EA044714B1 - Состав ингибитора bcl-2 на основе циклодекстрина - Google Patents
Состав ингибитора bcl-2 на основе циклодекстрина Download PDFInfo
- Publication number
- EA044714B1 EA044714B1 EA202191144 EA044714B1 EA 044714 B1 EA044714 B1 EA 044714B1 EA 202191144 EA202191144 EA 202191144 EA 044714 B1 EA044714 B1 EA 044714B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound
- pharmaceutical composition
- cyclodextrin
- composition according
- solution
- Prior art date
Links
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 title claims description 125
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 48
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 41
- 239000012664 BCL-2-inhibitor Substances 0.000 title description 2
- 229940123711 Bcl2 inhibitor Drugs 0.000 title description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims description 151
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 151
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 112
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 109
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims description 44
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 claims description 42
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 42
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 38
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 34
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 32
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 31
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 27
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 20
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 19
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 18
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 12
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 12
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 11
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 11
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 11
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 11
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 10
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 10
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 9
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 7
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 7
- -1 hydrogen sulfate salt Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 6
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 5
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 claims description 5
- VNNWQLOUMFCVJD-XIFFEERXSA-N 5-[5-chloro-2-[(3S)-3-(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carbonyl]phenyl]-N-(5-cyano-1,2-dimethylpyrrol-3-yl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethylpyrrole-3-carboxamide Chemical compound Cc1c(cc(C#N)n1C)N(C(=O)c1cc(-c2cc(Cl)ccc2C(=O)N2Cc3ccccc3C[C@H]2CN2CCOCC2)n(C)c1C)c1ccc(O)cc1 VNNWQLOUMFCVJD-XIFFEERXSA-N 0.000 claims description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 claims description 4
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 claims description 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical class N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 claims description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 claims description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 3
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 claims description 3
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 claims description 3
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 claims description 2
- 101000971171 Homo sapiens Apoptosis regulator Bcl-2 Proteins 0.000 claims description 2
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 2
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 claims 2
- 238000012042 bayesian logistic regression model Methods 0.000 claims 2
- 239000008364 bulk solution Substances 0.000 claims 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims 2
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 claims 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 claims 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 claims 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 claims 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 1
- ODLHGICHYURWBS-FOSILIAISA-N molport-023-220-444 Chemical compound CC(O)COC[C@@H]([C@@H]([C@H]([C@@H]1O)O)O[C@@H]2O[C@H]([C@H](O[C@@H]3O[C@@H](COCC(C)O)[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)O)O[C@@H]3O[C@@H](COCC(C)O)[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)O)O[C@@H]3O[C@@H](COCC(C)O)[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)O)O[C@@H]3O[C@@H](COCC(C)O)[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)O)O3)[C@@H](O)[C@@H]2O)COCC(O)C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]3O[C@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-FOSILIAISA-N 0.000 claims 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 claims 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims 1
- 231100000402 unacceptable toxicity Toxicity 0.000 claims 1
- 238000004846 x-ray emission Methods 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 37
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 31
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 19
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 18
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 15
- AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N Tocophersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 11
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 11
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 11
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 11
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 11
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 10
- 208000028564 B-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 9
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 8
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 7
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 6
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 6
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 6
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 5
- NZAQRZWBQUIBSF-UHFFFAOYSA-N 4-(4-sulfobutoxy)butane-1-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCCOCCCCS(O)(=O)=O NZAQRZWBQUIBSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 4
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 3
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 3
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 3
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 3
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- PVPBHKCSQBLDEW-ZQOBQRRWSA-N (1S,3R,5R,6S,8R,10R,11S,13R,15R,16S,18R,20R,21S,23R,25R,26S,28R,30R,31S,33R,35R,36R,37R,38R,39R,40R,41R,42R,43R,44R,45R,46R,47R,48R,49R)-5,10,15,20,25,30,35-heptakis(hydroxymethyl)-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29,32,34-tetradecaoxaoctacyclo[31.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26.228,31]nonatetracontane-36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49-tetradecol 4-hydroxybutane-1-sulfonic acid Chemical compound OCCCCS(O)(=O)=O.OC[C@H]1O[C@@H]2O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]4[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]5[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]6[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]7[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]8[C@@H](CO)O[C@H](O[C@H]1[C@H](O)[C@H]2O)[C@H](O)[C@H]8O)[C@H](O)[C@H]7O)[C@H](O)[C@H]6O)[C@H](O)[C@H]5O)[C@H](O)[C@H]4O)[C@H](O)[C@H]3O PVPBHKCSQBLDEW-ZQOBQRRWSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 2
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 2
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 229940097346 sulfobutylether-beta-cyclodextrin Drugs 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- YZOUYRAONFXZSI-SBHWVFSVSA-N (1S,3R,5R,6R,8R,10R,11R,13R,15R,16R,18R,20R,21R,23R,25R,26R,28R,30R,31S,33R,35R,36R,37S,38R,39S,40R,41S,42R,43S,44R,45S,46R,47S,48R,49S)-5,10,15,20,25,30,35-heptakis(hydroxymethyl)-37,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49-dodecamethoxy-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29,32,34-tetradecaoxaoctacyclo[31.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26.228,31]nonatetracontane-36,38-diol Chemical compound O([C@@H]([C@H]([C@@H]1OC)OC)O[C@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@@H](O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O3)O[C@@H]2CO)OC)[C@H](CO)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@H]3[C@@H](CO)O1 YZOUYRAONFXZSI-SBHWVFSVSA-N 0.000 description 1
- PCWPQSDFNIFUPO-VDQKLNDWSA-N (1S,3R,5R,6S,8R,10R,11S,13R,15R,16S,18R,20R,21S,23R,25R,26S,28R,30R,31S,33R,35R,36R,37S,38R,39S,40R,41S,42R,43S,44R,45S,46R,47S,48R,49S)-37,39,41,43,45,47,49-heptakis(2-hydroxyethoxy)-5,10,15,20,25,30,35-heptakis(hydroxymethyl)-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29,32,34-tetradecaoxaoctacyclo[31.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26.228,31]nonatetracontane-36,38,40,42,44,46,48-heptol Chemical compound OCCO[C@H]1[C@H](O)[C@@H]2O[C@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O[C@H]4O[C@H](CO)[C@@H](O[C@H]5O[C@H](CO)[C@@H](O[C@H]6O[C@H](CO)[C@@H](O[C@H]7O[C@H](CO)[C@@H](O[C@H]8O[C@H](CO)[C@@H](O[C@H]1O[C@@H]2CO)[C@@H](O)[C@@H]8OCCO)[C@@H](O)[C@@H]7OCCO)[C@@H](O)[C@@H]6OCCO)[C@@H](O)[C@@H]5OCCO)[C@@H](O)[C@@H]4OCCO)[C@@H](O)[C@@H]3OCCO PCWPQSDFNIFUPO-VDQKLNDWSA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=C(C=O)N=2)=C1 BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- NYNKCGWJPNZJMI-UHFFFAOYSA-N Clebopride malate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC(O)=O.COC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C(=O)NC1CC[NH+](CC=2C=CC=CC=2)CC1 NYNKCGWJPNZJMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014755 Eruca sativa Nutrition 0.000 description 1
- 244000024675 Eruca sativa Species 0.000 description 1
- 240000005979 Hordeum vulgare Species 0.000 description 1
- 235000007340 Hordeum vulgare Nutrition 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 229920004482 WACKER® Polymers 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 1
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940087562 sodium acetate trihydrate Drugs 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 239000012905 visible particle Substances 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000012447 xenograft mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Description
Предпосылки создания изобретения
Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей 5-(5-хлор-2-{[(3S)-3(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(5-циано-1,2-диметил-1Hпиррол-3-ил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамид, обозначаемый в настоящей заявке как 'Соединение А', или его фармацевтически приемлемую соль, и циклодекстрин. Более специфически, изобретение относится к твердой фармацевтической композиции, содержащей соединение А и циклодекстрин, и фармацевтической композиции для парентерального введения, приготовленной путем растворения этой твердой фармацевтической композиции. Кроме того, изобретение относится к применению таких композиций для лечения злокачественного новообразования. Соединение А, как используется в настоящей заявке, необязательно включает его фармацевтически приемлемые соли.
Структура соединения А представляет собой
5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N(5-циано-1,2-диметил-1 Н-пиррол-3 -ил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1 Н-пиррол-3 -карбоксамид.
Приготовление соединения А, его применение в качестве ингибитора Bcl-2 для лечения злокачественного новообразования и его фармацевтические составы, описаны в WO 2015/011400, содержание которой включено путем ссылки. Приготовление специфически раскрыто в примере 386 заявки WO 2015/011400 в форме соли - гидрохлорида.
Соединение А имеет ограниченную растворимость в воде для всего диапазона рН (<0,01 мг/мл для свободного основания и 1,4 мг/мл для соединения А, H2SO4 при рН=2,5), включая физиологически релевантные значения рН. Для обеспечения безопасного и эффективного введения соединения А, и для проявления необходимых терапевтических эффектов, соединение А должно быть растворено при более высокой концентрации, чем его растворимость в воде.
Существуют различные пути растворения плохо растворимых соединений для парентерального введения. Обычными подходами являются оптимизация значения рН или применение сорастворителей (например, PEG300, PEG400, пропиленгликоль, или этанол). Если эти подходы невозможны, независимо от причин, то можно рассматривать применение поверхностно-активных веществ (например, Tween® 80 или Kolliphor™ ELP). Тем не менее, эти типы поверхностно-активных веществ часто связаны с неблагоприятными явлениями и не всегда пригодны для растворения представляющих интерес соединений при целевых концентрациях. Циклодекстрины хорошо известны в качестве солюбилизирующих агентов, но с ограничениями, поскольку они не являются эффективными растворителями для всех соединений.
Задачей настоящего изобретения является обеспечение композиции, которая подходяще может использоваться для растворения и парентеральной доставки соединения А при целевых концентрациях для предоставления клинической эффективности. В особенности, существует необходимость обеспечения фармацевтической композиции для соединения А, которая является безопасной и эффективной. Дальнейшими задачами являются обеспечение композиции, которая является стабильной в релевантных условиях и контейнерах, что предоставляет возможность введения подходящей дозы соединения А в течение разумно необходимого интервала времени. Согласно дальнейшей задаче композицию можно будет приготовить надежным и устойчивым процессом для приготовления парентеральных дозированных форм.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение обеспечивает композицию, содержащую соединение А и циклодекстрин, подходящую для парентерального введения пациентам. В особенности, такое введение осуществляют путем внутривенной инъекции или инфузии. Изобретение также обеспечивает твердую композицию на основе циклодекстрина, которая может быть растворена в одном или нескольких растворителях незадолго до введения пациенту, для обеспечения композиции, подходящей для парентерального введения. Предпочтительно твердая композиция на основе циклодекстрина в соответствии с изобретением помещена в водный раствор. В фармацевтической композиции, приготовленной таким образом, соединение А растворено с помощью циклодекстрина.
Предпочтительно изобретение обеспечивает композицию, содержащую соединение А, которое имеет оптимальную физическую стабильность; например, предотвращено осаждение компонентов, когда
- 1 044714 твердая композиция помещена в водный раствор и дополнительно растворена в растворе глюкозы и когда полученную фармацевтическую композицию инъецируют в плазму.
Предпочтительно изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию на основе циклодекстрина, содержащую соединение А, которая является химически и физически стабильной. При высоких концентрациях циклодекстрина, хорошо известно, что комплексы лекарственное средство/циклодекстрин имеют тенденцию к образованию крупных и видимых частиц (Saokham и др., Molecules 2018 23, стр. 1161). Эти твердые микрочастицы безусловно препятствуют процессу стерилизующей фильтрации. Чрезвычайно интересным является тот факт, что растворы лекарственное средство/циклодекстрин в соответствии с изобретением остаются совершенно прозрачными и легко могут быть отфильтрованы через фильтр 0,2 мкм.
Предпочтительно изобретение обеспечивает твердую фармацевтическую композицию, имеющую приемлемое время восстановления в растворителях для инъекций (более предпочтительно в воде для инъекций), и, следовательно, предоставляя возможность легкого применения для приготовления фармацевтической композиции, которая будет доставляться парентерально.
Предпочтительно изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию на основе циклодекстрина, которая предоставляет возможность быстрой солюбилизации и хорошего распределения соединения А после внутривенного введения.
В целом, изобретение раскрывает в настоящей заявке возможность эффективного введения соединения А пациентам, несмотря на сложные физико-химические характеристики соединения А.
Краткое описание фигур
На фиг. 1 представлена эффективность соединения А в составе на основе циклодекстрина после в/в введения в дозе 15 и 40 мг/кг один раз в неделю в течение двух недель RS4;11 привитым самкам SCID мышей.
На фиг. 2 представлена переносимость соединения А в составе на основе циклодекстрина после в/в введения в дозе 15 и 40 мг/кг один раз в неделю в течение двух недель RS4;11 привитым самкам SCID мышей. Потерю веса тела измеряли относительно времени после лечения.
Подробное описание изобретения
Соединение А обозначает 5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин2(1 H)-ил]карбонил} фенил)-N-(5-циαно-1,2-диметил-1 H-nиррол-3-ил)-N -(4-гидроксифенил)-1,2-диметил1 Н-пиррол-3 -карбоксамид.
Соединение A, H2SO4 обозначает, что 5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(5-циано-1,2-диметил-1H-пиррол-3-ил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамид представлен в форме соли - гидросульфата.
Свободная молекула и свободное основание используются взаимозаменяемо в настоящей заявке и относятся к соединению А, когда оно не находится в форме соли.
Циклодекстрин, описанный в настоящей заявке, представляет собой природный или дериватизированный циклодекстрин. Природные циклодекстрины включают три хорошо известных промышленно вырабатываемых (главный и второстепенный) циклических олигосахарида. Наиболее распространенными природными циклодекстринами являются α, β и γ, состоящие из 6, 7 и 8 глюкопиранозных единиц. Дериватизированные циклодекстрины включают гидроксиалкилированные циклодекстрины, выбранные из группы, включающей гидроксиэтил циклодекстрин, гидроксипропил циклодекстрин и гидроксибутил циклодекстрин. В предпочтительном варианте осуществления циклодекстрин представляет собой сам βциклодекстрин или его производные. Производные в настоящей заявке обозначают β-циклодекстрины, имеющие различные заместители, включая метил-в-циклодекстрин, этил-в-циклодекстрин, (2гидроксипропил)-в-циклодекстрин, (3-гидроксипропил)-в-циклодекстрин, (2-гидроксиэтил)-вциклодекстрин, карбоксиметил-в-циклодекстрин, карбоксиметил-этил-в-циклодекстрин, диэтил-вциклодекстрин, диметил-в-циклодекстрин, триметил-в-циклодекстрин, глюкозил-в-циклодекстрин, гидроксибутенил-в-циклодекстрин, мальтозил-в-циклодекстрин, случайно метилированный-вциклодекстрин, сульфобутиловый эфир в-циклодекстрина, 2-селен-мостиковый в-циклодекстрин, и 2теллур-мостиковый в-циклодекстрин. Кроме в-циклодекстрина, в настоящем изобретении можно применять 2-гидроксипропил-γ-циклодекстрин. Дериватизированные циклодекстрины также включают полимеризованные циклодекстрины, которые представляют собой высокомолекулярные соединения, либо растворимые в воде или нерастворимые. Примерами полимеризованных циклодекстринов являются растворимый анионный в-циклодекстриновый полимер, растворимый γ-циклодекстриновый полимер, и эпихлоргидриновый в-циклодекстриновый полимер.
α-циклодекстрин, в-циклодекстрин и γ-циклодекстрин также называются альфадекс, бетадекс, и гаммадекс соответственно.
HP-в-циклодекстрин также называется гидроксипропил-в-циклодекстрин или 2-гидроксипропил-в-циклодекстрин или гидроксипропилбетадекс. В особенности, HP-в-циклодекстрин представлен на рынке следующими торговыми наименованиями: Cavitron™ W7HP7 (типичная степень заме- 2 044714 щения: 6,0-8,0; приблизительный молекулярный вес: 1520), Cavitron™ W7HP5 (типичная степень замещения: 4,1-5,1; приблизительный молекулярный вес: 1410), Kleptose™ HPB или Kleptose™ HP.
SBE-в-циклодекстрин также называется как натрий сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина или бетадекс натрий сульфобутиловый эфир. В особенности, SBE-в-циклодекстрин представлен на рынке следующими торговыми наименованиями: Dexsolve™ или Captisol™.
Фармацевтическая композиция, описанная в настоящей заявке, в особенности представляет собой фармацевтическую композицию на основе циклодекстрина. 'Фармацевтическая композиция на основе циклодекстрина' обозначает композицию, содержащую циклодекстрин, которая является подходящей для фармацевтического введения.
TPGS обозначает d-a-токоферил полиэтилленгликоль сукцинат или токоферсолан. Он представляет собой водорастворимую форму витамина Е (α-токоферол).
Агент, регулирующий тоничность, обозначает фармацевтически приемлемое соединение, которое может быть добавлено к препарату для придания изотоничности с плазмой человека. Агенты, регулирующие тоничность, включают, например, декстрозу, глюкозу, маннит, сахарозу, лактозу, трегалозу, глицерин и NaCl, в особенности сахарозу или глицерин, более предпочтительно сахароза. Тоничность представляет собой эффективную осмоляльность и равна сумме концентраций растворенных веществ, которые имеют способность проявлять осмотическую силу через мембрану. Парентеральные составы должны быть изотоничными по отношению к плазме крови. Агенты, регулирующие тоничность, хорошо известны квалифицированному специалисту в данной области техники.
Буфер используется для предотвращения изменений значения рН раствора, и подходящие примеры хорошо известны специалисту, занимающемуся приготовлением составов, в данной области техники.
Контейнер обозначает ампулу или флакон с резиновой пробкой и крышкой, одно- или двухкамерный шприц, инфузионный мешок или сосуд, изготовленный из полимерных материалов или стекла, подходящий для хранения композиций для парентерального введения. Он также включает любой флакон для удерживания жидкостей.
Как используется в настоящей заявке, термин растворитель представляет собой растворитель, используемый для восстановления фармацевтической композиции, подходящей для парентерального введения, используя в качестве исходной твердую фармацевтическую композицию. Твердая фармацевтическая композиция предпочтительно представляет собой лиофилизат. В предпочтительном варианте растворитель представляет собой воду. В контексте настоящего изобретения используемая вода представляет собой воду для инъекций.
Как используется в настоящей заявке, термин содержащий обозначает включающий и не предназначен для исключения присутствия любого дополнительного компонента, если из контекста не является очевидным обратное, например, когда компоненты совместно равны 100%.
Как используется в настоящей заявке, термин лечить, лечение или терапия любого заболевания или нарушения относится в одном варианте осуществления, к ослаблению заболевания или нарушения (т.е. замедлению или остановке или уменьшению развития заболевания или по меньшей мере одного из его клинических симптомов). В другом варианте осуществления лечение или терапия относится к ослаблению или облегчению по меньшей мере одного физического параметра, включая те, которые могут не отличаться пациентов. В еще другом варианте осуществления лечить, лечение или терапия относится к модуляции заболевания или нарушения, либо физически, (например, стабилизация различимого симптома), физиологически, (например, стабилизация физического параметра), или обоих.
Как используется в настоящей заявке, терапевтически эффективное количество композиции обозначает эффективное количество композиции в соответствии с изобретением, содержащее эффективную дозу активного начала для обеспечения терапевтического преимущества для пациента. Доза соединения А, вводимого в соответствии с изобретением, составляет от 5 до 1000 мг (выражаемая в виде свободного основания).
Смешивания незадолго до введения пациенту обозначает вплоть до трех дней до, в особенности вплоть до 24 ч до, и, например, вплоть до 6 ч до введения пациенту.
Варианты осуществления изобретения
Ниже представлены различные варианты осуществления изобретения.
Е1. Твердая фармацевтическая композиция, содержащая соединение А, которое представляет собой 5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(5циано-1,2-диметил- 1H-пиррол-3-ил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил- 1H-пиррол-3-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемую соль, и циклодекстрин.
Е2. Твердая фармацевтическая композиция в соответствии с Е1, где соединение А представлено в форме соли - гидрохлорида.
Е3. Твердая фармацевтическая композиция в соответствии с Е1, где соединение А представлено в форме соли - гидросульфата.
Е4. Твердая фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления Е1-Е3, где циклодекстрин представляет собой натриевую соль сульфобутилового эфира β-
- 3 044714 циклодекстрина (SBE-в-циклодекстрин) или гидроксипропил- β-циклодекстрин (ΗΡ-β-циклодекстрин).
Е5. Твердая фармацевтическая композиция в соответствии с Е4, где сульфобутиловый эфир вциклодекстрина выбирают из Dexsolve™ и Captisol™.
Е6. Твердая фармацевтическая композиция в соответствии с Е1-Е3, где циклодекстрин представляет собой HP-β-циклодекстрин, более предпочтительно Cavitron™ W7HP7, Cavitron™ W7HP5, Kleptose™ HPB или Kleptose™ HP.
Е7. Твердая фармацевтическая композиция в соответствии с Е6, где молярное соотношение между HP-в-циклодекстрином и соединением А составляет по меньшей мере 5:1. В другом варианте осуществления, соотношение вес./вес. между HP-в-циклодекстрином и соединением А составляет по меньшей мере 10:1 для твердых фармацевтических композиций в соответствии с изобретением.
Е8. Твердая фармацевтическая композиция в соответствии с Е7, где молярное соотношение между HP-в-циклодекстрином и соединением А составляет 5:1. В другом варианте осуществления, соотношение вес/вес между HP-в-циклодекстрином и соединением А составляет 10:1 для твердых фармацевтических композиций в соответствии с изобретением.
Е9. Твердая фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления Е6-Е8, где HP-в-циклодекстрин представляет собой Cavitron™ W7HP5.
Е10. Твердая фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления Е6-Е8, где HP-в-циклодекстрин представляет собой Kleptose™HPB.
E11. Твердая фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления Е1-Е10, которая дополнительно содержит один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей. В другом варианте осуществления, фармацевтически приемлемый наполнитель представляет собой поверхностно-активное вещество.
Е12. Твердая фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления Е1-Е10, содержащая по меньшей мере один из фармацевтически приемлемых наполнителей, выбранных из глюкозы, маннита, сахарозы, трегалозы и сорбита.
Е13. Твердая фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления Е1-Е12, которая представляет собой лиофилизат.
Е14. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение А, которое представляет собой 5-(5хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(5-циано1,2-диметил- Ш-пиррол-3-ил)-К-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил- 1H-пиррол-3-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемую соль, циклодекстрин и один или несколько растворителей. В другом варианте осуществления, фармацевтическая композиция дополнительно содержит поверхностно-активное вещество.
Е15. Фармацевтическая композиция в соответствии с Е14 где растворитель представляет собой водный буфер или воду, и более предпочтительно воду.
Е16. Фармацевтическая композиция в соответствии с Е14 или Е15, где Соединение А представлено в форме соли - гидрохлорида.
Е17. Фармацевтическая композиция в соответствии с Е14 или Е15, где Соединение А представлено в форме соли - гидросульфата.
Е18. Фармацевтическая композиция в соответствии с Е17, имеющая значение рН, находящееся в диапазоне от 2,8 и 3,2, более предпочтительно значение рН находится в диапазоне от 2,9 до 3,1.
Е19. Фармацевтическая композиция в соответствии с Е17 имеющая значение рН, находящееся в диапазоне от 2,5 до 4,3, более предпочтительно значение рН находится в диапазоне от 2,5 до 3,5.
Е20. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления Е14-Е19, где циклодекстрин представляет собой натриевую соль сульфобутилового эфира в-циклодекстрина (SBE-в-циклодекстрин) или гидроксипропил-в-циклодекстрин (HP-в-циклодекстрин).
Е21. Фармацевтическая композиция в соответствии с Е20, где сульфобутиловый эфир вциклодекстрина выбирают из Dexsolve™ и Captisol™.
Е22. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления Е14-Е19, где циклодекстрин представляет собой HP-в-циклодекстрин, более предпочтительно Cavitron™ W7HP7, Cavitron™ W7HP5, Kleptose™ HPB или Kleptose™ HP.
Е23. Фармацевтическая композиция в соответствии с Е22, где молярное соотношение между HP-вциклодекстрином и соединением А составляет по меньшей мере 5:1. В другом варианте осуществления, соотношение вес/вес между HP-в-циклодекстрином и соединением А составляет по меньшей мере 10:1 для фармацевтических композиций в соответствии с изобретением.
Е24. Фармацевтическая композиция в соответствии с Е23, где молярное соотношение между HP-вциклодекстрином и соединением А составляет 5:1. В другом варианте осуществления, соотношение вес/вес между HP-в-циклодекстрином и соединением А составляет 10:1 для фармацевтических композиций в соответствии с изобретением.
Е25. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления Е22-Е24,
- 4 044714 где ΗΡ-β-циклодекстрин представляет собой Cavitron™ W7HP5.
Е26. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления Е22-Е24, где HP-в-циклодекстрин представляет собой Kleptose™ HPB.
Е27. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления Е22-Е26, имеющая концентрацию, содержащую от 50 до 300 мг/мл HP-в-циклодекстрина.
Е28. Фармацевтическая композиция в соответствии с Е27, имеющая концентрацию 200 мг/мл HP-βциклодекстрина.
Е29. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления Е22-Е26 имеющая концентрацию 20 мг/мл соединения А, свободное основание.
Е30. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления Е14-Е29, которая дополнительно содержит агент, регулирующий тоничность.
Е31. Фармацевтическая композиция в соответствии с Е30, где агент, регулирующий тоничность, выбирают из глюкозы, маннита, сахарозы, трегалозы и сорбита.
Е32. Фармацевтическая композиция в соответствии с Е14, содержащая Соединение A, H2SO4 Cavitron™ W7HP5, и имеющая значение рН, находящееся в диапазоне от 2,8 и 3,2, более предпочтительно значение рН находится в диапазоне от 2,9 до 3,1. В другом варианте осуществления, фармацевтическая композиция дополнительно содержит воду.
Е33. Фармацевтическая композиция в соответствии с Е14, содержащая Соединение A, H2SO4 и Cavitron™ W7HP5, и имеющая значение рН, находящееся в диапазоне от 2,5 до 4,3, более предпочтительно значение рН находится в диапазоне от 2,5 до 3,5. В другом варианте осуществления, растворитель, используемый в фармацевтической композиции, представляет собой воду.
Е34. Фармацевтическая композиция в соответствии с Е14, содержащая Соединение A, H2SO4, Cavitron™ W7HP5 и воду, и имеющая значение рН, находящееся в диапазоне от 2,5 до 4,3, более предпочтительно значение рН находится в диапазоне от 2,5 до 3,5, где молярное соотношение между Cavitron™ W7HP5 и соединением А (свободное основание) составляет по меньшей мере 5:1.
Е35. Фармацевтическая композиция в соответствии с Е14, содержащая Соединение A, H2SO4, Cavitron™ W7HP5 и воду, и имеющая значение рН, находящееся в диапазоне от 2,5 до 4,3, более предпочтительно значение рН находится в диапазоне от 2,5 до 3,5, где молярное соотношение между Cavitron™ W7HP5 и соединением А (свободное основание) составляет 5:1.
Е36. Фармацевтическая композиция в соответствии с Е14, содержащая 'Соединение A, H2SO4, Cavitron™ W7HP5 и воду и имеющая значение рН, находящееся в диапазоне от 2,5 до 4,3, более предпочтительно значение рН находится в диапазоне от 2,5 до 3,5, где соотношение вес./вес. между Cavitron™ W7HP5 и соединением А (свободное основание) составляет по меньшей мере 10:1.
Е37. Фармацевтическая композиция в соответствии с Е14, содержащая Соединение A, H2SO4, Cavitron™ W7HP5 и воду и имеющая значение рН, находящееся в диапазоне от 2,5 до 4,3, более предпочтительно значение рН находится в диапазоне от 2,5 до 3,5, где соотношение вес./вес. между Cavitron™ W7HP5 и соединением А (свободное основание) составляет 10:1.
Е38. Фармацевтическая композиция в соответствии с Е14, содержащая Соединение A, H2SO4, Cavitron™ W7HP5, воду и глюкозу и имеющая значение рН, находящееся в диапазоне от 2,5 до 4,4, более предпочтительно значение рН находится в диапазоне от 3,3 до 4,4.
Е39. Фармацевтическая композиция в соответствии с Е14, содержащая Соединение A, H2SO4, Cavitron™ W7HP5, воду и глюкозу и имеющая значение рН, находящееся в диапазоне от 2,5 до 4,4, более предпочтительно значение рН находится в диапазоне от 3,3 до 4,4, где молярное соотношение между Cavitron™ W7HP5 и соединением А (свободное основание) составляет по меньшей мере 5:1.
Е40. Фармацевтическая композиция в соответствии с Е14, содержащая Соединение A, H2SO4, Cavitron™ W7HP5, воду и глюкозу и имеющая значение рН, находящееся в диапазоне от 2,5 до 4,4, более предпочтительно значение рН находится в диапазоне от 3,3 до 4,4, где молярное соотношение между Cavitron™ W7HP5 и соединением А (свободное основание) составляет 5:1.
Е41. Фармацевтическая композиция в соответствии с Е14, содержащая Соединение A, H2SO4, Cavitron™ W7HP5, воду и глюкозу и имеющая значение рН, находящееся в диапазоне от 2,5 до 4,4, более предпочтительно значение рН находится в диапазоне от 3,3 до 4,4, где соотношение вес./вес. между Cavitron™ W7HP5 и соединением А (свободное основание) составляет по меньшей мере 10:1.
Е42. Фармацевтическая композиция в соответствии с Е14, содержащая Соединение A, H2SO4, Cavitron™ W7HP5, воду и глюкозу и имеющая значение рН, находящееся в диапазоне от 2,5 до 4,4, более предпочтительно значение рН находится в диапазоне от 3,3 до 4,4, где соотношение вес./вес. между Cavitron™ W7HP5 и соединением А (свободное основание) составляет 10:1.
Е43. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления Е14-Е42, для парентерального введения.
Е44. Фармацевтическая композиция в соответствии с Е43, для инфузии или внутривенной инъекции.
- 5 044714
Е45. Способ приготовления фармацевтической композиции в соответствии с Е14, подходящей для парентерального введения, включающий растворение твердой фармацевтической композиции, как определено в Е1-Е13, в растворителе, более предпочтительно в воде.
Е46. Способ в соответствии с Е45, включающий дополнительную стадию разведения с применением инфузионного раствора, более предпочтительно раствора 5% глюкозы.
Е47. Способ в соответствии с Е45 или Е46, где растворение происходит непосредственно перед введением пациенту.
Е48. Способ модуляции активности Bcl-2 рецептора у субъекта, где способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества композиции в соответствии с любым из вариантов осуществления Е14-Е44.
Е49. Способ лечения злокачественного новообразования, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества композиции в соответствии с любым из вариантов осуществления Е14-Е44.
Е50. Способ в соответствии с Е49, где злокачественное новообразование выбирают из злокачественных новообразований мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы и матки, хронических лимфоидных лейкозов, рака ободочной и прямой кишки, злокачественных новообразований пищевода и печени, лимфобластных лейкозов, острого миелоидного лейкоза, лимфом, например, неходжкинской Вклеточной лимфомы и диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, меланом, злокачественных болезней крови, например миелодиспластического синдрома, миелом, например множественной миеломы, рака яичников, немелкоклеточного рака легких, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы и мелкоклеточного рака легких.
Е51. Способ в соответствии с Е50, где злокачественное новообразование выбирают из неходжкинской В-клеточной лимфомы, диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, множественной миеломы, миелодиспластического синдрома, хронических лимфоидных лейкозов и острого миелоидного лейкоза, более предпочтительно неходжкинской В-клеточной лимфомы, множественной миеломы и острого миелоидного лейкоза.
Е52. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления Е48-Е51, где композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления Е14-Е36, вводят один раз в неделю.
Е53. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления Е14-Е44 для применения в качестве лекарственного средства.
Е54. Фармацевтическая композиция для применения в соответствии с Е53, где указанное применение предназначено для лечения злокачественного новообразования, в особенности, где злокачественное новообразование выбирают из злокачественных новообразований мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы и матки, хронических лимфоидных лейкозов, рака ободочной и прямой кишки, злокачественных новообразований пищевода и печени, лимфобластных лейкозов, острого миелоидного лейкоза, лимфом, например, неходжкинской В-клеточной лимфомы и диффузной крупноклеточной Вклеточной лимфомы, меланом, злокачественных болезней крови, например, миелодиспластического синдрома, миелом, например, множественной миеломы, рака яичников, немелкоклеточного рака легких, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы и мелкоклеточного рака легких.
Е55. Фармацевтическая композиция для применения в соответствии с вариантом осуществления Е54, где указанное злокачественное новообразование выбирают из неходжкинской В-клеточной лимфомы, диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, множественной миеломы, миелодиспластического синдрома, хронических лимфоидных лейкозов и острого миелоидного лейкоза, более предпочтительно неходжкинской В-клеточной лимфомы, множественной миеломы и острого миелоидного лейкоза.
Е56. Применение твердой фармацевтической композиции в соответствии с любым из Е1-Е13, для приготовления лекарственного средства для лечения злокачественного новообразования.
Е57. Применение в соответствии с Е56, где злокачественное новообразование выбирают из злокачественных новообразований мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы и матки, хронических лимфоидных лейкозов, рака ободочной и прямой кишки, злокачественных новообразований пищевода и печени, лимфобластных лейкозов, острого миелоидного лейкоза, лимфом, например неходжкинской Вклеточной лимфомы и диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, меланом, злокачественных болезней крови, например, миелодиспластического синдрома, миелом, например множественной миеломы, рака яичников, немелкоклеточного рака легких, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы и мелкоклеточного рака легких, в особенности неходжкинской В-клеточной лимфомы, диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, множественной миеломы, миелодиспластического синдрома, хронических лимфоидных лейкозов и острого миелоидного лейкоза, и более предпочтительно неходжкинской В-клеточной лимфомы, множественной миеломы и острого миелоидного лейкоза.
Е58. Комбинация, содержащая фармацевтическую композицию в соответствии с любым из вариантов осуществления Е14-Е44 и один или несколько терапевтически активных агентов для одновременного, последовательного или раздельного применения.
Благоприятно в предпочтительном варианте осуществления согласно изобретению обеспечивается
- 6 044714 лиофилизат, содержащей соединение А и Cavitron™ W7HP5, который может быть растворен в растворителе, предпочтительно воде, незадолго до введения для получения прозрачной композиции. В другом варианте осуществления, предварительный раствор может быть разведен раствором глюкозы 5%. В особенности, это достигают путем переноса фармацевтической композиции, содержащей соединение А и
Cavitron™ W7HP5, как описано в настоящей заявке, в мешок 250 мл глюкозы.
Приготовление твердой фармацевтической композиции в соответствии с изобретением может включать этап доведения значения рН исходного раствора перед высушиванием. В особенности, значение рН раствора доводят путем добавления по каплям, либо раствора HCl или раствора NaOH, в зависимости от концентрации соединения А, содержащегося в исходном растворе.
Пример 1. Исследования растворимости соединения А в различных носителях для приготовления состава, подходящего для парентерального пути
Задачей данных исследований было определение растворимости при насыщении соединения А с целью приготовления инъецируемого раствора, характеризующегося концентрацией активного компонента, являющейся достаточно высокой для удовлетворения терапевтических потребностей введения у людей. В особенности, необходимо иметь доступный носитель, который предоставляет возможность достижения высоких суточно вводимых доз активного компонента, принимая во внимание допустимые суточные дозы для самого носителя. В особенности, допустимая суточная доза для HP-в-циклодекстрина достигает 320 мг/кг/сутки.
Растворимость Соединения A, H2SO4 исследовали в различных средах, включая цитратный буфер (рН = 2; 50 мМ), ацетатный буфер (рН = 4; 50 мМ) и фосфатный буфер (рН = 67,4; 67,7 мМ);
циклодекстрины типа сульфобутиловый эфир β-циклодекстрин (SBE-в-циклодекстрин) или гидроксипропил β-циклодекстрин (HP-в-циклодекстрин); более точно тестированный SBE-в-циклодекстрин представляет собой Dexsolve™, выпускаемый на рынке Cyclolab, в то время как тестированные НР-βциклодекстрины представляют собой Cavitron™ W7HP7 и Cavitron™ W7HP5, выпускаемые на рынке Wacker; Kleptose™ HP и Kleptose™ HPB, выпускаемые на рынке Roquette; поверхностно-активные вещества, такие как полисорбат 80 и Kolliphor™ ELP;
смесь PEG400/этанол/0,9% NaCl (40/10/50).
Приготовление сред, содержащих различные носители, подвергаемые тестированию:
(I) 20% по весу раствора циклодекстрина.
г исследуемого циклодекстрина (Dexsolve™, Cavitron™ W7HP7, Cavitron™ W7HP5, Kleptose™ HP или Kleptose™ HPB) взвешивали в 20 мл мерной колбы. Добавляли приблизительно 15 мл воды и все полученное количество подвергали магнитному перемешиванию. Затем объем доводили вплоть до 25 мл путем добавления воды. Все полученное количество помещали под магнитное перемешивание в течение 10 мин.
(II) 2% по весу растворов поверхностно-активных веществ.
г исследуемого поверхностно-активного вещества взвешивали в 50 мл мерной колбы. После этого объем доводили до 50 мл с помощью 0,9% раствора NaCl. Все полученное количество помещали под магнитное перемешивание в течение 1 ч.
(III) PEG/этанол/0,9% раствор NaCl (40/10/50) об./об./об.
Брали 20 мл PEG 400, 5 мл этанола и 25 мл NaCl. Все количество помещали в 100 мл коническую колбу Эрленмейера и магнитно перемешивали в течение 30 мин.
Испытание на растворимость
Приблизительно 340 мг Соединения A, H2SO4 взвешивали в пробирке объемом 5 мл. После этого добавляли 3 мл среды, содержащей носитель, подлежащий тестированию. Затем все полученное количество помещали под магнитное перемешивание в течение 2 или 24 ч. Таким образом полученную суспензию или раствор пропускали через фильтр 0,2 мкм (PVDF мембрана -Millipore) перед анализом с помощью ВЭЖХ. Дополнительно, исследовали присутствие продуктов разложения соединения А в образцах, которые хранили в течение 72 ч при температуре окружающей среды.
- 7 044714
Результаты
| Носитель | Растворимость через 2 ч (мг/мл) | Растворимость через 24 ч (мг/мл) |
| Вода | 2,87 | 1,56 |
| Абсолютный этанол | 1,06 | 1ДЗ |
| PEG 400 | 11,67 | 11,22 |
| 2% Полисорбат 80 | 2,30 | 1,96 |
| 2% Kolliphor™ ELP | 2,08 | 1,74 |
| Cavitron™ W7HP7 | 17,87 | 21,15 |
| Cavitron™ W7HP5 | 25,20 | 30,22 |
| Kleptose™ НРВ | - | 30-31 |
| Kleptose™ HP | - | 25-26 |
| Dexsolve™ | 23,45 | 23,15 |
| Цитратный буфер | 0,24 | 0,25 |
| Ацетатный буфер | 0,20 | 0,18 |
| Фосфатный буфер | 0,21 | 0,52 |
| PEG400/EtQH/0,9% NaCl | 10,33 | 10,75 |
Вывод:
носителей, которые позволяли существенное растворение соединения А, представляют собой: Cavitron™ W7HP5 * Kleptose™ НРВ > Kleptose™ HP * Dexsolve™ * Cavitron™ W7HP7 > PEG400 > PEG400/EtOH/0,9% NaCl (40/10/50). Растворимости в этих средах находятся в диапазоне от 10 до 30 мг/мл после перемешивания в течение 24 ч. Cavitron™ W7HP5 и Kleptose™ НРВ представляют собой наиболее эффективный носитель для солюбилизации соединения А и предоставляет возможность приготовления растворов с достаточным содержанием активного компонента для парентерального введения людям. В особенности, растворы, в которых молярное соотношение между HP-в-циклодекстрином и соединением А составляет 5:1, являются компромиссным решением между содержанием действующего вещества и содержанием HP-в-циклодекстрина в соответствии с допустимой суточной дозой. Более высокие соотношения также являются приемлемыми в пределах допустимой суточной дозы.
Растворимости, полученные после перемешивания в течение 2 ч, были величинами того же порядка. Не было обнаружено существенного количества (>0,1%) продукта разложения или побочного продукта в образцах.
Пример 2. Исследования растворимости соединения А в НР-в-циклодекстрине в зависимости от значения рН
Исследование 1, используя в качестве исходного вещества соединение А, HCl.
Растворимость соединения А, HCl исследовали в присутствии HP-в-циклодекстрина в зависимости от значения рН с помощью различных буферов (ацетат рН = 4 и фосфат рН = 7,4).
Приготовление сред, содержащих различные носители, подвергаемые тестированию:
( I) Ацетатный буфер рН 4.
0,75 г натрия ацетата тригидрат (NaC2H3O2, 3H2O) вносили в мерную колбу объемом 250 мл. Добавляли 3,5 мл 2 н. раствора уксусной кислоты (приготовленного из ледяной уксусной кислоты). После этого объем доводили до 250 мл с помощью 0,9% раствора NaCl, и затем все количество перемешивали. После этого значение рН доводили до 4 с помощью 1 н. раствора HCl.
(I I) Фосфатный буфер рН 7,4.
2,075 г калия дигидрофосфата (KH2PO4) и 0,238 г натрия дигидрофосфата (Na2HPO4) растворяли в 100 мл воды. Все количество перемешивали до завершения солюбилизации. После этого объем доводили до 250 мл с помощью 0,9% раствора NaCl. Значение рН доводили до желательного значения (7,4) с помощью 1 н. раствора гидроксида натрия.
(II I) 20% по весу раствора циклодекстрина.
г исследуемого циклодекстрина (Cavitron™ W7HP5) взвешивали в 10 мл мерной колбы. После этого объем доводили до 10 мл с помощью смеси вода/0,9% NaCl (80/20) или раствора ацетатного или фосфатного буфера, в зависимости от желательного значения рН.
Исследование максимальной растворимости
Взвешивали приблизительно 10 мг Соединения А, HCl. Затем перемешивали 1 мл среды, содержащей носитель, подлежащий тестированию, т.е. Cavitron™ W7HP5 без доведения значения рН, Cavitron™ W7HP5 доведенное до рН = 4 или Cavitron™ W7HP5 доведенное до рН = 7,4. После этого все количество помещали под магнитное перемешивание. Затем добавляли 5 мг соединения А, HCl. Операцию повторяли, если соединение солюбилизировалось. Смесь перемешивали в течение 24 ч. Суспензию затем пропускали через 0,45 мкм фильтр перед анализом с помощью ВЭЖХ хроматографии.
- 8 044714
Результаты
| Носитель | Растворимость через 24 ч (мг/мл) |
| Cavitron™ W7HP5 рН=3,8, то есть pH не корректировали | 24,59 |
| Cavitron™ W7HP5 рН=4 | 12,99 |
| Cavitron™ W7HP5 рН=7,4 | 1,69 |
Исследование 2, используя в качестве исходного вещества соединение А, H7SO4.
Растворимость Соединения A, H2SO4 исследовали в присутствии HP-в-циклодекстрина в зависимости от значения рН.
Приготовление 20% мас./об. раствора циклодекстрина (200 мг/мл). 10 г исследуемого циклодекстрина (Cavitron™ W7HP5) помещали в мерную колбу объемом 50 мл. Затем добавляли 40 мл воды. Все количество помещали под магнитное перемешивание. После этого объем доводили водой до 50 мл.
Испытание на растворимость
Взвешивали приблизительно 856,7 мг 'Соединения A, H2SO4'. Затем добавляли 30 мл среды, содержащей носитель, подвергаемый тестированию, т.е. Cavitron™ W7HP5. Все полученное количество помещали под магнитное перемешивание в течение 24 ч. Суспензию затем пропускали через фильтр 0,2 мкм (PALL - PES мембрана - диаметр 25 мм) перед анализом с помощью ВЭЖХ.
В других исследованиях, после этого модифицировали значение рН раствора с помощью 0,1 н. раствора NaOH до достижения значения 4 и 8,8, перед осуществлением анализа с помощью ВЭЖХ хроматографии.
Результаты
| Носитель | pH | Растворимость через 24 ч (мг/мл) |
| Cavitron™ W7HP5 | 1,86 (без корректировки) | 21,6 |
| Cavitron™ W7HP5 + 0,1Ν NaOH | 4,01 | 17,09 |
| Cavitron™ W7HP5 + 0,1Ν NaOH | 8,8 | 0,99 |
Визуально наблюдали осадок от рН 3,2.
Вывод:
Эти результаты подтверждают, что соединение А эффективно растворяется с помощью Cavitron™ W7HP5. Растворимость существенным образом зависит от значения рН раствора. Для 'Соединения A, H2SO4', осаждение наблюдали от рН 3,2 и оно становилось более заметным при повышении значений рН. Это критическое значение рН зависит от параметров процесса. Осуществляли дальнейшие эксперименты с оптимизированным комплексообразованием и процессами растворения для определения точного значения рН, при котором происходит осаждение. Это исследование подробно представлено в примере 9.
Пример 3. Исследование феномена осаждения соединения А, приготовленного в различных носителях, при разведении в плазме собак
Задачей этого исследования была оценка возможности осаждения соединения А, приготовленного в НР-в-циклодекстрине (т.е. Cavitron™ W7HP5) или в смеси PEG400/EtOH/0,9% NaCl (в присутствии или отсутствии TPGS) в плазме собак.
Тестировали следующие 7 составов:
мг/мл соединения А в 200 мг/мл Cavitron™ W7HP5 раствора в смеси вода/0,9% NaCl (70/30), мг/мл соединения А в 200 мг/мл Cavitron™ W7HP5 раствора в смеси вода/0,9% NaCl (70/30), мг/мл соединения А в среде, полученной путем растворения в 5% растворе глюкозы для инфузии (G5 раствор) раствора, содержащего дозу 20 мг/мл соединения А в 200 мг/мл Cavitron™ W7HP5 раствора в смеси вода/NaCl (70/30), мг/мл соединения А в смеси PEG400/EtOH/0,9% NaCl (40/10/50), мг/мл соединения А в смеси PEG400/EtOH/0,9% NaCl (40/10/50), мг/мл соединения А в смеси PEG400/EtOH/0,9% NaCl/TPGS (40/10/49,5/0,5), мг/мл соединения А в смеси PEG400/EtOH/0,9% NaCl/TPGS (40/10/49,5/0,5).
Тестировали два протокола добавления составов к плазме:
мкл/мин в течение 15 мин при 37°C, ,5 мкл/мин в течение 10 мин при 37°C.
Приготовление сред, содержащих различные носители, подвергаемые тестированию:
(I) 200 мг/мл циклодекстринов.
Взвешивали 4 г Cavitron™ W7HP5 в мерную колбу объемом 20 мл. Добавляли приблизительно 15
- 9 044714 мл смеси вода /0,9% NaCl (70/30) об./об. Все количество помещали под магнитное перемешивание до полного растворения компонентов. Объем среды доводили до 20 мл путем добавления необходимых количеств воды/0,9% NaCl и все количество магнитно перемешивали в течение 10 мин.
(II) PEG400/EtOH/0,9% раствора NaCl.
Барли 8 мл PEG 400, 2 мл этанола и 10 мл 0,9% NaCl. Вносили их в коническую колбу Эрленмейера объемом 25 мл и все количество помещали под магнитное перемешивание в течение 1 ч.
(III) PEG/EtOH/0,9% раствора NaCl/TPGS.
Брали 8 мл PEG 400, 2 мл этанола и 9,9 мл 0,9% NaCl. Вносили их в коническую колбу Эрленмейера объемом 25 мл и все количество помещали под магнитное перемешивание в течение 1 ч. Взвешивали 100 мг TPGS и добавляли его к вышеуказанной смеси. Магнитно перемешивали в течение 16 ч.
(IV) Приготовление смесей для испытания на растворимость. Взвешивали желательное количество Соединения A, H2SO4 (X мг). Добавляли 5 мл среды, подлежащей тестированию (Cavitron™ W7HP5, PEG/EtOH/0,9% раствора NaCl, PEG/EtOH/0,9% раствора NaCl/TPGS). Помещали среду, полученную таким образом, под магнитное перемешивание при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Следует отметить, что для приготовления 20 мг/мл раствора соединения А в циклодекстрине необходимо нагреть среду при 60°C в течение 2 ч. В тех случаях, когда растворы основаны на циклодекстрине, необходимо довести значение рН до 3. Пропускали растворы, полученные таким образом, через фильтр 0,2 мкм (PVDF мембрана - Millipore).________________________________________
| ‘Соединение А, H2SO4’ (X мг) | Теоретическая концентрация (мг/мл) |
| 17,04 | 3 |
| 34,09 | 6 |
| 113,6 | 20 |
Для раствора, приготовленного при концентрации 20 мг/мл, затем осуществляли растворение в G5 растворе для получения конечной концентрации 3 мг/мл.
Растворение в плазме & результаты
Помещали 1,0 мл плазмы в сосуд подходящего объема. Помещали сосуд в печь, установленную на 37°C. После этого добавляли при 10 мкл/мин каждого раствора, подлежащего тестированию, в течение 15 мин или добавляли при 7,5 мкл/мин каждого раствора, подлежащего тестированию, в течение 10 мин.
Перемешивали вручную после добавления раствора, затем предоставляли смеси возможность отстояться.
Растворы, полученные таким образом, пропускали через фильтр 0,2 мкм (PVDF мембрана - Millipore).
Для 7 тестируемых составов значение рН, измеренное после растворения в плазме, находилось в интервале от 7,5 до 8. __________________________________________________________
| Растворы Соединения А (концентрация, выраженная для свободного основания) | Внешний вид среды после добавления к собачьей плазме | |
| 10 мкл/мин в течение 15 мин | 7,5 мкл/мин в течение 10 мин | |
| 3 мг/мл в 200 мг/мл Cavitron™ W7HP5 | нет осаждения | нет осаждения |
| 6 мг/мл в 200 мг/мл Cavitron™ W7HP5 | осаждение, наблюдаемое через 8 мин | нет осаждения |
| 3 мг/мл в 200 мг/мл Cavitron™ W7HP5 in G5 | нет осаждения | нет осаждения |
| 3 мг/мл в смеси PEG 400/EtOH/0,9% NaCl | немедленное осаждение | немедленное осаждение |
| 6 мг/мл в смеси PEG 400/ЕЮН/0,9% NaCl | немедленное осаждение | немедленное осаждение |
| 3 мг/мл в смеси PEG 400/ЕЮН/0,9% NaCl/TPGS | осаждение | осаждение |
| 6 мг/мл в смеси PEG 400/ЕЮН/0,9% NaCl/TPGS | осаждение | осаждение |
Независимо от применяемого протокола добавления, осаждение наблюдали для всех следующих образцов:
PEG/EtOH/0,9% NaCl 3 и 6 мг/мл
PEG/EtOH/0,9% NaCl/TPGS 3 и 6 мг/мл
Это осаждение немедленно происходит в образцах без TPGS и появляется немого позже в тех, которые содержат TPGS.
Осаждение наблюдали в течение времени от 8 мин с протоколом добавления при 10 мкл/мин в течение 15 мин с раствором Cavitron™ W7HP5, содержащим дозу 6 мг/мл активного компонента.
Визуально не наблюдали осаждения для других тестируемых образов, в которых соединение А приготовлено в Cavitron™ W7HP5.
- 10 044714
Пример 4. Исследование физической стабильности лиофилизатов, приготовленных из соединения А и НР-в-циклодекстрина, в присутствии или отсутствии других наполнителей
Приготовление 20% растворов циклодекстрина, содержащих дозу 20 мг/мл соединения А, при отсутствии или в присутствии глюкозы.
В колбу объемом 100 мл, вносили 20 г Cavitron™ W7HP5 и 2,26 г Соединение A, H2SO4. Все количество нагревали при 60°C при интенсивном магнитном перемешивании до полной солюбилизации компонентов смеси. Предоставляли возможность вернуться до температуры окружающей среды, переносили в химический стакан и затем измеряли значение рН. Доводили значение рН до 3 с помощью 0,5 н. раствора NaOH. В случае целесообразности, добавляли 1,2 г безводной глюкозы.
Объем доводили водой до 100 мл. Затем проверяли значение рН и осмоляльность. Полученный раствор фильтровали через целлюлозный шприцевый фильтр. После этого растворы, полученные таким образом (с или без глюкозы), лиофилизировали.
Приготовление 20% растворов циклодекстрина, содержащих дозу 15 мг/мл соединения А, при отсутствии или в присутствии различных сахаров, включая глюкозу, маннит, сахарозу, трегалозу и сорбит.
В колбу объемом 100 мл, вносили 20 г Cavitron™ W7HP5 и 1,70 г Соединения A, H2SO4. Все количество нагревали при 60°C при интенсивном магнитном перемешивании до полной солюбилизации компонентов смеси. Предоставляли возможность вернуться до температуры окружающей среды, переносили в химический стакан и затем измеряли значение рН. Доводили значение рН до 4,0 с помощью 1,0 н. раствора NaOH. В случае целесообразности, добавляли 1,0 или 2,0 г безводной глюкозы, маннита, сахарозы, трегалозы или сорбита. Объем доводили водой до 100 мл. Затем проверяли значение рН и осмоляльность. Полученный раствор фильтровали через целлюлозный шприцевый фильтр. После этого растворы, полученные таким образом (с или без глюкозы), лиофилизировали.
Результаты
Осмоляльность растворов, содержащих в интервале от 10 до 20 мг/мл глюкозы, маннита, сахарозы, трегалозы или сорбита, составляет больше, чем 400 мОсм/кг, в то время как растворов без глюкозы равна приблизительно 300 мОсм/кг. Факт исключения глюкозы из составов существенно уменьшает осмоляльность. Тем не менее, осмоляльность растворов без глюкозы является приемлемой для парентерального введения.
Полученные лиофилизаты, с и без глюкозы, маннита, сахарозы, трегалозы или сорбита имеют очень хорошие физические свойства, а именно хороший вид материала и приемлемое время восстановления.
Выводы
В данном исследовании было показано, что присутствие глюкозы, маннита, сахарозы, трегалозы или сорбита, не является существенно важным для приготовления лиофилизатов, что предоставляет возможность преодолеть риски деградации, связанные с этим наполнителем. Дополнительные тесты в присутствии 5% глюкозы или 5% маннита в растворах, содержащих дозу 20 мг/мл соединения А и 200 мг/мл НР-в-циклодекстрина, не приводили к улучшению физических свойств лиофилизатов.
Пример 5. Приготовление лиофилизатов соединения А, солюбилизированных в НР-вциклодекстрине, во флаконах объемом 20 мл.
Лиофилизаты приготавливали во флаконах объемом 20 мл, в которых будет возможно восстанавливать раствор для введения парентеральным путем. Их получали путем лиофилизации 20% раствора Cavitron™ W7HP5, содержащего дозу 20 мг/мл соединения А (свободное основание).
Процедура
В реактор объемом 5 л, взвешивали 1500 г воды. При магнитном перемешивании, создавали вихрь и затем вливали в 600 г Cavitron™ W7HP5. Среду перемешивали при температуре окружающей среды до тех пор, пока циклодекстрин полостью не солюбилизировался, и добавляли 68,16 г Соединения A, H2SO4 и нагревали раствор не более чем до 60°C. Помещали суспензию под магнитное перемешивание в течение нескольких часов и затем предоставляли возможность среде вернуться до температуры ниже 30°C. Измеряли значение рН раствора, полученного таким образом, затем доводили его до рН 3,0 с помощью 0,5М раствора NaOH, который вливали медленно. Объем раствора доводили до 3 л путем добавления воды, осуществляя при этом магнитное перемешивание.
Раствор, полученный таким образом, пропускали через фильтр 0,2 мкм. Флаконы объемом 20 мл заполняли отфильтрованным раствором таким образом, что каждый флакон содержал по меньшей мере 150 мг соединения А (выраженного в виде свободного основания) и образцы подвергали стадии лиофилизации.
Полученный лиофилизат предназначен для применения для приготовления фармацевтической композиции для парентерального введения. В дальнейших экспериментах было показано, что значение рН фармацевтических композиций, содержащих дозу 20 мг/мл соединения А, после восстановления в воде, используя в качестве исходного продукта вышеописанный лиофилизат, главным образом идентично значению рН раствора, наблюдаемому перед стадией лиофилизации, т.е. находится в диапазоне от 2,9 до 3,1. Следовательно, спецификация значения рН для лекарственного продукта должна быть установлена в диапазоне от 2,5 до 3,5.
- 11 044714
Пример 6. Стабильность растворов соединения А при разведении в 250 мл 5% раствора глюкозы (G5)
Задачей данного исследования было определение значения рН при 7 различных концентрациях соединения А, солюбилизированного в Cavitron™ W7H5 и разведенного в мешке 250 мл глюкозы 5% (G5 раствор), и затем осуществляли визуальную проверку, чтобы исключить наличие осаждения при различных тестируемых концентрациях (12, 25, 50, 100, 250, 500 мг и 1 г активного компонента в 250 мл G5). Соединение А использовали в форме соли - гидросульфата. Также контролировали контаминацию растворов невидимыми частицами путем исследования методом светотени.
Процедура
Приготавливали маточный раствор, содержащий дозу 200 мг/мл Cavitron™ W7H5 и 20 мг/мл соединения А (выраженное для свободного основания) путем растворения лиофилизата, как описано в примере 5, в необходимом количестве воды. После этого раствор, полученный таким образом, разводили с помощью 5% раствора глюкозы (G5).
Измеряли значение рН полученных растворов и наблюдали за внешним видом растворов. Значение рН повышали, используя 0,01 н. раствор NaOH до тех пор, пока не наблюдали осаждения.
Результаты
Значение рН G5 раствора находилось в диапазоне от 3,02 до 4,353. ___________
| мг Соединения А в 250 мл G5 | pH | Внешний вид раствора через 15 мин | pH осаждения (путем исследования методом светотени) | pH осаждения (путем визуального наблюдения) |
| 12 | 3,7-4,310 | прозрачный | 5,4 | 8,609 |
| 25 | 3,9-4,240 | прозрачный | 4,8 | 5,220 |
| 50 | 3,8-4,158 | прозрачный | 4,5 | 5,143 |
| 100 | 3,8-4,033 | прозрачный | 4,3 | 4,872 |
| 250 | 3,7 -3,809 | прозрачный | 4,1 | 4,388 |
| 500 | 3,5-3,613 | прозрачный | 4,0 | 4,378 |
| 1000 | 3,3-3,401 | прозрачный | 4,0 | 4,254 |
Растворы соединения А, солюбилизированные с помощью раствора Cavitron™ W7H5, не осаждались при разведении в G5 растворе при концентрациях в диапазоне от 12 до 1000 мг/250 мл G5 раствора. Следовательно, соединение А, как приготовлено в виде состава в настоящем изобретении, может быть восстановлено в воде и разведено в мешке 250 мл глюкозы 5% в широком диапазоне концентраций перед введением парентеральным путем.
Кроме того, были проведены исследования физической стабильности в динамике (24, 48 и 72 ч) на растворах, полученных выше. В особенности, эти исследования включают количество частиц тестируемых растворов в соответствии с методом, описанным в Европейской Фармакопее 2.9.19. Тесты 1.В (т.е. определение количества частиц, невидимых невооруженным глазом, путем светоблокировки).
Также проводили исследования химической стабильности в динамике (24, 48 и 72 ч) для обеспечения стабильности продукта при лабораторном освещении (1500 люкс) и различных температурных режимах (температура окружающей среды, 5°C). Эти исследования включают в особенности измерения количества активного компонента и продуктов разложения. Тестировали фармацевтические композиции соединения А, солюбилизированные с помощью раствора Cavitron™ W7H5, разведенного в G5 растворе, для следующих концентраций: 12 мг/250 мл, 20 мг/250 мл и 1000 мг/250 мл G5 раствора. Не было обнаружено продуктов существенного химического разложения при всех тестируемых условиях в течение 72 ч. Кроме того, процент частиц, невидимых невооруженным глазом, обнаруженных с использование метода светоблокировки, находилось в соответствии с требованиями Европейской Фармакопее 2.9.19. В заключение следует отметить, что вышеописанные фармацевтические композиции стабильны в релевантных условиях и контейнерах для обеспечения введения подходящей дозы соединения А в течение целесообразного временного диапазона.
Пример 7. Эффективность соединения А, приготовленного в НР-в-циклодекстрине, на модели RS4;11 ксенотрансплантата у мышей, используя схему внутривенного введения один раз в неделю
Терапевтический эффект в условиях in vivo соединения А, приготовленного в растворе, содержащем 20% НР-в-циклодекстрина мас./об., определяли на модели RS4;11 после внутривенного введения.
Материалы и методы
RS4;11 Клеточную линию, полученную от АТСС, подкожно инъецировали самкам SCID мышей, поставляемых Charles River. Когда опухоли достигали подходящего объема опухоли, мышей рандомизировали, используя программное обеспечение Easy stat. Соединение А (15 или 40 мг/кг, выраженное в виде свободного основания) инъецировали в/в один раз в неделю в течение двух недель.
Приготовление растворов для инъекций
В колбу объемом 100 мл, вносили 20 г Cavitron™ W7HP5 и добавляли приблизительно 75 мл раствора вода/0,9% NaCl (70/30, об./об.). Перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре. Затем, объем раствора доводили до 100 мл путем добавления предыдущего раствора воду/0,9% NaCl, в то время как поддерживали магнитное перемешивание. Взвешивали необходимое количество Соединения
- 12 044714
A, H2SO4 и растворяли его с предыдущим раствором 20% мас./об. Cavitron™ W7H5. Все количество нагревали при 60°С при интенсивном магнитном перемешивании до полной солюбилизации компонентов смеси. Осуществляли измерение значений pH раствора. Доводили значение pH до 3 путем добавления по каплям, либо НС1 0,1 н. или NaOH 0,1 н., в зависимости от концентрации соединения А. Перемешивали смесь по меньшей мере в течение 1 ч. Полученный раствор фильтровали через фильтр 0,2 мкм. Приготавливали 20% мас./об. раствора Cavitron™ W7H5, содержащего дозу 4 мг/мл соединения, согласно этой процедуре. Также приготавливали второй раствор, содержащий дозу 1,5 мг/мл соединения А, путем дополнительного разведения предыдущего раствора с помощью 20% раствора мас./об. Cavitron™ W7H5.
За мышами осуществляли наблюдение относительно развития опухоли и веса тела три раза в неделю и размер опухоли измеряли, используя электронные циркули. Объем опухоли оценивали путем измерения минимального и максимального диаметров опухоли, используя формулу: (минимальный диаметр) (максимальный диаметр)/2. В последний день, при котором еще все контрольные животные присутствовали в исследовании, рассчитывали ингибирование роста опухоли, используя формулу:
Медиана (DTVпри Dx в леченной группе) М едиана (DTVпри Dx в контр. группе) где DTV (дельта объема опухоли) при Dx рассчитывали следующим образом: TV при Dx - TV при рандомизации контрольной TV обозначает Объем опухоли.
Мышей умертвляли при первом измерении, для которого объем опухоли превышал 2000 мм3 или ухудшении здоровья животного. Все эксперименты осуществляли в соответствии с законодательством Франции, действующим с 2018 г. SCID мышей содержали в соответствии с правилами, принятыми в учреждении.
Результаты
Было продемонстрировано, что Соединение А, приготовленное в 20% ΗΡ-β-растворе циклодекстрина и которое вводили внутривенно один раз в неделю в течение 2 недель, имеет противоопухолевую активность в дозе 15 мг/кг и 40 мг/кг на RS4;11 привитых самках SCID мышей (фиг. 1). После окончания исследования, в день 21, ингибирование роста опухоли составляло 57,83% при дозе 15 мг/кг и 75,52% при дозе 40 мг/кг, с экспозицией 20463 нг.ч/мл и 46509 нг.ч/мл соответственно. Стах повышала дозу пропорционально от 14692 нг/мл до 23290 нг/мл (табл. 1).
Таблица 1. ФК параметры, измеренные для RS4;11 привитых самок SCID мышей, после одного в/в лечения с применением 'Соединения A, H2SO4', приготовленного в 20 % ΗΡ-β-растворе циклодекстрина в дозе 15 и 40 мг/кг _____________________________________________________________________ хЮО
| Доза Соединения А (в/в введение) | 15 мг/кг | 40 мг/кг |
| Со (нг/мл) | 14692 | 23290 |
| Clast (нг/мл) | 58,4 | 457 |
| tlast (ч) | 6 | 6 |
| tl/2, z (ч) | 0,760 | 1,10 |
| AUCt (нг.ч/мл) | 20399 | 45782 |
| AUC (нг.ч/мл) | 20463 | 46509 |
| AUCt/Доза | 1360 | 1145 |
AUCt соответствует площади под кривой наблюдаемой концентрацией в крови относительно времени введения до последней точки.
Не было обнаружено клинически релевантной потери веса тела вследствие лечения (фиг. 2) в течение исследования и мыши не имели никаких других клинических признаков, включая некроз для большинства мышей. В заключение следует отметить, что на основании изменения веса тела обе схемы дозирования препарата циклодекстрина характеризуются хорошей переносимостью.
Пример 8. Протокол клинического исследования
Осуществляли А фазу I, без контроля плацебо, нерандомизированного, несравнительного, многоцентрового клинического испытания для оценки соединения А, вводимого внутривенно, у пациентов с рецидивирующим или устойчивым острым миелоидным лейкозом, неходжкинской лимфомой или множественной миеломой. В исследование было включено приблизительно 60 пациентов. Это исследование было разделено на две части: первая часть для повышения дозы, вторая часть для применения максимально переносимой дозы, определённой в ходе этапа повышения доз.
Первичные цели
Определение профиля безопасности (включая дозолимитирующую токсичность (DLT) и максимально переносимую дозу (MTD) и переносимость соединения А у пациентов с острым миелоидным лейкозом (AML), неходжкинской лимфомой (NHL) или множественной миеломы (ММ) и рекомендация дозы для II фазы (RP2D) в соответствии с безопасностью, ФК и предварительными результатами эффективности.
Вторичные цели
Определить фармакокинетический (ФК) профиль соединения А в плазме и в моче.
Оценить предварительную противоопухолевую активность соединения А, используя подходящие
-
Claims (33)
- критерии ответа для каждой оцениваемой популяции (AML, NHL, MM).Тестируемое лекарственное средствоСоединение А будут вводить путем в/в инфузии через центральный или периферический венозный катетер.Раствор для инфузии готовили с применением флаконов объемом 20 мл, содержащих 150 мг соединения А (выраженного в виде свободного основания), приготовленного с НР-в-циклодекстрином, как описано в примере 5.Длительность инфузии, на основании предварительных данных безопасности и ФК, можно адаптировать.Методология распределения дозыБайесовскую иерархическую модель (ВНМ), в комбинации со всеми показаниями и под руководством метода контроля избыточной дозы (EWOC), использовали для управления повышением дозы и оценки MTD на основе проявления DLT во время Цикла 1.Альтернативно, адаптивную байесовскую регрессионную логистическую модель (BLRM), под руководством метода контроля избыточной дозы (EWOC), использовали для предоставления рекомендаций относительно доз на основе проявления DLT во время Цикла 1 и оценки MTD/RP2D для соединения А, вводимого в качестве однокомпонентного средства.Период леченияПериод лечения был запланирован до прогрессирования заболевания. Пациенты могут прекратить лечение с применением исследуемого лекарственного средства ранее вследствие неприемлемой токсичности и/или лечение прекращают по инициативе исследователя или пациента.Пример 9. Исследование значения рН осаждения соединения А путем добавления NaOH к раствору НР-в-циклодекстринаЗадачей этого исследования было определить значение рН осаждения соединения А (гидросульфатная соль) из раствора НР-в-циклодекстрина для лучшего понимания риска осаждения и выбора значения рН для лекарственного продукта.Приготовление раствора, содержащего НР-в-циклодекстрин и соединение АВзвешивали 10 г Cavitron™ W7H5 в колбе объемом 50 мл. Добавляли 26 г воды и затем солюбилизировали Cavitron™ W7H5 при магнитном взбалтывании. Осторожно добавляли 1,14 г Соединения А при магнитном взбалтывании и затем добавляли 6,5 мл воды. Солюбилизировали соединение А, используя магнитное взбалтывание при 60°C. После полной солюбилизации, раствор охлаждали при комнатной температуре, затем промывали верхние края колбы с помощью 0,5 мл воды. Общее количество добавленной воды составляли 35 мл.Доведение рН, используя 0,5М раствор NaOHМедленно добавляли 0,5М раствор NaOH при непрерывном взбалтывании (на каждой стадии добавления добавляли 100 мкл) вплоть до визуального наблюдения осаждения. Эксперимент осуществляли в двух повторах. Осажденное твердое вещество отделяли и высушивали для анализа с помощью RMN, XRPD, XRF и ВЭЖХ.РезультатыОсаждение лекарственного средства наблюдали при рН 4,27. Объем добавленного NaOH соответствовал 5% объема конечного нерасфасованного раствора при достижении рН 3,0 и соответствовал 6% объема конечного нерасфасованного раствора при достижении рН 4,27.На основании этого результата значение рН фармацевтической композиции может быть повышено до 4,3.Результаты ЯМР и XRPD продемонстрировали, что соединение А осаждается в виде свободного основания в аморфной форме в присутствии HP-в-циклодекстрина при молярном соотношении 1:1,4. Результаты ВЭЖХ подтвердили, осадок состоял на 25% мас./мас. Соединения А без присутствия дополнительных примесей, что согласуется с соотношением соединение А:НР- в-циклодекстрин, обнаруженным с помощью ЯМР.ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Твердая фармацевтическая композиция, содержащая Соединение А, которое представляет собой 5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(5циано-1,2-диметил- 1H-пиррол-3-ил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил- 1H-пиррол-3-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемую соль, и гидроксипропил-в-циклодекстрин (НР-в-циклодекстрин).
- 2. Твердая фармацевтическая композиция по п.1, где Соединение А представлено в форме соли гидрохлорида.
- 3. Твердая фармацевтическая композиция по п.1, где Соединение А представлено в форме соли гидросульфата.
- 4. Твердая фармацевтическая композиция по одному из пп.1-3, где молярное соотношение между НР-в-циклодекстрином и Соединением А составляет по меньшей мере 5:1.- 14 044714
- 5. Твердая фармацевтическая композиция по п.4, где молярное соотношение между HP-вциклодекстрином и соединением А составляет 5:1.
- 6. Твердая фармацевтическая композиция по одному из пп.1-5, где HP-в-циклодекстрин представляет собой Cavitron™ W7HP5.
- 7. Твердая фармацевтическая композиция по одному из пп.1-5, где HP-в-циклодекстрин представляет собой Kleptose™ HPB.
- 8. Твердая фармацевтическая композиция по одному из пп.1-7, которая дополнительно содержит один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей.
- 9. Твердая фармацевтическая композиция по одному из пп.1-7, содержащая по меньшей мере один из фармацевтически приемлемых наполнителей, выбранных из глюкозы, маннита, сахарозы, трегалозы и сорбита.
- 10. Твердая фармацевтическая композиция по одному из пп.1-9, которая представляет собой лиофилизат.
- 11. Фармацевтическая композиция, содержащая Соединение А, которое представляет собой 5-(5хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-N-(5-циано1,2-диметил- Ш-пиррол-3-ил)-К-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил- 1H-пиррол-3-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемую соль, гидроксипропил-в-циклодекстрин (НР-в-циклодекстрин) и растворитель, где растворитель представляет собой водный буфер или воду.
- 12. Фармацевтическая композиция по п.11, где соединение А представлено в форме соли - гидрохлорида.
- 13. Фармацевтическая композиция по п.11, где соединение А представлено в форме соли - гидросульфата.
- 14. Фармацевтическая композиция по п.13, имеющая значение рН, находящееся в диапазоне от 2,5 до 4,3, более предпочтительно значение рН находится в диапазоне от 2,5 до 3,5.
- 15. Фармацевтическая композиция по одному из пп.11-14, где HP-в-циклодекстрин представляет собой Cavitron™ W7HP5 или Kleptose™ HPB.
- 16. Фармацевтическая композиция по п.15, где молярное соотношение между HP-в- циклодекстрином и соединением А составляет по меньшей мере 5:1.
- 17. Фармацевтическая композиция по п.16, где молярное соотношение между HP-в- циклодекстрином и соединением А составляет 5:1.
- 18. Фармацевтическая композиция по п.15, где HP-в-циклодекстрин представляет собой Cavitron™ W7HP5.
- 19. Фармацевтическая композиция по п.15, где HP-в-циклодекстрин представляет собой Kleptose™ HPB.
- 20. Фармацевтическая композиция по одному из пп.11-19, имеющая концентрацию 200 мг/мл HP-вциклодекстрина.
- 21. Фармацевтическая композиция по одному из пп.11-20, имеющая концентрацию 20 мг/мл соединения А, свободное основание.
- 22. Фармацевтическая композиция по одному из пп.11-21, которая дополнительно содержит агент, регулирующий тоничность.
- 23. Фармацевтическая композиция по п.22, где агент, регулирующий тоничность, выбирают из глюкозы, маннита, сахарозы, трегалозы и сорбита.
- 24. Фармацевтическая композиция по п.11, содержащая 'Соединение А, H2SO4', Cavitron™ W7HP5, и имеющая значение рН, находящееся в диапазоне от 2,5 до 4,3, более предпочтительно значение рН находится в диапазоне от 2,5 до 3,5.
- 25. Фармацевтическая композиция по п.11, содержащая 'Соединение А, H2SO4', Cavitron™ W7HP5, воду и глюкозу, и имеющая значение рН, находящееся в диапазоне от 2,5 до 4,4, более предпочтительно значение рН находится в диапазоне от 3,3 до 4,4.
- 26. Фармацевтическая композиция по одному из пп.11-25 для парентерального введения.
- 27. Фармацевтическая композиция по п.26 для инфузии или внутривенной инъекции.
- 28. Способ приготовления фармацевтической композиции по п.11, подходящей для парентерального введения, включающий растворение твердой фармацевтической композиции, как определено в пп.110, в воде.
- 29. Способ по п.28, включающий дополнительную стадию растворения с раствором 5% глюкозы.
- 30. Способ по п.28 или 29, где растворение происходит непосредственно перед введением пациенту.
- 31. Способ ингибирования активности Bcl-2 рецептора у субъекта, где способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества композиции по одному из пп. 11-27.
- 32. Способ лечения злокачественного новообразования, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества композиции по одному из пп. 11-27.
- 33. Способ по п.32, где злокачественное новообразование выбирают из злокачественных новообразований мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы и матки, хронических лимфоидных лейко--
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62/753,164 | 2018-10-31 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA044714B1 true EA044714B1 (ru) | 2023-09-26 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6095707B2 (ja) | 薬学的組成物 | |
| JP6008849B2 (ja) | 置換β−シクロデキストリンにより安定化されたポサコナゾール静脈注射用溶液製剤 | |
| AU2019373373B2 (en) | Cyclodextrin-based formulation of a Bcl-2 inhibitor | |
| JP5173832B2 (ja) | 濃縮液体甲状腺ホルモン組成物 | |
| JP2002502810A5 (ru) | ||
| CA2522115A1 (en) | A fluoroquinolone aqueous formulation of a ph between 4 and 7 comprising i.a. cyclodextrin, hydroxyacid | |
| AU2004317520B2 (en) | Stable injectable diclofenac compositions | |
| CN107810000B (zh) | 来氟米林的可注射药物组合物 | |
| CN112243376A (zh) | 福沙匹坦的组合物和制备方法 | |
| US20070049552A1 (en) | Fluoroquinolone formulations and methods of making and using the same | |
| JP2006508917A (ja) | メスナを有する、オキサザホスホリンの液体安定性組成物 | |
| US12097197B2 (en) | Stable liquid compositions of netupitant and palonosetron | |
| RU2804366C2 (ru) | Состав ингибитора bcl-2 на основе циклодекстрина | |
| EA044714B1 (ru) | Состав ингибитора bcl-2 на основе циклодекстрина | |
| US20220008337A1 (en) | Pharmaceutical liquid compositions of meloxicam | |
| OA20228A (en) | Cyclodextrin-based formulation of A BCL2 inhibitor. | |
| WO2005102312A1 (en) | Concentrated oxaliplatin solutions | |
| US20040202687A1 (en) | Ciprofloxacin formulations and methods of making and using the same | |
| US20220249507A1 (en) | Pharmaceutical liquid compositions of meloxicam | |
| HUT75935A (en) | Estramustine-pharmaceutical compositions having improved pharmaceutical properties | |
| WO2018109731A1 (en) | Pharmaceutical compositions of taxane and its derivatives | |
| MXPA04009037A (es) | Formulacion de eplerenona de almacenamiento estable. |