EA023400B1 - Фармацевтические составы, содержащие ингибиторы деацетилазы гистонов - Google Patents

Фармацевтические составы, содержащие ингибиторы деацетилазы гистонов Download PDF

Info

Publication number
EA023400B1
EA023400B1 EA201370122A EA201370122A EA023400B1 EA 023400 B1 EA023400 B1 EA 023400B1 EA 201370122 A EA201370122 A EA 201370122A EA 201370122 A EA201370122 A EA 201370122A EA 023400 B1 EA023400 B1 EA 023400B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
histone deacetylase
cyclodextrin
pathological condition
pharmaceutical composition
condition mediated
Prior art date
Application number
EA201370122A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201370122A1 (ru
Inventor
Ричард Дж. Бастин
Николас Дж. Хагес
Original Assignee
Топотаргет Юкей Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36617353&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA023400(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Топотаргет Юкей Лимитед filed Critical Топотаргет Юкей Лимитед
Publication of EA201370122A1 publication Critical patent/EA201370122A1/ru
Publication of EA023400B1 publication Critical patent/EA023400B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

Изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим некоторые соединения карбаминовой кислоты (например, которые ингибируют активность HDAC (деацетилазы гистонов)) (например, PXD-101)) и один или более из дополнительных компонентов, выбранных из циклодекстрина и меглуминаИзобретение также относится к применению таких композиций, например, в ингибировании HDAC и лечении патологических состояний, опосредуемых HDAC, рака, пролиферативных патологических состояний, псориаза и т.п.

Description

Настоящее изобретение в целом относится к области фармацевтических препаратов и фармацевтики и, в частности, к фармацевтическим композициям, включающим некоторые соединения карбаминовой кислоты (например, соединения, которые ингибируют активность деацетилазы гистонов (НОАС)) и один или более дополнительных компонентов, выбранных из циклодекстрина и меглумина. Настоящее изобретение также относится к применению таких композиций, например, для ингибирования НОАС и лечения патологических состояний, опосредуемых НОАС.
Уровень техники
Деацетилаза гистонов (НОАС).
В клетках эукариот ДНК прочно связана с белками (гистонами), образуя хроматин. Гистоны представляют собой небольшие положительно заряженные белки, богатые основными аминокислотами (положительно заряженными при физиологических значениях рН), которые контактируют с фосфатными группами (отрицательно заряженными при физиологических значениях рН) ДНК. Существует пять основных классов гистонов: Н1, Н2А, Н2В, Н3 и Н4. Последовательности аминокислот гистонов Н2А, Н2В, Н3 и Н4 демонстрируют исключительную консервативность у различных видов, тогда как Н1 является отчасти вариабельным и в некоторых случаях замещается другим гистоном, например Н5. Четыре пары каждого из Н2А, Н2В, Н3 и Н4 совместно образуют дискообразное октомерное белковое ядро (кор), которое вместе с обернутой вокруг него ДНК (около 140 пар оснований) образует нуклеосому. Отдельные нуклеосомы соединены небольшими участками линкерной ДНК, ассоциированными с другой молекулой гистона (например, Н1 или в некоторых случаях Н5). В результате образуется структура, напоминающая нитку с нанизанными на нее бусинами, которая, в свою очередь, уложена по спирали, по форме похожей на соленоид.
Большинство гистонов синтезируются в ходе 8-фазы клеточного цикла, и вновь синтезированные гистоны быстро попадают в ядро и связываются с ДНК. В течение нескольких минут с момента синтеза вновь синтезированная ДНК связывается с гистонами с образованием нуклеосом.
Небольшая часть гистонов, а именно аминогруппы их боковых цепей, подвергаются ферментативной модификации, заключающейся в посттрансляционном присоединении метильных, ацетильных или фосфатных групп, нейтрализующих положительный заряд боковой цепи или изменяющих его на отрицательный заряд. Например, группы лизина и аргинина могут быть метилированы, лизин может быть ацетилирован, а группы серина могут быть фосфорилированы. Боковая цепь лизина -(СН2)4-ЫН2 может быть ацетилирована, например, ферментом ацетилтрансферазой с образованием амида -(СН2)4-ЫНС(=О)СН3. Метилирование, ацетилирование и фосфорилирование аминоконцов гистонов, выступающих из ядра нуклеосомы, влияет на структуру хроматина и экспрессию генов (см., например, 8репсег, У.А. апб Оау1е, ЕК., 1999, Оепе, Уо1. 240(1), р. 1-12).
Ацетилирование и деацетилирование гистонов ассоциировано с процессами транскрипции, приводящими к пролиферации и/или дифференцировке клеток. Ацетилирование также опосредует регуляцию функции факторов транскрипции. Последние обзоры по деацетилированию гистонов включают следующие: Кои/апбез, Т., 1999, ШзЮпе асе!у1азез апб беасе!у1азез ίη се11 ргоПГсгаОоп, Сигг. Орш. Оепе!. Оеу., Уо1. 9, Ыо. 1, р. 40-48; Ра/ίιι Μ.Ι, е! а1., 1997, ^йа!'з ир апб бо\\п \νί11ι Ыз!опе беасе!у1а!юп апб Капзспр!юп?, Се11, Уо1. 89, Ыо. 3, р. 325-328.
Корреляция между состоянием ацетилирования гистонов и транскрипцией генов известна более 30 лет (см., например, Ногое, Ь., е! а1., 1999, Сгй. Кеу. Еикагуо!. Оеп. Ехрг, Уо1. 9(3-4), р. 231-243). Некоторые ферменты, в частности, ацетилазы (например, гистон ацетилтрасфераза, ГАТ(НАТ)) и деацетилазы (например, деацетилаза гистонов, НОАС), которые регулируют состояние ацетилирования гистонов, обнаружили у многих организмов, и выяснили, что они вовлечены в регуляцию многих генов, что подтверждает существование связи между ацетилированием и транскрипцией; см., например, Оау1е, ЕК., 1998, Соуа1еп! тоб1Еюа!юпз о£ ЫзЮпез: ехргеззюп £гош сйгошайс !ешр1а!ез, Сигг. Орш. Оепе!. Оеу., Уо1. 8, р. 173-178. В целом ацетилирование гистонов коррелирует с активацией транскрипции, тогда как деацетилирование гистонов связано с репрессией генов.
Идентифицировано большое число деацетилаз гистонов (НОАС), в том числе НОАС1-НОАС11 (см., например, Ν§, Н.Н. апб Вйб, А., 2000, Тгепбз Вюсйет. 8οΐ., Уо1. 25(3), р. 121-126). Также идентифицирован ряд деацетилаз гистонов дрожжей и деацетилаз гистонов растений. Первая деацетилаза, НОАС1, была идентифицирована в 1996 г. (см., например, Таип!оп, I., е! а1., 1996, 8с1епсе, Уо1. 272, р. 408-411). Впоследствии были обнаружены две другие ядерные деацетилазы млекопитающих, НОАС2 и НОАС3; см., например, Уапд, ^.Μ., е! а1., 1996, Ргос. Ыа!1. Асаб. 8с1. И8А, Уо1. 93, р. 12845-12850; Уапд, ^.Μ., е! а1., 1997, I. Вю1. СНет., Уо1. 272, р. 28001-28007; ЕтШат, 8., е! а1., 1998, Ргос. Ыа!1. Асаб. 8οΐ. И8А, Уо1. 95, р. 2795-2800; Ого/тдег е! а1., 1999, Ргос. Ыа!1. Асаб. 8ск И8А, Уо1. 96, р. 4868-4873; Као е! а1., 2000, Оепез & Оеу., Уо1. 14, р. 55-66; Уап беп ХУупдаеП е! а1., 2000, РЕВ8, Уо1. 478, р. 77-83.
- 1 023400
ΗΌΛί'.' функционируют в составе больших мультибелковых комплексов, которые связываются с промотором и подавляют транскрипцию. Хорошо охарактеризованные репрессоры транскрипции, такие как Май (ЬаЬейу, С.И., е! а1., 1997, Се11, Уо1. 89(3), р. 349-356), рКЬ (ВгеЬт, А., е! а1., 1998, Ыа1иге. 1998, Уо1. 391, р. 597-601), ядерные репрессоры (№опд, 1., е! а1., 1998, ЕМВО 1., Уо1. 17(2), р. 520-534) и ΥΥ1 (Уапд, А.М.. е! а1., 1997, 1. Вю1. СЬет., Уо1. 272, р. 28001-28007), ассоциируют с комплексами НИАС, что обеспечивает выполнение их репрессорной функции.
Роль НИАС в пролиферации клеток.
Исследование ингибиторов деацетилаз гистонов показало, что эти ферменты играют важную роль в пролиферации и дифференцировке клеток.
Ингибитор трихостатин А (ТпсЬок!а!ш А, ΤδΑ) (УокЫйа, М., е! а1., 1990, 1. Вю1. СЬет., Уо1. 265(28), р. 17174-17179) вызывает блок клеточного цикла как в фазе 01, так и в 02 (УокЫйа, М., Верри, Т., 1988, Ехр. Се11. Кек., Уо1. 177, р. 122-131), восстанавливает трансформированный фенотип различных линий клеток и стимулирует дифференцировку клеток лейкемии Фрейнда и других (УокЫйа, М., е! а1., 1990, 1. АпйЬю!. (Токуо), Уо1. 43(9), р. 1101-1106). Было показано, что ТБА (как и БАНА) ингибирует рост клеток, индуцирует терминальную дифференцировку и предотвращает образование опухолей у мышей (Ρίηηίη е! а1., 1999, Иа!иге, Уо1. 401, р. 188-193). Блокировка клеточного цикла ингибиторомТБА коррелирует с повышенной экспрессией гельзолина (НокЫкатеа, Υ., е! а1., 1994, Ехр. Се11. Кек., Уо1. 214(1), р. 189-197), белка, регулирующего актин, активность которого подавляется при развитии злокачественной опухоли груди (М1е1шск1, Ь.М., е! а1., 1999, Ехр. Се11. Кек., Уо1. 249(1), р. 161-176). Аналогичное воздействие на клеточный цикл и дифференцировку характерно для ряда ингибиторов деацетилаз (Ктт е! а1., 1999, Опсодепе, Уо1. 18(15), р. 2461-2470).
Очевидное участие НИАС в контроле пролиферации и дифференцировки клеток позволяет предположить, что аберрантная активность НИАС может играть роль в развитии рака. Наиболее наглядное подтверждение участия деацетилаз в развитии рака следует из анализа различных типов острой промиелоцитарной лейкемии (ОПЛ). У большинства субъектов, страдающих ОПЛ, транслокация хромосом 15 и 17 (!(15;17)), приводит к экспрессии гибридного белка, содержащего Ν-концевую часть продукта гена РМЬ, соединенную с большей частью КАКа (рецептор ретиноевой кислоты). В некоторых случаях другая транслокация (!(11;17)) приводит к гибридизации ΡΕΖΡ, содержащего домен цинковые пальцы белка, и КАКа. В отсутствие лиганда КАКа дикого типа подавляет гены-мишени путем связывания репрессорного комплекса НИАС с ДНК промотора. В ходе нормального гемопоэза ретиноевая кислота (КА, РК) связывается с КАКа и смещает репрессорный комплекс, делая возможной экспрессию генов, вовлеченных в дифференцировку миелоидных клеток. Гибридные белки КАКа, встречающиеся в организме у субъектов, страдающих ОПЛ, уже не являются чувствительными к физиологическим уровням РК и препятствуют экспрессии генов, индуцируемых РК, которые стимулируют дифференцировку миелоидных клеток. Это приводит к клональной экспансии клеток-промиелоцитов и развитию лейкемии. Эксперименты ш У1!го показали, что ТБА способен восстанавливать чувствительность гибридных белков КАКа к РК и делать возможным дифференцировку миелоидных клеток. Эти результаты позволяют установить связь между НИАС и онкогенезом и предположить, что НИАС являются потенциальными мишенями для фармацевтического воздействия на субъектов, страдающих ОПЛ (см., например, КЬатига, К., е! а1., 2000, Вг. 1. Наета!о1., Уо1. 108(4), р. 696-702; Иау1й, О., е! а1., 1998, Опсодепе. Уо1. 16(19), р. 2549-2556; Пп, КД., е! а1., 1998, №!иге, Уо1. 391 (6669), р. 811-814).
Кроме того, другие источники позволяют предположить, что НИАС могут быть важными мишенями терапии при других типах рака. Ингибиторы НЬАС стимулируют дифференцировку линий клеток, полученных от множества различных карцином (простаты, колоректального рака, рака груди, нейронов, печени) (УокЫйа, М. апй НогшоисЫ, Б., 1999, Апп. Ν. Υ. Асай. Бск, Уо1. 886, р. 23-36). Изучен ряд ингибиторов НИАС на моделях рака у животных. Они замедляют рост опухолей и продлевают срок жизни мышей с различными типами трансплантированных опухолей, включая меланому, лейкемию, карциномы толстой кишки, легкого, желудка и т.п. (Иейа, Н., е! а1., 1994, 1. АпйЬю!. (Токуо), Уо1. 47(3), р. 315-323; Кт е! а1., 1999, Опсоцепе, Уо1. 18(15), р. 2461-2470).
Псориаз представляет собой общее хроническое обезображивающее заболевание кожи, характеризующееся хорошо различимыми красными, уплотненными чешуйчатыми бляшками: они могут быть ограниченными или широко распространенными. Степень распространенности псориаза составляет примерно 2%, т.е. 12,5 млн больных в странах триады (США/Европа/Япония). Несмотря на то что болезнь редко является летальной, она, несомненно, оказывает отрицательное воздействие на качество жизни субъекта, которое усугубляется отсутствием эффективных способов терапии. Существующие способы лечения являются либо неэффективными, неприемлемыми с косметической точки зрения, либо обладают нежелательными побочными эффектами. Таким образом, в клинике существует значительная неудовлетворенная потребность в эффективных и безопасных и-НИАС для лечения данного патологического состояния.
Псориаз представляет собой заболевание сложной этиологии. Хотя и существует явная генетическая составляющая заболевания, включающая ряд локусов генов, существуют также неопределенные
- 2 023400 факторы окружающей среды, стимулирующие начало этого заболевания. Вне зависимости от исходной причины псориаза, на клеточном уровне он характеризуется локальным воспалением, опосредуемым Тклетками, повышенной пролиферацией кератиноцитов и локальным ангиогенезом. Во все эти процессы вовлечены деацетилазы гистонов (см., например, 8аипйег8, N. е! а1., 1999, Сапсег Кек., Уо1. 59, Νο. 2 р. 399-404; БегпЬагб, Ό. е! а1., 1999, РА8ЕВ 1., Уо1. 13, Νο. 14, р. 1991-2001; ТакаЬакЫ е! а1., 1996, 1. ЛпПЫо!. (Токуо), Уо1. 49, Νο. 5, р. 453-457; Ктш е! а1., 2001, №Циге Мейюше, Уо1. 7, Νο. 4, р. 437-443). Следовательно, ингибиторы НОАС можно применять в терапии псориаза. Скрининг возможных и-НОАС можно провести, например, с помощью анализа пролиферации Т-клеток и/или кератиноцитов.
Ингибиторы НИАС.
Один из важных классов ингибиторов НИАС представляет собой соединения карбаминовой кислоты, включающие сульфаниламидные связи, как описано, например, в работе ^Уа1к1П8 и соавт. (\Уа1ки15. С., е! а1., 2002), публикация международной заявки на патент (РСТ) \УО 02/30879. Особенно перспективным соединением является ^гидрокси-3-(3-фенилсульфамоилфенил)акриламид (упоминаемый в данной заявке как ΡΧΟ-101).
он
РХИ-101
Получение составов, содержащих многие потенциально полезные НОАС, сопряжено с одной или несколькими проблемами, такими как, например, низкая растворимость в водных растворах, необходимость обеспечения неприемлемо высокого или низкого уровня рН для солюбилизации и-НОАС, физическая и/или химическая нестабильность в водных растворах, физическая и/или химическая нестабильность при последующем разбавлении и т.п. Аналогичные и другие проблемы возникают при получении составов для таких соединений, как ΡΧΌ-101.
Таким образом, одна из задач настоящего изобретения состоит в обеспечении улучшенных фармацевтических композиций (например, составов и предварительных составов), включающих ΡΧΌ-101 или близкие по структуре соединения, которые решают одну более из вышеуказанных и других проблем.
Авторы настоящего изобретения обнаружили конкретные комбинации компонентов, которые удивительным и неожиданным образом позволяют получить фармацевтические композиции, обладающие значительно улучшенными свойствами.
Такие фармацевтические композиции представляют одно или более из следующих преимуществ:
(а) более высокая концентрация и-НОАС;
(б) повышенная стабильность в концентрированной жидкой форме (например, для хранения);
(в) повышенная стабильность в разбавленной жидкой форме (например, в готовой для введения форме);
(г) возможность получения композиции, например, в форме готового для применения раствора, концентрата для экстемпорального разбавления и/или лиофилата/лиофилизата.
Для более полного описания и раскрытия изобретения и уровня техники в области, к которой принадлежит данное изобретение, в данной заявке процитирован ряд патентов и публикаций. Текст настоящей заявки содержит полные ссылки на эти источники. Каждый из этих источников в полном объеме включен в настоящее описание посредством ссылки.
Краткое описание изобретения
Согласно одному аспекту настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая:
(а) ингибитор деацетилазы гистонов (НОАС) (как определено в данной заявке) и (б) один или более из циклодекстрина и меглумина.
В одном из вариантов реализации ингибитор НОАС представляет собой соединение следующей формулы или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения:
Согласно одному из аспектов настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция (такая как, например, состав, предварительный состав) в подходящем контейнере (например, флаконе, ампуле, емкости для внутривенной (в.в.) инфузии).
Согласно одному аспекту настоящего изобретения предложен флакон или ампула, содержащий фармацевтическую композицию (например, состав, предварительный состава), описанную в данной заявке.
Согласно одному аспекту настоящего изобретения предложена емкость для внутривенной (в.в.) инфузии, содержащая фармацевтическую композицию (например, состав), описанную в данной заявке.
Согласно одному аспекту настоящего изобретения предложена твердая лекарственная форма (например, таблетка, капсула или желатиновая таблетка), содержащая фармацевтическую композицию (на- 3 023400 пример, состав), описанную в данной заявке.
Согласно одному аспекту настоящего изобретения предложен способ получения композиции (например, предварительного состава, состава) (описанных в данной заявке) путем объединения: (а) ингибитора деацетилазы гистонов (ΗΌΛΟί), описанного в данной заявке, и (б) одного или более из следующих дополнительных компонентов: циклодекстрин и меглумин; и, возможно, одного или более из других дополнительных фармацевтически приемлемых компонентов (описанных в данной заявке).
Согласно одному аспекту настоящего изобретения предложен способ получения состава ингибитора НЭАС (описанного в данной заявке), включающий стадию объединения указанного и-НЭАС с одним или более из следующих дополнительных компонентов: циклодекстрин и меглумин (как описано в данной заявке); и, возможно, одного или более из других дополнительных фармацевтически приемлемых компонентов (описанных в данной заявке).
Согласно одному аспекту настоящего изобретения предложен способ увеличения концентрации ингибитора НОАС (описанного в данной заявке) в фармацевтической композиции, включающий этап введения в состав состава указанного и-НОАС с одним или более из следующих дополнительных компонентов: циклодекстрин и меглумин (описанные в данной заявке); и, возможно, одного из других фармацевтически приемлемых компонентов (описанных в данной заявке).
Согласно одному аспекту настоящего изобретения предложены компоненты фармацевтической композиции, описанной в данной заявке (например, ингибитор НОАС; один или более из циклодекстрина и меглумина и т.п.) для применения в способе лечения человека или животного путем терапии.
Согласно одному из аспектов настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция (например, предварительный состав, состав), описанная в данной заявке, для применения в способе лечения человека или животного путем терапии.
Согласно одному из аспектов настоящего изобретения предложено применение компонентов фармацевтической композиции, описанной в данной заявке (например, и-НЭАС; одного или более из циклодекстрина и меглумина и т.п.) в производстве лекарственного препарата для лечения патологического состояния, описанного в данной заявке.
Согласно одному из аспектов настоящего изобретения предложено применение фармацевтической композиции (например, предварительного состава), описанной в данной заявке, в производстве лекарственного препарата для лечения патологического состояния, описанного в данной заявке.
Согласно одному из аспектов настоящего изобретения предложен способ лечения, включающий введение субъекту, нуждающемуся в лечении, фармацевтической композиции (например, препарата), описанной в данной заявке.
Согласно одному из аспектов настоящего изобретения предложен способ: (а) регуляции (например, ингибирования) пролиферации клеток; (б) ингибирования хода клеточного цикла; (в) стимуляции апоптоза или (г) комбинации одного или более из перечисленного, ίη νίίτο или ίη νίνο, причем указанный способ включает приведение клетки в контакт с фармацевтической композицией (например, составом), описанной в данной заявке.
Согласно одному из аспектов настоящего изобретения предложен способ введения игнибитора НЭАС. описанного в данной заявке, субъекту, включающий введение указанному субъекту фармацевтической композиции (например, состава), описанной в данной заявке.
Согласно одному из аспектов настоящего изобретения предложен набор (или набор компонентов) включающий: (а) фармацевтическую композицию (например, предварительный состав или состав), описанную в данной заявке, предпочтительно предоставляемый в подходящем контейнере и/или с подходящей упаковкой, и (б) инструкцию по применению, например письменную инструкцию по введению состава и т.п.
Согласно одному из аспектов настоящего изобретения предложен набор (или набор компонентов), включающий: (а) фармацевтическую композицию (например, предварительный состав), описанную в данной заявке, предпочтительно предоставляемую в подходящем контейнере и/или с подходящей упаковкой, и (б) инструкцию по применению, например, письменную инструкцию по приготовлению соответствующего фармацевтического состава из композиции (например, предварительного состава) и последующему введению состава и т.п.
Как очевидно для специалиста в данной области, характерные признаки и предпочтительные варианты реализации одного аспекта изобретения также относятся к другим аспектам изобретения.
Краткое описание графических материалов
На фиг. 1 представлена диаграмма фазовой растворимости для гидроксипропил-в-циклодекстрина (ΗΡ-β-СЭ) в виде графика зависимости концентрации ингибитора НОАС (ΡΧΌ-101) (мг/мл) от концентрации ΗΡ-β-СЭ (мг/мл).
На фиг. 2 представлен профиль растворимости в буферизованном до заданного значения рН циклодекстрине, в виде графика зависимости концентрации ингибитора НОАС (ΡΧΌ-101) (мг/мл) от рН для 25% мас./об. НР-в-СП.
На фиг. 3 представлена диаграмма фазовой растворимости ίη δίίυ солеобразователей аргинина и
- 4 023400 меглумина, которая представляет собой график зависимости концентрации ингибитора НОАС (ΡΧΟ 101) (мг/мл) от концентрации солеобразователей (аргинин (ромбы) или меглумина (квадраты)) (мг/мл).
На фиг. 4 представлена диаграмма фазовой растворимости для комбинации циклодекстрина и ίη δίΐιι солеобразователей аргинина и меглумина в виде графика зависимости концентрации ингибитора НОАС (ΡΧΟ 101) (мг/мл) от концентраций солеобразователя (аргинина или меглумина) (мг/мл) как в присутствии (сплошные линии; аргинин = треугольники; меглумин = квадраты), так и в отсутствие (пунктирные линии; аргинин = ромбы; меглумин = квадраты) 25% мас./об. ΗΡ-β-СЭ.
На фиг. 5 представлена диаграмма профиля рН для комбинации циклодекстрина и ίη 8Йи солеобразователей аргинина и меглумина в виде графика зависимости концентрации ингибитора НОАС концентрации (ΡΧΟ 101) (мг/мл) от рН фосфатного буфера (ромбы), аргинина (квадраты) или меглумина (треугольники) в каждом случае с 25% мас./об. ΗΡ-β-СО.
На фиг. 6 представлен график, показывающий средние значения Стах (+80) после в. в. введения ΡΧΟ101 на 1-е сутки, измеренные у 2-4 субъектов для каждого уровня дозы.
На фиг. 7 представлен график, показывающий средние значения площади под кривой (ФГС) (+80) после в.в. введения ΡΧΟ101 в день 1, измеренные у 2-4 объектов при каждом уровне дозы.
На фиг. 8 представлен график, показывающий средние значения выведения (клиренса) (+80) после в.в. введения ΡΧΟ101 в день 1, измеренные у 2-4 субъектов при каждом уровне дозы.
На фиг. 9 представлены данные вестерн-блот анализа, демонстрирующие ацетилирование гистонов Н3 и Н4 в мононуклеарах периферической крови в указанные моменты времени после введения дозы.
На фиг. 10 представлен график, демонстрирующий степень ацетилирования, выраженную в форме денситометрического показателя ацетилирования Н4 в образцах МНПК относительно Н4 в обработанной стандартной клеточной линии (А2780) как функции времени.
На фиг. 11 представлены данные вестерн-блот анализа, демонстрирующие экспрессию белков (ρ198ΚΡ1, р21СП>™АИ, АраГ-1 и винкулин), вовлеченных в блокирование клеточного цикла и апоптоз, из лимфоцитов, полученных от субъекта в ходе 2 и 4 цикла лечения ΡΧΟ101 при 900 мг/м2.
На фиг. 12 представлен график, демонстрирующий сравнительные данные по в.в. и пероральному введению препарата 3 субъектам (оба анализа проведены на одних и тех же субъектах, пероральное введение осуществляли на 1-е сутки, цикл 3) при 900 и 1200 мг/м2. Уровни в плазме нормировали по дозе 900 мг/м2, предполагая прямую пропорциональность доз. Значение = среднее + 8Е.
Подробное описание изобретения
Согласно одному из аспектов настоящего изобретения предложены фармацевтические композиции, пригодные для введения субъекту (в дальнейшем называемые составами), а также фармацевтические композиции (например, лиофилат/лиофилизаты, концентраты и т.п.), из которых можно получить такие составы (в дальнейшем называемые предварительными составами).
Введение.
В одном из вариантов реализации введение представляет собой парентеральное введение.
В одном из вариантов реализации введение представляет собой введение путем инъекции, включая, например, подкожную, внутрикожную, внутримышечную, внутривенную, внутриартериальную, внутрисердечную, интратекальную, интраспинальную, интракапсулярную, субкапсулярную, интраорбитальную, внутрибрюшинную, внутритрахеальную, субкутикулярную, внутрисуставную, субарахноидальную и надчревную инъекцию.
В одном из вариантов реализации введение представляет собой внутривенное введение.
В одном из вариантов реализации введение представляет собой введение путем внутривенной инъекции.
В одном из вариантов реализации введение представляет собой введение путем инфузии.
В одном из вариантов реализации введение представляет собой введение путем внутривенной инфузии.
Например, в одном из предпочтительных вариантов реализации композицию (например, предварительный состав) добавляют к солевому раствору или раствору глюкозы (например, в стандартный мешок объемом 1 л с солевым раствором или раствором глюкозы для внутривенного введения), и используют полученную композицию (например, состав) для введения путем внутривенной инфузии.
Инфузия отличается от инъекции тем, что термин инфузия описывает пассивное поступление вещества (например, жидкости, ингибитора НОАС, электролита и т.п.) в вену или ткани под действием силы тяжести, тогда как термин инъекция описывает активное введение вещества в вену или ткани за счет дополнительных сил, например давления в шприце.
Введение можно осуществлять в виде одной дозы, непрерывно или с промежутками (например, частями дозы через определенные интервалы) на протяжении курса лечения. Способы определения наиболее эффективных средств и дозировок введения хорошо известны специалистам в данной области и зависят от конкретного препарата, применяемого для терапии, задачи терапии, клетки (клеток)-мишени, на которую направлено лечение, и субъекта, подвергаемого лечению. Дозы и схемы для однократного или многократного введения могут быть выбраны лечащим врачом, врачом-консультантом или ветеринаром.
- 5 023400
Субъект.
В одном из вариантов реализации изобретения субъект представляет собой животное; млекопитающее; плацентарное млекопитающее, грызуна (например, морскую свинку, хомяка, крысу, мышь), животное семейства мышиных (например, мышь), животное семейства зайцеобразных (например, кролика), животное семейства собачьих (например, собаку), животное семейства кошачьих (например, кошку), животное семейства лошадиных (например, лошадь), животное семейства свиней (например, свинью), животное семейства овец (например, овцу), животное семейства быков (например, корову), примата, животное подотряда обезьян (например, низшую узконосую обезьяну или человекообразную обезьяну), низшую узконосую обезьяну (например, мартышку, павиана), человекообразную обезьяну (например, гориллу, шимпанзе, орангутана, гиббона) или человека. В одном из вариантов реализации субъект представляет собой человека, то есть живого человека, включая живого зародыша человека, живого ребенка и живого взрослого.
Компоненты.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению включают, по меньшей мере, следующие компоненты:
(а) и-НОАС, как определено в данной заявке; и (б) один или более из следующих дополнительных ингредиентов: циклодекстрин и меглумин.
В одном из вариантов реализации (б) представляет собой меглумин.
В одном из вариантов реализации (б) представляет собой циклодекстрин и меглумин.
Каждый из этих компонентов обсуждается более подробно ниже.
В одном из вариантов реализации фармацевтическая композиция включает один или более другой дополнительный ингредиент (например, фармацевтически приемлемый носитель и т.п.).
Ингибитор НИАС.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению включают ингибитор НОАС, который представляет собой соединение карбаминовой кислоты, содержащее сульфаниламидную связь. Примеры таких ингибиторов НОАС представлены, например, в работе ХУаббщ и соавт. (АУаббщ, С., с1 а1., 2002, публикация международной заявки на патент (РСТ) номер \АО 02/30879).
В одном из вариантов реализации ингибитор НОАС представляет собой соединение карбаминовой кислоты, включающее сульфаниламидную связь, как определено в работе ХУаббщ и соавт. (АУаНЛпз, С., с1 а1., 2002, публикация международной заявки на патент (РСТ) \УО 02/30879).
В одном из вариантов реализации изобретения ингибитор НОАС также является ингибитором деацетилазы гистонов.
Специалист в данной области без труда сможет определить, является ли предполагаемый ингибитор НОАС ингибитором НОАС или нет. Способы анализа, которые можно применять для оценки ингибирования НОАС, описаны в работе ХУаббщ и соавторов (АУаНПпз, С., с1 а1., 2002), см. публикацию международной заявки (РСТ) \УО 02/30879.
иИнгибитор НОАС. Некоторые предпочтительные примеры.
В одном из вариантов реализации и-НОАС представляет собой соединение следующей формулы или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения:
Ингибитор НОАС. Другие формы.
Некоторые соединения могут существовать в одной или более из конкретных геометрических, оптических, энантиомерных, диастереомерных, эпимерных, атропных, стереоизомерных, таутомерных, конформационных или аномерных форм, включая, без ограничения, цис- и транс-формы; Е- и Ζ-формы; с-, ΐ- и г-формы; эндо- и экзо-формы; К-, 8- и мезо-формы; Ό- и Ь-формы; б- и 1-формы; (+)- и (-)-формы; кето-, енольную- и енолятную формы; син- и антиформы; синклинальную и антиклинальную формы; αи β-формы; аксиальные и экваториальные формы; конформации ванна, кресло, твист, конверт и полукресло и их комбинации, которые в дальнейшем в совокупности упоминаются как изомеры (или изомерные формы).
Следует отметить, что за исключением, как обсуждается ниже, таутомерных форм, в понятие термина изомеры в данной заявке особым образом не включены структурные (или конституциональные) изомеры (то есть изомеры, которые отличаются по характеру связей между атомами, а не просто по положению атомов в пространстве). Например, при упоминании метоксигруппы, -ОСН3 не подразумевается ее структурный изомер, гидроксиметильная группа, -СН2ОН. Аналогично, при упоминании ортохлорфенила не подразумевается его структурный изомер, мета-хлорфенил. Однако при упоминании класса структур как раз могут учитываться структурные изомеры, находящиеся в пределах этого класса (например, С^алкил включает н-пропил и изопропил; бутил включает н-, изо-, втор- и трет-бутил; метоксифенил включает орто-, мета- и пара-метоксифенил.
- 6 023400
Указанное выше исключение не относится к таутомерным формам, например кето-, енольной- и енолятной формам, как, например, имин/енамин, амид/иминоспирт, зо/гидроксиазо и нитро/аци-нитро.
в следующих таутомерных парах: кето/енол (представлены ниже), амидин/амидин, нитрозо/оксим, тиокетон/ентиол, Ν-нитрон —с-с' с=с он /
\ \ Λ /с=с\ кето енол енолят
Следует отметить, что особым образом в понятие термина изомеры включены соединения с одним или более изотопическим замещением. Например, Н может находиться в любой изотопической форме, включая Н, Н (Ό) и Н (Т); С может находиться в любой изотопической форме, включая С, С и 14С; О может быть в любой изотопической форме, включая 16О и 18О и т.п.
Если не указано другое, упоминание конкретного соединения подразумевает все такие изомерные формы, включая (целиком или частично) рацемические и другие их смеси. Способы получения (например, асимметрический синтез) и разделения (например, фракционная кристаллизация и хроматографические способы) таких изомерных форм либо хорошо известны в данной области либо могут быть легко получены при модификации известных способов известным образом.
Если не указано другое, упоминание конкретного соединения также подразумевает его ионную форму, соль, сольват, защищенную форму и предшественники, например, как рассматривается ниже.
Могут оказаться целесообразными или желательными получение, очистка и/или переработка соответствующей соли активного соединения, например фармацевтически приемлемой соли. Примеры фармацевтически приемлемых солей рассматриваются в работе Берджа и соавт. Вегде с1 а1., 1977, Рйаттасеийсайу Ассер1аЫе 8а11к, 1. РЬатт. δοΐ., Уо1. 66, р. 1-19.
Например, если соединение является анионным или имеет функциональную группу, которая может быть анионной (например, -СООН может быть -СОО-), можно образовать соль с подходящим катионом. Примеры подходящих неорганических катионов включают, без ограничения, ионы щелочных металлов, такие как Ν;ί и К+, катионы щелочно-земельных металлов, такие как Са2' и Мд2', и другие катионы, такие как А1'3. Примеры подходящих органических катионов включают, без ограничения, ион аммония (т.е. ΝΗ4+) и замещенные ионы аммония (например, ΝΗ3Κ+, ΝΗ2Κ2+, ΝΗΚ3+, ΝΚ4+). Примерами некоторых подходящих замещенных ионов аммония являются ионы, полученные из этиламина, диэтиламина, дициклогексиламина, триэтиламина, бутиламина, этилендиамина, этаноламина, диэтаноламина, пиперазина, бензиламина, фенилбензиламина, холина, меглумина и трометамина, а также аминокислот, таких как лизин и аргинин. Примером обычного четверичного иона аммония является Ν(ΟΠ3)4 +.
Если соединение является катионным или имеет функциональную группу, которая может быть катионной (например, -ΝΗ2, которая может переходить в может быть -ΝΗ3+), то можно образовать соль с подходящим анионом. Примеры подходящих неорганических анионов включают, без ограничения, анионы, полученные из следующих неорганических кислот: соляной, бромисто-водородной, иодистоводородной, серной, сернистой, азотной, азотистой, фосфорной и фосфористой.
Примеры подходящих органических анионов включают, бех ограничения, анионы, полученные из следующих органических кислот: 2-ацетиоксибензойной, уксусной, аскорбиновой, аспарагиновой, бензойной, камфорсульфоновой, коричной, лимонной, этилендиаминтетрауксусной, этандисульфоновой, этансульфоновой, фумаровой, глюкогептоновой, глюконовой, глютаминовой, гликолевой, гидроксималеиновой, гидроксинафтален карбоновой, изэтиновой, молочной, лактобионовой, лауриновой, малеиновой, яблочной, метансульфоновой, муциновой, олеиновой, щавелевой, пальмитиновой, памоевой, пантотеновой, фенилуксусной, фенилсульфоновой, пропионовой, пировиноградной, салициловой, стеариновой, янтарной, сульфаниловой, виннокаменной, толуолсульфоновой, и валериановой. Примеры подходящих полимерных органических анионов включают, без ограничения, анионы, полученные из следующих полимерных кислот: дубильной кислоты, карбоксиметилцеллюлозы.
Могут оказаться целесообразными или желательными получение, очистка и/или переработка соответствующего сольвата активного соединения. Термин сольват используется в данном описании в общепринятом значении и обозначает комплекс растворенного вещества (например, активного соединения, соли активного соединения) и растворителя. Если растворитель представляет собой воду, сольват можно для удобства называть гидратом, например моногидратом, дигидратом, тригидратом и т.п.
Могут оказаться целесообразными или желательными получение, очистка и/или переработка активного соединения в химически защищенной форме. Термин химически защищенная форма используется в данном описании в общепринятом в химии значении и относится к соединению, в котором одна или более реакционноспособная функциональная группа защищена от нежелательных химических реакций при определенных условиях (например, рН, температура, радиация, растворитель и т.п.). Чтобы обратимо сделать функциональную группу, которая в противном случае была бы реакционноспособной, не способной к реакции в определенных условиях, на практике применяют хорошо известные химические способы. В химически защищенной форме одна или более их реакционноспособных функциональных
- 7 023400 групп находятся в форме защищенной или защитной группы (также известной как экранированная или экранирующая группа, либо блокированная или блокирующая группа). Защита реакционноспособной функциональной группы позволяет осуществлять реакции с участием других незащищенных реакционноактивных функциональных группы, не затрагивая защищенную группу; защитную группу можно быть удалить, обычно в последующем этапе, без значительного воздействия на остиальную часть молекулы; см., например, Рго1есШе Сгоиря ίη Огдашс §упПгея1я (Т. Сгееи апй Р. \УШя; 3гй Еййюи; ίοΐιη \УПеу апй §опя, 1999). Большое разнообразие таких способов защиты, блокирования или экранирования широко распространено и хорошо известно в органическом синтезе.
Могут оказаться целесообразными или желательными получение, очистка и/или переработка соответствующего активного соединения в форме про-ингибитора НЭЛС. Термин про-ингибитор НЭЛС в данной заявке относится к соединению, которое при метаболизировании (например, ίη νίνο) дает желаемое активное соединение. Как правило, про- и-НОЛС является неактивным или менее активным, чем активное соединение, но может обладать полезными свойствами, проявляющимися при переработке, введении или метаболизированиями.
Например, некоторые предшественники представляют собой сложные эфиры активного соединения (например, физиологически приемлемые легко метаболизируемые сложные эфиры). В процессе метаболизма, сложноэфирная связь (-С(=О)ОВ) гидролизуется с образованием активного ингибитора НЭЛС. Такие сложные эфиры может быть получены путем этерификации, например, любой карбоксильной кислотной группы (С(=О)ОН) исходного соединения, при необходимости с предварительной защитой любой другой реакционноспособной группы исходного соединения, с последующим снятием защитных групп в случае необходимости.
Циклодекстрин.
Термин циклодекстрин в данной заявке (например, в связи с компонентом (б)) относится к циклодекстрину как таковому, а также к производным циклодекстрина, в том числе, например, производным циклодекстрина, описанным в данной заявке.
Циклодекстрины, также известные как циклоамилозы, циклоглюканы и декстрины Шардингера, представляют собой природные клатраты, получаемые, например, при воздействии амилазы Васй1и8 тасегапя на крахмал с формированием однородных циклических соединенных α-(1 —>4) связями глюкопиранозных единиц. α-, β- и γ-циклодекстрины образованы шестью, семью и восемью единицами соответственно и имеют молекулярную массу 972,84, 1134,98 и 1297,12 г/моль соответственно. Циклодекстрины имеют гидрофобные полости и образуют соединения с органическим веществом, солями и галогенами в твердом состоянии или в водных растворах. Их применяют в качестве комплексообразующих веществ и при исследовании действия ферментов. До настоящего времени циклодекстрины применяли только в ограниченном числе препаратов небольшого объема для парентерального введения; см., например, Ьойяяоп, Т., 1998, Сус1ойе\1ппя ίη Рйагтасеийса1 Рогти1айопя, Верой £ог Иогйю 1пйия1г1а1 Риий) и 8йтск1еу, В., 2004, §о1иЪ1Йят§ Е\с1р1еШя ш Ога1 апй 1п)ес1аЪ1е РогтиНйопя, Рйагт. Вея., Уо1. 21, Ио. 2, р. 201-230.
Известен ряд производных циклодекстринов, в которых, например, одна или более из первичных или вторичных боковых гидроксильных групп (-ОН) участвуют в образовании производных, с образованием простых эфирных групп (например, диметилового эфира; гидроксиэтилового эфира; 2гидроксипропилового эфира; карбоксиметилового эфира; карбоксиэтилового эфира; глюкозилового эфира; мальтозилового эфира; сульфобутилового эфира). Обычно степень молярного замещения составляет, например, 0,6, 0,8 и 1,0 (например, 0,5-1,0).
В одном из вариантов реализации циклодекстрин выбирают из α-циклодекстрина; β-циклодекстрина; γ-циклодекстрина;
(С1 -4алкил)-а-циклодекстрина; (С1 -4алкил)-в-циклодекстрина; (С1 -4алкил)-/-циклодекстрина;
(гидрокси-С1 -4алкил)-а-циклодекстрина; (гидрокси-С -4алкил) -β -циклодекстрина;
(гидрокси-С1-4алкилУ-циклодекстрина; (карбокси-С1-4алкил)-а-циклодекстрина;
(карбокси-С1-4алкил)-в-циклодекстрина; (карбокси-С1-4алкил)^-циклодекстрина;
сахаридных эфиров α-циклодекстринаа; сахаридных эфиров β-циклодекстрина; сахаридных эфиров γ-циклодекстрина и сульфобутиловых эфиров α-циклодекстрина, β-циклодекстрина или γ-циклодекстрина.
Примеры С1-4алкильных групп в этом контексте включают -Ме, -Εΐ, -пРг, -гРг и -сРг.
Примеры сахаридных эфиров в этом контексте включают глюкозиловые и мальтозиловые эфиры.
Особенно предпочтительным циклодекстрином является гидроксипропил-β-циклодексΊрин.
Предпочтительно циклодекстрин имеет фармацевтическую степень чистоты или эквивалентную.
Следующее циклодекстрины и производные циклодекстринов могут быть получены в УаскегСйет1е СтЪН, Мишсй, Сегтапу:
α-циклодекстрин (Сатата\® \У6 рйагта); γ-циклодекстрин (Сатата\® \У6 рйагта); гидроксипропил-а-циклодекстрин (Сатаяо1® \У6 НР ТЬ);
- 8 023400 гидроксипропил-в-циклодекстрин (Сауако1® \У7 НР рЬагта); гидроксипропил-у-циклодекстрин (Сауако1® \У7 НР рЬагта).
Вне связи с какой-либо конкретной теорией авторы изобретения полагают, что концевая фенильная группа РХО-101 (или, возможно, замещенная концевая фенильная группа аналогов РХО-101) образует комплекс с циклодекстрином, таким как гидроксипропилф-циклодекстрин.
Меглумин.
Меглумин, также известный как Ν-метилглюкамин, 1-дезокси-1-(метиламино)-О-глюцитол и Νметил-О-глюкамин, имеет молекулярную массу 195,21 г/моль и температуру плавления около 129-131°С. Он растворим в воде (~100 г в 100 мл при 25°С), является щелочным по природе (и более щелочным, чем аргинин) (рН ~10,5 для 1 мас.% водного раствора). Он образует соли с кислотами и комплексы с металлами и применяется во многих фармацевтических препаратах.
СН21МНМе нс—ОН I но-сн нс-он Меглумин
I нс-он
I
СН2ОН
В одном из вариантов реализации меглумин представляет собой свободный меглумин или фармацевтически приемлемую соль меглумина.
Предпочтительно меглумин имеет фармацевтическую степень чистоты или эквивалентную.
Меглумин для препаратов ингибиторов НОАС (соответствовующих как европейским стандартам, так и стандартам Соединенных Штатов) может быть получен, например, в Мегск КдаА, Г ермания.
Другие дополнительные компоненты.
В одном из вариантов реализации фармацевтическая композиция дополнительно включает один или более из других дополнительных фармацевтически приемлемых компонентов (например, фармацевтически приемлемый носитель, и т.п.).
В одном из вариантов реализации фармацевтическая композиция дополнительно включает один или более из других фармацевтически приемлемых компонентов, хорошо известных специалистам в данной области, включая, бнз ограничения, фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, наполнитель, адъювант, буфер, модификатор рН, консервант, антиоксидант, бактериостатик, стабилизатор, суспендирующее средство, солюбилизатор, поверхностно-активное вещество (например, смачивающий реагент), окрашивающее вещество и изотонирующее растворенное вещество (то есть вещества, которые делают состав изотоничным крови или другой соответствующей жидкости организма предполагаемого реципиента). Подходящие носители, разбавитель, наполнители и т.п. можно найти в стандартных фармацевтических руководствах; см., например, НапбЬоок о£ РЬаттасеийса1 АббШуек, 2пб ЕбШоп (ебк. М. АкЬ апб I. АкЬ), 2001 (8упарке 1п&ттайоп Кекоигсек, 1пс., Епбюоб, Νον Уогк, И8А), РепнпдЮп'к РЬаттасеийса1 8аепсек, 18(Ь еббюп, Маск РиЬИкЬтд Сотрапу, ЕакЮп, Ра., 1990 и НапбЬоок о£ РЬагтасеийса1 ΕχαρίеШк, 2пб еббюп, 1994.
Термин фармацевтически приемлемый в данной заявке относится к соединениям, компонентам, веществам, композициям, лекарственным формам и т.п., применение которых, включающее контакт с таканями рассматриваемого субъека (например, человека), имеет логичное медицинское обоснование и не связано с повышенной нежелательной токсичностью, раздражением, аллергической реакцией или другими проблемами или осложнениями и соответствуют разумному соотношению польза/риск. Каждый носитель, разбавитель, наполнитель и т.п. должен также быть приемлемым в тот смысле, что он должен быть совместим с другими компонентами композиции.
В одном из вариантов реализации композиция дополнительно включает другие активные вещества, например другие терапевтические или профилактические агенты.
Формат.
В данной заявке термин состав описывает вещество, которое существует в форме (например, жидкой), готовой для введения, тогда как термин предварительный состав описывает вещество (например, лиофилат/лиофилизат, концентрат и т.п.), из которого может быть получен препарат (например, путем регидратации, разбавления и т.п.).
В одном из вариантов реализации композиция (например, состав, предварительный состав) является жидкой (например, при комнатной температуре, т.е. 25°С, и стандартном атмосферном давлении, т.е. 1,01325 бар).
Жидкая композиция (например, состав, предварительный состав) может представлять собой раствор, суспензию, эмульсию и т.п., в которых растворены, суспендированы или другим способом представлены (например, в виде липосом или других микрочастиц) ингибитор НОАС и другие компоненты (например, циклодекстрин, меглумин и т.п.)
В одном из вариантов реализации композиция (например, состав, предварительный состав) представляет собой водный раствор (например, включающий по меньшей мере 30% мас./мас. воды, например
- 9 023400 по меньшей мере 50% мас./мас. воды, по меньшей мере 70% мас./мас. воды).
В одном из вариантов реализации композиция (например, состав, предварительный состав) представляет собой водный изотонический раствор (например, изотоничный крови).
В одном из вариантов реализации композиция (например, состав, предварительный состав), является стерильной и апирогенной (т.е. свободной от пирогенов).
В одном из вариантов реализации композиция (например, предварительный состав) представляет собой жидкий концентрат, из которого можно получить состав, например, путем разбавления.
В одном из вариантов реализации композиция (например, предварительный состав) твердой формой (например, при комнатной температуре, т.е. 25°С, и стандартном атмосферном давлении, т.е. 1,01325 бар) (например, порошком, гранулами, таблетками, лиофилатами/лиофилизатами и т.п.), из которой можно получить препарат, например, путем гидратации (или регидратации), возможно, с последующим дополнительным разбавлением.
Вещества, подходящие для разбавления, гидратации и/или регидратации, включают, например, воду для инъекций, водный солевой раствор (например, 0,9% мас./об. №С1). водный раствор глюкозы, например 5% мас./об. фармакопейной глюкозы), раствор для инъекции/инфузии, глюкозу для инъекции/инфузии, раствор Рингера, раствор Рингера с лактатом и т.п.
Подходящий солевой раствор (физиологический раствор для инфузии, 0,9% мас./об. фармакопейного хлорида натрия) может быть получен, например, от Вах1ег НеаНЬеаге Ыб., ТЬеЙогб, ΝογΓοΙΚ ИК (код продукта РИЕ1322).
Подходящий раствор глюкозы (глюкоза для инфузий, 5% мас./об. фармакопейной глюкозы) может быть получен, например, от Вах1ег НеаНйеаге Ыб, ТЬеЙогб, ΝογΓοΙΚ ИК (код продукта РИЕ1322).
Фармацевтические композиции (например, составы, предварительные составы) могут быть представлены в герметизированных контейнерах, рассчитанных на одну или несколько доз, например в ампулах и флаконах.
Фармацевтический состав может быть получен, например, из предварительного состава, экстемпорально, например непосредственно перед применением, например, в мешке для внутривенной (в.в.) инфузии.
Один аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции (например, составу, предварительному составу), описанной в данной заявке, в подходящем контейнере (например, флаконе, ампуле, мешке для внутривенной (в.в.) инфузии.
Один аспект настоящего изобретения относится к флакону или ампуле, содержащим фармацевтическую композицию (например, состав, предварительный состав), описанную в данной заявке.
Один аспект настоящего изобретения относится к флакону или ампуле, содержащей фармацевтический предварительный состав (например, жидкий концентрат), описанной в данной заявке.
Один аспект настоящего изобретения относится к мешку для внутривенной (в.в.) инфузии, содержащему фармацевтическую композицию (например, состав), описанную в данной заявке.
Количество ингибитора НОАС.
Фармацевтический препарат включает терапевтически эффективное количество ингибитора НОАС.
Фармацевтическая композиция содержит такое количество ингибитора НОАС, что при последующем получении фармацевтического состава из указанной фармацевтической композиции (например, путем разбавления, гидратации, регидратации и т.п.) указанный фармацевтический состав содержит терапевтически эффективное количество ингибитора НОАС.
Специалисту в данной области очевидно, что соответствующие дозы ингибитора НОАС (и концентрация ингибитора НОАС в составах и композициях) для разных субъектов можно варьировать. Определение оптимальной дозы обычно включает уравновешивание уровня терапевтической полезности и любого риска или отрицательных побочных эффектов. Выбранный уровень дозирования зависит от разнообразных факторов, включающих, бех ограничения, активность конкретного соединения, путь введения, время введения, показатель экскреции соединения, длительность лечения, другие ингибиторы НОАС, соединения и/или вещества, примененияемые в комбинации с ингибиторами НОАС, степень тяжести состояния, а также вид, пол, возраст, вес, состояние, общее состояние здоровья и предшествующаую историю болезни объекта. Количество и-НЭАС и путь введения в конечном счете находится на усмотрении врача, ветеринара или врача-консультанта, хотя обычно дозировку выбирают для достижения локальной концентрации в месте действия, которая обеспечивала бы желаемый эффект, не вызывая значительных отрицательных или вредных побочных эффектов.
Пример предпочтительной дозировки - 150 мкмоль/кг. Для ингибитора НОАС (например, ΡΧΌ-101) с молекулярной массой 318 г/моль она составляет ~47,7 мг/кг. Для субъекта массой 70 кг она составляет ~3.3 г. При разбавлении в мешке для внутривенного введения объемом 1,0 мл концентрация состава составляет ~3,3 г/л (~3,3 мг/мл) или ~10 мМ. Подходящий жидкий концентрат (например, предварительный состав) может иметь концентрацию в 10-100 раз больше, чем необходимый состав и, таким образом, его концентрация составляет ~33-330 г/л (~33-330 мг/мл, например ~50 мг/мл) или ~0,1-1,0 М.
В одном из вариантов реализации концентрация ингибитора НОАС в композиции (например, составе) составляет по меньшей мере 0,01, 0,02, 0,05, 0,1, 0,2, 0,5, 1,0, 2,0 или 5,0 мг/мл.
- 10 023400
В одном из вариантов реализации концентрация ингибитора НОАС в композиции (например, составе) составляет до 200, 100, 50, 20, 10, 5, 2, 1, 0,5 или 0,2 мг/мл, включительно.
В одном из вариантов реализации концентрация ингибитора НОАС составляет 0,1-10 мг/мл.
В одном из вариантов реализации концентрация ингибитора НОАС составляет 0,5-10 мг/мл.
В одном из вариантов реализации концентрация ингибитора НОАС составляет 1,0-10 мг/мл.
В одном из вариантов реализации концентрация ингибитора НОАС составляет 0,1-5 мг/мл.
В одном из вариантов реализации концентрация ингибитора НОАС составляет 0,5-5 мг/мл.
В одном из вариантов реализации концентрация ингибитора НОАС составляет 1,0-5 мг/мл.
В одном из вариантов реализации концентрация ингибитора НОАС в композиции (например, составе) составляет по меньшей мере 0,01, 0,03, 0,05, 0,1, 0,3, 0,5, 1,0, 3,0, 5,0 или 10 мМ.
В одном из вариантов реализации концентрация ингибитора НОАС в композиции (например, составе) составляет до 300, 200, 100, 50, 30, 20, 15, 10, 5, 3, 1, 0,5 или 0,3 мМ включительно.
В одном из вариантов реализации концентрация ингибитра НОАС составляет 0,3-30 мМ.
В одном из вариантов реализации концентрация ингибитра НОАС составляет 1,0-30 мМ.
В одном из вариантов реализации концентрация ингибитра НОАС составляет 2,0-30 мМ.
В одном из вариантов реализации концентрация ингибитра НОАС составляет 3,0-30 мМ.
В одном из вариантов реализации концентрация ингибитра НОАС составляет 0,3-15 мМ.
В одном из вариантов реализации концентрация ингибитра НОАС составляет 1,0-15 мМ.
В одном из вариантов реализации концентрация ингибитра НОАС составляет 2,0-15 мМ.
В одном из вариантов реализации концентрация ингибитра НОАС составляет 3,0-15 мМ. Концнтрация ингибитора НОАС в композиции (например, в предварительном составе) может быть, например, в 1-1000 раз выше, чем концентрация ингибитора НОАС в соответствующем составе.
В одном из вариантов реализации композиция (например, предварительный препарат) имеет концентрацию и-НОАС по меньшей мере в 1, 2, 5, 10, 20, 50 или 100 раз выше.
В одном из вариантов реализации композиция (например, предварительный препарат) имеет концентрацию и-НОАС до 1000, 500, 200, 100, 50, 20, 10, 5 или 2 раз, включительно, выше.
В одном из вариантов реализации концентрация ингибитора НОАС в 10-500 раз выше.
В одном из вариантов реализации концентрация ингибитора НОАС в 10-200 раз выше.
В одном из вариантов реализации концентрация ингибитора НОАС в 10-100 раз выше.
В одном из вариантов реализации концентрация ингибитора НОАС в 10-50 раз выше.
В одном из вариантов реализации концентрация ингибитора НОАС в 10-20 раз выше.
Например, в одном из вариантов реализации концентрация ингибитора НОАС в композиции (например, предварительном составе) составляет 30-600 мМ (соответственно в 10-20 раз выше, чем 3,0-30 мМ).
В одном из вариантов реализации концентрация ингибитора НОАС в композиции (например, предварительном составе) составляет по меньшей мере 0,1, 0,2, 0,5, 1,0, 2,0, 5,0, 10, 20, 30 или 50 мг/мл.
В одном из вариантов реализации концентрация ингибитора НОАС в композиции (например, предварительном составе) составляет до 1000, 500, 300, 200, 100, 50, 20, 10, 5 или 2 мг/мл включительно.
В одном из вариантов реализации концентрация ингибитора НОАС составляет 5-500 мг/мл.
В одном из вариантов реализации концентрация ингибитора НОАС составляет 10-500 мг/мл.
В одном из вариантов реализации концентрация ингибитора НОАС составляет 20-500 мг/мл.
В одном из вариантов реализации концентрация ингибитора НОАС составляет 30-500 мг/мл.
В одном из вариантов реализации концентрация ингибитора НОАС составляет 5-300 мг/мл.
В одном из вариантов реализации концентрация ингибитора НОАС составляет 10-300 мг/мл.
В одном из вариантов реализации концентрация ингибитора НОАС составляет 20-300 мг/мл.
В одном из вариантов реализации концентрация ингибитора НОАС составляет 30-300 мг/мл.
В одном из вариантов реализации концентрация ингибитора НОАС составляет ~50 мг/мл.
В одном из вариантов реализации концентрация ингибитора НОАС в композиции (например, предварительном составе) составляет по меньшей мере 0,3, 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 3,0, 5,0, 10, 30, 50, 100 мМ.
В одном из вариантов реализации концентрация ингибитора НОАС в композиции (например, предварительном составе) составляет до 3000, 1000, 500, 300, 100, 50, 30, 20, 15, 10, 5 или 3 мМ включительно.
В одном из вариантов реализации концентрация ингибитора НОАС составляет 10-1000 мМ.
В одном из вариантов реализации концентрация ингибитора НОАС составляет 30-1000 мМ.
В одном из вариантов реализации концентрация ингибитора НОАС составляет 50-1000 мМ.
В одном из вариантов реализации концентрация ингибитора НОАС составляет 100-1000 мМ.
В одном из вариантов реализации концентрация ингибитора НОАС составляет 10-500 мМ.
В одном из вариантов реализации концентрация ингибитора НОАС составляет 30-500 мМ.
В одном из вариантов реализации концентрация ингибитора НОАС составляет 50-500 мМ.
В одном из вариантов реализации концентрация ингибитора НОАС составляет 100-500 мМ.
В случае если ингибитор НОАС представлен в форме соли, количество рассчитывают на основе исходного соединения. Следовательно, указанные выше значения (например, 30-300, ~50 мг/мл) соответст- 11 023400 вуют исходному соединению, а не, например, его соли.
Количество циклодекстрина.
В одном из вариантов реализации, если циклодекстрин присутствует, то молярное отношение циклодекстрина к ингибитора НОАС составляет по меньшей мере 0,5, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1,1,2, 1,3, 1,4 или 1,5.
В одном из вариантов реализации, если циклодекстрин присутствует, то молярное отношение циклодекстрина к ингибитора НОАС составляет до 5, 4, 3,5, 3, 2,5, 2,0, 1,9, 1,8, 1,7, 1,6 или 1,5 включительно.
В одном из вариантов реализации молярное отношение составляет 0,5-5. В одном из вариантов реализации молярное отношение составляет 0,8-4. В одном из вариантов реализации молярное отношение составляет 1-3. В одном из вариантов реализации молярное отношение составляет 1,2-2,5. В одном из вариантов реализации молярное отношение составляет 1,4-2. В одном из вариантов реализации молярное отношение составляет 1,5-1,9.
Пример предпочтительной концентрации ингибитора НОАС для композиции (например, предварительного состава, состава) составляет ~10 мМ. Если такая композиция (например, предварительный состав, состав) должна иметь молярное отношение циклодекстрина к ингибитору НОАС ~1,5-1,9, то это соответствует концентрации циклодекстрина ~15-19 мМ.
Примером предпочтительного ингибитора НОАС является РХО-101, имеющий молекулярную массу ~318 г/моль, β-циклодекстрин имеет молекулярную массу ~1135 г/моль. Отношение молекулярных масс циклодекстрина к ингибитору НОАС составляет ~1135/318 или ~3,57. Если композиция (например, предварительный состав, состав) должна иметь молярное отношение циклодекстрина к инигибитору НОАС ~1,5-1,9, это соответствует массовому отношению циклодекстрина к ингибитору НОАС ~5,3-6,8 (т.е. 5,3-6,8 г β-циклодекстрина на каждый грамм РХО-101).
Может быть предпочтительным обеспечение общей дозы циклодекстрина менее 5000, 2000, 1000, 500, 400, 300, 200, 100 или 50 мг/кг.
Количество меглумина.
В одном из вариантов реализации, если меглумин присутствует, то молярное отношение меглумина к ингибитору НОАС составляет по меньшей мере 0,5, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1,1,2, 1,3, 1,4 или 1,5.
В одном из вариантов реализации, если меглумин присутствует, то молярное отношение меглумина к ингибитору НОАС составляет до 5, 4, 3,5, 3, 2,5, 2,0, 1,9, 1,8, 1,7, 1,6 или 1,5 включительно.
В одном из вариантов реализации молярное отношение составляет 0,5-5. В одном из вариантов реализации молярное отношение составляет 0,8-4. В одном из вариантов реализации молярное отношение составляет 1-3. В одном из вариантов реализации молярное отношение составляет 1,2-2,5. В одном из вариантов реализации молярное отношение составляет 1,4-2. В одном из вариантов реализации молярное отношение составляет 1,5-1,9.
Пример предпочтительной концентрации ингибитора НОАС для композиции (например, препарата) —10 мМ. Если такая композиция (например, препарат) должна иметь молярное отношение меглумина к ингибитору НОАС ~1,5-1,9, то это соответствует концентрации меглумина ~1519 мМ.
Примером предпочтительного ингибитора НОАС является РХО-101, имеющий молекулярную массу ~318 г/моль. Свободный меглумин имеет молекулярную массу ~195 г/моль. Отношение молекулярных масс меглумина и ингибитора НОАС составляет ~195/318 или ~0,613. Если композиция (например, предварительный состав, состав) должна иметь молярное отношение меглумина и ингибитора НОАС ~1,5 1,9, то это соответствует массовому отношению меглумина к ингибитору НОАС ~0,92-1,17 (т.е. 0,92-1,17 г меглумина на каждый грамм РХО-101).
Может быть предпочтительным обеспечение общей дозы меглумина менее 200, 100, 50, 30 или г/кг.
Получение композиций.
Композиции (например, предварительный состав, составы) могут быть получены с применением стандартных способов, хорошо известных в области фармацевтики. Например, способы, задействующие стандартную лабораторию или оборудование для фармацевтического производства, хорошо известны специалистам в области фармацевтики.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способу получения композиции (например, предварительного состава, состава) (как описано в данной заявке) путем объединения: (а) ингибитора НОАС, определенного в данной заявке, и (а) одного или более из следующих дополнительных компонентов: циклодекстрина и меглумина; и, возможно, одного или более их других дополнительных фармацевтически приемлемых компонентов (описанных в данной заявке).
Например, соответствующее количество чистого, сухого ингибитора НОАС (например, РХО-101) можно растворить в растворе солеобразователя (например, меглумина) или циклодекстрина в воде в соответствующей концентрации, как описано в данной заявке. Растворение можно осуществить в течение периода от примерно 1 мин до примерно 1 ч, путем помешивания, например, с применением магнитной
- 12 023400 мешалки, лопастной мешалки или турбинной мешалки, с подводом тепла или без него. Образующийся раствор затем разбавляют до конечного объема, например, водой соответствующего класса и дополнительно перемешивают в течение некоторого времени, пока раствор не станет гомогенным.
В случае необходимости можно изменить рН раствора с применением подходящей кислоты (например, НС1) для достижения рН равного примерно 8,5 или выше. Однако при изменении рН может возникнуть риск преципитации ингибитора НОАС.
Раствор пропускают через подходящий фильтр (например, 0,2-мкм фильтр для стерилизации), помещают в подходящие контейнеры (например, флаконы, ампулы, и т.п.) в подходящей фармацевтической производственной среде и гермитизуют/запечатывают.
Можно лиофилизат приготовить, поместив раствор во флаконы, имеющие предназначенные для лиофилизации пробки, и удалив воду замораживанием-высушиванием с получением порошка, пригодного для восстановления/регидратации с применением подходящей для регидратации среды (например, солевого раствора, глюкозы и т.п.). После замораживания-высушивания флаконы гермитизуют и запечатывают.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способу получения состава (описанного в данной заявке) путем разбавления, восстановления, гидратации, регидратации и т.п. предварительного состава (описанного в данной заявке).
Один из аспектов настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции (например, составу) (описанной в данной заявке), полученной путем разбавления, восстановления, гидратации, регидратации и т.п. предварительного состава (описанного в данной заявке).
Один из аспектов настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции (например, составу) (описанному в данной заявке), полученной путем разбавления, восстановления, гидратации, регидратации и т.п. предварительного состава (описанного в данной заявке).
Например, составы могут быть получены из предварительных составов, например, экстемпорально, путем разбавления, восстановления, гидратации, регидратации и т.п. с применением соответствующих жидкостей, например воды (например, воды для инъекции), водного солевого раствора (например, 0,9% мас./об. солевого раствора), водного раствора глюкозы (например, 5% мас./об. раствор глюкозы) и т.п.
Например, соответствующее количество жидкой концентрированной композиции (например, предварительного состава) (первоначально предоставленной во флаконе или ампуле) можно поместить в типичный 1 л мешок для внутривенного введения с солевым или глюкозным раствором, и полученный состав применять для введения путем внутривенной инфузии.
Например, соответствующее количество лиофилата/лиофилизата композиции (например, предварительного состава) можно восстановить (или регидратировать) добавлением подходящей водной среды (например, воды для инъекций, 0,9% солевого раствора, 5% раствора глюкозы, и т.п.), например, во флакон, содержащий лиофилат/лиофилизат, например, с помощью подходящего шприца и иглы. Содержимое флакона можно затем взболтать для растворения лиофилизированного порошка. Полученную в результате композицию можно затем применять как состав и вводить субъекту, либо можно применять ее как предварительный состав и разбавлять до необходимой концентрации, например, добавлением в подходящую для инфузии среду, например в мешок для инфузии.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способу получения состава ингибитора НОАС (описанного в данной заявке), включающему стадию объединения указанного ингибитора НОАС с одним или более из следующих дополнительных компонентов: циклодекстрин и меглумин (описанных в данной заявке); и, возможно, одним или более из других дополнительных фармацевтически приемлемых компонентов (описанных в данной заявке).
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способу повышения концентрации и-НОАС (как описано в данной заявке) в фармацевтической композиции, включающему стадию получения препарата указанного и-НОАС с одним или более из следующих дополнительных компонентов: циклодекстрин и меглумин (как описано в данной заявке); и, возможно, одного или более другого дополнительного фармацевтически приемлемого компонента (как описано в данной заявке).
Твердые формы.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, включающей ингибитор НОАС (например, ΡΧΟ-101) в твердой лекарственной форме (например, таблетка, капсула, желатиновая таблетка и т.п.) (например, желатиновая капсула).
Один из аспектов настоящего изобретения относится к твердой лекарственной форме (например, таблетке, капсуле, желатиновой таблетке и т.п.) (например, желатиновой капсуле), содержащей ингибитор НОАС, описанный в данной заявке.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к твердой лекарственной форме (например, таблетке, капсуле, желатиновой таблетке и т.п.) (например, желатиновой капсуле), содержащей фармацевтическую композицию (например, состав), описанную в данной заявке.
Медицинское применение, способы лечения и т.п.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к компонентам фармацевтической композиции, описанной в данной заявке (например, ингибитору НОАС; одному или более из циклодекстрина и
- 13 023400 меглумина и т.п.) для применения в способе лечения человека или животного посредством терапии.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции (например, предварительному составу, составу), описанной в данной заявке, для применения в способе лечения организма человека или животного посредством терапии.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к применению компонентов фармацевтической композиции, описанной в данной заявке (например, ингибиторов НОАС; одного или более из циклодекстрина и меглумина и т.п.) в производстве лекарственного препарата для лечения патологического состояния, описанного в данной заявке.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к применению фармацевтической композиции (например, предварительного состава), описанного в данной заявке, в производстве лекарственного препарата для лечения патологического состояния, описанного в данной заявке.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способу лечения, включающему введение субъекту, нуждающемуся в лечении, фармацевтической композиции (например, состава), описанной в данной заявке.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способу: (а) регуляции (например, ингибирования) пролиферации клеток; (б) ингибирования хода клеточного цикла; (в) стимуляции апоптоза или (г) комбинации одного или более из перечисленного, ίη νίίτο или ίη νίνο, включая контакт клетки с фармацевтической композицией (например, препаратом), как описано в данной заявке.
Лечению могут подвергаться любые типы клеток, включающие, без ограничения, клетки легкого, желудочно-кишечного тракта (включая, например, кишку, толстую кишку, ободочную и прямую кишку), груди (молочной железы), яичника, простаты, печени (печеночные), почки (почечные), мочевого пузыря, поджелудочной железы, мозга и кожи.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способу введения ингибитора НОАС, определенного в данной заявке, субъекту, включающему введение указанному субъекту фармацевтической композиции (например, состава), описанного в данной заявке.
Лечение.
Термин лечение в данной заявке применительно к лечению патологического состояния относится, как правило, к лечению и терапии либо человека, либо животного (например, при применении в ветеринарии), при котором достигается некоторый желательный терапевтический эффект, например ингибирование прогрессирования патологического состояния, и включает снижение степени прогрессирования, остановку прогрессирования, снижение степени выраженности патологического состояния и излечение патологического состояния. Этот термин также охватывает лечение как профилактическую меру (т.е. профилактика). Например, применение в отношении субъектов, у которых еще не развилось патологическое состояние, но с повышенным риском развития такого патологического состояния также входит в понятие термина лечение.
Термин терапевтически эффективное количество в данной заявке соответствует такому количеству ингибитора НЭАС. которое эффективно для получения некоторого желательного терапевтического эффекта, связано с приемлемым соотношением польза/риск при введении в соответствии с необходимым режимом лечения.
Термин лечение включает комбинированные способы лечения и терапии, в которых два или более способа лечения или терапии объединяют, например, последовательно или одновременно. Например, соединения, описанные в данной заявке, можно также применять в комбинированных способах терапии, например, вместе с другими агентами, например цитотоксическими агентами и т.п. Примеры способов лечения и терапии включают, без ограничения, химиотерапию (введение активных агентов, включая, например, ингибитор НЭАС, антитела (например, при иммунотерапии), предшественники (например, при фотодинамической терапии, пролекарственной гено-направленной терапии (ΟΌΕΡΤ), антителонаправленной пролекарственной терапии ферментами (АОЕГТ), и т.п.); хирурги; радиационной терапии; и генотерапии.
Патологические состояния.
В одном из вариантов реализации лечение представляет собой лечение пролиферативного патологического состояния.
Термины пролиферативное патологическое состояние, пролиферативное нарушение или пролиферативное заболевание используются в данной заявке равнозначно и относятся к нежелательной или неконтролируемой клеточной пролиферации избыточных или аномальных клеток, которая является нежелательной, например, неопластическому или гиперпластическому росту.
В одном из вариантов реализации лечение представляет собой лечение пролиферативного патологического состояния, характеризующегося доброкачественной, предзлокачественной или злокачественной пролиферацией клеток, включая, но без ограничения, неоплазмы, гиперплазии и опухоли (например, гистиоцитому, глиому, астроцитому, остеому), рак (см. ниже), псориаз, болезни костей, фибропролиферативные нарушения (например, соединительных тканей), фиброз легких, атеросклероз, пролиферацию клеток гладких мышц в кровеносных сосудах, например стеноз или рестеноз после ангиопластики.
В одном из вариантов реализации лечение представляет собой лечение рака.
- 14 023400
В одном из вариантов реализации лечение представляет собой лечение рака легкого, мелкоклеточного рака легкого, рака желудочно-кишечного тракта, рака толстой кишки, рака прямой кишки, колоректального рака, рака груди, рака яичников, рака простаты, рака яичек, рака печени, рака почки, рака мочевого пузыря, рака поджелудочной железы, рака мозга, саркомы, остеосаркомы, саркомы Капоши, меланомы, злокачественной меланомы, базально-клеточного рака или лейкемии.
В одном из вариантов реализации лечение представляет лечение патологического состояния, опосредуемого ноле.
Термин патологическое состояние, опосредуемое ΗΌΛΟ в данной заявке относится к патологическому состоянию, при котором ΗΌΛΟ и/или действие НЭЛС является важным или необходимым, например, для возникновения, прогрессирования, проявления и т.п. этого патологического состояния или патологического состояния, которое, как известно, лечат ингибиторами НОЛС (такими как, например, трихостатин А). Специалист в данной области легко может определить, лечит или нет возможный ингибитор НЭЛС патологическое состояние, опосредуемое НЭАС, в любом конкретном типе клеток. Например, можно применять стандартные способы анализа для оценки активности конкретного соединения, описанные в работе ХУаЙйпк е! а1., 2002 (публикация международной заявки \УО 02/30879).
Примеры таких патологических состояний включают, без ограничения, следующие: рак (см., например, У1дикйп е! а1., 2001, С1ш. Сапсег Ке8., Уо1. 7, Νο. 4, р. 971-976); псориаз (см., например, 1ауатопе е! а1., 1999, Мо1. Се11 ΒίοΙ., Уо1. 19, Νο. 1, р. 916-922); фибропролиферативные нарушения (например, фиброз печени) (см., например, ΝίΚί е! а1., 1999,
Нера1о1оцу. Уо1. 29, №. 3, р. 858-867; Сотпей е! а1., 1998, опубликованная заявка на японский патент 1Р 10114681 А2);
пролиферативные нарушения гладких мышц мускулатуры (например, атеросклероз, рестеноз) (см., например, Ктшига е! а1., 1994, Вю1. РЬагш. Ви11., Уо1. 17, №. 3, р. 399-402);
нейродегенеративные заболевания (например, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, хорея Хантингтона, амиотропный латеральный склероз, дегенерация спинного мозга и мозжечка) (см., например, Кццк1к!о е! а1., 2001, ВюсЬет. ВюрЬук. Кек. Соттип., Уо1. 280, №. 1, р. 223-228; §!е£ап, 1., е! а1., 2002, публикация международного патента (РСТ) номер \УО 02/090534);
воспалительные заболевания (например, остеоартрит, ревматоидный артрит) (см., например, Эапдопй е! а1., 1998, ВюсЬет. ВюрЬук. Кек. Соттип., Уо1. 242, №. 3, р. 648-652; ТакаЬакЫ, I., е! а1., 1996, 1. АпйЫо!. (Токуо), Уо1. 49, №. 5, р. 453-457);
болезни, связанные с ангиогенезом (например, рак, ревматоидный артрит, псориаз, диабетическая ретинопатия) (см., например, К1т е! а1., 2001, №!иге Мейюше, Уо1. 7, №. 4, р. 437-443);
гематопоэтические заболевания (например, анемия, серповидно-клеточная анемия, талассемия) (см., например, МсСайтеу е! а1., 1997, В1оой, Уо1. 90, №. 5, р. 2075-2083);
вызванные грибами инфекции (см., например, Вегпк1ет е! а1., 2000, Ргос. №!1. Асай. δα. И8А, Уо1. 97, №. 25, р. 13708-13713; Ткир е! а1., 1976, 1. АпйЫо!. (Токуо), Уо1. 29, №. 1, р. 1-6);
паразитарные инфекции (например, малярия, трипаносомоз, гельминтоз, протозойная инфекция (см., например, Лпйге\\'5 е! а1., 2000, 1п!. 1. Ратакйок, Уо1. 30, №. 6, р. 761-768);
бактериальные инфекции (см., например, ОшкЫ е! а1., 1996, 8аепсе. Уо1. 274, р. 939-940); вирусные инфекции (см., например, СЬапд е! а1., 2000, №с1ею Аайк Кек., Уо1. 28, №. 20, р. 39183925);
патологические состояния, которые поддаются лечению иммуномодуляцией (например, рассеянный склероз, аутоиммунный диабет, волчанка, атопический дерматит, аллергия, астма, аллергический ринит, воспалительная болезнь кишечника и для улучшения приживления трансплантата) (см., например, Эапдопй е! а1., 1998, ВюсЬет. ВюрЬук. Кек. Соттип., Уо1. 242, №. 3, р. 648-652; ТакаЬакЫ е! а1., 1996, 1. АпНЬю!. (Токуо), Уо1. 49, №. 5, р. 453-457).
Дозирование.
Введение можно осуществлять в виде одной дозы, непрерывно или с промежутками, (например, частями дозы с соответствующими интервалами) в течение всего курса лечения. Способы определения наиболее эффективного способа и дозы введения хорошо известны специалистам в данной области и зависят от конкретного состава, применяемого для терапии, цели терапии, клетки (клеток) мишеней, на которые направлено лечение, и субъекта, подвергающегося лечению. Однократное или многократное введение можно быть осуществлено с применением уровня дозы и схемы, выбранной лечащим врачом, врачом-консультантом или ветеринаром.
В одном из вариантов реализации объект получает ингибитор НЭАС внутривенно или подкожно в количествах, достаточных для доставки около 3-1500 мг/м2 в день, например около 3, 30, 60, 90, 180, 300, 600, 900, 1000, 1200 или 1500 мг/м2 в день. Такие количества можно вводить с помощью ряда подходящих способов, например большие объемы ингибитора НЭАС в низкой концентрации в течение одного продолжительного периода времени или несколько раз день.
Необходимое количество можно вводить в течение одного или более последовательных дней, через день, с перерывами или с применением комбинации перечисленного в течение недели (7-дневный срок). Кроме того, можно вводить небольшие объемы ингибитора НЭАС в высокой концентрации в течение
- 15 023400 короткого периода времени, например один раз в день в течение одного или более дней либо последовательно, через день, с перерывами или с применением комбинации перечисленного в течение недели (7дневный срок). Например, можно вводить дозу 300 мг/м2 в день в течение 5 последовательных дней, в общей сложности 1500 мг/м2 за период лечения. При другом режиме дозирования число последовательных дней может также составлять 5, при этом лечение продолжают в течение 2 или 3 последовательных недель до достижения общего количества 3000 и 4500 мг/м2 за период лечения.
Как правило, можно приготовить состав для внутривенного введения, содержащий ингибитор НОАС в концентрации от примерно 1,0 до примерно 10 мг/мл, например 1,0, 2,0, 3,0, 4,0, 5,0, 6,0, 7,0, 8,0, 9,0 и 10 мг/мл, и вводить в количестве, необходимом для достижения описанных выше доз. В одном примере субъекту можно ввести достаточный объем препарата для внутривенного введения в день, таким образом, чтобы общая дневная доза составила от примерно 300 до примерно 1200 мг/м2.
В конкретном варианте реализации каждые 24 ч внутривенно вводят 900 мг/м2 РХО-101 в течение по меньшей мере пяти последовательных дней. В другом конкретном варианте реализации каждые 24 ч внутривенно вводят 100 мг/м2 РХО-101 в течение по меньшей мере пяти последовательных дней. В другом варианте реализации дозы ингибитора НОАС для перорального введения при применении его для лечения желаемого патологического состояния может изменяться от примерно 2 до примерно 2000 мг в день, например от примерно 20 до примерно 2000 мг в день, например от примерно 200 до примерно 2000 мг в день. Например, доза для перорального введения может составлять примерно 2, примерно 20, примерно 200, примерно 400, примерно 800, примерно 1200, примерно 1600 или примерно 2000 мг в день. Очевидно, что общее ежедневное количество можно вводить в виде одной дозы или можно вводить в виде множественных доз, например, два, три или четыре раза в день.
Например, субъект может получить от примерно 2 до примерно 2000 мг/день, например от примерно 20 до примерно 2000 мг/день, например от примерно 200 до примерно 2000 мг/день, например от примерно 400 до примерно 1200 мг/день. Таким образом, лекарственный препарат, приготовленный соответствующим образом и предназначенный для введения один раз в день, может содержать от примерно 2 до примерно 2000 мг, например от примерно 20 до примерно 2000 мг, например от примерно 200 до примерно 1200 мг, например от примерно 400 до примерно 1200 мг/день. Ингибиторы НОАС можно вводить в виде одной дозы или частями общей дозы два, три или четыре раза в день. Для введения два раза в день соответствующим образом приготовленный лекарственный препарат должен, следовательно, содержать половину необходимой ежедневной дозы
Наборы.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к набору (или набору компонентов), включающему: (а) фармацевтическую композицию (например, предварительный состав, состав), описанную в данной заявке, предпочтительно предоставленную в подходящем контейнере и/или с подходящей упаковкой, и (б) инструкции по применению, например письменную инструкцию по введению препарата и т.п.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к набору (или набору компонентов), включающему: (а) фармацевтическую композицию (например, предварительный состав), как описанную в данной заявке, предпочтительно предоставленную в подходящем контейнере и/или с подходящей упаковкой, и (б) инструкции по применению, например письменные инструкции по приготовлению соответствующего фармацевтического состава из композиции (например, предварительного состава и последующему введению препарата и т.п.
Набор может включать дополнительные компоненты, включающие, например, соответствующие растворы для разбавления (например, физиологический солевой раствор, раствор глюкозы и т.п.), реагенты (например, для изменения рН) и устройства (например, мешки, пробирки, шприцы, иглы, устройства для переноса) для сборки и применения (например, при приготовлении составов и последующем введении).
Письменные инструкции могут также включать перечень показаний, при которых состав (например, содержащий ингибитор НОАС) является подходящим лечением.
Исследования препаратов.
Эти исследования демонстрируют значительное увеличение растворимости ингибитора НОАС (порядка 500-кратного увеличения для РХО-101) при применении одного или более из циклодекстрина и меглумина. Образующиеся композиции стабильны и могут быть разбавлены до необходимой заданной концентрации без риска преципитации. Кроме того, композиции имеют рН, который хотя и выше идеального, является приемлемым для применения.
Поглощение УФ.
Значения коэффициента поглощения света ультрафиолетовой области (УФ) Е\ для РХО-101 определяли путем построения калибровочной кривой зависимости от концентрации РХО-101 в 50:50 мета- 16 023400 нол/вода при лтах для вещества 269 нм. Определенное данным методом значение Е\ составило 715,7. В исследованиях растворимости смесь метанол/вода, а не чистый метанол (или другой органический растворитель), была выбрана в качестве среды для последовательных разбавлений для того, чтобы уменьшить риск преципитации циклодекстрина.
Растворимость в деминерализованной воде.
Установили, что растворимость ΡΧΟ-101 для деминерализованной воды составила 0,14 мг/мл.
Улучшение растворимости при помощи циклодекстринов.
Получали насыщенные образцы ΡΧΟ-101 в водных растворах двух природных циклодекстринов (а6Ό и γ-СО) и гидроксипропиловых производных α-, β- и γ-циклодекстринов (НР-а-СЭ. ΗΡ-β-СО и ΗΡ-γСО). Все эксперименты завершали при концентрации циклодекстрина 250 мг/мл, за исключением ациклодекстрина О, растворимость которого была недостаточной для достижения этой концентрации. Данные суммированы в следующей таблице. ΗΡ-β-СО обеспечивает наилучшее увеличение растворимости ΡΧΟ-101.
Таблица 1: Увеличение растворимости циклодектринов
Циклодекстрин Концентрация циклодекстрина (мг/мл) Концентрация ингибитораНОА С (мг/мл) Увеличение растворимости
α-Οϋ 100 0,65 5
НР-а-СЦ 250 2,32 17
ΗΡ-β-Οϋ 250 11,76 84
Υ-Οϋ 250 1,44 10
ΗΡ-γ-СО 250 7,00 50
Определение фазовой растворимости ΗΡ-β-СО.
Диаграмму фазовой растворимости для ΗΡ-β-СО получили при концентрациях циклодекстрина от 50 до 500 мг/мл (5-50% мас./об). Была построена зависимость расчетных значений растворимости ингибитора КРАС в комплексе от концентрации циклодекстрина; см. фиг. 1.
Как показывает график, существует приблизительно линейная зависимость между концентрациями циклодекстрина и ингибитора ИОЛС при молярном отношении примерно 4:1. Такой тип диаграммы фазовой растворимости для циклодекстринов называют графиком фазовой растворимости типа А. На графике видно незначительное положительное отклонение отношения ингибитора ЧОАС к циклодекстрину. Это отклонение может быть следствием экспериментальной ошибки, связанной с решением использовать массу вместо объема для дозирования более концентрированных образцов циклодекстрина вследствие их вязкости. Кроме того, возможно, что существует незначительное отклонение от линейного характера фазовой растворимости типа А.
Для получения изотонических растворов для составов для инъекций обычно применяют концентрацию ΗΡ-β-СО от 250 до 300 мг/мл, поэтому для дальнейших исследований выбрали концентрацию циклодекстрина 250 мг/мл или 25% мас./об.
рН профиль растворимости.
Получали рН профиль растворимости для 25% мас./об. ΗΡ-β-СО с применением ряда буферных систем, как определено в ВиГГегк Гог ρΗ апй Мс1а1 Ιοη Соп!го1, О. Ροιτίη & В. Оетркеу, СЬартап & Ηαΐΐ, №ν Уогк, 1983. Поскольку циклодекстрин может образовывать комплекс с буферными агентами, было важно выбрать адекватную буферную систему: для рН 4 выбрали смесь янтарная кислота/NаΟΗ буфер; для дипазона рН 6-8 выбрали фосфатный буфер и для диапазона рН 8-9 выбрали глицин/NаΟΗ буфер.
Было отмечено, что цвиттер-ионы могут сами по себе обладать свойством буферизации и этот эффект вызывал некоторую нестабильность в емкости буферных систем при высоком значении рН. В следствие этого, требуемого рН можно было достичь только корректировкой рН системы путем добавления 1 М ΝηΟΗ.
Данные суммированы в следующей таблице. рН профиль растворимости показан на фиг. 2.
Таблица 2: Значения профиля рН
Расчетный рН 4 6 7,4 9,5 ★
Фактический рН 4,35 5,99 7,28 8,09 8,91
РХО-Ю1 Солс. (тд/тБ) 14,5 17,3 18,8 19,4 36,0
рН корректировали добавлением 1 Μ ΝηΟΗ до получения фактического рН.
У всех образцов, полученных при рН выше 6, наблюдали желтую окраску, которая становилась интенсивнее по мере увеличения рН. С учетом того, что концентрация образцов при рН от 6 до 8 значи- 17 023400 тельно не меняется, решили, что изменение цвета связано с рН. Этот вывод подтверждается уменьшением интенсивности окраски образцов при корректировке рН.
Улучшение растворимости при помощи ίη $ίΙιι солеобразователей.
Первоначальные эксперименты с кислыми и основными ίη $ίΙιι солеобразователями были основаны на предположении, что солеобразователь и ингибитор ΗΌΑί образуют соль в соотношении один к одному. Из расчета предпочтительной концентрации ингибитора ΗΌΑί (ΡΧΌ-101) 50 мг/мл (соответствующей 0,157 М) были получены растворы солеобразователя с концентрацией ~0,16 М.
Кислые ίη κίΐιι солеобразователи.
Кислые ίη 511и солеобразователи оказались неэффективными в плане улучшения растворимости ΡΧΌ-101. Данные суммированы в следующей таблице. Уменьшение расчетной растворимости для аскорбиновой кислоты предполагает химическое взаимодействие или эффект высаливания.
Таблица 3: Увеличение растворимости при помощи кислых /л зНи солеобразователей
Соле- образователь Конц. соли (мг/мл)' Растворимост ь иНОАС (мг/мл) Увеличение растворимост и 3/ϋ2 Молярное отношение РН раствор а
Молочная кислота 14,2 0,16 1,1 316 2,38
аскорбиновая кислота 27,7 0,01 0,1 4363 2,58
Лактобионовая кислота 56,3 0,15 1,1 328 2,43
Метансульфон овая кислота 15,1 0,15 1,0 341 1,35
Изетионат 19,8 0,18 1,3 280 7,40
Малеиновая кислота 18,3 0,18 1,3 285 1,65
Янтарная кислота 18,6 0,18 1,3 278 2,45
Яблочная кислота 21,1 0,16 1,2 309 2,19
Глутаминовая кислота 23,1 0,11 0,8 449 3,23
концентрация соли эквивалентна 0,16 М.
2Молярное отношение 8/Ώ - отношение солеобразователя-ингибитор 1И)АС.
Основные солеобразователи ίη Ши.
Все основные солеобразователи ίη κίΐιι продемонстрировали значительное увеличение растворимости ΡΧΌ-101. Данные суммированы в следующей таблице.
Таблица 4: Увеличение растворимости при помощи основных ϊη зИи солеобразователей
Соле- образователь Конц. соли (мг/мл)1 Растворимост ь ингибитора НОАС (мг/мл) Увеличение растворимо сти ЗЛУ Молярное отношение рН раствора
Аргинин 27,4 13,5 96 3,7 9,07
Лизин 23,0 12,0 86 4,2 9,11
Меглумин 30,7 21,2 152 2,4 9,22
Триэтанолами н 23,5 2,8 20 17,8 8,80
Диэтаноламин 16,5 10,5 75 4,8 9,13
Трис 19,0 3,6 26 13,7 8,97
Этилендиамин 9,4 21,8 156 2,3 9,30
концентрация соли эквивалентна 0,16 М.
Было отмечено, что большинство полученных образцов имели интенсивную желтую окраску. Исключение составили триэтаноламин и трис, хотя это, вероятно, было обусловлено тем, что концентрация ингибитора ΗΌΑί'.' в растворе была сравнительно низкой. Четыре основные соли, которые давали наибольшее усиление растворимости: этилендиамин, меглумин, Ь-аргинин и Ь-лизин.
Насыщенные растворы и-ΗΌΑί далее тестировали в серии экспериментов с разбавлениями (с 5% мас./об. раствором глюкозы и 0,9% мас./об. солевым раствором), для определения того, можно ли разбавить растворы до необходимой концентрации ингибитора ΗΌΑί'' для инфузии, равной 3,5 мг/мл. Эти эксперименты позволили сделать предположение о несовместимости между этилендиамином и 5% мас./об. раствором глюкозы. Тем не менее, другие соли могут быть разбавлены без признаков преципитации.
- 18 023400
Диаграммы фазовой растворимости для аргинина и меглумина.
Диаграммы фазовой растворимости как для аргинина, так и меглумина были получены с использованием трех дополнительных концентраций этих солеобразователей (х0,5, х2 и х3 0,16 М концентрации, использованные в предыдущем исследовании), как показано в следующей таблице.
Таблица 5: Концентрации основного солеобразователя ίη 8ΪΙυ
х 0.5 х1 х2 х 3
Молярность 0,079 М 0,157 М 0,314 М 0,47 Μ
Аргинин (мг/мл) 13,7 27,4 54,8 82,2
Меглумин (мг/мл) 15,4 30,7 61,4 92,1
Данные суммированы в следующей таблице. Диаграммы фазовой растворимости показаны на фиг. 3. На графике видна линейная зависимость между растворимостью ингибитора НОАС и концентрацией солеобразователя как для аргинина, так и меглумина.
Таблица 6: Значения растворимости
Концентрация аргинина (М) 0,079 0,157 0,314 0,47
Концентрация аргинина (мг/мл) 13,7 27,4 54,8 82,2
Концентрация ΡΧΌ-101 (мг/мл) 7,9 13,5 31,1 45,3
Концентрация меглумина (М) 0,079 0,157 0,314 0,47
Концентрация меглумина (мг/мл) 15,35 30,7 61,4 92,1
Концентрация ΡΧΌ-101 (мг/мл) 10,5 21,2 39,1 57,3
На основании данной линейной зависимости можно предсказать, что и аргинин, и меглумин можно применять для получения концентраций ингибитора НОАС, превышающих 100 мг/мл. Минимальные предполагаемые концентрации основного ίη Ын солеобразователя, необходимые для достижения расчетной концентрации ингибитора НОАС (ΡΧΌ-101), суммированы в следующей таблице.
Таблица 7: Предполагаемые концентрации солеобразователей, необходимые для достижения расчетных концентраций ингибитора НОАС
Расчетная конц. РХО-101 (мг/мл) 50 мг/мл 70 мг/мл 100 мг/мл
Конц, аргинина (мг/мл) 90,6 110,8 181,2
Конц, меглумина (мг/мл) 79,2 126,9 158,3
Таким образом, видно, что требуется примерно 1,8 ч. аргинина для растворения 1 ч. ингибитора НОАС (ΡΧΌ-101) и примерно 1,6 ч. меглумина для растворения 1 ч. ингибитора НОАС (ΡΧΌ-101).
рН насыщенных растворов ингибитора НОАС незначительно возрастает с повышением концентрации солеобразователя, при этом пробы с аргинином (рКа = 9,0 (аминогруппа)) имеют немного более низкий рН, чем пробы с меглумином (рКа = 9,5) при таком же молярном соотношении. Это различие, как предполагается, основано на рКа двух солей. Данные суммированы в следующей таблице.
Таблица 8: рН систем основной солеообразователь/РХО-101
х 0,5 х 1 х2 хЗ
Молярная концентрация основной соли 0,079 М 0,157 М 0,314 М 0,47 М
Аргинин (рН) 9,10 9,07 9,19 9,22
Меглумин (рН) 9,22 9,20 9,33 9,40
- 19 023400
Эксперименты по разбавлению.
Насыщенные растворы ингибитора НЭЛС с 0,47 М аргинина и 0,47 М меглумина разбавляли 5% мас./об. раствором глюкозы и 0,9% мас./об. солевым раствором с получением расчетной концентрации 3,5 мг/мл ингибитора НОАС для инфузии. Эти образцы успешно разбавляли, они были физически стабильны в течение более 24 ч. Конечное значение рН разбавленных проб суммировано в следующей таблице.
Таблица 9: рН разбавленных систем солеобразователь/ΡΧΌ-101
Конц. ингибитора НОАС в насыщ. растворе (мг/мл) РН исходного насыщенн ого раствора рН разбавленной пробы
Разбавлен ие 5% мас./об. растовром глюкозы разбавлен ие 0,9% мас./об. солевым раствором
0,47 М Аргинин 45,3 9,22 9,12 9,01
0,47 М Меглумин 57,3 9,40 9,20 9,17
Насыщенные пробы также разбавляли фосфатным буфером с рН 7,4, но менее успешно. Разбавление проб с 0,47 и 0,314 М меглумина фосфатным буфером с рН 7,4 мгновенно приводило к помутнению растворов. При разбавлении проб с 0,47 и 0,314 М аргинина фосфатным буфером с рН 7,4 сначала получали прозрачные растворы, но после хранения разбавленных растворов в течение ночи при комнатной температуре отмечали некоторую кристаллизацию. Это означает, что разбавленные пробы с аргинином были супернасыщенными и их можно считать физически нестабильными. Измерение рН разбавленных буфером проб показало, что рН изменился до рН 8,5-8,7, что является слишком низким уровнем рН для поддержания ΡΧΌ-101 в растворе при необходимой концентрации, равной или больше 50 мг/мл.
Улучшение растворимости: циклодекстрины и ίη 8Йи солеобразователи.
Получали пробы, содержащие 25% мас./об. ΗΡ-β-СЭ и 0,157 или 0,314 М аргинина или меглумина, и изучали растворимость ингибитора НОАС (ΡΧΌ-101) в этих пробах. Комбинация циклодекстрина и солеобразователя (аргинина или меглумина) неожиданно оказалась в значительной степени синергической и обеспечивала заметное увеличение растворимости ингибитора НОАС.
Данные суммированы в следующей таблице. Диаграмма фазовой растворимости показана на фиг. 4.
Таблица 10: Значения растворимости
Молярная концентрация аргинина (М) 0,157 0,314
Концентрация аргинина (мг/мл) 27,4 54,8
Концентрация ΡΧΌ-101 (мг/мл) 39,2 57,1
Молярная концентрация меглумина (М) 0,157 0,314
Концентрация меглумина (мг/мл) 30,7 61,4
Концентрация РХО-101 (мг/мл) 43,0 62,5
Также с помощью графика зависимости концентрации и-НЭЛС от рН систем солеобразователь/циклодекстрин и систем буферный рН/циклодекстрин (описанных выше) было показано, что увеличение растворимости, наблюдаемое для солеобразователей, было больше, чем то, которое обеспечивалось бы исключительно эффектом рН. Данные суммированы в следующей таблице. Профиль рН представлен на фиг. 5. Это наблюдение является дополнительным подтверждением того, что аргинин и меглумин действуют как ίη 8Йи солеобразователи.
Таблица 11: рН и значения растворимости
Концентрация аргинина (М) 0,157 0,314
рН насыщенного раствора 8,78 8,92
Концентрация ΡΧΌ-101 (мг/мл) 39,2 57,0
Концентрация меглумина (М) 0,157 0,314
рН насыщенного раствора 8,88 9,09
Концентрация ΡΧΌ-101 (мг/мл) 43,0 62,5
С применением системы ίη 8Йи солеобразователь/циклодекстрин можно достичь более высоких концентраций ингибитора НОАС с добавлением меньшего количества солеобразователя. Следовательно, такая система обеспечивает образование концентрата ингибитора НОАС с более низким значением рН, по сравнению с системой, в которой применяют только солеобразователь. Данные суммированы в следующей таблице.
- 20 023400
Таблица 12: солеобразователь/циклод рН систем екстрин/РХО-101
Молярная концентрация основной соли
х 0,5 х1
0,079 М 0,157 М
Аргинин/НР-Р-СО (рН) 8,78 8,92
Меглумин/НР-р-СО (рН) 8,88 9,09
Разбавление растворов ингибитора НОАС с получением расчетной концентрации ингибитора НОАС для инфузии, равной 3,5 мг/мл, оказалось успешным как с применением 0,9% мас./об. солевого раствора так и 5% мас./об. глюкозы. Во многих случаях более низкое значение рН в исходной системе приводило к более низким значениям рН в разбавленном растворе, что дает лучшую переносимость инфузии объектом. Данные суммированы в следующей таблице.
Таблица 13: рН разбавленных солеоб разовател ь/ци клодекстри н/ΡΧϋ-101 систем
Конц. ингибиторН ОАС в насыщен, растворе (мг/мл) рн исходного насыщенно го раствора рН пробы, разбавленн ой 5% мас./об. глюкозы рН пробы, разбавленн ой 0,9% мас./о б. солевым раствором
0,157 М Аргинин 39,0 8,78 8,49 -
0,157 М Меглумин 43,0 8,88 8,67 -
0,314 М Аргинин 57,0 8,92 8,90 8,96
0,314 М Меглумин 62,5 9,09 9,06 9,28
Дальнейшая корректировка рН.
Значение рН систем, содержащих аргинин или меглумин, составляет примерно 9. Однако возможно, что ингибитор НОАС (например, РХО-101) является химически нестабильным при рН выше 8,5. По этой причине были предприняты попытки уменьшения рН насыщенных систем с применением 2 Ν НС1 с целью улучшения химической стабильности ингибитора НОАС.
В аликвоту насыщенной пробы объемом 1 мл добавляли 20 мкл 2 N НС1. Полученную пробу оставляли на ночь для стабилизации и регистрировали новое значение рН системы. Затем к пробам быстро добавляли аликвоты 2 Ν НС1 объемом 20 мкл, пока не отмечали преципитацию, регистрировали значение рН на каждом этапе добавления. Данные суммированы в следующей таблице.
Таблица14: Корректировка рН систем, обеспечивающих увеличение растворимости
0,47 М Меглумин 0,314 М Аргинина/ 25% ΗΡ-β-Οϋ 0,314 М Меглумина/ 25% ΗΡ-β-Οϋ
Исходное значение рн 9,40 8,92 9,09
+ 20 мкл НС1 9,11 (образование твердого вещества на границе раздела) 8,85 (стабилен в течение ночи) 8,99 (стабилен в течение ночи)
+ 40 мкл НС1 - 8,66 8,76 (возможно помутнение)
+ 60 мкл НС1 - 8,42 8,56 (помутнение)
+ 80 мкл НС1 - 8,22 (помутнение) -
При добавлении НС1 было отмечено уменьшение интенсивной желтой окраски проб. Это наблюдение соответствует сделанному ранее выводу, что окраска РХО-101 зависит от рН и не является явным признаком распада.
Как показывают результаты, система основной солеобразователь/циклодекстрин является более стабильной, чем система, содержащая только основной солеобразователь. Исследование пробы с 0,47 М меглумина показало, что твердое вещество образовывалось только на границе раздела между введенным объемом НС1 и насыщенным раствором ингибитора НОАС - это твердое вещество не растворялось при взбалтывании, и в дальнейшем не наблюдалось преципитации/помутнения. Более успешная корректировка рН, вероятно, возможна с применением более слабой или более разбавленной кислоты.
- 21 023400
Результаты также показали, что система аргинин/циклодекстрин является физически более стабильной, чем система меглумин/циклодекстрин; однако следует отметить, что исходная концентрация системы с меглумином на 5 мг/мл выше.
Примеры
Следующие примеры представлены для иллюстрации настоящего изобретения и не ограничивают объем изобретения, описанного в данной заявке.
Пример 1. Приготовление раствора РХИ-101 в Ь-аргинине.
В сосуд, содержащий примерно 70 мл фармакопейной воды для инъекций, добавляли 10 г Ьаргинина. Смесь перемешивали при помощи магнитной мешалки до растворения аргинина. Добавляли 5 г РХИ-101 и смесь перемешивали при 25°С до растворения РХИ-101. Раствор разбавляли до конечного объема 100 мл с помощью фармакопейной воды для инъекций. Итоговый раствор имел рН 9,2-9,4 и осмоляльность приблизительно 430 мосмоль/кг.
Стерилизация и наполнение.
Раствор фильтровали через подходящую 0,2-мкм мембрану для стерилизации (например, из ПВДФ). Отфильтрованный раствор помещали во флаконы или ампулы, которые запечатывали нагреванием или подходящей пробкой и колпачком.
Хранение растворов.
Растворы хранили при комнатной температуре или более предпочтительно при охлаждении (например, 2-8°С) для уменьшения распада ингибитора НИАС.
Пример 2. Внутривенное введение РХИ-101.
Предшествующий уровень техники.
РХИ101 представляет собой низкомолекулярный ингибитор деацетилазы гистонов (НИАС) с сульфаниламид-гидроксамидной структурой. Ингибиторы НИАС модулируют транскрипционную активность генов, важных для опухолевого роста и выживания. РХИ101 имеет сильную антипролиферативную активность по отношению к клеточным линиям различных типов рака ш уйго и демонстрирует антинеопластическую активность на моделях опухолей у животных. РХИ101 уменьшает объем опухоли ксенотрансплантатов человека. Кроме того, РХИ101 обладает синергической и кумулятивной противоопухолевой активностью ш уйго и ш У1уо в комбинации со многими известными противораковыми лекарствами.
Задачи.
Определение безопасности, дозолимитирующей токсичности (ДЛТ) и максимально переносимой дозы (МПД) РХИ-101 (в растворе с Ь-аргинином), вводимого путем 30-мин в.в. инфузии 1.У. в дни 1-5 каждые 3 недели объектам с запущенным раком; определение фармакокинетических параметров РХИ101 в плазме после в.в. введения при различных уровнях дозы; исследование фармакодинамических эффектов РХИ-101 в мононуклеарах крови после в.в. введения при различных уровнях дозы.
Субъекты.
Субъекты с запущенным раком, невосприимчивые к стандартной терапии, или субъекты, для которых не существует стандартных способов терапии, возраст >18 лет, показатель состояния по шкале ЕСО0 < 2. Соответствующие характеристики субъектов в этом исследовании суммированы в следующей таблице.
- 22 023400
Таблица 15
Характеристики объектов
Число объектов - 28
Пол Мужской 14
Женский 14
Возраст Средний 59 лет
Диапазон 28-74 лет
Раса Белые 28
Не белые 0
СП по ЕС06 0 баллов 7
1 балл 20
2 балла 1
Диагностированный Колоректальный 9
рак Меланома 5
Рак глотки 2
Рак яичников 1
Рак почек 1
Рак простаты 2
Рак груди 1
Рак шейки 1
матки Другие 6
Режим дозирования.
ΡΧΌ-101 вводили путем 30-минутной внутривенной инфузии в дни 1-5 каждые 3 недели объектам с запущенным раком. Были обследованы группы из 3-6 объектов, которым вводили последовательные дозы (150, 300, 600, 900 и 1200 мг/м2) с последующим обследованием расширенной группы объектов при 1000 мг/м2 для тестирования внутривенного и перорального введения. Дозы и циклы терапии суммированы в следующей таблице.
Таблица16
Дозы и циклы терапии
Доза Число Общее Диапазон
(мг/м2) объектов число ЦИКЛОВ [
циклов каждой дозе
150 4 9 1-4
300 4 9 1-4
600 6 16 1-6
900 3 13 1-9
1200 6 15 1-9
1000 6 10 1-3
Результаты.
ФК анализ плазмы проводили для объектов во всех группах дозирования в дни 1 и 5 цикла 1 после 30-минутной в.в. инфузии. Результаты ФК анализа суммированы в следующей таблице.
Таблица 17
Результаты ФК анализа
Доза Стах 1/2 ν4 СЦ АиСо-! Аис0-( / дис^ (%) АЫСдень 5 /
(мг/м2) (нг/мл) (мин) (л/м2) (л/ч/м2) (нгхч/мл) АиСдень 1 <%)
150 6565 46,6 115,1 122,6 1269 99,0 115
±2158 ±8,7 ±43,5 ± 30,6 ±272 + 0,7 ±22
300 15505 44,6 88,8 94,6 3497 99,7 112
±6245 ±8,0 ±31,8 ± 34,9 ± 1097 + 0,1 ±21
600 31177 43,4 57,6 59,6 10707 99,9 97
±8968 ±6,7 ± 13,9 ± 16,0 ±3008 + 0,0
900 53779 54,2 48,8 63,5 14746 99,8 н/а
±6381 ±8,7 ±9,8 ± 16,4 ±3407 ±0,1
1200 52362 85,5 90,2 66,6 22012 99,8 н/а
±12724 ± 19,6 ± 87,3 ± 33,5 ±10979 + 0,1
Фармакокинетический анализ показывает пропорциональное дозе содержание в плазме и НИК (ЛИС) с периодом полувыведения 47-86 мин (см. фиг. 6-8). Накопления ингибитора НОАС при повторном введении не наблюдали.
РХО-101, как правило, хорошо переносился в дозах до 1000 мг/м2. Основными нежелательными явлениями, связанными с ингибитором НОАС, были усталость, тошнота, рвота (связанная с инфузией) и флебит. Тошнота и рвота часто требовали противорвотной терапии. Другие нежелательные явления включали головную боль, диарею, запор и затруднение дыхания. В лабораторных испытаниях не обнаружили никаких специфических аномалий. В частности, не было идентифицировано гематологической токсичности. По меньшей мере один субъект испытывал усталость 3 степени при дозе 600 мг/м2. Фибрилляция предсердий, которая была спонтанно обратимой, наблюдалась при дозе 1200 мг/м2. Диарея 3 степени и летаргия помешали завершению цикла на при 1200 мг/м2.
Фармакодинамический анализ.
Для оценки действия РХО-101 на степень ацетилирования гистонов в нормальной клетке хозяина брали мононуклеары периферической крови до начала терапии, сразу же после инфузии и между 2 и 24 ч после внутривенного введения РХО-101. Выделяли гистоны и анализировали их с применением антител к ацетилированным гистонам (Н4 и/или Н3), а затем вторичных антител к ПХ. Предварительный анализ показал увеличение накопления ацетилированных гистонов в периферических мононуклеарах, которое можно было детектировать вплоть до 24 ч после внутривенного введения РХО-101; см. фиг. 9 и 10. Наблюдали пропорциональное дозе ацетилирование Н4, при этом при более высоких дозах наблюдали более стабильный эффект. В дни 1, 2 и 8 каждого цикла оценивали экспрессию белков, участвующих в блокировании клеточного цикла и апоптозе (например, р19ЖР1, р21С1Р1№А1'1, Ара£-1 и винкулина). Фиг. 11 представляет собой вестерн-блот, демонстрирующий экспрессию этих белков, полученных из лимфоцитов, взятых у объекта в ходе 2 и 4 циклов терапии РХО-101 при 900 мг/м2.
Пример 3. Пероральное введение РХО-101.
Несколько субъектов получали РХО-101 в составах для перорального введения (например, РХО-101 в желатиновой капсуле). Предварительные данные для перорального введения свидетельствуют о хорошей переносимости. Биодоступность препарата для перорального введения составила примерно 33%. Фиг. 12 представляет собой график, демонстрирующий сравнение содержания РХО-101 в плазме после перорального и внутривенного введения. Высокие уровни в плазме сохраняются и при пероральном введении.
Выше описаны принципы, предпочтительные варианты реализации и способы применения настоящего изобретения. Однако изобретение не ограничено конкретными рассматриваемыми вариантами реализации. Напротив, следует считать, что описанные выше варианты реализации иллюстрируют, а не ограничивают изобретение, и следует понимать, что специалисты, сведущие в данной области техники, могут вносить изменения в варианты реализации в пределах объема настоящего изобретения, определенного в данной заявке.

Claims (38)

1. Фармацевтическая композиция для лечения патологического состояния, опосредуемого деацетилазой гистонов, у субъекта, представляющего собой человека или животное, содержащая:
(а) ингибитор деацетилазы гистонов и (б) меглумин, причем указанный ингибитор деацетилазы гистонов представляет собой соединение следующей формулы или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения:
2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что ингибитор деацетилазы гистонов представляет собой
3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, дополнительно содержащая циклодекстрин.
4. Фармацевтическая композиция по п.3, отличающаяся тем, что указанный циклодекстрин выбран из α-циклодекстрина; β-циклодекстрина; γ-циклодекстрина;
(С1 -4алкил)-а-циклодекстрина; (С1 -4алкил)-в-циклодекстрина; (С1 -4алкил)^-циклодекстрина; (гидрокси-С -4алкил)-а-циклодекстрина; (гидрокси-С -4алкил) -β -циклодекстрина; (гидрокси-С - 4алкил)^-циклодекстрина; (карбокси-С!-4алкил)-а-циклодекстрина; (карбокси-С1-4алкил)-β-циклодек- 24 023400 стрина; (карбокси-С1-4алкил)-у-циклодекстрина;
сахаридных простых эфиров α-циклодекстрина; сахаридных простых эфиров β-циклодекстрина; сахаридных простых эфиров γ-циклодекстрина и сульфобутиловых простых эфиров α-циклодекстрина, β-циклодекстрина или γ-циклодекстрина.
5. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что указанный меглумин представляет собой свободный меглумин или фармацевтически приемлемую соль меглумина.
6. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-5, отличающаяся тем, что молярное отношение меглумина к указанному ингибитору деацетилазы гистонов составляет от 0,5 до 5.
7. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-6, которая является стерильной и апирогенной.
8. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-7, которая представляет собой водный раствор.
9. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-8, дополнительно содержащая воду для инъекций, водный солевой раствор, водный раствор глюкозы, солевой раствор для инъекций/инфузий, раствор глюкозы для инъекций/инфузий, раствор Рингера или раствор Рингера с лактатом.
10. Фармацевтическая композиция по п.8 или 9, которая содержит указанный ингибитор деацетилазы гистонов в концентрации 100-1000 мМ.
11. Фармацевтическая композиция по п.8 или 9, которая содержит указанный ингибитор деацетилазы гистонов в концентрации 30-300 мг/мл.
12. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-11, отличающаяся тем, что указанная композиция применима для парентерального введения пациенту, применима для введения пациенту путем инъекции или применима для введения пациенту путем инфузии.
13. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-7, которая является твердой.
14. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-7, которая имеет форму порошка, гранул, таблеток или лиофилата/лиофилизата.
15. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-14, отличающаяся тем, что указанное патологическое состояние, опосредуемое деацетилазой гистонов, представляет собой пролиферативное патологическое состояние.
16. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-14, отличающаяся тем, что указанное патологическое состояние, опосредуемое деацетилазой гистонов, представляет собой рак.
17. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-14, отличающаяся тем, что указанное патологическое состояние, опосредуемое деацетилазой гистонов, представляет собой псориаз.
18. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-14, отличающаяся тем, что патологическое состояние, опосредуемое деацетилазой гистонов, представляет собой фиброз печени, атеросклероз, рестеноз, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, хорею Хантингтона, латеральный амиотрофический склероз, дегенерацию спинного мозга и мозжечка, остеоартрит, ревматоидный артрит, диабетическую ретинопатию, анемию, серповидно-клеточную анемию, талассемию, малярию, трипаносомоз, гельминтоз, рассеянный склероз, аутоиммунный диабет, волчанку, атопический дерматит, астму, аллергический ринит или воспалительное заболевание кишечника.
19. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.1-14 для лечения патологического состояния, опосредуемого деацетилазой гистонов.
20. Применение по п.19, отличающееся тем, что патологическое состояние, опосредуемое деацетилазой гистонов, представляет собой пролиферативное патологическое состояние.
21. Применение по п.19, отличающееся тем, что патологическое состояние, опосредуемое деацетилазой гистонов, представляет собой рак.
22. Применение по п.19, отличающееся тем, что патологическое состояние, опосредуемое деацетилазой гистонов, представляет собой псориаз.
23. Применение по п.19, отличающееся тем, что патологическое состояние, опосредуемое деацетилазой гистонов, представляет собой фиброз печени, атеросклероз, рестеноз, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, хорею Хантингтона, латеральный амиотрофический склероз, дегенерацию спинного мозга и мозжечка, остеоартрит, ревматоидный артрит, диабетическую ретинопатию, анемию, серповидно-клеточную анемию, талассемию, малярию, трипаносомоз, гельминтоз, рассеянный склероз, аутоиммунный диабет, волчанку, атопический дерматит, астму, аллергический ринит или воспалительное заболевание кишечника.
24. Применение композиции по любому из пп.1-14 для получения лекарственного средства для лечения патологического состояния, опосредуемого деацетилазой гистонов.
25. Применение по п.24, отличающееся тем, что патологическое состояние, опосредуемое деацетилазой гистонов, представляет собой пролиферативное патологическое состояние.
26. Применение по п.24, отличающееся тем, что патологическое состояние, опосредуемое деацетилазой гистонов, представляет собой рак.
27. Применение по п.24, отличающееся тем, что патологическое состояние, опосредуемое деацетилазой гистонов, представляет собой псориаз.
- 25 023400
28. Применение по п.24, отличающееся тем, что патологическое состояние, опосредуемое деацетилазой гистонов, представляет собой фиброз печени, атеросклероз, рестеноз, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, хорею Хантингтона, латеральный амиотрофический склероз, дегенерацию спинного мозга и мозжечка, остеоартрит, ревматоидный артрит, диабетическую ретинопатию, анемию, серповидно-клеточную анемию, талассемию, малярию, трипаносомоз, гельминтоз, рассеянный склероз, аутоиммунный диабет, волчанку, атопический дерматит, астму, аллергический ринит или воспалительное заболевание кишечника.
29. Способ лечения патологического состояния, опосредуемого деацетилазой гистонов, включающий введение пациенту, нуждающемуся в лечении, фармацевтической композиции по любому из пп.114.
30. Способ по п.29, отличающийся тем, что патологическое состояние, опосредуемое деацетилазой гистонов, представляет собой пролиферативное патологическое состояние.
31. Способ по п.29, отличающийся тем, что патологическое состояние, опосредуемое деацетилазой гистонов, представляет собой рак.
32. Способ по п.29, отличающийся тем, что патологическое состояние, опосредуемое деацетилазой гистонов, представляет собой псориаз.
33. Способ по п.29, отличающийся тем, что патологическое состояние, опосредуемое деацетилазой гистонов, представляет собой фиброз печени, атеросклероз, рестеноз, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, хорею Хантингтона, латеральный амиотрофический склероз, дегенерацию спинного мозга и мозжечка, остеоартрит, ревматоидный артрит, диабетическую ретинопатию, анемию, серповидноклеточную анемию, талассемию, малярию, трипаносомоз, гельминтоз, рассеянный склероз, аутоиммунный диабет, волчанку, атопический дерматит, астму, аллергический ринит или воспалительное заболевание кишечника.
34. Применение:
(а) ингибитора деацетилазы гистонов, причем указанный ингибитор деацетилазы гистонов представляет собой соединение следующей формулы или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения:
(б) меглумина для получения лекарственного средства для лечения патологического состояния, опосредуемого деацетилазой гистонов.
35. Способ по п.34, отличающийся тем, что патологическое состояние, опосредуемое деацетилазой гистонов, представляет собой пролиферативное патологическое состояние.
36. Способ по п.34, отличающийся тем, что патологическое состояние, опосредуемое деацетилазой гистонов, представляет собой рак.
37. Способ по п.34, отличающийся тем, что патологическое состояние, опосредуемое деацетилазой гистонов, представляет собой псориаз.
38. Способ по п.34, отличающийся тем, что патологическое состояние, опосредуемое деацетилазой гистонов, представляет собой фиброз печени, атеросклероз, рестеноз, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, хорею Хантингтона, латеральный амиотрофический склероз, дегенерацию спинного мозга и мозжечка, остеоартрит, ревматоидный артрит, диабетическую ретинопатию, анемию, серповидноклеточную анемию, талассемию, малярию, трипаносомоз, гельминтоз, рассеянный склероз, аутоиммунный диабет, волчанку, атопический дерматит, астму, аллергический ринит или воспалительное заболевание кишечника.
Концентрация раствора циклодекстрина (мг/мл)
Фиг. 1
- 26 023400
Фиг. 2 [о Аргинин п Меглумин
Фиг. 3
Фиг. 4
Аргинин Меглумин Аргинин /СО Меглумин/СО
Концентрация солеобразователей (мг/мл) _ рН фосфатного —С— буфера
Аргинин -Δ- Меглумин рН
Фиг. 5
- 27 023400
Время от конца инфузии
А2780
Фиг. 9
- 28 023400
EA201370122A 2005-05-13 2006-05-11 Фармацевтические составы, содержащие ингибиторы деацетилазы гистонов EA023400B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US68123405P 2005-05-13 2005-05-13
US68121505P 2005-05-13 2005-05-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201370122A1 EA201370122A1 (ru) 2014-02-28
EA023400B1 true EA023400B1 (ru) 2016-05-31

Family

ID=36617353

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201370122A EA023400B1 (ru) 2005-05-13 2006-05-11 Фармацевтические составы, содержащие ингибиторы деацетилазы гистонов
EA200702467A EA018982B1 (ru) 2005-05-13 2006-05-11 Фармацевтические составы, содержащие ингибиторы деацетилазы гистонов

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200702467A EA018982B1 (ru) 2005-05-13 2006-05-11 Фармацевтические составы, содержащие ингибиторы деацетилазы гистонов

Country Status (27)

Country Link
US (3) US8835501B2 (ru)
EP (2) EP2494969B1 (ru)
JP (2) JP5108750B2 (ru)
KR (2) KR101329437B1 (ru)
CN (2) CN101189003B (ru)
AT (1) ATE542527T1 (ru)
AU (1) AU2006245495B2 (ru)
BR (1) BRPI0610128B1 (ru)
CA (1) CA2606598C (ru)
CY (1) CY1112498T1 (ru)
DK (2) DK2494969T3 (ru)
EA (2) EA023400B1 (ru)
EC (1) ECSP078002A (ru)
ES (2) ES2540204T3 (ru)
HK (1) HK1110797A1 (ru)
HR (1) HRP20120341T1 (ru)
IL (2) IL187231A (ru)
MX (1) MX2007013938A (ru)
NO (1) NO339954B1 (ru)
NZ (1) NZ563236A (ru)
PL (1) PL1901729T3 (ru)
PT (1) PT1901729E (ru)
RS (1) RS52214B (ru)
SI (1) SI1901729T1 (ru)
UA (1) UA99810C2 (ru)
WO (1) WO2006120456A1 (ru)
ZA (1) ZA200710313B (ru)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2500063A1 (en) 2005-02-03 2012-09-19 TopoTarget UK Limited Combination therapy using HDAC inhibitors and melphalan for treating cancer
ES2540204T3 (es) 2005-05-13 2015-07-09 Topotarget Uk Limited Formulaciones farmacéuticas de inhibidores de la HDAC
EP1957056A2 (en) 2005-11-10 2008-08-20 TopoTarget UK Limited Histone deacetylase (hdac) inhibitors (pxdlol) for the treatment of cancer alone or in combination with chemotherapeutic agent
ITRM20070038A1 (it) * 2007-01-26 2008-07-27 Uni Degli Studi Di Roma La Sapienza Forme solubili di complessi di inclusione di inibitori dell istone deacetilasi e ciclodestrine loro processi di preparazione e impieghi in campo farmaceutico
EP2192904B1 (en) * 2007-08-27 2016-08-17 Auxagen, Inc. METHODS FOR INHIBITING TGF-beta
JP2010540426A (ja) 2007-09-25 2010-12-24 トポターゲット ユーケー リミテッド 特定のヒドロキサム酸化合物の合成方法
CN102083428A (zh) * 2008-03-07 2011-06-01 顶标公司 采用长时间连续输液Belinostat进行治疗的方法
US8487006B2 (en) * 2008-09-16 2013-07-16 Auxagen, Inc. Method of enhancing TGF-β signalling
JP5773877B2 (ja) 2008-10-22 2015-09-02 アキュセラ インコーポレイテッド 眼の疾患及び障害を治療する化合物
GB0900555D0 (en) * 2009-01-14 2009-02-11 Topotarget As New methods
WO2011064663A1 (en) 2009-11-25 2011-06-03 Festuccia, Claudio Combination treatment employing belinostat and bicalutamide
DK2688572T3 (en) 2011-03-21 2017-06-12 Valcuria Ab PHARMACEUTICAL COMPOSITION WITH AN HDAC INHIBITOR AND A STEROID AND USE THEREOF
WO2013040286A2 (en) * 2011-09-18 2013-03-21 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical compositions
MX2014007969A (es) * 2011-12-29 2015-02-10 Pharmacyclics Inc Hidroxiamidas de ácido cinámico como inhibidores de la histona desacetilasa 8.
TWI573792B (zh) 2012-02-01 2017-03-11 歐陸斯迪公司 新穎治療劑
HUE053654T2 (hu) 2014-03-26 2021-07-28 Astex Therapeutics Ltd FGFR- és CMET-inhibitorok kombinációi a rák kezelésére
GB201409485D0 (en) 2014-05-28 2014-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB201409488D0 (en) 2014-05-28 2014-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB201409471D0 (en) 2014-05-28 2014-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
JP6632999B2 (ja) * 2014-06-12 2020-01-22 ユニバーシティ オブ ノートルダム デュ ラック 神経疾患および大脳損傷の処置のための組成物および方法
JOP20200201A1 (ar) 2015-02-10 2017-06-16 Astex Therapeutics Ltd تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين
WO2016149099A1 (en) 2015-03-13 2016-09-22 Forma Therapeutics, Inc. Alpha-cinnamide compounds and compositions as hdac8 inhibitors
EP3310350A4 (en) 2015-06-16 2019-01-09 Spectrum Pharmaceuticals, Inc. COMBINED THERAPY USING BELINOSTAT AND PRALATREXATE FOR THE TREATMENT OF LYMPHOMAS
CN105481736A (zh) * 2015-12-28 2016-04-13 山东大学 一种含有苯甘氨酸的肉桂酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用
CA3015241A1 (en) 2016-02-22 2017-08-31 Onxeo Combination therapies comprising immuno-oncology agents and belinostat
ES2743740T3 (es) 2016-03-31 2020-02-20 Midatech Ltd Aducto de ciclodextrina-panobinostat
WO2018009531A1 (en) * 2016-07-08 2018-01-11 Ranedis Pharmaceuticals, Llc Compositions and methods of treating and/or preventing lysosomal storage diseases and other monogenetic metabolic diseases
CN107638571B (zh) * 2016-07-15 2021-07-06 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 一种特考韦瑞口服药物组合物及其制备方法
CN107625967B (zh) * 2016-07-15 2021-07-06 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 一种特考韦瑞注射用药物组合物及其制备方法
WO2018029699A1 (en) * 2016-08-11 2018-02-15 Msn Research & Development Center Solid state forms of (2e)-n-hydroxy-3-[3-(phenylsulfamoyl)phenyl]prop-2-enamide and process for preparation thereof
WO2018068832A1 (en) 2016-10-11 2018-04-19 Euro-Celtique S.A. Hodgkin lymphoma therapy
CN106389359B (zh) * 2016-11-30 2019-07-26 瑞阳制药有限公司 供注射用的贝利司他药物组合物及其制备方法
CN108210501B (zh) * 2016-12-14 2019-03-08 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 一种磺酰脲类药物的注射用药物组合物及其制备方法
GB201709403D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro Celtique Sa Compounds for treating sarcoma
GB201709406D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro-Cletique S A Compounds for treating TNBC
GB201709405D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro Celtique Sa Compounds for treating ovarian cancer
GB201709402D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro Celtique Sa Compounds for treating t-pll
CN110996913A (zh) * 2017-06-30 2020-04-10 欧恩科斯欧公司 新的贝利司他口服制剂
US20200268788A1 (en) * 2017-08-28 2020-08-27 Asdera Llc Use of cyclodextrins in diseases and disorders involving phospholipid dysregulation
EP3461480A1 (en) 2017-09-27 2019-04-03 Onxeo Combination of a dna damage response cell cycle checkpoint inhibitors and belinostat for treating cancer
EP3461488A1 (en) 2017-09-27 2019-04-03 Onxeo Combination of a dbait molecule and a hdac inhibitor for treating cancer
EP3687549A4 (en) * 2017-09-28 2021-07-14 Asdera LLC USE OF CYCLODEXTRIN IN DISEASES AND DISORDERS WITH PHOSPHOLIPID FAILURE REGULATION
KR20200046143A (ko) 2018-10-15 2020-05-07 주식회사 아이엠알 보안기능이 있는 Pluggable 형태의 IoT 센서 노드 및 게이트웨이 구성 방법
EP4041750A4 (en) * 2019-10-07 2023-11-01 Viracta Subsidiary, Inc. DOSAGE FOR HDAC TREATMENT WITH REDUCED SIDE EFFECTS
CN113413389B (zh) * 2021-07-19 2024-03-15 成都赜灵生物医药科技有限公司 一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂的制剂及其制备方法和用途
WO2023041805A1 (en) 2021-09-20 2023-03-23 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for improving the efficacy of hdac inhibitor therapy and predicting the response to treatment with hdac inhibitor

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4642316A (en) * 1985-05-20 1987-02-10 Warner-Lambert Company Parenteral phenytoin preparations
WO2002030879A2 (en) * 2000-09-29 2002-04-18 Prolifix Limited Carbamic acid compounds comprising a sulfonamide linkage as hdac inhibitors

Family Cites Families (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH647412A5 (de) 1980-03-25 1985-01-31 Hoffmann La Roche Pharmazeutische praeparate.
DE4010536A1 (de) * 1990-04-02 1991-10-10 Boehringer Mannheim Gmbh Pharmazeutische waessrige loesung von 4-(2-(benzolsulfonylamino)-ethyl)-phenoxyessigsaeure
US6071923A (en) 1994-09-16 2000-06-06 Bar-Ilan University Retinoyloxy aryl-substituted alkylene butyrates useful for the treatment of cancer and other proliferative diseases
US5730977A (en) 1995-08-21 1998-03-24 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Anti-VEGF human monoclonal antibody
DK0861236T4 (da) 1995-11-13 2006-12-18 Sanofi Aventis Deutschland Cykliske og heterocykliske N-substituerede alphaiminohydroxam- og carboxylsyrer
WO1997030706A1 (fr) * 1996-02-26 1997-08-28 Eisai Co., Ltd. Compositions contenant un agent antitumoral
EP0827742A1 (en) 1996-09-04 1998-03-11 Vrije Universiteit Brussel Use of histone deacetylase inhibitors for treating fribosis or cirrhosis
BR9914779A (pt) 1998-10-13 2001-07-03 Fujisawa Pharmaceutical Co Composto wf27082, processo para sua produção, composição farmacêutica contendo o mesmo, cepa de fundos pertencente ao gênero acremonium, composto tendo atividade inibidora de desacetilase de histona, processo para sua produção, seu método e uso
JP2000212088A (ja) * 1999-01-27 2000-08-02 Kobayashi Kako Kk 難溶性抗ウイルス剤の水溶液
US20070148228A1 (en) 1999-02-22 2007-06-28 Merrion Research I Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
CA2372053C (en) 1999-04-28 2008-09-02 Board Of Regents, The University Of Texas System Compositions and methods for cancer treatment by selectively inhibiting vegf
AU783504C (en) 1999-11-23 2006-08-03 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
GB0023983D0 (en) 2000-09-29 2000-11-15 Prolifix Ltd Therapeutic compounds
DE60138658D1 (de) 2000-09-29 2009-06-18 Topotarget Uk Ltd Carbaminsäurederivate enthaltend eine Amidgruppe zur Behandlung von Malaria
WO2002074298A1 (fr) 2001-03-21 2002-09-26 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Inhibiteurs de production d'il-6
AR035455A1 (es) * 2001-04-23 2004-05-26 Hoffmann La Roche Derivados triciclicos de alquilhidroxamato , procesos para su elaboracion, composiciones farmaceuticas que los contienen, y el uso de dichos compuestos en la preparacion de medicamentos
ATE401395T1 (de) 2001-05-02 2008-08-15 Univ California Verfahren zur behandlung neurodegenerativer, psychiatrischer und anderer störungen mit deacetylaseinhibitoren
MXPA04001253A (es) 2001-08-09 2004-06-03 Ono Pharmaceutical Co Derivados de acidos carboxilicos y agente farmaceutico que comprende los mismos como ingrediente activo.
MXPA04001612A (es) 2001-08-21 2004-07-08 Fujisawa Pharmaceutical Co Uso medicinal de inhibidor de la histona desacetilasa y metodo para evaluar el efecto antitumoral del mismo.
US6897220B2 (en) 2001-09-14 2005-05-24 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
EP1293205A1 (en) 2001-09-18 2003-03-19 G2M Cancer Drugs AG Valproic acid and derivatives thereof for the combination therapy of human cancers, for the treatment of tumour metastasis and minimal residual disease
CA2471932A1 (en) * 2002-01-11 2003-07-17 Matthias Rath A nutrient pharmaceutical formulation comprising polyphenols and use in treatment of cancer
US20040091951A1 (en) 2002-02-07 2004-05-13 Axys Pharmaceuticals, Inc. Assay for measuring acetylation or deacetylation activity of an enzyme
US20050288227A1 (en) 2002-02-15 2005-12-29 Marks Paul A Use of thioredoxin measurements for diagnostics and treatments
JP2005525345A (ja) 2002-02-15 2005-08-25 スローン−ケッタリング・インスティテュート・フォー・キャンサー・リサーチ Ｔｒｘ媒介性疾患を処置する方法
EP2082737B1 (en) 2002-03-04 2014-12-31 Merck HDAC Research, LLC Methods of inducing terminal differentiation
US20070060614A1 (en) 2002-03-04 2007-03-15 Bacopoulos Nicholas G Methods of treating cancer with hdac inhibitors
US7148257B2 (en) 2002-03-04 2006-12-12 Merck Hdac Research, Llc Methods of treating mesothelioma with suberoylanilide hydroxamic acid
US20040132825A1 (en) 2002-03-04 2004-07-08 Bacopoulos Nicholas G. Methods of treating cancer with HDAC inhibitors
OA12790A (en) 2002-03-13 2006-07-10 Janssen Pharmaceutica Nv New inhibitors of histone deacetylase.
JP4606027B2 (ja) 2002-04-03 2011-01-05 トポターゲット ユーケー リミテッド Ｈｄａｃ阻害剤としてのピペラジン結合を有するカルバミン酸化合物
TWI319387B (en) 2002-04-05 2010-01-11 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives
AU2003219595A1 (en) 2002-04-11 2003-10-27 In2Gen Co., Ltd. Alpha,Beta-UNSATURATED HYDROXAMIC ACID DERIVATIVES AND THEIR USE AS HISTONE DEACETYLASE INHIBITORS
MXPA04010199A (es) * 2002-04-15 2005-07-05 Sloan Kettering Inst Cancer Terapia en combinacion para el tratamiento de cancer.
US8883148B2 (en) * 2002-04-26 2014-11-11 Asan Laboratories Company (Cayman), Limited Prevention of joint destruction
GB0209715D0 (en) 2002-04-27 2002-06-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP2003321364A (ja) * 2002-05-07 2003-11-11 Eisai Co Ltd シクロデキストリンにより可溶化及び安定化された抗腫瘍剤含有組成物
DE10233412A1 (de) 2002-07-23 2004-02-12 4Sc Ag Neue Verbindungen als Histondeacetylase-Inhibitoren
JP2005539001A (ja) 2002-08-02 2005-12-22 アージェンタ・ディスカバリー・リミテッド ヒストンデアセチラーゼインヒビターとしての置換チエニルヒドロキサム酸
US20080004311A1 (en) 2002-11-12 2008-01-03 Alcon, Inc. Histone deacetylase inhibitors for treating degenerative diseases of the eye
GB0226370D0 (en) 2002-11-12 2002-12-18 Novartis Ag Organic compounds
ITMI20030025A1 (it) 2003-01-10 2004-07-11 Italfarmaco Spa Derivati dell'acido idrossammico ad attivita' antinfiammatoria.
TW200418806A (en) 2003-01-13 2004-10-01 Fujisawa Pharmaceutical Co HDAC inhibitor
WO2004064727A2 (en) 2003-01-16 2004-08-05 Georgetown University Method of cancer treatment using hdac inhibitors
TW200424174A (en) 2003-02-06 2004-11-16 Hoffmann La Roche New TP diamide
AU2003900608A0 (en) 2003-02-11 2003-02-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Hdac inhibitor
US7244751B2 (en) 2003-02-14 2007-07-17 Shenzhen Chipscreen Biosciences Ltd. Histone deacetylase inhibitors of novel benzamide derivatives with potent differentiation and anti-proliferation activity
EP1597390A4 (en) 2003-02-18 2006-12-27 Maxcyte Inc LOADING CELLS WITH ANTIGENES BY ELECTROPORATION
WO2004082638A2 (en) 2003-03-17 2004-09-30 Syrrx, Inc. Histone deacetylase inhibitors
TW200424187A (en) 2003-04-04 2004-11-16 Hoffmann La Roche New oxime derivatives and their use as pharmaceutically active agents
SI1611088T1 (sl) 2003-04-07 2009-12-31 Pharmacyclics Inc Hidroksamati kot terapevtska sredstva
US20040220242A1 (en) 2003-05-02 2004-11-04 Leland Shapiro Inhibitors of serine protease activity, methods and compositions for treatment of nitric oxide induced clinical conditions
KR101412271B1 (ko) 2003-05-09 2014-06-25 듀크 유니버시티 Ｃｄ２０-특이적 항체 및 이를 이용한 방법
AU2004241729A1 (en) 2003-05-21 2004-12-02 Novartis Ag Combination of histone deacetylase inhibitors with chemotherapeutic agents
EP1491188A1 (en) 2003-06-25 2004-12-29 G2M Cancer Drugs AG Topical use of valproic acid for the prevention or treatment of skin disorders
EP1663194B1 (en) 2003-08-26 2010-03-31 Merck HDAC Research, LLC Use of SAHA for treating mesothelioma
WO2005023179A2 (en) 2003-08-29 2005-03-17 Aton Pharma, Inc. Combination methods of treating cancer
KR20050039573A (ko) * 2003-10-23 2005-04-29 주식회사 태평양 티오우레아계 유도체의 용해성과 생체이용률이 개선된약제학적 조성물
CA2590257A1 (en) 2003-11-14 2005-06-09 Per Sonne Holm Novel adenoviruses, nucleic acids that code for the same and the use of said viruses
WO2005051430A1 (de) 2003-11-14 2005-06-09 Per Sonne Holm Neue verwendung von adenoviren und dafür codierenden nukleinsäuren
AU2003290412A1 (en) 2003-12-30 2005-07-21 Council Of Scientific And Industrial Research Arginine hydrochloride enhances chaperone-like activity of alpha crystallin
GB0401876D0 (en) 2004-01-28 2004-03-03 Vereniging Het Nl Kanker I New use for cancer antigen
CA2557568C (en) 2004-02-27 2014-05-27 Jane Trepel Pharmacodynamic assays using flow cytometry
EP1591109B1 (en) 2004-04-30 2008-07-02 TopoTarget Germany AG Formulation comprising histone deacetylase inhibitor exhibiting biphasic release
WO2005112637A1 (en) * 2004-05-14 2005-12-01 Decode Chemistry, Inc. Formulations for non-parenteral use including hydrophobic cyclodextrins
EP2476427B1 (en) 2004-08-02 2018-01-17 Zenyth Operations PTY. Ltd. A method of treating cancer comprising a VEGF-B antagonist
US20090286862A1 (en) 2004-08-06 2009-11-19 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for psychoneurotic disease
WO2006016680A1 (en) 2004-08-09 2006-02-16 Astellas Pharma Inc. Hydroxyamide compounds having activity as inhibitors of histone deacetylase (hdac)
WO2006060382A2 (en) 2004-11-30 2006-06-08 Trustees Of The University Of Pennsylvania Use of hdac and/or dnmt inhibitors for treatment of ischemic injury
FR2879204B1 (fr) 2004-12-15 2007-02-16 Lab Francais Du Fractionnement Anticorps cytotoxique dirige contre les proliferations hematopoietiques lymphoides de type b.
CA2610360A1 (en) 2004-12-31 2006-07-06 Per Sonne Holm E1-minus adenoviruses and use thereof
JP5475235B2 (ja) 2005-01-21 2014-04-16 アステックス・セラピューティクス・リミテッド 医薬化合物
EP2500063A1 (en) 2005-02-03 2012-09-19 TopoTarget UK Limited Combination therapy using HDAC inhibitors and melphalan for treating cancer
US20060229237A1 (en) 2005-04-07 2006-10-12 Yih-Lin Chung Treatment of gastrointestinal distress
GB0509225D0 (en) 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Inhibitors of enzymatic activity
ES2540204T3 (es) 2005-05-13 2015-07-09 Topotarget Uk Limited Formulaciones farmacéuticas de inhibidores de la HDAC
EP1743654A1 (en) 2005-07-15 2007-01-17 TopoTarget Germany AG Use of inhibitors of histone deacetylases in combination with NSAID for the therapy of cancer and/or inflammatory diseases
US20080292616A1 (en) 2005-08-19 2008-11-27 Government Of The United Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And.... Topical Formulations of Histone Deacetylase Inhibitors and Methods Using the Same
AU2006287521A1 (en) 2005-09-07 2007-03-15 Plexxikon, Inc. PPARactive compounds
WO2007049262A1 (en) 2005-10-27 2007-05-03 Berand Limited Methods and compositions for the promotion of neuronal growth and the treatment of asociality and affective disorders
EP1957056A2 (en) 2005-11-10 2008-08-20 TopoTarget UK Limited Histone deacetylase (hdac) inhibitors (pxdlol) for the treatment of cancer alone or in combination with chemotherapeutic agent
US8445198B2 (en) 2005-12-01 2013-05-21 Medical Prognosis Institute Methods, kits and devices for identifying biomarkers of treatment response and use thereof to predict treatment efficacy
US8530493B2 (en) 2006-02-22 2013-09-10 4Sc Ag Indolopyridines as Eg5 kinesin modulators
EA015151B1 (ru) 2006-02-22 2011-06-30 4ЭсЦэ АГ Индолопиридины в качестве модуляторов кинезина eg5
GB0606096D0 (en) 2006-03-27 2006-05-03 Cbmm Sa Screening method
EP1839656A1 (en) 2006-03-31 2007-10-03 TopoTarget Germany AG Use of valproic acid for the topical treatment of mild to moderate acne vulgaris
EP2026805A1 (en) 2006-05-08 2009-02-25 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations of diazole derivatives for cancer treatment
US20070292512A1 (en) 2006-06-09 2007-12-20 Merrion Research Ii Limited Solid Oral Dosage Form Containing an Enhancer
US8338482B2 (en) 2006-07-20 2012-12-25 Wisconsin Alumni Research Foundation Modulating notch1 signaling pathway for treating neuroendocrine tumors
EP2099443A4 (en) 2006-11-10 2010-05-05 Syndax Pharmaceuticals Inc ASSOCIATION OF ERA + LIGANDS AND HISTONE DEACETYLASE INHIBITORS IN THE TREATMENT OF CANCER
US8796330B2 (en) 2006-12-19 2014-08-05 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase and prodrugs thereof
WO2008090534A1 (en) 2007-01-26 2008-07-31 Berand Limited Methods and compositions for inhibition of excessive weight gain, reduction of inappropriate eating behaviours and inhibition of binge eating for the treatment of obesity
US7915245B2 (en) 2007-02-01 2011-03-29 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods and compositions of trail-death receptor agonists/activators
WO2008101121A2 (en) 2007-02-14 2008-08-21 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods and compositions relating to promoter regulation by muc1 and klf proteins
WO2008136838A1 (en) 2007-05-04 2008-11-13 Trustees Of Dartmouth College Novel amide derivatives of cddo and methods of use thereof
CA2726734C (en) 2007-06-06 2014-10-07 University Of Maryland, Baltimore Hdac inhibitor ms-275 and aromatase inhibitors for the treatment of cancer
US20090246198A1 (en) 2008-03-31 2009-10-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Mapk/erk kinase inhibitors and methods of use thereof
US20090270497A1 (en) 2008-04-24 2009-10-29 Pharmacyclics, Inc. Treatment of Non-Localized Inflammation with pan-HDAC Inhibitors
WO2009137649A2 (en) 2008-05-07 2009-11-12 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods for treating thyroid cancer

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4642316A (en) * 1985-05-20 1987-02-10 Warner-Lambert Company Parenteral phenytoin preparations
WO2002030879A2 (en) * 2000-09-29 2002-04-18 Prolifix Limited Carbamic acid compounds comprising a sulfonamide linkage as hdac inhibitors

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HOCKLY, Emma et al. "Suberoylanilide hydroxamic acid, a histone deacetylase inhibitor, ameliorates motor deficits in a mouse model of Huntington's disease", Proceedings of the National Academy of Sciences, 18 February 2003, vol. 100, no. 4, p. 2041-2046 (abstract) [online] [retrieved 03.12.2013], Retrieved from the Internet: *
MURA, Paola et al. "Ternary systems of naproxen with hydroxypropyl-beta-cyclodextrin and aminoacids", International Journal of Pharmaceutics, 24 July 2003, vol. 260, Issue 2, p. 293-302 (abstract) [online] [retrieved 03.12.2013], Retrieved from the Internet: *

Also Published As

Publication number Publication date
NO20076366L (no) 2008-02-04
UA99810C2 (ru) 2012-10-10
AU2006245495B2 (en) 2012-09-20
DK1901729T3 (da) 2012-05-14
JP2012188444A (ja) 2012-10-04
ECSP078002A (es) 2008-01-23
CA2606598A1 (en) 2006-11-16
EA201370122A1 (ru) 2014-02-28
AU2006245495A1 (en) 2006-11-16
EA018982B1 (ru) 2013-12-30
BRPI0610128A2 (pt) 2012-09-25
DK2494969T3 (en) 2015-06-15
JP5108750B2 (ja) 2012-12-26
EP2494969B1 (en) 2015-03-25
NO339954B1 (no) 2017-02-20
SI1901729T1 (sl) 2012-05-31
RS52214B (en) 2012-10-31
ES2380887T3 (es) 2012-05-21
IL187231A0 (en) 2008-02-09
CN101189003A (zh) 2008-05-28
BRPI0610128B1 (pt) 2021-12-07
EA200702467A1 (ru) 2008-06-30
US20180072661A1 (en) 2018-03-15
IL224229A (en) 2015-09-24
KR20080016636A (ko) 2008-02-21
ES2540204T3 (es) 2015-07-09
EP2494969A1 (en) 2012-09-05
KR20130079665A (ko) 2013-07-10
EP1901729A1 (en) 2008-03-26
US8835501B2 (en) 2014-09-16
PL1901729T3 (pl) 2012-07-31
HRP20120341T1 (hr) 2012-05-31
ATE542527T1 (de) 2012-02-15
JP5567068B2 (ja) 2014-08-06
NZ563236A (en) 2010-12-24
US20080194690A1 (en) 2008-08-14
CN102579417B (zh) 2014-11-26
US9856211B2 (en) 2018-01-02
MX2007013938A (es) 2008-01-28
CN102579417A (zh) 2012-07-18
HK1110797A1 (en) 2008-07-25
EP1901729B1 (en) 2012-01-25
PT1901729E (pt) 2012-04-30
IL187231A (en) 2013-11-28
KR101329437B1 (ko) 2013-11-14
CN101189003B (zh) 2012-02-08
CY1112498T1 (el) 2015-12-09
ZA200710313B (en) 2009-05-27
CA2606598C (en) 2014-12-23
US9957227B2 (en) 2018-05-01
US20150031770A1 (en) 2015-01-29
JP2008540499A (ja) 2008-11-20
WO2006120456A1 (en) 2006-11-16
KR101340824B1 (ko) 2013-12-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA023400B1 (ru) Фармацевтические составы, содержащие ингибиторы деацетилазы гистонов
ES2588759T3 (es) Composiciones farmacéuticas que comprenden prasugrel y derivados de ciclodextrina y métodos de preparación y uso de las mismas
JP6027708B2 (ja) 安定な液体製剤
EA022890B1 (ru) Инъецируемые композиции мелфалана, содержащие производное циклодекстрина, и способы их применения
JP2006008684A (ja) ジクロフェナクナトリウムとβ−シクロデキストリンとを有する注入可能薬学組成物
WO2023001108A1 (zh) 一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂的制剂及其制备方法和用途
AU2019373373B2 (en) Cyclodextrin-based formulation of a Bcl-2 inhibitor
AU2012213940B2 (en) Pharmaceutical formulations of HDAC inhibitors
WO2009089269A1 (en) Methods of treating pain while minimizing adverse effects on platelet function
EP1898957A1 (en) Chemotherapeutic formulations of zosuquidar trihydrochloride and modified cyclodextrins
RU2804366C2 (ru) Состав ингибитора bcl-2 на основе циклодекстрина
US20070010486A1 (en) Chemotherapeutic formulations of zosuquidar trihydrochloride and modified cyclodextrins
WO2018236959A1 (en) IMIPRAMINE COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATING CANCER
US20070010485A1 (en) Chemotherapeutic formulations of zosuquidar trihydrochloride and modified cyclodextrins
TW202333794A (zh) 包含sada複合物的調配物
EA044714B1 (ru) Состав ингибитора bcl-2 на основе циклодекстрина
US20070010487A1 (en) Chemotherapeutic formulations of zosuquidar trihydrochloride and modified cyclodextrins

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU