EA018982B1 - Фармацевтические составы, содержащие ингибиторы деацетилазы гистонов - Google Patents

Фармацевтические составы, содержащие ингибиторы деацетилазы гистонов Download PDF

Info

Publication number
EA018982B1
EA018982B1 EA200702467A EA200702467A EA018982B1 EA 018982 B1 EA018982 B1 EA 018982B1 EA 200702467 A EA200702467 A EA 200702467A EA 200702467 A EA200702467 A EA 200702467A EA 018982 B1 EA018982 B1 EA 018982B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pharmaceutical composition
composition according
histone deacetylase
anemole
inhibitor
Prior art date
Application number
EA200702467A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200702467A1 (ru
Inventor
Ричард Дж. Бастин
Николас Дж. Хагес
Original Assignee
Топотаргет Юкей Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36617353&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA018982(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Топотаргет Юкей Лимитед filed Critical Топотаргет Юкей Лимитед
Publication of EA200702467A1 publication Critical patent/EA200702467A1/ru
Publication of EA018982B1 publication Critical patent/EA018982B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Abstract

Данное изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим некоторые соединения карбаминовой кислоты (например, которые ингибируют активность HDAC (деацетилаз гистонов, деацетилазы гистонов)) (например, PXD-101, N-гидрокси-3-(3-фенилсульфамоилфенил)акриламид) и один или более из дополнительных компонентов, выбранных из циклодекстрина, аргинина и меглумина. Настоящее изобретение также относится к применению таких композиций, например, в ингибировании HDAC и лечении патологических состояний, опосредуемых HDAC, рака, пролиферативных патологических состояний, псориаза и т.п.

Description

Настоящее изобретение в целом относится к области фармацевтических препаратов и фармацевтики и, в частности, к фармацевтическим композициям, включающим некоторые соединения карбаминовой кислоты (например, соединения, которые ингибируют активность деацетилазы гистонов (НЭАС)) и один или более дополнительных компонентов, выбранных из циклодекстрина, аргинина и меглумина. Настоящее изобретение также относится к применению таких композиций, например, для ингибирования НЭАС и лечения патологических состояний, опосредуемых НЭАС.
Уровень техники
Деацетилаза гистонов (НОАС).
В клетках эукариот ДНК прочно связана с белками (гистонами), образуя хроматин. Гистоны представляют собой небольшие положительно заряженные белки, богатые основными аминокислотами (положительно заряженными при физиологических значениях рН), которые контактируют с фосфатными группами (отрицательно заряженными при физиологических значениях рН) ДНК. Существует пять основных классов гистонов: Н1, Н2А, Н2В, Н3 и Н4. Последовательности аминокислот гистонов Н2А, Н2В, Н3 и Н4 демонстрируют исключительную консервативность у различных видов, тогда как Н1 является отчасти вариабельным и в некоторых случаях замещается другим гистоном, например Н5. Четыре пары каждого из Н2А, Н2В, Н3 и Н4 совместно образуют дискообразное октомерное белковое ядро (кор), которое вместе с обернутой вокруг него ДНК (около 140 пар оснований) образует нуклеосому. Отдельные нуклеосомы соединены небольшими участками линкерной ДНК, ассоциированными с другой молекулой гистона (например, Н1 или в некоторых случаях Н5). В результате образуется структура, напоминающая нитку с нанизанными на нее бусинами, которая, в свою очередь, уложена по спирали, по форме похожую на соленоид.
Большинство гистонов синтезируются в ходе 8 фазы клеточного цикла, и вновь синтезированные гистоны быстро попадают в ядро и связываются с ДНК. В течение нескольких минут с момента синтеза вновь синтезированная ДНК связывается с гистонами с образованием нуклеосом.
Небольшая часть гистонов, а именно аминогруппы их боковых цепей, подвергаются фермантативной модификации, заключающейся в посттрансляционном присоединении метильных, ацетильных или фосфатных групп, нейтрализующих положительный заряд боковой цепи или изменяющих его на отрицательный заряд. Например, группы лизина и аргинина могут быть метилированы, лизин может быть ацетилирован, а группы серина могут быть фосфорилированы. Боковая цепь лизина -(СН2)4-НН2 может быть ацетилирована, например, ферментом ацетилтрансферазой с образованием амида -(СН2)4-ННС(=О)СНз. Метилирование, ацетилирование и фосфорилирование аминоконцов гистонов, выступающих из ядра нуклеосомы, влияет на структуру хроматина и экспрессию генов (см., например, 8репсег, У.А. аиб Ωανίο. Ι.Κ., 1999, Сеие, νοί. 240(1), рр. 1-12).
Ацетилирование и деацетилирование гистонов ассоциировано с процессами транскрипции, приводящими к пролиферации и/или дифференцировке клеток. Ацетилирование также опосредует регуляцию функции факторов транскрипции. Последние обзоры по деацетилированию гистонов включают следующие: Коихапбех, Т., 1999, Н1§!оие асе1у1а5е5 аиб беасе1у1а5е5 ίη се11 рго1йега!юи, Сигг. Орш. Сеие!. Оес., νοί. 9, Νο. 1, рр. 40-48; Ροζίπ, М.Г, е! а1., 1997, ΧνΐιηΓδ ир аиб бота \\ί11ι ЫЫоие беасе1у1а11ои аиб Щиъспрбои? Се11, №1. 89, № 3, рр. 325-328.
Корреляция между состоянием ацетилирования гистонов и транскрипцией генов известна более 30 лет (см, например, Нота, Ь., е! а1., 1999, Сп1. Вес. Еикагуо!. Ген Ехрг., №1. 9(3-4), рр. 231-243). Некоторые ферменты, в частности ацетилазы (например, гистон ацетилтрасфераза, ГАТ(НАТ)) и деацетилазы (например, деацетилаза гистонов, НЭАС), которые регулируют состояние ацетилирования гистонов, обнаружили у многих организмов и выяснили, что они вовлечены в регуляцию многих генов, что подтверждает существование связи между ацетилированием и транскрипцией. См., например, Оау1е, Ι.Κ., 1998, Сονа1еиΐ шобШсабош о! Ыйоиек: ехртекыои £гош сйтошабс !ешр1а!е§, Сигг. Орш. Сеие!. Оес., №1. 8, рр. 173-178. В целом, ацетилирование гистонов коррелирует с активацией транскрипции, тогда как деацетилирование гистонов связано с репрессией генов.
Идентифицировано большое число деацетилаз гистонов (НЭАС), в том числе НЭАС1-НЭАС11 (см., например, Ν§, Н.Н. аиб Биб, А., 2000, Тгеибк ВюсНет. 8с1., №1. 25(3), рр. 121-126). Также идентифицирован ряд деацетилаз гистонов дрожжей и деацетилаз гистонов растений. Первая деацетилаза, НЭЛС1, была идентифицирована в 1996 (см., например, Таии!ои, 1., е! а1., 1996, 8с1еисе, №1. 272, рр. 408411). Впоследствии были обнаружены две других ядерных деацетилазы млекопитающих, НЭАС2 и НЭАС3. См., например: Уаид, ^.М., е! а1., 1996, Ргос. №!1. Асаб. 8ск и8А, №1. 93, рр. 12845-12850; Уаид, ^.М., е! а1., 1997, 1. Вю1. Сйеш., №1. 272, рр. 28001-28007; ЕшШаш, 8., е! а1., 1998, Ргос. №!1. Асаб. 8с1. и8А, №1. 95, р. 2795-2800; Οιόζ^ι· е! а1., 1999, Ргос. №!1. Асаб. 8с1. и8А, №1. 96, рр. 4868-4873; Као е! а1., 2000, Сеиек & ^еν., №1. 14, р. 55-66; Vаи беи ХУуидаеП е! а1., 2000, ЕЕВ8, №1. 478, рр. 77-83.
- 1 018982
НОЛС функционируют в составе больших мультибелковых комплексов, которые связываются с промотором и подавляют транскрипцию. Хорошо охарактеризованные репрессоры транскрипции, такие как Маб (ЬайеПу, СО., е! а1., 1997, Се11, Уо1. 89(3), рр. 349-356), рКЬ (ВгеЬш, А., е! а1., 1998, Ыа1иге, 1998, Уо1. 391, рр. 597-601), ядерные репрессоры (\Уопд. 1., е! а1., 1998, ЕМВО 1., Уо1. 17(2), рр. 520-534) и ΥΥ1 (Уапд, ^.М., е! а1., 1997, 1. Вю1. Сйет., Уо1. 272, рр. 28001-28007), ассоциируют с комплексами НЭАС, что обеспечивает выполнение их репрессорной функции.
Роль НЭАС в пролиферации клеток.
Исследование ингибиторов деацетилаз гистонов показало, что эти ферменты играют важную роль в пролиферации и дифференцировке клеток. Ингибитор трихостатин А (Тпс1юк1айп А, Т8А) (УокЫба, М., е! а1., 1990, 1. Вю1. Сйет., Уо1. 265(28), рр. 17174-17179) вызывает блок клеточного цикла как в фазе С1, так и в 02 (УокЫба, М., Верри, Т., 1988, Ехр. Се11. Кек., Уо1. 177, рр. 122-131), восстанавливает трансформированный фенотип различных линий клеток и стимулирует дифференцировку клеток лейкемии Фрейнда и других (УокЫба, М., е! а1., 1990, 1. АибЬю!. (Токуо), Уо1. 43(9), рр. 1101-1106). Было показано, что Т8А (как и 8АНА) ингибирует рост клеток, индуцирует терминальную дифференцировку и предотвращает образование опухолей у мышей (Ρίπηίη е! а1., 1999, Ыа!иге, Уо1. 401, рр. 188-193). Блокировка клеточного цикла ингибитором Т8А коррелирует с повышенной экспрессией гельзолина (НокЫка^а, Υ., е! а1., 1994, Ехр. Се11. Кек., Уо1. 214(1), рр. 189-197), белка, регулирующего актин, активность которого подавляется при развитии злокачественной опухоли груди (М1е1Ыскц Ь.М., е! а1., 1999, Ехр. Се11. Кек., Уо1. 249(1), рр. 161-176). Аналогичное воздействие на клеточный цикл и дифференцировку характерны для ряда ингибиторов деацетилаз (К1ш е! а1., 1999, Опсодепе, Уо1. 18(15), рр. 2461-2470).
Очевидное участие НИАС в контроле пролиферации и дифференцировки клеток позволяет предположить, что аберрантная активность НИАС может играть роль в развитии рака. Наиболее наглядное подтверждение участия деацетилаз в развитии рака следует из анализа различных типов острой промиелоцитарной лейкемии (ОПЛ). У большинства субъектов, страдающих ОПЛ, транслокация хромосом 15 и 17 (!(15;17)), приводит к экспрессии гибридного белка, содержащего Ν-концевую часть продукта гена РМЬ, соединенную с большей частью КАКа (рецептор ретиноевой кислоты). В некоторых случаях другая транслокация (!(11;17)) приводит к гибридизации ΡΕΖΡ, содержащего домен цинковые пальцы белка, и КАКа. В отсутствие лиганда КАКа дикого типа подавляет гены-мишени путем связывания репрессорного комплекса НИАС с ДНК промотора. В ходе нормального гемопоэза ретиноевая кислота (КА, РК) связывается с КАКа и смещает репрессорный комплекс, делая возможной экспрессию генов, вовлеченных в дифференцировку миелоидных клеток. Гибридные белки КАКа, встречающиеся в организме у субъектов, страдающих ОПЛ, уже не являются чувствительными к физиологическим уровням РК и препятствуют экспрессии генов, индуцируемых РК, которые стимулируют дифференцировку миелоидных клеток. Это приводит к клональной экспансии клеток-промиелоцитов и развитию лейкемии. Эксперименты ίη уйго показали, что Т8А способен восстанавливать чувствительность гибридных белков КАКа к РК и делать возможным дифференцировку миелоидных клеток. Эти результаты позволяют установить связь между НЭАС и онкогенезом и предположить, что НЭАС являются потенциальными мишенями для фармацевтического воздействия на субъектов, страдающих ОПЛ. (См., например, Кйашига, К., е! а1., 2000, Вг. 1. Наета!о1., Уо1. 108(4), рр. 696-702; Эау1б, О., е! а1., 1998, Опсодепе, Уо1. 16(19), рр. 2549-2556; Ып, КД., е! а1., 1998, №!иге, Уо1. 391(6669), рр. 811-814).
Кроме того, другие источники позволяют предположить, что НЭАС могут быть важными мишенями терапии при других типах рака. Ингибиторы НЬАС стимулируют дифференцировку линий клеток, полученных от множества различных карцином (простаты, колоректального рака, рака груди, нейронов, печени) (УокЫба, М. апб НогшоисЫ, 8., 1999, Апп. Ν.Υ. Асаб. 8ск, Уо1. 886, рр. 23-36). Изучен ряд ингибиторов НЭАС на моделях рака у животных. Они замедляют рост опухолей и продлевают срок жизни мышей с различными типами трансплантированных опухолей, включая меланому, лейкемию, карциномы толстой кишки, легкого, желудка и т.п. (Иеба, Н., е! а1., 1994, 1., АпйЫоТ (Токуо), Уо1. 47(3), рр. 315-323; К1т е! а1., 1999, Опсодепе, Уо1. 18(15), рр. 2461-2470).
Псориаз представляет собой общее хроническое обезображивающее заболевание кожи, характеризующееся хорошо различимыми красными, уплотненными чешуйчатыми бляшками: они могут быть ограниченными или широкораспространенными. Степень распространённости псориаза составляет примерно 2%, т.е. 12,5 млн больных в странах триады (США/Европа/Япония). Несмотря на то, что болезнь редко является летальной, она несомненно оказывает отрицательное воздействие на качество жизни субъекта, которое усугубляется отсутствием эффективных способов терапии. Существующие способы лечения являются либо неэффективными, неприемлемыми с косметической точки зрения, либо обладают нежелательными побочными эффектами. Таким образом, в клинике существует значительная неудовлетворенная потребность в эффективных и безопасных иНЭАС ДЛЯ лечения данного патологического состояния.
Псориаз представляет собой заболевание сложной этиологии. Хотя и существует явная генетическая составляющая заболевания, включающая ряд локусов генов, существуют также неопределенные факторы окружающей среды, стимулирующие начало этого заболевания. Вне зависимости от исходной
- 2 018982 причины псориаза на клеточном уровне он характеризуется локальным воспалением, опосредуемым Тклетками, повышенной пролиферацией кератиноцитов и локальным ангиогенезом. Во все эти процессы вовлечены деацетилазы гистонов (см., например, 8аипбегк, N. е! а1., 1999, Сапсег Век., Уо1. 59, Νο. 2 рр. 399-404; Ветийатб, И. е! а1., 1999, РА8ЕВ 1., Уо1. 13, Νο. 14, рр. 1991-2001; ТакайакЫ е! а1., 1996, 1. АпйЫо1. (Токуо), Уо1. 49, Νο. 5, рр. 453-457; К1ш е! а1., 2001, №1Шге Мебюше, Уо1. 7, Νο. 4, рр. 437-443). Следовательно, ингибиторы НИАС можно применять в терапии псориаза. Скрининг возможных иНИАС можно провести, например, с помощью анализа пролиферации Т-клеток и/или кератиноцитов.
Ингибиторы НИАС.
Один из важных классов ингибиторов НИАС представляют собой соединения карбаминовой кислоты, включающие сульфаниламидные связи, как описано, например, в работе \Уа1кб18 и соавторов (\Уа1кшк, С., е! а1., 2002), публикация международной заявки на патент (РСТ) \УО 02/30879. Особенно перспективным соединением является №гидрокси-3-(3-фенилсульфамоилфенил)акриламид (упоминаемый в данной заявке как РХИ-101).
Получение составов, содержащих многие потенциально полезные НИАС, сопряжено с одной или несколькими проблемами, такими как, например, низкая растворимость в водных растворах, необходимость обеспечения неприемлемо высокого или низкого уровня рН для солюбилизации иНИАС, физическая и/или химическая нестабильность в водных растворах, физическая и/или химическая нестабильность при последующем разбавлении и т.п. Аналогичные и другие проблемы возникают при получении составов для таких соединений, как РХИ-101.
Таким образом, одна из задач настоящего изобретения состоит в обеспечении улучшенных фармацевтических композиций (например, составов и предварительных составов), включающих РХИ-101 или близкие по структуре соединения, которые решают одну или более из вышеуказанных и других проблем.
Авторы настоящего изобретения обнаружили конкретные комбинации компонентов, которые удивительным и неожиданным образом позволяют получить фармацевтические композиции, обладающие значительно улучшенными свойствами.
Такие фармацевтические композиции представляют одно или более из следующих преимуществ:
(а) более высокая концентрация иНИАС;
(б) повышенная стабильность в концентрированной жидкой форме (например, для хранения);
(в) повышенная стабильность в разбавленной жидкой форме (например, в готовой для введения форме);
(г) возможность получения композиции, например, в форме готового для применения раствора, концентрата для экстемпорального разбавления и/или лиофилата/лиофилизата.
Для более полного описания и раскрытия изобретения и уровня техники в области, к которой принадлежит данное изобретение, в данной заявке процитирован ряд патентов и публикаций. Текст настоящей заявки содержит полные сссылки на эти источники. Каждый из этих источников в полном объеме включен в настоящее описание посредством ссылки.
Краткое описание изобретения
Согласно одному аспекту настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая: (а) ингибитор НИАС (как определено в данной заявке) и (б) один или более из циклодекстрина, аргинина и меглумина.
В одном из вариантов реализации ингибитор НИАС выбирают из соединений следующей формулы и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, амидов, сложных эфиров, простых эфиров, химически защищенных форм и предшественников:
Согласно одному из аспектов настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция (такая как, например, состав, предварительный состав) в подходящем контейнере (например, флаконе, ампуле, емкости для внутривенной (в.в.) инфузии).
Согласно одному аспекту настоящего изобретения предложен флакон или ампула, содержащий(ая) фармацевтическую композицию (например, состав, предварительный состав), описанную в данной заявке.
Согласно одному аспекту настоящего изобретения предложена емкость для внутривенной (в.в.) инфузии, содержащая фармацевтическую композицию (например, состав), описанную в данной заявке.
Согласно одному аспекту настоящего изобретения предложена твёрдая лекарственная форма (например, таблетка, капсула или желатиновая таблетка), содержащая фармацевтическую композицию (например, состав), описанную в данной заявке.
- 3 018982
Согласно одному аспекту настоящего изобретения предложен способ получения композиции (например, предварительного состава, состава) (описанных в данной заявке) путем объединения: (а) ингибитора деацетилазы гистонов (НЭЛС1), описанного в данной заявке, и (б) одного или более из следующих дополнительных компонентов: циклодекстрин, аргинин и меглумин и, возможно, одного или более из других дополнительных фармацевтически приемлемых компонентов (описанных в данной заявке).
Согласно одному аспекту настоящего изобретения предложен способ получения состава ингибитора НЭЛС (описанного в данной заявке), включающий стадию объединения указанного иНОЛС с одним или более из следующих дополнительных компонентов: циклодекстрин, аргинин и меглумин (как описано в данной заявке) и, возможно, одного или более из другоих дополнительных фармацевтически приемлемых компонентов (описанных в данной заявке).
Согласно одному аспекту настоящего изобретения предложен способ увеличения концентрации ингибитора НОЛС (описанного в данной заявке) в фармацевтической композиции, включающий этап введения в состав состава указанного иНЭЛС с одним или более из следующих дополнительных компонентов: циклодекстрин, аргинин и меглумин (описанные в данной заявке) и, возможно, одного из других фармацевтически приемлемых компонентов (описанных в данной заявке).
Согласно одному аспекту настоящего изобретения предложены компоненты фармацевтической композиции, описанной в данной заявке (например, ингибитор НЭЛС: один или более из циклодекстрина, аргинина и меглумина и т.п.), для применения в способе лечения человека или животного путем терапии.
Согласно одному из аспектов настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция (например, предварительный состав, состав), описанная в данной заявке, для применения в способе лечения человека или животного путем терапии.
Согласно одному из аспектов настоящего изобретения предложено применение компонентов фармацевтической композиции, описанной в данной заявке (например, иНЭЛС: одного или более из циклодекстрина, аргинина и меглумина и т.п.), в производстве лекарственного препарата для лечения патологического состояния, описанного в данной заявке.
Согласно одному из аспектов настоящего изобретения предложено применение фармацевтической композиции (например, предварительного состава), описанной в данной заявке, в производстве лекарственного препарата для лечения патологического состояния, описанного в данной заявке.
Согласно одному из аспектов настоящего изобретения предложен способ лечения, включающий введение субъекту, нуждающемуся в лечении, фармацевтической композиции (например, препарата), описанной в данной заявке.
Согласно одному из аспектов настоящего изобретения предложен способ: (а) регуляции (например, ингибирования) пролиферации клеток: (б) ингибирования хода клеточного цикла: (в) стимуляции апоптоза или (г) комбинации одного или более из перечисленного, ίη νίΐτο или ίη νίνο, причем указанный способ включает приведение клетки в контакт с фармацевтической композицией (например, составом), описанной в данной заявке.
Согласно одному из аспектов настоящего изобретения предложен способ введения игнибитора НЭЛС, описанного в данной заявке, субъекту, включающий введение указанному субъекту фармацевтической композиции (например, состава), описанной в данной заявке.
Согласно одному из аспектов настоящего изобретения предложен набор (или набор компонентов), включающий: (а) фармацевтическую композицию (например, предварительный состав или состав), описанную в данной заявке, предпочтительно предоставляемый в подходящем контейнере и/или с подходящей упаковкой, и (б) инструкцию по применению, например письменную инструкцию по введению состава и т.п.
Согласно одному из аспектов настоящего изобретения предложен набор (или набор компонентов), включающий: (а) фармацевтическую композицию (например, предварительный состав), описанную в данной заявке, предпочтительно предоставляемую в подходящем контейнере и/или с подходящей упаковкой, и (б) инструкцию по применению, например письменную инструкцию по приготовлению соответствующего фармацевтического состава из композиции (например, предварительного состава) и последующему введению состава и т.п.
Как очевидно для специалиста в данной области, характерные признаки предпочтительных вариантов реализации одного аспекта изобретения также относятся к другим аспектам изобретения.
Краткое описание графических материалов
На фиг. 1 представлена диаграмма фазовой растворимости для гидроксипропил-в-циклодекстрина (ΗΡ-β-СЭ) в виде графика зависимости концентрации ингибитора НЭЛС (ΡΧΌ-101) (мг/мл) от концентрации ΗΡ-β-СЭ (мг/мл).
На фиг. 2 представлен профиль растворимости в буферизованном до заданного значения рН циклодекстрине в виде графика зависимости концентрации ингибитора НЭЛС (ΡΧΌ-101) (мг/мл) от рН для 25% мас./об. НР-в-СП.
На фиг. 3 представлена диаграмма фазовой растворимости ίη χίΐιι солеобразователей аргинина и
- 4 018982 меглумина, которая представляет собой график зависимости концентрации ингибитора НЭАС (ΡΧΟ 101) (мг/мл) от концентрации солеобразователей (аргинин (ромбы) или меглумина (квадраты)) (мг/мл).
На фиг. 4 представлена диаграмма фазовой растворимости для комбинации циклодекстрина и ίη δίΐιι солеобразователей аргинина и меглумина в виде графика зависимости концентрации ингибитора НОАС (ΡΧΟ 101) (мг/мл) от концентраций солеобразователя (аргинина или меглумина) (мг/мл) как в присутствии (сплошные линии; аргинин = треугольники; меглумин = квадраты), так и в отсутствие (пунктирные линии; аргинин = ромбы; меглумин = квадраты) 25% мас./об. ΗΡ-β-СО.
На фиг. 5 представлена диаграмма профиля рН для комбинации циклодекстрина и ίη δίΐιι солеобразователей аргинина и меглумина в виде графика зависимости концентрации ингибитора НО АС концентрации (ΡΧΟ 101) (мг/мл) от рН фосфатного буфера (ромбы), аргинина (квадраты) или меглумина (треугольники) в каждом случае с 25% мас./об. ΗΡ-β-СО.
На фиг. 6 представлен график, показывающий средние значения Стах (+80) после в.в. введения ΡΧΟ 101 на 1-е сутки, измеренные у 2-4 субъектов для каждого уровня дозы.
На фиг. 7 представлен график, показывающий средние значения площади под кривой (ФГС) (+80) после в.в. введения ΡΧΟ 101 в день 1, измеренные у 2-4 субъектов при каждом уровне дозы.
На фиг. 8 представлен график, показывающий средние значения выведения (клиренса) (+80) после
в.в. введения ΡΧΟ 101 в день 1, измеренные у 2-4 субъектов при каждом уровне дозы.
На фиг. 9 представлены данные Вестерн-блот анализа, демонстрирующие ацетилирование гистонов Н3 и Н4 в мононуклеарах периферической крови в указанные моменты времени после введения дозы.
На фиг. 10 представлен график, демонстрирующий степень ацетилирования, выраженную в форме денситометрического показателя ацетилирования Н4 в образцах МНПК относительно Н4 в обработанной стандартной клеточной линии (А2780) как функции времени.
На фиг. 11 представлены данные Вестерн-блот анализа, демонстрирующие экспрессию белков (ρ198ΚΡ1, р21СП>1^АИ, АраГ-1 и винкулин), вовлеченных в блокирование клеточного цикла и апоптоз, из лимфоцитов, полученных от субъекта в ходе 2 и 4 цикла лечения ΡΧΟ 101 при 900 мг/м2
На фиг. 12 представлен график, демонстрирующий сравнительные данные по в.в. и пероральному введению препарата 3 субъектам (оба анализа проведены на одних и тех же субъектах, пероральное введение осуществляли на 1-е сутки, цикл 3) при 900 и 1200 мг/м2. Уровни в плазме нормировали по дозе 900 мг/м2, предполагая прямую пропорциональность доз. Значение = среднее ± 8Е.
Подробное описание изобретения
Согласно одному из аспектов настоящего изобретения предложены фармацевтические композиции, пригодные для введения субъекту (в дальнейшем называемые составами), а также фармацевтические композиции (например, лиофилат/лиофилизаты, концентраты и т.п.), из которых можно получить такие составы (в дальнейшем называемые предварительными составами).
Введение.
В одном из вариантов реализации введение представляет собой парентеральное введение.
В одном из вариантов реализации введение представляет собой введение путем инъекции, включая, например, подкожную, внутрикожную, внутримышечную, внутривенную, внутриартериальную, внутрисердечную, интратекальную, интраспинальную, интракапсулярную, субкапсулярную, интраорбитальную, внутрибрюшинную, внутритрахеальную, субкутикулярную, внутрисуставную, субарахноидальную и надчревную инъекцию.
В одном из вариантов реализации введение представляет собой внутривенное введение.
В одном из вариантов реализации введение представляет собой введение путем внутривенной инъекции.
В одном из вариантов реализации введение представляет собой введение путем инфузии.
В одном из вариантов реализации введение представляет собой введение путем внутривенной инфузии.
Например, в одном из предпочтительных вариантов реализации композицию (например, предварительный состав) добавляют к солевому раствору или раствору глюкозы (например, в стандартный мешок объемом 1 л с солевым раствором или раствором глюкозы для внутривенного введения) и используют полученную композицию (например, состав) для введения путем внутривенной инфузии.
Инфузия отличается от инъекции тем, что термин инфузия описывает пассивное поступление вещества (например, жидкости, ингибитора НОАС, электролита и т.п.) в вену или ткани под действием силы тяжести, тогда как термин инъекция описывает активное введение вещества в вену или ткани за счет дополнительных сил, например давления в шприце.
Введение можно осуществлять в виде одной дозы, непрерывно или с промежутками (например, частями дозы через определенные интервалы) на протяжении курса лечения. Способы определения наиболее эффективных средств и дозировок введения хорошо известны специалистам в данной области и зависят от конкретного препарата, применяемого для терапии, задачи терапии, клетки(клеток)-мишени, на которую направлено лечение, и субъекта, подвергаемого лечению. Дозы и схемы для однократного или многократного введения могут быть выбраны лечащим врачом, вречом-консультантом или ветери
- 5 018982 наром.
Субъект.
В одном из вариантов реализации изобретения субъект представляет собой животное; млекопитающее; плацентарное млекопитающее, грызуна (например, морскую свинку, хомяка, крысу, мышь), животное семейства мышиных (например, мышь), животное семейства зайцеобразных (например, кролика), животное семейства собачьих (например, собаку), животное семейства кошачьих (например, кошку), животное семейства лошадиных (например, лошадь), животное семейства свиней (например, свинью), животное семейства овец (например, овцу), животное семейства быков (например, корову), примата, животное подотряда обезьян (например, низшую узконосую обезьяну или человекообразную обезьяну), низшую узконосую обезьяну (например, мартышку, павиана), человекообразную обезьяну (например, гориллу, шимпанзе, орангутана, гиббона) или человека. В одном из вариантов реализации субъект представляет собой человека, то есть живого человека, включая живого зародыша человека, живого ребенка и живого взрослого.
Компоненты.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению включают, по меньшей мере, следующие компоненты:
(а) иНОАС, как определено в данной заявке; и (б) один или более из следующих дополнительных ингредиентов: циклодекстрин, аргинин и меглу мин.
В одном из вариантов реализации (б) представляет собой циклодекстрин.
В одном из вариантов реализации (б) представляет собой аргинин.
В одном из вариантов реализации (б) представляет собой меглумин.
В одном из вариантов реализации (б) представляет собой циклодекстрин и аргинин.
В одном из вариантов реализации (б) представляет собой циклодекстрин и меглумин.
В одном из вариантов реализации (б) представляет собой аргинин и меглумин.
В одном из вариантов реализации (б) представляет собой циклодекстрин, аргинин и меглумин.
Каждый из этих компонентов обсуждается более подробно ниже.
В одном из вариантов реализации фармацевтическая композиция включает один или более другой дополнительный ингредиент (например, фармацевтически приемлемый носитель и т.п.).
Ингибитор НИАС.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению включают ингибитор НИАС, который представляет собой соединение карбаминовой кислоты, содержащее сульфаниламидную связь. Примеры таких ингибиторов НИАС представлены, например, в работе \Уа1кш5 и соавторов (\Уа1кш5. С., с1 а1., 2002, публикация международной заявки на патент (РСТ) номер \¥О 02/30879).
В одном из вариантов реализации ингибитор НИАС представляет собой соединение карбаминовой кислоты, включающее сульфаниламидную связь, как определено в работе \Уа1кш5 и соавторов (\Уа1кш5. С., с1 а1., 2002, публикация международной заявки на патент (РСТ) \УО 02/30879).
В одном из вариантов реализации изобретения ингибитор НИАС выбирают из соединений следующей формулы:
где А независимо представляет собой С6-20карбоарил или С5-20гетероарил и является незамещенным или замещенным;
θ' независимо представляет собой ковалентную связь, С1-7алкилен, С2-7алкенилен и является неза мещенным или замещенным;
независимо представляет собой -ΝΒΝ-8(=Ο)2- или -8(=Ο)2-ΝΒΝ-;
ΒΝ независимо представляет собой -Н, С1-7алкил, С3-20гетероциклил, С6-20карбоарил, С5-20гетероарил, С6-20карбоарил-С1-7алкил или С5-20гетероарил-С1-7алкил и является незамещенным или замещенным;
О2 независимо представляет собой С6-20карбоарилен, С5-20гетероарилен, С6-20карбоарилен-С1-7алкилен, С5-20гетероарилен-С1-7алкилен, С6-20карбоарилен-С2-7алкенилен, С5-20гетероарилен-С2-7алкенилен, С1-7 алкилен С6-20карбоарилен, С1-7алкилен С5-20гетероарилен, С2-7алкенилен С6-20карбоарилен, С2-7алкенилен С5-20гетероарилен, С1-7алкилен С6-20карбоарилен-С1-7алкилен, С1-7алкилен-С5-20гетероарилен-С1-7алкилен, С2-7алкенилен-С6-20карбоарилен-С1-7алкилен, С2-7алкенилен-С5-20гетероарилен-С1-7алкилен, С1-7алкилен С6-20карбоарилен С2-7алкенилен, С1 -7алкилен-С5-20гетероарилен-С2-7алкенилен, С2-7алкенилен-С6-20карбоарилен-С2-7алкенилен или С2-7алкенилен-С5-20гетероарилен-С2-7алкенилен и является незамещенным или замещенным;
и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов, амидов, сложных эфиров, простых эфиров химически защищенных форм и пролекарств.
В одном из вариантов реализации изобретения ингибитор НИАС также является ингибитором де ацетилазы гистонов.
Специалист в данной области без труда сможет определить, является ли предполагаемый ингибитор
- 6 018982
НОЛС ингибитором НЭЛС или нет. Способы анализа, которые можно применять для оценки ингибирования НОЛС. описаны в работе νηΐΐχίηκ и соавторов (\νη11<ίη8, С., с1 а1., 2002), см. публикацию международной заявки (РСТ) \νϋ 02/30879.
В предпочтительном варианте реализации группа карбаминовой кислоты, -С(=О)ИНОН, не модифицирована (например, не является сложным эфиром).
Не предполагается, что О1 и О2 напрямую связаны друг с другом. Не предполагается, что О1 и ΚΝ напрямую связаны друг с другом. Не предполагается, что О2 и ΚΝ напрямую связаны друг с другом. Не предполагается, что А и ΚΝ напрямую связаны друг с другом. Не предполагается, что А и О2 напрямую связаны друг с другом.
Ингибиторы НИАС: группа А.
Группа А независимо представляет собой С6-20карбоарил или С5-20гетероарил и является незамещенной или замещенной.
В одном из вариантов реализации А независимо представляет собой С6-10карбоарил или С5-10гетероарил и является незамещенным или замещенным.
В одном из вариантов реализации А независимо представляет собой С6карбоарил или С5-6гетероарил и является незамещенным или замещенным.
В одном из вариантов реализации А независимо представляет собой производное бензола, нафталина, карбазола, пиридина, пиррола, фурана, тиофена или тиазола и является незамещенным или замещенным.
Фраза представляет собой производное в данном контексте относится к соединениям, которые имеют такие же атомы кольца в такой же ориентации/конфигурации, как и родительская циклическая группа, и таким образом включает, например, гидрированное (например, частично насыщенное, полностью насыщенное), карбонилзамещенное и другие замещенные производные. Например, и пирролидон, и Ν-метилпиррол являются производными пиррола.
В одном из вариантов реализации изобретения А независимо представляет собой фенил, нафтил, карбазолил, пиридинил, пирролил, фуранил, тиенил или тиозолил и является незамещенным или замещенным.
В одном из вариантов реализации А независимо представляет собой фенил и является незамещенным или замещенным (например, содержит 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей).
В одном из вариантов реализации изобретения А независимо представляет собой
В одном из вариантов реализации η представляет собой 0, 1, 2, 3, 4 или 5. В одном из вариантов реализации η представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4. В одном из вариантов реализации η представляет собой 0, 1, 2 или 3. В одном из вариантов реализации η представляет собой 0, 1 или 2. В одном из вариантов реализации η представляет собой 0 или 1. В одном из вариантов реализации η представляет собой 1, 2, 3, 4 или 5. В одном из вариантов реализации η представляет собой 1, 2, 3 или 4. В одном из вариантов реализации и представляет собой 1, 2 или 3. В одном из вариантов реализации η представляет собой 1 или 2. В одном из вариантов реализации η представляет собой 5. В одном из вариантов реализации η представляет собой 4. В одном из вариантов реализации η представляет собой 3. В одном из вариантов реализации η представляет собой 2. В одном из вариантов реализации η представляет собой 1. В одном из вариантов реализации η представляет собой 0.
В одном из вариантов реализации изобретения каждый из заместителей КА, если присутствует, независимо имеет значение, определенное ниже под заголовком Ингибиторы НЭАС: заместители.
В одном из вариантов реализации А является незамещенным.
Ингибитор НИАС: группа О1.
Группа О1 независимо представляет собой ковалентную связь, С1-7алкилен или С2-7алкенилен и является незамещенной или замещенной.
В одном из вариантов реализации О1 независимо представляет собой ковалентную связь или С1-7алкилен и является незамещенной или замещенной.
Термин алкилен в данной заявке относится к бидентатной группе, полученной путем удаления двух атомов водорода, либо находящихся у одного атома углерода или по одному у каждого из двух разных атомов углерода, насыщенного углеводородного соединения (соединения, состоящего из атомов углерода и атомов водорода), имеющего от 1 до 20 атомов углерода (если не указано другое), которое может быть алифатическим (т.е. линейным или разветвленным) или алициклическим (т.е. циклическим, но не ароматическим соединением).
Термин алкенилен при использовании в данной заявке относится к бидентатной группе, полученной путем удаления двух атомов водорода, которые либо оба находятся у одного и того же атома углерода или по одному у каждого из двух разных атомов углерода, углеводородного соединения (соединения, состоящего из атомов углерода и атомов водорода), имеющего от 1 до 20 атомов углерода (если не ука
- 7 018982 зано иначе) и имеющего по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, и которое может быть алифатическим (т.е. линейным или разветвленным) или алициклическим (т.е. циклическим, но не ароматическим соединением).
В одном из вариантов реализации изобретения О' независимо представляет собой С1-7алкилен или С2-7алкенилен и является незамещенным или замещенным.
В одном из вариантов реализации О' независимо представляет собой С1-4алкилен или С2-4алкенилен и является незамещенным или замещенным.
В одном из вариантов реализации изобретения О' независимо представляет собой С1-3алкилен или С2-3алкенилен и является незамещенным или замещенным.
В одном из вариантов реализации изобретения О' независимо представляет собой С2-7алкилен или С2-7алкенилен и является незамещенным или замещенным.
В одном из вариантов реализации О' независимо представляет собой С2-4алкилен или С2-4алкенилен и является незамещенным или замещенным.
В одном из вариантов реализации Ц' независимо представляет собой С2-3алкилен или С2-3алкенилен и является незамещенным или замещенным.
В одном из вариантов реализации Ц' независимо представляет собой С2алкилен или С2алкенилен и является незамещенным или замещенным.
В одном из вариантов реализации Ц' независимо представляет собой С'-7алкилен и является незамещенным или замещенным.
В одном из вариантов реализации Ц' независимо представляет собой С'-4алкилен и является незамещенным или замещенным.
В одном из вариантов реализации Ц' независимо представляет собой С'-3алкилен и является незамещенным или замещенным.
В одном из вариантов реализации Ц' независимо представляет собой С2-7алкилен и является незамещенным или замещенным.
В одном из вариантов реализации Ц' независимо представляет собой С2-4алкилен и является незамещенным или замещенным.
В одном из вариантов реализации Ц' независимо представляет собой С2-3алкилен и является незамещенным или замещенным.
В одном из вариантов реализации Ц' независимо представляет собой С2алкилен и является незамещенным или замещенным.
В одном из вариантов реализации Ц' независимо является алифатическим.
В одном из вариантов реализации Ц' независимо является линейным.
В одном из вариантов реализации Ц' независимо является разветвленным.
В одном из вариантов реализации Ц' независимо является незамещенным.
Все вероятные комбинации вариантов реализаций, описанные выше, явным образом раскрыты в данной заявке, как если бы каждая комбинация была описана в отдельности и явным образом.
В одном из вариантов реализации Ц' независимо представляет собой ковалентную связь, -СН2-, -(СН2)2-, -(СН2)3-, -(СН2)4-, -СН=СН-, -СН=СНСН2-, -СН2СН=СНСН2-, -СН=СНСН=СН- или -СН2СН2СН=СН-.
В одном из вариантов реализации Ц' независимо представляет собой ковалентную связь, -СН2-, -СН2СН2- или -СН=СН-.
В одном из вариантов реализации Ц' независимо представляет собой ковалентную связь, -СН2СН2или -СН=СН-.
В одном из вариантов реализации Ц' независимо представляет собой ковалентную связь.
В одном из вариантов реализации Ц' независимо представляет собой -СН2СН2- или -СН=СН-.
В одном из вариантов реализации Ц' независимо представляет собой -СН2СН2-.
Ингибитор НИАС: группа 1.
Группа 1 независимо представляет собой -ΝΒΝ-8(=Ο)2- или -§(=Ο)2-ΝΚΝ-.
В одном из вариантов реализации 1 независимо представляет собой -ΝΒΝ-§(=О)2- (обратный сульфаниламид).
В одном из вариантов реализации 1 независимо представляет собой -8(=Ο)2-ΝΒΝ - (прямой сульфаниламид).
Ингибитор НИАС: группа
Группа ΒΝ независимо представляет собой -Н, С'-7алкил, С3-20гетероциклил, С6-20карбоарил, С5-20гетероарил, С6-20карбоарил-С'-7алкил или С5-20гетероарил-С'-7алкил и является незамещенной или замещенной.
В одном из вариантов реализации ΒΝ независимо представляет собой -Н, С'-7алкил, С6-20карбоарил или С6-20карбоарил-С'-7алкил и является незамещенным или замещенным.
В одном из вариантов реализации каждый С6-20карбоарил представляет собой С6-'0карбоарил.
В одном из вариантов реализации каждый С5-20гетероарил представляет собой С5-'0гетероарил.
В одном из вариантов реализации каждый С6-20карбоарил представляет собой С6карбоарил.
- 8 018982
В одном из вариантов реализации определенный или любой С5.2огетероарил представляет собой С5-6 гетероарил.
В одном из вариантов реализации С3_20гетероциклил представляет собой С3_10гетероциклил.
В одном из вариантов реализации С3-20гетероциклил представляет собой С5-7гетероциклил.
В одном из вариантов реализации каждый С1-7алкил представляет собой С1-4алкил.
В одном из вариантов реализации каждый С1-7алкил представляет собой С1-3алкил.
В одном из вариантов реализации каждый С1-7алкил представляет собой С1-2алкил.
В одном из вариантов реализации каждый алкил независимо является алифатическим.
В одном из вариантов реализации каждый алкил независимо является линейным.
В одном из вариантов реализации каждый алкил независимо является разветвленным.
В одном из вариантов реализации каждый алкил независимо является насыщенным.
В одном из вариантов реализации каждый алкил независимо является частично насыщенным.
В одном из вариантов реализации Р2 независимо является незамещенным.
Все вероятные комбинации вариантов реализаций, описанных выше, явным образом раскрыты в данной заявке, как если бы каждая комбинация была описана в отдельности и явным образом.
В одном из вариантов реализации Р2 независимо представляет собой -Н или С1_7алкил и является незамещенным или замещенным.
В одном из вариантов реализации ΒΝ независимо представляет собой -Н или незамещенный С1-4алкил.
В одном из вариантов реализации Р2 независимо представляет собой -Н или незамещенный насыщенный С1-4алкил.
В одном из вариантов реализации Р2 независимо представляет собой -Н или незамещенный насыщенный алифатический С1-4алкил.
В одном из вариантов реализации Р2 независимо представляет собой -Н, -Ме, -Е1. -пРг, -1Рг, -пВи, -§Ви, -1Ви или -®и.
В одном из вариантов реализации Р2 независимо представляет собой -Н, -Ме или -Е1.
В одном из вариантов реализации Р2 независимо представляет собой -Н или -Ме.
Ингибитор НИАС: группа р2.
Группа р2 независимо представляет собой С6-20карбоарилен, С5-20гетероарилен, С6-20карбоарилен-С1-7 алкилен, С5-20гетероарилен-С1-7алкилен, С6-20карбоарилен-С2-7алкенилен, С5-20гетероарилен-С2-7алкенилен, С1-7алкилен-С6-20карбоарилен, С1-7алкилен-С5-20гетероарилен, С2-7алкенилен-С6-20карбоарилен, С2-7алкенилен-С5-20гетероарилен, С1-7алкилен-С6-20карбоарилен-С1-7алкилен, С1-7алкилен-С5-20гетероарилен-С1-7 алкилен, С2-7алкенилен-С6-20карбоарилен-С1-7алкилен, С2-7алкенилен-С5-20гетероарилен-С1-7алкилен, С1-7 алкилен-С6-20карбоарилен-С2-7алкенилен, С1-7алкилен-С5-20гетероарилен-С2-7алкенилен, С2-7алкенилен-С6-20 карбоарилен-С2-7алкенилен или С2-7алкенилен-С5-20гетероарилен-С2-7алкенилен и является незамещенным или замещенным.
В одном из вариантов реализации р2 независимо представляет собой С6-10карбоарилен, С5-10гетероарилен, С6-10карбоарилен-С1 -7алкилен, С5-10гетероарилен-С1 -7алкилен, С6-10карбоарилен-С2-7алкенилен, С5-10гетероарилен-С2-7алкенилен, С1-7алкилен-С6-10карбоарилен, С1-7алкилен-С5-10гетероарилен, С2-7алкенилен-С6-10карбоарилен, С2-7алкенилен-С5-10гетероарилен, С1 -7алкилен-С6-10карбоарилен-С1 -7алкилен, С1-7 алкилен-С5-10гетероарилен-С1-7алкилен, С2-7алкенилен-С6-10карбоарилен-С1-7алкилен, С2-7алкенилен-С5-10 гетероарилен-С1 -7алкилен, С1 -7алкилен-С6-10карбоарилен-С2-7алкенилен, С1 -7алкилен-С5-10гетероарилен-С2-7 алкенилен, С2-7алкенилен-С6-10карбоарилен-С2-7алкенилен или С2-7алкенилен-С5-10гетероарилен-С2-7алкенилен и является незамещенным или замещенным.
В одном из вариантов реализации р2 независимо представляет собой С6карбоарилен, С5-6гетероарилен, С6карбоарилен-С1-7алкилен, С5-6гетероарилен-С1-7алкилен, С6карбоарилен-С2-7алкенилен, С5-6 гетероарилен-С2-7алкенилен, С1-7алкилен-С6карбоарилен, С1-7алкилен-С5-6гетероарилен, С2-7алкениленС6карбоарилен, С2-7алкенилен-С5-6гетероарилен, С1-7алкилен-С6карбоарилен-С1-7алкилен, С1-7алкилен-С5-6 гетероарилен-С1 -7алкилен, С2-7алкенилен-С6карбоарилен-С1 -7алкилен, С2-7алкенилен-С5-6гетероарилен-С1 -7 алкилен, С1-7алкилен-С6карбоарилен-С2-7алкенилен, С1-7алкилен-С5-6гетероарилен-С2-7алкенилен, С2-7алкенилен-С6карбоарилен-С2-7алкенилен или С2-7алкенилен-С5-6гетероарилен-С2-7алкенилен и является незамещенным или замещенным.
В одном из вариантов реализации р2 независимо представляет собой фенилен, фенилен-С1-7алкилен, фенилен-С2-7алкенилен, С1-7алкилен фенилен, С2-7алкенилен фенилен, С1-7алкилен фенилен-С1-7 алкилен, С2-7алкенилен фенилен-С1-7алкилен, С1-7алкилен фенилен-С2-7алкенилен или С2-7алкенилен фенилен-С2-7алкенилен и является незамещенным или замещенным.
В одном из вариантов реализации р2 независимо представляет собой фенилен, фенилен-С1-7алкилен или фенилен-С2-7алкенилен и является незамещенным или замещенным.
В одном из вариантов реализации каждый С1-7алкилен представляет собой С1-4алкилен.
В одном из вариантов реализации каждый С1-7алкилен представляет собой С1-3алкилен.
В одном из вариантов реализации каждый С1-7алкилен представляет собой С1-2алкилен.
В одном из вариантов реализации каждый С1-7алкилен представляет собой С2алкилен.
В одном из вариантов реализации каждый С1-7алкилен представляет собой С2-4алкенилен.
- 9 018982
В одном из вариантов реализации каждый С1-7алкилен представляет собой С2-3алкенилен.
В одном из вариантов реализации каждый С1-7алкилен представляет собой С2алкенилен.
В одном из вариантов реализации присоединение к фенилену происходит в мета- или параположении.
В одном из вариантов реализации присоединение к фенилену происходит в мета-положении.
В одном из вариантов реализации присоединение к фенилену происходит в пара-положении.
В одном из вариантов реализации р2 независимо представляет собой орто-, мета- или парафениленэтилен и является незамещенным или замещенным.
В одном из вариантов реализации р2 независимо представляет собой орто-, мета- или парафениленэтенилен и является незамещенным или замещенным.
В одном из вариантов реализации этенилен представляет собой цис- или транс-этенилен.
В одном из вариантов реализации этенилен представляет собой транс-этенилен.
В одном из вариантов реализации р2 независимо представляет собой метафениленэтенилен и является незамещенным или замещенным.
В одном из вариантов реализации р2 является незамещенным.
Все вероятные комбинации вариантов реализаций, описанных выше, явным образом раскрыты в данной заявке, как если бы каждая комбинация была описана в отдельности и явным образом.
В одном из вариантов реализации р2 независимо представляет собой
В одном из вариантов реализации р2 независимо представляет собой
Ингибитор НИАС: заместители.
В одном из вариантов реализации каждый заместитель (например, у А, р1, В', р2) (например, Вл), если присутствует, независимо выбран из (1) карбоновой кислоты; (2) сложного эфира; (3) амидо или
эфира; (12) ацилокси; (13) карбамата; (14) амино; (15) ациламино или тиоациламино; (16) аминоациламино или аминотиоациламино; (17) сульфонамино; (18) сульфонила; (19) сульфоната; (20) сульфонамидо; (21) оксо; (22) имино; (23) гидроксиимино; (24) С5-20арил-С1-7алкила; (25) С5-20арила; (26) С3-20гетероциклила; (27) С1-7алкила; (28) бидентатной диоксигруппы.
В одном из вариантов реализации каждый из заместителей (например, у А, р1, В', р2) (например, Вл), если присутствует, независимо выбран из (1) -С(=О)ОН;
(2) -С(=О)ОВ1, где В1 независимо имеет значение, определенное в (24), (25), (26) или (27);
о 'У О 'У о (3) -С(=О)'В В или -С(=8)'В В , где каждый из В и В независимо является -Н или имеет значе- ние, определенное в (24), (25), (26) или (27); или В2 и В3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо, имеющее от 3 до 7 атомов кольца;
(4) -С(=О)В4, где В4 независимо является -Н или имеет значение, определенное в (24), (25), (26) или (27);
(5) -Р, -С1, -Вг, -I;
(6) -С';
(7) -'О2;
(8) -ОН;
(9) -ОВ5, где В5 независимо имеет значение, определенное в (24), (25), (26) или (27);
(10) -8Н;
/1 1 \ СП6 (11) -8В6, где В6 независимо имеет значение, определенное в (24), (25), (26) или (27);
(12) -ОС(=О)В7, где В7 независимо является таким, как определено в (24), (25), (26) или (27);
(13) -ОС(=О)'В8В9, где каждый из В8 и В9 независимо является -Н или имеет значение, определен- ное в (24), (25), (26) или (27); или В8 и В9 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, формируют кольцо, имеющее от 3 до 7 атомов кольца;
(14) -'В10В11, где каждый из В10 и В11 независимо является -Н или таким, как определено в (24), (25), (26) или (27); или В10 и В11 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, формируют кольцо, имеющее от 3 до 7 атомов кольца;
(15) -ΝΚ С(=О)В или -ΝΚ С(=8)В , где В независимо является -Н или имеет значение, определенное в (24), (25), (26) или (27); и В13 независимо является -Н или имеет значение, определенное в (24), (25), (26) или (27);
(16) -'В14С(=О)'В15В16 или -'В14С(=8)'В15В16, где В14 независимо является -Н или имеет значе
- 10 018982 ние, определенное в (24), (25), (26) или (27); и каждый из Я15 и Я16 независимо является -Н или таким, как определено в (24), (25), (26) или (27); или Я15 и Я16 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо, имеющее от 3 до 7 атомов кольца;
(17) -ИЯ178О2Я18, где Я17 независимо является -Н или имеет значение, определенное в (24), (25), (26) или (27); и Я18 независимо является -Н или имеет значение, определенное в (24), (25), (26) или (27);
(18) -8О2Я19, где Я19 независимо имеет значение, определенное в (24), (25), (26) или (27);
(19) -О8О2Я20, где Я20 независимо имеет значение, определенное в (24), (25), (26) или (27);
22 21 22 (20) -8О2ИЯ Я , где каждый из Я и Я независимо является -Н или таким, как определено в (24), (25), (26) или (27); или Я21 и Я22 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, формируют кольцо, имеющее от 3 до 7 атомов кольца;
(21) =О;
(22) =ИЯ23, где Я23 независимо является -Н или имеет значение, определенное в (24), (25), (26) или (27);
(23) ='ОЯ24, где Я24 независимо является -Н или имеет значение, определенное в (24), (25), (26) или (27);
(24) С5-20арил-С1-7алкил, например, где С5-20арил определен в (25); незамещенный или замещенный, например, одной или более группами, определенными в (1)-(28);
(25) С5-20арил, включая С6-20карбоарил и С5-20гетероарил; незамещенный или замещенный, например, одной или более группами, определенными в (1)-(28);
(26) С3-20гетероциклил, незамещенный или замещенный, например, одной или более группами, определенными в (1)-(28);
(27) С1-7алкил, С2-7алкенил, С2-7алкинил, С3-7циклоалкил, С3-7циклоалкенил, С3-7циклоалкинил, незамещенный или замещенный, например, одной или более группами, определенными в (1)-(26); и (28) -О-Я25-О-, где Я25 независимо представляет собой насыщенный С1-3алкил и независимо является незамещенным или замещенным одним или более (например, 1, 2, 3, 4) из заместителей, определенных в (5).
Некоторые примеры (27) включают следующее: гало-С1-7алкил;
амино-С1-7алкил (например, -(СН2)„-амино, ν представляет собой 1, 2, 3 или 4); амидо-С1-7алкил (например, -(СН2)„-амидо, ν представляет собой 1, 2, 3 или 4); ациламидо-С1-7алкил (например, -(СН2)„-ациламидо, ν представляет собой 1, 2, 3 или 4); карбокси-С1-7алкил (например, -(СН2)„-СООН, ν представляет собой 1, 2, 3 или 4); ацил-С1-7алкил (например, -(ацил СН2Ц-, ν представляет собой 1, 2, 3 или 4); гидрокси-С1-7алкил (например, -(СН2Ц-ОР, ν представляет собой 1, 2, 3 или 4); С1-7алкокси-С1-7алкил (например, -(СН2Ц-О-С1-7алкил, ν представляет собой 1, 2, 3 или 4).
В одном из вариантов реализации каждый из заместителей (например, у А, р1, Я', р2) (например, ЯА), если присутствует, независимо выбран из (1) -С(=О)ОН;
(2) -С(=О)ОМе, -С(=О)ОЕ!, -С(=О)О(1Рг), -С(=О)О(!Ви); -С(=О)О(сРг); -С(=О)ОСН2СН2ОН, -С(=О)ОСН2СН2ОМе, -С(=О)ОСН2СН2ОЕ!; -С(=О)ОРИ, -С(=О)ОСН2РИ;
(3) -(С=О)'Н2, -(С=О)ИМе2, -(С=О)ИЕ12, -(С=О)'(1Рг)2, -(С=О)'(СН2СН2ОН)2; -(С=О)-морфолино, -(С=О)ИНРИ, -(С=О)ИНСН2РИ;
(4) -С(=О)Н, -(С=О)Ме, -(С=О)Е!, -(С=О)(!Ви), -(С=О)-сНех, -(С=О)РИ; -(С=О)СН7РЕ;
(5) -Е,-С1, -Вг, -I;
(6) -С';
(7) -'О2;
(8) -ОН;
(9) -ОМе, -ОЕ!, -О(1Рг), -О(!Ви), -ОРИ, -ОС1РРР; -ОСЕ3, -ОСН7СЕ3; -ОСН2СН2ОН, -ОСШСШОМе, -ОСН2СН2ОЕ!; -ОСН2СН2'Н2, -ОСН2СН2ИМе2, -ОСН2СН2'(1Рг)2; -ОРИ-Ме, -ОРИ-ОН, -ОРИ-ОМе, -ОРИЕ, -ОРИ-С1, -ОРИ-Вг, -ОР11-1;
(10) -8Н;
(11) -8Ме, -8Е1, -8РИ, -8СН2РИ;
(12) -ОС(=О)Ме, -ОС(=О)Е!, -ОС(=О)(1Рг), -ОС(=О)(!Ви); -ОС(=О)(сРг); -ОС(=О)СН2СН2ОН, -ОС(=О)СН2СН2ОМе, -ОС(=О)СН2СН2ОЕ!; -ОС(=О)РИ, -ОС(=О)СН2РИ;
(13) -ОС( О)'Н, -ОС(=О)ИНМе, -ОС(=О)ИМе2, -ОС(=О)ИНЕ!, -ОС(=О)ИЕ!2, -ОС(=О)ИНРЬ, -ОС(=О)'СН2РИ;
(14) -ИН2, -ИНМе, -ИНЕ!, -ИН(1Рг), -ИМе2, -ИЕ!2, -'(1Рг)2, -'(СН2СН2ОН)2; -ИНРИ, -ИНСН2РИ; пиперидино, пиперазино, морфолино;
(15) -ИН(С=О)Ме, -ИН(С=О)Е!, -ИН(С=О)пРг, -'Н(С=О)РИ, -ИНС(=О)СН2РИ; -ИМе(С=О)Ме, -ИМе(С=О)Е!, -ИМе(С=О)РИ, -ИМеС(=О)СН2РИ;
(16) -ИН(С=О)ИН2, -ИН(С=О)'НМе, -ИН(С=О)'НЕ!, -ИН(С=О)'РИ, -ИН(С=О)ИНСН2РИ; -ИН(С=8)'Н2, -ИН(С=8)'НМе, -ИН(С=8)'НЕ1, -ИН(С=8)'РИ, -ИН(С=8)ИНСН2РИ;
- 11 018982 (17) -1ХН8О2Ме, -ΝΉ802Εΐ, -\Н80;Р11. -1ХН8О2РйМе, -1ХН8О2СН2Рй; -ММе8О2Ме, -Ν\Κ'80·Εΐ. ^Ме8О2Р11. А'\1е80;Р11\1е. -1ММе8О2СН2Рй;
(18) -8О2Ме, -8О2СР3, -802Εΐ, -8О2Р11. -8О2РйМе, -8О2СН2Рй;
(19) -О8О2Ме, -О8О2СР3, -0802Εΐ, -080,-РН. -080;РРМе. -О8О2СН2Рй;
(20) -802ΝΉ2, -8Ο2NНМе, -80^^1, -8Ο2NМе2, -802ΝΕΐ2, -8О2-морфолино, -8О2МНРй,
-8О^НСН;Рк (21) =0;
(22) =ΝΉ, =NМе; =ΝΕΐ;
(23) =N04. =^Ме, =Ν0Εΐ, =Ν0(πΓγ), =Ν0(ιΓγ), Х'О(сРг). Ν0((Ί Р-сРг);
(24) -СН2Рй, -СН2Рй-Ме, -СН2Рй-0Н, -СН2Рй-Р, -СН2Рй-С1;
(25) -Р11. -Рй-Ме, -Рй-ОН. -Рй-ОМе, -Рй-МН2, -Рй-Р. -Рй-С1. -Рй-Вг, -Рй-Ι; пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, фуранил, тиофенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, тиазолил, тиа диазолил;
(26) пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, пиперидинил, пиперазинил, азепинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, морфолинил, азетидинил;
(27) -Ме, -Εΐ, -пРг, -1Рг, -пВи, -1Ви, -кВи, -1Ви. -пРе; -сРг, -сНех; -СН=СН2, -СН2-СН=СН2; -СР3, -СНР2, -СН2Р, -СС13, -СВг3, -СН2СН2Р, -СН2СНР2 и -СН2СР3; -СН20Н, -СН20Ме, -СН-ОРд. -СНЛ1Р. -СН2ММе2; -СН2СН2ОН, -СН2СН2ОМе, -С^СНОБЬ -СН2СН2СН21ХН2, -СН2СН2ММе2;
(28) -0-СН2-0-, -0-СН2-СН2-0-, -0-СН2-СН2-СН2-0-, -0-СР2-0- и -0-СР2-СР2-0-.
Ингибитор НИАС: некоторые предпочтительные примеры.
Все вероятные комбинации вариантов реализации, описанных выше, явным образом раскрыты в данной заявке, как если бы каждая комбинация была описана в отдельности и явным образом.
В одном предпочтительном варианте реализации ингибитор НИАС выбирают из соединений следующей формулы:
где А независимо представляет собой фенил и является незамещенным или замещенным;
0' независимо представляет собой ковалентную связь, -СН2-, -СН2СН2-, -СН=СН-;
I независимо представляет собой -ΝΒν-8(=0)2- или -8(=0)2-ΝΒν-;
ΒΝ независимо представляет собой -Н или С1-4алкил и является незамещенным;
независимо представляет собой фенилен-С1-4алкилен, фенилен-С2-4алкенилен и является неза мещенным;
и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, амиды, сложные эфиры, простые эфиры, химически защищенные формы и предшественники.
В одном из вариантов реализации ингибитор НИАС выбирают из соединений следующих формул и их замещенных аналогов (например, аналогов, в которых концевая фенильная группа или азот сульфаниламида и т.п. несут замещение, например, одним или более из заместителей, определенных выше под заголовком Ингибитор НИАС: заместители) и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, амидов, сложных эфиров, простых эфиров, химически защищенных форм и предшественников:
- 12 018982
6. ОС'-ш о н о Н II О
7. Н о О
8. // Ν С ОН о Н II О
В одном из вариантов реализации иНЭАС выбирают из соединений следующей формулы и их замещенных аналогов (например, аналогов, в которых концевая фенильная группа, азот сульфониламида и т.д. несут замещение, например, одним или более из заместителей, описанных в разделе Ингибитор НИАС: заместители) и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, амидов, сложных эфиров, простых эфиров, химически защищенных форм и предшественников:
В одном из вариантов реализации ингибитор НИАС выбирают из следующего соединения и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов, амидов, сложных эфиров, простых эфиров, химически защищенных форм и предшественников:
ΡΧϋ-101
Ингибитор НИАС: другие формы.
Некоторые соединения могут существовать в одной или более из конкретных геометрических, оп тических, энантиомерных, диастереомерных, эпимерных, атропных, стереоизомерных, таутомерных, конформационных или аномерных форм, включая, без ограничения, цис- и транс-формы; Е- и Ζ-формы; с-, 1- и г-формы; эндо- и экзо-формы; К-. 8- и мезо-формы; Ό- и Ь-формы; ά- и 1-формы; (+) и (-) формы; кето- , енольную и енолятную формы; син- и антиформы; синклинальную и антиклинальную формы; αи β-формы; аксиальные и экваториальные формы; конформации ванна, кресло, твист, конверт и полукресло и их комбинации, которые в дальнейшем в совокупности упоминаются как изомеры (или изомерные формы).
Следует отметить, что за исключением, как обсуждается ниже, таутомерных форм, в понятие термина изомеры в данной заявке особым образом не включенны структурные (или конституционнальные) изомеры (т.е. изомеры, которые отличаются по характеру связей между атомами, а не просто по положению атомов в пространстве). Например, при упоминании метоксигруппы, -ОСН3 не подразумевается ее структурный изомер, гидроксиметильная группа, -СН2ОН. Аналогично, при упоминании ортохлорфенила не подразумевается его структурный изомер, метахлорфенил. Однако при упоминании класса структур как раз могут учитываться структурные изомеры, находящиеся в пределах этого класса (например, С1-7алкил включает н-пропил и изопропил; бутил включает н-, изо-, втор- и трет-бутил; метоксифенил включает орто-, мета- и параметоксифенил.
Указанное выше исключение не относится к таутомерным формам, например кето-, енольной и енолятной формам, как, например, в следующих таутомерных парах: кето/енол (представлены ниже), имин/енамин, амид/иминоспирт, амидин/амидин, нитрозо/оксим, тиокетон/ентиол, Ν-нитрозо/гидроксиазо и нитро/ацинитро.
кето енол енолят
Следует отметить, что особым образом в понятие термина изомеры включены соединения с одним или более изотопическим замещением. Например, Н может находиться в любой изотопической 123 1213 форме, включая Н, Н(Э) и Н(Т); С может находиться в любой изотопической форме, включая С, С и 14С; О может быть в любой изотопической форме, включая 16О и 18О и т.п.
Если не указано другое, упоминание конкретного соединения подразумевает все такие изомерные формы, включая (целиком или частично) рацемические и другие их смеси. Способы получения (например, асимметрический синтез) и разделения (например, фракционная кристаллизация и хроматографические способы) таких изомерных форм либо хорошо известны в данной области, либо могут быть легко
- 13 018982 получены при модификации известных способов известным образом.
Если не указано другое, упоминание конкретного соединения также подразумевает его ионную форму, соль, сольват, защищенную форму и предшественники, например, как рассматривается ниже.
Могут оказаться целесообразными или желательными получение, очистка и/или переработка соответствующей соли активного соединения, например фармацевтически приемлемой соли. Примеры фармацевтически приемлемых солей рассматриваются в работе Берджа и соавторов Вегде с1 а1., 1977, Рйагтасеийса11у Лссер1аЫе 8а1й, 1. Рйагт. 8сг, Уо1. 66, рр. 1-19.
Например, если соединение является анионным или имеет функциональную группу, которая может быть анионной (например, -СООН может быть -СОО-), можно образовать соль с подходящим катионом. Примеры подходящих неорганических катионов включают, без ограничения, ионы щелочных металлов, такие как Ν;ί и К+, катионы щелочно-земельных металлов, такие как Са2+ и Мд2+, и другие катионы, такие как А1+3. Примеры подходящих органических катионов включают, без ограничения, ион аммония (т.е. ΝΗ4+) и замещенные ионы аммония (например, ΝΗ3Κ+, ΝΗ2Κ2+, ΝΗΚ3+, ΝΚ4+). Примерами некоторых подходящих замещенных ионов аммония являются ионы, полученные из этиламина, диэтиламина, дициклогексиламина, триэтиламина, бутиламина, этилендиамина, этаноламина, диэтаноламина, пиперазина, бензиламина, фенилбензиламина, холина, меглумина и трометамина, а также аминокислот, таких как лизин и аргинин. Примером обычного четверичного иона аммония является Ν(ΟΗ3)4 +.
Если соединение является катионным или имеет функциональную группу, которая может быть катионной (например, -ΝΗ2, которая может переходить может быть в -ΝΗ3 +), то можно образовать соль с подходящим анионом. Примеры подходящих неорганических анионов включают, без ограничения, анионы, полученные из следующих неорганических кислот: соляной, бромисто-водородной, иодистоводородной, серной, сернистой, азотной, азотистой, фосфорной и фосфористой.
Примеры подходящих органических анионов включают, бех ограничения, анионы, полученные из следующих органических кислот: 2-ацетиоксибензойной, уксусной, аскорбиновой, аспарагиновой, бензойной, камфорсульфоновой, коричной, лимонной, этилендиаминтетрауксусной, этандисульфоновой, этансульфоновой, фумаровой, глюкогептоновой, глюконовой, глютаминовой, гликолевой, гидроксималеиновой, гидроксинафталенкарбоновой, изэтиновой, молочной, лактобионовой, лауриновой, малеиновой, яблочной, метансульфоновой, муциновой, олеиновой, щавелевой, пальмитиновой, памоевой, пантотеновой, фенилуксусной, фенилсульфоновой, пропионовой, пировиноградной, салициловой, стеариновой, янтарной, сульфаниловой, виннокаменной, толуолсульфоновой и валериановой. Примеры подходящих полимерных органических анионов включают, без ограничения, анионы, полученные из следующих полимерных кислот: дубильной кислоты, карбоксиметилцеллюлозы.
Могут оказаться целесообразными или желательными получение, очистка и/или переработка соответствующего сольвата активного соединения. Термин сольват используется в данном описании в общепринятом значении и обозначает комплекс растворенного вещества (например, активного соединения, соли активного соединения) и растворителя. Если растворитель представляет собой воду, сольват можно для удобства называть гидратом, например моногидратом, дигидратом, тригидратом и т.п.
Могут оказаться целесообразными или желательными получение, очистка и/или переработка активного соединения в химически защищенной форме. Термин химически защищенная форма используется в данном описании в общепринятом в химии значении и относится к соединению, в котором одна или более реакционноспособная функциональная группа защищена от нежелательных химических реакций при определенных условиях (например, рН, температура, радиация, растворитель и т.п.). Чтобы обратимо сделать функциональную группу, которая в противном случае была бы реакционноспособной, не способной к реакции в определеннных условиях, на практике применяют хорошо известные химические способы. В химически защищенной форме одна или более их реакционноспособных функциональных групп находятся в форме защищенной или защитной группы (также известной как экранированная или экранирующая группа, либо блокированная или блокирующая группа). Защита реакционноспособной функциональной группы позволяет осуществлять реакции с участием других незащищенных реакционноактивных функциональных групп, не затрагивая защищенную группу; защитную группу можно удалить, обычно в последующем этапе, без значительного воздействия на остальную часть молекулы. См., например, Рго1есйуе Огоирк ίη Огдашс 8уи1йе518 (Т. Огееи апй Р. ХУий; 3гй Еййюп; Йо11п \Уйеу апй 8ои§, 1999). Большое разнообразие таких способов защиты, блокирования или экранирования широко распространено и хорошо известно в органическом синтезе.
Могут оказаться целесообразными или желательными получение, очистка и/или переработка соответствующего активного соединения в форме проингибитора ΗΌΑΟ Термин проингибитор ИЭАС в данной заявке относится к соединению, которое при метаболизировании (например, ίη νί\Ό) дает желаемое активное соединение. Как правило, про-иΗ^ΑС является неактивным или менее активным, чем активное соединение, но может обладать полезными свойствами, проявляющимися при переработке, введении или метаболизировании. Например, некоторые предшественники представляют собой сложные эфиры активного соединения (например, физиологически приемлемые легко метаболизируемые сложные эфиры). В процессе метаболизма, сложноэфирная связь (-С(=О)ОК) гидролизуется с образованием активного ингибитора ИЭАС. Такие сложные эфиры могут быть получены путем этерификации, например,
- 14 018982 любой карбоксильной кислотной группы (С(=О)ОН) исходного соединения, при необходимости с предварительной защитой любой другой реакционноспособной группы исходного соединения, с последующим снятием защитных групп в случае необходимости.
Циклодекстрин.
Термин циклодекстрин в данной заявке (например, в связи с компонентом (б)) относится к цикло декстрину как таковому, а также к производным циклодекстрина, в том числе, например, производным циклодекстрина, описанным в данной заявке.
Циклодекстрины, также известные как циклоамилозы, циклоглюканы и декстрины Шардингера, представляют собой природные клатраты, получаемые, например, при воздействии амилазы ВасШик тасегапк на крахмал с формированием однородных циклических соединенных α-(1^4) связями глюкопиранозных единиц, α-, β- и γ-циклодекстрины образованы шестью, семью и восемью единицами соответственно и имеют молекулярную массу 972,84, 1134,98 и 1297,12 г/моль соответственно. Циклодекстрины имеют гидрофобные полости и образуют соединения с органическим веществом, солями и галогенами в твердом состоянии или в водных растворах. Их применяют в качестве комплексообразующих веществ и при исследовании действия ферментов. До настоящего времени циклодекстрины применяли только в ограниченном числе препаратов небольшого объема для парентерального введения. См., например, Ьойккоп, Т., 1998, Сус1обехйшк ίη Ρйа^тасеиΐ^са1 Εοηηιιίαΐίοηχ. Керой £ог ЫогШс ΙηάυχίΓίαΙ Еипб); и 81пск1еу, К., 2004, 8ο1ιιΝ1ί5ίη§ Ехс1р1ен1х ίη Ога1 анб 1п)ес1аЬ1е Εοοι-κιΕ-Πίοηκ, Ρίκιηη. Кек., Уо1. 21, Νο. 2, рр. 201-230.
Известен ряд производных циклодекстринов, в которых, например, одна или более из первичных или вторичных боковых гидроксильных групп (-ОН) участвуют в образовании производных с образованием простых эфирных групп (например, диметилового эфира: гидроксиэтилового эфира: 2гидроксипропилового эфира: карбоксиметилового эфира: карбоксиэтилового эфира: глюкозилового эфира: мальтозилового эфира: сульфобутилового эфира). Обычно степень молярного замещения составляет, например, 0,6, 0,8 и 1,0 (например, 0,5-1,0).
В одном из вариантов реализации циклодекстрин выбирают из α-циклодекстрина: βциклодекстрина; γ-циклодекстрина: (С!-4алкил)-а-циклодекстрина: (С!-4алкил)-в-циклодекстрина: (С1.4 алкил)-';'-циклодекстрина: (гидрокси-С!-4алкил)-а-циклодекстрина: (гидрокси-С1-4алкил)-в-циклодекстрина; (гидрокси-С1-4алкил)^-циклодекстрина: (карбокси-С1-4алкил)-а-циклодекстрина: (карбокси-С!-4алкил)-β-циклодекстрина: (карбокси-С1-4алкил)^-циклодекстрина: сахаридных эфиров α-циклодекстрина: сахаридных эфиров β-циклодекстрина: сахаридных эфиров γ-циклодекстрина и сульфобутиловых эфиров α-циклодекстрина, β-циклодекстрина или γ-циклодекстрина.
Примеры С1-4алкильных групп в этом контексте включают -Ме, -Εΐ, -πΡγ, -ιΡγ и -сГг.
Примеры сахаридных эфиров в этом контексте включают глюкозиловые и мальтозиловые эфиры. Особенно предпочтительным циклодекстрином является гидроксипропил-β-циклодекстрин. Предпочтительно циклодекстрин имеет фармацевтическую степень чистоты или эквивалентную. Следующее циклодекстрины и производные циклодекстринов могут быть получены в ХУаскегСйепие СшЬН, Мишсй, Сениаму:
α-циклодекстрин (Сахата.х® ХУ6 рйагта): γ-циклодекстрин (Сахатах® ХУ6 рйагта): гидроксипропил α-циклодекстрин (Сахахо1® ХУ6 Н₽ ТЬ): гидроксипропил-β-циклодекстрин (Сахахо1® ХУ7 № рйагта): гидроксипропил^-циклодекстрин (Сахахо1® ХУ7 НГ рйагта).
Вне связи с какой-либо конкретной теорией авторы изобретения полагают, что концевая фенильная группа ΡΧΌ-101 (или, возможно, замещенная концевая фенильная группа аналогов ΡΧΌ-101) образует комплекс с циклодекстрином, таким как, гидроксипропил-β-циклодекстрин.
Аргинин.
Аргинин, также известный как Ь-аргинин, 2-амино-5-гуанидиновалериановая кислота и (8)-2амино-5-[(аминоиминометил)амино]пентановая кислота, имеет молекулярную массу 174,20. Он растворим в воде (насыщенный водный раствор содержит 15% мас./мас. при 21°С) и является щелочным по природе (но менее щелочным, чем меглумин). Он часто представлен в форме кислотно-аддитивной соли, например гидрохлорида. Аргинин хорошо переносится человеком в дозах до 30 г/кг, например, в виде пищевой добавки.
В одном из вариантов реализации аргинин представляет собой свободный аргинин или фармацев тически приемлемую соль аргинина.
Предпочтительно аргинин представляет собой Ь-аргинин.
В одном из вариантов реализации аргинин представляет собой свободный Ь-аргинин или фармацев
- 15 018982 тически приемлемую соль Ь-аргинина.
Предпочтительно аргинин имеет фармацевтическую степень чистоты или эквивалентную.
Ь-аргинин для препаратов ингибиторов НЭЛС (соответствующий как европейским стандартам, так и стандартам Соединенных Штатов) может быть получен, например, от А_рпото1о, Капада^а, Япония (каталог № 2).
Вне связи с какой-либо конкретной теорией авторы изобретения полагают, что акриламидные и/или сульфаниламидные группы ΡΧΌ-101 (и его аналогов) участвуют в ίη кби солеобразовании с аргинином (и меглумином, описанным ниже) и, таким образом, способствуют улучшению растворимости.
Меглумин.
Меглумин, также известный как Ν-метилглюкамин, 1-дезокси-1-(метиламино)-Э-глюцитол и Νметил-О-глюкамин, имеет молекулярную массу 195,21 г/моль и температуру плавления около 129-131°С. Он растворим в воде (~100 г в 100 мл при 25°С), является щелочным по природе (и более щелочным, чем аргинин) (рН ~10,5 для 1 мас.% водного раствора). Он образует соли с кислотами и комплексы с металлами и применяется во многих фармацевтических препаратах.
ΟΗ,ΝΗΜβ
I 2
НС—он ι но-сн нс—он Меглумин
I нс-он [ сн2он
В одном из вариантов реализации меглумин представляет собой свободный меглумин или фармацевтически приемлемую соль меглумина.
Предпочтительно меглумин имеет фармацевтическую степень чистоты или эквивалентную.
Меглумин для препаратов ингибиторов НЭАС (соответствующих как европейским стандартам, так и стандартам Соединенных Штатов) может быть получен, например, в Мегск КдаА, Г ермания.
Другие дополнительные компоненты.
В одном из вариантов реализации фармацевтическая композиция дополнительно включает один или более из других дополнительных фармацевтически приемлемых компонентов (например, фармацевтически приемлемый носитель и т.п.).
В одном из вариантов реализации фармацевтическая композиция дополнительно включает один или более из других фармацевтически приемлемых компонентов, хорошо известных специалистам в данной области, включая, без ограничения, фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, наполнитель, адъювант, буфер, модификатор рН, консервант, антиоксидант, бактериостатик, стабилизатор, суспендирующее средство, солюбилизатор, поверхностно-активное вещество (например, смачивающий реагент), окрашивающее вещество и изотонирующее растворенное вещество (то есть вещество, которое делает состав изотоничным крови или другой соответствующей жидкости организма предполагаемого реципиента). Подходящие носители, разбавитель, наполнители и т.п. можно найти в стандартных фармацевтических руководствах. См., например, НапбЬоок о£ Рйагтасеибса1 АббШуек, 2пб Εάίίίοη (ебк. М. Акй апб I. Акй), 2001 (Бупарке 1п£огтабоп Кекоигсек, 1пс., ЕпбюоН Νον Уогк, И8А), Кетшд1оп'к Рйагтасеибса1 8с1епсек, 18(Н ебйюп, Маск РиЬНкйшд Сотрапу, Еайоп, Ра., 1990; и НапбЬоок о£ Рйагтасеибса1 Ехс1р1еп1к, 2пб ебйюп, 1994.
Термин фармацевтически приемлемый в данной заявке относится к соединениям, компонентам, веществам, композициям, лекарственным формам и т.п., применение которых, включающее контакт с тканями рассматриваемого субъекта (например, человека), имеет логичное медицинское обоснование и не связано с повышенной нежелательной токсичностью, раздражением, аллергической реакцией или другими проблемами или осложнениями и соответствуют разумному соотношению польза/риск. Каждый носитель, разбавитель, наполнитель и т.п. должен также быть приемлемым в том смысле, что он должен быть совместим с другими компонентами композиции.
В одном из вариантов реализации композиция дополнительно включает другие активные вещества, например другие терапевтические или профилактические агенты.
Формат.
В данной заявке термин состав описывает вещество, которое существует в форме (например, жидкой), готовой для введения, тогда как термин предварительный состав описывает вещество (например, лиофилат/лиофилизат, концентрат и т.п.), из которого может быть получен препарат (например, путем регидратации, разбавления и т.п.).
В одном из вариантов реализации композиция (например, состав, предварительный состав) является жидкой (например, при комнатной температуре, т.е. 25°С, и стандартном атмосферном давлении, т.е. 1,01325 бар).
Жидкая композиция (например, состав, предварительный состав) может представлять собой раствор, суспензию, эмульсию и т.п., в которых растворены, суспендированы или другим способом пред- 16 018982 ставлены (например, в виде липосом или других микрочастиц) ингибитор НЭЛС и другие компоненты (например, циклодекстрин, аргинин, меглумин и т.п.).
В одном из вариантов реализации композиция (например, состав, предварительный состав) представляет собой водный раствор (например, включающий по меньшей мере 30% мас./мас. воды, например по меньшей мере 50% мас./мас. воды, по меньшей мере 70% мас./мас. воды).
В одном из вариантов реализации композиция (например, состав, предварительный состав) представляет собой водный изотонический раствор (например, изотоничный крови).
В одном из вариантов реализации композиция (например, состав, предварительный состав) является стерильной и апирогенной (т.е. свободной от пирогенов).
В одном из вариантов реализации композиция (например, предварительный состав) представляет собой жидкий концентрат, из которого можно получить состав, например, путем разбавления.
В одном из вариантов реализации композиция (например, предварительный состав) представлена твердой формой (например, при комнатной температуре, т.е. 25°С, и стандартном атмосферном давлении, т.е. 1,01325 бар) (например, порошком, гранулами, таблетками, лиофилатами/лиофилизатами и т.п.), из которой можно получить препарат, например, путем гидратации (или регидратации), возможно, с последующим дополнительным разбавлением.
Вещества, подходящие для разбавления, гидратации и/или регидратации, включают, например, воду для инъекций, водный солевой раствор (например, 0,9% мас./об. ЫаС1), водный раствор глюкозы, например 5% мас./об. фармакопейной глюкозы), раствор для инъекции/инфузии, глюкозу для инъекции/инфузии, раствор Рингера, раствор Рингера с лактатом и т.п.
Подходящий солевой раствор (физиологический раствор для инфузии, 0,9% мас./об. фрамакопейного хлорида натрия) может быть получен, например, от Вах1ег НеаНйеаге Ь1б., Тйейогб, ΝογΓοΙΡ. ик (код продукта РИЕ1322).
Подходящий растовр глюкозы (глюкоза для инфузий, 5% мас./об. фармакопейной глюкозы) может быть получен, например, от Вах1ег НеаНйеаге Ь1б., Тйейогб, ΝογΓοΙΡ. ик (код продукта РИЕ1322).
Фармацевтические композиции (например, составы, предварительные составы) могут быть представлены в герметизированных контейнерах, рассчитанных на одну или несколько доз, например в ампулах и флаконах.
Фармацевтический состав может быть получен, например, из предварительного состава, экстемпорально, например непосредственно перед применением, например, в мешке для внутривенной (в.в.) инфузии.
Один аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции (например, составу, предварительному составу), описанной в данной заявке, в подходящем контейнере (например, флаконе, ампуле, мешке для внутривенной (в.в.) инфузии.
Один аспект настоящего изобретения относится к флакону или ампуле, содержащим фармацевтическую композицию (например, состав, предварительный состав), описанную в данной заявке.
Один аспект настоящего изобретения относится к флакону или ампуле, содержащей фармацевтический предварительный состав (например, жидкий концентрат), описанной в данной заявке.
Один аспект настоящего изобретения относится к мешку для внутривенной (в.в.) инфузии, содержащему фармацевтическую композицию (например, состав), описанную в данной заявке.
Количество ингибитора ΗΌΛΟ
Фармацевтический препарат включает терапевтически эффективное количество ингибитора НЭЛС.
Фармацевтическая композиция содержит такое количество ингибитора НЭЛС, что при последующем получении фармацевтического состава из указанной фармацевтической композиции (например, путем разбавления, гидратации, регидратации и т.п.) указанный фармацевтический состав содержит терапевтически эффективное количество ингибитора НЭЛС.
Специалисту в данной области очевидно, что соответствующие дозы ингибитора НЭЛС (и концентрация ингибитора НЭЛС в составах и композициях) для разных субъектов можно варьировать. Определение оптимальной дозы обычно включает уравновешивание уровня терапевтической полезности и любого риска или отрицательных побочных эффектов. Выбранный уровень дозирования зависит от разнообразных факторов, включающих, без ограничения, активность конкретного соединения, путь введения, время введения, показатель экскреции соединения, длительность лечения, другие ингибиторы НЭЛС, соединения и/или вещества, применяемые в комбинации с ингибиторами НЭЛС, степень тяжести состояния, а также вид, пол, возраст, вес, состояние, общее состояние здоровья и предшествующую историю болезни объекта. Количество иНОЛС и путь введения в конечном счете находится на усмотрении врача, ветеринара или врача-консультанта, хотя обычно дозировку выбирают для достижения локальной концентрации в месте действия, которая обеспечивала бы желаемый эффект, не вызывая значительных отрицательных или вредных побочных эффектов.
Пример предпочтительной дозировки - 150 мкмоль/кг. Для ингибитора НЭЛС (например, ΡΧΌ-101) с молекулярной массой 318 г/моль она составляет ~47,7 мг/кг. Для субъекта массой 70 кг она составляет ~3,3 г. При разбавлении в мешке для внутривенного введения объемом 1,0 мл концентрация состава составлят ~3,3 г/л (~3,3 мг/мл) или ~10 мМ. Подходящий жидкий концентрат (например, предварительный
- 17 018982 состав) может иметь концентрацию в 10-100 раз больше, чем необходимый состав, и, таким образом, его концентрация составляет ~33-330 г/л (~33-330 мг/мл, например ~50 мг/мл) или ~0,1-1,0М.
В одном из вариантов реализации концентрация ингибитора НОАС в композиции (например, составе) составляет по меньшей мере 0,01, 0,02, 0,05, 0,1, 0,2, 0,5, 1,0, 2,0 или 5,0 мг/мл.
В одном из вариантов реализации концентрация ингибитора НОАС в композиции (например, составе) составляет до 200, 100, 50, 20, 10, 5, 2, 1, 0,5 или 0,2 мг/мл включительно.
В одном из вариантов реализации концентрация ингибитора НОАС составляет 0,1-10 мг/мл.
В одном из вариантов реализации концентрация ингибитора НОАС составляет 0,5-10 мг/мл.
В одном из вариантов реализации концентрация ингибитора НОАС составляет 1,0-10 мг/мл.
В одном из вариантов реализации концентрация ингибитора НОАС составляет 0,1-5 мг/мл.
В одном из вариантов реализации концентрация ингибитора НОАС составляет 0,5-5 мг/мл.
В одном из вариантов реализации концентрация ингибитора НОАС составляет 1,0-5 мг/мл.
В одном из вариантов реализации концентрация ингибитора НОАС в композиции (например, составе) составляет по меньшей мере 0,01, 0,03, 0,05, 0,1, 0,3, 0,5, 1,0, 3,0, 5,0 или 10 мМ.
В одном из вариантов реализации концентрация ингибитора НОАС в композиции (например, составе) составляет до 300, 200, 100, 50, 30, 20, 15, 10, 5, 3, 1, 0,5 или 0,3 мМ включительно.
В одном из вариантов реализации концентрация ингибитора НОАС составляет 0,3-30 мМ.
В одном из вариантов реализации концентрация ингибитора НОАС составляет 1,0-30 мМ.
В одном из вариантов реализации концентрация ингибитора НОАС составляет 2,0-30 мМ.
В одном из вариантов реализации концентрация ингибитора НОАС составляет 3,0-30 мМ.
В одном из вариантов реализации концентрация ингибитора НОАС составляет 0,3-15 мМ.
В одном из вариантов реализации концентрация ингибитора НОАС составляет 1,0-15 мМ.
В одном из вариантов реализации концентрация ингибитора НОАС составляет 2,0-15 мМ.
В одном из вариантов реализации концентрация ингибитора НОАС составляет 3,0-15 мМ.
Концентрация ингибитора НОАС в композиции (например, в предварительном составе) может быть, например, в 1-1000 раз выше, чем концентрация ингибитора НОАС в соответствующем составе.
В одном из вариантов реализации композиция (например, предварительный препарат) имеет концентрацию иНОАС по меньшей мере в 1, 2, 5, 10, 20, 50 или 100 раз выше.
В одном из вариантов реализации композиция (например, предварительный препарат) имеет концентрацию иНОАС до 1000, 500, 200, 100, 50, 20, 10, 5 или 2 раз включительно выше.
В одном из вариантов реализации концентрация ингибитора НОАС в 10-500 раз выше.
В одном из вариантов реализации концентрация ингибитора НОАС в 10-200 раз выше.
В одном из вариантов реализации концентрация ингибитора НОАС в 10-100 раз выше.
В одном из вариантов реализации концентрация ингибитора НОАС в 10-50 раз выше.
В одном из вариантов реализации концентрация ингибитора НОАС в 10-20 раз выше.
Например, в одном из вариантов реализации концентрация ингибитора НОАС в композиции (например, предварительном составе) составляет 30-600 мМ (соответственно, в 10-20 раз выше чем 3,0-30 мМ).
В одном из вариантов реализации концентрация ингибитора НОАС в композиции (например, предварительном составе) составляет по меньшей мере 0,1, 0,2, 0,5, 1,0, 2,0, 5,0, 10, 20, 30 или 50 мг/мл.
В одном из вариантов реализации концентрация ингибитора НОАС в композиции (например, предварительном составе) составляет до 1000, 500, 300, 200, 100, 50, 20, 10, 5 или 2 мг/мл включительно.
В одном из вариантов реализации концентрация ингибитора НОАС составляет 5-500 мг/мл.
В одном из вариантов реализации концентрация ингибитора НОАС составляет 10-500 мг/мл.
В одном из вариантов реализации концентрация ингибитора НОАС составляет 20-500 мг/мл.
В одном из вариантов реализации концентрация ингибитора НОАС составляет 30-500 мг/мл.
В одном из вариантов реализации концентрация ингибитора НОАС составляет 5-300 мг/мл.
В одном из вариантов реализации концентрация ингибитора НОАС составляет 10-300 мг/мл.
В одном из вариантов реализации концентрация ингибитора НОАС составляет 20-300 мг/мл.
В одном из вариантов реализации концентрация ингибитора НОАС составляет 30-300 мг/мл.
В одном из вариантов реализации концентрация ингибитора НОАС составляет ~50 мг/мл.
В одном из вариантов реализации концентрация ингибитора НОАС в композиции (например, предварительном составе) составляет по меньшей мере 0,3, 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 3,0, 5,0, 10, 30, 50, 100 мМ.
В одном из вариантов реализации концентрация ингибитора НОАС в композиции (например, предварительном составе) составляет до 3000, 1000, 500, 300, 100, 50, 30, 20, 15, 10, 5 или 3 мМ включительно.
В одном из вариантов реализации концентрация ингибитора НОАС составляет 10-1000 мМ.
В одном из вариантов реализации концентрация ингибитора НОАС составляет 30-1000 мМ.
В одном из вариантов реализации концентрация ингибитора НОАС составляет 50-1000 мМ.
В одном из вариантов реализации концентрация ингибитора НОАС составляет 100-1000 мМ.
В одном из вариантов реализации концентрация ингибитора НОАС составляет 10-500 мМ.
В одном из вариантов реализации концентрация ингибитора НОАС составляет 30-500 мМ.
В одном из вариантов реализации концентрация ингибитора НОАС составляет 50-500 мМ.
В одном из вариантов реализации концентрация ингибитора НОАС составляет 100-500 мМ.
- 18 018982
В случае, если ингибитор НОАС представлен в форме соли, количество рассчитывают на основе исходного соединения. Следовательно, указанные выше значения (например, 30-300 мг/мл, ~50 мг/мл) соответствуют исходному соединению, а не, например, его соли.
Количество циклодекстрина.
В одном из вариантов реализации, если циклодекстрин присутствует, то молярное отношение циклодекстрина к ингибитору НОАС составляет по меньшей мере 0,5, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4 или 1,5.
В одном из вариантов реализации, если циклодекстрин присутствует, то молярное отношение циклодекстрина к ингибитору НОАС составляет до 5, 4, 3,5, 3, 2,5, 2,0, 1,9, 1,8, 1,7, 1,6 или 1,5 включительно.
В одном из вариантов реализации молярное отношение составляет 0,5-5.
В одном из вариантов реализации молярное отношение составляет 0,8-4.
В одном из вариантов реализации молярное отношение составляет 1-3.
В одном из вариантов реализации молярное отношение составляет 1,2-2,5.
В одном из вариантов реализации молярное отношение составляет 1,4-2.
В одном из вариантов реализации молярное отношение составляет 1,5-1,9.
Пример предпочтительной концентрации ингибитора НОАС для композиции (например, предварительного состава, состава) составляет ~10 мМ. Если такая композиция (например, предварительный состав, состав) должна иметь молярное отношение циклодекстрина к ингибитору НОАС ~1,5-1,9, то это соответствует концентрации циклодекстрина ~15-19 мМ.
Примером предпочтительного ингибитора НОАС является ΡΧΟ-101, имеющий молекулярную массу ~318 г/моль. β-циклодекстрин имеет молекулярную массу ~1135 г/моль. Отношение молекулярных масс циклодекстрина к ингибитору НОАС составляет ~1135/318 или ~3,57. Если композиция (например, предварительный состав, состав) должна иметь молярное отношение циклодекстрина к инигибитору НОАС ~1,5-1,9, это соответствует массовому отношению циклодекстрина к ингибитору НОАС ~5,3-6,8 (т.е. 5,3-6,8 г β-циклодекстрина на каждый грамм ΡΧΟ-101).
Может быть предпочтительным обеспечение общей дозы циклодекстрина менее 5000, 2000, 1000, 500, 400, 300, 200, 100 или 50 мг/кг.
Количество аргинина.
В одном из вариантов реализации, если аргинин присутствует, то молярное отношение аргинина к ингибитору НОАС составляет по меньшей мере 0,5, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4 или 1,5.
В одном из вариантов реализации, если аргинин присутствует, то молярное отношение аргинина к ингибитору НОАС составляет до 5, 4, 3,5, 3, 2,5, 2,0, 1,9, 1,8, 1,7, 1,6 или 1,5 включительно.
В одном из вариантов реализации молярное отношение составляет 0,5-5.
В одном из вариантов реализации молярное отношение составляет 0,8-4.
В одном из вариантов реализации молярное отношение составляет 1-3.
В одном из вариантов реализации молярное отношение составляет 1,2-2,5.
В одном из вариантов реализации молярное отношение составляет 1,4-2.
В одном из вариантов реализации молярное отношение составляет 1,5-1,9.
Пример предпочтительной концентрации ингибитора НОАС для композиции (например, состава) составляет ~10 мМ. Если эта композиция (например, состав) должна иметь молярное отношение аргинина к ингибитору НОАС ~1,5-1,9, это соответствует концентрации аргинина ~15-19 мМ.
Примером предпочтительного ингибитора НОАС является ΡΧΟ-101, который имеет молекулярную массу ~318 г/моль. Свободный аргинин имеет молекулярную массу ~174 г/моль. Отношение молекулярных масс аргинина и ингибитора НОАС составляет ~174/318 или ~0,547. Если композиция (например, предварительный состав, состав) должна иметь молярное отношение аргинина к ингибитору НОАС ~1,51,9, это соответствует массовому отношению аргинина к ингибитору НОАС ~0,82-1,04 (т.е. 0,82-1,04 г аргинина на каждый грамм ΡΧΟ-101).
Может быть предпочтительным обеспечение общей дозы аргинина менее 200, 100, 50, 30 или 20 г/кг. Количество меглумина.
В одном из вариантов реализации, если меглумин присутствует, то молярное отношение меглумина к ингибитору НОАС составляет по меньшей мере 0,5, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4 или 1,5.
В одном из вариантов реализации, если меглумин присутствует, то молярное отношение меглумина к ингибитору НОАС составляет до 5, 4, 3,5, 3, 2,5, 2,0, 1,9, 1,8, 1,7, 1,6 или 1,5 включительно.
В одном из вариантов реализации молярное отношение составляет 0,5-5.
В одном из вариантов реализации молярное отношение составляет 0,8-4.
В одном из вариантов реализации молярное отношение составляет 1-3.
В одном из вариантов реализации молярное отношение составляет 1,2-2,5.
В одном из вариантов реализации молярное отношение составляет 1,4-2.
В одном из вариантов реализации молярное отношение составляет 1,5-1,9.
Пример предпочтительной концентрации ингибитора НОАС для композиции (например, препарата) ~10 мМ. Если такая композиция (например, препарат) должна иметь молярное отношение меглумина к ингибитору НОАС ~1,5-1,9, то это соответствует концентрации меглумина ~15-19 мМ.
- 19 018982
Примером предпочтительного ингибитора НИАС является ΡΧΌ-101, имеющий молекулярную массу ~318 г/моль. Свободный меглумин имеет молекулярную массу ~195 г/моль. Отношение молекулярных масс меглумина и ингибитора НИАС составляет ~195/318 или ~0,613. Если композиция (например, предварительный состав, состав) должна иметь молярное отношение меглумина и ингибитора НИАС ~1,51,9, то это соответствует массовому отношению меглумина к ингибитору НИАС ~0,92-1,17 (т.е. 0,92-1,17 г меглумина на каждый грамм ΡΧΌ-101).
Может быть предпочтительным обеспечение общей дозы меглумина менее 200, 100, 50, 30 или 20 г/кг.
Получение композиций.
Композиции (например, предварительный составы, составы) могут быть получены с применением стандартных способов, хорошо известных в области фармацевтики. Например, способы, задействующие стандартную лабораторию или оборудование для фармацевтического производства, хорошо известны специалистам в области фармацевтики.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способу получения композиции (например, предварительного состава, состава) (как описано в данной заявке) путем объединения: (а) ингибитора НИАС, определенного в данной заявке, и (б) одного или более из следующих дополнительных компонентов: циклодекстрина, аргинина и меглумина и, возможно, одного или более их других дополнительных фармацевтически приемлемых компонентов (описанных в данной заявке).
Например, соответствуюшее количество чистого, сухого ингибитора НИАС (например, ΡΧΌ-101) можно растворить в растворе солеобразователя (например, аргинина, меглумина) или циклодекстрина в воде в соответствующей концентрации, как описано в данной заявке. Растворение можно осуществить в течение периода от примерно 1 мин до примерно 1 ч путем помешивания, например, с применением магнитной мешалки, лопастной мешалки или турбинной мешалки, с подводом тепла или без него. Образующийся раствор затем разбавляют до конечного объема, например, водой соответствующего класса и дополнительно перемешивают в течение некоторого времени, пока раствор не станет гомогенным.
В случае необходимости можно изменить рН раствора с применением подходящей кислоты (например, НС1) для достижения рН, равного примерно 8,5 или выше. Однако при изменении рН может возникнуть риск преципитации ингибитора НО АС.
Раствор пропускают через подходящий фильтр (например, 0,2 мкм фильтр для стерилизации) и помещают в подходящие контейнеры (например, флаконы, ампулы и т.п.) в подходящей фармацевтической производственной среде и гермитизуют/запечатывают.
Можно лиофилизат приготовить, поместив раствор во флаконы, имеющие предназначенные для лиофилизации пробки, и удалив воду замораживанием-высушиванием с получением порошка, пригодного для восстановления/регидратации с применением подходящей для регидратации среды (например, солевого раствора, глюкозы и т.п.). После замораживания-высушивания флаконы гермитизуют и запечатывают.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способу получения состава (описанного в данной заявке) путем разбавления, восстановления, гидратации, регидратации и т.п. предварительного состава (описанного в данной заявке).
Один из аспектов настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции (например, составу) (описанной в данной заявке), полученной путем разбавления, восстановления, гидратации, регидратации и т.п. предварительного состава (описанного в данной заявке).
Один из аспектов настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции (например, составу) (описанному в данной заявке), полученной путем разбавления, восстановления, гидратации, регидратации и т.п. предварительного состава (описанного в данной заявке).
Например, составы могут быть получены из предварительных составов, например, экстемпорально, путем разбавления, восстановления, гидратации, регидратации и т.п. с применением соответствующих жидкостей, например воды (например, воды для инъекции), водного солевого раствора (например, 0,9% мас./об. солевого раствора), водного раствора глюкозы (например, 5% мас./об. раствор глюкозы) и т.п.
Например, соответствующее количество жидкой концентрированной композиции (например, предварительного состава) (первоначально предоставленной во флаконе или ампуле) можно поместить в типичный 1 л мешок для внутривенного введения с солевым или глюкозным раствором и полученный состав применять для введения путем внутривенной инфузии.
Например, соответствующее количество лиофилата/лиофилизата композиции (например, предварительного состава) можно восстановить (или регидратировать) добавлением подходящей водной среды (например, воды для инъекций, 0,9% солевого раствора, 5% раствора глюкозы и т.п.), например, во флакон, содержащий лиофилат/лиофилизат, например, с помощью подходящего шприца и иглы. Содержимое флакона можно затем взболтать для растворения лиофилизированного порошка. Полученную в результате композицию можно затем применять как состав и вводить субъекту либы можно применять ее как предварительный состав и разбавлять до необходимой концентрации, например, добавлением в подходящую для инфузии среду, например в мешок для инфузии.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способу получения состава ингибитора
- 20 018982
НЭАС (описанного в данной заявке), включающему стадию объединения указанного ингибитора НЭАС с одним или более из следующих дополнительных компонентов: циклодекстрин, аргинин, и меглумин (описанных в данной заявке); и, возможно, одним или более из других дополнительных фармацевтически приемлемых компонентов (описанных в данной заявке).
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способу повышения концентрации иНЭАС (как описано в данной заявке) в фармацевтической композиции, включающему стадию получения препарата указанного иНЭАС.' с одним или более из следующих дополнительных компонентов: циклодекстрин, аргинин и меглумин (как описано в данной заявке); и, возможно, одного или более другого дополнительного фармацевтически приемлемого компонента (как описано в данной заявке).
Твердые формы.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, включающей ингибитор НЭАС (например, РХЭ-ИИ) в твердой лекарственной форме (например, таблетка, капсула, желатиновая таблетка и т.п.) (например, желатиновая капсула).
Один из аспектов настоящего изобретения относится к твердой лекарственной форме (например, таблетке, капсуле, желатиновой таблетке и т.п.) (например, желатиновой капсуле), содержащей ингибитор НИАС, описанный в данной заявке.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к твердой лекарственной форме (например, таблетке, капсуле, желатиновой таблетке и т.п.) (например, желатиновой капсуле), содержащей фармацевтическую композицию (например, состав), описанную в данной заявке.
Медицинское применение, способы лечения и т.п.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к компонентам фармацевтической композиции, описанной в данной заявке (например, ингибитору НЭАС; одному или более из циклодекстрина, аргинина и меглумина и т.п.) для применения в способе лечения человека или животного посредством терапии.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции (например, предварительному составу, составу), описанной в данной заявке, для применения в способе лечения организма человека или животного посредством терапии.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к применению компонентов фармацевтической композиции, описанной в данной заявке (например, ингибиторов НЭАС; одного или более из циклодекстрина, аргинина и меглумина и т.п.), в производстве лекарственного препарата для лечения патологического состояния, описанного в данной заявке.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к применению фармацевтической композиции (например, предварительного состава), описанного в данной заявке, в производстве лекарственного препарата для лечения патологического состояния, описанного в данной заявке.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способу лечения, включающему введение субъекту, нуждающемуся в лечении, фармацевтической композиции (например, состава), описанной в данной заявке.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способу (а) регуляции (например, ингибирования) пролиферации клеток; (б) ингибирования хода клеточного цикла; (в) стимуляции апоптоза или (г) комбинации одного или более из перечисленного, ίη νίίτο или ίη νίνο, включая контакт клетки с фармацевтической композицией (например, препаратом), как описано в данной заявке.
Лечению могут подвергаться любые типы клеток, включающие, без ограничения, клетки легкого, желудочно-кишечного тракта (включая, например, кишку, толстую кишку, ободочную и прямую кишку), груди (молочной железы), яичника, простаты, печени (печеночные), почки (почечные), мочевого пузыря, поджелудочной железы, мозга и кожи.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способу введения ингибитора НЭАС, определенного в данной заявке, субъекту, включающему введение указанному субъекту фармацевтической композиции (например, состава), описанного в данной заявке.
Лечение.
Термин лечение в данной заявке применительно к лечению патологического состояния относится, как правило, к лечению и терапии либо человека, либо животного (например, при применении в ветеринарии), при котором достигается некоторый желательный терапевтический эффект, например ингибирование прогрессирования патологического состояния, и включает снижение степени прогрессирования, остановку прогрессирования, снижение степени выраженности патологического состояния и излечение патологического состояния. Этот термин также охватывает лечение как профилактическую меру (т.е. профилактика). Например, применение в отношении субъектов, у которых еще не развилось патологическое состояние, но с повышенным риском развития такого патологического состояния также входит в понятие термина лечение.
Термин терапевтически эффективное количество в данной заявке соответствует такому количеству ингибитора НЭАС. которое эффективно для получения некоторого желательного терапевтического эффекта, связано с приемлемым соотношением польза/риск при введении в соответствии с необходимым режимом лечения.
- 2Т 018982
Термин лечение включает комбинированные способы лечения и терапии, в которых два или более способа лечения или терапии объединяют, например, последовательно или одновременно. Например, соединения, описанные в данной заявке, можно также примениять в комбинированных способах терапии, например, вместе с другими агентами, например цитотоксическими агентами и т.п.. Примеры способов лечения и терапии включают, без ограничения, химиотерапию (введение активных агентов, включая, например, ингибитор НОАС, антитела (например, при иммунотерапии), предшественники (например, при фотодинамической терапии, пролекарственной генонаправленной терапии (ОПЕРТ), антителонаправленной пролекарственной терапии ферментами (ЛОЕРТ) и т.п.); хирурги; радиационной терапии; и генотерапии.
Патологические состояния.
В одном из вариантов реализации лечение представляет собой лечение пролиферативного патологического состояния.
Термины пролиферативное патологическое состояние, пролиферативное нарушение или пролиферативное заболевание используются в данной заявке равнозначно и относятся к нежелательной или неконтролируемой клеточной пролиферации избыточных или аномальных клеток, которая является нежелательной, например неопластическому или гиперпластическому росту.
В одном из вариантов реализации лечение представляет собой лечение пролиферативного патологического состояния, характеризующегося доброкачественной, предзлокачественной или злокачественной пролиферацией клеток, включая, без ограничения, неоплазмы, гиперплазии и опухоли (например, гистиоцитому, глиому, астроцитому, остеому), рак (см. ниже), псориаз, болезни костей, фибропролиферативные нарушения (например, соединительных тканей), фиброз лёгких, атеросклероз, пролиферацию клеток гладких мышц в кровеносных сосудах, например, стеноз или рестеноз после ангиопластики.
В одном из вариантов реализации лечение представляет собой лечение рака.
В одном из вариантов реализации лечение представляет собой лечение рака легкого, мелкоклеточного рака легкого, рака желудочно-кишечного тракта, рака толстой кишки, рака прямой кишки, колоректального рака, рака груди, рака яичников, рака простаты, рака яичек, рака печени, рака почки, рака мочевого пузыря, рака поджелудочной железы, рака мозга, саркомы, остеосаркомы, саркомы Капоши, меланомы, злокачественной меланомы, базально-клеточного рака или лейкемии.
В одном из вариантов реализации лечение представляет лечение патологического состояния, опосредуемого НЭАС.
Термин патологическое состояние, опосредуемое НПАС в данной заявке относится к патологическому состоянию, при котором НОАС и/или действие НЭАС является важным или необходимым, например, для возникновения, прогрессирования, проявления и т.п. этого патологического состояния или патологического состояния, которое, как известно, лечат ингибиторами НПАС (такими как, например, трихостатин А). Специалист в данной области легко может определить, лечит или нет возможный ингибитор НПАС патологическое состояние, опосредуемое НОАС, в любом конкретном типе клеток. Например, можно применять стандартные способы анализа для оценки активности конкретного соединения, описанные в работе \Уа1ктк е! а1., 2002 (публикация международной заявки \УО 02/30879).
Примеры таких патологических состояний включают, без ограничения, следующие: рак (см., например, У1дикЫп е! а1., 2001, С1ш. Сапсег Кек., Уо1. 7, №. 4, рр. 971-976); псориаз (см., например, 1ауагопе е! а1., 1999, Мо1. Се11 Вю1., Уо1. 19, №. 1, рр. 916-922); фибропролиферативные нарушения (е.д., фиброз печени) (см., например, №<ί е! а1., 1999, Нера!о1оду, Уо1. 29, №. 3, рр. 858-867; СогпеП е! а1., 1998, опубликованная заявка на японский патент ДР 10114681 А2);
пролиферативные нарушения гладких мышц мускулатуры (например, атеросклероз, рестеноз) (см., например, К1тига е! а1., 1994, Вю1. Рйагт. Ви11., Уо1. 17, №. 3, рр. 399-402);
нейродегенеративные заболевания (например, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, хорея Хантингтона, амиотропный латеральный склероз, дегенерация спинного мозга и мозжечка) (см., например, Киик1к!о е! а1., 2001, ВюсНет. Вюрйук. Кек. Соттип., Уо1. 280, №. 1, рр. 223-228; 8!е£ап, 1., е! а1., 2002, публикация международного патента (РСТ) номер \¥О 02/090534);
воспалительные заболевания (например, остеоартрит, ревматоидный артрит) (см., например, Эапдопб е! а1., 1998, Вюсйет. ВюрЫк. Кек. Соттип., Уо1. 242, №. 3, рр. 648-652; ТакайакЫ, I., е! а1., 1996, 1. АпбЫо!. (Токуо), Уо1. 49, №. 5, рр. 453-457);
болезни, связанные с ангиогенезом (например, рак, ревматоидный артрит, псориаз, диабетическая ретинопатия) (см., например, К1т е! а1., 2001, №!иге Мебкше, Уо1. 7, №. 4, рр. 437-443);
гематопоэтические заболевания (например, анемия, серповидно-клеточная анемия, талассемия) (см., например, МсСайгеу е! а1., 1997, В1ооб, Уо1. 90, №. 5, рр. 2075-2083);
вызванные грибами инфекции (см., например, Вегпк1ет е! а1., 2000, Ргос. №!1. Асаб. 8ск и8А, Уо1. 97, Νθ. 25, рр. 13708-13713; Ткир е! а1., 1976, 1. АпбЫо!. (Токуо), Уо1. 29, Νθ. 1, рр. 1-6);
паразитарные инфекции (например, малярия, трипаносомоз, гельминтоз, протозойная инфекция (см., например, Апбге^к е! а1., 2000, 1п!. 1. Рагакйок, Уо1. 30, Νο. 6, рр. 761-768);
бактериальные инфекции (см., например, ОшкЫ е! а1., 1996, 8с1епсе, Уо1. 274, рр. 939-940);
- 22 018982 вирусные инфекции (см., например, Сбаид е! а1., 2000, №с1ек Ас1бк Рек., №1. 28, №. 20, рр. 39183925);
патологические состояния, которые поддаются лечению иммуномодуляцией (например, рассеянный склероз, аутоиммунный диабет, волчанка, атопический дерматит, аллергия, астма, аллергический ринит, воспалительная болезнь кишечника и для улучшения приживления трансплантата) (см., например, Эаидоиб е! а1., 1998, Вюсбеш. Вюрбук. Кек. Сошшии., №1. 242, №. 3, рр. 648-652; ТакабакЫ е! а1., 1996, I. АибЫо!. (Токуо), №1. 49, №. 5, рр. 453-457).
Дозирование.
Введение можно осуществлять в виде одной дозы, непрерывно или с промежутками (например, частями дозы с соответствующими интервалами) в течение всего курса лечения. Способы определения наиболее эффективного способа и дозы введения хорошо известны специалистам в данной области и зависят от конкретного состава, применяемого для терапии, цели терапии, клетки(клеток) мишеней, на которые направлено лечение, и субъекта, подвергающегося лечению. Однократное или многократное введение может быть осуществлено с применением уровня дозы и схемы, выбранной лечащим врачом, врачом-консультантом или ветеринаром.
В одном из вариантов реализации объект получает ингибитор НОАС внутривенно или подкожно в количествах, достаточных для доставки около 3-1500 мг/м2 в день, например около 3, 30, 60, 90, 180, 300, 600, 900, 1000, 1200 или 1500 мг/м2 в день. Такие количества можно вводить с помощью ряда подходящих способов, например большие объемы ингибитора НЭАС в низкой концентрации в течение одного продолжительного периода времени или несколько раз в день. Необходимое количество можно вводить в течение одного или более последовательных дней, через день, с перерывами или с применением комбинации перечисленного в течение недели (7-дневный срок). Кроме того, можно ввводить небольшие объемы ингибитора НЭАС в высокой концентрации в течение короткого периода времени, например один раз в день в течение одного или более дней либо последовательно, через день, с перерывами или с применением комбинации перечисленного в течение недели (7-дневный срок). Например, можно вводить дозу 300 мг/м2 в день в течение 5 последовательных дней, в общей сложности 1500 мг/м2 за период лечения. При другом режиме дозирования число последовательных дней может также составлять 5, при этом лечение продолжают в течение 2 или 3 последовательных недель до достижения общего количества 3000 мг/м2 и 4500 мг/м2 за период лечения.
Как правило, можно приготовить состав для внутривенного введения, содержащий ингибитор НЭАС в концентрации от примерно 1,0 до примерно 10 мг/мл, например 1,0, 2,0, 3,0, 4,0, 5,0, 6,0, 7,0, 8,0, 9,0 и 10 мг/мл, и вводить в количестве, необходимом для достижения описанных выше доз. В одном примере субъекту можно ввести достаточный объем препарата для внутривенного введения в день, таким образом, чтобы общая дневная доза составила от примерно 300 до примерно 1200 мг/м2.
В конкретном варианте реализации каждые 24 ч внутривенно вводят 900 мг/м2 ΡΧΌ-101 в течение по меньшей мере пяти последовательных дней. В другом конкретном варианте реализации каждые 24 ч внутривенно вводят 100 мг/м2 ΡΧΌ-101 в течение по меньшей мере пяти последовательных дней.
В другом варианте реализации дозы ингибитора НЭАС для перорального введения при применении его для лечения желаемого патологического состояния может изменяться от примерно 2 до примерно 2000 мг в день, например от примерно 20 до примерно 2000 мг в день, например от примерно 200 до примерно 2000 мг в день. Например, доза для перорального введения может составлять примерно 2, примерно 20, примерно 200, примерно 400, примерно 800, примерно 1200, примерно 1600 или примерно 2000 мг в день. Очевидно, что общее ежедневное количество можно вводить в виде одной дозы или можно вводить в виде множественных доз, например два, три или четыре раза в день.
Например, субъект может получить от примерно 2 до примерно 2000 мг/день, например от примерно 20 до примерно 2000 мг/день, например от примерно 200 до примерно 2000 мг/день, например от примерно 400 до примерно 1200 мг/день. Таким образом, лекарственный препарат, приготовленный соответствующим образом и предназначенный для введения один раз в день, может содержать от примерно 2 до примерно 2000 мг, например от примерно 20 до примерно 2000 мг, например от примерно 200 до примерно 1200 мг, например от примерно 400 до примерно 1200 мг/день. Ингибиторы НЭАС можно вводить в виде одной дозы или частями общей дозы два, три или четыре раза в день. Для введения два раза в день соответствующим образом приготовленный лекарственный препарат должен, следовательно, содержать половину необходимой ежедневной дозы.
Наборы.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к набору (или набору компонентов), включающему: (а) фармацевтическую композицию (например, предварительный состав, состав), описанную в данной заявке, предпочтительно предоставленную в подходящем контейнере и/или с подходящей упаковкой, и (б) инструкции по применению, например письменную инструкцию по введению препарата и т.п.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к набору (или набору компонентов), включающему: (а) фармацевтическую композицию (например, предварительный состав), как описанную в данной заявке, предпочтительно предоставленную в подходящем контейнере и/или с подходящей упаковкой, и (б) инструкции по применению, например письменные инструкции по приготовлению соответ
- 23 018982 ствующего фармацевтического состава из композиции (например, предварительного состава и последующему введению препарата и т.п.).
Набор может включать дополнительные компоненты, включающие, например, соответствующие растворы для разбавления (например, физиологический солевой раствор, раствор глюкозы и т.п.), реагенты (например, для изменения рН) и устройства (например, мешки, пробирки, шприцы, иглы, устройства для переноса) для сборки и применения (например, при приготовлении составов и последующем введении).
Письменные инструкции могут также включать перечень показаний, при которых состав (например, содержащий ингибитор НОАС) является подходящим лечением.
Исследования препаратов.
Эти исследования демонстрируют значительное увеличение растворимости ингибитора НЭЛС (порядка 500-кратного увеличения для ΡΧΌ-101) при применении одного или более из: циклодекстрина, аргинина и меглумина. Образующиеся композиции стабильны и могут быть разбавлены до необходимой заданной концентрации без риска преципитации. Кроме того, композиции имеют рН, который хотя и выше идеального, является приемлемым для применения.
Поглощение УФ.
Значения коэффициента поглощения света ультрафиолетовой области (УФ) Е11 для ΡΧΌ-101 определяли путем построения калибровочной кривой зависимости от концентрации ΡΧΌ-101 в 50:50 метанол/вода при для вещества 269 нм. Определенное данным методом значение Е11 составило 715,7. В исследованиях растворимости смесь метанол/вода, а не чистый метанол (или другой органический растворитель), была выбрана в качестве среды для последовательных разбавлений для того, чтобы уменьшить риск преципитации циклодекстрина.
Растворимость в деминерализованной воде.
Установили, что растворимость ΡΧΌ-101 для деминерализованной воды составила 0,14 мг/мл.
Улучшение растворимости при помощи циклодекстринов.
Получали насыщенные образцы ΡΧΌ-101 в водных растворах двух природных циклодекстринов (αС'.О и γ-СО) и гидроксипропиловых производных α, β и γ циклодекстринов (ΉΡ-α-ί.'Ό, ΜΡ-β-ΟΌ и №-γС.О). Все эксперименты завершали при концентрации циклодекстрина 250 мг/мл, за исключением αциклодекстрина Ό, растворимость которого была недостаточной для достижения этой концентрации. Данные суммированы в следующей таблице. №-в-СО обеспечивает наилучшее увеличение растворимости ΡΧΌ-101.
Таблица 1: Увеличение растворимости циклодектринов
Циклодекстрин Концентрация циклодекстрина (мг/мл) Концентрация ингибитораНОА С (мг/мл) Увеличение растворимости
а-СО 100 0,65 5
НР-а-СЭ 250 2,32 17
ΗΡ-β-Οϋ 250 11,76 84
γ-СО 250 1,44 10
НР-у-СЭ 250 7,00 50
Определение фазовой растворимости ΒΡ-β-ΤΌ.
Диаграмму фазовой растворимости для ΒΡ-β-ΓΌ получили при концентрациях циклодекстрина от 50 до 500 мг/мл (5-50% мас./об). Была построена зависимость расчетных значений растворимости ингибитора НОАС в комплексе от концентрации циклодекстрина. См. фиг. 1.
Как показывает график, существует приблизительно линейная зависимость между концентрациями циклодекстрина и ингибитора НОАС при молярном отношении примерно 4:1. Такой тип диаграммы фазовой растворимости для циклодекстринов называют графиком фазовой растворимости типа А. На графике видно незначительное положительное отклонение отношения ингибитора НОАС к циклодекстрину. Это отклонение может быть следствием экспериментальной ошибки, связанной с решением использовать массу вместо объема для дозирования более концентрированных образцов циклодекстрина вследствие их вязкости. Кроме того, возможно, что существует незначительное отклонение от линейного характера фазовой растворимости типа А.
- 24 018982
Для получения изотонических растворов для составов для инъекций обычно применяют концентрацию ΗΡ-β-ΟΌ от 250 до 300 мг/мл, поэтому для дальнейших исследований выбрали концентрацию циклодекстрина 250 мг/мл или 25% мас./об.
рН профиль растворимости.
Получали рН профиль растворимости для 25% мас./об. ΗΡ-β-ΟΌ с применением ряда буферных систем, как определено в ВпГГегх ίοτ ρΗ аиб Ме1а1 Ιοη Οοηίτοί, Ό. Регли & В. Эстр^су. Сйаршаи & На11, №\ν ΥογΚ 1983. Поскольку циклодекстрин может образовывать комплекс с буферными агентами, было важно выбрать адекватную буферную систему: для рН 4 выбрали смесь янтарная кислота/ЫаОН буфер; для дипазона рН 6-8 выбрали фосфатный буфер; и для диапазона рН 8-9 выбрали глицин/ЫаОН буфер.
Было отмечено, что цвиттер-ионы могут сами по себе обладать свойством буферизации и этот эффект вызывал некоторую нестабильность в емкости буферных систем при высоком значении рН. В следствие этого, требуемое рН можно было достичь только корректировкой рН системы путем добавления 1М ЫаОН.
Данные суммированы в следующей таблице. рН профиль растворимости показан на фиг. 2.
Таблица 2: Значения профиля рН
Расчетный рН 4 6 7,4 9,5 *
Фактический рН 4,35 5,99 7,28 8,09 8,91
ΡΧΌ-101 Сопс. (тд/т1_) 14,5 17,3 18,8 19,4 36,0
*рН корректировали добавлением 1М ЫаОН до получения фактического рН
У всех образцов, полученных при рН выше 6, наблюдали желтую окраску, которая становилась интенсивнее по мере увеличения рН. С учетом того, что концентрация образцов при рН от 6 до 8 значительно не меняется, решили, что изменение цвета связано с рН. Этот вывод подтверждается уменьшением интенсивности окраски образцов при корректировке рН.
Улучшение растворимости при помощи ίη δίΐιι солеобразователей.
Первоначальные эксперименты с кислыми и основными ίη δίΐιι солеобразователями были основаны на предположении, что солеобразователь и ингибитор НОАС образуют соль в соотношении один к одному. Из расчета предпочтительной концентрации ингибитора НИАС (ΡΧΌ-101) 50 мг/мл (соответствующей 0,157М) были получены растворы солеобразователя с концентрацией ~0,16М.
Кислые ίη 8Йи солеобразователи.
Кислые ίη 8Йи солеобразователи оказались неэффективными в плане улучшения растворимости ΡΧΌ-101. Данные суммированы в следующей таблице. Уменьшение расчетной растворимости для аскорбиновой кислоты предполагает химическое взаимодействие или эффект высаливания.
Таблица 3: Увеличение растворимости при помощи кислых ίη зИи солеобразователей
Солеобразователь Конц, соли (мг/мл)1 Растворимост ь и НОАС (мг/мл) Увеличение растворимост и δ/ϋ2 Молярное отношение рН раствор а
Молочная кислота 14,2 0,16 1,1 316 2,38
аскорбиновая кислота 27,7 0,01 0,1 4363 2,58
Лактобионовая кислота 56,3 0,15 1,1 328 2,43
Метансульфон овая кислота 15,1 0,15 1,0 341 1,35
Изетионат 19,8 0,18 1,3 280 7,40
Малеиновая кислота 18,3 0,18 1,3 285 1,65
Янтарная кислота 18,6 0,18 1,3 278 2,45
Яблочная кислота 21,1 0,16 1,2 309 2,19
Глутаминовая кислота 23,1 0,11 0,8 449 3,23
'Концентрация соли эквивалентна 0,16М.
2Молярное отношение 8/Ό - отношение солеобразователь-ингибитор НИАС.
Основные солеобразователи ίη мШ.
Все основные солеобразователи ίη δίΐιι продемонстрировали значительное увеличение растворимости ΡΧΌ-101. Данные суммированы в следующей таблице.
- 25 018982
Таблица 4: Увеличение растворимости при помощи основных ίη вИи солеобразователей
Солеобразователь Конц, соли (мг/мл)1 Растворимост ь ингибитора НОАС (мг/мл) Увеличение растворимо сти 3/Э2 Молярное отношение рН раствора
Аргинин 27,4 13,5 96 3,7 9,07
Лизин 23,0 12,0 86 4,2 9,11
Меглумин 30,7 21,2 152 2,4 9,22
Триэтанолами н 23,5 2,8 20 17,8 8,80
Диэтаноламин 16,5 10,5 75 4,8 9,13
Трис 19,0 3,6 26 13,7 8,97
Этилендиамин 9,4 21,8 156 2,3 9,30
'Концентрация соли эквивалентна 0,16М
Было отмечено, что большинство полученных образцов имели интенсивную желтую окраску. Исключение составили триэтаноламин и трис, хотя это, вероятно, было обусловлено тем, что концентрация ингибитора НИАС в растворе была сравнительно низкой. Четыре основные соли, которые давали наибольшее усиление растворимости: этилендиамин, меглумин, Ь-аргинин и Ь-лизин.
Насыщенные растворы иНИАС далее тестировали в серии экспериментов с разбавлениями (с 5% мас./об. раствором глюкозы и 0,9% мас./об. солевым раствором) для определения того, можно ли разбавить растворы до необходимой концентрации ингибитора НИАС для инфузии, равной 3,5 мг/мл. Эти эксперименты позволили сделать предположение о несовместимости между этилендиамином и 5% мас./об. раствором глюкозы. Тем не менее, другие соли могут быть разбавлены без признаков преципитации.
Диаграммы фазовой растворимости для аргинина и меглумина.
Диаграммы фазовой растворимости как для аргинина, так и меглумина были получены с использованием трех дополнительных концентраций этих солеобразователей (х0,5, х2 и х3 0,16М концентрации, использованные в предыдущем исследовании), как показано в следующей таблице.
Таблица 5: Концентрации основного солеобразователя ίη вПи
х 0.5 х 1 х2 х 3
Молярность 0,079 М 0,157 М 0,314 М 0,47 М
Аргинин (мг/мл) 13,7 27,4 54,8 82,2
Меглумин (мг/мл) 15,4 30,7 61,4 92,1
Данные суммированы в следующей таблице. Диаграммы фазовой растворимости показаны на фиг. 3. На графике видна линейная зависимость между растворимостью ингибитора НИАС и концентрацией солеобразователя как для аргинина, так и меглумина.
Таблица 6: Значения растворимости
Концентрация аргинина (М) 0,079 0,157 0,314 0,47
Концентрация аргинина (мг/мл) 13,7 27,4 54,8 82,2
Концентрация ΡΧϋ-101 (мг/мл) 7,9 13,5 31,1 45,3
Концентрация меглумина (М) 0,079 0,157 0,314 0,47
Концентрация меглумина (мг/мл) 15,35 30,7 61,4 92,1
Концентрация ΡΧϋ-101 (мг/мл) 10,5 21,2 39,1 57,3
На основании данной линейной зависимости можно предсказать, что и аргинин, и меглумин можно применять для получения концентраций ингибитора НИАС, превышающих 100 мг/мл. Минимальные предполагаемые концентрации основного ίη δίΐιι солеобразователя, необходимые для достижения расчетной концентрации ингибитора НИАС (РХЭ-101), суммированы в следующей таблице.
- 26 018982
Таблица 7: Предполагаемые концентрации солеобразователей, необходимые для достижения расчетных концентраций ингибитора НРАС
Расчетная конц. РХР-101 (мг/мл) 50 мг/мл 70 мг/мл 100 мг/мл
Конц, аргинина (мг/мл) 90,6 110,8 181,2
Конц, меглумина (мг/мл) 79,2 126,9 158,3
Таким образом, видно, что требуется примерно 1,8 частей аргинина для растворения 1 части ингибитора НЭАС (РХЭ-101) и примерно 1,6 частей меглумина для растворения 1 части ингибитора НЭАС (РХЭ-101).
рН насыщенных растворов ингибитора НЭАС незначительно возрастает с повышением концентрации солеобразователя, при этом пробы с аргинином (рКа = 9,0 (аминогруппа)) имеют немного более низкий рН, чем пробы с меглумином (рКа = 9,5) при таком же молярном соотношении. Это различие, как предполагается, основано на рКа двух солей. Данные суммированы в следующей таблице.
Таблица 8: рН систем основной солеообразователь/РХР -101
х 0,5 х 1 х2 хЗ
Молярная концентрация основной соли 0,079 М 0,157 М 0,314 М 0,47 М
Аргинин (рН) 9,10 9,07 9,19 9,22
Меглумин (рН) 9,22 9,20 9,33 9,40
Эксперименты по разбавлению.
Насыщенные растворы ингибитора НЭАС с 0,47М аргинина и 0,47М меглумина разбавляли 5% мас./об. раствором глюкозы и 0,9% мас./об. солевым раствором с получением расчетной концентрации 3,5 мг/мл ингибитора НЭАС для инфузии. Эти образцы успешно разбавляли, они были физически стабильны в течение более 24 ч. Конечное значение рН разбавленных проб суммировано в следующей таблице.
Таблица 9: рН разбавленных систем солеобразователь/РХР-101
Конц, ингибитора НРАС в насыщ. растворе (мг/мл) РН исходного насыщенн ого раствора рН разбавленной пробы
Разбавлен ие 5% мас./об. растовром глюкозы разбавлен ие 0,9% мас./об. солевым раствором
0,47 М Аргинин 45,3 9,22 9,12 9,01
0,47 М Меглумин 57,3 9,40 9,20 9,17
Насыщенные пробы также разбавляли фосфатным буфером с рН 7,4, но менее успешно. Разбавление проб с 0,47М и 0,314М меглумина фосфатным буфером с рН 7,4 мгновенно приводило к помутнению растворов. При разбавлении проб с 0,47М и 0,314М аргинина фосфатным буфером с рН 7,4 сначала получали прозрачные растворы, но после хранения разбавленных растворов в течение ночи при комнатной температуре отмечали некоторую кристаллизацию. Это означает, что разбавленные пробы с аргинином были супернасыщенными и их можно считать физически нестабильными. Измерение рН разбавленных буфером проб показало, что рН изменился до рН 8,5-8,7, что является слишком низким уровнем рН для поддержания РХЭ-101 в растворе при необходимой концентрации, равной или больше 50 мг/мл.
Улучшение растворимости: циклодекстрины и ίη кби солеобразователи.
Получали пробы, содержащие 25% мас./об. НР-З-СЭ и 0,157М или 0,314М аргинина или меглумина и изучали растворимость ингибитора НЭАС (РХЭ-101) в этих пробах. Комбинация циклодекстрина и солеобразователя (аргинина или меглумина) неожиданно оказалась в значительной степени синергической и обеспечивала заметное увеличение растворимости ингибитора НЭАС.
Данные суммированы в следующей таблице. Диаграмма фазовой растворимости показана на фиг. 4.
- 27 018982
Таблица 10: Значения растворимости
Молярная концентрация аргинина (М) 0,157 0,314
Концентрация аргинина (мг/мл) 27,4 54,8
Концентрация РХР-101 (мг/мл) 39,2 57,1
Молярная концентрация меглумина (М) 0,157 0,314
Концентрация меглумина (мг/мл) 30,7 61,4
Концентрация РХР-101 (мг/мл) 43,0 62,5
Также с помощью графика зависимости концентрации иНРАС от рН систем солеобразователь/циклодекстрин и систем буферный рН/циклодекстрин (описанных выше) было показано, что увеличение растворимости, наблюдаемое для солеобразователей, было больше, чем то, которое обеспечивалось бы исключительно эффектом рН. Данные суммированы в следующуей таблице. Профиль рН представлен на фиг. 5. Это наблюдение является дополнительным подтверждением того, что аргинин и меглумин действуют как ίη δίΐιι солеобразователи.
Таблица 11: рН и значения растворимости
Концентрация аргинина (М) 0,157 0,314
рН насыщенного раствора 8,78 8,92
Концентрация РХР-101 (мг/мл) 39,2 57,0
Концентрация меглумина (М) 0,157 0,314
рН насыщенного раствора 8,88 9,09
Концентрация РХР-101 (мг/мл) 43,0 62,5
С применением системы ίη δίΐιι солеобразователь/циклодекстрин можно достичь более высоких концентраций ингибитора НЭАС с добавлением меньшего количества солеобразователя. Следовательно, такая система обеспечивает образование концентрата ингибитора НЭАС с более низким значением рН по сравнению с системой, в которой применяют только солеобразователь. Данные суммированы в следующей таблице.
Таблица 12: рН систем солеобразователь/цикподекстрин/РХР-101
Молярная концентрация основной соли
х0,5 х 1
0,079 М 0,157 М
Аргинин/НР-₽-СР (рН) 8,78 8,92
Меглумин/НР-р-СР (рН) 8,88 9,09
Разбавление растворов ингибитора НЭАС с получением расчетной концентрации ингибитора НЭАС для инфузии, равной 3,5 мг/мл, оказалось успешным как с применением 0,9% мас./об. солевого раствора, так и 5% мас./об. глюкозы. Во многих случаях более низкое значение рН в исходной системе приводило к более низким значениям рН в разбавленном растворе, что дает лучшую переносимость инфузии объектом. Данные суммированы в следующей таблице.
Таблица 13: рН разбавленных систем солеобразовател ь/ци кл одекстрин/РХР-101
Конц. ингибиторН РАС в насыщен, растворе (мг/мл) рН исходного насыщенно го раствора рН пробы, разбавленн ой 5% мас./об. глюкозы рН пробы, разбавленн ой 0,9% мас./о б. солевым раствором
0,157 М Аргинин 39,0 8,78 8,49 -
0,157 М Меглумин 43,0 8,88 8,67 -
0,314 М Аргинин 57,0 8,92 8,90 8,96
0,314 М Меглумин 62,5 9,09 9,06 9,28
Дальнейшая корректировка рН.
Значение рН систем, содержащих аргинин или меглумин, составляет примерно 9. Однако возможно, что ингибитор НРАС (например, ΡΧΌ-101) является химически нестабильным при рН выше 8,5. По этой причине были предприняты попытки уменьшения рН насыщенных систем с применением 2Н НС1 с целью улучшения химической стабильности ингибитора НРАС.
В аликвоту насыщенной пробы объемом 1 мл добавляли 20 мкл 2Н НС1. Полученную пробу оставляли на ночь для стабилизации и регистрировали новое значение рН системы. Затем к пробам быстро
- 28 018982 добавляли аликвоты 2Н НС1 объемом 20 мкл, пока не отмечали преципитацию, регистрировали значение рН на кажом этапе добавления. Данные суммированы в следующей таблице.
Таблицам: Корректировка рН систем, обеспечивающих увеличение растворимости______________________________________________
0,47 М Меглумин 0,314 М Аргинина/ 25% ΗΡ-β-СИ 0,314 М Меглумина/ 25% ΗΡ-β-СИ
Исходное значение РН 9,40 8,92 9,09
+ 20 мкл НС1 9,11 (образование твердого вещества на границе раздела) 8,85 (стабилен в течение ночи) 8,99 (стабилен в течение ночи)
+ 40 мкл НС) - 8,66 8,76 (возможно помутнение)
+ 60 мкл НС1 - 8,42 8,56 (помутнение)
+ 80 мкл НС1 - 8,22 (помутнение) -
При добавлении НС1 было отмечено уменьшение интенсивной желтой окраски проб. Это наблюдение соответствует сделанному ранее выводу, что окраска РХИ-101 зависит от рН и не является явным признаком распада.
Как показывают результаты, система основной солеобразователь/циклодекстрин является более стабильной, чем система, содержащая только основной солеобразователь. Исследование пробы с 0,47М меглумина показало, что твердое вещество образовывалось только на границе раздела между введенным объемом НС1 и насыщенным раствором ингибитора НИАС - это твердое вещество не растворялось при взбалтывании и в дальнейшем не наблюдалось преципитации/помутнения. Более успешная корректировка рН, вероятно, возможна с применением более слабой или более разбавленной кислоты.
Результаты также показали, что система аргинин/циклодекстрин является физически более стабильной, чем система меглумин/циклодекстрин; однако, следует отметить, что исходная концентрация системы с меглумином на 5 мг/мл выше.
Примеры
Следующие примеры представлены для иллюстрации настоящего изобретения и не ограничивают объем изобретения, описанного в данной заявке.
Пример 1. Приготовление раствора РХИ-101 в Ь-аргинине.
В сосуд, содержащий примерно 70 мл фармакопейной воды для инъекций, добавляли 10 г Ьаргинина. Смесь перемешивали при помощи магнитной мешалки до растворения аргинина. Добавляли 5 г РХИ-101 и смесь перемешивали при 25°С до растворения РХИ-101. Раствор разбавляли до конечного объема 100 мл с помощью фармакопейной воды для инъекций. Итоговый раствор имел рН 9,2-9,4 и осмоляльность приблизительно 430 мосмоль/кг.
Стерилизация и наполнение.
Раствор фильтровали через подходящую 0,2 мкм мембрану для стерилизации (например, из ПВДФ). Отфильтрованный раствор помещали во флаконы или ампулы, которые запечатывали нагреванием или подходящей пробкой и колпачком.
Хранение растворов.
Растворы хранили при комнатной температуре или более предпочтительно при охлаждении (например, 2-8°С) для уменьшения распада ингибитора НИАС.
Пример 2. Внутривенное введение РХИ-101.
Предшествующий уровень техники.
РХИ-101 представляет собой низкомолекулярный ингибитор деацетилаз гистоновдеацетилазы гистонов (НИАС) с сульфаниламидгидроксамидной структурой. Ингибиторы НИАС модулируют транскрипционную активность генов, важных для опухолевого роста и выживания. РХИ-101 имеет сильную антипролиферативную активность по отношению к клеточным линиям различных типов рака ίη νίΙΐΌ и демонстрирует антинеопластическую активность на моделях опухолей у животных. РХИ-101 уменьшает объем опухоли ксенотрансплантатов человека. Кроме того, РХИ-101 обладает синергической и кумулятивной противоопухолевой активностью ίη νίΙΐΌ и ίη νί\Ό в комбинации с многими известными противораковыми лекарствами.
- 29 018982
Задачи.
Определение безопасности, дозолимитирующей токсичности (ДЛТ) и максимально переносимой дозы (МПД) ΡΧΌ-101 (в растворе с Ь-аргинином), вводимого путем 30-минутной в.в. инфузии Ι.ν. в дни 1-5 каждые 3 недели объектам с запущенным раком; определение фармакокинетических параметров ΡΧΌ-101 в плазме после в.в. введения при различных уровнях дозы; исследование фармакодинамических эффектов ΡΧΌ-101 в мононуклеарах крови после в.в. введения при различных уровнях дозы.
Субъекты.
Субъекты с запущенным раком, невосприимчивые к стандартной терапии, или субъекты, для которых не существует стандартных способов терапии, возраст >18 лет, показатель состояния по шкале ЕСОС <2. Соответствующие характеристики субъектов в этом исследовании суммированы в следующей таблице.
Таблица 15 Характеристики объектов
Число объектов - 28
Пол Мужской 14
Женский 14
Возраст Средний 59 лет
Диапазон 28-74 лет
Раса Белые 28
Не белые 0
СП по ЕСОС 0 баллов 7
1 балл 20
2 балла 1
Диагностированный Колоректальный 9
рак
Меланома 5
Рак глотки 2
Рак яичников 1
Рак почек 1
Рак простаты 2
Рак груди 1
Рак шейки 1
матки
Другие 6
Режим дозирования.
ΡΧΌ-101 вводили путем 30-минутной внутривенной инфузии в дни 1-5 каждые 3 недели объектам с запущенным раком. Были обследованы группы из 3-6 объектов, которым вводили последовательные дозы (150, 300, 600, 900 и 1200 мг/м2) с последующим обследованием расширенной группы объектов при 1000 мг/м2для тестирования внутривенного и перорального введения. Дозы и циклы терапии суммированы в следующей таблице.
Таблица 16
Дозы и циклы терапии
Доза Число Общее Диапазон
(мг/м2) объектов число циклов при
циклов каждой дозе
150 4 9 1-4
300 4 9 1-4
600 6 16 1-6
900 3 13 1-9
1200 6 15 1-9
1000 6 10 1-3
Результаты.
ФК анализ плазмы проводили для объектов во всех группах дозирования в дни 1 и 5 цикла 1 после 30-минутной в.в. инфузии. Результаты ФК анализа суммированы в следующей таблице.
- 30 018982
Таблица 17
Результаты ФК анализа
Доза Стах ίΐ/2 V, сц дис0.( АиСоч ΐ Аис0.„ (%) , дис, /
(мг/м2) (нг/мл) (мин) (л/м2) (л/ч/м2) (нгхч/мл) дис, (%)
150 6565 46,6 115,1 122,6 1269 99,0 115
±2158 ±8,7 + 43,5 ±30,6 ±272 ±0,7 ±22
300 15505 44,6 88,8 94,6 3497 99,7 112
±6245 ±8,0 ±31,8 ±34,9 ± 1097 ±0,1 + 21
600 31177 43,4 57,6 59,6 10707 99,9 97
±8968 ±6,7 ± 13,9 ± 16,0 ± 3008 ± 0,0
900 53779 54,2 48,8 63,5 14746 99,8 н/а
+ 6381 ±8,7 + 9,8 ± 16,4 ± 3407 ±0,1
1200 52362 85,5 90,2 66,6 22012 99,8 н/а
±12724 ± 19,6 ±87,3 ±33,5 +10979 ±0,1
Фармакокинетический анализ показывает пропорциональное дозе содержание в плазме и ПИК (АИС) с периодом полувыведения 47-86 мин. (См. фиг. 6, 7, 8). Накопления ингибитора ИЭАС при повторном введении не наблюдали.
РХО-101, как правило, хорошо переносился в дозах до 1000 мг/м2 Основными нежелательными явлениями, связанными с ингибитором ИЭАС, были усталость, тошнота, рвота (связанная с инфузией) и флебит. Тошнота и рвота часто требовали противорвотной терапии. Другие нежелательные явления включали головную боль, диарею, запор и затруднение дыхания. В лабораторных испытаниях не обнаружили никаких специфических аномалий. В частности, не было идентифицировано гематологической токсичности. По меньшей мере один субъект испытывал усталость 3 степени при дозе 600 мг/м2. Фибрилляция предсердий, которая была спонтанно обратимой, наблюдалась при дозе 1200 мг/м2. Диарея 3 степени и летаргия помешали завершению цикла при 1200 мг/м2.
Фармакодинамический анализ.
Для оценки действия ΡΧΌ-101 на степень ацетилирования гистонов в нормальной клетке хозяина брали мононуклеары периферической крови до начала терапии, сразу же после инфузии и между 2 и 24 ч после внутривенного введения ΡΧΌ-101. Выделяли гистоны и анализировали их с применением антител к ацетилированным гистонам (Н4 и/или Н3), а затем вторичных антител к ПХ. Предварительный анализ показал увеличение накопления ацетилированных гистонов в периферических мононуклеарах, которое можно было детектировать вплоть до 24 ч после внутривенного введения ΡΧΌ-101. См. фиг. 9 и 10. Наблюдали пропорциональное дозе ацетилирование Н4, при этом при более высоких дозах наблюдали более стабильный эффект.
В дни 1, 2 и 8 каждого цикла оценивали экспрессию белков, участвующих в блокировании клеточного цикла и апоптозе (например, р19ЗКР1, р21С|Р|^АГ|, АраГ-1 и винкулина). Фиг. 11 представляет собой Вестерн-блот, демонстрирующий экспрессию этих белков, полученных из лимфоцитов, взятых у объекта в ходе 2 и 4 циклов терапии РХИ-101 при 900 мг/м2.
Пример 3. Пероральное введение РХИ-101.
Несколько субъектов получали РХЭ-101 в составах для перорального введения (например, РХЭ-101 в желатиновой капсуле). Предварительные данные для перорального введения свидетельствуют о хорошей переносимости. Биодоступность препарата для перорального введения составила примерно 33%.
Фиг. 12 представляет собой график, демонстрирующий сравнение содержания РХИ-101 в плазме после перорального и внутривенного введения. Высокие уровни в плазме соханяются и при пероральном введении.
Выше описаны принципы, предпочтительные варианты реализации и способы применения настоящего изобретения. Однако изобретение не ограничено конкретными рассматриваемыми вариантами реализации. Напротив, следует считать, что описанные выше варианты реализации иллюстрируют, а не ограничивают изобретение, и следует понимать, что специалисты, сведущие в данной области техники, могут вносить изменения в варианты реализации в пределах объема настоящего изобретения, определенного в данной заявке.

Claims (34)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Фармацевтическая композиция для ингибирования деацетилазы гистонов и лечения состояний, опосредуемых деацетилазой гистонов, у субъекта, представляющего собой животное или человека, включающая:
(а) ингибитор деацетилазы гистонов, причем указанный ингибитор деацетилазы гистонов представляет собой соединение следующей формулы или фармацевтически приемлемую соль или сольват указанного соединения:
2. Фармацевтическая композиция по п.1, включающая:
(а) ингибитор деацетилазы гистонов, причем ингибитор деацетилазы гистонов представляет собой и (Ь) свободный аргинин или фармацевтически приемлемую соль аргинина.
3'. Фармацевтическая композиция по любому из ппЛ-28, которая представлена в форме, подходящей для введения пациенту путем инфузии.
3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, в которой (Ь) представляет собой свободный Ьаргинин или фармацевтически приемлемую соль Ь-аргинина.
4'. Набор, включающий:
(a) фармацевтическую композицию по любому из ппЛ-39, предоставленную в подходящем контейнере и/или с подходящей упаковкой; и (b) инструкции по применению, представляющие собой письменные инструкции по приготовлению соответствующего фармацевтического состава из композиции и возможно по дальнейшему введению состава.
42. Применение фармацевтической композиции по любому из ппЛ-33 в производстве лекарственпрепарата для лечения патологического состояния, опосредуемого деацетилазой гистонов.
43. Применение фармацевтической композиции по любому препарата для лечения пролиферативного состояния.
44. Применение фармацевтической композиции препарата для лечения рака.
45. Применение фармацевтической композиции препарата для лечения псориаза.
46. Применение фармацевтической композиции препарата для лечения фиброза печени, атеросклероза, рестеноза, болезни Альцгеймера, болезни ного ного ного ного из ппЛ-33 производстве лекарственпо по по любому любому любому из из из ппД-33 ппД-33 ппД-33 производстве лекарственпроизводстве лекарственпроизводстве лекарственного
Паркинсона, хореи Хантингтона, амиотропного латерального склероза, спиноцеребеллярной дегенерации, остеоартрита, ревматоидного артрита, диабетической ретинопатии, анемии, серповидноклеточной анемии, талассемии, малярии, трипанозомоза, гельминтоза, рассеянного склероза, аутоиммунного диабета, волчанки, атопического дерматита, астмы, аллергического ринита или воспалительного заболевания кишечника.
47. Способ лечения патологического состояния, опосредуемого деацетилазой гистонов, включающий введение пациенту, нуждающемуся в лечении, фармацевтической композиции по любому из ппД-33.
48. Способ лечения пролиферативного патологического состояния, включающий введение пациенту, нуждающемуся в лечении, фармацевтической композиции по любому из ппЛ-33.
49. Способ лечения рака, включающий введение пациенту, нуждающемуся в лечении, фармацевтической композиции по любому из ппЛ-33.
50. Способ лечения псориаза, включающий введение пациенту, нуждающемуся в лечении, фармацевтической композиции по любому из ппЛ-33.
4. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, в которой (Ь) представляет собой свободный аргинин.
5. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, в которой (Ь) представляет собой свободный Ьаргинин.
6. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-5, в которой молярное отношение компонента (Ь) к указанному ингибитору деацетилазы гистонов составляет по меньшей мере 0,5.
7. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-5, в которой молярное отношение компонента (Ь) к указанному ингибитору деацетилазы гистонов составляет от 0,5 до 5.
8. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-5, в которой молярное отношение компонента (Ь) к указанному ингибитору деацетилазы гистонов составляет от 0,8 до 4.
9. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-8, дополнительно включающая один или более дополнительных фармацевтически приемлемых ингредиентов.
10. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-9, которая является стерильной и апирогенной.
11. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-10, которая является жидкой.
12. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-10, которая представляет собой водный раствор.
13. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-12, дополнительно включающая воду для инъекций, водный солевой раствор, водный раствор глюкозы, раствор Рингера или раствор Рингера с лактатом.
14. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-12, дополнительно включающая солевой раствор для инъекции/инфузии или раствор глюкозы для инъекции/инфузии.
15. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-12, дополнительно включающая водный солевой раствор или водный раствор глюкозы.
16. Фармацевтическая композиция по любому из пп.11-15, которая включает указанный ингибитор деацетилазы гистонов в концентрации 0,1-1000 мг/мл.
17. Фармацевтическая композиция по любому из пп.11-15, которая включает указанный ингибитор деацетилазы гистонов в концентрации 100-1000 мг/мл.
18. Фармацевтическая композиция по любому из пп.11-15, которая включает указанный ингибитор деацетилазы гистонов в концентрации 30-300 мг/мл.
19. Фармацевтическая композиция по любому из пп.11-15, которая включает указанный ингибитор деацетилазы гистонов в концентрации 0,3-3000 мМ.
20. Фармацевтическая композиция по любому из пп.11-15, которая включает указанный ингибитор деацетилазы гистонов в концентрации 100-1000 мМ.
21. Фармацевтическая композиция по любому из пп.11-15, которая включает указанный ингибитор деацетилазы гистонов в концентрации 100-500 мМ.
22. Фармацевтическая композиция по любому из пп.11-15, которая включает указанный ингибитор деацетилазы гистонов в концентрации 0,01-300 мг/мл.
23. Фармацевтическая композиция по любому из пп.11-15, которая включает указанный ингибитор деацетилазы гистонов в концентрации ~50 мг/мл.
24. Фармацевтическая композиция по любому из пп.11-15, которая включает указанный ингибитор деацетилазы гистонов в концентрации 1,0-10 мг/мл.
25. Фармацевтическая композиция по любому из пп.11-15, которая включает указанный ингибитор деацетилазы гистонов в концентрации 1,0-5 мг/мл.
26. Фармацевтическая композиция по любому из пп.11-15, которая включает указанный ингибитор деацетилазы гистонов в концентрации 0,01-100 мМ.
27. Фармацевтическая композиция по любому из пп.11-15, которая включает указанный ингибитор
28. Фармацевтическая композиция по любому из пп.П-Щ которая включает указанный ингибитор деацетилазы гистонов в концентрации 0,Σ-5 мМ.
29. Фармацевтическая композиция по любому из ппД-28, которая представлена в форме, подходящей для парентерального введения пациенту.
30. Фармацевтическая композиция по любому из ппЛ-28, которая представлена в форме, подходящей для введения пациенту путем инъекции.
- 31 018982 и (Ь) свободный аргинин или фармацевтически приемлемую соль аргинина.
32. Фармацевтическая композиция по любому из пиД-Ю, которая является твердой.
- 32 018982 деацетилазы гистонов в концентрации 3-30 мМ.
- 33 018982
51. Способ лечения фиброза печени, атеросклероза, рестеноза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, хореи Хантингтона, амиотропного латерального склероза, спиноцеребеллярной дегенерации, остеоартрита, ревматоидного артрита, диабетической ретинопатии, анемии, серповидноклеточной анемии, талассемии, малярии, трипанозомоза, гельминтоза, рассеянного склероза, аутоиммунного диабета, волчанки, атопического дерматита, астмы, аллергического ринита или воспалительного заболевания кишечника, включающий введение пациенту, нуждающемуся в лечении, фармацевтической композиции по любому из пп.1-33.
52. Способ (а) ингибирования пролиферации клеток; (б) ингибирования хода клеточного цикла; (в) стимуляции апоптоза или (г) комбинации одного или более из перечисленного, ίη νίίτο или ίη νίνο, причем указанный способ включает приведение клетки в контакт с фармацевтической композицией по любому из пп.1-33.
53. Применение (а) ингибитора деацетилазы гистонов, причем ингибитор деацетилазы гистонов представляет собой соединение следующей формулы или фармацевтически приемлемую соль или сольват указанного соединения:
и (Ь) свободного аргинина или фармацевтически приемлемой соли аргинина в производстве лекарственного препарата для лечения патологического состояния, опосредуемого деацетилазой гистонов.
54. Применение (а) ингибитора деацетилазы гистонов, причем ингибитор деацетилазы гистонов представляет собой соединение следующей формулы или фармацевтически приемлемую соль или сольват указанного соединения:
и (Ь) свободного аргинина или фармацевтически приемлемой соли аргинина в производстве лекарственного препарата для лечения пролиферативного патологического состояния.
55. Применение (а) ингибитора деацетилазы гистонов, причем ингибитор деацетилазы гистонов представляет собой соединение следующей формулы или фармацевтически приемлемую соль или сольват указанного соединения:
и (Ь) свободного аргинина или фармацевтически приемлемой соли аргинина в производстве лекарственного препарата для лечения рака.
56. Применение (а) ингибитора деацетилазы гистонов, причем ингибитор деацетилазы гистонов представляет собой соединение следующей формулы или фармацевтически приемлемую соль или сольват указанного соединения:
и (Ь) свободного аргинина или фармацевтически приемлемой соли аргинина в производстве лекарственного препарата для лечения псориаза.
57. Применение (а) ингибитора деацетилазы гистонов, причем ингибитор деацетилазы гистонов представляет собой соединение следующей формулы или фармацевтически приемлемую соль или сольват указанного соединения:
и (Ь) свободного аргинина или фармацевтически приемлемой соли аргинина
33. Фармацевтическая композиция по любому из пп.Г-Ю, которая имеет форму порошка, гранул, таблеток или лиофилата/лиофилизата.
34. Мешок для внутривенной (в.в) инфузии, содержащий фармацевтическую композицию по любому из пп.''-3'.
35. Флакон или ампула, содержащая фармацевтическую композицию по любому из пп.11-31.
36. Фармацевтическая композиция по любому из ппД-33, причем патологическое состояние, опосредуемое деацетилазой гистонов, представляет собой пролиферативное патологическое состояние.
37. Фармацевтическая композиция по любому из ппД-33, причем патологическое состояние, опосредуемое деацетилазой гистонов, представляет собой рак.
38. Фармацевтическая композиция по любому из пп.'-33, причем патологическое состояние, опосредуемое деацетилазой гистонов, представляет собой псориаз.
39. Фармацевтическая композиция по любому из пп.'-33, причем патологическое состояние, опосредуемое деацетилазой гистонов, представляет собой фиброз печени, атеросклероз, рестеноз, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, хорею Хантингтона, амиотропный латеральный склероз, спиноцеребеллярную дегенерацию, остеоартрит, ревматоидный артрит, диабетическую ретинопатию, анемию, серповидноклеточную анемию, талассемию, малярию, трипанозомоз, гельминтоз, рассеянный склероз, аутоиммунный диабет, волчанку, атопический дерматит, астму, аллергический ринит или воспалительное заболевание кишечника.
40. Набор, включающий:
(a) фармацевтическую композицию по любому из ппЛ-33, предоставленную в подходящем контейнере и/или с подходящей упаковкой; и (b) инструкции по применению, представляющие собой письменные инструкции по введению композиции.
- 34 018982 в производстве лекарственного препарата для лечения фиброза печени, атеросклероза, рестеноза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, хореи Хантингтона, амиотропного латерального склероза, спиноцеребеллярной дегенерации, остеоартрита, ревматоидного артрита, диабетической ретинопатии, анемии, серповидноклеточной анемии, талассемии, малярии, трипанозомоза, гельминтоза, рассеянного склероза, аутоиммунного диабета, волчанки, атопического дерматита, астмы, аллергического ринита или воспалительного заболевания кишечника.
EA200702467A 2005-05-13 2006-05-11 Фармацевтические составы, содержащие ингибиторы деацетилазы гистонов EA018982B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US68123405P 2005-05-13 2005-05-13
US68121505P 2005-05-13 2005-05-13
PCT/GB2006/001737 WO2006120456A1 (en) 2005-05-13 2006-05-11 Pharmaceutical formulations of hdac inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200702467A1 EA200702467A1 (ru) 2008-06-30
EA018982B1 true EA018982B1 (ru) 2013-12-30

Family

ID=36617353

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200702467A EA018982B1 (ru) 2005-05-13 2006-05-11 Фармацевтические составы, содержащие ингибиторы деацетилазы гистонов
EA201370122A EA023400B1 (ru) 2005-05-13 2006-05-11 Фармацевтические составы, содержащие ингибиторы деацетилазы гистонов

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201370122A EA023400B1 (ru) 2005-05-13 2006-05-11 Фармацевтические составы, содержащие ингибиторы деацетилазы гистонов

Country Status (27)

Country Link
US (3) US8835501B2 (ru)
EP (2) EP2494969B1 (ru)
JP (2) JP5108750B2 (ru)
KR (2) KR101340824B1 (ru)
CN (2) CN102579417B (ru)
AT (1) ATE542527T1 (ru)
AU (1) AU2006245495B2 (ru)
BR (1) BRPI0610128B1 (ru)
CA (1) CA2606598C (ru)
CY (1) CY1112498T1 (ru)
DK (2) DK1901729T3 (ru)
EA (2) EA018982B1 (ru)
EC (1) ECSP078002A (ru)
ES (2) ES2380887T3 (ru)
HK (1) HK1110797A1 (ru)
HR (1) HRP20120341T1 (ru)
IL (2) IL187231A (ru)
MX (1) MX2007013938A (ru)
NO (1) NO339954B1 (ru)
NZ (1) NZ563236A (ru)
PL (1) PL1901729T3 (ru)
PT (1) PT1901729E (ru)
RS (1) RS52214B (ru)
SI (1) SI1901729T1 (ru)
UA (1) UA99810C2 (ru)
WO (1) WO2006120456A1 (ru)
ZA (1) ZA200710313B (ru)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2522395A1 (en) 2005-02-03 2012-11-14 TopoTarget UK Limited Combination therapies using HDAC inhibitors
EP2494969B1 (en) 2005-05-13 2015-03-25 TopoTarget UK Limited Pharmaceutical formulations of HDAC inhibitors
AU2006313517B2 (en) 2005-11-10 2013-06-27 Topotarget Uk Limited Histone deacetylase (HDAC) inhibitors (PXD101) for the treatment of cancer alone or in combination with chemotherapeutic agent
ITRM20070038A1 (it) * 2007-01-26 2008-07-27 Uni Degli Studi Di Roma La Sapienza Forme solubili di complessi di inclusione di inibitori dell istone deacetilasi e ciclodestrine loro processi di preparazione e impieghi in campo farmaceutico
US8946201B2 (en) * 2007-08-27 2015-02-03 Saint Louis University Methods for inhibiting TGF-β
CA2700173C (en) * 2007-09-25 2016-10-11 Topotarget Uk Limited Methods of synthesis of certain hydroxamic acid compounds
CN102083428A (zh) * 2008-03-07 2011-06-01 顶标公司 采用长时间连续输液Belinostat进行治疗的方法
US8487006B2 (en) * 2008-09-16 2013-07-16 Auxagen, Inc. Method of enhancing TGF-β signalling
CA2740952C (en) 2008-10-22 2015-12-29 Ian L. Scott Compounds for treating ophthalmic diseases and disorders
GB0900555D0 (en) * 2009-01-14 2009-02-11 Topotarget As New methods
WO2011064663A1 (en) 2009-11-25 2011-06-03 Festuccia, Claudio Combination treatment employing belinostat and bicalutamide
CA2829263C (en) 2011-03-21 2020-05-12 Valcuria Ab A pharmaceutical composition comprising a hdac inhibitor and a steroid and the use thereof.
ES2662775T3 (es) * 2011-09-18 2018-04-09 Euro-Celtique S.A. Composición farmacéutica que contiene un inhibidor HDAC y un ciclopolisacárido
AU2012362726A1 (en) * 2011-12-29 2014-07-24 Pharmacyclics Llc Cinnamic acid hydroxyamides as inhibitors of histone deacetylase 8
TWI573792B (zh) 2012-02-01 2017-03-11 歐陸斯迪公司 新穎治療劑
SI3122358T1 (sl) 2014-03-26 2021-04-30 Astex Therapeutics Ltd. Kombinacije FGFR- in CMET-inhibitorjev za zdravljenje raka
GB201409485D0 (en) 2014-05-28 2014-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB201409471D0 (en) 2014-05-28 2014-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB201409488D0 (en) 2014-05-28 2014-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
KR20170012555A (ko) * 2014-06-12 2017-02-02 더 유니버시티 오브 노트르 담 듀락 신경 질환 및 대뇌 상해의 치료를 위한 조성물 및 방법
JOP20200201A1 (ar) 2015-02-10 2017-06-16 Astex Therapeutics Ltd تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين
TW201639811A (zh) 2015-03-13 2016-11-16 佛瑪治療公司 作為ＨＤＡＣ８抑制劑之α－桂皮醯胺化合物與組成物
US11439643B2 (en) 2015-06-16 2022-09-13 Acrotech Biopharma Inc. Combination therapy using belinostat and pralatrexate to treat lymphoma
CN105481736A (zh) * 2015-12-28 2016-04-13 山东大学 一种含有苯甘氨酸的肉桂酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用
CA3015241A1 (en) 2016-02-22 2017-08-31 Onxeo Combination therapies comprising immuno-oncology agents and belinostat
PL3347055T3 (pl) 2016-03-31 2019-11-29 Midatech Ltd Addukt cyklodekstryny-panobinostatu
WO2018009531A1 (en) * 2016-07-08 2018-01-11 Ranedis Pharmaceuticals, Llc Compositions and methods of treating and/or preventing lysosomal storage diseases and other monogenetic metabolic diseases
CN107625967B (zh) * 2016-07-15 2021-07-06 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 一种特考韦瑞注射用药物组合物及其制备方法
CN107638571B (zh) * 2016-07-15 2021-07-06 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 一种特考韦瑞口服药物组合物及其制备方法
WO2018029699A1 (en) * 2016-08-11 2018-02-15 Msn Research & Development Center Solid state forms of (2e)-n-hydroxy-3-[3-(phenylsulfamoyl)phenyl]prop-2-enamide and process for preparation thereof
AU2016426574B2 (en) 2016-10-11 2023-07-13 Euro-Celtique S.A. Hodgkin lymphoma therapy
CN106389359B (zh) * 2016-11-30 2019-07-26 瑞阳制药有限公司 供注射用的贝利司他药物组合物及其制备方法
CN108210501B (zh) * 2016-12-14 2019-03-08 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 一种磺酰脲类药物的注射用药物组合物及其制备方法
GB201709406D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro-Cletique S A Compounds for treating TNBC
GB201709403D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro Celtique Sa Compounds for treating sarcoma
GB201709405D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro Celtique Sa Compounds for treating ovarian cancer
GB201709402D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro Celtique Sa Compounds for treating t-pll
SI3644970T1 (sl) * 2017-06-30 2022-05-31 Acrotech Biopharma Llc Nove oralne formulacije belinostata
AU2018342135A1 (en) * 2017-08-28 2020-04-16 Asdera Llc Use of cyclodextrins in diseases and disorders involving phospholipid dysregulation
EP3461480A1 (en) 2017-09-27 2019-04-03 Onxeo Combination of a dna damage response cell cycle checkpoint inhibitors and belinostat for treating cancer
EP3461488A1 (en) 2017-09-27 2019-04-03 Onxeo Combination of a dbait molecule and a hdac inhibitor for treating cancer
KR20200107927A (ko) * 2017-09-28 2020-09-16 아스데라 엘엘씨 인지질 조절장애를 수반하는 질환 및 장애에서의 시클로덱스트린의 용도
KR20200046143A (ko) 2018-10-15 2020-05-07 주식회사 아이엠알 보안기능이 있는 Pluggable 형태의 IoT 센서 노드 및 게이트웨이 구성 방법
WO2021071809A1 (en) * 2019-10-07 2021-04-15 Viracta Therapeutics, Inc. Dosages for hdac treatment with reduced side effects
CN113413389B (zh) * 2021-07-19 2024-03-15 成都赜灵生物医药科技有限公司 一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂的制剂及其制备方法和用途
WO2023041805A1 (en) 2021-09-20 2023-03-23 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for improving the efficacy of hdac inhibitor therapy and predicting the response to treatment with hdac inhibitor

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4642316A (en) * 1985-05-20 1987-02-10 Warner-Lambert Company Parenteral phenytoin preparations
WO2002030879A2 (en) * 2000-09-29 2002-04-18 Prolifix Limited Carbamic acid compounds comprising a sulfonamide linkage as hdac inhibitors

Family Cites Families (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH647412A5 (de) 1980-03-25 1985-01-31 Hoffmann La Roche Pharmazeutische praeparate.
DE4010536A1 (de) * 1990-04-02 1991-10-10 Boehringer Mannheim Gmbh Pharmazeutische waessrige loesung von 4-(2-(benzolsulfonylamino)-ethyl)-phenoxyessigsaeure
US6071923A (en) 1994-09-16 2000-06-06 Bar-Ilan University Retinoyloxy aryl-substituted alkylene butyrates useful for the treatment of cancer and other proliferative diseases
US5730977A (en) 1995-08-21 1998-03-24 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Anti-VEGF human monoclonal antibody
RU2164914C2 (ru) 1995-11-13 2001-04-10 Хехст Акциенгезелльшафт ЦИКЛИЧЕСКИЕ И ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ N-ЗАМЕЩЕННЫЕ α-ИМИНОГИДРОКСАМОВЫЕ И КАРБОНОВЫЕ КИСЛОТЫ
JP4130700B2 (ja) * 1996-02-26 2008-08-06 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 抗腫瘍剤含有組成物
EP0827742A1 (en) 1996-09-04 1998-03-11 Vrije Universiteit Brussel Use of histone deacetylase inhibitors for treating fribosis or cirrhosis
EP1123309A2 (en) 1998-10-13 2001-08-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclic tetrapeptides and their use as histone deacetylase inhibitor
JP2000212088A (ja) * 1999-01-27 2000-08-02 Kobayashi Kako Kk 難溶性抗ウイルス剤の水溶液
US20070148228A1 (en) 1999-02-22 2007-06-28 Merrion Research I Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US6342219B1 (en) 1999-04-28 2002-01-29 Board Of Regents, The University Of Texas System Antibody compositions for selectively inhibiting VEGF
CA2391952C (en) 1999-11-23 2012-01-31 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
GB0023983D0 (en) 2000-09-29 2000-11-15 Prolifix Ltd Therapeutic compounds
CA2423868C (en) 2000-09-29 2011-06-07 Prolifix Limited Carbamic acid compounds comprising an amide linkage as hdac inhibitors
WO2002074298A1 (fr) 2001-03-21 2002-09-26 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Inhibiteurs de production d'il-6
AR035455A1 (es) * 2001-04-23 2004-05-26 Hoffmann La Roche Derivados triciclicos de alquilhidroxamato , procesos para su elaboracion, composiciones farmaceuticas que los contienen, y el uso de dichos compuestos en la preparacion de medicamentos
WO2002090534A1 (en) 2001-05-02 2002-11-14 The Regents Of The University Of California Method for treating neurodegenerative, psychiatric and other disorders with deacetylase inhibitors
US7491748B2 (en) 2001-08-09 2009-02-17 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Carboxylic acid derivative compounds and drugs comprising these compounds as the active ingredient
MXPA04001612A (es) 2001-08-21 2004-07-08 Fujisawa Pharmaceutical Co Uso medicinal de inhibidor de la histona desacetilasa y metodo para evaluar el efecto antitumoral del mismo.
US6897220B2 (en) 2001-09-14 2005-05-24 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
EP1293205A1 (en) 2001-09-18 2003-03-19 G2M Cancer Drugs AG Valproic acid and derivatives thereof for the combination therapy of human cancers, for the treatment of tumour metastasis and minimal residual disease
BR0302672A (pt) * 2002-01-11 2004-02-25 Matthias Rath Formulação farmacêutica nutriente compreendendo polifenóis e seus usos no tratamento de câncer
WO2003066579A2 (en) 2002-02-07 2003-08-14 Axys Pharmaceuticals Novel bicyclic hydroxamates as inhibitors of histone deacetylase
US20050288227A1 (en) 2002-02-15 2005-12-29 Marks Paul A Use of thioredoxin measurements for diagnostics and treatments
CA2476434A1 (en) 2002-02-15 2003-08-28 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Method of treating trx mediated diseases
US7148257B2 (en) 2002-03-04 2006-12-12 Merck Hdac Research, Llc Methods of treating mesothelioma with suberoylanilide hydroxamic acid
US20040132825A1 (en) 2002-03-04 2004-07-08 Bacopoulos Nicholas G. Methods of treating cancer with HDAC inhibitors
NZ567758A (en) 2002-03-04 2009-07-31 Merck Hdac Res Llc Methods of inducing terminal differentiation using suberoylanilide hydrozmic acid (SAHA)
US20070060614A1 (en) 2002-03-04 2007-03-15 Bacopoulos Nicholas G Methods of treating cancer with hdac inhibitors
CN100519527C (zh) 2002-03-13 2009-07-29 詹森药业有限公司 组织蛋白去乙酰酶抑制剂
NZ536116A (en) 2002-04-03 2007-01-26 Topotarget Uk Ltd Carbamic acid compounds comprising a piperazine linkage as HDAC inhibitors
TWI319387B (en) 2002-04-05 2010-01-11 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives
AU2003219595A1 (en) 2002-04-11 2003-10-27 In2Gen Co., Ltd. Alpha,Beta-UNSATURATED HYDROXAMIC ACID DERIVATIVES AND THEIR USE AS HISTONE DEACETYLASE INHIBITORS
AU2003226408B2 (en) * 2002-04-15 2007-06-14 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Combination therapy for the treatment of cancer
US8883148B2 (en) * 2002-04-26 2014-11-11 Asan Laboratories Company (Cayman), Limited Prevention of joint destruction
GB0209715D0 (en) 2002-04-27 2002-06-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP2003321364A (ja) * 2002-05-07 2003-11-11 Eisai Co Ltd シクロデキストリンにより可溶化及び安定化された抗腫瘍剤含有組成物
DE10233412A1 (de) 2002-07-23 2004-02-12 4Sc Ag Neue Verbindungen als Histondeacetylase-Inhibitoren
PL374970A1 (en) 2002-08-02 2005-11-14 Argenta Discovery Limited Substituted thienyl-hydroxamic acids as histone deacetylase inhibitors
GB0226370D0 (en) 2002-11-12 2002-12-18 Novartis Ag Organic compounds
US20080004311A1 (en) 2002-11-12 2008-01-03 Alcon, Inc. Histone deacetylase inhibitors for treating degenerative diseases of the eye
ITMI20030025A1 (it) 2003-01-10 2004-07-11 Italfarmaco Spa Derivati dell'acido idrossammico ad attivita' antinfiammatoria.
TW200418806A (en) 2003-01-13 2004-10-01 Fujisawa Pharmaceutical Co HDAC inhibitor
US20050222013A1 (en) 2003-01-16 2005-10-06 Georgetown University Methods for the use of inhibitors of histone deacetylase as synergistic agents in cancer therapy
TW200424174A (en) 2003-02-06 2004-11-16 Hoffmann La Roche New TP diamide
AU2003900608A0 (en) 2003-02-11 2003-02-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Hdac inhibitor
US7244751B2 (en) 2003-02-14 2007-07-17 Shenzhen Chipscreen Biosciences Ltd. Histone deacetylase inhibitors of novel benzamide derivatives with potent differentiation and anti-proliferation activity
US20040214333A1 (en) 2003-02-18 2004-10-28 Maxcyte, Inc. Loading of cells with antigens by electroporation
US7375228B2 (en) * 2003-03-17 2008-05-20 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
TW200424187A (en) 2003-04-04 2004-11-16 Hoffmann La Roche New oxime derivatives and their use as pharmaceutically active agents
NZ542445A (en) 2003-04-07 2008-03-28 Pharmacyclics Inc Hydroxamates as therapeutic agents
US20040220242A1 (en) 2003-05-02 2004-11-04 Leland Shapiro Inhibitors of serine protease activity, methods and compositions for treatment of nitric oxide induced clinical conditions
EP1626993B1 (en) 2003-05-09 2015-03-11 Duke University Cd20-specific antibodies and methods of employing same
AU2004241729A1 (en) 2003-05-21 2004-12-02 Novartis Ag Combination of histone deacetylase inhibitors with chemotherapeutic agents
EP1491188A1 (en) 2003-06-25 2004-12-29 G2M Cancer Drugs AG Topical use of valproic acid for the prevention or treatment of skin disorders
ATE462426T1 (de) 2003-08-26 2010-04-15 Merck Hdac Res Llc Verwendung von saha zur behandlung von mesotheliom
US20070190022A1 (en) 2003-08-29 2007-08-16 Bacopoulos Nicholas G Combination methods of treating cancer
KR20050039573A (ko) * 2003-10-23 2005-04-29 주식회사 태평양 티오우레아계 유도체의 용해성과 생체이용률이 개선된약제학적 조성물
US20070110719A1 (en) 2003-11-14 2007-05-17 Holm Per S Novel use of adenoviruses and nucleic acids that code for said viruses
EP1689446B1 (de) 2003-11-14 2015-01-07 Per Sonne Holm Neue adenoviren, dafür codierende nukleinsäuren und deren verwendung
US20070009956A1 (en) 2003-12-30 2007-01-11 Council Of Scientific And Industrial Research Arginine hydrochloride enhances chaperone-like activity of alpha crystallin
GB0401876D0 (en) 2004-01-28 2004-03-03 Vereniging Het Nl Kanker I New use for cancer antigen
EP1725873B1 (en) 2004-02-27 2009-07-22 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Pharmacodynamic assays using flow cytometry.
DK1591109T3 (da) 2004-04-30 2008-10-06 Topotarget Germany Ag Formulering, der omfatter histondeacetylaseinhibitorer, der udviser tofaset frigivelse
WO2005112637A1 (en) * 2004-05-14 2005-12-01 Decode Chemistry, Inc. Formulations for non-parenteral use including hydrophobic cyclodextrins
CA2575901C (en) 2004-08-02 2015-01-27 Amrad Operations Pty. Ltd. A method of treating cancer comprising a vegf-b antagonist
JPWO2006014024A1 (ja) 2004-08-06 2008-05-01 小野薬品工業株式会社 精神神経系疾患治療剤
JP4946861B2 (ja) 2004-08-09 2012-06-06 アステラス製薬株式会社 ヒストンデアセチラーゼ（ｈｄａｃ）の阻害活性を有するヒドロキシアミド化合物
WO2006060382A2 (en) 2004-11-30 2006-06-08 Trustees Of The University Of Pennsylvania Use of hdac and/or dnmt inhibitors for treatment of ischemic injury
FR2879204B1 (fr) 2004-12-15 2007-02-16 Lab Francais Du Fractionnement Anticorps cytotoxique dirige contre les proliferations hematopoietiques lymphoides de type b.
US20090232800A1 (en) 2004-12-31 2009-09-17 Per Sonne Holm E1-minus adenoviruses and use thereof
WO2006077428A1 (en) 2005-01-21 2006-07-27 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
EP2522395A1 (en) 2005-02-03 2012-11-14 TopoTarget UK Limited Combination therapies using HDAC inhibitors
US20060229237A1 (en) 2005-04-07 2006-10-12 Yih-Lin Chung Treatment of gastrointestinal distress
GB0509225D0 (en) 2005-05-05 2005-06-15 Chroma Therapeutics Ltd Inhibitors of enzymatic activity
EP2494969B1 (en) 2005-05-13 2015-03-25 TopoTarget UK Limited Pharmaceutical formulations of HDAC inhibitors
EP1743654A1 (en) 2005-07-15 2007-01-17 TopoTarget Germany AG Use of inhibitors of histone deacetylases in combination with NSAID for the therapy of cancer and/or inflammatory diseases
WO2007024574A2 (en) 2005-08-19 2007-03-01 Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Topical formulations of histone deacetylase inhibitors and methods of using the same
WO2007030567A2 (en) 2005-09-07 2007-03-15 Plexxikon, Inc. Pparactive compounds
WO2007049262A1 (en) 2005-10-27 2007-05-03 Berand Limited Methods and compositions for the promotion of neuronal growth and the treatment of asociality and affective disorders
AU2006313517B2 (en) 2005-11-10 2013-06-27 Topotarget Uk Limited Histone deacetylase (HDAC) inhibitors (PXD101) for the treatment of cancer alone or in combination with chemotherapeutic agent
US8445198B2 (en) 2005-12-01 2013-05-21 Medical Prognosis Institute Methods, kits and devices for identifying biomarkers of treatment response and use thereof to predict treatment efficacy
CA2643665A1 (en) 2006-02-22 2007-08-30 4Sc Ag Indolopyridines as eg5 kinesin modulators
JP5349056B2 (ja) 2006-02-22 2013-11-20 ４エスツェー アクチェンゲゼルシャフト Ｅｇ５キネシンモジュレーターとしてのインドロピリジン類
GB0606096D0 (en) 2006-03-27 2006-05-03 Cbmm Sa Screening method
EP1839656A1 (en) 2006-03-31 2007-10-03 TopoTarget Germany AG Use of valproic acid for the topical treatment of mild to moderate acne vulgaris
EP2026805A1 (en) 2006-05-08 2009-02-25 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations of diazole derivatives for cancer treatment
US20070292512A1 (en) 2006-06-09 2007-12-20 Merrion Research Ii Limited Solid Oral Dosage Form Containing an Enhancer
WO2008011603A2 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Wisconsin Alumni Research Foundation Modulating notch1 signaling pathway for treating neuroendocrine tumors
JP2010509370A (ja) 2006-11-10 2010-03-25 シンダックス ファーマシューティカルズ，インク． 癌の治療用のＥＲα＋リガンドとヒストンデアセチラーゼ阻害剤との組み合わせ
US8796330B2 (en) 2006-12-19 2014-08-05 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase and prodrugs thereof
WO2008090534A1 (en) 2007-01-26 2008-07-31 Berand Limited Methods and compositions for inhibition of excessive weight gain, reduction of inappropriate eating behaviours and inhibition of binge eating for the treatment of obesity
US7915245B2 (en) 2007-02-01 2011-03-29 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods and compositions of trail-death receptor agonists/activators
WO2008101121A2 (en) 2007-02-14 2008-08-21 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods and compositions relating to promoter regulation by muc1 and klf proteins
WO2008136838A1 (en) 2007-05-04 2008-11-13 Trustees Of Dartmouth College Novel amide derivatives of cddo and methods of use thereof
US8110550B2 (en) 2007-06-06 2012-02-07 University Of Maryland, Baltimore HDAC inhibitors and hormone targeted drugs for the treatment of cancer
WO2009146034A2 (en) 2008-03-31 2009-12-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Mapk/erk kinase inhibitors and methods of use thereof
US20090270497A1 (en) 2008-04-24 2009-10-29 Pharmacyclics, Inc. Treatment of Non-Localized Inflammation with pan-HDAC Inhibitors
WO2009137649A2 (en) 2008-05-07 2009-11-12 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods for treating thyroid cancer

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4642316A (en) * 1985-05-20 1987-02-10 Warner-Lambert Company Parenteral phenytoin preparations
WO2002030879A2 (en) * 2000-09-29 2002-04-18 Prolifix Limited Carbamic acid compounds comprising a sulfonamide linkage as hdac inhibitors

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HOCKLY EMMA ET AL.: "Suberoylanilide hydroxamic acid, a histone deacetylase inhibitor, ameliorates motor deficits in a mouse model of Huntington's disease". PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA, vol. 100, no. 4, 18 February 2003 (2003-02-18), pages 2041-2046, XP002389453 ISSN: 0027-8424 abstract page 2041, column 2, paragraph 3, page 2042, column 2, paragraph 2, page 2045, column 2, paragraph 2 *
MURA P. ET AL.: "TERNARY SYSTEMS OF NAPROXEN WITH HYDROXYPROPYL-BETA-CYCLODEXTRIN AND AMINOACIDS" INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS, AMSTERDAM, NL, vol. 260, no. 2, 24 July 2003 (2003-07-24), pages 293-302, XP008062550 ISSN: 0378-5173 abstract table 1 page 300, column 2, paragraph 4 - page 301, column 1, paragraph 2 *

Also Published As

Publication number Publication date
KR20130079665A (ko) 2013-07-10
CN101189003A (zh) 2008-05-28
AU2006245495B2 (en) 2012-09-20
EP1901729B1 (en) 2012-01-25
KR101340824B1 (ko) 2013-12-11
EA023400B1 (ru) 2016-05-31
EP2494969A1 (en) 2012-09-05
US20180072661A1 (en) 2018-03-15
US9957227B2 (en) 2018-05-01
HK1110797A1 (en) 2008-07-25
PT1901729E (pt) 2012-04-30
ZA200710313B (en) 2009-05-27
DK2494969T3 (en) 2015-06-15
CN102579417A (zh) 2012-07-18
IL187231A0 (en) 2008-02-09
UA99810C2 (ru) 2012-10-10
CN102579417B (zh) 2014-11-26
NZ563236A (en) 2010-12-24
DK1901729T3 (da) 2012-05-14
AU2006245495A1 (en) 2006-11-16
JP5108750B2 (ja) 2012-12-26
EP1901729A1 (en) 2008-03-26
WO2006120456A1 (en) 2006-11-16
CY1112498T1 (el) 2015-12-09
MX2007013938A (es) 2008-01-28
JP2008540499A (ja) 2008-11-20
US20080194690A1 (en) 2008-08-14
EA201370122A1 (ru) 2014-02-28
EP2494969B1 (en) 2015-03-25
US8835501B2 (en) 2014-09-16
BRPI0610128A2 (pt) 2012-09-25
NO20076366L (no) 2008-02-04
KR101329437B1 (ko) 2013-11-14
US9856211B2 (en) 2018-01-02
NO339954B1 (no) 2017-02-20
ES2540204T3 (es) 2015-07-09
PL1901729T3 (pl) 2012-07-31
ES2380887T3 (es) 2012-05-21
EA200702467A1 (ru) 2008-06-30
KR20080016636A (ko) 2008-02-21
JP2012188444A (ja) 2012-10-04
ECSP078002A (es) 2008-01-23
CN101189003B (zh) 2012-02-08
HRP20120341T1 (hr) 2012-05-31
CA2606598A1 (en) 2006-11-16
SI1901729T1 (sl) 2012-05-31
ATE542527T1 (de) 2012-02-15
JP5567068B2 (ja) 2014-08-06
IL224229A (en) 2015-09-24
IL187231A (en) 2013-11-28
BRPI0610128B1 (pt) 2021-12-07
CA2606598C (en) 2014-12-23
US20150031770A1 (en) 2015-01-29
RS52214B (en) 2012-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA018982B1 (ru) Фармацевтические составы, содержащие ингибиторы деацетилазы гистонов
CN110191876A (zh) 用于施用依氟鸟氨酸的制剂
BRPI0618653A2 (pt) composições compreendendo inibidores da lipoxigenase e ciclodextrina
WO2023001108A1 (zh) 一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂的制剂及其制备方法和用途
KR20210102886A (ko) Bcl-2 억제제의 사이클로덱스트린 기반 제형
CN102821605B (zh) 改进的稳定的（e）-4-羧基苯乙烯基-4-氯苄基砜水性制剂
BRPI0821741B1 (pt) sistema de liberação de droga para administração de uma substância anfifílica catiônica farmaceuticamente ativa compreendendo nanopartículas, composição farmacêutica, método de preparação de composição farmacêutica e seu uso
ES2828692T3 (es) Derivado de ácido condroitinsulfúrico y fármaco para tratar enfermedades de vejiga
AU2012213940B2 (en) Pharmaceutical formulations of HDAC inhibitors
US11071737B2 (en) Drug inclusion complex, preparation thereof, and preparation method thereof
BRPI0821739B1 (pt) sistema de liberação de droga para administração de uma substância anfifílica catiônica farmaceuticamente ativa compreendendo nanopartículas, composição farmacêutica e método de preparação de sistema de liberação de droga
US11007141B2 (en) Oral preparation and preparation method thereof
RU2803937C2 (ru) Состав для парентерального введения, содержащий сипонимод
KR20230013021A (ko) 온도-반응성 바이러스 저장 시스템