EA044714B1 - COMPOSITION OF BCL-2 INHIBITOR BASED ON CYCLODEXTRIN - Google Patents
COMPOSITION OF BCL-2 INHIBITOR BASED ON CYCLODEXTRIN Download PDFInfo
- Publication number
- EA044714B1 EA044714B1 EA202191144 EA044714B1 EA 044714 B1 EA044714 B1 EA 044714B1 EA 202191144 EA202191144 EA 202191144 EA 044714 B1 EA044714 B1 EA 044714B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound
- pharmaceutical composition
- cyclodextrin
- composition according
- solution
- Prior art date
Links
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 title claims description 125
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 48
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 41
- 239000012664 BCL-2-inhibitor Substances 0.000 title description 2
- 229940123711 Bcl2 inhibitor Drugs 0.000 title description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims description 151
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 151
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 112
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 109
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims description 44
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 claims description 42
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 42
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 38
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 34
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 32
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 31
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 27
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 20
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 19
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 18
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 12
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 12
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 11
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 11
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 11
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 11
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 10
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 10
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 9
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 7
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 7
- -1 hydrogen sulfate salt Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 6
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 5
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 claims description 5
- VNNWQLOUMFCVJD-XIFFEERXSA-N 5-[5-chloro-2-[(3S)-3-(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carbonyl]phenyl]-N-(5-cyano-1,2-dimethylpyrrol-3-yl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethylpyrrole-3-carboxamide Chemical compound Cc1c(cc(C#N)n1C)N(C(=O)c1cc(-c2cc(Cl)ccc2C(=O)N2Cc3ccccc3C[C@H]2CN2CCOCC2)n(C)c1C)c1ccc(O)cc1 VNNWQLOUMFCVJD-XIFFEERXSA-N 0.000 claims description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 claims description 4
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 claims description 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical class N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 claims description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 claims description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 3
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 claims description 3
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 claims description 3
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 claims description 2
- 101000971171 Homo sapiens Apoptosis regulator Bcl-2 Proteins 0.000 claims description 2
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 2
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 claims 2
- 238000012042 bayesian logistic regression model Methods 0.000 claims 2
- 239000008364 bulk solution Substances 0.000 claims 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims 2
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 claims 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 claims 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 claims 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 claims 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 1
- ODLHGICHYURWBS-FOSILIAISA-N molport-023-220-444 Chemical compound CC(O)COC[C@@H]([C@@H]([C@H]([C@@H]1O)O)O[C@@H]2O[C@H]([C@H](O[C@@H]3O[C@@H](COCC(C)O)[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)O)O[C@@H]3O[C@@H](COCC(C)O)[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)O)O[C@@H]3O[C@@H](COCC(C)O)[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)O)O[C@@H]3O[C@@H](COCC(C)O)[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)O)O3)[C@@H](O)[C@@H]2O)COCC(O)C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]3O[C@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-FOSILIAISA-N 0.000 claims 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 claims 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims 1
- 231100000402 unacceptable toxicity Toxicity 0.000 claims 1
- 238000004846 x-ray emission Methods 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 37
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 31
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 19
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 18
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 15
- AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N Tocophersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 11
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 11
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 11
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 11
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 11
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 10
- 208000028564 B-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 9
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 8
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 7
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 6
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 6
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 6
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 5
- NZAQRZWBQUIBSF-UHFFFAOYSA-N 4-(4-sulfobutoxy)butane-1-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCCOCCCCS(O)(=O)=O NZAQRZWBQUIBSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 4
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 3
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 3
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 3
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 3
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- PVPBHKCSQBLDEW-ZQOBQRRWSA-N (1S,3R,5R,6S,8R,10R,11S,13R,15R,16S,18R,20R,21S,23R,25R,26S,28R,30R,31S,33R,35R,36R,37R,38R,39R,40R,41R,42R,43R,44R,45R,46R,47R,48R,49R)-5,10,15,20,25,30,35-heptakis(hydroxymethyl)-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29,32,34-tetradecaoxaoctacyclo[31.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26.228,31]nonatetracontane-36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49-tetradecol 4-hydroxybutane-1-sulfonic acid Chemical compound OCCCCS(O)(=O)=O.OC[C@H]1O[C@@H]2O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]4[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]5[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]6[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]7[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]8[C@@H](CO)O[C@H](O[C@H]1[C@H](O)[C@H]2O)[C@H](O)[C@H]8O)[C@H](O)[C@H]7O)[C@H](O)[C@H]6O)[C@H](O)[C@H]5O)[C@H](O)[C@H]4O)[C@H](O)[C@H]3O PVPBHKCSQBLDEW-ZQOBQRRWSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 2
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 2
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 229940097346 sulfobutylether-beta-cyclodextrin Drugs 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- YZOUYRAONFXZSI-SBHWVFSVSA-N (1S,3R,5R,6R,8R,10R,11R,13R,15R,16R,18R,20R,21R,23R,25R,26R,28R,30R,31S,33R,35R,36R,37S,38R,39S,40R,41S,42R,43S,44R,45S,46R,47S,48R,49S)-5,10,15,20,25,30,35-heptakis(hydroxymethyl)-37,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49-dodecamethoxy-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29,32,34-tetradecaoxaoctacyclo[31.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26.228,31]nonatetracontane-36,38-diol Chemical compound O([C@@H]([C@H]([C@@H]1OC)OC)O[C@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@@H](O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O3)O[C@@H]2CO)OC)[C@H](CO)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@H]3[C@@H](CO)O1 YZOUYRAONFXZSI-SBHWVFSVSA-N 0.000 description 1
- PCWPQSDFNIFUPO-VDQKLNDWSA-N (1S,3R,5R,6S,8R,10R,11S,13R,15R,16S,18R,20R,21S,23R,25R,26S,28R,30R,31S,33R,35R,36R,37S,38R,39S,40R,41S,42R,43S,44R,45S,46R,47S,48R,49S)-37,39,41,43,45,47,49-heptakis(2-hydroxyethoxy)-5,10,15,20,25,30,35-heptakis(hydroxymethyl)-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29,32,34-tetradecaoxaoctacyclo[31.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26.228,31]nonatetracontane-36,38,40,42,44,46,48-heptol Chemical compound OCCO[C@H]1[C@H](O)[C@@H]2O[C@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O[C@H]4O[C@H](CO)[C@@H](O[C@H]5O[C@H](CO)[C@@H](O[C@H]6O[C@H](CO)[C@@H](O[C@H]7O[C@H](CO)[C@@H](O[C@H]8O[C@H](CO)[C@@H](O[C@H]1O[C@@H]2CO)[C@@H](O)[C@@H]8OCCO)[C@@H](O)[C@@H]7OCCO)[C@@H](O)[C@@H]6OCCO)[C@@H](O)[C@@H]5OCCO)[C@@H](O)[C@@H]4OCCO)[C@@H](O)[C@@H]3OCCO PCWPQSDFNIFUPO-VDQKLNDWSA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=C(C=O)N=2)=C1 BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- NYNKCGWJPNZJMI-UHFFFAOYSA-N Clebopride malate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC(O)=O.COC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C(=O)NC1CC[NH+](CC=2C=CC=CC=2)CC1 NYNKCGWJPNZJMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014755 Eruca sativa Nutrition 0.000 description 1
- 244000024675 Eruca sativa Species 0.000 description 1
- 240000005979 Hordeum vulgare Species 0.000 description 1
- 235000007340 Hordeum vulgare Nutrition 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 229920004482 WACKER® Polymers 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 1
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940087562 sodium acetate trihydrate Drugs 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 239000012905 visible particle Substances 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000012447 xenograft mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Description
Предпосылки создания изобретенияPrerequisites for creating the invention
Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей 5-(5-хлор-2-{[(3S)-3(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(5-циано-1,2-диметил-1Hпиррол-3-ил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамид, обозначаемый в настоящей заявке как 'Соединение А', или его фармацевтически приемлемую соль, и циклодекстрин. Более специфически, изобретение относится к твердой фармацевтической композиции, содержащей соединение А и циклодекстрин, и фармацевтической композиции для парентерального введения, приготовленной путем растворения этой твердой фармацевтической композиции. Кроме того, изобретение относится к применению таких композиций для лечения злокачественного новообразования. Соединение А, как используется в настоящей заявке, необязательно включает его фармацевтически приемлемые соли.The invention relates to a pharmaceutical composition containing 5-(5-chloro-2-{[(3S)-3(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N -(5-cyano-1,2-dimethyl-1Hpyrrol-3-yl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrol-3-carboxamide, referred to herein as 'Compound A' , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and cyclodextrin. More specifically, the invention relates to a solid pharmaceutical composition containing Compound A and cyclodextrin, and a pharmaceutical composition for parenteral administration prepared by dissolving the solid pharmaceutical composition. In addition, the invention relates to the use of such compositions for the treatment of malignant neoplasms. Compound A, as used herein, optionally includes its pharmaceutically acceptable salts.
Структура соединения А представляет собойThe structure of compound A is
5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N(5-циано-1,2-диметил-1 Н-пиррол-3 -ил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1 Н-пиррол-3 -карбоксамид.5-(5-chloro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N(5-cyano-1 ,2-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrol-3-carboxamide.
Приготовление соединения А, его применение в качестве ингибитора Bcl-2 для лечения злокачественного новообразования и его фармацевтические составы, описаны в WO 2015/011400, содержание которой включено путем ссылки. Приготовление специфически раскрыто в примере 386 заявки WO 2015/011400 в форме соли - гидрохлорида.The preparation of Compound A, its use as a Bcl-2 inhibitor for the treatment of cancer and its pharmaceutical compositions are described in WO 2015/011400, the contents of which are incorporated by reference. The preparation is specifically disclosed in Example 386 of WO 2015/011400 in the form of a hydrochloride salt.
Соединение А имеет ограниченную растворимость в воде для всего диапазона рН (<0,01 мг/мл для свободного основания и 1,4 мг/мл для соединения А, H2SO4 при рН=2,5), включая физиологически релевантные значения рН. Для обеспечения безопасного и эффективного введения соединения А, и для проявления необходимых терапевтических эффектов, соединение А должно быть растворено при более высокой концентрации, чем его растворимость в воде.Compound A has limited solubility in water over the entire pH range (<0.01 mg/ml for free base and 1.4 mg/ml for Compound A, H2SO4 at pH=2.5), including physiologically relevant pH values. To ensure safe and effective administration of Compound A, and to exhibit the desired therapeutic effects, Compound A must be dissolved at a concentration higher than its solubility in water.
Существуют различные пути растворения плохо растворимых соединений для парентерального введения. Обычными подходами являются оптимизация значения рН или применение сорастворителей (например, PEG300, PEG400, пропиленгликоль, или этанол). Если эти подходы невозможны, независимо от причин, то можно рассматривать применение поверхностно-активных веществ (например, Tween® 80 или Kolliphor™ ELP). Тем не менее, эти типы поверхностно-активных веществ часто связаны с неблагоприятными явлениями и не всегда пригодны для растворения представляющих интерес соединений при целевых концентрациях. Циклодекстрины хорошо известны в качестве солюбилизирующих агентов, но с ограничениями, поскольку они не являются эффективными растворителями для всех соединений.There are various ways to dissolve poorly soluble compounds for parenteral administration. Common approaches are optimization of the pH value or the use of cosolvents (eg, PEG300, PEG400, propylene glycol, or ethanol). If these approaches are not possible, regardless of the reasons, then the use of surfactants (eg, Tween® 80 or Kolliphor™ ELP) may be considered. However, these types of surfactants are often associated with adverse events and are not always suitable for dissolving compounds of interest at target concentrations. Cyclodextrins are well known as solubilizing agents, but with limitations because they are not effective solvents for all compounds.
Задачей настоящего изобретения является обеспечение композиции, которая подходяще может использоваться для растворения и парентеральной доставки соединения А при целевых концентрациях для предоставления клинической эффективности. В особенности, существует необходимость обеспечения фармацевтической композиции для соединения А, которая является безопасной и эффективной. Дальнейшими задачами являются обеспечение композиции, которая является стабильной в релевантных условиях и контейнерах, что предоставляет возможность введения подходящей дозы соединения А в течение разумно необходимого интервала времени. Согласно дальнейшей задаче композицию можно будет приготовить надежным и устойчивым процессом для приготовления парентеральных дозированных форм.It is an object of the present invention to provide a composition that can suitably be used to dissolve and parenterally deliver Compound A at target concentrations to provide clinical efficacy. In particular, there is a need to provide a pharmaceutical composition for Compound A that is safe and effective. Further objectives are to provide a composition that is stable under the relevant conditions and containers, allowing the appropriate dose of Compound A to be administered over a reasonably necessary time interval. According to a further object, the composition can be prepared in a reliable and stable process for the preparation of parenteral dosage forms.
Сущность изобретенияThe essence of the invention
Настоящее изобретение обеспечивает композицию, содержащую соединение А и циклодекстрин, подходящую для парентерального введения пациентам. В особенности, такое введение осуществляют путем внутривенной инъекции или инфузии. Изобретение также обеспечивает твердую композицию на основе циклодекстрина, которая может быть растворена в одном или нескольких растворителях незадолго до введения пациенту, для обеспечения композиции, подходящей для парентерального введения. Предпочтительно твердая композиция на основе циклодекстрина в соответствии с изобретением помещена в водный раствор. В фармацевтической композиции, приготовленной таким образом, соединение А растворено с помощью циклодекстрина.The present invention provides a composition containing Compound A and cyclodextrin suitable for parenteral administration to patients. In particular, such administration is carried out by intravenous injection or infusion. The invention also provides a solid cyclodextrin composition that can be dissolved in one or more solvents shortly before administration to a patient to provide a composition suitable for parenteral administration. Preferably, the solid cyclodextrin composition according to the invention is placed in an aqueous solution. In the pharmaceutical composition prepared in this manner, Compound A is dissolved with cyclodextrin.
Предпочтительно изобретение обеспечивает композицию, содержащую соединение А, которое имеет оптимальную физическую стабильность; например, предотвращено осаждение компонентов, когдаPreferably, the invention provides a composition containing compound A which has optimal physical stability; for example, precipitation of components is prevented when
- 1 044714 твердая композиция помещена в водный раствор и дополнительно растворена в растворе глюкозы и когда полученную фармацевтическую композицию инъецируют в плазму.- 1 044714 the solid composition is placed in an aqueous solution and further dissolved in a glucose solution and the resulting pharmaceutical composition is injected into plasma.
Предпочтительно изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию на основе циклодекстрина, содержащую соединение А, которая является химически и физически стабильной. При высоких концентрациях циклодекстрина, хорошо известно, что комплексы лекарственное средство/циклодекстрин имеют тенденцию к образованию крупных и видимых частиц (Saokham и др., Molecules 2018 23, стр. 1161). Эти твердые микрочастицы безусловно препятствуют процессу стерилизующей фильтрации. Чрезвычайно интересным является тот факт, что растворы лекарственное средство/циклодекстрин в соответствии с изобретением остаются совершенно прозрачными и легко могут быть отфильтрованы через фильтр 0,2 мкм.Preferably, the invention provides a cyclodextrin-based pharmaceutical composition containing Compound A that is chemically and physically stable. At high concentrations of cyclodextrin, it is well known that drug/cyclodextrin complexes tend to form large and visible particles (Saokham et al., Molecules 2018 23, p. 1161). These solid microparticles certainly interfere with the sterilizing filtration process. It is extremely interesting that the drug/cyclodextrin solutions according to the invention remain completely clear and can be easily filtered through a 0.2 µm filter.
Предпочтительно изобретение обеспечивает твердую фармацевтическую композицию, имеющую приемлемое время восстановления в растворителях для инъекций (более предпочтительно в воде для инъекций), и, следовательно, предоставляя возможность легкого применения для приготовления фармацевтической композиции, которая будет доставляться парентерально.Preferably, the invention provides a solid pharmaceutical composition having an acceptable reconstitution time in injectable solvents (more preferably water for injection), and therefore allows easy use for the preparation of a pharmaceutical composition to be delivered parenterally.
Предпочтительно изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию на основе циклодекстрина, которая предоставляет возможность быстрой солюбилизации и хорошего распределения соединения А после внутривенного введения.Preferably, the invention provides a cyclodextrin-based pharmaceutical composition that allows for rapid solubilization and good distribution of Compound A after intravenous administration.
В целом, изобретение раскрывает в настоящей заявке возможность эффективного введения соединения А пациентам, несмотря на сложные физико-химические характеристики соединения А.Overall, the invention discloses herein the possibility of effectively administering Compound A to patients despite the complex physicochemical characteristics of Compound A.
Краткое описание фигурBrief description of the figures
На фиг. 1 представлена эффективность соединения А в составе на основе циклодекстрина после в/в введения в дозе 15 и 40 мг/кг один раз в неделю в течение двух недель RS4;11 привитым самкам SCID мышей.In fig. 1 shows the effectiveness of Compound A in a cyclodextrin-based formulation after intravenous administration at a dose of 15 and 40 mg/kg once a week for two weeks in RS4;11 grafted female SCID mice.
На фиг. 2 представлена переносимость соединения А в составе на основе циклодекстрина после в/в введения в дозе 15 и 40 мг/кг один раз в неделю в течение двух недель RS4;11 привитым самкам SCID мышей. Потерю веса тела измеряли относительно времени после лечения.In fig. Figure 2 shows the tolerability of Compound A in a cyclodextrin-based formulation after intravenous administration at a dose of 15 and 40 mg/kg once a week for two weeks in RS4;11 grafted female SCID mice. Body weight loss was measured relative to time after treatment.
Подробное описание изобретенияDetailed Description of the Invention
Соединение А обозначает 5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин2(1 H)-ил]карбонил} фенил)-N-(5-циαно-1,2-диметил-1 H-nиррол-3-ил)-N -(4-гидроксифенил)-1,2-диметил1 Н-пиррол-3 -карбоксамид.Compound A is 5-(5-chloro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin2(1H)-yl]carbonyl}phenyl)-N-(5- cyano-1,2-dimethyl-1 H-n-pyrrol-3-yl)-N -(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl1 H-pyrrol-3-carboxamide.
Соединение A, H2SO4 обозначает, что 5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(5-циано-1,2-диметил-1H-пиррол-3-ил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамид представлен в форме соли - гидросульфата.Compound A, H 2 SO 4 indicates that 5-(5-chloro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylmethyl)-3,4dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}phenyl) -N-(5-cyano-1,2-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrol-3-carboxamide is presented in the form of a salt - hydrogen sulfate .
Свободная молекула и свободное основание используются взаимозаменяемо в настоящей заявке и относятся к соединению А, когда оно не находится в форме соли.Free molecule and free base are used interchangeably in this application and refer to compound A when it is not in salt form.
Циклодекстрин, описанный в настоящей заявке, представляет собой природный или дериватизированный циклодекстрин. Природные циклодекстрины включают три хорошо известных промышленно вырабатываемых (главный и второстепенный) циклических олигосахарида. Наиболее распространенными природными циклодекстринами являются α, β и γ, состоящие из 6, 7 и 8 глюкопиранозных единиц. Дериватизированные циклодекстрины включают гидроксиалкилированные циклодекстрины, выбранные из группы, включающей гидроксиэтил циклодекстрин, гидроксипропил циклодекстрин и гидроксибутил циклодекстрин. В предпочтительном варианте осуществления циклодекстрин представляет собой сам βциклодекстрин или его производные. Производные в настоящей заявке обозначают β-циклодекстрины, имеющие различные заместители, включая метил-в-циклодекстрин, этил-в-циклодекстрин, (2гидроксипропил)-в-циклодекстрин, (3-гидроксипропил)-в-циклодекстрин, (2-гидроксиэтил)-вциклодекстрин, карбоксиметил-в-циклодекстрин, карбоксиметил-этил-в-циклодекстрин, диэтил-вциклодекстрин, диметил-в-циклодекстрин, триметил-в-циклодекстрин, глюкозил-в-циклодекстрин, гидроксибутенил-в-циклодекстрин, мальтозил-в-циклодекстрин, случайно метилированный-вциклодекстрин, сульфобутиловый эфир в-циклодекстрина, 2-селен-мостиковый в-циклодекстрин, и 2теллур-мостиковый в-циклодекстрин. Кроме в-циклодекстрина, в настоящем изобретении можно применять 2-гидроксипропил-γ-циклодекстрин. Дериватизированные циклодекстрины также включают полимеризованные циклодекстрины, которые представляют собой высокомолекулярные соединения, либо растворимые в воде или нерастворимые. Примерами полимеризованных циклодекстринов являются растворимый анионный в-циклодекстриновый полимер, растворимый γ-циклодекстриновый полимер, и эпихлоргидриновый в-циклодекстриновый полимер.The cyclodextrin described herein is a natural or derivatized cyclodextrin. Natural cyclodextrins include three well-known industrially produced (major and minor) cyclic oligosaccharides. The most common natural cyclodextrins are α, β and γ, consisting of 6, 7 and 8 glucopyranose units. Derivatized cyclodextrins include hydroxyalkylated cyclodextrins selected from the group consisting of hydroxyethyl cyclodextrin, hydroxypropyl cyclodextrin and hydroxybutyl cyclodextrin. In a preferred embodiment, the cyclodextrin is β-cyclodextrin itself or derivatives thereof. Derivatives in this application refer to β-cyclodextrins having various substituents, including methyl-β-cyclodextrin, ethyl-β-cyclodextrin, (2-hydroxypropyl)-β-cyclodextrin, (3-hydroxypropyl)-β-cyclodextrin, (2-hydroxyethyl)- b-cyclodextrin, carboxymethyl-b-cyclodextrin, carboxymethyl-ethyl-b-cyclodextrin, diethyl-b-cyclodextrin, dimethyl-b-cyclodextrin, trimethyl-b-cyclodextrin, glucosyl-b-cyclodextrin, hydroxybutenyl-b-cyclodextrin, maltosyl-b-cyclodextrin, randomly methylated β-cyclodextrin, β-cyclodextrin sulfobutyl ether, 2-selenium-bridged β-cyclodextrin, and 2tellurium-bridged β-cyclodextrin. In addition to β-cyclodextrin, 2-hydroxypropyl-γ-cyclodextrin can be used in the present invention. Derivatized cyclodextrins also include polymerized cyclodextrins, which are high molecular weight compounds, either water-soluble or insoluble. Examples of polymerized cyclodextrins are soluble anionic β-cyclodextrin polymer, soluble γ-cyclodextrin polymer, and epichlorohydrin β-cyclodextrin polymer.
α-циклодекстрин, в-циклодекстрин и γ-циклодекстрин также называются альфадекс, бетадекс, и гаммадекс соответственно.α-cyclodextrin, β-cyclodextrin and γ-cyclodextrin are also called alphadex, betadex, and gammadex, respectively.
HP-в-циклодекстрин также называется гидроксипропил-в-циклодекстрин или 2-гидроксипропил-в-циклодекстрин или гидроксипропилбетадекс. В особенности, HP-в-циклодекстрин представлен на рынке следующими торговыми наименованиями: Cavitron™ W7HP7 (типичная степень заме- 2 044714 щения: 6,0-8,0; приблизительный молекулярный вес: 1520), Cavitron™ W7HP5 (типичная степень замещения: 4,1-5,1; приблизительный молекулярный вес: 1410), Kleptose™ HPB или Kleptose™ HP.HP-in-cyclodextrin is also called hydroxypropyl-in-cyclodextrin or 2-hydroxypropyl-in-cyclodextrin or hydroxypropyl betadex. Specifically, HP-in-cyclodextrin is marketed under the following trade names: Cavitron™ W7HP7 (typical degree of substitution: 6.0-8.0; approximate molecular weight: 1520), Cavitron™ W7HP5 (typical degree of substitution: 2 044714; approximate molecular weight: 1520), Cavitron™ W7HP5 (typical degree of substitution: 4.1-5.1; approximate molecular weight: 1410), Kleptose™ HPB or Kleptose™ HP.
SBE-в-циклодекстрин также называется как натрий сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина или бетадекс натрий сульфобутиловый эфир. В особенности, SBE-в-циклодекстрин представлен на рынке следующими торговыми наименованиями: Dexsolve™ или Captisol™.SBE-b-cyclodextrin is also called sodium sulfobutyl ether β-cyclodextrin or betadex sodium sulfobutyl ether. In particular, SBE-to-cyclodextrin is marketed under the following trade names: Dexsolve™ or Captisol™.
Фармацевтическая композиция, описанная в настоящей заявке, в особенности представляет собой фармацевтическую композицию на основе циклодекстрина. 'Фармацевтическая композиция на основе циклодекстрина' обозначает композицию, содержащую циклодекстрин, которая является подходящей для фармацевтического введения.The pharmaceutical composition described in the present application is particularly a cyclodextrin-based pharmaceutical composition. 'Cyclodextrin-based pharmaceutical composition' means a composition containing cyclodextrin that is suitable for pharmaceutical administration.
TPGS обозначает d-a-токоферил полиэтилленгликоль сукцинат или токоферсолан. Он представляет собой водорастворимую форму витамина Е (α-токоферол).TPGS stands for d-a-tocopheryl polyethylene glycol succinate or tocophersolane. It is a water-soluble form of vitamin E (α-tocopherol).
Агент, регулирующий тоничность, обозначает фармацевтически приемлемое соединение, которое может быть добавлено к препарату для придания изотоничности с плазмой человека. Агенты, регулирующие тоничность, включают, например, декстрозу, глюкозу, маннит, сахарозу, лактозу, трегалозу, глицерин и NaCl, в особенности сахарозу или глицерин, более предпочтительно сахароза. Тоничность представляет собой эффективную осмоляльность и равна сумме концентраций растворенных веществ, которые имеют способность проявлять осмотическую силу через мембрану. Парентеральные составы должны быть изотоничными по отношению к плазме крови. Агенты, регулирующие тоничность, хорошо известны квалифицированному специалисту в данной области техники.A tonicity adjusting agent refers to a pharmaceutically acceptable compound that can be added to a formulation to render it isotonic with human plasma. Tonicity adjusting agents include, for example, dextrose, glucose, mannitol, sucrose, lactose, trehalose, glycerol and NaCl, especially sucrose or glycerol, more preferably sucrose. Tonicity represents the effective osmolality and is equal to the sum of the concentrations of solutes that have the ability to exert osmotic force across the membrane. Parenteral formulations must be isotonic with respect to blood plasma. Agents that regulate tonicity are well known to one skilled in the art.
Буфер используется для предотвращения изменений значения рН раствора, и подходящие примеры хорошо известны специалисту, занимающемуся приготовлением составов, в данной области техники.A buffer is used to prevent changes in the pH value of the solution, and suitable examples are well known to one of ordinary skill in the art.
Контейнер обозначает ампулу или флакон с резиновой пробкой и крышкой, одно- или двухкамерный шприц, инфузионный мешок или сосуд, изготовленный из полимерных материалов или стекла, подходящий для хранения композиций для парентерального введения. Он также включает любой флакон для удерживания жидкостей.Container means an ampoule or vial with a rubber stopper and cap, a single or dual chamber syringe, an infusion bag or a vessel made of polymeric materials or glass, suitable for storing compositions for parenteral administration. It also includes any bottle to hold liquids.
Как используется в настоящей заявке, термин растворитель представляет собой растворитель, используемый для восстановления фармацевтической композиции, подходящей для парентерального введения, используя в качестве исходной твердую фармацевтическую композицию. Твердая фармацевтическая композиция предпочтительно представляет собой лиофилизат. В предпочтительном варианте растворитель представляет собой воду. В контексте настоящего изобретения используемая вода представляет собой воду для инъекций.As used herein, the term solvent is a solvent used to reconstitute a pharmaceutical composition suitable for parenteral administration using a solid pharmaceutical composition as a starting material. The solid pharmaceutical composition is preferably a lyophilisate. Preferably, the solvent is water. In the context of the present invention, the water used is water for injection.
Как используется в настоящей заявке, термин содержащий обозначает включающий и не предназначен для исключения присутствия любого дополнительного компонента, если из контекста не является очевидным обратное, например, когда компоненты совместно равны 100%.As used herein, the term containing means including and is not intended to exclude the presence of any additional component unless the contrary is obvious from the context, for example, when the components together equal 100%.
Как используется в настоящей заявке, термин лечить, лечение или терапия любого заболевания или нарушения относится в одном варианте осуществления, к ослаблению заболевания или нарушения (т.е. замедлению или остановке или уменьшению развития заболевания или по меньшей мере одного из его клинических симптомов). В другом варианте осуществления лечение или терапия относится к ослаблению или облегчению по меньшей мере одного физического параметра, включая те, которые могут не отличаться пациентов. В еще другом варианте осуществления лечить, лечение или терапия относится к модуляции заболевания или нарушения, либо физически, (например, стабилизация различимого симптома), физиологически, (например, стабилизация физического параметра), или обоих.As used herein, the term treat, cure, or therapy for any disease or disorder refers, in one embodiment, to alleviating the disease or disorder (ie, slowing or stopping or reducing the progression of the disease or at least one of its clinical symptoms). In another embodiment, treatment or therapy relates to the attenuation or alleviation of at least one physical parameter, including those that may not be different among patients. In yet another embodiment, treat, treatment, or therapy refers to modulating a disease or disorder, either physically (eg, stabilization of a discernible symptom), physiologically (eg, stabilization of a physical parameter), or both.
Как используется в настоящей заявке, терапевтически эффективное количество композиции обозначает эффективное количество композиции в соответствии с изобретением, содержащее эффективную дозу активного начала для обеспечения терапевтического преимущества для пациента. Доза соединения А, вводимого в соответствии с изобретением, составляет от 5 до 1000 мг (выражаемая в виде свободного основания).As used herein, a therapeutically effective amount of a composition means an effective amount of a composition in accordance with the invention containing an effective dose of the active principle to provide a therapeutic benefit to a patient. The dose of compound A administered in accordance with the invention is from 5 to 1000 mg (expressed as free base).
Смешивания незадолго до введения пациенту обозначает вплоть до трех дней до, в особенности вплоть до 24 ч до, и, например, вплоть до 6 ч до введения пациенту.Mixing shortly before administration to the patient means up to three days before, in particular up to 24 hours before, and, for example, up to 6 hours before administration to the patient.
Варианты осуществления изобретенияEmbodiments of the Invention
Ниже представлены различные варианты осуществления изобретения.Various embodiments of the invention are presented below.
Е1. Твердая фармацевтическая композиция, содержащая соединение А, которое представляет собой 5-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(5циано-1,2-диметил- 1H-пиррол-3-ил)-N-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил- 1H-пиррол-3-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемую соль, и циклодекстрин.E1. Solid pharmaceutical composition containing compound A, which is 5-(5-chloro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl }phenyl)-N-(5cyano-1,2-dimethyl-1H-pyrrol-3-yl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrol-3-carboxamide, or a pharmaceutically acceptable compound thereof salt, and cyclodextrin.
Е2. Твердая фармацевтическая композиция в соответствии с Е1, где соединение А представлено в форме соли - гидрохлорида.E2. Solid pharmaceutical composition in accordance with E1, where compound A is presented in the form of a salt - hydrochloride.
Е3. Твердая фармацевтическая композиция в соответствии с Е1, где соединение А представлено в форме соли - гидросульфата.E3. Solid pharmaceutical composition in accordance with E1, where compound A is presented in the form of a salt - hydrogen sulfate.
Е4. Твердая фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления Е1-Е3, где циклодекстрин представляет собой натриевую соль сульфобутилового эфира β-E4. The solid pharmaceutical composition according to any one of embodiments E1-E3, wherein the cyclodextrin is a sodium salt of sulfobutyl ether β-
- 3 044714 циклодекстрина (SBE-в-циклодекстрин) или гидроксипропил- β-циклодекстрин (ΗΡ-β-циклодекстрин).- 3 044714 cyclodextrin (SBE-β-cyclodextrin) or hydroxypropyl-β-cyclodextrin (ΗΡ-β-cyclodextrin).
Е5. Твердая фармацевтическая композиция в соответствии с Е4, где сульфобутиловый эфир вциклодекстрина выбирают из Dexsolve™ и Captisol™.E5. A solid pharmaceutical composition according to E4, wherein the sulfobutyl ether in cyclodextrin is selected from Dexsolve™ and Captisol™.
Е6. Твердая фармацевтическая композиция в соответствии с Е1-Е3, где циклодекстрин представляет собой HP-β-циклодекстрин, более предпочтительно Cavitron™ W7HP7, Cavitron™ W7HP5, Kleptose™ HPB или Kleptose™ HP.E6. A solid pharmaceutical composition according to E1-E3, wherein the cyclodextrin is HP-β-cyclodextrin, more preferably Cavitron™ W7HP7, Cavitron™ W7HP5, Kleptose™ HPB or Kleptose™ HP.
Е7. Твердая фармацевтическая композиция в соответствии с Е6, где молярное соотношение между HP-в-циклодекстрином и соединением А составляет по меньшей мере 5:1. В другом варианте осуществления, соотношение вес./вес. между HP-в-циклодекстрином и соединением А составляет по меньшей мере 10:1 для твердых фармацевтических композиций в соответствии с изобретением.E7. A solid pharmaceutical composition according to E6, wherein the molar ratio between HP-β-cyclodextrin and compound A is at least 5:1. In another embodiment, the w/w ratio. between HP-β-cyclodextrin and compound A is at least 10:1 for solid pharmaceutical compositions in accordance with the invention.
Е8. Твердая фармацевтическая композиция в соответствии с Е7, где молярное соотношение между HP-в-циклодекстрином и соединением А составляет 5:1. В другом варианте осуществления, соотношение вес/вес между HP-в-циклодекстрином и соединением А составляет 10:1 для твердых фармацевтических композиций в соответствии с изобретением.E8. Solid pharmaceutical composition according to E7, wherein the molar ratio between HP-β-cyclodextrin and compound A is 5:1. In another embodiment, the w/w ratio between HP-β-cyclodextrin and Compound A is 10:1 for the solid pharmaceutical compositions of the invention.
Е9. Твердая фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления Е6-Е8, где HP-в-циклодекстрин представляет собой Cavitron™ W7HP5.E9. The solid pharmaceutical composition according to any one of embodiments E6-E8, wherein the HP-in-cyclodextrin is Cavitron™ W7HP5.
Е10. Твердая фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления Е6-Е8, где HP-в-циклодекстрин представляет собой Kleptose™HPB.E10. The solid pharmaceutical composition according to any one of embodiments E6-E8, wherein the HP-in-cyclodextrin is Kleptose™HPB.
E11. Твердая фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления Е1-Е10, которая дополнительно содержит один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей. В другом варианте осуществления, фармацевтически приемлемый наполнитель представляет собой поверхностно-активное вещество.E11. The solid pharmaceutical composition according to any of embodiments E1 to E10, which further comprises one or more pharmaceutically acceptable excipients. In another embodiment, the pharmaceutically acceptable excipient is a surfactant.
Е12. Твердая фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления Е1-Е10, содержащая по меньшей мере один из фармацевтически приемлемых наполнителей, выбранных из глюкозы, маннита, сахарозы, трегалозы и сорбита.E12. The solid pharmaceutical composition according to any one of embodiments E1 to E10, comprising at least one of pharmaceutically acceptable excipients selected from glucose, mannitol, sucrose, trehalose and sorbitol.
Е13. Твердая фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления Е1-Е12, которая представляет собой лиофилизат.E13. The solid pharmaceutical composition according to any one of embodiments E1-E12, which is a lyophilisate.
Е14. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение А, которое представляет собой 5-(5хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(5-циано1,2-диметил- Ш-пиррол-3-ил)-К-(4-гидроксифенил)-1,2-диметил- 1H-пиррол-3-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемую соль, циклодекстрин и один или несколько растворителей. В другом варианте осуществления, фармацевтическая композиция дополнительно содержит поверхностно-активное вещество.E14. Pharmaceutical composition containing compound A, which is 5-(5chloro-2-{[(3S)-3-(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl]carbonyl}phenyl) -N-(5-cyano1,2-dimethyl-N-pyrrol-3-yl)-N-(4-hydroxyphenyl)-1,2-dimethyl-1H-pyrrol-3-carboxamide, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, cyclodextrin and one or more solvents. In another embodiment, the pharmaceutical composition further comprises a surfactant.
Е15. Фармацевтическая композиция в соответствии с Е14 где растворитель представляет собой водный буфер или воду, и более предпочтительно воду.E15. Pharmaceutical composition according to E14 wherein the solvent is an aqueous buffer or water, and more preferably water.
Е16. Фармацевтическая композиция в соответствии с Е14 или Е15, где Соединение А представлено в форме соли - гидрохлорида.E16. Pharmaceutical composition in accordance with E14 or E15, where Compound A is presented in the form of a hydrochloride salt.
Е17. Фармацевтическая композиция в соответствии с Е14 или Е15, где Соединение А представлено в форме соли - гидросульфата.E17. Pharmaceutical composition in accordance with E14 or E15, where Compound A is presented in the form of a salt - hydrogen sulfate.
Е18. Фармацевтическая композиция в соответствии с Е17, имеющая значение рН, находящееся в диапазоне от 2,8 и 3,2, более предпочтительно значение рН находится в диапазоне от 2,9 до 3,1.E18. A pharmaceutical composition according to E17 having a pH value in the range of 2.8 and 3.2, more preferably a pH value in the range of 2.9 to 3.1.
Е19. Фармацевтическая композиция в соответствии с Е17 имеющая значение рН, находящееся в диапазоне от 2,5 до 4,3, более предпочтительно значение рН находится в диапазоне от 2,5 до 3,5.E19. A pharmaceutical composition according to E17 having a pH value in the range of 2.5 to 4.3, more preferably a pH value in the range of 2.5 to 3.5.
Е20. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления Е14-Е19, где циклодекстрин представляет собой натриевую соль сульфобутилового эфира в-циклодекстрина (SBE-в-циклодекстрин) или гидроксипропил-в-циклодекстрин (HP-в-циклодекстрин).E20. The pharmaceutical composition according to any one of embodiments E14 to E19, wherein the cyclodextrin is the sodium salt of β-cyclodextrin sulfobutyl ether (SBE-β-cyclodextrin) or hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HP-β-cyclodextrin).
Е21. Фармацевтическая композиция в соответствии с Е20, где сульфобутиловый эфир вциклодекстрина выбирают из Dexsolve™ и Captisol™.E21. Pharmaceutical composition according to E20, wherein the sulfobutyl ether in the cyclodextrin is selected from Dexsolve™ and Captisol™.
Е22. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления Е14-Е19, где циклодекстрин представляет собой HP-в-циклодекстрин, более предпочтительно Cavitron™ W7HP7, Cavitron™ W7HP5, Kleptose™ HPB или Kleptose™ HP.E22. The pharmaceutical composition according to any one of embodiments E14-E19, wherein the cyclodextrin is HP-in-cyclodextrin, more preferably Cavitron™ W7HP7, Cavitron™ W7HP5, Kleptose™ HPB or Kleptose™ HP.
Е23. Фармацевтическая композиция в соответствии с Е22, где молярное соотношение между HP-вциклодекстрином и соединением А составляет по меньшей мере 5:1. В другом варианте осуществления, соотношение вес/вес между HP-в-циклодекстрином и соединением А составляет по меньшей мере 10:1 для фармацевтических композиций в соответствии с изобретением.E23. Pharmaceutical composition according to E22, wherein the molar ratio between HP-v-cyclodextrin and compound A is at least 5:1. In another embodiment, the w/w ratio between HP-β-cyclodextrin and Compound A is at least 10:1 for the pharmaceutical compositions of the invention.
Е24. Фармацевтическая композиция в соответствии с Е23, где молярное соотношение между HP-вциклодекстрином и соединением А составляет 5:1. В другом варианте осуществления, соотношение вес/вес между HP-в-циклодекстрином и соединением А составляет 10:1 для фармацевтических композиций в соответствии с изобретением.E24. Pharmaceutical composition according to E23, wherein the molar ratio between HP-v-cyclodextrin and compound A is 5:1. In another embodiment, the w/w ratio between HP-β-cyclodextrin and Compound A is 10:1 for the pharmaceutical compositions of the invention.
Е25. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления Е22-Е24,E25. The pharmaceutical composition according to any one of embodiments E22-E24,
- 4 044714 где ΗΡ-β-циклодекстрин представляет собой Cavitron™ W7HP5.- 4 044714 where ΗΡ-β-cyclodextrin is Cavitron™ W7HP5.
Е26. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления Е22-Е24, где HP-в-циклодекстрин представляет собой Kleptose™ HPB.E26. The pharmaceutical composition according to any one of embodiments E22-E24, wherein the HP-in-cyclodextrin is Kleptose™ HPB.
Е27. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления Е22-Е26, имеющая концентрацию, содержащую от 50 до 300 мг/мл HP-в-циклодекстрина.E27. The pharmaceutical composition according to any one of embodiments E22-E26, having a concentration containing from 50 to 300 mg/ml HP-in-cyclodextrin.
Е28. Фармацевтическая композиция в соответствии с Е27, имеющая концентрацию 200 мг/мл HP-βциклодекстрина.E28. Pharmaceutical composition in accordance with E27, having a concentration of 200 mg/ml HP-β-cyclodextrin.
Е29. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления Е22-Е26 имеющая концентрацию 20 мг/мл соединения А, свободное основание.E29. The pharmaceutical composition according to any one of embodiments E22-E26 having a concentration of 20 mg/ml of compound A, free base.
Е30. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления Е14-Е29, которая дополнительно содержит агент, регулирующий тоничность.E30. The pharmaceutical composition according to any one of embodiments E14-E29, which further comprises a tonicity-regulating agent.
Е31. Фармацевтическая композиция в соответствии с Е30, где агент, регулирующий тоничность, выбирают из глюкозы, маннита, сахарозы, трегалозы и сорбита.E31. Pharmaceutical composition according to E30, wherein the tonicity adjusting agent is selected from glucose, mannitol, sucrose, trehalose and sorbitol.
Е32. Фармацевтическая композиция в соответствии с Е14, содержащая Соединение A, H2SO4 Cavitron™ W7HP5, и имеющая значение рН, находящееся в диапазоне от 2,8 и 3,2, более предпочтительно значение рН находится в диапазоне от 2,9 до 3,1. В другом варианте осуществления, фармацевтическая композиция дополнительно содержит воду.E32. A pharmaceutical composition according to E14 containing Compound A, H 2 SO 4 Cavitron™ W7HP5, and having a pH value in the range of 2.8 and 3.2, more preferably a pH value in the range of 2.9 to 3, 1. In another embodiment, the pharmaceutical composition further comprises water.
Е33. Фармацевтическая композиция в соответствии с Е14, содержащая Соединение A, H2SO4 и Cavitron™ W7HP5, и имеющая значение рН, находящееся в диапазоне от 2,5 до 4,3, более предпочтительно значение рН находится в диапазоне от 2,5 до 3,5. В другом варианте осуществления, растворитель, используемый в фармацевтической композиции, представляет собой воду.E33. A pharmaceutical composition according to E14 comprising Compound A, H2SO4 and Cavitron™ W7HP5, and having a pH value in the range of 2.5 to 4.3, more preferably a pH value in the range of 2.5 to 3.5. In another embodiment, the solvent used in the pharmaceutical composition is water.
Е34. Фармацевтическая композиция в соответствии с Е14, содержащая Соединение A, H2SO4, Cavitron™ W7HP5 и воду, и имеющая значение рН, находящееся в диапазоне от 2,5 до 4,3, более предпочтительно значение рН находится в диапазоне от 2,5 до 3,5, где молярное соотношение между Cavitron™ W7HP5 и соединением А (свободное основание) составляет по меньшей мере 5:1.E34. A pharmaceutical composition according to E14, containing Compound A, H2SO4, Cavitron™ W7HP5 and water, and having a pH value in the range of 2.5 to 4.3, more preferably a pH value in the range of 2.5 to 3, 5, wherein the molar ratio between Cavitron™ W7HP5 and Compound A (free base) is at least 5:1.
Е35. Фармацевтическая композиция в соответствии с Е14, содержащая Соединение A, H2SO4, Cavitron™ W7HP5 и воду, и имеющая значение рН, находящееся в диапазоне от 2,5 до 4,3, более предпочтительно значение рН находится в диапазоне от 2,5 до 3,5, где молярное соотношение между Cavitron™ W7HP5 и соединением А (свободное основание) составляет 5:1.E35. A pharmaceutical composition according to E14, containing Compound A, H2SO4, Cavitron™ W7HP5 and water, and having a pH value in the range of 2.5 to 4.3, more preferably a pH value in the range of 2.5 to 3, 5, where the molar ratio between Cavitron™ W7HP5 and compound A (free base) is 5:1.
Е36. Фармацевтическая композиция в соответствии с Е14, содержащая 'Соединение A, H2SO4, Cavitron™ W7HP5 и воду и имеющая значение рН, находящееся в диапазоне от 2,5 до 4,3, более предпочтительно значение рН находится в диапазоне от 2,5 до 3,5, где соотношение вес./вес. между Cavitron™ W7HP5 и соединением А (свободное основание) составляет по меньшей мере 10:1.E36. A pharmaceutical composition according to E14 containing 'Compound A, H2SO4, Cavitron™ W7HP5 and water and having a pH value in the range of 2.5 to 4.3, more preferably a pH value in the range of 2.5 to 3, 5, where the w/w ratio. between Cavitron™ W7HP5 and Compound A (free base) is at least 10:1.
Е37. Фармацевтическая композиция в соответствии с Е14, содержащая Соединение A, H2SO4, Cavitron™ W7HP5 и воду и имеющая значение рН, находящееся в диапазоне от 2,5 до 4,3, более предпочтительно значение рН находится в диапазоне от 2,5 до 3,5, где соотношение вес./вес. между Cavitron™ W7HP5 и соединением А (свободное основание) составляет 10:1.E37. Pharmaceutical composition according to E14, containing Compound A, H2SO4, Cavitron™ W7HP5 and water and having a pH value in the range of 2.5 to 4.3, more preferably a pH value in the range of 2.5 to 3.5 , where the ratio w/w. between Cavitron™ W7HP5 and Compound A (free base) is 10:1.
Е38. Фармацевтическая композиция в соответствии с Е14, содержащая Соединение A, H2SO4, Cavitron™ W7HP5, воду и глюкозу и имеющая значение рН, находящееся в диапазоне от 2,5 до 4,4, более предпочтительно значение рН находится в диапазоне от 3,3 до 4,4.E38. A pharmaceutical composition according to E14 containing Compound A, H 2 SO 4 , Cavitron™ W7HP5, water and glucose and having a pH value in the range of 2.5 to 4.4, more preferably a pH value in the range of 3. 3 to 4.4.
Е39. Фармацевтическая композиция в соответствии с Е14, содержащая Соединение A, H2SO4, Cavitron™ W7HP5, воду и глюкозу и имеющая значение рН, находящееся в диапазоне от 2,5 до 4,4, более предпочтительно значение рН находится в диапазоне от 3,3 до 4,4, где молярное соотношение между Cavitron™ W7HP5 и соединением А (свободное основание) составляет по меньшей мере 5:1.E39. Pharmaceutical composition according to E14, containing Compound A, H2SO4, Cavitron™ W7HP5, water and glucose and having a pH value in the range of 2.5 to 4.4, more preferably a pH value in the range of 3.3 to 4 ,4, where the molar ratio between Cavitron™ W7HP5 and compound A (free base) is at least 5:1.
Е40. Фармацевтическая композиция в соответствии с Е14, содержащая Соединение A, H2SO4, Cavitron™ W7HP5, воду и глюкозу и имеющая значение рН, находящееся в диапазоне от 2,5 до 4,4, более предпочтительно значение рН находится в диапазоне от 3,3 до 4,4, где молярное соотношение между Cavitron™ W7HP5 и соединением А (свободное основание) составляет 5:1.E40. A pharmaceutical composition according to E14 containing Compound A, H 2 SO 4 , Cavitron™ W7HP5, water and glucose and having a pH value in the range of 2.5 to 4.4, more preferably a pH value in the range of 3. 3 to 4.4, where the molar ratio between Cavitron™ W7HP5 and compound A (free base) is 5:1.
Е41. Фармацевтическая композиция в соответствии с Е14, содержащая Соединение A, H2SO4, Cavitron™ W7HP5, воду и глюкозу и имеющая значение рН, находящееся в диапазоне от 2,5 до 4,4, более предпочтительно значение рН находится в диапазоне от 3,3 до 4,4, где соотношение вес./вес. между Cavitron™ W7HP5 и соединением А (свободное основание) составляет по меньшей мере 10:1.E41. A pharmaceutical composition according to E14 containing Compound A, H 2 SO 4 , Cavitron™ W7HP5, water and glucose and having a pH value in the range of 2.5 to 4.4, more preferably a pH value in the range of 3. 3 to 4.4, where the w/w ratio is between Cavitron™ W7HP5 and Compound A (free base) is at least 10:1.
Е42. Фармацевтическая композиция в соответствии с Е14, содержащая Соединение A, H2SO4, Cavitron™ W7HP5, воду и глюкозу и имеющая значение рН, находящееся в диапазоне от 2,5 до 4,4, более предпочтительно значение рН находится в диапазоне от 3,3 до 4,4, где соотношение вес./вес. между Cavitron™ W7HP5 и соединением А (свободное основание) составляет 10:1.E42. A pharmaceutical composition according to E14 containing Compound A, H 2 SO 4 , Cavitron™ W7HP5, water and glucose and having a pH value in the range of 2.5 to 4.4, more preferably a pH value in the range of 3. 3 to 4.4, where the w/w ratio is between Cavitron™ W7HP5 and Compound A (free base) is 10:1.
Е43. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления Е14-Е42, для парентерального введения.E43. Pharmaceutical composition in accordance with any of embodiments E14-E42, for parenteral administration.
Е44. Фармацевтическая композиция в соответствии с Е43, для инфузии или внутривенной инъекции.E44. Pharmaceutical composition in accordance with E43, for infusion or intravenous injection.
- 5 044714- 5 044714
Е45. Способ приготовления фармацевтической композиции в соответствии с Е14, подходящей для парентерального введения, включающий растворение твердой фармацевтической композиции, как определено в Е1-Е13, в растворителе, более предпочтительно в воде.E45. A method of preparing a pharmaceutical composition in accordance with E14 suitable for parenteral administration, comprising dissolving a solid pharmaceutical composition as defined in E1-E13 in a solvent, more preferably water.
Е46. Способ в соответствии с Е45, включающий дополнительную стадию разведения с применением инфузионного раствора, более предпочтительно раствора 5% глюкозы.E46. The method according to E45, comprising an additional dilution step using an infusion solution, more preferably a 5% glucose solution.
Е47. Способ в соответствии с Е45 или Е46, где растворение происходит непосредственно перед введением пациенту.E47. Method according to E45 or E46, where dissolution occurs immediately before administration to the patient.
Е48. Способ модуляции активности Bcl-2 рецептора у субъекта, где способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества композиции в соответствии с любым из вариантов осуществления Е14-Е44.E48. A method of modulating Bcl-2 receptor activity in a subject, wherein the method comprises administering to the subject a therapeutically effective amount of a composition in accordance with any of embodiments E14-E44.
Е49. Способ лечения злокачественного новообразования, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества композиции в соответствии с любым из вариантов осуществления Е14-Е44.E49. A method of treating cancer, comprising administering to a subject a therapeutically effective amount of a composition in accordance with any of embodiments E14-E44.
Е50. Способ в соответствии с Е49, где злокачественное новообразование выбирают из злокачественных новообразований мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы и матки, хронических лимфоидных лейкозов, рака ободочной и прямой кишки, злокачественных новообразований пищевода и печени, лимфобластных лейкозов, острого миелоидного лейкоза, лимфом, например, неходжкинской Вклеточной лимфомы и диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, меланом, злокачественных болезней крови, например миелодиспластического синдрома, миелом, например множественной миеломы, рака яичников, немелкоклеточного рака легких, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы и мелкоклеточного рака легких.E50. Method according to E49, wherein the malignant neoplasm is selected from malignant neoplasms of the bladder, brain, breast and uterus, chronic lymphoid leukemia, colorectal cancer, malignant neoplasms of the esophagus and liver, lymphoblastic leukemia, acute myeloid leukemia, lymphomas, for example , non-Hodgkin B-cell lymphoma and diffuse large B-cell lymphoma, melanomas, blood malignancies such as myelodysplastic syndrome, myelomas such as multiple myeloma, ovarian cancer, non-small cell lung cancer, prostate cancer, pancreatic cancer and small cell lung cancer.
Е51. Способ в соответствии с Е50, где злокачественное новообразование выбирают из неходжкинской В-клеточной лимфомы, диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, множественной миеломы, миелодиспластического синдрома, хронических лимфоидных лейкозов и острого миелоидного лейкоза, более предпочтительно неходжкинской В-клеточной лимфомы, множественной миеломы и острого миелоидного лейкоза.E51. The method according to E50, wherein the malignancy is selected from non-Hodgkin's B-cell lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma, multiple myeloma, myelodysplastic syndrome, chronic lymphoid leukemia and acute myeloid leukemia, more preferably non-Hodgkin's B-cell lymphoma, multiple myeloma and acute myeloid leukemia.
Е52. Способ в соответствии с любым из вариантов осуществления Е48-Е51, где композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления Е14-Е36, вводят один раз в неделю.E52. The method according to any one of embodiments E48-E51, wherein the composition according to any one of embodiments E14-E36 is administered once a week.
Е53. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из вариантов осуществления Е14-Е44 для применения в качестве лекарственного средства.E53. Pharmaceutical composition according to any one of embodiments E14-E44 for use as a medicine.
Е54. Фармацевтическая композиция для применения в соответствии с Е53, где указанное применение предназначено для лечения злокачественного новообразования, в особенности, где злокачественное новообразование выбирают из злокачественных новообразований мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы и матки, хронических лимфоидных лейкозов, рака ободочной и прямой кишки, злокачественных новообразований пищевода и печени, лимфобластных лейкозов, острого миелоидного лейкоза, лимфом, например, неходжкинской В-клеточной лимфомы и диффузной крупноклеточной Вклеточной лимфомы, меланом, злокачественных болезней крови, например, миелодиспластического синдрома, миелом, например, множественной миеломы, рака яичников, немелкоклеточного рака легких, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы и мелкоклеточного рака легких.E54. Pharmaceutical composition for use in accordance with E53, wherein said use is for the treatment of a malignant neoplasm, in particular where the malignant neoplasm is selected from malignant neoplasms of the bladder, brain, breast and uterus, chronic lymphoid leukemia, colorectal cancer, malignant neoplasms of the esophagus and liver, lymphoblastic leukemias, acute myeloid leukemia, lymphomas, e.g. non-Hodgkin B-cell lymphoma and diffuse large B-cell lymphoma, melanomas, malignant blood diseases, e.g. myelodysplastic syndrome, myelomas, e.g. multiple myeloma, ovarian cancer, non-small cell cancer lung, prostate cancer, pancreatic cancer and small cell lung cancer.
Е55. Фармацевтическая композиция для применения в соответствии с вариантом осуществления Е54, где указанное злокачественное новообразование выбирают из неходжкинской В-клеточной лимфомы, диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, множественной миеломы, миелодиспластического синдрома, хронических лимфоидных лейкозов и острого миелоидного лейкоза, более предпочтительно неходжкинской В-клеточной лимфомы, множественной миеломы и острого миелоидного лейкоза.E55. A pharmaceutical composition for use in accordance with embodiment E54, wherein said malignancy is selected from non-Hodgkin's B-cell lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma, multiple myeloma, myelodysplastic syndrome, chronic lymphoid leukemia and acute myeloid leukemia, more preferably non-Hodgkin's B-cell lymphoma, multiple myeloma and acute myeloid leukemia.
Е56. Применение твердой фармацевтической композиции в соответствии с любым из Е1-Е13, для приготовления лекарственного средства для лечения злокачественного новообразования.E56. Use of a solid pharmaceutical composition according to any one of E1 to E13 for the preparation of a medicament for the treatment of malignant neoplasm.
Е57. Применение в соответствии с Е56, где злокачественное новообразование выбирают из злокачественных новообразований мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы и матки, хронических лимфоидных лейкозов, рака ободочной и прямой кишки, злокачественных новообразований пищевода и печени, лимфобластных лейкозов, острого миелоидного лейкоза, лимфом, например неходжкинской Вклеточной лимфомы и диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, меланом, злокачественных болезней крови, например, миелодиспластического синдрома, миелом, например множественной миеломы, рака яичников, немелкоклеточного рака легких, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы и мелкоклеточного рака легких, в особенности неходжкинской В-клеточной лимфомы, диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, множественной миеломы, миелодиспластического синдрома, хронических лимфоидных лейкозов и острого миелоидного лейкоза, и более предпочтительно неходжкинской В-клеточной лимфомы, множественной миеломы и острого миелоидного лейкоза.E57. Use according to E56, wherein the malignant neoplasm is selected from malignant neoplasms of the bladder, brain, breast and uterus, chronic lymphoid leukemia, colorectal cancer, malignant neoplasms of the esophagus and liver, lymphoblastic leukemia, acute myeloid leukemia, lymphomas, e.g. non-Hodgkin's B cell lymphoma and diffuse large B-cell lymphoma, melanomas, blood malignancies such as myelodysplastic syndrome, myelomas such as multiple myeloma, ovarian cancer, non-small cell lung cancer, prostate cancer, pancreatic cancer and small cell lung cancer, especially non-Hodgkin's B cell lymphoma, diffuse large B cell lymphoma, multiple myeloma, myelodysplastic syndrome, chronic lymphoid leukemia and acute myeloid leukemia, and more preferably non-Hodgkin B cell lymphoma, multiple myeloma and acute myeloid leukemia.
Е58. Комбинация, содержащая фармацевтическую композицию в соответствии с любым из вариантов осуществления Е14-Е44 и один или несколько терапевтически активных агентов для одновременного, последовательного или раздельного применения.E58. A combination containing a pharmaceutical composition in accordance with any of embodiments E14-E44 and one or more therapeutically active agents for simultaneous, sequential or separate use.
Благоприятно в предпочтительном варианте осуществления согласно изобретению обеспечиваетсяAdvantageously, in a preferred embodiment according to the invention, it is provided
- 6 044714 лиофилизат, содержащей соединение А и Cavitron™ W7HP5, который может быть растворен в растворителе, предпочтительно воде, незадолго до введения для получения прозрачной композиции. В другом варианте осуществления, предварительный раствор может быть разведен раствором глюкозы 5%. В особенности, это достигают путем переноса фармацевтической композиции, содержащей соединение А и- 6 044714 lyophilisate containing Compound A and Cavitron™ W7HP5, which can be dissolved in a solvent, preferably water, shortly before administration to obtain a clear composition. In another embodiment, the pre-solution may be diluted with a 5% glucose solution. In particular, this is achieved by transferring a pharmaceutical composition containing compound A and
Cavitron™ W7HP5, как описано в настоящей заявке, в мешок 250 мл глюкозы.Cavitron™ W7HP5, as described herein, into a 250 ml glucose bag.
Приготовление твердой фармацевтической композиции в соответствии с изобретением может включать этап доведения значения рН исходного раствора перед высушиванием. В особенности, значение рН раствора доводят путем добавления по каплям, либо раствора HCl или раствора NaOH, в зависимости от концентрации соединения А, содержащегося в исходном растворе.The preparation of a solid pharmaceutical composition in accordance with the invention may include the step of adjusting the pH of the original solution before drying. Specifically, the pH of the solution is adjusted by adding dropwise either HCl solution or NaOH solution, depending on the concentration of compound A contained in the original solution.
Пример 1. Исследования растворимости соединения А в различных носителях для приготовления состава, подходящего для парентерального путиExample 1 Solubility studies of Compound A in various vehicles to prepare a formulation suitable for the parenteral route
Задачей данных исследований было определение растворимости при насыщении соединения А с целью приготовления инъецируемого раствора, характеризующегося концентрацией активного компонента, являющейся достаточно высокой для удовлетворения терапевтических потребностей введения у людей. В особенности, необходимо иметь доступный носитель, который предоставляет возможность достижения высоких суточно вводимых доз активного компонента, принимая во внимание допустимые суточные дозы для самого носителя. В особенности, допустимая суточная доза для HP-в-циклодекстрина достигает 320 мг/кг/сутки.The objective of these studies was to determine the saturation solubility of Compound A in order to prepare an injectable solution having a concentration of the active component that is high enough to meet therapeutic administration requirements in humans. In particular, it is necessary to have a carrier available that allows high daily administered doses of the active component to be achieved, taking into account the permissible daily doses for the carrier itself. In particular, the permissible daily dose for HP-in-cyclodextrin reaches 320 mg/kg/day.
Растворимость Соединения A, H2SO4 исследовали в различных средах, включая цитратный буфер (рН = 2; 50 мМ), ацетатный буфер (рН = 4; 50 мМ) и фосфатный буфер (рН = 67,4; 67,7 мМ);Solubility of Compound A, H 2 SO 4 was tested in various media, including citrate buffer (pH = 2; 50 mM), acetate buffer (pH = 4; 50 mM) and phosphate buffer (pH = 67.4; 67.7 mM) ;
циклодекстрины типа сульфобутиловый эфир β-циклодекстрин (SBE-в-циклодекстрин) или гидроксипропил β-циклодекстрин (HP-в-циклодекстрин); более точно тестированный SBE-в-циклодекстрин представляет собой Dexsolve™, выпускаемый на рынке Cyclolab, в то время как тестированные НР-βциклодекстрины представляют собой Cavitron™ W7HP7 и Cavitron™ W7HP5, выпускаемые на рынке Wacker; Kleptose™ HP и Kleptose™ HPB, выпускаемые на рынке Roquette; поверхностно-активные вещества, такие как полисорбат 80 и Kolliphor™ ELP;cyclodextrins such as sulfobutyl ether β-cyclodextrin (SBE-β-cyclodextrin) or hydroxypropyl β-cyclodextrin (HP-β-cyclodextrin); the more specifically tested SBE-β-cyclodextrin is Dexsolve™, marketed by Cyclolab, while the HP-β-cyclodextrins tested are Cavitron™ W7HP7 and Cavitron™ W7HP5, marketed by Wacker; Kleptose™ HP and Kleptose™ HPB, marketed by Roquette; surfactants such as polysorbate 80 and Kolliphor™ ELP;
смесь PEG400/этанол/0,9% NaCl (40/10/50).mixture of PEG400/ethanol/0.9% NaCl (40/10/50).
Приготовление сред, содержащих различные носители, подвергаемые тестированию:Preparation of media containing the various media to be tested:
(I) 20% по весу раствора циклодекстрина.(I) 20% by weight cyclodextrin solution.
г исследуемого циклодекстрина (Dexsolve™, Cavitron™ W7HP7, Cavitron™ W7HP5, Kleptose™ HP или Kleptose™ HPB) взвешивали в 20 мл мерной колбы. Добавляли приблизительно 15 мл воды и все полученное количество подвергали магнитному перемешиванию. Затем объем доводили вплоть до 25 мл путем добавления воды. Все полученное количество помещали под магнитное перемешивание в течение 10 мин.g of test cyclodextrin (Dexsolve™, Cavitron™ W7HP7, Cavitron™ W7HP5, Kleptose™ HP or Kleptose™ HPB) was weighed into a 20 ml volumetric flask. Approximately 15 ml of water was added and the entire amount was subjected to magnetic stirring. The volume was then adjusted up to 25 ml by adding water. The entire amount obtained was placed under magnetic stirring for 10 minutes.
(II) 2% по весу растворов поверхностно-активных веществ.(II) 2% by weight surfactant solutions.
г исследуемого поверхностно-активного вещества взвешивали в 50 мл мерной колбы. После этого объем доводили до 50 мл с помощью 0,9% раствора NaCl. Все полученное количество помещали под магнитное перемешивание в течение 1 ч.g of the test surfactant was weighed into a 50 ml volumetric flask. After this, the volume was adjusted to 50 ml using a 0.9% NaCl solution. The entire amount obtained was placed under magnetic stirring for 1 hour.
(III) PEG/этанол/0,9% раствор NaCl (40/10/50) об./об./об.(III) PEG/ethanol/0.9% NaCl solution (40/10/50) v/v/v.
Брали 20 мл PEG 400, 5 мл этанола и 25 мл NaCl. Все количество помещали в 100 мл коническую колбу Эрленмейера и магнитно перемешивали в течение 30 мин.We took 20 ml of PEG 400, 5 ml of ethanol and 25 ml of NaCl. The entire quantity was placed in a 100 mL conical Erlenmeyer flask and magnetically stirred for 30 min.
Испытание на растворимостьSolubility test
Приблизительно 340 мг Соединения A, H2SO4 взвешивали в пробирке объемом 5 мл. После этого добавляли 3 мл среды, содержащей носитель, подлежащий тестированию. Затем все полученное количество помещали под магнитное перемешивание в течение 2 или 24 ч. Таким образом полученную суспензию или раствор пропускали через фильтр 0,2 мкм (PVDF мембрана -Millipore) перед анализом с помощью ВЭЖХ. Дополнительно, исследовали присутствие продуктов разложения соединения А в образцах, которые хранили в течение 72 ч при температуре окружающей среды.Approximately 340 mg of Compound A, H 2 SO 4 was weighed into a 5 ml tube. After this, 3 ml of medium containing the vehicle to be tested was added. The entire quantity obtained was then placed under magnetic stirring for 2 or 24 hours. The suspension or solution thus obtained was passed through a 0.2 μm filter (PVDF membrane -Millipore) before analysis by HPLC. Additionally, the presence of degradation products of Compound A was examined in samples that were stored for 72 hours at ambient temperature.
- 7 044714- 7 044714
Результатыresults
Вывод:Conclusion:
носителей, которые позволяли существенное растворение соединения А, представляют собой: Cavitron™ W7HP5 * Kleptose™ НРВ > Kleptose™ HP * Dexsolve™ * Cavitron™ W7HP7 > PEG400 > PEG400/EtOH/0,9% NaCl (40/10/50). Растворимости в этих средах находятся в диапазоне от 10 до 30 мг/мл после перемешивания в течение 24 ч. Cavitron™ W7HP5 и Kleptose™ НРВ представляют собой наиболее эффективный носитель для солюбилизации соединения А и предоставляет возможность приготовления растворов с достаточным содержанием активного компонента для парентерального введения людям. В особенности, растворы, в которых молярное соотношение между HP-в-циклодекстрином и соединением А составляет 5:1, являются компромиссным решением между содержанием действующего вещества и содержанием HP-в-циклодекстрина в соответствии с допустимой суточной дозой. Более высокие соотношения также являются приемлемыми в пределах допустимой суточной дозы.The carriers that allowed significant dissolution of Compound A were: Cavitron™ W7HP5 * Kleptose™ HPB > Kleptose™ HP * Dexsolve™ * Cavitron™ W7HP7 > PEG400 > PEG400/EtOH/0.9% NaCl (40/10/50). Solubilities in these media range from 10 to 30 mg/ml after stirring for 24 hours. Cavitron™ W7HP5 and Kleptose™ HPB provide the most effective carrier for solubilizing Compound A and provide the ability to prepare solutions with sufficient active ingredient for parenteral administration to people. In particular, solutions in which the molar ratio between HP-β-cyclodextrin and compound A is 5:1 represent a compromise between the active substance content and the HP-β-cyclodextrin content in accordance with the permissible daily dose. Higher ratios are also acceptable within the acceptable daily dose.
Растворимости, полученные после перемешивания в течение 2 ч, были величинами того же порядка. Не было обнаружено существенного количества (>0,1%) продукта разложения или побочного продукта в образцах.The solubilities obtained after stirring for 2 hours were of the same order of magnitude. No significant amount (>0.1%) of degradation product or by-product was detected in the samples.
Пример 2. Исследования растворимости соединения А в НР-в-циклодекстрине в зависимости от значения рНExample 2. Studies of the solubility of compound A in HP-in-cyclodextrin depending on the pH value
Исследование 1, используя в качестве исходного вещества соединение А, HCl.Study 1 using compound A, HCl, as starting material.
Растворимость соединения А, HCl исследовали в присутствии HP-в-циклодекстрина в зависимости от значения рН с помощью различных буферов (ацетат рН = 4 и фосфат рН = 7,4).The solubility of compound A, HCl, was studied in the presence of HP-β-cyclodextrin depending on the pH value using various buffers (acetate pH = 4 and phosphate pH = 7.4).
Приготовление сред, содержащих различные носители, подвергаемые тестированию:Preparation of media containing the various media to be tested:
( I) Ацетатный буфер рН 4.(I) Acetate buffer pH 4.
0,75 г натрия ацетата тригидрат (NaC2H3O2, 3H2O) вносили в мерную колбу объемом 250 мл. Добавляли 3,5 мл 2 н. раствора уксусной кислоты (приготовленного из ледяной уксусной кислоты). После этого объем доводили до 250 мл с помощью 0,9% раствора NaCl, и затем все количество перемешивали. После этого значение рН доводили до 4 с помощью 1 н. раствора HCl.0.75 g of sodium acetate trihydrate (NaC 2 H 3 O 2 , 3H 2 O) was added to a 250 ml volumetric flask. Added 3.5 ml of 2 N. acetic acid solution (prepared from glacial acetic acid). After this, the volume was adjusted to 250 ml with 0.9% NaCl solution, and then the entire amount was stirred. After this, the pH value was adjusted to 4 using 1 N. HCl solution.
(I I) Фосфатный буфер рН 7,4.(I I) Phosphate buffer pH 7.4.
2,075 г калия дигидрофосфата (KH2PO4) и 0,238 г натрия дигидрофосфата (Na2HPO4) растворяли в 100 мл воды. Все количество перемешивали до завершения солюбилизации. После этого объем доводили до 250 мл с помощью 0,9% раствора NaCl. Значение рН доводили до желательного значения (7,4) с помощью 1 н. раствора гидроксида натрия.2.075 g of potassium dihydrogen phosphate (KH2PO4) and 0.238 g of sodium dihydrogen phosphate (Na 2 HPO 4 ) were dissolved in 100 ml of water. The entire quantity was stirred until solubilization was complete. After this, the volume was adjusted to 250 ml using a 0.9% NaCl solution. The pH was adjusted to the desired value (7.4) using 1 N. sodium hydroxide solution.
(II I) 20% по весу раствора циклодекстрина.(II I) 20% by weight cyclodextrin solution.
г исследуемого циклодекстрина (Cavitron™ W7HP5) взвешивали в 10 мл мерной колбы. После этого объем доводили до 10 мл с помощью смеси вода/0,9% NaCl (80/20) или раствора ацетатного или фосфатного буфера, в зависимости от желательного значения рН.g of test cyclodextrin (Cavitron™ W7HP5) was weighed into a 10 ml volumetric flask. The volume was then adjusted to 10 mL with water/0.9% NaCl (80/20) or acetate or phosphate buffer solution, depending on the desired pH.
Исследование максимальной растворимостиMaximum solubility study
Взвешивали приблизительно 10 мг Соединения А, HCl. Затем перемешивали 1 мл среды, содержащей носитель, подлежащий тестированию, т.е. Cavitron™ W7HP5 без доведения значения рН, Cavitron™ W7HP5 доведенное до рН = 4 или Cavitron™ W7HP5 доведенное до рН = 7,4. После этого все количество помещали под магнитное перемешивание. Затем добавляли 5 мг соединения А, HCl. Операцию повторяли, если соединение солюбилизировалось. Смесь перемешивали в течение 24 ч. Суспензию затем пропускали через 0,45 мкм фильтр перед анализом с помощью ВЭЖХ хроматографии.Approximately 10 mg of Compound A, HCl, was weighed out. Then 1 ml of medium containing the vehicle to be tested was mixed, i.e. Cavitron™ W7HP5 without pH adjustment, Cavitron™ W7HP5 adjusted to pH = 4 or Cavitron™ W7HP5 adjusted to pH = 7.4. After this, the entire amount was placed under magnetic stirring. Then 5 mg of Compound A, HCl, was added. The operation was repeated if the compound was solubilized. The mixture was stirred for 24 hours. The suspension was then passed through a 0.45 μm filter before analysis by HPLC chromatography.
- 8 044714- 8 044714
Результатыresults
Исследование 2, используя в качестве исходного вещества соединение А, H7SO4.Study 2, using compound A, H 7 SO 4 as starting material.
Растворимость Соединения A, H2SO4 исследовали в присутствии HP-в-циклодекстрина в зависимости от значения рН.The solubility of Compound A, H 2 SO 4 was studied in the presence of HP-in-cyclodextrin depending on the pH value.
Приготовление 20% мас./об. раствора циклодекстрина (200 мг/мл). 10 г исследуемого циклодекстрина (Cavitron™ W7HP5) помещали в мерную колбу объемом 50 мл. Затем добавляли 40 мл воды. Все количество помещали под магнитное перемешивание. После этого объем доводили водой до 50 мл.Preparation 20% w/v. cyclodextrin solution (200 mg/ml). 10 g of the test cyclodextrin (Cavitron™ W7HP5) was placed in a 50 ml volumetric flask. Then 40 ml of water was added. The entire quantity was placed under magnetic stirring. After this, the volume was adjusted to 50 ml with water.
Испытание на растворимостьSolubility test
Взвешивали приблизительно 856,7 мг 'Соединения A, H2SO4'. Затем добавляли 30 мл среды, содержащей носитель, подвергаемый тестированию, т.е. Cavitron™ W7HP5. Все полученное количество помещали под магнитное перемешивание в течение 24 ч. Суспензию затем пропускали через фильтр 0,2 мкм (PALL - PES мембрана - диаметр 25 мм) перед анализом с помощью ВЭЖХ.Approximately 856.7 mg of 'Compound A, H2SO4' was weighed out. Then 30 ml of medium containing the vehicle to be tested was added, i.e. Cavitron™ W7HP5. The entire amount obtained was placed under magnetic stirring for 24 hours. The suspension was then passed through a 0.2 μm filter (PALL - PES membrane - 25 mm diameter) before analysis by HPLC.
В других исследованиях, после этого модифицировали значение рН раствора с помощью 0,1 н. раствора NaOH до достижения значения 4 и 8,8, перед осуществлением анализа с помощью ВЭЖХ хроматографии.In other studies, the pH value of the solution was then modified with 0.1 N. NaOH solution until the value reaches 4 and 8.8, before analysis using HPLC chromatography.
Результатыresults
Визуально наблюдали осадок от рН 3,2.A precipitate from pH 3.2 was visually observed.
Вывод:Conclusion:
Эти результаты подтверждают, что соединение А эффективно растворяется с помощью Cavitron™ W7HP5. Растворимость существенным образом зависит от значения рН раствора. Для 'Соединения A, H2SO4', осаждение наблюдали от рН 3,2 и оно становилось более заметным при повышении значений рН. Это критическое значение рН зависит от параметров процесса. Осуществляли дальнейшие эксперименты с оптимизированным комплексообразованием и процессами растворения для определения точного значения рН, при котором происходит осаждение. Это исследование подробно представлено в примере 9.These results confirm that Compound A is effectively dissolved by Cavitron™ W7HP5. Solubility significantly depends on the pH value of the solution. For 'Compound A, H2SO4', precipitation was observed from pH 3.2 and became more noticeable with increasing pH values. This critical pH value depends on the process parameters. Further experiments were carried out with optimized complexation and dissolution processes to determine the exact pH at which precipitation occurs. This study is presented in detail in Case 9.
Пример 3. Исследование феномена осаждения соединения А, приготовленного в различных носителях, при разведении в плазме собакExample 3. Study of the precipitation phenomenon of compound A, prepared in various carriers, when diluted in dog plasma
Задачей этого исследования была оценка возможности осаждения соединения А, приготовленного в НР-в-циклодекстрине (т.е. Cavitron™ W7HP5) или в смеси PEG400/EtOH/0,9% NaCl (в присутствии или отсутствии TPGS) в плазме собак.The objective of this study was to evaluate the precipitation of Compound A formulated in HP-in-cyclodextrin (i.e. Cavitron™ W7HP5) or PEG400/EtOH/0.9% NaCl (with or without TPGS) in canine plasma.
Тестировали следующие 7 составов:The following 7 compounds were tested:
мг/мл соединения А в 200 мг/мл Cavitron™ W7HP5 раствора в смеси вода/0,9% NaCl (70/30), мг/мл соединения А в 200 мг/мл Cavitron™ W7HP5 раствора в смеси вода/0,9% NaCl (70/30), мг/мл соединения А в среде, полученной путем растворения в 5% растворе глюкозы для инфузии (G5 раствор) раствора, содержащего дозу 20 мг/мл соединения А в 200 мг/мл Cavitron™ W7HP5 раствора в смеси вода/NaCl (70/30), мг/мл соединения А в смеси PEG400/EtOH/0,9% NaCl (40/10/50), мг/мл соединения А в смеси PEG400/EtOH/0,9% NaCl (40/10/50), мг/мл соединения А в смеси PEG400/EtOH/0,9% NaCl/TPGS (40/10/49,5/0,5), мг/мл соединения А в смеси PEG400/EtOH/0,9% NaCl/TPGS (40/10/49,5/0,5).mg/ml compound A in 200 mg/ml Cavitron™ W7HP5 solution in a mixture of water/0.9% NaCl (70/30), mg/ml compound A in 200 mg/ml Cavitron™ W7HP5 solution in a mixture of water/0.9 % NaCl (70/30), mg/ml compound A in a medium prepared by dissolving in 5% glucose infusion solution (G5 solution) a solution containing a dose of 20 mg/ml compound A in 200 mg/ml Cavitron™ W7HP5 solution in water/NaCl mixture (70/30), mg/ml compound A in a mixture PEG400/EtOH/0.9% NaCl (40/10/50), mg/ml compound A in a mixture PEG400/EtOH/0.9% NaCl (40/10/50), mg/ml compound A in a mixture of PEG400/EtOH/0.9% NaCl/TPGS (40/10/49.5/0.5), mg/ml compound A in a mixture of PEG400/EtOH /0.9% NaCl/TPGS (40/10/49.5/0.5).
Тестировали два протокола добавления составов к плазме:Two protocols for adding compounds to plasma were tested:
мкл/мин в течение 15 мин при 37°C, ,5 мкл/мин в течение 10 мин при 37°C.µl/min for 15 min at 37°C, .5 µl/min for 10 min at 37°C.
Приготовление сред, содержащих различные носители, подвергаемые тестированию:Preparation of media containing the various media to be tested:
(I) 200 мг/мл циклодекстринов.(I) 200 mg/ml cyclodextrins.
Взвешивали 4 г Cavitron™ W7HP5 в мерную колбу объемом 20 мл. Добавляли приблизительно 15Weigh 4 g of Cavitron™ W7HP5 into a 20 ml volumetric flask. Added approximately 15
- 9 044714 мл смеси вода /0,9% NaCl (70/30) об./об. Все количество помещали под магнитное перемешивание до полного растворения компонентов. Объем среды доводили до 20 мл путем добавления необходимых количеств воды/0,9% NaCl и все количество магнитно перемешивали в течение 10 мин.- 9 044714 ml of a mixture of water / 0.9% NaCl (70/30) v/v. The entire amount was placed under magnetic stirring until the components were completely dissolved. The volume of the medium was adjusted to 20 ml by adding the required amounts of water/0.9% NaCl and the entire amount was magnetically stirred for 10 min.
(II) PEG400/EtOH/0,9% раствора NaCl.(II) PEG400/EtOH/0.9% NaCl solution.
Барли 8 мл PEG 400, 2 мл этанола и 10 мл 0,9% NaCl. Вносили их в коническую колбу Эрленмейера объемом 25 мл и все количество помещали под магнитное перемешивание в течение 1 ч.Barley 8 ml PEG 400, 2 ml ethanol and 10 ml 0.9% NaCl. They were added to a 25 ml Erlenmeyer flask and the entire amount was placed under magnetic stirring for 1 hour.
(III) PEG/EtOH/0,9% раствора NaCl/TPGS.(III) PEG/EtOH/0.9% NaCl/TPGS solution.
Брали 8 мл PEG 400, 2 мл этанола и 9,9 мл 0,9% NaCl. Вносили их в коническую колбу Эрленмейера объемом 25 мл и все количество помещали под магнитное перемешивание в течение 1 ч. Взвешивали 100 мг TPGS и добавляли его к вышеуказанной смеси. Магнитно перемешивали в течение 16 ч.We took 8 ml of PEG 400, 2 ml of ethanol and 9.9 ml of 0.9% NaCl. They were added to a 25 ml Erlenmeyer flask and the entire quantity was placed under magnetic stirring for 1 hour. 100 mg of TPGS was weighed and added to the above mixture. Stirred magnetically for 16 hours.
(IV) Приготовление смесей для испытания на растворимость. Взвешивали желательное количество Соединения A, H2SO4 (X мг). Добавляли 5 мл среды, подлежащей тестированию (Cavitron™ W7HP5, PEG/EtOH/0,9% раствора NaCl, PEG/EtOH/0,9% раствора NaCl/TPGS). Помещали среду, полученную таким образом, под магнитное перемешивание при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Следует отметить, что для приготовления 20 мг/мл раствора соединения А в циклодекстрине необходимо нагреть среду при 60°C в течение 2 ч. В тех случаях, когда растворы основаны на циклодекстрине, необходимо довести значение рН до 3. Пропускали растворы, полученные таким образом, через фильтр 0,2 мкм (PVDF мембрана - Millipore).________________________________________(IV) Preparation of mixtures for solubility testing. The desired amount of Compound A, H 2 SO 4 (X mg) was weighed out. Add 5 ml of medium to be tested (Cavitron™ W7HP5, PEG/EtOH/0.9% NaCl solution, PEG/EtOH/0.9% NaCl solution/TPGS). The medium thus obtained was placed under magnetic stirring at ambient temperature for 24 hours. It should be noted that to prepare a 20 mg/ml solution of compound A in cyclodextrin, it is necessary to heat the medium at 60°C for 2 hours. In those cases, when solutions are based on cyclodextrin, it is necessary to adjust the pH value to 3. The solutions obtained in this way were passed through a 0.2 μm filter (PVDF membrane - Millipore)._____________________________________________
Для раствора, приготовленного при концентрации 20 мг/мл, затем осуществляли растворение в G5 растворе для получения конечной концентрации 3 мг/мл.The solution prepared at a concentration of 20 mg/ml was then dissolved in G5 solution to obtain a final concentration of 3 mg/ml.
Растворение в плазме & результатыDissolution in plasma & results
Помещали 1,0 мл плазмы в сосуд подходящего объема. Помещали сосуд в печь, установленную на 37°C. После этого добавляли при 10 мкл/мин каждого раствора, подлежащего тестированию, в течение 15 мин или добавляли при 7,5 мкл/мин каждого раствора, подлежащего тестированию, в течение 10 мин.Place 1.0 ml of plasma in a vessel of suitable volume. The vessel was placed in an oven set at 37°C. Thereafter, each solution to be tested was added at 10 μL/min for 15 min, or each solution to be tested was added at 7.5 μL/min for 10 min.
Перемешивали вручную после добавления раствора, затем предоставляли смеси возможность отстояться.Stir by hand after adding the solution, then allow the mixture to settle.
Растворы, полученные таким образом, пропускали через фильтр 0,2 мкм (PVDF мембрана - Millipore).The solutions obtained in this way were passed through a 0.2 μm filter (PVDF membrane - Millipore).
Для 7 тестируемых составов значение рН, измеренное после растворения в плазме, находилось в интервале от 7,5 до 8. __________________________________________________________For the 7 tested formulations, the pH value measured after dissolution in plasma was in the range from 7.5 to 8. __________________________________________________________
Независимо от применяемого протокола добавления, осаждение наблюдали для всех следующих образцов:Regardless of the addition protocol used, precipitation was observed for all of the following samples:
PEG/EtOH/0,9% NaCl 3 и 6 мг/млPEG/EtOH/0.9% NaCl 3 and 6 mg/ml
PEG/EtOH/0,9% NaCl/TPGS 3 и 6 мг/млPEG/EtOH/0.9% NaCl/TPGS 3 and 6 mg/ml
Это осаждение немедленно происходит в образцах без TPGS и появляется немого позже в тех, которые содержат TPGS.This precipitation occurs immediately in samples without TPGS and appears slightly later in those containing TPGS.
Осаждение наблюдали в течение времени от 8 мин с протоколом добавления при 10 мкл/мин в течение 15 мин с раствором Cavitron™ W7HP5, содержащим дозу 6 мг/мл активного компонента.Precipitation was observed over a period of 8 min with an addition protocol at 10 µl/min for 15 min with a Cavitron™ W7HP5 solution containing a dose of 6 mg/ml of the active component.
Визуально не наблюдали осаждения для других тестируемых образов, в которых соединение А приготовлено в Cavitron™ W7HP5.No precipitation was visually observed for the other test samples in which Compound A was prepared in the Cavitron™ W7HP5.
- 10 044714- 10 044714
Пример 4. Исследование физической стабильности лиофилизатов, приготовленных из соединения А и НР-в-циклодекстрина, в присутствии или отсутствии других наполнителейExample 4. Study of the physical stability of lyophilisates prepared from compound A and HP-β-cyclodextrin, in the presence or absence of other excipients
Приготовление 20% растворов циклодекстрина, содержащих дозу 20 мг/мл соединения А, при отсутствии или в присутствии глюкозы.Preparation of 20% cyclodextrin solutions containing a dose of 20 mg/ml of compound A, in the absence or presence of glucose.
В колбу объемом 100 мл, вносили 20 г Cavitron™ W7HP5 и 2,26 г Соединение A, H2SO4. Все количество нагревали при 60°C при интенсивном магнитном перемешивании до полной солюбилизации компонентов смеси. Предоставляли возможность вернуться до температуры окружающей среды, переносили в химический стакан и затем измеряли значение рН. Доводили значение рН до 3 с помощью 0,5 н. раствора NaOH. В случае целесообразности, добавляли 1,2 г безводной глюкозы.In a 100 ml flask, add 20 g of Cavitron™ W7HP5 and 2.26 g of Compound A, H2SO4. The entire amount was heated at 60°C with intense magnetic stirring until the components of the mixture were completely solubilized. Allowed to return to ambient temperature, transferred to a beaker and then measured for pH. The pH value was adjusted to 3 using 0.5 N. NaOH solution. If appropriate, 1.2 g of anhydrous glucose was added.
Объем доводили водой до 100 мл. Затем проверяли значение рН и осмоляльность. Полученный раствор фильтровали через целлюлозный шприцевый фильтр. После этого растворы, полученные таким образом (с или без глюкозы), лиофилизировали.The volume was brought to 100 ml with water. Then the pH and osmolality were checked. The resulting solution was filtered through a cellulose syringe filter. The solutions thus obtained (with or without glucose) were then lyophilized.
Приготовление 20% растворов циклодекстрина, содержащих дозу 15 мг/мл соединения А, при отсутствии или в присутствии различных сахаров, включая глюкозу, маннит, сахарозу, трегалозу и сорбит.Preparation of 20% cyclodextrin solutions containing a dose of 15 mg/ml of compound A, in the absence or presence of various sugars, including glucose, mannitol, sucrose, trehalose and sorbitol.
В колбу объемом 100 мл, вносили 20 г Cavitron™ W7HP5 и 1,70 г Соединения A, H2SO4. Все количество нагревали при 60°C при интенсивном магнитном перемешивании до полной солюбилизации компонентов смеси. Предоставляли возможность вернуться до температуры окружающей среды, переносили в химический стакан и затем измеряли значение рН. Доводили значение рН до 4,0 с помощью 1,0 н. раствора NaOH. В случае целесообразности, добавляли 1,0 или 2,0 г безводной глюкозы, маннита, сахарозы, трегалозы или сорбита. Объем доводили водой до 100 мл. Затем проверяли значение рН и осмоляльность. Полученный раствор фильтровали через целлюлозный шприцевый фильтр. После этого растворы, полученные таким образом (с или без глюкозы), лиофилизировали.In a 100 ml flask, 20 g of Cavitron™ W7HP5 and 1.70 g of Compound A, H 2 SO 4 were added. The entire amount was heated at 60°C with intense magnetic stirring until the components of the mixture were completely solubilized. Allowed to return to ambient temperature, transferred to a beaker and then measured for pH. The pH was adjusted to 4.0 with 1.0 N. NaOH solution. When appropriate, 1.0 or 2.0 g of anhydrous glucose, mannitol, sucrose, trehalose or sorbitol was added. The volume was brought to 100 ml with water. Then the pH and osmolality were checked. The resulting solution was filtered through a cellulose syringe filter. The solutions thus obtained (with or without glucose) were then lyophilized.
Результатыresults
Осмоляльность растворов, содержащих в интервале от 10 до 20 мг/мл глюкозы, маннита, сахарозы, трегалозы или сорбита, составляет больше, чем 400 мОсм/кг, в то время как растворов без глюкозы равна приблизительно 300 мОсм/кг. Факт исключения глюкозы из составов существенно уменьшает осмоляльность. Тем не менее, осмоляльность растворов без глюкозы является приемлемой для парентерального введения.The osmolality of solutions containing between 10 and 20 mg/ml glucose, mannitol, sucrose, trehalose or sorbitol is greater than 400 mOsm/kg, while solutions without glucose are approximately 300 mOsm/kg. The fact that glucose is excluded from the formulations significantly reduces osmolality. However, the osmolality of solutions without glucose is acceptable for parenteral administration.
Полученные лиофилизаты, с и без глюкозы, маннита, сахарозы, трегалозы или сорбита имеют очень хорошие физические свойства, а именно хороший вид материала и приемлемое время восстановления.The resulting lyophilisates, with or without glucose, mannitol, sucrose, trehalose or sorbitol, have very good physical properties, namely good material appearance and acceptable recovery time.
Выводыconclusions
В данном исследовании было показано, что присутствие глюкозы, маннита, сахарозы, трегалозы или сорбита, не является существенно важным для приготовления лиофилизатов, что предоставляет возможность преодолеть риски деградации, связанные с этим наполнителем. Дополнительные тесты в присутствии 5% глюкозы или 5% маннита в растворах, содержащих дозу 20 мг/мл соединения А и 200 мг/мл НР-в-циклодекстрина, не приводили к улучшению физических свойств лиофилизатов.In this study, it was shown that the presence of glucose, mannitol, sucrose, trehalose or sorbitol is not essential for the preparation of lyophilisates, which provides an opportunity to overcome the degradation risks associated with this excipient. Additional tests in the presence of 5% glucose or 5% mannitol in solutions containing a dose of 20 mg/ml of compound A and 200 mg/ml of HP-β-cyclodextrin did not lead to an improvement in the physical properties of the lyophilisates.
Пример 5. Приготовление лиофилизатов соединения А, солюбилизированных в НР-вциклодекстрине, во флаконах объемом 20 мл.Example 5. Preparation of lyophilisates of compound A, solubilized in HP-cyclodextrin, in 20 ml vials.
Лиофилизаты приготавливали во флаконах объемом 20 мл, в которых будет возможно восстанавливать раствор для введения парентеральным путем. Их получали путем лиофилизации 20% раствора Cavitron™ W7HP5, содержащего дозу 20 мг/мл соединения А (свободное основание).Lyophilisates were prepared in 20 ml bottles, in which it will be possible to reconstitute the solution for parenteral administration. They were prepared by lyophilizing a 20% solution of Cavitron™ W7HP5 containing a dose of 20 mg/ml Compound A (free base).
ПроцедураProcedure
В реактор объемом 5 л, взвешивали 1500 г воды. При магнитном перемешивании, создавали вихрь и затем вливали в 600 г Cavitron™ W7HP5. Среду перемешивали при температуре окружающей среды до тех пор, пока циклодекстрин полостью не солюбилизировался, и добавляли 68,16 г Соединения A, H2SO4 и нагревали раствор не более чем до 60°C. Помещали суспензию под магнитное перемешивание в течение нескольких часов и затем предоставляли возможность среде вернуться до температуры ниже 30°C. Измеряли значение рН раствора, полученного таким образом, затем доводили его до рН 3,0 с помощью 0,5М раствора NaOH, который вливали медленно. Объем раствора доводили до 3 л путем добавления воды, осуществляя при этом магнитное перемешивание.1500 g of water were weighed into a 5 L reactor. With magnetic stirring, a vortex was created and then poured into 600 g of Cavitron™ W7HP5. The medium was stirred at ambient temperature until the cyclodextrin was completely solubilized and 68.16 g of Compound A, H2SO4 was added and the solution was heated to no more than 60°C. Place the suspension under magnetic stirring for several hours and then allow the medium to return to below 30°C. The pH value of the solution thus obtained was measured, then it was adjusted to pH 3.0 with 0.5 M NaOH solution, which was poured in slowly. The volume of the solution was brought to 3 L by adding water while performing magnetic stirring.
Раствор, полученный таким образом, пропускали через фильтр 0,2 мкм. Флаконы объемом 20 мл заполняли отфильтрованным раствором таким образом, что каждый флакон содержал по меньшей мере 150 мг соединения А (выраженного в виде свободного основания) и образцы подвергали стадии лиофилизации.The solution thus obtained was passed through a 0.2 μm filter. 20 ml vials were filled with the filtered solution such that each vial contained at least 150 mg of Compound A (expressed as free base) and the samples were subjected to a lyophilization step.
Полученный лиофилизат предназначен для применения для приготовления фармацевтической композиции для парентерального введения. В дальнейших экспериментах было показано, что значение рН фармацевтических композиций, содержащих дозу 20 мг/мл соединения А, после восстановления в воде, используя в качестве исходного продукта вышеописанный лиофилизат, главным образом идентично значению рН раствора, наблюдаемому перед стадией лиофилизации, т.е. находится в диапазоне от 2,9 до 3,1. Следовательно, спецификация значения рН для лекарственного продукта должна быть установлена в диапазоне от 2,5 до 3,5.The resulting lyophilisate is intended for use in the preparation of a pharmaceutical composition for parenteral administration. In further experiments, it was shown that the pH value of pharmaceutical compositions containing a dose of 20 mg/ml of compound A, after reconstitution in water, using the above-described lyophilisate as a starting product, is essentially identical to the pH value of the solution observed before the lyophilization step, i.e. is in the range from 2.9 to 3.1. Therefore, the pH value specification for a drug product should be set in the range of 2.5 to 3.5.
- 11 044714- 11 044714
Пример 6. Стабильность растворов соединения А при разведении в 250 мл 5% раствора глюкозы (G5)Example 6. Stability of solutions of compound A when diluted in 250 ml of 5% glucose solution (G5)
Задачей данного исследования было определение значения рН при 7 различных концентрациях соединения А, солюбилизированного в Cavitron™ W7H5 и разведенного в мешке 250 мл глюкозы 5% (G5 раствор), и затем осуществляли визуальную проверку, чтобы исключить наличие осаждения при различных тестируемых концентрациях (12, 25, 50, 100, 250, 500 мг и 1 г активного компонента в 250 мл G5). Соединение А использовали в форме соли - гидросульфата. Также контролировали контаминацию растворов невидимыми частицами путем исследования методом светотени.The objective of this study was to determine the pH value at 7 different concentrations of compound A, solubilized in Cavitron™ W7H5 and diluted in a 250 ml bag of glucose 5% (G5 solution), and then visually check to exclude the presence of precipitation at the various concentrations tested (12, 25, 50, 100, 250, 500 mg and 1 g of active ingredient in 250 ml G5). Compound A was used in the form of a salt - hydrogen sulfate. Contamination of solutions with invisible particles was also monitored by studying the chiaroscuro method.
ПроцедураProcedure
Приготавливали маточный раствор, содержащий дозу 200 мг/мл Cavitron™ W7H5 и 20 мг/мл соединения А (выраженное для свободного основания) путем растворения лиофилизата, как описано в примере 5, в необходимом количестве воды. После этого раствор, полученный таким образом, разводили с помощью 5% раствора глюкозы (G5).A stock solution containing a dose of 200 mg/ml Cavitron™ W7H5 and 20 mg/ml Compound A (expressed as free base) was prepared by dissolving the lyophilisate as described in Example 5 in the required amount of water. The solution thus obtained was then diluted with 5% glucose solution (G5).
Измеряли значение рН полученных растворов и наблюдали за внешним видом растворов. Значение рН повышали, используя 0,01 н. раствор NaOH до тех пор, пока не наблюдали осаждения.The pH value of the resulting solutions was measured and the appearance of the solutions was observed. The pH value was increased using 0.01 N. NaOH solution until precipitation was observed.
Результатыresults
Значение рН G5 раствора находилось в диапазоне от 3,02 до 4,353. ___________The G5 pH value of the solution ranged from 3.02 to 4.353. ___________
Растворы соединения А, солюбилизированные с помощью раствора Cavitron™ W7H5, не осаждались при разведении в G5 растворе при концентрациях в диапазоне от 12 до 1000 мг/250 мл G5 раствора. Следовательно, соединение А, как приготовлено в виде состава в настоящем изобретении, может быть восстановлено в воде и разведено в мешке 250 мл глюкозы 5% в широком диапазоне концентраций перед введением парентеральным путем.Solutions of compound A solubilized with Cavitron™ W7H5 solution did not precipitate when diluted in G5 solution at concentrations ranging from 12 to 1000 mg/250 ml G5 solution. Therefore, Compound A, as formulated in the present invention, can be reconstituted in water and diluted in a 250 ml bag of 5% glucose over a wide range of concentrations before administration by the parenteral route.
Кроме того, были проведены исследования физической стабильности в динамике (24, 48 и 72 ч) на растворах, полученных выше. В особенности, эти исследования включают количество частиц тестируемых растворов в соответствии с методом, описанным в Европейской Фармакопее 2.9.19. Тесты 1.В (т.е. определение количества частиц, невидимых невооруженным глазом, путем светоблокировки).In addition, studies of physical stability over time (24, 48 and 72 hours) were carried out on the solutions obtained above. In particular, these studies include particle counts of test solutions according to the method described in European Pharmacopoeia 2.9.19. Tests 1.B (i.e., determining the number of particles invisible to the naked eye by light blocking).
Также проводили исследования химической стабильности в динамике (24, 48 и 72 ч) для обеспечения стабильности продукта при лабораторном освещении (1500 люкс) и различных температурных режимах (температура окружающей среды, 5°C). Эти исследования включают в особенности измерения количества активного компонента и продуктов разложения. Тестировали фармацевтические композиции соединения А, солюбилизированные с помощью раствора Cavitron™ W7H5, разведенного в G5 растворе, для следующих концентраций: 12 мг/250 мл, 20 мг/250 мл и 1000 мг/250 мл G5 раствора. Не было обнаружено продуктов существенного химического разложения при всех тестируемых условиях в течение 72 ч. Кроме того, процент частиц, невидимых невооруженным глазом, обнаруженных с использование метода светоблокировки, находилось в соответствии с требованиями Европейской Фармакопее 2.9.19. В заключение следует отметить, что вышеописанные фармацевтические композиции стабильны в релевантных условиях и контейнерах для обеспечения введения подходящей дозы соединения А в течение целесообразного временного диапазона.Chemical stability studies were also carried out over time (24, 48 and 72 hours) to ensure product stability under laboratory lighting (1500 lux) and various temperature conditions (ambient temperature, 5°C). These studies include particularly measurements of the amount of active component and degradation products. Pharmaceutical compositions of Compound A solubilized with Cavitron™ W7H5 solution diluted in G5 solution were tested at the following concentrations: 12 mg/250 ml, 20 mg/250 ml and 1000 mg/250 ml G5 solution. No significant chemical degradation products were detected under all conditions tested over 72 hours. In addition, the percentage of particles not visible to the naked eye detected using the light blocking method was in accordance with the requirements of European Pharmacopoeia 2.9.19. In conclusion, the above-described pharmaceutical compositions are stable under appropriate conditions and containers to ensure administration of a suitable dose of Compound A over a suitable time range.
Пример 7. Эффективность соединения А, приготовленного в НР-в-циклодекстрине, на модели RS4;11 ксенотрансплантата у мышей, используя схему внутривенного введения один раз в неделюExample 7 Efficacy of Compound A formulated in HP-in-cyclodextrin in the RS4;11 xenograft mouse model using a once-weekly intravenous dosing regimen
Терапевтический эффект в условиях in vivo соединения А, приготовленного в растворе, содержащем 20% НР-в-циклодекстрина мас./об., определяли на модели RS4;11 после внутривенного введения.The in vivo therapeutic effect of compound A prepared in a solution containing 20% HP-β-cyclodextrin w/v was determined in the RS4;11 model after intravenous administration.
Материалы и методыMaterials and methods
RS4;11 Клеточную линию, полученную от АТСС, подкожно инъецировали самкам SCID мышей, поставляемых Charles River. Когда опухоли достигали подходящего объема опухоли, мышей рандомизировали, используя программное обеспечение Easy stat. Соединение А (15 или 40 мг/кг, выраженное в виде свободного основания) инъецировали в/в один раз в неделю в течение двух недель.RS4;11 The ATCC-derived cell line was injected subcutaneously into female SCID mice supplied by Charles River. When tumors reached an appropriate tumor volume, mice were randomized using Easy stat software. Compound A (15 or 40 mg/kg, expressed as free base) was injected IV once a week for two weeks.
Приготовление растворов для инъекцийPreparation of solutions for injections
В колбу объемом 100 мл, вносили 20 г Cavitron™ W7HP5 и добавляли приблизительно 75 мл раствора вода/0,9% NaCl (70/30, об./об.). Перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре. Затем, объем раствора доводили до 100 мл путем добавления предыдущего раствора воду/0,9% NaCl, в то время как поддерживали магнитное перемешивание. Взвешивали необходимое количество СоединенияIn a 100 mL flask, add 20 g of Cavitron™ W7HP5 and add approximately 75 mL of water/0.9% NaCl (70/30, v/v) solution. Stir for 15 minutes at room temperature. The solution volume was then adjusted to 100 mL by adding the previous water/0.9% NaCl solution while magnetic stirring was maintained. Weighed the required amount of Compound
- 12 044714- 12 044714
A, H2SO4 и растворяли его с предыдущим раствором 20% мас./об. Cavitron™ W7H5. Все количество нагревали при 60°С при интенсивном магнитном перемешивании до полной солюбилизации компонентов смеси. Осуществляли измерение значений pH раствора. Доводили значение pH до 3 путем добавления по каплям, либо НС1 0,1 н. или NaOH 0,1 н., в зависимости от концентрации соединения А. Перемешивали смесь по меньшей мере в течение 1 ч. Полученный раствор фильтровали через фильтр 0,2 мкм. Приготавливали 20% мас./об. раствора Cavitron™ W7H5, содержащего дозу 4 мг/мл соединения, согласно этой процедуре. Также приготавливали второй раствор, содержащий дозу 1,5 мг/мл соединения А, путем дополнительного разведения предыдущего раствора с помощью 20% раствора мас./об. Cavitron™ W7H5.A, H 2 SO 4 and dissolved it with the previous solution of 20% w/v. Cavitron™ W7H5. The entire amount was heated at 60°C with intense magnetic stirring until the components of the mixture were completely solubilized. The pH values of the solution were measured. The pH value was adjusted to 3 by adding dropwise or HC1 0.1 N. or NaOH 0.1 N, depending on the concentration of compound A. Stir the mixture for at least 1 hour. The resulting solution was filtered through a 0.2 μm filter. Prepared 20% w/v. Cavitron™ W7H5 solution containing a dose of 4 mg/ml of compound according to this procedure. A second solution containing a dose of 1.5 mg/ml of Compound A was also prepared by further diluting the previous solution with a 20% w/v solution. Cavitron™ W7H5.
За мышами осуществляли наблюдение относительно развития опухоли и веса тела три раза в неделю и размер опухоли измеряли, используя электронные циркули. Объем опухоли оценивали путем измерения минимального и максимального диаметров опухоли, используя формулу: (минимальный диаметр) (максимальный диаметр)/2. В последний день, при котором еще все контрольные животные присутствовали в исследовании, рассчитывали ингибирование роста опухоли, используя формулу:Mice were monitored for tumor development and body weight three times per week, and tumor size was measured using electronic calipers. Tumor volume was assessed by measuring the minimum and maximum tumor diameters using the formula: (minimum diameter) (maximum diameter)/2. On the last day, when all control animals were still present in the study, tumor growth inhibition was calculated using the formula:
Медиана (DTVпри Dx в леченной группе) М едиана (DTVпри Dx в контр. группе) где DTV (дельта объема опухоли) при Dx рассчитывали следующим образом: TV при Dx - TV при рандомизации контрольной TV обозначает Объем опухоли.Median (DTVat Dx in the treated group) Median (DTVat Dx in the control group) where DTV (delta tumor volume) at Dx was calculated as follows: TV at Dx - TV at randomization of the control TV denotes Tumor Volume.
Мышей умертвляли при первом измерении, для которого объем опухоли превышал 2000 мм3 или ухудшении здоровья животного. Все эксперименты осуществляли в соответствии с законодательством Франции, действующим с 2018 г. SCID мышей содержали в соответствии с правилами, принятыми в учреждении.Mice were sacrificed at the first measurement for which the tumor volume exceeded 2000 mm 3 or the health of the animal deteriorated. All experiments were carried out in accordance with French legislation in force since 2018. SCID mice were kept in accordance with the rules adopted by the institution.
Результатыresults
Было продемонстрировано, что Соединение А, приготовленное в 20% ΗΡ-β-растворе циклодекстрина и которое вводили внутривенно один раз в неделю в течение 2 недель, имеет противоопухолевую активность в дозе 15 мг/кг и 40 мг/кг на RS4;11 привитых самках SCID мышей (фиг. 1). После окончания исследования, в день 21, ингибирование роста опухоли составляло 57,83% при дозе 15 мг/кг и 75,52% при дозе 40 мг/кг, с экспозицией 20463 нг.ч/мл и 46509 нг.ч/мл соответственно. Стах повышала дозу пропорционально от 14692 нг/мл до 23290 нг/мл (табл. 1).Compound A, prepared in a 20% ΗΡ-β-cyclodextrin solution and administered intravenously once weekly for 2 weeks, has been demonstrated to have antitumor activity at 15 mg/kg and 40 mg/kg in RS4;11 grafted females. SCID mice (Fig. 1). At the end of the study, on day 21, tumor growth inhibition was 57.83% at 15 mg/kg and 75.52% at 40 mg/kg, with exposures of 20,463 ng.h/ml and 46,509 ng.h/ml, respectively. . S takh increased the dose proportionally from 14692 ng/ml to 23290 ng/ml (Table 1).
Таблица 1. ФК параметры, измеренные для RS4;11 привитых самок SCID мышей, после одного в/в лечения с применением 'Соединения A, H2SO4', приготовленного в 20 % ΗΡ-β-растворе циклодекстрина в дозе 15 и 40 мг/кг _____________________________________________________________________ хЮОTable 1. PK parameters measured for RS4;11 grafted female SCID mice, after one IV treatment with 'Compound A, H 2 SO 4 ', prepared in 20% ΗΡ-β-cyclodextrin solution at a dose of 15 and 40 mg /kg _____________________________________________________________________ xYuO
AUCt соответствует площади под кривой наблюдаемой концентрацией в крови относительно времени введения до последней точки.AUC t corresponds to the area under the curve of the observed blood concentration relative to the time of administration to the last point.
Не было обнаружено клинически релевантной потери веса тела вследствие лечения (фиг. 2) в течение исследования и мыши не имели никаких других клинических признаков, включая некроз для большинства мышей. В заключение следует отметить, что на основании изменения веса тела обе схемы дозирования препарата циклодекстрина характеризуются хорошей переносимостью.There was no clinically relevant loss of body weight due to treatment (Fig. 2) during the study and the mice had no other clinical signs, including necrosis for the majority of mice. In conclusion, based on changes in body weight, both cyclodextrin dosing regimens were well tolerated.
Пример 8. Протокол клинического исследованияExample 8: Clinical Study Protocol
Осуществляли А фазу I, без контроля плацебо, нерандомизированного, несравнительного, многоцентрового клинического испытания для оценки соединения А, вводимого внутривенно, у пациентов с рецидивирующим или устойчивым острым миелоидным лейкозом, неходжкинской лимфомой или множественной миеломой. В исследование было включено приблизительно 60 пациентов. Это исследование было разделено на две части: первая часть для повышения дозы, вторая часть для применения максимально переносимой дозы, определённой в ходе этапа повышения доз.A phase I, non-placebo controlled, non-randomised, single-comparative, multi-centre clinical trial was conducted to evaluate Compound A administered intravenously in patients with relapsed or refractory acute myeloid leukemia, non-Hodgkin's lymphoma or multiple myeloma. Approximately 60 patients were included in the study. This study was divided into two parts: the first part for dose escalation, the second part for the application of the maximum tolerated dose determined during the dose escalation phase.
Первичные целиPrimary Goals
Определение профиля безопасности (включая дозолимитирующую токсичность (DLT) и максимально переносимую дозу (MTD) и переносимость соединения А у пациентов с острым миелоидным лейкозом (AML), неходжкинской лимфомой (NHL) или множественной миеломы (ММ) и рекомендация дозы для II фазы (RP2D) в соответствии с безопасностью, ФК и предварительными результатами эффективности.Determination of the safety profile (including dose-limiting toxicity (DLT) and maximum tolerated dose (MTD) and tolerability of Compound A in patients with acute myeloid leukemia (AML), non-Hodgkin's lymphoma (NHL) or multiple myeloma (MM) and dose recommendation for phase II (RP2D) ) according to safety, PK and preliminary efficacy results.
Вторичные целиSecondary Goals
Определить фармакокинетический (ФК) профиль соединения А в плазме и в моче.Determine the pharmacokinetic (PK) profile of compound A in plasma and urine.
Оценить предварительную противоопухолевую активность соединения А, используя подходящиеAssess the preliminary antitumor activity of Compound A using appropriate
--
Claims (33)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US62/753,164 | 2018-10-31 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA044714B1 true EA044714B1 (en) | 2023-09-26 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6095707B2 (en) | Pharmaceutical composition | |
JP6008849B2 (en) | Solution formulation for intravenous injection of posaconazole stabilized by substituted β-cyclodextrin | |
AU2019373373B2 (en) | Cyclodextrin-based formulation of a Bcl-2 inhibitor | |
JP5173832B2 (en) | Concentrated liquid thyroid hormone composition | |
JP2002502810A5 (en) | ||
CA2522115A1 (en) | A fluoroquinolone aqueous formulation of a ph between 4 and 7 comprising i.a. cyclodextrin, hydroxyacid | |
AU2004317520B2 (en) | Stable injectable diclofenac compositions | |
CN112243376A (en) | Fosaprepitant composition and preparation method thereof | |
CN107810000B (en) | Injectable pharmaceutical composition of leflunomide | |
US20070049552A1 (en) | Fluoroquinolone formulations and methods of making and using the same | |
JP2006508917A (en) | Oxazaphosphorine liquid stable composition with mesna | |
RU2804366C2 (en) | Composition of bcl-2 inhibitor based on cyclodextrin | |
EA044714B1 (en) | COMPOSITION OF BCL-2 INHIBITOR BASED ON CYCLODEXTRIN | |
US20220008337A1 (en) | Pharmaceutical liquid compositions of meloxicam | |
OA20228A (en) | Cyclodextrin-based formulation of A BCL2 inhibitor. | |
WO2005102312A1 (en) | Concentrated oxaliplatin solutions | |
JP2019506377A (en) | Drug inclusion compound, preparation thereof, and production method therefor | |
US20040202687A1 (en) | Ciprofloxacin formulations and methods of making and using the same | |
US20220249507A1 (en) | Pharmaceutical liquid compositions of meloxicam | |
US20230190737A1 (en) | Stable liquid compositions of netupitant and palonosetron | |
HUT75935A (en) | Estramustine-pharmaceutical compositions having improved pharmaceutical properties | |
WO2018109731A1 (en) | Pharmaceutical compositions of taxane and its derivatives | |
MXPA04009037A (en) | Storage stable eplerenone formulation. |