatter:

(a) en farmasøytisk sammensetning (for eksempel pre-formulering, formulering)

som beskrevet heri, foretrukket tilveiebrakt i en passende beholder og/eller med passende pakning; og

(b) instruksjoner for anvendelse, for eksempel skrevne instruksjoner når det gjelder

hvordan formuleringen administreres etc.

Det er også beskrevet et kit (eller kit-av-deler) som innbefatter:

(a) en farmasøytisk sammensetning (for eksempel pre-formulering) som beskrevet heri, foretrukket tilveiebrakt i en passende beholder og/eller med passende pakning; og (b) instruksjoner for anvendelse, for eksempel skrevne instruksjoner når det gjelder hvordan en passende farmasøytisk formulering fremstilles fra sammensetningen (for eksempel pre-formulering) og hvordan etterfølgende formuleringen administreres, etc.

Slik det vil være nærliggende for fagmannen, vil trekk og foretrukne utførelsesformer av et aspekt ifølge oppfinnelse også angå andre aspekter ifølge oppfinnelsen. Figur 1 er et faseløselighetsdiagram for hydroksypropyl-P-syklodekstrin (HP-P-CD) og er et plott av HDACi (PXC-101) konsentrasjon (mg/ml) versus HP-P-CD-konsentrasjon (mg/ml). Figur 2 er en buffer pH-syklodekstrin løselighetsprofil og er et plott av HDACi (PXD-101)-konsentrasjon (mg/ml) versus pH, for 25% vekt/volum HP-P-CD. Figur 3 er et faseløselighetsdiagram for in situ-saltdannere arginin og meglumin, og er et plott av HDACi (PXD-lOl)-konsentrasjon (mg/ml) versus saltdanner (arginin (diamenter) eller meglumin (kvadrater)) konsentrasjon (mg/ml). Figur 4 er et faseløselighetsdiagram for kombinasjonen av syklodekstrin og in situ-saltdannere arginin og meglumin og er et plott av HDACi (PXD-lOl)-konsentrasjon (mg/ml) versus saltdanner (arginin eller meglumin)-konsentrasjon (mg/ml), begge med (trukne linjer; arginin = triangler; meglumin = kvadrater) og uten (stiplede linjer; arginin = diamanter; meglumin = kvadrater) 25% vekt/volum HP-P-CD. Figur 5 er et pH-profildiagram for kombinasjonen av syklodekstrin og in situ-saltdannere arginin og meglumin og er et plott av HDACi (PXD-lOl)-konsentrasjon (mg/ml) versus pH for fosfatbuffer (diamanter), arginin (kvadrater) eller meglumin (triangler), hver med 25% veki/volum HP-p-CD. Figur 6 er en graf som viser middelverdi Cmax (+ SD) til LV. PXD101 på dag 1, målt hos 2-4 subjekter ved hvert dosenivå. Figur 7 er en graf som viser middelverdi AUC (+ SD) til I. V. PXD101 på dag 1, målt hos 2-4 subjekter ved hvert dosenivå. Figur 8 er en graf som viser middelverdi av klarering (+ SD) til LV. PXD101 på dag 1, målt hos 2-4 subjekter ved hvert dosenivå. Figur 9 er et Western blott som viser histon H3 og H4-acetylering i periferale blodmononukleære celler ved de indikerte tidspunktene etter dosering. Figur 10 er en graf som viser acetylering uttrykt som en densiometrisk måling av H4-acetylering i PBMC-prøver relativt ti H4 i en behandlet cellelinjestandard (A2780) som funksjon av tid. Figur 11 er et Western blott som viser ekspresjon av proteiner (pl9 SKP1 p21<CIP1WAF1>Apaf-1 og vinculin) involvert i cellesykelarrest og apoptose fra lymfocytter fremstilt fra et subjekt i løpet av syklene 2 og 4 til PXD101-behandling ved 900 mg/m . Figur 12 er en graf som viser LV. og orale data fra samme 3 subjekter (oral dose gitt på dag 1, sykel 3) ved 900 og 1200 mg/m<2>. Plasmanivåer normaliserer for 900 mg/m<2->dosering antatt doseproporsjonalitet. Verdier = middelverdi + SE.

Det er beskrevet farmasøytiske sammensetninger som er egnet for administrasjon til et subjekt (heretter referert til som "formuleringer"), så vel som farmasøytiske sammensetninger (for eksempel lyofilater/lyofilisater, konsentrasjoner etc.) fra hvilke slike formuleringer kan fremstilles (heretter referert til som "pre-formuleringer").

Det er beskrevet at administrasjonen er parenteral administrasjon.

Det er bekrevet at administrasjonen er administrasjon ved injeksjon, som for eksempel inkluderer subkutan, intradermal, intramuskulær, intravenøs, intraarterial, intrahjerte, intratekal, intraspinal, intrakapsulær, subkapsulær, intraorbital, intraperitoneal, intratekal, subkutikulær, intraartikulær, subaraknoid og intersternal injeksjon.

Det er beskrevet at administrasjonen er intravenøs administrasjon.

Det er beskrevet at administrasjonen er administrasjon ved intravenøs injeksjon.

Det er beskrevet at administrasjonen administrasjon ved infusjon.

Det er beskrevet at administrasjonen er administrasjon ved intravenøs infusjon.

For eksempel kan sammensetningen (for eksempel pre-formulering) tilsettes til en saltvann eller glukoseløsning (for eksempel til en typisk IL intravenøs saltvann eller glukosepose) og den resulterende sammensetningen (for eksempel formulering) anvendes for administrasjon ved intravenøs infusjon.

"Infusjon" er forskjellig fra "injeksjon" ved at begrepet "infusjon" beskriver den passive introduksjonen av en substans (for eksempel et fluid, HDACi, elektrolytt etc.) til en vene eller vev ved gravitasjonskraft, mens begrepet "injeksjon" beskriver aktiv introduksjon av en substans inn i en vene eller vev ved ytterligere kraft, for eksempel trykket fra en sprøyte.

Administrasjon kan utføres i en dose, kontinuerlig eller periodevis (for eksempel i oppdelte doser ved passende intervaller) i løpet av behandlingen. Fremgangsmåter for å bestemme mest effektive metoder og doseringer for administrasjon er godt kjent for fagmannen og vil variere med den bestemte formuleringen som anvendes for behandling, for formålet med behandlingen, målcellene som behandles, og subjektet som behandles. Enkle og multiple administrasjoner kan utføres med doseringsnivået og mønsteret værende valgt av ansvarlig lege, klinisk personale eller veterinær.

Det er beskrevet at subjektet kan være et dyr; et pattedyr; placental pattedyr; gnager (for eksempel marsvin, hamster, rotte, mus), murin (for eksempel en mus), en lagomorf (for eksempel kanin), et hundedyr (for eksempel en hund), et pattedyr (for eksempel en katt), et hestedyr (for eksempel en hest), et grisedyre (for eksempel en gris), et sauedyr (for eksempel en sau), bovine (for eksempel en ku), en primat, ape (for eksempel en ape), en ape (for eksempel en marmoset, bavian), en ape (for eksempel gorilla, sjimpanse, orangutang, gibbon) eller et menneske. Det er beskrevet at subjektet kan være et menneske, dvs. et levende menneske som inkluderer et levende menneskefoster, et levende menneskebarn og et levende voksent menneske.

De farmasøytiske sammensetningene beskrevet heri innbefatter minst følgende komponenter:

(a) en HDACi som definert heri; og

(b) en eller flere av følgende ytterligere ingredienser: syklodekstrin, arginin og meglumin.

Det er beskrevet at (b) kan være syklodekstrin.

Det er beskrevet at (b) kan være arginin.

Det er beskrevet at (b) kan være meglumin.

Det er beskrevet at (b) kan være syklodekstrin og arginin.

Det er beskrevet at (b) kan være syklodekstrin og meglumin.

Det er beskrevet at (b) kan være arginin og meglumin.

Det er beskrevet at (b) kan være syklodekstrin, arginin og meglumin.

Hver av disse komponentene er diskutert i mer detalj nedenfor.

Det er beskrevet at den farmasøytiske sammensetningen videre kan innbefatte en eller flere ytterligere ingredienser (for eksempel farmasøytisk akseptable bærere etc.)

De farmasøytiske sammensetningene beskrevet heri kan innbefatte en HDACi som er en karbaminsyreforbindelse som innbefatter en sulfonamidbinding. Eksempler på slike HDACier er for eksempel vist i Watkins et al., 2002, internasjonal (PCT) patent publikasjon nr. WO 02/30879.

HDACi kan være en karbaminsyreforbindelse som innbefatter en sulfonamidbinding, som definert i Watkins et al., 2002, publisert internasjonal (PCT) patentsøknad nr. WO 02/30879.

HDACi kan være valgt fra forbindelser med følgende formel:

hvori:

A er uahvengig:

C6-20karboaryl, eller C5.20heteroaryl, og er usubstituert eller substituert;

Q<1>er uavhengig:

en kovalent binding, C1-7alkylen, C2.7alkenylen, og er usubstituert eller substituert;

J er uavhengig: -NR<N->S(=0)2-, eller -S(=0)2-NR<N->;

R<N>er uavhengig:

-H,

Ci.7alkyl, C3-2oheterosyklyl, C6-2okarboaryl, C5.2oheteroaryl, C6-2okarboaryl-Ci-7alkyl, eller C5-2oheteroaryl-C i-7alkyl, og er usubstituert eller substituert;

Q er uavhengig:

C6-2okarboarylen,

C5-2oheteroarylen,

C6-2okarboary lene-C i-7alkyl en, C5-2oheteroarylen-Ci-7alkylen, C6-2okarboary len- C2-7alkenylen, C5-2oheteroarylen-C2-7alkenylen, Ci-7alkylen-C6-2okarboarylen, Ci-7alkylen-C5-2oheteroarylen, C2-7alkenylen-C6-2okarboarylen, C2-7alkenylen-C5.2oheteroarylen, Ci-7alkylen-C6-2okarboarylen-Ci.7alkylen, Ci-7alkylen-C5.2oheteroarylen-Ci-7alkylen, C2-7alkenylen-C6-2okarboarylen-Ci-7alkylen, C2-7alkenylen-C5.2oheteroarylen-Ci.7alkylen, Ci.7alkylen-C6-2okarboarylen-C2-7alkenylen, Ci-7alkylen-C5-2oheteroarylen-C2-7alkenylen, C2-7alkenylen-C6-2okarboarylen-C2-7alkenylen, eller C2-7alkenylen-C5-2oheteroarylen-C2-7alkenylen, og er usubstituert eller substituert;

og farmasøytisk akseptable salter, solvater, amider, estere, etere, kjemisk beskyttede former og prodrug derav.

HDACi kan også være en HDAC-inhibitor.

Fagmannen vil lett være istand til å bestemme om eller ikke en kandidat HDACi er en HDAC-inhibitor. For eksempel er undersøkelser som hensiktmsessig kan anvendes for å bestemme HDAC-inhibering beskrevet i Watkins et al., 2002, internasjonal (PCT) patentpublikasjonnr. WO 02/30879.

Det kan være foretrukket at karbaminsyregruppen, -C(=0)NHOH, ikke er modifisert (f.eks. ikke er en ester).

Det er ikke tiltenkt at Q 1 og Q 2 er direkte bundet til hverandre.

Det er ikke tiltenkt at Q<1>og R<N>er direkte bundet til hverandre.

Det er ikke tiltenkt at Q<2>og R<N>er direkte bundet til hverandre.

Det er ikke tiltenkt at A og R<N>er direkte bundet til hverandre.

Det er ikke tiltenkt at A og Q er direkte bundet til hverandre.

Gruppen A kan være uavhengig C6-20karboaryl eller C5-20hetetroaryl og være usubstituert eller substituert.

A kan være uavhengig C6-10karboaryl eller C5-10heteroaryl og være usubstituert eller substituert.

A kan være uavhengig C6karobaryl eller C5.6heteroaryl og være usubstituert eller substituert.

A kan være uavhengig avledet fra: benzen, naftalen, karbazol, pyridin, pyrrol, furan, tiofen eller tiazol; og være usubstituert eller substituert.

Uttrykket "avledet fra", slik det anvendes i denne sammenheng, angår forbindelser som har samme ringatomer, og i samme orientering/konfigurasjon som den morsykliske gruppen, og inkluderer således for eksempel hydrogenert (for eksempel delvis mettet, fullt mettet) karbonylsubstituert og andre substituerte derivater. For eksempel er "pyrrolidon" og "N-metylpyrrol" begge avledet fra "pyrrol".

A kan være uavhengig: fenyl, naftyl, karbazolyl, pyridinyl, pyrrolyl, furanyl, tianyl eller tiazolyl; og være usubstituert eller substituert.

A kan være uavhengig fenyl og være usubstituert eller substituert (for eksempel med 1, 2, 3, 4 eller 5 substituenter).

A kan være uavhengig:

Det er beskrevet at n kan være 0, 1, 2, 3, 4 eller 5.

Det er beskrevet at n kan være 0,1, 2, 3 eller 4.

Det er beskrevet at n kan være 0, 1, 2 eller 3.

Det er beskrevet at n kan være 0,1 eller 2.

Det er beskrevet at n kan være 0 eller 1.

Det er beskrevet at n kan være 1, 2, 3, 4 eller 5.

Det er beskrevet at n kan være 1, 2, 3 eller 4.

Det er beskrevet at n kan være 1, 2 eller 3.

Det er beskrevet at n kan være 1 eller 2.

Det er beskrevet at n kan være 5.

Det er beskrevet at n kan være 4.

Det er beskrevet at n kan være 3.

Det er beskrevet at n kan være 2.

Det er beskrevet at n kan være 1.

Det er beskrevet at n kan være 0.

Det er beskrevet at hver av substituentene, RA, hvis tilstede, er uavhengig som definert nedenfor i beskrivelsen av "HDACi: Substituenter".

Det er beskrevet at A kan være usubstituert.

Gruppen A<1>er uavhengig en kovalent binding, C1.7alkylen eller C2-7alkenylen og er usubstituert eller substituert.

Det er beskrevet at Q<1>uavhengig er en kovalent binding eller C1.7alkylen og er usubstituert eller substituert.

Begrepet "alkylen", slik det anvendes heri, angår bidentate bestanddeler oppnådd ved å fjerne to hydrogenatomer, enten fra samme karbonatom, eller et fra hver av to forskjellige karbonatomer, til en mettet hydrokarbonforbindelse (en forbindelse som består av karbonatomer og hydrogenatomer) som har fra 1 til 20 karbonatomer (med mindre annet er angitt), som kan være alifatisk (dvs. lineær eller forgrenet) eller alisyklisk (dvs. syklisk men ikke aromatisk).

Begrepet "alkenylen", slik det anvendes heri, angår bidentate bestanddeler oppnådd ved å fjerne to hydrogenatomer, enten begge fra samme karbonatom, eller et fra hvert av to forskjellige karbonatomer, til en hydrokarbonforbindelse (en forbindelse som består av karbonatomer og hydrogenatomer) som har fra 1 til 20 karbonatomer (med mindre annet er spesifisert) og som har minst en karbon-karbon dobbeltbinding, som kan være alifatisk (dvs. lineær eller forgrenet) eller alisyklisk (dvs. syklisk, men ikke aromatisk).

Det er beskrevet at Q1 uavhengig er C1.7alkylen eller C2-7alkenylen og er usubstituert eller substituert.

Det er beskrevet at Q<1>uavhengig er Cm alkylen eller C2-4alkenylen og er usubstituert eller substituert.

Det er beskrevet at Q<1>uavhengig er Ci^alkylen eller C2-3alkenylen og er usubstituert eller substituert.

Det er beskrevet at Q<1>uavhengig er C2-7alkylen eller C2-7alkenylen og er usubstituert eller substituert.

Det er beskrevet at Q<1>uavhengig er C2-4alkylen eller C2-4alkenylen og er usubstituert eller substituert.

Det er beskrevet at Q<1>uavhengig er C2-3alkylen eller C2-3alkenylen og er usubstituert eller substituert.

Det er beskrevet at Q<1>uavhengig er C2alkylen eller C2alkenylen og er usubstituert eller substituert.

Det er beskrevet at Q<1>uavhengig er Ci-7alkylen og er usubstituert eller substituert.

Det er beskrevet at Q<1>uavhengig er Ci.4alkylen og er usubstituert eller substituert.

Det er beskrevet at Q<1>uavhengig er Ci^alkylen og er usubstituert eller substituert.

Det er beskrevet at Q<1>uavhengig er C2-7alkylen og er usubstituert eller substituert.

Det er beskrevet at Q<1>uavhengig er C2-4alkylen og er usubstituert eller substituert.

Det er beskrevet at Q1 uavhengig er C2-3alkylen og er usubstituert eller substituert.

Det er beskrevet at Q<1>uavhengig er C2alkylen og er usubstituert eller substituert.

Det er beskrevet at Q1 uavhengig er alifatisk.

Det er beskrevet at Q<1>uavhengig er lineær.

Det er beskrevet at Q1 uavhengig er forgrenet.

Det er beskrevet at Q<1>uavhengig er usubstituert.

Alle plausible kombinasjoner av formene beskrevet ovenfor er eksplisitt beskrevet heri, som om hver kombinasjon ble individuelt og eksplisitt anvist.

Det er beskrevet at Q<1>uavhengig er: en kovalent binding, -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -CH=CH-, -CH=CHCH2-, -CH2CH=CHCH2-, -CH=CHCH=CH- eller

-CH2CH2CH=CH-.

Det er beskrevet at Q<1>uavhengig er: en kovalent binding, -CH2-, -CH2CH2- eller

-CH=CH-.

Det er beskrevet at Q<1>uavhengig er: en kovalent binding, -CH2CH2- eller -CH=CH-.

Det er beskrevet at Q<1>uavhengig er: en kovalent binding.

Det er beskrevet at Q<1>uavhengig er: -CH2CH2- eller -CH=CH-.

Det er beskrevet at Q<1>uavhengig er: -CH2CH2-.

Gruppen J er uavhengig -NR<N->S(=0)2- eller -S(=0)2-NR<N-.>

Det er beskrevet at J uavhengig er -NR<N->S(=0)2- ("revers sulfonamid").

Det er beskrevet at J uavhengiger -S(=0)2-NR<N->("forover sulfonamid").

Gruppen R<N>er uavhengig:

-H,

Ci.7alkyl,

C3-2oheterosyklyl,

C6-2okarboaryl,

C5-2oheteroaryl,

C6-2okarboaryl-Ci-7alkyl, eller

C5-2oheteroaryl-Ci-7alkyl,

og er usubstituert eller substituert.

Det er beskrevet at R<N>uavhengig er:

-H,

Ci.7alkyl,

C6-2okarboaryl, eller

C6-2okarboaryl-Ci-7alkyl,

og er usubstituert eller substituert.

Det er beskrevet at den eller hver C6-2okarboarylgruppe er en C6-iokarboarylgruppe.

Det er beskrevet at den eller hver Cs^oheteroarylgruppe er en Cs-ioheteroarylgruppe.

Det er beskrevet at den eller hver C6-2okarboarylgruppe er en Cekarboarylgruppe.

Det er beskrevet at den eller hver Cs^oheteroarylgruppe er en Cs^heteroarylgruppe.

Det er beskrevet at C3_2oheterosyklylgruppen er en C3-ioheterosyklylgruppe.

Det er beskrevet at C3-2oheterosyklylgruppen er en Cs^heterosyklylgruppe.

Det er beskrevet at den eller hver Ci-7alkylgruppe(n) er en Ci.4alkylgruppe.

Det er beskrevet at den eller hver Ci-7alkylgruppe(n) er en Ci-3alkylgruppe.

Det er beskrevet at den eller hver Ci.7alkylgruppe(n) er en Ci^alkylgruppe.

Det er beskrevet at den eller hver alkylgruppe(n) uavhengig er alifatisk.

Det er beskrevet at den eller hver alkylgruppe(n) uavhengig er lineær.

Det er beskrevet at den eller hver alkylgruppe(n) uavhengig er forgrenet.

Det er beskrevet at den eller hver alkylgruppe(n) uavhengig er mettet.

Det er beskrevet at den eller hver alkylgruppe(n) uavhengig er delvis umettet.

Det er beskrevet at R<N>uavhengig er usubstituert.

Alle plausible kombinasjoner av former beskrevet ovenfor er eksplisitt beskrevet heri, som om hver kombinasjon ble individuelt og eksplisitt angitt.

Det er beskrevet at R<N>uavhengig er: -H eller Ci-7alkyl og er usubstituert eller substituert.

Det er beskrevet at R<N>uavhengig er: -H eller usubstituert Ci-4alkyl.

Det er beskrevet at R<N>uavhengig er: -H eller usubstituert, mettet Ci^alkyl.

Det er beskrevet at R<N>uavhengig er: -H eller usubstituert, mettet, alifatisk Ci-4alkyl.

Det er beskrevet at R<N>uavhengig er: -H, -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -sBu, -iBu eller

-tBu.

Det er beskrevet at R<N>uavhengig er: -H, -Me eller -Et.

Det er beskrevet at R<N>uavhengig er: -H eller -Me.

Det er beskrevet at Gruppen Q<2>er uavhengig:

C6-2okarboarylen,

C5-2oheteroarylen,

C6-2okarboarylen-Ci.7alkylen, C5-2oheteroarylen-C i-7alkylen, C6-2okarboarylen-C2-7alkenylen, C5-2oheteroarylen-C2-7alkenylen, Ci.7alkylen-C6-2okarboarylen, Ci-7alkylen-C5-2oheteroarylen, C2-7alkenylen-C6-2okarboarylen, C2-7alkenylen-C5-2oheteroarylen, Ci-7alkylen-C6-2okarboarylen-Ci-7alkylen, Ci-7alkylen-C5-2oheteroarylen-Ci.7alkylen, C2-7alkenylen-C6-2okarboarylen-Ci-7alkylen, C2-7alkenylen-C5.2oheteroarylen-Ci-7alkylen, Ci-7alkylen-C6-2okarboarylen-C2-7alkenylen, Ci-7alkylen-C5.2oheteroarylen-C2-7alkenylen, C2-7alkenylen-C6-2okarboarylen-C2-7alkenylen, eller C2-7alkenylen-C5.2oheteroarylen-C2-7alkenylen, og er usubstituert eller substituert.

Det er beskrevet at Q<2>uavhengig er:

C6-iokarboarylen,

C5-ioheteroarylen,

C6-iokarboarylen-Ci-7alkylen, C5-ioheteroarylen-Ci.7alkylen, C6-iokarboarylen-C2-7alkenylen, C5-ioheteroarylen-C2-7alkenylen, Ci-7alkylen-C6-iokarboarylen, Ci-7alkylen-C5.ioheteroarylen, C2-7alkenylen-C6-iokarboarylen, C2-7alkenylen-C5-ioheteroarylen, Ci.7alkylen-C6-iokarboarylen-Ci-7alkylen, Ci-7alkylen-C5-ioheteroarylen-Ci-7alkylen, C2-7alkenylen-C6-iokarboarylen-Ci.7alkylen, C2-7alkenylen-C5. loheteroarylen-C i ^alkylen, Ci-7alkylen-C6-iokarboarylen-C2-7alkenylen, Ci-7alkylen-C5-ioheteroarylen-C2-7alkenylen, C2-7alkenylen-C6-iokarboarylen-C2-7alkenylen, eller C2-7alkenylen-C5.ioheteroarylen-C2-7alkenylen, og er usubstituert eller substituert.

Det er beskrevet at Q uavhengig er:

Cskarboarylen,

C5-6heteroarylen,

C6karboarylen-Ci-7alkylen, C5-6heteroarylen-C i ^alkylen, C6karboarylen-C2-7alkenylen, C5-6heteroarylen-C2-7alkenylen, Ci-7alkylen-C6karboarylen, Ci-7alkylen-C5-6heteroarylen, C2-7alkenylen-C6karboarylen, C2-7alkenylen-C5-6heteroarylen, C i-7alkylen-C6karboarylen-C i ^alkylen, Ci-7alkylen-C5-6heteroarylen-Ci-7alkylen, C2-7alkenylen-C6karboarylen-Ci-7alkylen, C2-7alkenylen-C5-6heteroarylen-Ci.7alkylen, Ci-7alkylen-C6karboarylen-C2-7alkenylen, Ci-7alkylen-C5-6heteroarylen-C2-7alkenylen, C2-7alkenylen-C6karboarylen-C2-7alkenylen, eller C2-7alkenylen-C5-6heteroarylen-C2-7alkenylen, og er usubstituert eller substituert.

Det er beskrevet at Q uavhengig er:

fenylen,

fenylen-Ci-7alkylen,

fenylen-C2-7alkenylen,

Ci-7alkylenfenylen,

C2-7alkenylenfenylen,

Ci-7alkylenfenylen-Ci.7alkylen,

C2-7alkenylenfenylen-Ci-7alkylen,

Ci-7alkylenfenylen-C2-7alkenylen, eller

C2-7alkenylenfenylen-C2-7alkenylen,

og er usubstituert eller substituert.

Det er beskrevet at Q<2>uavhengig er:

fenylen,

fenylen-Ci.7alkylen, eller

fenylen-C2-7alkenylen,

og er usubstituert eller substituert.

Det er beskrevet at den eller hver Ci-7alkylengruppe(n) er en Ci-4alkylengruppe.

Det er beskrevet at den eller hver Ci-7alkylengruppe(n) er en Ci-3alkylengruppe.

Det er beskrevet at den eller hver Ci-7alkylengruppe(n) er en Ci-2alkylengruppe.

Det er beskrevet at den eller hver Ci-7alkylengruppe(n) er en C2alkylengruppe.

Det er beskrevet at den eller hver Ci-7alkenylengruppe(n) er en C2-4alkenylengruppe.

Det er beskrevet at den eller hver Ci-7alkenylengruppe(n) er en C2-3alkenylengruppe.

Det er beskrevet at den eller hver Ci-7alkenylengruppe(n) er en C2alkenylengruppe.

Det er beskrevet at fenylenbindingen er meta eller para.

Det er beskrevet at fenylenbindingen er meta.

Det er beskrevet at fenylenbindingen er para.

Det er beskrevet at Q<2>uavhengig er orto-, meta- eller para-fenylenetylen og er usubstituert eller substituert.

Det er beskrevet at Q uavhengig er orto-, meta- eller para-fenylenetenylen og er usubstituert eller substituert.

Det er beskrevet at etenylenet er cis- eller trans-etyenylen.

Det er beskrevet at etenylenet er trans-etenylen.

Det er beskrevet at Q uavhengig er meta-fenylenetenylen og er usubstituert eller substituert.

Det er beskrevet at Q<2>er usubsituert.

Alle plausible kombinasjoner av formene beskrevet ovenfor er eksplisitt beskrevet heri som om hver kombinasjon var individuelt og eksplisitt angitt.

Det er beskrevet at Q uavhengig er:

Det er beskrevet at Q 2 uavhengig er:

Det er beskrevet at hver av substituentene (for eksempel på A, Q<1>, R<N>, Q<2>) (for eksempel R<A>), hvis tilstede, er uavhengig valgt fra : (1) karboksylsyre; (2) ester; (3) amido eller tioamido; (4) acyl; (5) halo; (6) cyano; (7) nitro; (8) hydroksy; (9) eter; (10) tiol; (11) tioeter; (12) acyloksy; (13) karbamat; (14) amino; (15) acylamino eller tioacylamino; (16) aminoacylamino eller aminotioacylamino; (17) sulfonamino; (18) sulfonyl; (19) sulfonat; (20) sulfonamido; (21) okso; (22) imino; (23) hydroksyimino; (24) C5-2oaryl-Ci.7alkyl; (25) C5-2oaryl;

(26) C3-2oheterosyklyl; (27) Ci-7alkyl; (28) bi-dentat-di-oksygrupper.

Det er beskrevet at hver av substituentene (for eksempel på A, Q<1>, R<N>, Q<2>) (for eksempel R<A>), hvis tilstede, er uavhengig valgt fra: (1) -C(=0)OH; (2) -C(=0)OR<1>, hvori R<1>er uavhengig som definert i (24), (25), (26) eller (27); (3) -C(=0)NR<2>R<3>eller -C(=S)NR<2>R<3>, hvori hver av R<2>og R<3>er uavhengig -H; eller som definert i (24), (25), (26) or (27); eller R<2>og R<3>tatt sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet danner en ring som har fra 3 til 7 ringatomer; (4) -C(=0)R<4>, hvori R<4>er uavhengig -H, eller som definert i (24), (25), (26) eller (27); (5) -F, -Cl, -Br, -I; (6) -CN; (7) -N02; (8) -OH; (9) -OR<5>, hvori R<5>er uavhengig som definert i (24), (25), (26) eller (27); (10) -SH; (11) -SR6, hvori R<6>er uavhengig som definert i (24), (25), (26) eller (27); (12) -OC(=0)R<7>, hvori R<7>er uavhengig er som definert i (24), (25), (26) eller (27); (13) -OC(=0)NR<8>R<9>, hvori hver av R8 og R<9>er uavhengig -H; eller som definert i (24), (25) , (26) eller (27); eller R og R tatt sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet danner en ring som har 3 til 7 ringatomer; (14) -NR<10>R<n>, hvori hver avR<10>og R<11>er uavhengig -H; eller som definert i (24), (25), (26) eller (27); eller R<10>og R<11>tatt sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet danner en ring som har 3 til 7 ringatomer; (15) -NR<12>C(=0)R<13>eller -NR<12>C(=S)R<13>, hvori R<12>er uavhengig -H; eller som definert i (24), (25), (26) eller (27); og R<13>er uavhengig -H, eller som definert i (24), (25), (26) eller (27); (16) -NR<14>C(=0)NR<15>R<16>eller -NR<14>C(=S)NR<15>R<16>, hvoriR<14>er uavhengig -H; eller som definert i (24), (25), (26) eller (27); og hver av R<15>og R<16>er uavhengig -H; eller som definert i (24), (25), (26) eller (27); ellerR15og R<16>tatt sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet danner en ring som har 3 til 7 ringatomer; (17) -NR<17>S02R<18>, hvori R<17>er uavhengig -H; eller som definert i (24), (25), (26) eller (27) ; og R<18>er uavhengig -H, eller som definert i (24), (25), (26) eller (27); (18) -S02R<19>, hvori R<19>er uavhengig som definert i (24), (25), (26) eller (27); (19) -OSO2R<20>og hvori R<20>er uavhengig som definert i (24), (25), (26) eller (27); (20) -S02NR<21>R<22>, hvori hver av R<21>og R2<2>er uavhengig -H; eller som definert i (24), (25), (26) eller (27); eller R 21 og R 22 tatt sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet danner en ring som har 3 til 7 ringatomer; (21) =0; (22)=NR<23>, hvori R<23>er uavhengig -H; eller som definert i (24), (25), (26) eller (27); (23) =NOR<24>, hvori R<24>er uavhengig -H; eller som definert i (24), (25), (26) eller (27); (24) C5-2oaryl-Ci-7alkyl, for eksempel hvori C5-2oaryl er som definert i (25); usubstituert eller subtituert, for eksempel med en eller flere grupper som definert i (1) til (28); (25) C5.2oaryl som inkluderer C6-2okarboaryl og Cs^oheteroaryl; usubstituert eller substituert, for eksempel med en eller flere grupper som definert i (1) til (28); (26) C3-2oheterocyclyl; usubstituert eller substituert, f.eks. med en eller flere grupper som definert i (1) til (28); (27) Ci.yalkyl, C2-7alkenyl, C2-7alkynyl, C3.7sykloalkyl, C3.7sykloalkenyl, C3-7sykloalkynyl, usubstituert eller substituert, for eksempel med en eller flere grupper som definert i (1) til (26); og (28) -O-R 25 -O-, hvori R 25 er uavhengig mettet Ci^alkyl og er uavhengig usubstituert eller substituert med en eller flere (for eksempel 1, 2, 3, 4) substituenter som definert i (5).

Noen eksempler på (27) inkluderer følgende:

halo-Ci-7alkyl;

amino-Ci-7alkyl (f.eks. -(CH2)w-amino, w er 1, 2, 3 eller 4);

amido-Ci-7alkyl (f.eks. -(CH2)w-amido, w er 1, 2, 3 eller 4);

acylamido-Ci-7alkyl (f.eks. -(CH2)w-acylamido, w er 1, 2, 3 eller 4);

karboksy-Ci.7alkyl (f.eks. -(CH2)w-COOH, w er 1, 2, 3 eller 4);

acyl-Ci-7alkyl (for eksempel, -(CH2)w-acyl, w er 1, 2, 3 eller 4);

hydroksy-Ci-7alkyl (for eksempel, -(CH2)W-0H, w er 1, 2, 3 eller 4);

Ci-7alkoksy-Ci-7alkyl (for eksempel, -(CH2)w-0-Ci-7alkyl, w er 1, 2, 3 eller 4).

Det er beskrevet at hver av substituentene (for eksempel på A, Q<1>, R<N>, Q<2>) (for eksempel R<A>), hvis tilstede, er uavhengig valgt fra: (1) -C(=0)0H; (2) -C(=0)OMe, -C(=0)OEt, -C(=0)0(iPr), -C(=0)0(tBu); -C(=0)0(cPr); -C(=0)OCH2CH2OH, -C(=0)OCH2CH2OMe, -C(=0)OCH2CH2OEt; -C(=0)OPh, -C(=0)OCH2Ph; (3) -(C=0)NH2, -(C=0)NMe2, -(C=0)NEt2, -(C=0)N(iPr)2, -(C=0)N(CH2CH2OH)2; -(C=0)-morfolino, -(C=0)NHPh, -(C=0)NHCH2Ph; (4) -C(=0)H, -(C=0)Me, -(C=0)Et, -(C=0)(tBu), -(C=0)-cHex, -(C=0)Ph; -(C=0)CH2Ph; (5) -F, -Cl, -Br, -I; (6) -CN; (7) -N02; (8) -OH; (9) -OMe, -OEt, -O(iPr), -0(tBu), -OPh, -OCH2Ph; -OCF3, -OCH2CF3; -OCH2CH2OH, -OCH2CH2OMe, -OCH2CH2OEt; -OCH2CH2NH2, -OCH^^NM^, -OCH2CH2N(iPr)2; -OPh-Me, -OPh-OH, -OPh-OMe, -OPh-F, -OPh-Cl, -OPh-Br, -OPh-I; (10) -SH; (11) -SMe, -SEt, -SPh, -SCH2Ph; (12) -OC(=0)Me, -OC(=0)Et, -OC(=0)(iPr), -OC(=0)(tBu); -OC(=0)(cPr); -OC(=0)CH2CH2OH, -OC(=0)CH2CH2OMe, -OC(=0)CH2CH2OEt; -OC(=0)Ph, -OC(=0)CH2Ph; (13) -OC(=0)NH2, -OC(=0)NHMe, -OC(=0)NMe2, -OC(=0)NHEt, -OC(=0)NEt2, -OC(=0)NHPh, -OC(=0)NCH2Ph; (14) -NH2, -NHMe, -NHEt, -NH(iPr), -NMe2, -NEt2, -N(iPr)2, -N(CH2CH2OH)2; -NHPh, -NHCH2Ph; piperidino, piperazino, morfolino; (15) -NH(C=0)Me, -NH(C=0)Et, -NH(C=0)nPr, -NH(C=0)Ph, -NHC(=0)CH2Ph; -NMe(C=0)Me, -NMe(C=0)Et, -NMe(C=0)Ph, -NMeC(=0)CH2Ph; (16) -NH(C=0)NH2, -NH(C=0)NHMe, -NH(C=0)NHEt, -NH(C=0)NPh, -NH(C=0)NHCH2Ph; -NH(C=S)NH2, -NH(C=S)NHMe, -NH(C=S)NHEt, -NH(C=S)NPh, -NH(C=S)NHCH2Ph; (17) -NHS02Me, -NHS02Et, -NHSO^h, -NHSO^hMe, -NHS02CH2Ph; -NMeSO^e, -NMeS02Et, -NMeSO^h, -NMeS02PhMe, -NMeS02CH2Ph; (18) -S02Me, -S02CF3, -S02Et, -S02Ph, -SO^hMe, -S02CH2Ph; (19) -OS02Me, -OS02CF3, -OS02Et, -OS02Ph, -OS02PhMe, -OS02CH2Ph; (20) -S02NH2, -S02NHMe, -S02NHEt, -S02NMe2, -S02NEt2, -S02-morfolino, -S02NHPh, -S02NHCH2Ph; (21) =0; (22) =NH, =NMe; =NEt; (23) =NOH, =NOMe, =NOEt, =NO(nPr), =NO(iPr), =NO(cPr), =NO(CH2-cPr); (24) -CH2Ph, -CH^h-Me, -CH2Ph-OH, -CH2Ph-F, -CH2Ph-Cl; (25) -Ph, -Ph-Me, -Ph-OH, -Ph-OMe, -Ph-NH2, -Ph-F, -Ph-Cl, -Ph-Br, -Ph-I; pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, furanyl, tiofenyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oksazolyl, tiazolyl, tiadiazolyl; (26) pyrrolidinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, azepinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, morfolinyl, azetidinyl; (27) -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, -sBu, -tBu, -nPe; -cPr, -cHex; -CH=CH2, -CH2-CH=CH2; -CF3, -CHF2, -CH2F, -CC13, -CBr3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, og -CH2CF3; -CH2OH, -CH2OMe, -CH2OEt, -CH2NH2, -CH2NMe2; -CH2CH2OH, -CH2CH2OMe, -CH2CH2OEt, -CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2NMe2; (28) -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-CH2-O-, -O-CF2-O- og -O-CF2-CF2-O-.

Alle plausible kombinasjoner av formene beskrevet ovenfor er eksplisitt beskrevet heri, som hvis hver kombinasjon var individuelt og eksplisitt angitt.

Det er beskrevet at HDACi er valgt fra forbindelser med følgende formel:

hvori:

A er uavhengig:

fenyl,

og er usubstituert eller substituert;

Q<1>er uavhengig: en kovalent binding, -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH-;

J er uavhengig: -NR<N->S(=0)2-, eller -S(=0)2-NR<N->;

R<N>er uavhengig:

-H, eller

Ci-4alkyl,

og er usubstituert;

Q<2>er uavhengig:

fenylen-Ci-4alkylen,

fenylen-C2-4alkenylen,

og er usubstituert;

Det er beskrevet at HDACi er valgt fra forbindelser med følgende formler, og substituerte analoger derav, for eksempel hvor den terminale fenylgruppen er substituert, hvor sulfonamidnitrogenet er substituert etc., for eksempel med en eller flere substituenter som definert ovenfor under beskrivelsen av HDACi-substituenter, og farmasøytisk akseptable salter, solvater, amider, estere, etere, kjemisk beskyttede former og prodrug derav:

Det er beskrevet at HDACi er valgt fra forbindelser med følgende formel, og substituerte analoger derav (for eksempel hvor den terminale fenylgruppen er substituert, hvor sulfonamidnitrogenet er substituert, etc., for eksempel med en eller flere substituenter som definert ovenfor under beskrivelsen av HDACi-substituenter) og farmasøytisk akseptable salter, solvater, amider, estere, etere, kjemisk beskyttede former og prodrug derav:

I foreliggende oppfinnelse er HDACi valgt fra følgende forbindelse, og farmasøytisk akseptable salter og solvater derav:

Visse forbindelser kan eksistere i en eller flere spesielle geometriske, optiske, enantiomere, diastereomere, epimere, atropiske, stereoisomere, tautomere, konformasjonsmessige eller anomeriske former, som inkluderer, men er ikke begrenset til, cis- og trans-former; E- og Z-former; c-, t- og r-former; endo- og ekso-former; R-, S-og meso-former; D- og L-former; d- og l-former; (+)- og (-)-former; keto-, enol- og enolatformer; syn- og antiformer; synkliniske- og antikliniske former; a- og P-former; aksiale og ekvatorielle former; båt-, stol-, -skru-, konvolutt- og halvstol former; og kombinasjoner derav, heretter kollektivt referert til som "isomerer" (eller "isomere former").

Bemerk at, unntatt slik det er diskutert nedenfor for tautomere former, er spesifikt ekskludert fra uttrykket "isomerer", slik det anvendes heri, strukturmessige (eller konstitusjonelle) isomerer (dvs. isomerer som er forskjellig når det gjelder forbindelser mellom atomer snarere enn kun posisjonen til atomene i rommet). For eksempel er en referanse til en metoksygruppe, -OCH3, ikke valgt som en referanse til dens strukturisomer, en hydroksymetylgruppe, -CH2OH. Tilsvarende er en referanse til ortoklorfenyl ikke ansett som en referanse til dens strukturisomer, meta-klorfenyl. Imidlertid kan en referanse til klassestrukturer godt inkludere strukturisomere former som faller innenfor den klassen (for eksempel C1.7alkyl inkluderer n-propyl og iso-propyl; butyl inkluderer n-, iso-, sek- og tert-butyl; metoksyfenyl inkluderer orto-, meta-og para-metoksyfenyl).

Eksklusjonen ovenfor angår ikke tautomere former, for eksempel keto-, enol- og enolatformer, som for eksempel i følgende tautomere par: keto/enol (illustrert nedenfor), imin/enamin, amid/iminoalkohol, amidin/amidin, nitroso/oksim, tioketon/entiol, N-nitroso/hydroksyazo og nitro/aci-nitro.

Bemerk at spesifikt inkludert innenfor begrepet "isomer" er forbindelser med en eller flere isotopsubstitusjoner. For eksempel kan H være i en hvilken som helst isotop form,

12 3

som inkluderer 1H,<2>H (D),<J>H (T); C kan være en hvilken som helst isotop form, som inkluderer<12>C,<13>C og<14>C; O kan være en hvilken som helst isotop form, som inkluderer 16 O og<18>O; og lignende.

Med mindre annet er spesifisert inkluderer en referanse til en bestemt forbindelse alle slike isomerformer, som inkluderer (helt eller delvis) racemiske og andre blandinger derav. Fremgangsmåter for fremstilling (for eksempel asymmetrisk syntese) og separasjon (for eksempel fraksjonell krystallisasjon og kromatografiske metoder) av slike isomere former er enten kjent i litteraturen eller kan lett oppnås ved tilpassing av kjente fremgangsmåter, på en kjent måte.

Med mindre annet er spesifisert, inkluderer en referanse til en bestemt forbindelse også ioniske, salt, solvat, beskyttede former derav, og prodrug derav, for eksempel slik det er diskutert nedenfor.

Det kan være hensiktsmessig eller ønskelig å fremstille, rense og/eller håndtere et korresponderende salt av den aktive forbindelsen, for eksempel et farmasøytisk akseptabelt salt. Eksempler på farmasøytisk akseptable salter er diskutert i Berge et al., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts", J. Pharm. Sei., vol. 66, s. 1-19.

For eksempel, hvis forbindelsen er anionisk eller har en funksjonell gruppe som kan være anionisk (for eksempel -COOH kan være -CCO"), da kan et salt dannes med et passende kation. Eksempler på egnede uorganiske kationer inkuderer, men er ikke begrenset til, alkalimetallioner slik som Na<+>og K<+>, jordalkalimetallkationer slik som Ca<2+>og Mg<2+>og andre kationer sliksom Al<3+>. Eksempler på egnede organiske kationer inkluderer, men er ikke begrenset til, ammoniumion (dvs. NIL<*>) og substituerte ammoniumioner (for eksempel NH-3R+, NH-2R2+, NHR3<+>, NR4<+>). Eksempler på noen egnede substituerte ammoniumioner er de som er avledet fra: etylamin, dietylamin, disykloheksylamin, trietylamin, butylamin, etylendiamin, etanolamin, dietanolamin, piperazin, benzylamin, fenylbenzylamin, kolin, meglumin og trometamin, så vel som aminosyrer, slik som lysin og arginin. Et eksempel på et vanlig kvarternært ammoniumion er N(CH_3)4+.

Hvis forbindelsen er kationisk, eller har en funksjonell gruppe som kan være kationisk (for eksempel -NH2 kan være -NH3<+>), da kan et salt dannes med et passende anion. Eksempler på egnede uorganiske anioner inkluderer, men er ikke begrenset til, de som er avledet fra følgende uorganiske syrer: saltsyre, hydrobromsyre, hydrojodsyre, svovelsyre, svovelsyrling, salpetersyre, salpetersyrling, fosforsyre og fosforsyrling.

Eksempler på egnede organiske anioner inkluderer, men er ikke begrenset til, de som er avledet fra følgende organiske syrer: 2-acetoksybenzosyre, eddiksyre, askorbinsyre, aspartamsyre, benzosyre, kamforsulfonsyre, kanlesyre, sitronsyre, editinsyre, etandisulfonsyre, etansulfonsyre, fumarsyre, gluheptonsyre, glukonsyre, glutamsyre, glykolsyre, hydroksymaleinsyre, hydroksynaftalenkarboksylsyre, isetionsyre, melkesyre, laktobionsyre, laurinsyre, maleinsyre, eplesyre, metansulfonsyre, mucinsyre, oljesyre, oksalsyre, palmitinsyre, pamoinsyre, pantotensyre, fenyl eddiksyre, fenylsulfonsyre, propionsyre, pyrodruesyre, salisylsyre, stearinsyre, ravsyre, sulfanilsyre, vinsyre, toluensulfonsyre og valerinsyre. Eksempler på egnede polymeriske anioner inkluderer, men er ikke begrenset til, de som er avledet fra følgende polymere syrer: tanninsyre, karboksymetylcellulose.

Det kan være hensiktsmessig eller ønskelig å fremstille, rense og/eller håndtere et korresponderende solvat av den aktive forbindelsen. Begrepet "solvat" anvendes heri i den vanlige betydningen for å referere til et kompleks av oppløst materiale (for eksempel aktiv forbindelse, salt av aktiv forbindelse) og løsemiddel. Hvis løsemiddelet er vann, kan solvatet hensiktsmessig refereres til som et hydrat, for eksempel et monohydrat, dihydrat, trihydrat etc.

Det kan være hensiktsmessig eller ønskelig å fremstille, rense og/eller håndtere den aktive forbindelsen i en kjemisk beskyttet form. Begrepet "kjemisk beskyttet form" anvendes heri i den vanlige kjemiske betydningen og angår en forbindelse hvori en eller flere reaktive funksjonelle grupper er beskyttet fra uønskede kjemiske reaksjoner under spesifiserte betingelser (for eksempel pH, temperatur, bestråling, løsemiddel og lignende). I praksis blir godt kjente kjemiske metoder anvendt for reversibelt å gjøre ureaktiv en funksjonell gruppe, som ellers vil være reaktiv, under spesifiserte betingelser. I en kjemisk beskyttet form, er en eller flere reaktive funksjonelle grupper i form av en beskyttet eller beskyttende gruppe (også kjent som en maskert eller maskerende gruppe eller en blokkert eller blokkerende gruppe). Ved beskyttelse av en reaktiv funksjonell gruppe kan reaksjoner som involverer andre ikke-beskyttede reaktive funksjonelle grupper utføres, uten å berøre den beskyttende gruppen; den beskyttende gruppen kan fjernes, vanligvis i et etterfølgende trinn, uten vesentlig å berøre resten av molekylet. Se for eksempel "Protective Groups in Organic Synthesis"

(T. Treen og P. Wuts, 3. utgave; John Wiley and Sons, 1999). Et bredt spekter av slike "beskyttende", "blokkerende" eller "maskerende" metoder er omfattende anvendt og godt kjent i organisk syntese.

Det kan være hensiktsmessig eller ønskelig å fremstille, rense og/eller håndtere den aktive forbindelsen i form av en proHDACi. Begrepet "proHDACi", slik det anvendes heri, angår en forbindelse som, når den metaboliseres (for eksempel in vivo) gir den ønskede aktive forbindelsen. Typisk er proHDACi inaktivt, eller mindre aktivt enn den aktive forbindelsen, men kan gi fordelaktige håndterings, administrasjons eller metabolittiske egenskaper.

For eksempel er noen prodrug estere av den aktive forbindelsen (for eksempel en fysiologisk akseptabel metabolittisk labil ester). I løpet av metabolisme blir estergr4uppen (-C(=0)OR) spaltet for å gi den aktive HDACi. Slike estere kan dannes ved forestring, for eksempel av en hvilken som helst av karboksylsyregruppene (-C(=0)OH) i morforbindelsen, med, hvis hensiktsmessig, forutgående beskyttelse av eventuelt andre reaktive grupper tilstede i morforbindelsen, fulgt av avbeskyttelse hvis nødvendig.

Begrepet "syklodekstrin", slik det anvendes heri (for eksempel i forbindelse med komponent (b)), angår både syklodekstriner per se og syklodekstrinderivater, som for eksempel inkluderer syklodekstrinderivatene beskrevet heri.

Syklodekstriner, også kjent som sykloamyloser, sykloglukaner og Schardinger-dekstriner er naturlig forekommende klatrater som for eksempel oppnås fra virkningen av Bacillus marcerans amylase på stivelse for å danne homogene sykliske oc-(l->4) bundne glukopyranoseenheter. a-, 0- og y-syklodekstriner består av 6, 7 og 8 enheter, respektivt, og har molekylvekter på 972,2, 1134,98 og 1297,12 g/mol, respektivt. Syklodekstriner har hydrofobe hulrom og danner inklusjonsforbindelser med organisk substans, salter og halogener i fast fase eller i flytende løsninger. De anvendes som komplekseringsmidler og ved studie av enzymvirkning. Per i dag har syklodekstriner kun blitt anvendt i et begrenset antall små-volumparenterale formuleringer. Se for eksempel Loftsson, T., 1998, "Cyclodextrins in Pharmaceutical Formulations", Report for Nor die Industrial Fund); og Strickley, R, 2004, "Solubilising Excipients in Oral and Injectable Formulations", Pharm. Res., vol. 21, vol. 21, nr. 2, s. 201-230.

Et antall syklodekstrinderivater er kjente, for eksempel hvor en eller flere av de primære og/eller sekundære tilbundne (-OH)-gruppene har blitt derivatisert, for eksempel for å danne etergrupper (for eksempel dimetyleter; hydroksyetyleter; 2-hydroksypropyleter; karboksymetyleter; karboksyetyleter; glukosyleter; maltosyleter; sulfobutyleter). Molare substitusjonsforhold på ca. 0,6, 0,8 og 1,0 (for eksempel 0,5 - 1,0) er vanlig.

Det er beskrevet at syklodekstrinet kan være valgt fra:

a-syklodekstrin; P-syklodekstrin; y-syklodekstrin;

(Ci-4alkyl)-a-syklodekstrin; (Ci-4alkyl)-P-syklodekstrin; (Ci-4alkyl)-y-syklodekstrin;

(hydroksy-Ci-4alkyl)-a-syklodekstrin; (hydroksy-Ci.4alkyl)-P-syklodekstrin;

(hydroksy-Ci-4alkyl)-y-syklodekstrin;

(karboksy-Ci-4alkyl)-a-syklodekstrin; (karboksy-Ci-4alkyl)-P-syklodekstrin;

(karboksy-Ci-4alkyl)-y-syklodekstrin;

sakkaridetere av a-syklodekstrin; sakkaridetere av P-syklodekstrin;

sakkaridetere av y-syklodekstrin; og

sulfobutyletere av a-syklodekstrin, P-syklodekstrin eller y-syklodekstrin.

Eksempler på C1.4alkylgrupper, i denne sammenheng, inkluderer -Me, -Et, -nPr, -iPr og -cPr. Eksempler på sakkaridetere i denne sammenheng, inkluderer glukosyl- og maltosyletere.

Et særlig foretrukket syklodekstrin er: hydroksypropyl-P-syklodekstrin.

Foretrukket har syklodekstrinet en renhet av farmasøytisk kvalitet eller ekvivalent.

Følgende syklodekstriner og syklodekstrinderivater kan for eksempel oppnås fra Wacker-Chemie GmbH, Miinchen, Tyskland: a-syklodekstrin (Cavamax® W6 pharma);

Y-syklodekstrin (Cavamax® W8 pharma);

Hydroksypropyl-a-syklodekstrin (Cavasol® W6 HP TL);

Hydroksypropyl-P-syklodekstrin (Cavasol® W7 HP pharma);

Hydroksypropyl-y-syklodekstrin (Cavasol® W8 HP pharma).

Uten ønske om å være bundet til noen bestemt teori, antar oppfinneren at den terminale fenylgruppen til PXD-101 (eller den eventuelt substituerte terminale fenylgruppen til analoger av PXD-101) danner et kompleks med syklodekstrin, slik som hydroksypropyl-P-syklodekstrin.

Arginin, også kjent som L-arginin, 2-amino-5-guanidinovalerinsyre og (S)-2-amino-5-[(aminoiminometyl)-amino]pentansyre har en molekylvekt på 174,20. Den er løselig i vann (en mettet vandig løsning som inneholder 15% vekt/vekt ved 21°C) og er av natur alkalisk (men mindre alkalisk enn meglumin). Den blir ofte tilveiebrakt som et syreaddisjonssalt, for eksempel som hydrokloridsaltet. Arginin er godt tolerert av mennesker ved doser opp til 30 g/kg, for eksempel når den gis som et ernæringsadditiv.

I en utførelsesform er argininet fritt arginin eller farmasøytisk akseptabelt salt av arginin.

Foretrukket er argininet L-arginin.

I en utførelsesform er argininet fritt L-arginine eller et farmasøytisk akseptabelt salt av L-arginin.

Foretrukket har argininet en renhet av farmasøytisk kvalitet eller ekvivalent. L-arginin for HDACi-formulering (i henhold til både europeisk og amerikansk standard) kan for eksempel oppnås fra Ajinomoto, Kanagawa, Japan (Katalog nr. 2). Uten ønske om å være bundet til noen bestemt teori, antar oppfinneren at akrylamid og/eller sulfonamidgruppene til PXD-101 (og analoger derav) tar del i in situ-saltdannelse med arginin (og meglumin, diskutert nedenfor) for å gi en økt løselighet. Meglumin, også kjent som N-metylglukamin, l-deoksy-l-(metylamino)-D-glucitol og N-metyl-D-glukamin, har en molekylvekt på 195,21 g/mol og et smeltepunkt på ca. 120-131°C. Den er løselig i vann (-100 g i 100 ml ved 25°C) og er av natur alkalisk (og er mer alkalisk enn arginin) (pH -10,5 for en 1 vekt-% vandig løsning). Den danner salter med syrer og komplekser med metaller, og anvendes i mange farmasøytiske formuleringer.

Det er beskrevet at megluminet kan være fritt meglumin eller et farmasøytisk aksetpabelt salt av meglumin.

Foretrukket har megluminet en renhet av farmasøytisk kvalitet eller ekvivalent.

Meglumin for HDACi-formulering (i henhold til både europeiske og amerikanske standarder) kan for eksempel oppnås fra Merck KgaA, Tyskland.

I en utførelsesform innbefatter den farmasøytiske sammensetningen ytterligere en eller flere andre ytterligere farmasøytisk akseptable ingredienser (for eksempel farmasøytisk akseptable bærere, etc).

I en utførelsesform innbefatter den farmasøytiske sammensetningen ytterligere en eller flere andre farmasøytisk akseptable ingredienser godt kjente for fagmannen, som inkluderer, men er ikke begrenset til, farmasøytisk akseptable bærere, fortynningsmidler, eksipienter, adjuvanser, buffere, pH-modifiserere, konserveringsmidler, anti-oksidanter, bakteriostatiske midler, stabilisatorer, suspenderingsmidler, løselighetsfremmende midler, surfaktanter (for eksempel fuktemidler), fargestoffer og isotonisitetsfremmende, oppløste forbindelser (dvs. som gjør formuleringen isoton med blod, eller annen relevant kroppsfluid, til tiltenkt resipient). Egnede bærere, fortynningsmidler, eksipienter etc. kan finnes i standard farmasøytiske tekster. Se for eksempel Handbook of Pharmaceutical Additives, 2. utgave, (red. M. Ash og I. Ash), 2001 (Synapse Information Resources, Inc., Endicott, New York, USA), "Remington's Pharmaceutical Sciences", 18. utgave, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990; og "Handbook of Pharmaceutical Excipients", 2. utgave, 1994.

Uttrykket "farmasøytisk aksetpabel", slik det anvendes heri, angår forbindelser, ingredienser, materialer, sammensetninger, doseringsformer etc. som er, innenfor rimelig medisinsk vurdering, egnet for anvendelse i kontakt med vevet til subjektet det gjelder (for eksempel menneske) uten overdreven uønsket toksisitet, irritasjon, allergisk respons eller annet problem eller komplikasjon, med hensyn til et rimelig fordel/risikoforhold. Hver bærer, fortynningsmiddel, eksipiens, etc. må også være "akseptabel" i betydningen være kompatibel med de andre ingrediensene i sammensetningen.

I en utførelsesform innbefatter sammensetningen ytterligere andre aktive midler, for eksempel andre terapeutiske eller profylaktiske midler.

Slik det anvendes heri beskriver begrepet "formulering" et materiale som er i en form (for eksempel en væske som er klart for administrasjon, mens begrepet "pre-formulering" beskriver et materiale (for eksempel lyofilat/lyofilisat, konsentrat etc.) fra hvilket en formulering kan fremstilles (for eksempel ved re-hydratisering, fortynning etc).

I en utførelsesform er sammensetningen (for eksempel formulering, pre-formulering) en væske (for eksempel ved romtemperatur, dvs. 25°C og standard atmosfæretrykk, dvs. 1,01325 bar).

Væskesammensetningen (for eksempel formulering, pre-formulering) kan være en løsning, en suspensjon, en emulsjon etc, hvori HDACi og andre komponenter (for eksempel syklodekstrin, arginin, meglumin etc.) blir løst opp, suspendert eller på annen måte tilveiebrakt (for eksempel i en liposom eller annet mikropartikulært materiale).

I en utførelsesform er sammensetningen (for eksempel formulering, pre-formulering) i en vandig væske (som for eksempel innbefatter minst 30% vet/vekt vann, for eksempel minst 50% vekt/vekt vann, minst 70% vekt/vekt vann).

I en utførelsesform er sammensetningen (for eksempel formulering, pre-formulering) en vandig isoton væske (for eksempel isoton med blod).

I en utførelsesform er sammensetningen (for eksempel formulering, pre-formulering) steril og pyrogenfri (for eksempel uten pyrogener).

I en utførelsesform er sammensetningen (for eksempel pre-formuleringen) et væskekonsentrat fra hvilket en formulering kan fremstilles, for eksempel ved fortynning.

I en utførelsesform er sammensetningen (for eksempel pre-formuleringen) et faststoff (for eksempel ved romtemperatur, dvs. 25°C og standard atmosfæretrykk, dvs. 1,01325 bar) (for eksempel pulver, granuler, tabletter, lyofilater/lyofilisater etc.), fra hvilket en formulering kan fremstilles, for eksempel ved hydratisering (eller re-hydratisering), eventuelt fulgt av ytterligere fortynning.

Materialer egnet for fortynning, hydratisering og/eller rehydratisering inkluderer for eksempel vann-for-injeksjon, vandig saltvannsløsning (for eksempel 0,9% vekt/volum NaCl), vandig glukoseløsning, for eksempel 5% vekt/volum glukose BP), saltvann for injeksjon/infusjon, glukose for injeksjon/infusjon, Ringers løsning, laktatert Ringers løsning, etc.

Egnet saltvannsløsning ("saltvann for infusjon", 0,9% vekt/volum natriumklorid BP) kan for eksempel oppnås fra Baxter Healthcare Ltd., Thetford, Norfolk, UK (Produktkode FUE 1322).

Egnet glukoseløsning ("glukose for infusjon", 5% vekt/volum glukose BP) kan for eksempel oppnås fra Baxter Healthcare Ltd., Thetford, Norfolk, UK (Produktkode FUE 1322).

De farmasøytiske sammensetningene (for eksempel formuleringer, pre-formuleringer) kan presenteres i enhetsdose eller multidose forseglede beholdere, for eksempel ampuller eller medisinflasker.

Den farmasøytiske formuleringen kan for eksempel fremstilles fra en pre-formulering, ekstemporært, for eksempel umiddelbart før anvendelse, for eksempel i en intravenøs (LV.) infusjonspose.

Det er også beskrevet en farmasøytisk sammensetning (for eksempel formulering, pre-formulering), som beskrevet heri, i en passende beholder (for eksempel medisinflaske, ampulle, intravenøs (IV.) infusjonspose).

Det er også beskrevet en medisinflaske eller ampulle som inneholder en farmasøytisk sammensetning (for eksempel formulering, pre-formulering) som beskrevet heri.

Det er også beskrevet en medisinflaske eller ampulle som inneholder en farmasøytisk pre-formulering (for eksempel et væskekonsentrat), som beskrevet heri.

Den farmasøytiske formuleringen innbefatter en terapeutisk effektiv mengde av HDACi.

Den farmasøytiske sammensetningen innbefatter en mengde av HDACi slik at, etter etterfølgende dannelse av en farmasøytisk formulering fra nevnte farmasøytiske sammensetning (for eksempel ved fortynning, hydratisering, re-hydratisering etc.) innbefatter nevnte farmasøytiske formulering en terapeutisk effektiv mengde av HDACi.

Det vil være nærliggende for fagmannen at passende doseringer av HDACi (og konsentrasjoner av HDACi i formuleringer og sammensetninger) kan variere fra subjekt til subjekt. Bestemmelse av optimal dosering vil generelt involvere balansering av nivået av terapeutisk fordel mot eventuell risiko for uheldige bivirkninger. Det valgte doseringsnivået vil avhenge av et antall faktorer som inkluderer, men er ikke begrenset til, aktiviteten til den bestemte forbindelsen, administrasjonsrute, administrasjonstid, utskillelseshastighet av forbindelsen, varighet på behandlingen, andre HDACier, forbindelser og/eller materialer anvendt i kombinasjon med HDACi, alvorligheten av tilstanden og art, kjønn, alder, vekt, tilstand, generell helse og tidligere medisinsk historie til subjektet. Mengden HDACi og administrasjonsrute vil til slutt bestemmes av ansvarlig lege, veterinær eller klinisk personale, selv om doseringen generelt vil velges slik at det oppnås lokale konsentrasjoner ved virkningssetet som gir den ønskede effekten uten å forårsake vesentlige skadelige eller uheldige bivirkninger.

Et eksempel på en foretrukket dosering er 150 umol/kg. For en HDACi (for eksempel PXD-101) med en molekyl vekt på 318 g/mol, dvs. -47,7 mg/kg. For et 70 kg subjekt, dvs. -3,3 g. Når den er fortynnet i en 1,0 1 intravenøs pose, dvs. en formuleringskonsentarsjon på -3,3 g/l (-3,3 mg/ml) eller -10 mM. Et passende væskekonsentrat (for eksempel pre-formulering) kan ha en konsentrasjon på 10-100 ganger større enn den ønskede formuleringen, og således ha en konsentrasjon på -33-330 g/l (-33-330 mg/ml, for eksempel -50 mg/ml) eller -0,1-1,0 M.

Det er beskrevet at sammensetningen (for eksempel formuleringen) har en HDACi-konsentrasjon på minst 0,01, 0,02, 0,05, 0,1, 0,2, 0,5, 1,0, 2,0 eller 5,0 mg/ml.

Det er beskrevet at sammensetningen (for eksempel formuleringen) har en HDACi-konsentrasjon på opp til og inkluderende 200,100, 50, 20, 10, 5, 2, 1, 0,5 eller 0,2 mg/ml.

Det er beskrevet at HDACi-konsentrasjonen er 0,1-10 mg/ml.

Det er beskrevet at HDACi-konsentrasjonen er 0,5-10 mg/ml.

Det er beskrevet at HDACi-konsentrasjonen er 1,0-10 mg/ml.

Det er beskrevet at HDACi-konsentrasjonen er 0,1-5 mg/ml.

Det er beskrevet at HDACi-konsentrasjonen er 0,5-5 mg/ml.

Det er beskrevet at HDACi-konsentrasjonen er 1,0-5 mg/ml.

Det er beskrevet at sammensetningen (for eksempel formuleringen) har en HDACi-konsentrasjon på minst 0,01, 0,03, 0,05, 0,1, 0,3, 0,5, 1,0, 3,0, 5,0 eller 10 mM.

Det er beskrevet at sammensetningen (for eksempel formuleringen) har en HDACi-konsentrasjon på opp til og inkluderende 300, 200, 100, 50, 30, 20, 15, 10, 5, 3, 1, 0,5 eller 0,3 mM.

Det er beskrevet at HDACi-konsentrasjonen er 0,3-30 mM.

Det er beskrevet at HDACi-konsentrasjonen er 1,0-30 mM.

Det er beskrevet at HDACi-konsentrasjonen er 2,0-30 mM.

Det er beskrevet at HDACi-konsentrasjonen er 3,0-30 mM.

Det er beskrevet at HDACi-konsentrasjonen er 0,3-15 mM.

Det er beskrevet at HDACi-konsentrasjonen er 1,0-15 mM.

Det er beskrevet at HDACi-konsentrasjonen er 2,0-15 mM.

Det er beskrevet at HDACi-konsentrasjonen er 3,0-15 mM.

Sammensetningen (for eksempel pre-formuleringen) kan ha en HDACi-konsentrasjon som for eksempel er 1-1000 ganger høyere enn HDACi-konsentrasjonen til den korresponderende formuleringen.

Det er beskrevet at sammensetningen (for eksempel pre-formuleringen) har en HDACi-konsentrasjon på minst 1, 2, 5, 10, 20, 50 eller 100 ganger større.

Det er beskrevet at sammensetningen (for eksempel pre-formuleringen) har en HDACi-konsentrasjon på opp til og inkluderende 1000, 500, 200, 100, 50, 20, 10, 5 eller 2 ganger høyere.

Det er beskrevet at HDACi-konsentrasjonen erl0-500 ganger høyere.

Det er beskrevet at HDACi-konsentrasjonen erl0-200 ganger høyere.

Det er beskrevet at HDACi-konsentrasjonen er 10-100 ganger høyere.

Det er beskrevet at HDACi-konsentrasjonen er 10-50 ganger høyere.

Det er beskrevet at HDACi-konsentrasjonen er 10-20 ganger høyere.

For eksempelkan sammensetningen (for eksempel pre-formuleringen) ha en HDACi-konsentrasjon på 30-600 mM (som korresponderer til 10-20 ganger 3,0-30 mM).

Det er beskrevet at sammensetningen (for eksempel pre-formuleringen) har en HDACi-konsentrasjon på minst 0,1, 0,2, 0,5, 1,0, 2,0, 5,0, 10, 20, 30 eller 5 mg/ml.

Det er beskrevet at sammensetningen (for eksempel pre-formuleringen) har en HDACi-konsentrasjon på opp til og inkluderende 1000, 500, 300, 200, 100, 50, 20, 10, 5 eller 2 mg/ml.

Det er beskrevet at HDACi-konsentrasjonen er 5-500 mg/ml.

Det er beskrevet at HDACi-konsentrasjonen er 10-500 mg/ml.

Det er beskrevet at HDACi-konsentrasjonen er 20-500 mg/ml.

Det er beskrevet at HDACi-konsentrasjonen er 30-500 mg/ml.

Det er beskrevet at HDACi-konsentrasjonen er 5-300 mg/ml.

Det er beskrevet at HDACi-konsentrasjonen er 10-300 mg/ml.

Det er beskrevet at HDACi-konsentrasjonen er 20-300 mg/ml.

Det er beskrevet at HDACi-konsentrasjonen er 30-300 mg/ml.

Det er beskrevet at HDACi-konsentrasjonen er -50 mg/ml.

Det er beskrevet at sammensetningen (for eksempel pre-formuleringen) har en HDACi-konsentrasjon på minst 0,3, 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 3,0, 5,0, 10, 30, 50, 100 mM.

Det er beskrevet at sammensetningen (for eksempel pre-formuleringen) har en HDACi-konsentrasjon på opp til og inkluderende 3000, 1000, 500, 300, 100, 50, 30, 20, 15, 10, 5 eller 3 nM.

Det er beskrevet at HDACi-konsentrasjonen er 10-1000 mM.

Det er beskrevet at HDACi-konsentrasjonen er 30-1000 mM.

Det er beskrevet at HDACi-konsentrasjonen er 50-1000 mM.

Det er beskrevet at HDACi-konsentrasjonen er 100-1000 mM.

Det er beskrevet at HDACi-konsentrasjonen er 10-500 mM.

Det er beskrevet at HDACi-konsentrasjonen er 30-500 mM.

Det er beskrevet at HDACi-konsentrasjonen er 50-500 mM.

Det er beskrevet at HDACi-konsentrasjonen er 100-500 mM.

Der HDACi-konsentrasjonen er tilveiebrakt i form av et salt, blir mengden beregnet på basis av morforbindelsen. Som en konsekvens av dette gjelder verdiene ovenfor (for eksempel 30-300 mg/ml,~50 mg/ml) morforbindelsen og ikke for eksempel et salt derav.

Det er beskrevet at hvis syklodekstrinet er tilstede, er molforholdet mellom syklodekstrin og HDACi minst 0,5, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4 eller 1,5.

Det er beskrevet at hvis syklodekstrinet er tilstede, er molforholdet mellom syklodekstrin og HDACi opp til og inkluderende 5, 4, 3,5, 3, 2,5, 2,0, 1,9,1,8, 1,7, 1,6 eller 1,5.

Det er beskrevet at molforholdet er 0,5-5.

Det er beskrevet at molforholdet er 0,8-4.

Det er beskrevet at molforholdet er 1-3.

Det er beskrevet at molforholdet er 1,2-2,5.

Det er beskrevet at molforholdet er 1,4-2.

Det er beskrevet at molforholdet er 1,5-1,9.

Et eksempel på en foretrukket HDACi-konsentrasjon for en forbindelse (for eksempel pre-formulering, formulering) er -10 mM. Hvis den sammensetningen (for eksempel pre-formulering, formulering) skal ha et syklodekstrin til HDACi molar forhold på

-1,5-1,9, korresponderer den til en syklodekstrinkonsentrasjon på -15-19 mM.

Et eksempel på en foretrukket HDACi er PXD-101, som har en molekylvekt på -318 g/mol. P-syklodekstrin har en molekylvekt på -1135 g/mol. Syklodekstrin til HDACi-molekylvektforhold er -1135/318 eller -3,57. Hvis sammensetningen (for eksempel pre-formuleringen, formuleringen) skal ha et syklodekstrin til HDACi-molarforhold på -1,5-1,9, korresponderer det til et syklodekstrin til HDACi-vektforhold på -5,3-6,8 (dvs. 5,3-6,8 gram P-syklodekstrin for hvert gran PXD-101).

Det kan være fordelaktig å forsikre om en total syklodekstrindose på mindre enn 5000, 2000, 1000, 500, 400, 300, 200, 100 eller 50 mg/kg.

I en utførelsesform er molarforholdet mellom arginin og HDACi minst 0,5, 0,7, 0,8, 09, 1,0,1,1,1,2, 1,3,1,4 eller 1,5.

I en utførelsesform er molarforholdet mellom arginin og HDACi opp til og inkluderende 5, 4, 3,5, 2,5, 2,0, 1,9, 1,8, 1,7, 1,6 eller 1,5.

I en utførelsesform er molarforholdet 0,5-5.

I en utførelsesform er molarforholdet 0,8-4.

I en utførelsesform er molarforholdet 1-3.

I en utførelsesform er molarforholdet 1,2-2,5.

I en utførelsesform er molarforholdet 1,4-2.

I en utførelsesform er molarforholdet 1,5-1,9.

Et eksempel på en foretrukket HDACi-konsentrasjon for en forbindelse (for eksempel formulering) er -10 mM. Hvis den sammensetningen (for eksempel formuleringen) skal ha en arginin til HDACi-molarforhold på -1,5-1,9, korresponderer det til en argininkonsentrasjon på -15-19 mM.

Et eksempel på en foretrukket HDACi er PXD-101, som har en molekylvekt på -3,18 g/mol. Fri arginin har en molekylvekt på -174 g/mol. Arginin til HDACi-molekylvektforholdet er -174/318 eller<A>0,547. Hvis sammensetningen (for eksempel pre-formuleringen, formuleringen) skal ha et arginin til HDACi-molarforhold på -1,5-1,9, korresponderer det til et arginin til HDACi-vektforhold på -0,82-1,04 (dvs. 0,82-1,04 gram arginin for hvert gram PXD-101).

Det kan være fordelaktig å forsikre om en total arginindose på mindre enn 200, 100, 50, 30 eller 20 g/kg.

Det er beskrevet at hvis meglumin er tilstede, er molarforholdet mellom meglumin til HDACi minst 0,5, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4 eller 1,5.

Det er beskrevet at hvis meglumin er tilstede, er molarforholdet mellom meglumin og HDACi opp til og inkluderende 5, 4, 3,5, 3, 2,5, 2, 1,9, 1,8, 1,7, 1,6 eller 1,5.

Det er beskrevet at molarforholdet er 0,5-5.

Det er beskrevet at molarforholdet er 0,8-4.

Det er beskrevet at molarforholdet er 1-3.

Det er beskrevet at molarforholdet er 1,2-2,5.

Det er beskrevet at molarforholdet er 1,4-2.

Det er beskrevet at molarforholdet er 1,5-1,9.

Et eksempel på en foretrukket HDACi-konsentrasjon for en sammensetning (for eksempel formulering) er -10 med mer. Hvis den sammensetningen (for eksempel formuleringen) skal ha et meglumin til HDACi-molarforhold på -1,5-1,9, korresponderer det til en megluminkonsentrasjon på -15-19 mM.

Et eksempel på en foretrukket HDACi er PXD-101, som har en molekylvekt på -318 g/mol. Fritt meglumin har en molekylvekt på -195 g/mol. Meglumin til HDACi-molekylvektforholdet er -195/318 eller -0,613. Hvis sammensetningen (For eksempel pre-formuleringen, formuleringen) skal ha et meglumin til HDACi-molarforhold på -1,5-1,9, korresponderer det til et meglumin til HDACi-molarforhold på -1,5-1,9, som korresponderer til et meglumin til HDACi-vektforhold på -0,92-1,17 (dvs. 0,92-1,17 gram meglumin for hvert gram PXD-101).

Det kan være foretrukket å forsikre om en total meglumindose på mindre enn 200, 100, 50, 30 eller 20 g/kg.

Sammensetningene (for eksempel pre-formuleringer, formuleringer) kan fremstilles ved anvendelse av vanlige fremgangsmåter som er godt kjente innenfor feltet farmasi. For eksempel er fremgangsmåter som anvender standard laboratorie eller farmasøytisk prosessutstyrt godt kjente for fagmannen innen farmasi.

Det er beskrevet en fremgangsmåte for fremstilling av en sammensetning (for eksempel pre-formulering, formulering) (som beskrevet heri) ved å kombinere: (a) en HDACi som definert heri, og (b) en eller flere av følgende ytterligere ingredienser: syklodekstrin, arginin og meglumin; og eventuelt en eller flere andre ytterligere farmasøytisk akseptable ingredienser (som beskrevet heri).

For eksempel kan en passende mengde ren, tørr HDACi (for eksempel PXC-101) løses i en løsning av saltdanner (for eksempel arginin, meglumin) eller syklodekstrin i vann ved en passende konsentrasjon som beskrevet heri. Solubilisering kan oppnås i løpet av en periode på fra ca. 1 minutt til ca. 1 time ved røring, for eksempel ved anvendelse av en magnetisk rører, flotørrører eller turbinblander, med eller uten anvendelse av varme. Den resulterende løsningen ble deretter fortynnet til sluttvolumet, for eksempel med passende kvalitet vann, og røres i en ytterligere tidsperiode til løsningen er homogen.

Hvis nødvendig, kan pH til løsningen justeres ved anvendelse av en passende syre (for eksempel HC1) for å oppnå en pH på mer enn eller lik ca. 8,5. Imidlertid kan det være en risiko for presipitasjon av HDACi hvis pH justeres.

Løsningen passeres gjennom et passende filter (for eksempel steriliseringskvalitet 0,2 um filter) og plasseres i passende beholdere (for eksempel medisinflasker, ampuller etc.) i et passende farmasøytisk fremstillingsmiljø og forsegles/settes hette på.

Eventuelt blir et lyofilisat fremstilt ved å plassere løsninger i medisinflasker utstyrt med en passende lyofilisasjonskork og fjerne vannet ved frysetørking for å gi et pulver egnet for rekonstitusjon/re-hydratisering ved anvendelse av et passende rehydratiseringsmedium (for eksempel saltvann, glukose etc.). Etter frysetørking blir medisinflaskene forseglet og satt kork på.

Det er også beskrevet en fremgangsmåte for fremstilling av en formulering (som beskrevet heri), ved fortynning, rekonstitusjon, hydrering, rehydrering, etc. av en pre-formulering (som beskrevet heri).

Det er også beskrevet en farmasøytisk sammensetning (for eksempel formulering) (som beskrevet heri) oppnådd ved fortynning, rekonstitusjonering, hydratisering, re-hydratisering, etc. av en pre-formulering (som beskrevet heri).

Det er også beskrevet en farmasøytisk sammensetning (for eksempel formulering) (som beskrevet heri) som oppnås ved fortynning, rekonstitusjon, hydratisering, re-hydratisering, etc. av en pre-formulering (som beskrevet heri).

For eksempel kan formuleringene fremstilles fra pre-formuleringer for eksempel ekstemporært, ved fortynning, rekonstitusjon, hydratisering, re-hydratisering, etc, ved anvendelse av passende væske, for eksempel vann (for eksempel vann-for-injeksjon), vandig saltvann (for eksempel 0,9% vekt/volum saltvannoppløsning), vandig glukose (for eksempel 5% vekt/volum glukoseløsning), etc.

For eksempel kan en passende mengde flytende konsentrert sammensetning (for eksempel pre-formulering) (initielt tilveiebrakt i en medisinflaske eller ampulle) introduseres til en typisk 11 intravenøs saltvann eller glukosepose, og den resulterende formuleringen anvendes for administrasjon ved intravenøs infusjon.

For eksempel kan en passende mengde av en lyofiliat/lyofilisatsammensetning (for eksempel pre-formulering) rekonstitusjoneres (eller re-hydreres) ved tilsetting av et passende vandig medium (for eksempel vann for injeksjon, 0,9% saltoppløsning, 5% glukoseløsning etc), for eksempel til medisinflasken som inneholder lyofilatet/lyofilisatet, for eksempel ved anvendelse av en passende sprøyte og nål. Innholdsstoffene i medisinflasken kan deretter ristes for å løse opp det lyofiliserte pulveret. Den resulterende sammensetningen kan deretter anvendes som en formulering og administreres til subjektet, eller kan anvendes som en preformulering, og fortynnes til den ønskede konsentrasjonen, for eksempel ved tilsetting av et egnet infusjonsmedium, for eksempel i en infusjonspose.

Det er også beskrevet en fremgangsmåte for å formulere en HDACi (som beskrevet heri) som innbefatter trinnet med å: kombinere nevnte HDACi med en eller flere av følgende ytterligere ingredienser: syklodekstrin, arginin og meglumin (som beskrebet heri); og eventuelt en eller flere ytterligere farmasøytisk akseptable ingredienser (som beskrevet heri).

Det er også beskrevet en farmasøytisk sammensetning som innbefatter en HDAC-inhibitor (for eksempel PXD-101) i fast doseringsform (for eksempel tablett, kapsel, gelatintablett etc.) (for eksempel en gelatinkapsel).

Det er også beskrevet en fast doseringsform (for eksempel tablett, kapsel, gelatintablett, etc.) (for eksempel en gelatinkapsel) som inneholder en HDAC-inhibitor, som beskrevet heri.

Det er også beskrevet en fast doseringsform (for eksempel tablett, kapsel, gelatintablett, etc.) (for eksempel en gelatinkapsel) som inneholder en farmasøytisk sammensetning (for eksempel formulering), som beskrevet heri.

Det er også beskrevet farmasøytisk sammensetningskomponentene beskrevet heri (for eksempel en HDACi; et eller flere syklodekstrin, arginin og meglumin; etc.) for anvendelse i en fremgangsmåte for behandling av menneske eller dyrekroppen ved terapi.

Det er også beskrevet en farmasøytisk sammensetning (for eksempel preformulering, formulering) som beskrevet heri, for anvendelse i en fremgangsmåte for behandling av menneske- eller dyrekroppen ved terapi.

Det er også beskrevet anvendelse av de farmasøytiske sammensetningskomponentene som beskrevet heri (for eksempel en HDACi; et eller flere av syklodekstrin, arginin og meglumin; etc.) for fremstilling av et medikament for behandling av en tilstand, som beskrevet heri.

Det er også beskrevet anvendelse av en farmasøytisk sammensetning (for eksempel pre-formulering) som beskrevet heri, for fremstilling av et medikament for behandling av en tilstand, som beskrevet heri.

Det er også beskrevet en fremgangsmåte for behandling, som innbefatter administrering til et subjekt som trenger behandling av en farmasøytisk sammensetning (for eksempel formulering) som beskrevet heri.

En hvilken som helst celletype kan behandles, som inkluderer, men er ikke begrenset til, lunge, gastrointestinal (som inkluderer for eksempel tarm, kolon, kolorektal), bryst (mammary), eggstokk, prostata, lever (hepatisk), nyre (renal), blære, bukspyttkjertel, hjerne og hud.

Det er også beskrevet en fremgangsmåte for administrering av en HDACi, som definert heri, til et subjekt, som innbefatter administrering til nevnte subjekt, en farmasøytisk sammensetning (for eksempel formulering) som beskrevet heri.

Begrepet "behandling", slik det anvendes heri, i sammenheng med behandling av en tilstand, angår generelt behandling og terapi, og det er et menneske eller et dyr (for eksempel ved veterinære applikasjoner), hvori noen grad av ønsket terapeutisk effekt oppnås, for eksempel inhibering av progresjon av tilstanden, og inkluderer en reduksjon i progresjonshastigheten, stopping av progresjonshastigheten, lindring av tilstanden og helbereding av tilstanden. Behandling som et profylaktisk tiltak (dvs. profylakse) er også inkludert. For eksempel er anvendelse med subjekter som ennå ikke har utviklet tilstanden, men som har risiko for å utvikle tilstanden, omfattet av begrepet "behandling".

Begrepet "terapeutisk effektiv mengde", slik det anvendes heri, omfatter den mengden av HDACi som er effektiv for å gi en grad av ønsket terapeutisk effekt, med hensyn til et rimelig fordel/risikoforhold, ved administrasjon i henhold til et ønsket behandlingsregime.

Begrepet "behandling" inkluderer kombinasjonsbehandlinger og terapier, hvori to eller flere behandlinger eller terapier kombineres, for eksempel sekvensielt eller simultant. For eksempel kan forbindelsene beskrevet heri også anvendes i kombinasjonsterapier, for eksempel i forbindelse med andre midler, for eksempel cytotoksiske midler, etc. Eksempler på behandlinger og terapier inkluderer, men er ikke begrenset til, kjemoterapi (administrasjon av aktive midler som for eksempel inkluderer HDACier, antistoffer (for eksempel i immunoterapi), prodrug (for eksempel som i fotodynamisk terapi, GDEPT, ADEPT, etc); kirurgi; bestrålingsterapi og genterapi.

I en utførelsesform er behandlingen behandling av en proliferativ tilstand.

Begrepene "proliferativ tilstand", "proliferativ forstyrrelse" og "proliferativ sykdom" anvendes innbyrdes utbyttbart heri og angår en uønsket eller ukontrollert cellulær proliferasjon av overdrevne eller abnormale celler som er uønsket, slik som neoplastisk eller hyperplastisk vekst.

Det er også beskrevet atbehandlingen er behandling av en proliferativ tilstand kjennetegnet ved benign, pre-malignant eller malignant cellulær proliferasjon, som inkluderer, men er ikke begrenset til, neoplasmer, hyperplasier, og tumorer (for eksempel histocytom, gliom, astrocytom, osteom), kreft (se nedenfor), psoriasis, bensykdommer, fibroproliferative forstyrrelser (for eksempel av bindevev), lungefibrose, aterosklerose, glattmuskelcelleproliferasjon i blodkarene, slik som stenose eller restenose etterfølgende angiplasti.

I en utførelsesform er behandlingen behandling av kreft.

Det er også beskrevet at behandlingen er behandling av lungekreft, småcelle lungekreft, gastrointestinal kreft, tarmkreft, kolonkreft, rektalkreft, kolorektal kreft, brystkreft, eggstokk kreft, prostatakreft, testikkelkreft, leverkreft, nyrekreft, blærekreft, bukspyttkjertelkreft, hjernekreft, sarkom, osteosarkom, Kaposis sarkom, melanom, malignant melanom, basal cellekarsinom eller leukemi.

Det er også beskrevet at behandlingen er behandling av en tilstand mediert av HDAC.

Begrepet "en tilstand mediert av HDAC", slik det anvendes heri, angår en tilstand hvori HDAC og/eller virkningen til HDAC er viktig eller nødvendig, for eksempel for utbrudd, progresjon, ekspresjon etc. av den tilstanden, eller en tilstand som er kjent for å kunne behandles med HDAC-inhibitorer (slik som for eksempel trikostatin A). Fagmannen vil lett være i stand til å bestemme om eller ikke en kandidat HDACi behandler en tilstand mediert av HDAC for en hvilken som helst bestemt celletype. For eksempel er undersøkelser som hensiktsmessig kan anvendes for å bestemme aktiviteten som gis ved en bestemt forbindelse beskrevet i Watkins et al., 2002, internasjonal (PCT) patentpublikasjon nr. WO 02/30879.

Eksempler på slike tilstander inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende:

Kreft (se for eksempel Vigushin et al., 2001, Clin. Cancer Res., vol. 7, n r. 4, s. 971-976).

Psoriasis (se f.eks. Lavarone et al., 1999, Mol. Cell Biol., vol. 19, nr. 1, s. 916-922).

Fibroproliferative forstyrrelser (for eksempel leverfibrose) (se for eksempel Niki et al., 1999, Hepatology, ovl. 29, nr. 2, s. 858-867; Corneil et al., 1998, publisert japansk patentsøknad publikasjon nr. JP 10114681 A2).

Glattmuskelproliferativ forstyrrelser (for eksempel aterosklerose, restenose) (se for eksempel Kimura et al, 1994, Biol. Pharm. Bull, vol. 17, nr. 3, s. 399-402).

Neurodegenrative forstyrrelser (for eksempel Alzheimers, Parkinsons, Huntingtons korea, amyotropisk lateral sklerose, spino-cerebellær degenerering) (se for eksempel Kuusisto et al., 2001, Biochem. Biophys. Res. Commun., vol. 280, nr. 1, s. 223-228; Stefan, J. et al., 2002, internasjonal (PCT) patentpublikasjon nr. WO 02/090534).

Inflammatoriske sykdommer (for eksempel osteoartritt, reumatoid artritt) (se for eksempel Dangond et al., 1998, Biochem. Biophys. Res. Commun., vol. 242, nr. 3, s. 648-652; Takahashi, I. et al, 1996, J. Antibiot. (Tokyo), vol. 49, nr. 5, s. 453-457).

Sykdommer som involverer angiogenese (for eksempel kreft, reumatoid artritt, psoriasis, diabetisk retinopati) (se for eksempel Kim et al., 2001, Nature Medicine, ovl. 7, nr. 4, s. 437-443).

Hematopoietiske forstyrrelser (for eksempel anemi, sikkelcelle anemi, talassaeimi) (se for eksempel McCaffrey et al., 1997, Blood, vol. 90, nr. 5, s. 2075-2083).

Fungale infeksjoner (se for eksempel Bernstein et al., 2000, Pro. Nati. Acad. Sei. USA, vol. 97, nr. 25, s. 13708-13713; Tsjui et al., 1976, J. Antibiot. (Tokyo), vol. 29, nr. 1, s. 1-6).

Parasittinfeksjoner (for eksempel malaria, trypanosonmiasis, helmintiasis, protozoale infeksjoner) (se for eksempel Andrews et al., 2000, Int. J. Parasitol., vol. 30, nr. 6, s. 761-768).

Bakterielle infeksjoner (se for eksempel Onishi et al., 1996, Science, vol. 274, s. 939-940).

Virale infeksjoner (se for eksempel Chang et al., 2000, Nucleic Acids Res., vol. 28, nr. 20, s. 3918-3925).

Tilstander som kan behandles ved immunmodulering (for eksempel multippel sklerose, autoimmun diabetes, lupus, atopisk dermatitt, allergier, allergisk rhinitt, inflammatorisk tarmsykdom; og å forbedre transplantering av transplantater) (se for eksempel Dangond et al., 1998, Biochem. Biophys. Res. Commun., vol. 242, nr. 3, s. 648-652; Takahashi et al., 1996, J. Antibiot. (Tokyo), vol. 49, nr. 5, s. 453-457).

Administrasjon kan utføres i en dose, kontinuerlig eller periodisk (for eksempel i oppdelte doser ved passende intervaller) i løpet av behandlingen. Fremgangsmåter for å bestemme den mest effektive måten og dosering for administrasjon er godt kjent for fagmannen og vil variere med den bestemte formuleringen som anvendes for behandling, formålet med behandlingen, målcellene som behandles som subjektet som behandles. Enkle eller multiple administrasjoner kan utføres med doseringsnivå og mønster værende valgt av behandlende lege, klinisk personale eller veterinær.

Det er beskrevet at subjektet vil motta HDAC-inhibitoren intravenøs eller subkutant i mengder tilstrekkelig til å levere mellom ca. 3-1500 mg/m<2>per dag, for eksempel ca. 3, 30, 60, 90, 180, 300, 600, 900, 1000, 1200 eller 1500 mg/m2 per dag. Slike mengder kan administreres på et antall egnede måter, for eksempel store volumer med lavere konsentrasjoner av HDAC-inhibitoren i løpet av en utvidet tidsperiode eller flere ganger per dag. Mengdene kan administreres i en eller flere etterfølgende dager, alternerende dager, periodevise dager eller en kombinasjon derav per uke (7 dagers periode). Alternativt, lave volumer av høye konsentrasjoner av HDAC-inhibitor i løpet av en kort tidsperiode, for eksempel en gang per dag i en eller flere dager enten etterfølgende, alternerende, periodevis eller en kombinasjon derav per uke (7 dagers periode). For eksempel kan en dose på 300 mg/m<2>per dag administreres i 5 etterfølgende dager for totalt 1500 mg/m per behandling. I et annet doseringsregime kan antallet etterfølgende dager også være 5, med behandling varende i 2 til 3 etterfølgende uker i totalt 3000 mg/m 2 og 4500 mg/m 2 total behandling.

Typisk kan en intravenøs formulering fremstilles som inneholder en konsentrasjon HDAC-inhibitor på fra ca. 1,0 mg/ml til ca. 10 mg/ml, for eksempel 1,0 mg/ml, 2,0 mg/ml, 3,0 mg/ml, 4,0 mg/ml, 5,0 mg/ml, 6,0 mg/ml, 7,0 mg/ml, 8,0 mg/ml, 9,0 mg/ml og 10 mg/ml, og administreres i mengder for å oppnå dosene beskrevet ovenfor. I et eksempel kan et tilstrekkelig volum intravenøs formulering administreres til et subjekt, i løpet av en dag slik at den totale dosen for dagen er mellom ca. 300 og ca. 1200 mg/m .

Det er beskrevet at 900 mg/m PXD-101 blir administrert intravenøst hver 24. time i minst fem etterfølgende dager. I en annen spesifikk utførelsesform blir 100 mg/m PXD-101 administrert intravenøst hver 24. time i fem etterfølgende dager.

Det er beskrevet at orale doseringer av HDAC-inhibitorer, når den anvendes for å behandle den ønskede tilstanden, kan variere fra ca. 2 mg til ca. 2000 mg per dag, slik som fra ca. 20 mg til ca. 2000 mg per dag, slik som fra ca. 200 mg, til ca. 2000 mg per dag. For eksempel kan orale doseringer være ca. 2, ca. 20, ca. 200, ca. 400, ca. 800, ca. 1200, ca. 1600 eller ca. 2000 mg per dag. Det er å forstå at totalmengden per dag kan administreres i en enkel dose eller kan administreres i multippel dosering, slik som to ganger, tre ganger eller fire ganger per dag.

For eksempel kan et subjekt motta fra ca. 2 mg/dag til ca. 2000 mg/dag, for eksempel fra ca. 20 mg/dag til ca. 2000 mg/dag, slik som fra ca. 200 mg/dag til ca. 2000 mg/dag, for eksempel fra ca. 400 mg/dag til ca. 1200 mg/dag. Et passende fremstilt medikament for en gang per dag administrasjon kan således inneholde fra ca. 2 mg til ca. 2000 mg, slik som fra ca. 20 mg til ca. 2000 mg, slik som fra ca. 200 mg til ca. 1200 mg, slik som fra ca. 400 mg/dag til ca. 1200 mg/dag. HDAC-inhibitorene kan administreres i en enkel dose eller i oppdelte doser to, tre eller fire ganger daglig. For administrasjon to ganger daglig vil et passende fremstilt medikament derfor inneholde halvparten av den nødvendige daglige dosen.

Det er beskrevet et kit (eller kit-av-deler) som innbefatter:

(a) en farmasøytisk sammensetning (for eksempel pre-formulering, formulering)

som beskrevet heri, foretrukket tilveiebrakt i en passende beholder og/eller med egnet pakning; og

hvordan sammensetningen administreres, etc.

Det er beskrevet et kit (eller et kit-av-deler) som innbefatter:

(a) en farmasøytisk sammensetning (for eksempel pre-formulering) beskrevet heri, foretrukket tilveiebrakt i en passende beholder og/eller med egnet pakning; og (b) instruksjoner for anvendelse, for eksempel skrevne instruksjoner når det gjelder hvordan en egnet farmasøytisk formulering fremstilles fra sammensetningen (for eksempel pre-formulering) og hvordan formuleringen etterfølgende administreres, etc.

Kitet kan inkludere ytterligere deler som for eksempel inkluderer passende løsninger for fortynning (for eksempel fysiologisk saltvannsløsning, glukoseløsning, etc), reagenser (for eksempel for pH-justering) og innretninger (for eksempel poser, rør, sprøyter, nåler, overføringssett) for montering og anvendelse (for eksempel ved fremstilling av formuleringer og etterfølgende administrasjon).

De skrevne instruksjonene kan også inkludere en liste av indikasjoner for hvilke formuleringen (for eksempel HDACi deri) er en passende behandling.

Studier demonstrerer en vesentlig forbedring av HDACi-løseligheten (i størrelsesorden en 500 ganger økning for PXD-101) ved anvendelse av en eller flere av: syklodekstrin, arginin og meglumin. De resulterende sammensetningene er stabile og kan fortynnes til ønsket målkonsentrasjon uten risiko for presipitasjon. Videre har sammensetningene en pH som, mens den høyere enn ideelt, er akseptabel for anvendelse.

Ultrafiolett (UV-absorbanse EVverdi for PXD-101) ble bestemt ved å platte en kalibreringskurve av PXD-101-konsentrasjon i 50:50 metanol:vann ved Xmaksfor materiale, 269 nm. Ved anvendelse av denne fremgangsmåten ble E^-verdien bestemt til 715,7. Metanol/vann ble valgt som det etterfølgende fortynningsmediet for løselighetsstudier snarere enn ren metanol (eller annet organisk løsemiddel) for å redusere risiko for presipitasjon av syklodekstrinet.

Løseligheten av PXD-101 ble bestemt til å være 0,14 mg/ml for demineralisert vann.

Mettede prøver av PXD-101 ble fremstilt i vandige løsninger av to naturlige syklodekstriner (oc-CD og y-CD) og hydroksypropylderivater av a-, 0- og y-syklodekstriner (HP-a-CD, HP-p-CD og HP-y-CD). Alle eksperimentene ble utført med syklodekstrinkonsentrasjoner på 250 mg/ml, unntatt for oc-CD, hvor løseligheten av syklodekstrinet ikke var tilstrekkelig for å oppnå denne konsentrasjonen. Data er summert i følgende tabell. HP-P-CD gir den beste løselighetsøkningen for PXD-101.

Faseløselighetsdiagram for HP-P-CD ble fremstilt for konsentrasjoner av syklodekstrin mellom 50 og 500 mg/ml (5-50% vekt/volum). Beregnede, mettede løseligheter av det komplekserte HDACi ble plottet mot konsentrasjon av syklodekstrin. Se Figur 1. Diagrammet viser at det er et tilnærmet lineært forhold mellom syklodekstrin og HDACi-konsentrasjon med et molarforhold på ca. 4:1. Denne type faseløselighetsdiagram for syklodekstriner refereres til som et A-type fase løselighetsplott. Plottet viser en svakt positiv awikning i forholdet mellom HDACi og syklodekstrin. Dette avviket kan være på grunn av eksperimentfeil forårsaket av avgjørelsen om å anvende masse, i stedet for volum, for å gi de mer konsentrerte syklodekstrinprøvene på grunn av deres viskositet. Alternativt er det mulig at det er et svakt avvik fra den lineære A-type fase løselighetsoppførsel.

Konsentrasjoner av HP-P-CD mellom 250 og 300 mg/ml blir typisk anvendt for å gi isotone løsninger for injeksjonsformuleringer slik at en syklodekstrinkonsentrasjon på 250 mg/ml eller 25% vekt/volum ble valgt for videre studier.

pH-løselighetsprofilen for 25% vekt/volum HP-P-CD ble oppnådd ved anvendelse av et antall buffersystemer som beskrevet i "Buffers for pH and Metal Ion Control", D. Perrin & B. Dempsey, Chapman & Hall, New York, 1983. Siden syklodekstrin kan kompleksere med buffermidlene, er passende valg av buffersystemer viktig: ravsyre/NaOH-buffer ble valgt for pH 4; fosfatbuffer ble valgt for pH-området 6-8; og glysin/NaOH-buffer ble valgt for pH-område 8-9.

Det ble notert at zwitterioner kan være selvbufrende og denne effekten forårsaket noe ustabilitet i bufferkapasiteten til buffersystemene ved høy pH. Derfor kan den påkrevde pHen kun oppnås ved å justere pH til systemet ved tilsetting av IM NaOH.

Data er summert i følgende tabell. pH-løselighetsprofil er vist i Figur 2.

En gulfarge ble observert i alle prøvene fremstilt over pH 6, som var sterkere idet pH økte. Ved observasjon av at konsentrasjonen av prøvene mellom pH 6 og pH 8 ikke signifikant ble forandret, gjorde at det ble konkludert at fargeforandring var assosiert med pH. Denne konklusjonen ble støttet av en reduksjon i intensiteten av fargen i prøvene i løpet av pH-justering.

Initielle eksperimenter med sure og basiske in situ saltdannere ble basert på en antagelse om at et en-til-en salt vil dannes mellom saltdanneren og HDACi. På basis av en foretrukket HDACi (PXD-101) konsentrasjon på 50 mg/ml (som korresponderer til 0,157 M), ble løsninger av saltdannere med en konsentrasjon på -0,16 M fremstilt.

Sure in situ-saltdannere viste seg å være ineffektive når det gjaldt å forbedre løseligheten til PXD-101. Data er summert i følgende tabell. Reduksjonen i beregnet løselighet for askorbinsyre viser en kjemisk interaksjon eller en utsaltingseffekt.

Alle de basiske in situ saltdannerne demonstrerte en signifikant forbedring av løseligheten til PXD-101-løselighet. Dataene er summert i følgende tabell. Det ble notert at hoveddelen av de fremstilte prøvene hadde en sterk gul farge. Trietanolamin og tris var et unntak, selv om dette trolig var på grunn av det faktum at konsentrasjonen av HDACi i løsning var realtivt lav. De fire basiske saltene som ga den høyeste løselighetsforbedringen var: etylendiamin, meglumin, L-arginin og L-lysin.

De mettede HDACi-løsningene ble ytterligere testet i en serie fortynningseksperimenter (med 5% vekt/volum glukose og 0,9% vekt/volum saltvannsløsninger) for å bestemme om prøvene kan fortynnes til en ønsket infusjonskonsentrasjon på 3,5 mg/ml av HDACi. Disse eksperimentene viser en inkompatibilitet mellom etylendiamin og 5% vekt/volum glukoseløsning. Imidlertid kan andre salter fortynnes uten tegn på presipitasjon.

Faseløselighetsdiagrammer for både arginin og meglumin ble frembrakt ved anvendelse av tre ytterligere konsentrasjoner av disse saltdannerne (x 0,5, x 2 og x 3 0,16 M) konsentrasjonen anvendt i tidligere studie), slik det er fremsatt i følgende tabell. Dataene er summert i følgende tabell. Faseløselighetsdiagrammer er vist i Figur 3. Plottet viser at det er et lineært forhold mellom løselighet av HDACi og saltdannerkonsentrasjon for både arginin og meglumin.

Ved anvendelse av dette lineære forholdet var det mulig å predikere at både arginin og meglumin kan anvendes for fremstilling av HDACi-konsentrasjoner større enn 100 mg/ml. Minimum predikerte konsentrasjoner av basiske in situ-saltdannere krevet for mulige mål-HDACi (PXD-lOl)-konsentrasjoner er summert i følgende tabell. Således fremgår det at ca. 1,8 deler arginin er påkrevet for å løse opp 1 del HDACi (PXD-101) og ca. 1,6 deler meglumin er påkrevet for å løse opp 1 del HDACi (PXD-101).

pH til de mettede HDACi-løsningene øker svakt med økt konsentrasjon av saltdanner, med argininprøvene (pKa = 9,0 (amingruppe)) som har en noe lavere pH enn megluminprøvene (pKa = 9,5) ved samme molare konsentrasjon. Denne forskjellen er forventet basert på pKa til de to saltene. Data er summert i følgende tabell.

Fortynnings eksperimenter

0,47 M arginin- og 0,47 M meglumin-mettede HDACi-løsninger ble fortynnet med 5% vekt/volum glukose og 0,9% vekt/volum saltvann for å gi en målinfusjonskonsentrasjon på 3,5 mg/ml HDACi. Disse prøvene ble vellykket fortynnet og fysisk stabile i mer enn 24 timer. Slutt pH-verdien til de fortynnede prøvene er summert i følgende tabell.

Mettede prøver ble også fortynnet med pH 7,4 fosfatbuffer, men med mindre hell. Fortynning av 0,47 M og 0,314 M megluminprøver med pH 7,4 fosfatbuffer resulterte umiddelbart i turbide løsninger. Fortynnede 0,47 M og 0,314 M argininprøver med pH 7,4 fosfatbuffer ga initielt klare løsninger, men noe krystallisering ble notert etter henstand av de fortynnede prøvene over natten ved omgivelsestemperatur. Dette viser at de fortynnede argininprøvene er supermettet og kan anses å være fysisk ustabile. pH-målinger av de bufferfortynnede prøvene viser at pH hadde skiftet til mellom pH 8,5 og 8,7, som var en for lav pH til å opprettholde PXD-101 i løsning ved ønsket konsentrasjon på mer enn eller lik 50 mg/ml.

Prøver som inneholdt 25% vekt/volum HP-P-CD og 0,157 M eller 0,314 M arginin eller meglumin ble fremstilt og løseligheten av HDACi (PXD-101) deri ble studert. Overraskende viste kombinasjonen av syklodekstrin og saltdanner (arginin eller meglumin) seg å være sterkt synergistisk, og ga en klar økning i HDACi-løselighet.

Data er summert i følgende tabell. Faseløselighetsdiagram er vist i Figur 4.

Ved også å plotte HDACi-konsentrasjon mot pH til saltdanner/syklodekstrinsystemene og til de bufrede pH/syklodekstrinsystemene (beskrevet ovenfor), er det vist at løselighetsøkningen observert for saltdannerne er mer enn den som vil bli tilveiebrakt ved kun en pH-effekt. Data er summert i følgende tabell. pH-profilen er vist i Figur 5. Observasjonen gir ytterligere bevis for at arginin og meglumin virker som in situ saltdannere.

Ved anvendelse av in situ saltdanner/syklodekstrinsystemet kan høyere konsentrasjoner av HDACi oppnås ved tilsetting av mindre saltdanner. Som en konsekvens av dette gir dette systemet et HDACi-konsentrat med en lavere pH enn et system hvor kun saltdanneren anvendes. Data er summert i følgende tabell.

Fortynninger av HDACi-løsningene for å gi en måleinfusjonskonsentrasjon på 3,5 mg/ml av HDACi var vellykket med både 0,9% vekt/volum saltvann og 5% vekt/volum glukose. I mange tilfeller førte lavere pH til det initielle systemet til lavere pH i den fortynnede løsningen, som fører til bedre toleranse av infusjonen av subjektet. Dataene er summert i følgende tabell.

pH til systemene som inneholder arginin eller meglumin er ca. 9. Imidlertid er det mulig at HDACi (for eksempel PXD-101) er kjemisk ustabil ved en pH over 8,5. Derfor ble forsøket gjort på å redusere pH til de mettede systemene ved anvendelse av 2N HC1, i et forsøk på å forbedre den kjemiske stabiliteten til HDACi.

Til en 1 ml alikvot av den mettede prøven ble det tilsatt 20 ul 2N HC1. Den resulterende prøven fikk stabilisere seg over natten og den nye pH til systemet avlest. Deretter ble 20 ul alikvoter av 2N HC1 raskt tilsatt til prøvene til presiptasjon ble notert, hvor pH til hver tilsetningstrinn ble avlest. Dataene er summert i følgende tabell.

En reduksjon av den sterke gule fargen til prøvene ble notert ved tilsetting aav HC1. Denne observasjonen er i overensstemmelse med den tidligere konklusjonen om at fargegivning av PXD-101 er pH-avhengig og ikke er en direkte indikasjon på nedbryting.

Resultatene indikerer at det basiske saltdanner/syklodekstrinsystemet er mer stabilt enn systemet som kun inneholder den basiske saltdanneren. Observasjonene fra 0,47 M megluminprøve viser at det faste stoffet kun ble dannet ved grenseflaten mellom det introduserte volumet HC1 og den mettede HDACi-løsningen - dette faste stoffet vil ikke løse opp etter risting og ingen ytterligere presipitasjon/turbiditet fant sted. Mer vellykket pH-justering kan være mulig med en svakere eller mer fortynnet syre.

Resultatene viser også at arginin/syklodekstrinsystemet er mer fysisk stabilt enn meglumin/syklodekstrinsystemet; imidlertid skal det noteres at den initielle konsentrasjonen av megluminsystemet er 5 mg/ml høyere.

EKSEMPLER

Følgende eksempler er tilveiebrakt kun som illustrajson på foreliggende oppfinnelse.

Eksempel 1

Fremstilling av PXD-101-løsning i L-arginin

En 10 g mengde L-arginin ble tilsatt til et kar som inneholder ca. 70 ml vann-for-injeksjon BP. Blandingen ble rørt med en magnetisk rører til argininet hadde løst opp. En 5 g mengde PXD-101 ble tilsatt og blandingen ble rørt ved 25°C til PXD-101 hadde løst opp. Løsningen ble fortynnet til et sluttvolum på 100 ml ved anvendelse av vann-for-injeksjon BP. Den resulterende løsningen hadde en pH på 9,2-9,4 og en osmolalitet på ca. 430 mOSmol/kg.

Sterilisering og fylling

Løsningen ble filtrert gjennom en passende 0,2 um sterilisering (for eksempel PVDF)-membran. Den filtrerte løsningen ble plassert i medisinflasker eller ampuller, som ble forseglet ved varme eller med en passende kork og hette.

Lagring av løsninger

Løsningene ble lagret ved omgivelsestemperatur eller, mer foretrukket, under kjøleskaptemperatur (f. esk. 2-8°C) for å redusere nedbryting av HDACi.

Eksempel 2

Intravenøs dosering av PXD-101

Bakgrunn

PXD101 er en lavmolekylvekt histodeacetylase (HDAC)-inhibitor med en sulfonamid-hydroksyamid struktur. HDAC-inhibitorer modulerer transkripsjonsaktivitet til gener viktig for tumorvekst og overlevelse. PXDIOI har potent antiproliferativ aktivitet ovenfor cellelinjer fra multiple krefttyper in vitro, og demonstrerer antineoplastisk aktivitet i dyretumormodeller. PXDIOI reduserer tumorvolum til humane xenografter. I tillegg har PXDIOI synergistisk og additiv anti-tumoraktivitet in vitro og in vivo, i kombinasjon med mange etablerte antikreftterapeutiske midler.

Formål

For å bestemme den sikre, dosebegrensende toksisiteten (DLT) og maksimalt tolerert dose (MTD) til PXDIOI (i løsning med L-arginin) administrert som en 30-min I.V.-infusjon på dagene 1 til 5 hver 3. uke, i subjekter med fremskredet kreft; for å bestemme plasmafarmakokinetiske parametere for PXDIOI etterfølgende LV.-administrasjon ved forskjellige doseringsnivåer; og for å undersøke de farmakodynamiske effektene til PXDIOI i blodmononukleære celler etterfølgende I.V.-administrasjon ved forskjellige doseringsnivåer.

Subjekter

Subjekter med fremskredet kreft gjenstridig ovenfor standard behandling eller ovenfor hvilke ingen standardbehandling eksisterer, alder > 18 år, ECOG-skår < 2. De relevante karakteristikkene for subjektene i denne studien er summert i følgende tabell.

Diagnoseprotokoll

PXD-101 ble administrert som en 30-minutter intravenøs infusjon på dag 1 til 5 hver 3. uke til subjekter med fremskredet kreft. Sekvensiell dosekohorter til 3-6 subjekter ble undersøkt (150, 300, 600, 900 og 1200 mg/m<2>), fulgt av undersøkelse av en ekspandert kohort ved 1000 mg/m for LV. og oral testing. Behandlingsdoser og sykler er summert i følgende tabell.

Resultater

Plasma PK-analyse ble utført for subjekter i alle dosegrupper på dag 1 og 5 i sykel 1 etterfølgende 30 minutter LV. infusjon. PK-analysen er summert i følgende tabell.

Farmakokinetisk analyse viser doseproporsjonale plasmanivåer av AUC, med en elimineringshalveringstid på 47-86 minutter. (Se Figur 6, Figur 7, Figur 8). Det var ingen HDACi-akkumulering på gjentatt dosering.

PXD-101 var generelt godt tolerert ved doser opp til 1000 mg/m<2>. Hoved HDACi-relatert uheldige hendelser var svekkelse, kvalme, oppkast (infusjonsrelatert) og flebititt. Kvalme og oppkast krever ofte anti-emetisk behandling. Andre uheldige hendelser inkluderte hodepine, diaré, forstoppelse og dyspnoe. Ingen spesifikke abnormaliteter ble detektert i laboratorietester. Spesielt ble ingen hematologisk toksisitet identifisert. Minst et subjekt opplevde grad 3 svekkelse ved 600 mg/m . Atrial fibrillering, som var spontant reversibel, opptrådte ved 1200 mg/m<2>. Grad 3 diaré og letargi hindrer ferdiggjøring av en sykel ved 1200 mg/m .

Farmakodvnamisk analyse

Periferale blodmononukleære celler ble samlet opp før behandling, umiddelbart etter infusjon og mellom 2-24 timer etter intravenøs administrasjon av PXD-101 for å bestemme effekten av PXD-101 på omfanget av histoacetylering i en normal vertscelle. Histoner ble isolert og undersøkt med anti-acetylert histon (H4 og/eller H3) antistoff etterfulgt av HRP-sekundært antistoff. Preliminær analyse demonstrerte en økning i akkumulering av acetylerte histoner i periferale, mononukleære celler som kan detekteres opp til 24 timer etter intravenøs administrasjon av PXD-101. Se Figur 9 og Figur 10. Doseproporsjonal H4-acetylering ble observert, med en mer vedvarende effekt ved høyere doser.

Ekspresjon av proteiner involvert i cellesykelarrest og apoptose (for eksempel pl9<SKP1>p21<cn>1>WAF<1>, Apaf-1 og vinculin) ble målt på dag 1, 2 og 5 i hver sykel. Figur 11 er en Western-blott som viser ekspresjon av disse proteinene tatt fra lymfocytter fremstilt fra et subjekt i løpet av syklene 2 og 4 ved PXD-101-behandling ved 900 mg/m .

Referanseeksempel 3

Oral administrasjon av PXD-101

Flere subjekter mottok PXD-101 i en oral formulering (for eksempel PXD-101 i en gelatinkapsel). Preliminære data med oral dosering viser god tolererbarhet. Biotilgjengelighet for den orale formuleringen var ca. 33%. Figur 12 er en graf som sammenligner plasmanivåer etterfølgende oral og intravenøs administrasjon av PXDIOI. Plasmanivåene holder seg høye ved daglig dosering.

I den foregående har det blitt beskrevet prinsipper, foretrukne utførelsesformer og operasjonsmoduser for foreliggende oppfinnelse. De ovenfor beskrevne utførelsesformene skal anses som illustrative snarere enn begrensende.

Claims

1. En farmasøytisk sammensetning,karakterisert vedat den innbefatter: (a) en HDAC-inhibitor, hvori nevnte HDAC-inhibitor er en forbindelse med følgende formel eller farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav:

og (b) arginin.

2. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1,karakterisertved at den omfatter (a) en HDAC-inhibitor, hvori HDAC-inhibitoren er en forbindelse med følgende formel:

og (b) arginin.

3. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1 eller 2,karakterisert vedat nevnte arginin er fritt arginin eller et farmasøytisk akseptabelt salt av arginin.

4. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1 eller 2,karakterisert vedat nevnte arginin er fritt arginin.

5. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1 eller 2,karakterisert vedat nevnte arginin er fritt L-arginin eller et farmasøytisk akseptabelt salt av L-arginin.

6. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1 eller 2,karakterisert vedat nevnte arginin er fritt L-arginin.

7. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6,karakterisert vedat molarforholdet mellom arginin og nevnte HDAC-inhibitor er minst 0,5.

8. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6,karakterisert vedat molarforholdet mellom arginin og nevnte HDAC-inhibitor er fra 0,5-5.

9. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1-8,karakterisert vedat den ytterligere innbefatter en eller flere ytterligere farmasøytisk akseptable ingredienser.

10. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1-9,karakterisert vedat den er steril og pyrogenfri.

11. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1-10,karakterisert vedat den er en væske.

12. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1-10,karakterisert vedat den er en vandig væske.

13. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 11 eller 12,karakterisert vedat den ytterligere innbefatter: vann-for-injeksjon, vandig saltvannsløsning, vandig glukoseløsning, saltvann for injeksjon/infusjon, glukose for injeksjon/infusjon, Ringers løsning eller laktatert Ringers løsning.

14. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 11 eller 12,karakterisert vedat den ytterligere innbefatter: vandig saltvannsløsning eller vandig glukoseløsning.

15. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 11-14,karakterisert vedat den innbefatter nevnte HDAC-inhibitor ved en konsentrasjon på 0,1-1000 mg/ml.

16. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 11-14,karakterisert vedat den innbefatter nevnte HDAC-inhibitor ved en konsentrasjon på 100-1000 mg/ml.

17. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 11-14,karakterisert vedat den innbefatter nevnte HDAC-inhibitor ved en konsentrasjon på 30-300 mg/ml.

18. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 11-14,karakterisert vedat den innbefatter nevnte HDAC-inhibitor ved en konsentrasjon på 0,3-3000 mM.

19. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 11-14,karakterisert vedat den innbefatter nevnte HDAC-inhibitor ved en konsentrasjon på 100-1000 mM.

20. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 11-14,karakterisert vedat den innbefatter nevnte HDAC-inhibitor ved en konsentrasjon på 100-500 mM.

21. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 11-14,karakterisert vedat den innbefatter nevnte HDAC-inhibitor ved en konsentrasjon på 0,01-300 mg/ml.

22. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 11-14,karakterisert vedat den innbefatter nevnte HDAC-inhibitor ved en konsentrasjon på 1,0-10 mg/ml.

23. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 11-14,karakterisert vedat den innbefatter nevnte HDAC-inhibitor ved en konsentrasjon på 1,0-5 mg/ml.

24. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 11-14,karakterisert vedat den innbefatter nevnte HDAC-inhibitor ved en konsentrasjon på 0,01-100 mM.

25. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 11-14,karakterisert vedat den innbefatter nevnte HDAC-inhibitor ved en konsentrasjon på 3-30 mM.

26. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 11-14,karakterisert vedat den innbefatter nevnte HDAC-inhibitor ved en konsentrasjon på 0,1-5 mM.

27. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 11-26,karakterisert vedat nevnte sammensetning er egnet for parenteral administrasjon til en pasient.

28. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 11-26,karakterisert vedat nevnte sammensetning er egnet for administrasjon til en pasient ved injeksjon.

29. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 11-26,karakterisert vedat nevnte sammensetning er egnet for administrasjon til en pasient ved infusjon.

30. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1,karakterisertv e d at HDAC-inhibitoren er:

hvori den farmasøytiske sammensetningen er en vandig væske: hvori den farmasøytiske sammensetningen omfatter HDAC-inhibitoren i en konsentrasjon på -50 mg/ml.

31. Sammensetning ifølge krav 30,karakterisert vedat molarforholdet mellom arginin og nevnte HDAC-inhibitor er fra 0,8-4.

32. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1,karakterisertved at den hovedsakelig består av: (a) en histondeacylase (HDAC) - inhibitor; (b) fri L-arginin; og (c) vann; hvori HDAC-inhibitoren er:

og hvori den farmasøytiske sammensetningen er en vandig væske.

33. Sammensetning ifølge krav 32,karakterisert vedat den farmasøytiske sammensetningen omfatter HDAC-inhibitoren i en konsentrasjon på~50 mg/ml.

34. Sammensetning ifølge krav 32 eller 33,karakterisertv e d at molarforholdet mellom L-arginin og nevnte HDAC-inhibitor er fra 0,8-4.

35. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1-10,karakterisert vedat den er et faststoff.

36. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1-10,karakterisert vedat den er i form av et pulver, granuler, tabletter eller et lyofilat/lyofilisat.

37. Intravenøs (IV) infusjonspose,karakterisert vedat den inneholder en farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 11-34.

38. Medisinflaske eller ampulle,karakterisert vedat den inneholder en farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 11-34.

39. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1-36, for anvendelse i en fremgangsmåte for behandling av menneske eller dyrekroppen ved terapi.

40. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1-36, for anvendelse i en fremgangsmåte for behandling av en proliferativ tilstand.

41. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1-36, for anvendelse i en fremgangsmåte for behandling av kreft.

42. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1-36, for anvendelse i en fremgangsmåte for behandling av psoriasis.

43. Farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1-36, for anvendelse i en fremgangsmåte for behandling av leverfibrose, aterosklerose, restenose, Alzheimers, Parkinsons, Huntingtons korea, amyotropisk lateral sklerose, spino-cerebellær degenerering, osteoartritt, reumatoid artritt, diabetisk retinopati, anemi, sikkelcelle anemi, talassaeimi, malaria, trypanosonmiasis, helmintiasis, multippel sklerose, autoimmun diabetes, lupus, atopisk dermatitt, astma, allergisk rhinitt eller inflammatorisk tarmsykdom.

44. Anvendelse av (a) en HDAC-inhibitor hvori HDAC-inhibitoren er en forbindelse med følgende formel eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav:

og (b) arginin; for fremstilling av et medikament for behandling av en proliferativ tilstand.

45. Anvendelse av (a) en HDAC-inhibitor hvori HDAC-inhibitoren er en forbindelse med følgende formel eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav:

og (b) arginin; for fremstilling av et medikament for behandling av kreft.

46. Anvendelse av (a) en HDAC-inhibitor hvori HDAC-inhibitoren er en forbindelse med følgende formel eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav:

og (b) arginin; for fremstilling av et medikament for behandling av psoriasis.

47. Anvendelse av (a) en HDAC-inhibitor hvori HDAC-inhibitoren er en forbindelse med følgende formel eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav:

og (b) arginin; for fremstilling av et medikament for behandling av leverfibrose, aterosklerose, restenose, Alzheimers, Parkinsons, Huntingtons korea, amyotropisk lateral sklerose, spino-cerebellær degenerering, osteoartritt, reumatoid artritt, diabetisk retinopati, anemi, sikkelcelle anemi, talassaeimi, malaria, trypanosonmiasis, helmintiasis, multippel sklerose, autoimmun diabetes, lupus, atopisk dermatitt, astma, allergisk rhinitt eller inflammatorisk tarmsykdom.

48. Anvendelse av en sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1-36, for fremstilling av et medikament for behandling av en proliferativ tilstand.

49. Anvendelse av en sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1-36, for fremstilling av et medikament for behandling av kreft.

50. Anvendelse av en sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1-36, for fremstilling av et medikament for behandling av psoriasis.

51. Anvendelse av en sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1-36, for fremstilling av et medikament for behandling av leverfibrose, aterosklerose, restenose, Alzheimers, Parkinsons, Huntingtons korea, amyotropisk lateral sklerose, spino-cerebellær degenerering, osteoartritt, reumatoid artritt, diabetisk retinopati, anemi, sikkelcelle anemi, talassaeimi, malaria, trypanosonmiasis, helmintiasis, multippel sklerose, autoimmun diabetes, lupus, atopisk dermatitt, astma, allergisk rhinitt eller inflammatorisk tarmsykdom.

52. Fremgangsmåte for å (a) inhibere celleproliferasjon; (b) inhibere cellesyklusprogresjon; (c) promotere apoptose; eller (d) en kombinasjon av en eller flere av disse, in vitro,karakterisert vedat den innbefatter å kontakte en celle med en farmasøytisk sammensetning ifølge et hvilket som helst av kravene 1-36.