BRPI0821739B1 - sistema de liberação de droga para administração de uma substância anfifílica catiônica farmaceuticamente ativa compreendendo nanopartículas, composição farmacêutica e método de preparação de sistema de liberação de droga - Google Patents

sistema de liberação de droga para administração de uma substância anfifílica catiônica farmaceuticamente ativa compreendendo nanopartículas, composição farmacêutica e método de preparação de sistema de liberação de droga Download PDF

Info

Publication number
BRPI0821739B1
BRPI0821739B1 BRPI0821739-4A BRPI0821739A BRPI0821739B1 BR PI0821739 B1 BRPI0821739 B1 BR PI0821739B1 BR PI0821739 A BRPI0821739 A BR PI0821739A BR PI0821739 B1 BRPI0821739 B1 BR PI0821739B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
methyl ester
drug delivery
delivery system
complex
cysteic acid
Prior art date
Application number
BRPI0821739-4A
Other languages
English (en)
Inventor
Julian Aleksov
Igor Lokot
Original Assignee
Oasmia Pharmaceutical Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Oasmia Pharmaceutical Ab filed Critical Oasmia Pharmaceutical Ab
Publication of BRPI0821739A2 publication Critical patent/BRPI0821739A2/pt
Publication of BRPI0821739B1 publication Critical patent/BRPI0821739B1/pt
Publication of BRPI0821739B8 publication Critical patent/BRPI0821739B8/pt

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/5123—Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/136—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline having the amino group directly attached to the aromatic ring, e.g. benzeneamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
    • A61K31/232—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms having three or more double bonds, e.g. etretinate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/541—Organic ions forming an ion pair complex with the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

SISTEMA III DE LIBERAÇÃO DE DROGA. Sistema de liberação de droga (DDS) para administração de substância farmaceuticamente ativa anfifílica catiônica e solúvel em água ( API), cuja DDS compreende nanopartículas partículas amorfas de (Menor que ) 100 nm de um complexo pouco solúvel em água de API com um sal-Na de metil éster de ácido N-todos-trans-retinoil cistéico e/ou sal-Na de metil éster de ácido N-13-cis-retinoil cistéico, cujas partículas estão aprisionadas em nanopartículas formadas de um sal-Na de metil éster de ácido N-todos-trans-retinoil ciestéico e/ou sal-Na de metil éster de ácido N-13-cis-retinoil cistéico, a razão peso-por-peso de sal-Na de metil éster de ácido N-todos-trans-retinoil ciestéico e/ou sal-Na de metil éster de ácido N-13-cis-retinoil cistéico para o complexo ser de cerca de 0,5:1 a cerca de 20;1. Uma composição farmacêutica compreendendo tal DDS. Métodos de preparação de tal DDS e tal composição farmacêutica. Uso de tal DDS e composição farmacêutica para tratamento de câncer.

Description

Campo da invenção
[001] Esta invenção se refere a um sistema de liberação de droga para administração de substâncias farmaceuticamente ativas, uma composição farmacêutica compreendendo tal sistema de liberação de droga, e métodos de preparação de tal sistema de liberação de droga. Além disso, a invenção também se refere ao uso de tal sistema de liberação da droga para a preparação de um medicamento para o tratamento de câncer.
Fundamentos da Invenção
[002] Drogas com índices terapêuticos estreitos tem a desvantagem de que pequenas mudanças na dosagem podem caujsar efeitos tóxicos. Pacientes que tomam tais drogas frequentemente requerem extensivo monitoramento de modo que o nível de medicamento possa ser ajustado para assegurar resultados uniformes e seguros. Há uma demanda imperativa em acabar com a necessidade de tal monitoramento sem prejuízo dos resultados uniformes e seguros. Esta necessidade se torna particularmente pronunciada quando tais drogas são utilizadas em terapias combinadas.
[003] Terapia combinada, que é a administração simultânea de dois ou mais medicamentos para tratar uma única doença, é usada no tratamento de um grande número de condições, tais como, por exemplo, tuberculose, lepra, câncer, malária e AIDS/HIV.
[004] Em muitos casos, a terapia combinada traz inúmeras vantagens, tal como, menor taxa de falha no tratamento, menores proporções caso-fatalidade, menor desenvolvimento de resistência - e também menos necessidade de desenvolvimento de novas drogas. Contudo, a terapia combinada também sofre de um número de desvantagens, tal como antagonismo entre as drogas combiandas, que causam a redução de suas atividades individuais; aumentado risco de interações droga-droga prejudiciais; aumentado custo comparado com a monoterapia; e aumento da toxicidade potencial relacionada à droga.
[005] Quimioterapia combinada é usada extensivamente no tratamento de diferentes tipos de câncer, uma vez que esta melhora o perfil de sobrevivência comparado a monoterapia. Uma melhor solução pode ser obtida pela combinação de agentes antineoplásicos com diferentes mecanismos de ação que fornecem efeitos sinergísticos ou aditivos durante a terapia.
[006] O principal problema com a quimioterapia combinada é o aumento da toxicidade comparado com a administração seqüencial de agentes únicos. Isto pode ser contrabalançado limitando-se as doses, o que poderia levar a doses abaixo daquelas terapêuticas. Diferentes agentes também têm propriedades farmacocinéticas diferentes e isto torna difícil manter as concentrações de todos estes, em níveis sinergísticos ótimos nos tecidos alvo.
[007] Doxorrubicina é uma droga comumente utilizada em quimioterapia combinada. Esta possui uma excelente atividade antitumoral, mas infelizmente, também um índice terapêutico relativamente baixo, bem como, um espectro amplo de efeitos colaterais que limitam seu uso. Um dos efeitos colaterais é a cardiotoxicidade, o que é frequentemente desenvolvido como uma síndrome aguda ou subaguda. Danos do miocárdio podem ocorrer em maiores exposições a droga, e é recomendado que o tempo de vida cumulativo da doxorrubicina não exceda a 450-550 mg/m2. Esta cardiotoxicidade é a principal causa de empecilho ao uso de doxorrubicina em pacientes mais velhos e pacientes com doença cardíaca pré-existente.
[008] Várias tentativas têm sido feitas para fornecer combinações de antraciclinas/taxanas, por exemplo, de doxorrubicina e docetaxel, utilizando formulações convencionais. Esses compostos demonstram alta atividade monoterápica com diferentes mecanismos de ação: doxorrubicina inibe o progresso da enzima topoisomerase II através de toda o ciclo celular, enquanto docetaxel dificulta a divisão celular mitótica entre a metáfase e a anáfase impedindo a despolimerização/desmontagem dos microtúbulos fisiológicos. As combinações fornecidas têm mostrado serem mais efetivas do que as monoterapias correspondentes, mas também envolvem toxicidades mais altas. Isto impede a terapia de se tornar um método padrão para o tratamento de diferentes tipos de câncer, especialmente no caso de algumas condições tais como neutropenia febril.
Descrição da Invenção
[009] Seria desejável ser capaz de criar um novo sistema de liberação de droga que diminuiria a necessidade de extensivo monitoramento dos pacientes que tomam as drogas de índices terapêuticos estreitos.
[0010] Um objetivo da presente invenção é fornecer tal sistema de liberação de droga.
[0011] Um outro objetivo da presente invenção é fornecer um sistema de liberação de droga que reduziria ou eliminaria a toxicidade relacionada à droga associada a terapia combinada.
[0012] Assim, uma realização da invenção se refere a um sistema de liberação de droga para administração de uma substância farmaceuticamente ativa que é anfifílica catiônica por si própria, cuja substância farmaceuticamente ativa está presente no sistema de liberação de droga em partículas de um complexo entre a dita substância farmaceuticamente ativa e um sal sódico do metil éster de ácido N-todos- trans-retinoil cistéico, um sal sódico do metil éster de ácido N-13-cis-retinoil cistéico, ou uma combinação destes, as ditas partículas do dito complexo apresentando um tamanho médio efetivo de partícula menor do que cerca de 100 nm, onde: - as partículas do dito complexo são essencialmente amorfas; - as partículas do dito complexo estão aprisionadas em nanopartículas formadas por um sal sódico de metil éster de ácido N-todos-trans-retinoil cistéico, sal sódico de metil éster de ácido N-13-cis-retinoil cistéico, ou uma combinação desses; e - a razão peso-por-peso do dito sal sódico de metil éster de ácido N- todos-trans-retinoil cistéico, sal sódico de metil éster de ácido N-13-cis-retinoil cistéico, ou uma combinação desses, para o peso do dito complexo estar na faixa de cerca de 0,5:1 a cerca de 20:1.
[0013] Os índices terapêuticos de vários fármacos são significativamente melhorados pelo presente sistema de liberação de droga. Os efeitos colaterais causados pelas altas concentrações de drogas diretamente após as infusões são significativamente reduzidos pelo uso do presente sistema de liberação de droga, já que este mimetiza a infusão prolongada. As substâncias encapsuladas são impedidas de ser metabolizadas, e são liberadas gradualmente pela dissolução/erosão das partículas, o que ajuda a manter a concentração da droga dentro da janela terapêutica. Deve-se notar que além das concentrações tóxicas, as concentrações subterapêuticas, as quais de outra forma conduziriam ao desenvolvimento de resitência a droga, também são evitadas pela presente invenção.
[0014] A encapsulação dos diferentes tipos de fármacos nas nanopartículas obtidas pelo presente sistema de liberação de droga fornece transferência simultânea dessas substâncias para os alvos de ação, sincronizando de outro modo seus diferentes perfis farmacológicos (a meia vida do docetaxel é, por exemplo, cinco vezes maior do que a do doxorrubicina), estimulando assim, o desenvolvimento de uma ação sinergística dos constituintes da combinação.
[0015] A presente invenção é aplicável pra criar as formulações combinadas de dois ou mais tipos de substâncias farmaceuticamente ativas, tais como, por exemplo, substâncias antineoplásicas.
[0016] Entre as drogas que podem ser utilizadas no presente sistema de liberação de droga são agentes antineoplásicos solúveis em água, por exemplo, agentes que contenham um ou mais grupos amino, por exemplo, hidrocloretos de antraciclina. De acordo com um aspecto da presente invenção, a solubilidade de tais sais de antraciclina é significativamente reduzida pela substituição do ânion cloreto por um ânion metil éster de ácido N-todos-trans-retinoil cistéico, metil éster de ácido N-13-cis-retinoil cistéico, ou uma combinação desses. Os complexos insolúveis resultantes permitem que esses derivados de antraciclina sejam carregados nas nanopartículas do presente sistema de liberação de droga, assegurando uma lenta liberação das drogas. Exemplos de tais antraciclinas são doxorrubicina, daunorubicina, epirubicina, idarubicina, mitoxantrona e análogos naturais, sintéticos e semi-sintéticos desses.
[0017] Entre outros tipos de substâncias que podem ser usadas em combinações providas pela presente invenção estão: - agentes antineoplásicos insolúveis em água, tais como taxanas, por exemplo, paclitaxel, docetaxel e análogos naturais, sintéticos e semi-sintéticos desses; - alcalóides de vinca, tais como vincristina, vinblastina, vinorelbina e análogos naturais, sintéticos e semi-sintéticos desses; - inibidores de topoisomerase, tais como, por exemplo, irinotecan, topotecan, etoposide, teniposide e análogos naturais, sintéticos e semi-sintéticos desses; - agentes de acilação, tais como, por exemplo, amsacrina, procarbazina, biscloronitrosoureia e análogos naturais, sintéticos e semi-sintéticos desses.
[0018] As formulações combinadas inventivas podem ser providas em várias soluções aquosas. Estas podem ser diretamente administradas ou liofilizadas para uso futuro.
[0019] O tamanho das partículas no sistema de liberação de droga inventivo está na faixa de cerca de 8-100 nm.
[0020] A microscopia eletrônica de transmissão criogênica mostra que o sistema de liberação de droga inventivo que compreende taxanas e doxorrubicina consiste de partículas filiformes com um tamanho de cerca de 20 nm, que estão algumas vezes emaranhadas em agregados maiores. A diluição das formulações resulta numa redução do tamanho dos agregados.
Breve Descrição dos Desenhos
[0021] A presente invenção será descrita em mais detalhes na descrição seguinte, exemplos e desenhos anexos, em que:
[0022] Fig. 1 mostra o tamanho das partículas formadas por doxorrubicina, docetaxel, sal sódico de metil éster de ácido N-todos-trans-retinoil cistéico e sal sódico de metil éster de ácido N-13-cis-retinoil cistéico (p/p/p/p 1:1,1:1,65:1,65) em diferentes diluições. Solvente: solução aquosa de NaCl (5,9 mg/mL), KCl (0,3 mg/mL), CaCl2 (0,295 mg/mL), MgCl2 hexaidratado (0,2 mg/mL), acetato de sódio (4,1 mg/mL).
[0023] Fig. 2 mostra a distribuição do tamanho da partícula pelo volume da 6/24 formulação obtida pela reconstituição da mistura liofilizada de doxorrubicina, docetaxel, sal sódico de metil éster de ácido N-todos-trans-retinoil cistéico e sal sódico de metil éster de ácido N-13-cis-retinoil cistéico (p/p/p/p 1:1:1,65:1,65). Solvente: solução aquosa de NaCl (5,9 mg/mL), KCl (0,3 mg/mL), CaCl2 (0,295 mg/mL), MgCl2 hexaidratado (0,2 mg/mL), acetato de sódio (4,1 mg/mL). A concentração de doxorrubicina é de 0,5 mg/ml.
[0024] Fig. 3 mostra a distribuição do tamanho da partícula pelo volume da formulação obtida pela reconstituição da mistura liofilizada de doxorrubicina, paclitaxel, sal sódico de metil éster de ácido N-todos-trans-retinoil cistéico e sal sódico de metil éster de ácido N-13-cis-retinoil cistéico (p/p/p/p 1:2,5:3:3). Solvente: solução aquosa de NaCl (5,9 mg/mL), KCl (0,3 mg/mL), CaCl2 (0,295 mg/mL), MgCl2 hexaidratado (0,2 mg/mL), acetato de sódio (4,1 mg/mL). A concentração de paclitaxel é de 1 mg/ml.
Descrição das Realizações da Invenção
[0025] Antes da presente invenção ser revelada e descrita, deve-se compreender que esta invenção não está limitada às configurações particulares, etapas de processo, e materiais aqui revelados tal que configurações, etapas de processo e materiais podem variar um pouco. Deve-se compreender também que a terminologia aqui empregada é usada com o objetivo de descrever realizações particulares apenas e não é pretendida para ser limitativa, uma vez que o escopo da presente invenção será limitado apenas pelas reivindicações anexas e equivalentes destas.
[0026] Deve-se notar que, conforme usado nesse relatório e nas reivindicações, as formas do singular “um”, “uma”, e “o, a” incluem referências no plural, a menos que o contexto claramente mencione o contrário.
[0027] Nesse relatório, a menos que de outro modo mencionado, o termo “cerca de” que modifica a quantidade de um ingrediente nos sistemas de liberação de droga ou composições da invenção ou empregada nos métodos da invenção se referem à variação na quantidade numérica que pode ocorrer, por exemplo, através das medidas típicas e procedimentos de manipulação de líquidos utilizados para concentrar ou utilizar soluções no mundo real; através de erro inadvertido nesses procedimentos; através das diferenças na fabricação, fonte, ou pureza dos ingredientes empregados para produzir os sistemas de liberação de droga ou composições ou realização dos métodos; e similares. O termo “cerca de” também engloba quantidades que diferem devido às diferentes condições de equilíbrio para uma composição que resulta de uma mistura inicial em particular. Se ou não modificada pelo termo “cerca de”, as reivindicações incluem equivalentes às quantidades.
[0028] Nesse relatório, a menos que de outro modo mencionado, o termo “sistema de liberação de droga” se refere a uma formulação ou dispositivo que libera agente(s) terapêutico(s) para o(s) local(is) do corpo desejado(s) e/ou fornece liberação intermitente dos agente(s) terapêutico(s).
[0029] Nesse relatório, a menos que de outro modo mencionado, o termo “tamanho da partícula” se refere ao diâmetro médio Z conforme medido pelo espalhamento de luz dinâmico com o uso de laser vermelho com um comprimento de onde de 633 nm. O termo “um tamanho médio efetivo de partícula menor do que cerca de 100 nm” significa que pelo menos 90% das partículas tem um tamanho menor do que cerca de 100 nm quando medida pela técnica acima mencionada.
[0030] Nesse relatório, a menos que de outro modo mencionado, o termo “nanopartícula” se refere a partículas microscópicas cujo tamanho é medido em nanômetros. As nanopartículas da invenção estão tipicamente na faixa de cerca de 1 a cerca de 999 nm em diâmetro, e podem incluir uma molécula biologicamente ativa aprisionada, encapsulada ou aderida.
[0031] Nesse relatório, a menos que de outro modo mencionado, o termo “solubilidade” de uma substância se refere a capacidade daquela substância ser dissolvida em um solvente específico em torno da temperatura ambiente, o que significa entre cerca de 15°C e cerca de 38°C.
[0032] Nesse relatório, a menos que de outro modo mencionado, o termo “amorfo” é pretendido para indicar uma estrutura sólida que é tanto não-cristalina quanto consiste de cristais muito pequenos que possuem um tamanho de partícula de cerca de 10 nm ou menos.
[0033] Nesse relatório, a menos que de outro modo mencionado, o termo “composto citotóxico” se refere a um composto que é capaz de interromper o crescimento ou matar células.
[0034] Nesse relatório, a menos que de outro modo mencionado, o termo “composto citostático” se refere a um composto que é capaz de conduzir as células, embora não necessariamente lisadas ou mortas, a um estado não-proliferativo permanente.
[0035] Nesse relatório, a menos que de outro modo mencionado, o termo “derivado” se refere a um composto formado a partir da estrutura original tanto diretamente, por reação química da estrutura original, quanto pela “modificação” que é uma substituição parcial da estrutura original, ou por engenharia e síntese de novo. Derivados podem ser sintéticos, ou podem ser produtos metabólicos de uma célula ou uma reação enzimática in vitro.
[0036] Numa realização do sistema de liberação de droga a substância farmaceuticamente ativa apresenta uma solubilidade per se em água de 4 mg/ml, e aquela do dito complexo é um complexo não-covalente que possui uma solubilidade em água abaixo de 0,1 mg/ml.
[0037] Numa outra realização do sistema de liberação de droga inventivo, o dito complexo apresenta um tamanho médio efetivo de partícula menor do que cerca de 50 nm. Partículas menores são menos prováveis se ser detectadas pelo sistema retículo-endotelial, que protege o corpo contra microorganismos invasores como vírus e bactérias.
[0038] Ainda numa realização do sistema de liberação de droga inventivo, a razão do dito sal sódico de metil éster de ácido N-todos-trans-retinoil cistéico, sal sódico de metil éster de ácido N-13-cis-retinoil cistéico, ou combinação desses, para o peso do dito complexo ficar na faixa de cerca de 1:1 a cerca de 10:1.
[0039] Numa outra realização da presente invenção, o sistema de liberação de droga compreende pelo menos uma outra substância farmaceuticamente ativa que possui uma uma solubilidade per se em água menor do que 100 μg/ml, a dita substância farmaceuticamente ativa estando na forma de um particulado com um tamanho médio efetivo de partícula menor do que cerca de 100 nm, onde as partóculas da dita outra substância farmaceuticamente ativa são essencialmente amorfas; as partículas da dita outra substância farmaceuticamente ativa estão aprisionadas junto com as partículas do dito complexo nas ditas nanopartículas; e a razão peso-por-peso do dito sal sódico de metil éster de ácido N-todos-trans-retinoil cistéico, sal sódico de metil éster de ácido N-13-cis-retinoil cistéico, ou combinação desses, para o peso combinado da dita outra substância farmaceuticamente ativa e o dito complexo estar na faixa de cerca de 0,5:1 a cerca de 20:1. Em um aspecto dessa realização, o dito complexo apresenta um tamanho médio efetivo de partícula menor do que cerca de 50 nm. Em um outro aspecto desta realização a razão peso-por-peso do dito sal sódico de metil éster de ácido N-todos-trans-retinoil cistéico, sal sódico de metil éster de ácido N-13-cis-retinoil cistéico, ou combinação desses, para o peso do dito complexo estar na faixa de cerca de 1:1 a cerca de 10:1. De acordo com um outro aspecto dessa realização, a dita outra substância farmaceuticamente ativa possui um tamanho médio efetivo de partícula menor do que cerca de 50 nm, e/ou o dito complexo possui um tamanho médio efetivo de partícula menor do que cerca de 50 nm. Ainda num outro aspecto dessa realização a razão peso-por-peso do dito sal sódico de metil éster de ácido N-todos-trans-retinoil cistéico, sal sódico de metil éster de ácido N-13-cis- retinoil cistéico, ou combinação desses, o peso combinado da dita outra substância farmaceuticamente ativa e o dito complexo está na faixa de cerca de 1:1 a cerca de 10:1.
[0040] Numa outra realização da presente invenção pelo menos uma das ditas substâncias farmaceuticamente ativas é um composto citotóxico ou citostático.
[0041] Em outra realização da presente invenção o sistema de liberação de droga compreende pelo menos uma outra substância farmaceuticamente ativa que tem uma solubilidade por si na água de menos de aproximadamente 100 μg/ml, outra substância farmaceuticamente ativa que está na forma de particulado com um tamanho de partícula médio eficaz de menos de aproximadamente 100 nm, em que as partículas de outra substância farmaceuticamente ativa são essencialmente amorfas; as partículas de outra substância farmaceuticamente ativa são aprisionadas junto com as partículas do complexo em nanopartículas; e a proporção de peso a peso de sal de sódio do ou metil éster de N-todos-trans-retinoil cistéico ácido, sal de sódio de metil éster de N- 13-cis-retinoil cistéico ácido, ou combinação disso, ao peso combinado de outra substância farmaceuticamente ativa e o complexo está na faixa de aproximadamente 0,5:1 a aproximadamente 20:1. Em um aspecto desta realização que o complexo tem um tamanho de partícula médio eficaz de menos de aproximadamente 50 nm. Em outro aspecto desta realização a proporção de peso a peso de sal de sódio de metil éster de N-todos-trans-retinoil cistéico ácido, sal de sódio do metil éster de N-13-cis- retinoil cistéico ácido, ou combinação disso, ao peso do complexo está na faixa de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 10:1. Segundo um novo aspecto desta realização que outra substância farmaceuticamente ativa tem um tamanho de partícula médio eficaz de menos de aproximadamente 50 nm, e/ou que o complexo tem um tamanho de partícula médio eficaz de menos de aproximadamente 50 nm. Em um ainda novo aspecto desta realização a proporção de peso a peso de sal de sódio do metil éster de N-todos-trans-retinoil cistéico ácido, sal de sódio do metil éster de N- 13-cis-retinoil cistéico ácido, ou combinação disso, ao peso combinado de outra substância farmaceuticamente ativa e que o complexo está na faixa de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 10:1.
[0042] Em outra realização da invenção pelo menos uma das substâncias farmaceuticamente ativas é um composto citotóxico ou um citostático.
[0043] Em uma nova realização da presente invenção pelo menos uma substância farmaceuticamente ativa é um composto citostático ou citotóxico. Em um aspecto desta realização o composto citostático ou citotóxico é uma forma protonada de doxorrubicina, mitoxantrona, epirubicina, daunorubicina, idarubicina, topotecan, irinotecan, vinblastina, vincristina, vinorelbina, amsacrina, procarbazina, mecloretamina, ou combinação desses. Em um aspecto mais específico desta realização, o composto é uma forma desprotonada de doxorrubicina; em outro aspecto mais específico desta realização, o composto é uma forma desprotonada de mitoxantrona.
[0044] Em outro aspecto da realização da presente invenção na qual o sistema de liberação de droga compreende pelo menos uma outra substância farmaceuticamente ativa que tem uma solubilidade per si em água de menos de aproximadamente 100 μg/ml, a outra substância farmaceuticamente ativa é um composto citostático ou citotóxico. Em um outro aspecto desta realização o composto citostático ou citotóxico é uma taxana. Em ainda outro aspecto desta realização, taxana é selecionada entre paclitaxel, docetaxel, e derivados desses. Em outro aspecto desta realização pelo menos uma substância farmaceuticamente ativa e outra substância farmaceuticamente ativa são compostos citostáticos ou citotóxicos; em um aspecto desta realização pelo menos uma substância farmaceuticamente ativa é uma forma protonada de doxorrubicina, mitoxantrona, epirubicina, daunorubicina, idarubicina, topotecan, irinotecan, vinblastina, vincristina, vinorelbina, amsacrina, procarbazina, mecloretamina, ou combinação desses; em um aspecto específico desta realização, o composto é uma forma protonada de doxorrubicina; no outro aspecto específico desta realização, o composto é uma forma protonada de mitoxantrona; em outro aspecto específico desta realização a outra substância farmaceuticamente ativa é uma taxana; em um novo aspecto específico desta realização a taxana é selecionada entre paclitaxel, docetaxel, e derivados desses.
[0045] Outra realização da presente invenção se refere ao sistema de liberação de droga para o uso no tratamento de câncer.
[0046] Outra realização da invenção se refere a uma composição farmacêutica que compreende um carreador farmaceuticamente aceitável e um sistema de liberação de droga do dito tipo. Em um aspecto desta realização a composição farmacêutica está na forma de uma solução aquosa, um gel, um creme, um ungüento, um comprimido, uma cápsula, ou um softgel.
[0047] Outra realização da invenção se refere ao uso de um sal sódico de metil éster de ácido N-todos-trans-retinoil cistéico, um sal sódico de metil éster de ácido N- 13-cis-retinoil cistéico, ou combinação desses, na preparação do sistema de liberação de droga segundo a presente invenção.
[0048] Ainda outra realização, a presente invenção se refere ao método de preparação de um sistema de liberação de droga do tipo inventivo, no qual o tamanho do complexo é controlado para ter um tamanho médio efetivo de partícula menor do que cerca de 100 nm pelo ajuste da razão peso-por-peso de sal sódico de metil éster de ácido N-todos-trans-retinoil cistéico, sal sódico de metil éster de ácido N-13-cis- retinoil cistéico, ou combinação desses, para o peso do complexo estar na faixa de aproximadamente 0,5:1 a aproximadamente 20:1.
[0049] Ainda uma nova realização da presente invenção se refere a um método de preparação de um sistema de liberação de droga do tipo inventivo que compreende pelo menos uma outra substância farmaceuticamente ativa, na qual o tamanho da outra substância farmaceuticamente ativa e das partículas do complexo são controlados para ter um tamanho médio efetivo de partícula menor do que cerca de 100 nm pelo ajuste da razão peso-por-peso de sal sódico de metil éster de ácido N-todos-trans- retinoil cistéico, sal sódico de metil éster de ácido N-13-cis-retinoil cistéico, ou combinação desses, para o peso combinado da outra substância farmaceuticamente ativa e do dito complexo, para estar na faixa de aproximadamente 0,5:1 a aproximadamente 20:1.
[0050] Outra realização da presente invenção se refere a um método de preparação de um sistema de liberação de droga do tipo inventivo, na qual pelo menos uma substância farmaceuticamente ativa é tratada com uma primeira solução aquosa de um sal sódico de metil éster de ácido N-todos-trans-retinoil cistéico, um sal sódico de metil éster de ácido N-13-cis-retinoil cistéico, ou combinação desses para formar partículas do complexo; e as partículas formadas do complexo são além disso tratadas em uma segunda solução aquosa de um sal sódico de metil éster de ácido N-todos- trans-retinoil cistéico, um sal sódico de metil éster de ácido N-13-cis-retinoil cistéico, ou combinação desses, até que as partículas do complexo sejam dissoslvidas na segunda solução aquosa . Em um aspecto desta realização, a primeira solução aquosa e a segunda solução aquosa são uma e a mesma solução aquosa, em que a solução aquosa da quantidade total de sal sódico de metil éster de ácido N-todos-trans-retinoil cistéico, um sal sódico de metil éster de ácido N-13-cis-retinoil cistéico, ou combinação desses, é suficiente para formar partículas do complexo; e dissolver o complexo.
[0051] Outra realização da invenção se refere a um método da preparação de um sistema de liberação de droga do tipo inventivo que compreende pelo menos uma outra substância farmaceuticamente ativa, na qual a outra substância farmaceuticamente ativa é tratada com uma primeira solução aquosa de um sal sódico de metil éster de ácido N-todos-trans-retinoil cistéico, um sal sódico de metil éster de ácido N-13-cis-retinoil cistéico, ou combinação desses, até a outra substância farmaceuticamente ativa é dissolvida na primeira solução aquosa; pelo menos uma substância farmaceuticamente ativa é tratada com uma segunda solução aquosa de um sal sódico de metil éster de ácido N-todos-trans-retinoil cistéico, um sal sódico de metil éster de ácido N-13-cis-retinoil cistéico, ou combinação desses para formar partículas do dito complexo; e as partículas formadas do complexo são tratadas na segunda solução aquosa com o sal sódico de metil éster de ácido N-todos-trans- retinoil cistéico, um sal sódico de metil éster de ácido N-13-cis-retinoil cistéico, ou combinação desses, até que as partículas do complexo sejam dissolvidas na segunda solução aquosa . Em um aspecto desta realização, a primeira solução aquosa e a segunda solução aquosa é uma e a mesma solução aquosa, em que a solução aquosa da quantidade total de sal sódico de metil éster de ácido N-todos-trans-retinoil cistéico, um sal sódico de metil éster de ácido N-13-cis-retinoil cistéico, ou combinação desses, é suficiente para dissolver a outra substância farmaceuticamente ativa; formar as partículas do dito complexo; e dissolver o complexo.
[0052] Outra realização da presente invenção se refere a um sistema de liberação de droga obtenível por algum dos métodos inventivos. Uma nova realização da presente invenção se refere a uma composição farmacêutica que compreende um carreador farmaceuticamente aceitável e tal sistema de liberação de droga; no aspecto desta realização, a composição farmacêutica está na forma de uma solução aquosa, um gel, um creme, um ungüento, um comprimido, uma cápsula, ou um softgel.
[0053] Outra realização da presente invenção se refere ao uso de um sistema de liberação de droga do tipo inventivo para a preparação de um medicamento para o tratamento de câncer.
[0054] Uma nova realização da presente invenção se refere a um método de tratamento de câncer, no qual a composição farmacêutica inventiva é administrada em uma quantidade terapeuticamente eficaz a um paciente que necessita de tal tratamento.
[0055] Uma nova realização da presente invenção se refere ao uso da composição farmacêutica inventiva para a preparação de um medicamento no tratamento de câncer.
[0056] Uma nova realização da presente invenção se refere a um método de tratamento de câncer, no qual o sistema de liberação de droga inventivo é administrado em uma quantidade terapeuticamente eficaz a um paciente que necessita de tal tratamento.
[0057] A invenção será ilustrada com mais detalhes com os exemplos não- restritivos seguintes.
Exemplos MATERIAIS E MÉTODOS
[0058] As formulações usadas foram tanto recentemente preparadas quanto obtidas pela reconstituição das substâncias farmaceuticamente ativas liofilizadas com um sal sódico de metil éster de ácido N-todos-trans-retinoil cistéico, um sal sódico de metil éster de ácido N-13-cis-retinoil cistéico, ou combinação desses, por uma solução específica para a reconstituição.
[0059] Doxorrubicina foi adquirida da Mercian Corporation, Japão. Paclitaxel foi adquirido da Sigma-Aldrich AB, Suécia. Docetaxel foi adquirido da ScinoPharm Ltd., Taiwan. Mitoxantrona e Topotecan foram adquiridos de KB Chemtronica, Suécia. Adriamycin foi adquirida em farmácias e reconstituída de acordo com a informação prescrita pelos fabricantes.
[0060] O tamanho da partícula das formulações foi medido pelo método de espalhamento de luz dinâmico com o uso de um raio laser vermelho (633 nm, Nano- ZS, Malvern Instruments Ltd). Os valores médios de três medições independentes foram calculados por plotagem do tamanho de partícula. As barras Y-de erro são compostas por +/- o desvio padrão das medições.
[0061] Para a avaliação de citotoxidade em células in vitro, diferentes linhagens de célula de tumor humanas foram adquiridas da Coleção de Cultura Tipo Americana (Rockville, Md., os EUA): Linhagem de célula de adenocarcinoma humano de mama MDA-MB-231 (ATCC-HTB-26, Lote 3576799), Linhagem de célula de adenocarcinoma humano de ovário SKOV-3 (ATCC-HTB-77, Lote 3038337) e Linhagem de célula de câncer de pulmão Humano Não-pequena A549 (ATCC-CCL-185, Lote 3244171). As células MDA-MB-231 foram propagadas no meio de cultura MEM com L-glutamine 2 mm, soro bovino fetal 10% (FBS) e antibióticos. As células SKOV-3 foram cultivadas em meio de cultura McCoy 5A, complementado com L-glutamine 1,5 mm, FBS 10 % e antibióticos. Todos os meios e suplementos foram adquiridos da Sigma-Aldrich Co (St. Louis, Mi., USA). A propagação de célula de todas as linhagens foi executada em frascos de cultura BD Falcon™ de 25 ou 75 cm2 (Becton Dickinson Labware). As células A549 foram cultivadas em meio de cultura Ham’s F-12 com L-glutamina 1 mm, FBS 10% e antibióticos. A propagação de células de todas as linhagens foi executada nos frascos de cultura BD Falcon™ de 25 ou 75 cm2.
[0062] O teste de citotoxidade da droga foi executado utilizando placas de cultura BD Falcon™ de 96 poços para células aderentes (Becton Dickinson Labware). Essas placas foram semeadas com 8x103 células/poço de MDA-MB-231, 10x103 células/poço de SKOV-3 ou 6x103 células/poço de A549 em um volume de 200 μl/poço. Ambos os frascos e placas de cultura foram incubados para crescimento de células a 37 °C em uma atmosfera umedecida de 95% de ar e5% de CO2.
[0063] As culturas de célula foram deixadas nas placas de cultura para aderirem durante 24 horas de incubação. No dia 1 depois da semeadura das céulas, 4 μL das soluções das formulações a serem testadas com diferentes concentrações em solventes apropriados foram acrescentados aos poços das culturas (dose - experimentos de resposta). Nas culturas controle, 4 μL dos solventes foram acrescentados como controle do solvente. As células foram incubadas por 2-4 dias consecutivos. No fim do período de incubação, as células aderentes foram separadas por tripsinização e o número de células viáveis foi contado usando teste de exclusão trypan blue e um hemocitômetro. Todos os experimentos foram executados pelo menos três vezes e os dados foram conseguidos de uma média das três determinações para cada quatro replicatas. Os resultados foram expressos como número de célula médio± SE e as diferenças entre a série de teste e controle avaliada por meio do t-teste de Student. A citotoxidade da droga foi avaliada com base na extensão da inibição do crescimento celular. A inibição do crescimento celular pelas drogas testadas foi calculada como se segue:
Figure img0001
[0064] Na série de controle 4 μL de diferentes solventes usados para o teste da droga foram acrescentados às culturas como controles negativos dos solventes. As diferenças entre essas séries de controle foram insignificantes; por isso, uma média de controles negativos foi aplicada para os cálculos.
[0065] As soluções aquosas de ADRIAMYCIN ® (hidrocloreto de doxorrubicina) e as soluções de metanol de docetaxel foram usadas como controles positivos. As diferenças de inibição de crescimento por essas drogas em diferentes solventes foram insignificantes; por isso, uma inibição média dos controles positivos foi aplicada para os cálculos.
[0066] O IC50 médio± SE foi calculado com base em pelo menos três experimentos separados.
[0067] Os fatores de melhoramento (EF) foram calculados dividindo IC50 da droga de comparação do controlecom IC50 da formulação inventiva. Exemplo 1 Formação de um sal insolúvel de água de doxorrubicina e metil éster de N-todos-trans-retinoil cistéico ácido
[0068] Soluções aquosas de sal sódico de metil éster de ácido N-todos-trans- retinoil cistéico (2 ml, 5 mg/mL) e hidrocloreto de doxorrubicina (6 ml, 2 mg/ml) foram preparadas por mistura em um tubo de ensaio de 10 ml. Durante a mistura, uma fina precipitação emergiu. O precipitado foi separado por centrifugação do tubo de ensaio em 3000 rpm por 10 minutos. O sobrenadante foi retirado e o precipitado foi agitado com 10 ml de água seguida de uma nova centrifugação. Depois de três procedimentos de lavagem adicionais como descrito acima, o sobrenadante foi filtrado por um filtro de 0,2 μm para retirar possíveis grandes agregados do produto. A solubilidade do complexo de doxorrubicina foi medida pelo método UV com comprimento de onda de 350 nm e considerada ser 0,0002 mg/ml. Exemplo 2 Formulação de doxorrubicina, paclitaxel e sal de sódio de metil éster de N-13-cis-retinoil cistéico ácido em uma proporção p/p/p 1:2,5:7
[0069] Uma solução de metanol de paclitaxel (200 ml, 1,2 mg/ml) e sal sódico de metil éster de ácido N-13-cis-retinoil cistéico (134,4 ml, 5 mg/ml) foi preparada pela mistura em um balão de fundo redondo de 1000 ml e a solução obtida foi evaporada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em água (120 ml) e uma solução aquosa de hidrocloreto de doxorrubicina (48 ml, 2 mg/mL) foi adicionada gota a gota à solução obtida sob agitação. A solução combinada foi agitada por 30 minutos adicionais, filtrada por um filtro de 0,2 μm e liofilizada. Exemplo 3 Formulação de doxorrubicina, docetaxel e sal de sódio de metil éster de ácido N-todos-trans-retinoil cistéico em uma proporção p/p/p 1:1:4
[0070] Uma solução de metanol de docetaxel (100 ml, 1 mg/ml) e sal sódico de metil éster de ácido N-todos-trans-retinoil cistéico (80 ml, 5 mg/ml) foi preparada pela mistura em um balão de fundo redondo de 1000 ml e a solução obtida foi evaporada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em água (100 ml) e uma solução aquosa de hidrocloreto de doxorrubicina (50 ml, 2 mg/mL) foi adicionada gota a gota à solução obtida sob agitação. A solução combinada foi agitada por 30 minutos adicionais, filtrada por um filtro de 0,2 μm e liofilizada. Exemplo 4 Formulação de mitoxantrona, topotecan, paclitaxel e sal de sódio de metil éster de ácido N-todos-trans-retinoil cistéico em uma proporção p/p/p/p 2:1:20:40
[0071] Uma solução de metanol de paclitaxel (200 ml, 1,2 mg/ml) e sal sódico de metil éster de ácido N-todos-trans-retinoil cistéico (96 ml, 5 mg/ml) foi preparada pela mistura em um balão de fundo redondo de 1000 ml e a solução obtida foi evaporada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em água (120 ml) e uma solução aquosa de diidrocloreto de mitoxantrona (12 ml, 2 mg/mL) e uma solução aquosa do hidrocloreto de topotecan (6 ml, 2 mg/ml) foram adicionadas gota a gota à solução obtida sob agitação. A solução combinada foi agitada por 30 minutos adicionais, filtrada por um filtro de 0,2 μm e liofilizada. Exemplo 5 A investigação da dependência do tamanho da partícula ajusta na concentração de doxorrubicina na formulação formada por doxorrubicina, docetaxel, o sal sódico de metil éster de ácido N-todos-trans-retinoil cistéico e sal sódico de metil éster de ácido N-13-cis-retinoil cistéico (w/w/w 1:1:1.65:1.65)
[0072] As soluções estiveram preparadas pela reconstituição de amostras secadas de geada de misturas de doxorrubicina, docetaxel, o sal sódico de metil éster de ácido N-todos-trans-retinoil cistéico e sal sódico de metil éster de ácido N-13-cis- retinoil cistéico (p/p/p 1:1:1,65:1,65) na solução aquosa que contém NaCl (5,9 mg/mL), KCl (0,3 mg/mL), CaCl2 (0,295 mg/mL), MgCl2 hexahidratado (0,2 mg/mL), acetato de sódio (4,1 mg/mL).
Figure img0002
[0073] Como mostrado na Tabela 1 e Figura 1 as concentrações mais baixas de doxorrubicina conduz ao menor tamanho de partícula na faixa de concentração de 0,25 a 1 mg/ml. A diluição adicional não influi significativamente no tamanho de partícula. Exemplo 6 Investigação da sinergia da ação de doxorrubicina e docetaxel em culturas de Linhagens de células de adenocarcinoma humano de ovário SKOV-3
[0074] As formulações liofilizadas de doxorrubicina/docetaxel/methyl éster de ácido N-todos-trans-retinoil cistéico/metil éster de N-13-cis-retinoil cistéico que contém quantidades equimolares de doxorrubicina e docetaxel (p/p/p/p 1:1,4:2:2) foram usadas. O EF foi calculado para ADRIAMYCIN ®. O IC50 das misturas 5 docetaxel-doxorrubicina é baseado na soma das quantidades de citostática. Os resultados são estabelecidos adiante na Tabela 2 abaixo. Tabela 2
Figure img0003
Figure img0004
[0075] Um efeito sinérgico forte de doxorrubicina e docetaxel é indicado pelo fato de que EF das adições consecutivas de doxorrubicina e docetaxel é > 1. A criação da formulação de nanopartícula aumenta adicionalmente a potência da combinação. Exemplo 7 5 Avaliação da Citotoxidade das Formulações em Culturas de Linhagens de células de Adenocarcinoma humano de mama MDA-MB-231
[0076] As formulações que contêm uma mistura de complexos do metil éster de ácido N-todos-trans-retinoil cistéico e o metil éster de ácido N-13-cis-retinoil cistéico foram preparadas dissolvendo o pó liofilizado. Os IC50 foram baseados na 10 concentração de doxorrubicina. Os fatores de melhoramento foram caculados para doxorrubicina. Os resultados estão estabelecidos adiante na Tabela 3 abaixo. Tabela 3
Figure img0005
Figure img0006
Exemplo 8 Avaliação de Citotoxidade das Formulações em Culturas de Linhagens de células de Adenocarcinoma humano de ovário SKOV-3
[0077] As formulações que contêm uma mistura de complexos do metil éster 5 de ácido N-todos-trans-retinoil cistéico e o metil éster de ácido N-13-cis-retinoil cistéico foram preparadas dissolvendo o pó liofilizado. Os IC50 foram baseados na concentração de doxorrubicina. Os fatores de melhoramento foram caclulados para doxorrubicina. Os resultados estão estabelecidos adiante na Tabela 4 abaixo. Tabela 4
Figure img0007
Figure img0008
Exemplo 9 Avaliação da Citotoxidade das Formulações em Culturas de Linhagens de Célula de câncer de Pulmão Humano Não-pequena A549
[0078] As formulações que contêm uma mistura de complexos de metil éster de ácido N-todos-trans-retinoil cistéico e o metil éster de ácido N-13-cis-retinoil cistéico foram preparadas dissolvendo o pó liofilizado. Os IC50 foram baseados na concentração de doxorrubicina. Os fatores de melhoramento foram caclulados para doxorrubicina. Os resultados são estabelecidos adiante na abela 5 abaixo. 5 Tabela 5
Figure img0009
Figure img0010
[0079] Embora a invenção tenha sido descrita quanto a algumas realizações, inclusive o melhor modo atualmente conhecido dos inventores, deve-se entender que várias modificações e alterações, uma vez que seriam óbvias para um técnico versado na arte, podem ser feitas sem sair do escopo da invenção como estabelecida adiante 5 nas reivindicações aqui anexadas.

Claims (26)

1. Sistema de liberação de droga para administração de uma substância farmaceuticamente ativa que é anfifílica catiônica por si própria, cuja substância farmaceuticamente ativa está presente no sistema de liberação de droga em partículas de um complexo entre a dita substância farmaceuticamente ativa e o sal sódico de metil éster de ácido N-todos-trans- retinoil cistéico, um sal sódico de metil éster de ácido N-13-cis-retinoil cistéico, ou uma combinação desses as ditas partículas do dito complexo tendo um tamanho médio efetivo de partícula menor do que 50 nm, CARACTERIZADO por: - as partículas do dito complexo serem essencialmente amorfas; - as partículas do dito complexo estarem aprisionadas em nanopartículas formadas por um sal sódico de metil éster de ácido N-todos- trans-retinoil cistéico, sal sódico de metil éster de ácido N-13-cis-retinoil cistéico, ou uma combinação desses; e - a razão peso-por-peso do dito sal sódico de metil éster de ácido N-todos-trans-retinoil cistéico, sal sódico de metil éster de ácido N-13-cis- retinoil cistéico, ou uma combinação desses, para o peso do dito complexo estar na faixa de 0,5:1 a 20:1.
2. Sistema de liberação de droga de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pela dita substância farmaceuticamente ativa ter uma solubilidade per se em água de pelo menos 4 mg/ml, e que o dito complexo é um complexo não covalente que possui uma solubilidade em água abaixo de 0,01 mg/ml.
3. Sistema de liberação de droga de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pela razão peso-por-peso do dito sal sódico de metil éster de ácido N-todos-trans-retinoil cistéico, sal sódico de metil éster de ácido N-13-cis-retinoil cistéico, ou uma combinação desses, para o peso do dito complexo estar na faixa de 1:1 a 10:1.
4. Sistema de liberação de droga de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO por compreender pelo menos uma substância farmaceuticamente ativa que possui uma solubilidade per se em água menor do que 100 μg/ml, em que - as partículas da dita substância farmaceuticamente ativa são essencialmente amorfas; - as partículas da dita substância farmaceuticamente ativa estão aprisionadas junto com as partículas do dito complexo nas ditas nanopartículas; e - a razão peso-por-peso do dito sal sódico de metil éster de ácido N-todos-trans-retinoil cistéico, sal sódico de metil éster de ácido N-13-cis- retinoil cistéico, ou uma combinação desses, para o peso combinado da dita substância farmaceuticamente ativa e do dito complexo está na faixa de 0,5:1 a 20:1.
5. Sistema de liberação de droga de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pela dita razão peso-por-peso do dito sal sódico de metil éster de ácido N-todos-trans-retinoil cistéico, sal sódico de metil éster de ácido N-13-cis-retinoil cistéico, ou uma combinação desses, para o peso do dito complexo estar na faixa de 1:1 a 10:1.
6. Sistema de liberação de droga de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pela dita substância farmaceuticamente ativa ter um tamanho médio efetivo de partícula menor do que 50 nm, e/ou o dito complexo ter um tamanho médio efetivo de partícula menor do que 50 nm.
7. Sistema de liberação de droga de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pela dita razão peso-por-peso do dito sal sódico de metil éster de ácido N-todos-trans-retinoil cistéico, sal sódico de metil éster de ácido N-13-cis-retinoil cistéico, ou uma combinação desses, para o peso combinado da dita outra substância farmaceuticamente ativa e o dito complexo estar na faixa de 1:1 a 10:1.
8. Sistema de liberação de droga de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO por pelo menos uma das ditas substâncias farmaceuticamente ativas ser um composto citotóxico ou citostático.
9. Sistema de liberação de droga de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo dito composto citotóxico ou citostático ser uma forma protonada de doxorrubicina, mitoxantrona, epirubicina, daunorubicina, idarubicina, topotecan, irinotecan, vinblastina, vincristina, vinorelbina, amsacrina, procarbazina, mecloretamina, ou uma combinação desses.
10. Sistema de liberação de droga de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pela dita substância farmaceuticamente ativa ser um composto citotóxico ou citostático.
11. Sistema de liberação de droga de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo dito composto citotóxico ou citostático ser uma taxana.
12. Sistema de liberação de droga de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pela dita taxana ser selecionada entre paclitaxel, docetaxel e derivados desses.
13. Sistema de liberação de droga de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO por pelo menos uma das ditas substâncias farmaceuticamente ativas e a dita outra substância farmaceuticamente ativa serem compostos citotóxicos ou citostáticos.
14. Sistema de liberação de droga de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO por pelo menos uma das ditas substâncias farmaceuticamente ativas ser numa forma protonada de doxorrubicina, mitoxantrona, epirubicina, daunorubicina, idarubicina, topotecan, irinotecan, vinblastina, vincristina, vinorelbina, amsacrina, procarbazina, mecloretamina, ou uma combinação desses.
15. Sistema de liberação de droga de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pela dita substância farmaceuticamente ativa ser uma taxana.
16. Sistema de liberação de droga de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADO pela dita taxana ser selecionada entre paclitaxel, docetaxel e derivados desses.
17. Sistema de liberação de droga de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO por ser usado no tratamento de câncer.
18. Composição farmacêutica CARACTERIZADA por compreender um carreador farmaceuticamente aceitável e o sistema de liberação de droga conforme definido na reivindicação 1.
19. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADA por estar na forma de uma solução aquosa, um gel, um creme, um ungüento, um comprimido, ou um softgel.
20. Método de preparação de um sistema de liberação de droga de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO por - a dita substância farmaceuticamente ativa ser tratada com uma primeira solução aquosa de um sal sódico de metil éster de ácido N-todos- trans-retinoil cistéico, um sal sódico de metil éster de ácido N-13-cis-retinoil cistéico, ou uma combinação desses, para formar partículas do dito complexo; e - as partículas formadas do dito complexo serem ainda tratadas numa segunda solução aquosa de um sal sódico de metil éster de ácido N- todos-trans-retinoil cistéico, um sal sódico de metil éster de ácido N-13-cis- retinoil cistéico, ou uma combinação desses, até as ditas partículas do dito complexo serem dissolvidas na dita segunda solução aquosa.
21. Método de acordo com a reivindicação 20, CARACTERIZADO pela dita primeira solução aquosa e dita segunda solução aquosa serem uma e a mesma solução aquosa, em que a solução aquosa da quantidade total do sal sódico de metil éster de ácido N-todos-trans-retinoil cistéico, um sal sódico de metil éster de ácido N-13-cis-retinoil cistéico, ou uma combinação desses é suficiente para - formar partículas do dito complexo; e - dissolver o dito complexo.
22. Método de preparação de um sistema de liberação de droga conforme definido na reivindicação 4, CARACTERIZADO por - a dita substância farmaceuticamente ativa ser tratada com uma primeira solução aquosa de um sal sódico de metil éster de ácido N-todos- trans-retinoil cistéico, um sal sódico de metil éster de ácido N-13-cis-retinoil cistéico, ou uma combinação desses até a dita outra substância farmaceuticamente ativa ser dissolvida na dita primeira solução aquosa; - pelo menos uma da dita substância farmaceuticamente ativa ser tratada com uma segunda solução aquosa de um sal sódico de metil éster de ácido N-todos-trans-retinoil cistéico, um sal sódico de metil éster de ácido N- 13-cis-retinoil cistéico, ou uma combinação desses, para formar as partículas do dito complexo; e - as partículas formadas do dito complexo serem tratadas na dita segunda solução aquosa de um sal sódico de metil éster de ácido N-todos- trans-retinoil cistéico, um sal sódico de metil éster de ácido N-13-cis-retinoil cistéico, ou uma combinação desses, até as ditas partículas do dito complexo serem dissolvidas na dita segunda solução aquosa.
23. Método de acordo com a reivindicação 22, CARACTERIZADO pela dita primeira solução aquosa e dita segunda solução aquosa serem uma e a mesma solução aquosa, em que a solução aquosa da quantidade total do sal sódico de metil éster de ácido N-todos-trans-retinoil cistéico, um sal sódico de metil éster de ácido N-13-cis-retinoil cistéico, ou uma combinação desses é suficiente para - dissolver a dita outra substância farmaceuticamente ativa; - formar partículas do dito complexo; e - dissolver o dito complexo.
24. Sistema de liberação de droga, CARACTERIZADO por ser obtenível pelo método conforme definido na reivindicação 20.
25. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA por compreender um carreador farmaceuticamente aceitável e um sistema de liberação de droga conforme definido na reivindicação 24.
26. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 25, CARACTERIZADA por estar na forma de uma solução aquosa, um gel, um creme, um ungüento, um comprimido, uma cápsula ou um softgel.
BRPI0821739A 2007-12-19 2008-12-18 sistema de liberação de droga para administração de uma substância anfifílica catiônica farmaceuticamente ativa compreendendo nanopartículas, composição farmacêutica e método de preparação de sistema de liberação de droga BRPI0821739B8 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/SE2007/001128 WO2009078755A1 (en) 2007-12-19 2007-12-19 Drug delivery system for administration of a water soluble, cationic and amphiphilic pharmaceutically active substance
SEPCT/SE2007/001128 2007-12-19
PCT/SE2008/051517 WO2009078804A1 (en) 2007-12-19 2008-12-18 Drug delivery system for administration of a water soluble, cationic and amphiphilic pharmaceutically active substance

Publications (3)

Publication Number Publication Date
BRPI0821739A2 BRPI0821739A2 (pt) 2015-06-16
BRPI0821739B1 true BRPI0821739B1 (pt) 2021-03-02
BRPI0821739B8 BRPI0821739B8 (pt) 2021-05-25

Family

ID=40795733

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0821739A BRPI0821739B8 (pt) 2007-12-19 2008-12-18 sistema de liberação de droga para administração de uma substância anfifílica catiônica farmaceuticamente ativa compreendendo nanopartículas, composição farmacêutica e método de preparação de sistema de liberação de droga

Country Status (23)

Country Link
US (1) US8324274B2 (pt)
EP (1) EP2231193B1 (pt)
JP (1) JP5466174B2 (pt)
KR (1) KR101616135B1 (pt)
CN (1) CN101945671B (pt)
AU (1) AU2008339101B2 (pt)
BR (1) BRPI0821739B8 (pt)
CA (1) CA2709268C (pt)
CY (1) CY1121145T1 (pt)
DK (1) DK2231193T3 (pt)
EA (1) EA018559B1 (pt)
ES (1) ES2689509T3 (pt)
HR (1) HRP20181517T1 (pt)
HU (1) HUE039695T2 (pt)
LT (1) LT2231193T (pt)
MX (1) MX2010006906A (pt)
MY (1) MY150820A (pt)
NZ (1) NZ586858A (pt)
PL (1) PL2231193T3 (pt)
PT (1) PT2231193T (pt)
SI (1) SI2231193T1 (pt)
WO (2) WO2009078755A1 (pt)
ZA (1) ZA201004992B (pt)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009078754A1 (en) 2007-12-19 2009-06-25 Ardenia Investments, Ltd. Drug delivery system for administration of poorly water soluble pharmaceutically active substances
WO2009078756A1 (en) 2007-12-19 2009-06-25 Ardenia Investments, Ltd. Drug delivery system for administration of a water soluble, cationic and amphiphilic pharmaceutically active substance
CN112239418B (zh) * 2019-07-18 2023-07-07 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 视黄醇类化合物及其钠盐的制备方法
CN112321465B (zh) * 2019-07-18 2023-06-06 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 一种含苯基化合物、其中间体、制备方法及应用

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6197809B1 (en) * 1998-12-23 2001-03-06 Ardenia Investments Ltd. Compounds for the treatment of cancer
ID29246A (id) * 1999-03-11 2001-08-16 Ardenia Investments Ltd Senyawa-senyawa baru untuk pengobatan kanker
US6656504B1 (en) 1999-09-09 2003-12-02 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions comprising amorphous cyclosporine and methods of making and using such compositions
SE0101702D0 (sv) * 2001-05-15 2001-05-15 Ardenia Investments Ltd Novel potentiating compounds
KR100566911B1 (ko) * 2001-06-25 2006-04-03 주식회사 삼양사 약물 전달체용 음이온기-함유 양친성 블록 공중합체 및 그의 양이온성 약물과의 복합체
US20050249786A1 (en) * 2001-09-28 2005-11-10 Solubest Ltd. Hydrophilic dispersions of nanoparticles of inclusion complexes of amorphous compounds
US20050191359A1 (en) * 2001-09-28 2005-09-01 Solubest Ltd. Water soluble nanoparticles and method for their production
JP2004010479A (ja) * 2002-06-03 2004-01-15 Japan Science & Technology Corp ブロック共重合体とアンスラサイクリン系抗癌剤を含む新規固型製剤及びその製造法
SE0202311D0 (sv) * 2002-07-23 2002-07-23 Ardenia Investments Ltd Novel compounds, cytotoxic preparations comprising said compounds, methods of manufacture of said preparations, as well as methods of treatment
JP2006199590A (ja) * 2003-09-04 2006-08-03 Nano Career Kk 水溶性の塩基性薬物内包ナノ粒子含有組成物
WO2005089106A2 (en) * 2004-02-27 2005-09-29 Molecular Therapeutics, Inc. Degradable nanoparticles
US8945629B2 (en) * 2004-09-10 2015-02-03 University Of Wyoming Nanoparticles for cytoplasmic drug delivery to cancer cells
LT3248600T (lt) * 2005-02-18 2020-07-27 Abraxis Bioscience, Llc Terapinių agentų deriniai bei įvedimo būdai ir kombinuotas gydymas
KR101643416B1 (ko) * 2005-08-31 2016-07-27 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 증가된 안정성을 가진 수 난용성 약물의 조성물 및 제조방법
WO2009078754A1 (en) 2007-12-19 2009-06-25 Ardenia Investments, Ltd. Drug delivery system for administration of poorly water soluble pharmaceutically active substances
WO2009078756A1 (en) 2007-12-19 2009-06-25 Ardenia Investments, Ltd. Drug delivery system for administration of a water soluble, cationic and amphiphilic pharmaceutically active substance

Also Published As

Publication number Publication date
PT2231193T (pt) 2018-11-02
LT2231193T (lt) 2018-11-12
KR101616135B1 (ko) 2016-04-27
CN101945671B (zh) 2012-08-22
JP2011507840A (ja) 2011-03-10
ZA201004992B (en) 2011-03-30
US8324274B2 (en) 2012-12-04
PL2231193T3 (pl) 2019-01-31
WO2009078804A1 (en) 2009-06-25
EP2231193A4 (en) 2014-12-03
MX2010006906A (es) 2010-11-10
HUE039695T2 (hu) 2019-01-28
MY150820A (en) 2014-02-28
BRPI0821739B8 (pt) 2021-05-25
ES2689509T3 (es) 2018-11-14
AU2008339101A1 (en) 2009-06-25
NZ586858A (en) 2012-06-29
JP5466174B2 (ja) 2014-04-09
EP2231193A1 (en) 2010-09-29
BRPI0821739A2 (pt) 2015-06-16
CN101945671A (zh) 2011-01-12
AU2008339101B2 (en) 2015-08-06
CA2709268C (en) 2016-02-09
EA201070626A1 (ru) 2010-12-30
EP2231193B1 (en) 2018-07-18
HRP20181517T1 (hr) 2018-11-30
CY1121145T1 (el) 2020-05-29
WO2009078755A1 (en) 2009-06-25
EA018559B1 (ru) 2013-08-30
SI2231193T1 (sl) 2018-12-31
US20110236472A1 (en) 2011-09-29
CA2709268A1 (en) 2009-06-25
KR20100099290A (ko) 2010-09-10
DK2231193T3 (en) 2018-10-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2424476T3 (es) Nanopartículas cargadas con fármaco antitumoral quimioterápico
TWI619496B (zh) 疏水性喜樹鹼衍生物之醫藥組合物
CN103169729A (zh) 治疗剂的组合和给予方式以及联合治疗
JP5466172B2 (ja) 水に難溶性の薬学的に活性な物質を投与するためのドラッグ・デリバリー・システム
US20150328234A1 (en) Bufalin liposome, preparation method therefor and application thereof
BRPI0821741B1 (pt) sistema de liberação de droga para administração de uma substância anfifílica catiônica farmaceuticamente ativa compreendendo nanopartículas, composição farmacêutica, método de preparação de composição farmacêutica e seu uso
BRPI0821739B1 (pt) sistema de liberação de droga para administração de uma substância anfifílica catiônica farmaceuticamente ativa compreendendo nanopartículas, composição farmacêutica e método de preparação de sistema de liberação de droga
AU2009220942B2 (en) Methods of treatment employing prolonged continuous infusion of Belinostat
Miao et al. Preparation of DOX/BSANP and its antitumor effect on bel-7404 liver cancer cells in vitro and in vivo
WO2017000770A1 (zh) 药物组合物及其制备方法和用途
JP2022517352A (ja) マイトマイシンｃのリポソーム化プロドラッグを含むリポソーム組成物および製造法
TW201720447A (zh) 裝載活性成份之奈米粒子、彼等之製法及用途

Legal Events

Date Code Title Description
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]
B15K Others concerning applications: alteration of classification

Ipc: A61K 9/51 (2006.01), A61K 9/00 (2006.01), A61K 9/1

B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]

Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI

B25C Requirement related to requested transfer of rights

Owner name: ARDENIA INVESTMENTS, LTD. (GB)

Free format text: A FIM DE ATENDER A TRANSFERENCIA, REQUERIDA ATRAVES DA PETICAO NO 870190091715 DE 13/09/2019, E NECESSARIO APRESENTAR DOCUMENTO DEVIDAMENTE NOTARIZADO E COM APOSTILAMENTO OU LEGALIZACAO CONSULAR, TRADUCAO JURAMENTADA DO MESMO, ALEM DA GUIA DE CUMPRIMENTO DE EXIGENCIA.

B25B Requested transfer of rights rejected

Owner name: ARDENIA INVESTMENTS, LTD. (GB)

Free format text: INDEFERIDO O PEDIDO DE TRANSFERENCIA CONTIDO NA PETICAO 870190091715 DE 13/09/2019, POR AUSENCIA DE CUMPRIMENTO DA EXIGENCIA PUBLICADA NA RPI NO 2543, DE 01/10/2019.

B06U Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette]
B25A Requested transfer of rights approved

Owner name: OASMIA PHARMACEUTICAL AB (SE)

B06A Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B09X Republication of the decision to grant [chapter 9.1.3 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 02/03/2021, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS.

B16C Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 18/12/2008 OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF