CN101945671A - 用于水溶性阳离子两亲性的药用活性物质给药的药物递送系统 - Google Patents

用于水溶性阳离子两亲性的药用活性物质给药的药物递送系统 Download PDF

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Abstract

一种用于水溶性阳离子两亲性的药用活性物质(API)给药的药物递送系统(DDS)，该DDS包括由所述API和N-全反式-视黄酰基半胱氨酸甲酯的Na盐和/或N-13-顺式-视黄酰基半胱氨酸甲酯的Na盐形成的水溶性差的复合物的＜100nm的非晶形颗粒，所述颗粒俘获在由N-全反式-视黄酰基半胱氨酸甲酯的Na盐和/或N-13-顺式-视黄酰基半胱氨酸甲酯的Na盐形成的纳米颗粒中，N-全反式-视黄酰基半胱氨酸甲酯的Na盐和/或N-13-顺式-视黄酰基半胱氨酸甲酯的Na盐与所述复合物的w/w比例为约0.5∶1至约20∶1。一种包括这样的DDS的药用组合物。用于制备这样的DDS和这样的药用组合物的方法。这样的DDS和药用组合物用于治疗癌症的用途。

Description

用于水溶性阳离子两亲性的药用活性物质给药的药物递送系统
技术领域
本发明涉及用于药用活性物质给药的药物递送系统、包括这样的药物递送系统的药用组合物和制备这样的药物递送系统的方法。而且，本发明还涉及这样的药物递送系统在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
背景技术
治疗指数窄的药物具有剂量的小变化可能引起毒性作用的缺点。服用这样的药物的患者通常需要广泛地监测，以便可以调节药物水平以保证一致安全的结果。迫切需要除去这种监测的必要而不会危害一致安全的结果。当在联合治疗中使用这样的药物时，该需要变得特别重要。
联合治疗，即同时给药两种或多种药物以治疗单个疾病，用于治疗大量病症，比如例如结核病、麻疯病、癌症、疟疾和HIV/AIDS。
在许多情况下，联合治疗具有许多优点，比如降低治疗失败率、降低病死率、减缓耐药性的发展以及减少开发新药的需要。然而，联合治疗也具有许多潜在的缺点，比如联合药物之间的拮抗作用，导致其单独的活性降低；增加了不利的药物-药物相互作用的危险；与单一疗法相比增加了成本；和增加了药物相关毒性的可能。
联合化疗广泛地用于治疗不同类型的癌症，因为与单一疗法相比，它提高了存活状况(survival profile)。通过联合具有不同作用机制的抗肿瘤剂可以获得较好的结果，其在治疗期间提供了协同作用或叠加作用。
联合化疗的主要问题是与连续给药单一试剂相比，增加了毒性。这不可能通过限制剂量来抵消，因为这将引起剂量低于治疗剂量。不同的试剂也具有不同的药代动力学性质，这使得难于在靶组织中使所有药物的浓度都保持在最佳协同水平。
多柔比星是一种通常用于联合化疗的药物。它具有优良的抗癌活性，但是不幸地是，它也具有相对低的治疗指数，以及限制其使用的广谱副作用。一种这样的副作用是心脏毒性，其通常发展为急性或亚急性综合征。在更大的药物暴露下，可能出现心肌损伤，推荐的多柔比星的累积终身剂量不超过450-550mg/m2。该心脏毒性是阻止多柔比星用于老年患者和预先患有心脏病的患者的主要原因。
已经进行了一些尝试以使用常规制剂提供蒽环类/紫杉烷组合，例如多柔比星和多西他赛。这些化合物证实了具有不同作用机制的单一治疗的高活性：多柔比星抑制整个细胞周期期间酶拓扑异构酶II的发展，而多西他赛通过防止生理学微管解聚/分解而阻止分裂中期和后期之间的有丝分裂细胞分裂。证实提供的联合比相应的单一疗法更有效，但包括较高的毒性。这阻止了这种治疗成为用于治疗不同类型癌症的标准方法，特别是在某些病症比如发热性中性粒细胞减少症的情况下。
发明内容
人们期望能够创制一种药物递送系统，其能够减少广泛监测服用治疗指数窄的药物的患者的需要。
本发明的一个目的是提供这样的药物递送系统。
本发明的另一个目的是提供一种减少或消除与联合治疗相关的药物相关毒性的药物递送系统。
因此，本发明的一个实施方案涉及用于至少一种本身为阳离子两亲性分子的药用活性物质给药的药物递送系统，所述药用活性物质以所述药用活性物质和N-全反式视黄酰基半胱氨酸甲酯的钠盐、N-13-顺式-视黄酰基半胱氨酸甲酯的钠盐或它们的组合的复合物的颗粒的形式存在于所述药物递送系统中，所述复合物的所述颗粒的有效平均颗粒尺寸小于约100nm，其中
-所述复合物的颗粒基本上是非晶形的；
-所述复合物的颗粒俘获在由N-全反式-视黄酰基半胱氨酸甲酯的钠盐、N-13-顺式-视黄酰基半胱氨酸甲酯的钠盐或它们的组合形成的纳米颗粒中；和
-所述N-全反式-视黄酰基半胱氨酸甲酯的钠盐、N-13-顺式-视黄酰基半胱氨酸甲酯的钠盐或它们的组合与所述复合物重量的重量-重量比例为约0.5∶1至约20∶1。
通过本发明的药物递送系统显著地改善了多种药物的治疗指数。通过使用本发明的药物递送系统显著地降低了主要由于输注后即时的药物的高浓度引起的副作用，因为它模拟延长了输注。包囊的(encapsulated)物质可以防止被代谢掉，它们通过颗粒的溶解/侵蚀逐渐释放，从而有助于保持药物浓度在治疗窗内。应当注意，除了毒性浓度之外，本发明还避免了原本可能引起抗药性的发展的亚治疗浓度。
将不同类型的药物包囊到通过本发明药物递送系统获得的纳米颗粒中使得能够将这些物质同时向作用靶点转运，使它们原本不同的药代动力学特征(多西他赛的半衰期比例如多柔比星的半衰期高5倍)同步，因而刺激了所述联合组分的协同作用的发展。
本发明适用于创制两种或多种类型的药用活性物质例如抗肿瘤物质的联合制剂。
在本发明的药物递送系统中可以使用的药物为水溶性抗肿瘤剂，例如包含一个或多个氨基的这样的试剂，例如蒽环类盐酸盐。根据本发明的一个方面，通过用N-全反式-视黄酰基半胱氨酸甲酯、N-13-顺式-视黄酰基半胱氨酸甲酯或它们的组合的阴离子代替氯阴离子显著地降低了这样的蒽环类盐的溶解度。得到的不溶性复合物能够使这些蒽环类衍生物装填到本发明的药物递送系统的纳米颗粒中，从而确保了药物的缓慢释放。示例性的这样的蒽环类为多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、米托蒽醌和它们天然的、合成的和半合成的类似物。
本发明提供的联合中可以使用的其它种类的物质有：
-水不溶性的抗肿瘤剂，比如紫杉烷，例如紫杉醇、多西他赛和它们天然的、合成的和半合成的类似物；
-长春花生物碱，例如长春新碱、长春碱、长春瑞滨、长春地辛和它们天然的、合成的和半合成的类似物；
-拓扑异构酶抑制剂，比如例如依立替康、托泊替康、依托泊苷、替尼泊苷和它们天然的、合成的和半合成的类似物；和
-脂环化剂(Alcylating agents)，比如例如安吖啶、丙卡巴肼、双氯亚硝脲及它们的类似物。
本发明的联合制剂可以以多种水溶液提供。它们可以直接地给药或冷冻干燥用于之后的用途。
在得到的本发明的药物递送系统中的颗粒尺寸为约8-100nm。
低温透射电子显微技术表明包括紫杉烷和多柔比星的本发明的药物递送系统由尺寸为约20nm的线形颗粒组成，所述线形颗粒有时会缠绕形成更大的团聚体。稀释所述制剂会引起团聚体的尺寸减小。
附图说明
在下述说明书、实施例和附图中将更详细地描述本发明，其中
图1示出了不同稀释度的由多柔比星、多西他赛、N-全反式-视黄酰基半胱氨酸甲酯的钠盐和N-13-顺式-视黄酰基半胱氨酸甲酯的钠盐(w/w/w 1∶1∶1.65∶1.65)形成的颗粒的尺寸。溶剂：NaCl(5.9mg/ml)、KCl(0.3mg/ml)、CaCl2(0.295mg/ml)、六水合MgCl2(0.2mg/ml)、乙酸钠(4.1mg/ml)的水溶液。
图2示出了通过重建多柔比星、多西他赛、N-全反式-视黄酰基半胱氨酸甲酯的钠盐和N-13-顺式-视黄酰基半胱氨酸甲酯的钠盐(w/w/w 1∶1∶1.65∶1.65)的冷冻干燥混合物得到的制剂的按体积计的颗粒尺寸分布。溶剂：NaCl(5.9mg/ml)、KCl(0.3mg/ml)、CaCl2(0.295mg/ml)、六水合MgCl2(0.2mg/ml)、乙酸钠(4.1mg/ml)的水溶液。多柔比星的浓度为0.5mg/ml。
图3示出了通过重建多柔比星、紫杉醇、N-全反式-视黄酰基半胱氨酸甲酯的钠盐和N-13-顺式-视黄酰基半胱氨酸甲酯的钠盐(w/w/w 1∶2.5∶3∶3)的冷冻干燥混合物得到的制剂的按体积计的颗粒尺寸分布。溶剂：NaCl(5.9mg/ml)、KCl(0.3mg/ml)、CaCl2(0.295mg/ml)、六水合MgCl2(0.2mg/ml)、乙酸钠(4.1mg/ml)的水溶液。紫杉醇浓度为1mg/ml。
具体实施方式
在公开和描述本发明之前，应当理解本发明不限于本文公开的特定的结构、制备步骤和材料，因为这样的结构、制备步骤和材料可以发生某种程度的变化。还应当理解，本文所用的术语是仅仅用于描述特定实施方案的目的，而不意味着限制，因为本发明的范围仅仅由附加权利要求书和其同等物来限制。
必须指出，如在本说明书和权利要求书中使用的单数形式“一个(种)”和“所述的”包括复数的指示物，除非上下文另有明确地规定。
在本说明书中，除非另有说明，术语“约”修饰在本发明的药物递送系统或组合物中的成分的量或应用于本发明的方法中时，其指所述数量可能会有所偏差，其可能由于下述原因而出现，例如，由于在实际工作中为了制造浓缩物的或使用溶液而进行的典型的测量和液体处理方法；由于制备药物递送系统或组合物或实施所述方法使用的成分的制备方法、来源或纯度的差异；以及类似原因。术语“约”还包括因为由特定的初始混合物得到的组合物的平衡条件不同而导致的不同的量。无论是否用术语“约”修饰，权利要求书包括所述量的当量。
在本说明书中，除非另有说明，术语“药物递送系统”指递送治疗剂至期望的身体部位和/或使治疗剂适时释放的制剂或给药器。
在本说明书中，除非另有说明，术语“颗粒尺寸”指通过动态光散射使用波长633nm的红色激光测量的Z-平均直径。“小于约100nm的有效平均颗粒尺寸”指当通过上述技术测量时，至少90％的颗粒的尺寸小于约100nm。
在本说明书中，除非另有说明，术语“纳米颗粒”指其尺寸以纳米计的微观粒子。本发明纳米颗粒的直径典型地为约1nm至约999nm，其可以包括俘获的、包囊的或密封的生物活性分子。
在本说明书中，除非另有说明，术语物质的“溶解度”指在接近室温下，物质溶于指定溶剂中的能力，所述接近室温指约15℃至约38℃。
在本说明书中，除非另有说明，术语“非晶形”意味着指非晶体或由颗粒尺寸为约10nm或更小的非常小的晶体组成的固体结构。
在本说明书里，除非另有说明，术语“细胞毒素化合物”指具有阻止细胞生长或杀死细胞的能力的化合物。
在本说明书里，除非另有说明，术语“细胞生长抑制化合物”指具有使细胞进入永久非增殖状态(尽管不一定裂解或杀死细胞)的能力的化合物。
在本说明书中，除非另有说明，术语“衍生物”指直接通过原始结构的化学反应、或通过部分替代原始结构的“修饰”、或通过设计和从头合成，由原始结构形成的化合物。衍生物可以是合成的，或者可以是细胞或体外酶促反应的代谢产物。
在本发明的药物递送系统的一个实施方案中，药用活性物质本身的水溶解度为至少4mg/ml，所述复合物为水溶解度在0.1mg/ml以下的非共价复合物。
在本发明药物递送系统的另一个实施方案中，所述复合物的有效平均颗粒尺寸小于约50nm。较小的颗粒不易于被网状内皮系统探测到，所述网状内皮系统保护身体以防止微生物如病毒和细菌侵入。
在本发明药物递送系统的一个进一步实施方案中，N-全反式视黄酰基半胱氨酸甲酯的钠盐、N-13-顺式-视黄酰基半胱氨酸甲酯的钠盐或它们的组合与所述复合物重量的重量-重量比例为约1∶1至约10∶1。
在本发明的另一个实施方案中，所述药物递送系统包括至少一种本身的水溶解度小于约100μg/ml的其它药用活性物质，所述其它药用活性物质为有效平均颗粒尺寸小于约100nm的颗粒的形式，其中所述其它药用活性物质的颗粒基本上为非晶形的；所述其它药用活性物质的颗粒与所述复合物的颗粒一起被俘获在所述纳米颗粒中；和所述N-全反式视黄酰基半胱氨酸甲酯的钠盐、N-13-顺式-视黄酰基半胱氨酸甲酯的钠盐或它们的组合与所述其它药用活性物质和所述复合物的联合重量的重量-重量比例为约0.5∶1至约20∶1。在该实施方案的一个方面，所述复合物的有效平均颗粒尺寸小于约50nm。在该实施方案的另一个方面，所述N-全反式视黄酰基半胱氨酸甲酯的钠盐、N-13-顺式-视黄酰基半胱氨酸甲酯的钠盐或它们的组合与所述复合物重量的重量-重量比例为约1∶1至约10∶1。根据该实施方案的一个进一步的方面，所述其它药用活性物质的有效平均颗粒尺寸小于约50nm，和/或所述复合物的有效平均颗粒尺寸小于约50nm。在该实施方案的另一个进一步的方面，所述N-全反式视黄酰基半胱氨酸甲酯的钠盐、N-13-顺式-视黄酰基半胱氨酸甲酯的钠盐或它们的组合与所述其它药用活性物质和所述复合物的联合重量的重量-重量比例为约1∶1至约10∶1。
在本发明的另一个实施方案中，至少一种所述药用活性物质为细胞毒素化合物或细胞生长抑制化合物。
在本发明的一个进一步的实施方案中，所述至少一种药用活性物质为细胞毒素化合物或细胞生长抑制化合物。在该实施方案的一个方面，所述细胞毒素化合物或细胞生长抑制化合物为质子化形式的多柔比星、米托蒽醌、表柔比星、柔红霉素、伊达比星、托泊替康、依立替康、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、安吖啶、丙卡巴肼、氮芥或它们的组合。在该实施方案的一个更具体的方面，所述化合物为质子化形式的多柔比星；在该实施方案的另一个更具体的方面，所述化合物为质子化形式的米托蒽醌。
在本发明实施方案的另一个方面，所述药物递送系统包括至少一种本身的水溶解度小于约100μg/ml的其它药用活性物质，所述其它药用活性物质为细胞毒素化合物或细胞生长抑制化合物。在该实施方案的一个进一步的方面，所述细胞毒素化合物或细胞生长抑制化合物为紫杉烷。在该实施方案的另一个进一步的方面，所述紫杉烷选自紫杉醇、多西他赛及它们的衍生物。在该实施方案的另一个方面，所述至少一种药用活性物质和所述其它药用活性物质为细胞毒素化合物或细胞生长抑制化合物；在该实施方案的一个方面，所述至少一种药用活性物质为质子化形式的多柔比星、米托蒽醌、表柔比星、柔红霉素、伊达比星、托泊替康、依立替康、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、安吖啶、丙卡巴肼、氮芥或它们的组合；在该实施方案的一个具体的方面，所述化合物为质子化形式的多柔比星；在该实施方案的进一步具体的方面，所述化合物为质子化形式的米托蒽醌；在该实施方案的另一个具体的方面，所述其它药用活性物质为紫杉烷；在该实施方案的一个进一步具体的方面，所述紫杉烷选自紫杉醇、多西他赛及它们的衍生物。
本发明的另一个实施方案涉及用于治疗癌症的所述药物递送系统。
本发明的另一个实施方案涉及一种包括可药用载体和所述种类的药物递送系统的药用组合物。在该实施方案的一个方面，所述药用组合物可以为水溶液、凝胶、乳膏、软膏、片剂、胶囊或软胶囊(softgel)的形式。
本发明的另一个实施方案涉及N-全反式-视黄酰基半胱氨酸甲酯的钠盐、N-13-顺式-视黄酰基半胱氨酸甲酯的钠盐或它们的组合在制备根据本发明的药物递送系统中的用途。
本发明的另一个实施方案涉及用于制备本发明种类的药物递送系统的方法，其中通过调节N-全反式-视黄酰基半胱氨酸甲酯的钠盐、N-13-顺式-视黄酰基半胱氨酸甲酯的钠盐或它们的组合与所述复合物重量的重量-重量比例为约0.5∶1至约20∶1来控制所述复合物的尺寸使其有效平均颗粒尺寸小于约100nm。
本发明的另一个进一步的实施方案涉及一种用于制备本发明种类的、包含至少一种其它药用活性物质的药物递送系统的方法，其中通过调节N-全反式-视黄酰基半胱氨酸甲酯的钠盐、N-13-顺式-视黄酰基半胱氨酸甲酯的钠盐或它们的组合与所述其它药用活性物质和所述复合物的联合重量的重量-重量比例为约0.5∶1至约20∶1来控制所述其它药用活性物质和所述复合物颗粒的尺寸使其有效平均颗粒尺寸小于约100nm。
本发明的另一个实施方案涉及一种制备本发明种类的药物递送系统的方法，其中用N-全反式视黄酰基半胱氨酸甲酯的钠盐、N-13-顺式-视黄酰基半胱氨酸甲酯的钠盐或它们的组合的第一种水溶液处理所述至少一种药用活性物质，以形成所述复合物的颗粒；和在N-全反式视黄酰基半胱氨酸甲酯的钠盐、N-13-顺式-视黄酰基半胱氨酸甲酯的钠盐或它们的组合的第二种水溶液中进一步处理所述复合物形成的颗粒，直到所述复合物的所述颗粒溶于所述第二种水溶液中。在该实施方案的一个方面，所述第一种水溶液和所述第二种水溶液为同一种水溶液，在该水溶液中，N-全反式视黄酰基半胱氨酸甲酯的钠盐、N-13-顺式-视黄酰基半胱氨酸甲酯的钠盐或它们的组合的总量足够形成所述复合物的颗粒以及溶解所述复合物。
本发明的另一个实施方案涉及一种制备本发明种类的包括至少一种其它药用活性物质的药物递送系统的方法，其中用N-全反式视黄酰基半胱氨酸甲酯的钠盐、N-13-顺式-视黄酰基半胱氨酸甲酯的钠盐或它们的组合的第一种水溶液处理所述其它药用活性物质，直到所述其它药用活性物质溶于所述第一种水溶液中；用N-全反式视黄酰基半胱氨酸甲酯的钠盐、N-13-顺式-视黄酰基半胱氨酸甲酯的钠盐或他们的组合的第二种水溶液处理所述至少一种药用活性物质，以形成所述复合物颗粒；和在第二种水溶液中，用N-全反式视黄酰基半胱氨酸甲酯的钠盐、N-13-顺式-视黄酰基半胱氨酸甲酯的钠盐或它们的组合处理所述复合物形成的颗粒，直到所述复合物的所述颗粒溶于所述第二种水溶液中。在该实施方案的一个方面，所述第一种水溶液和所述第二种水溶液为同一种水溶液，在该水溶液中，N-全反式视黄酰基半胱氨酸甲酯的钠盐、N-13-顺式-视黄酰基半胱氨酸甲酯的钠盐或它们的组合的总量足够溶解所述其它药用活性物质、形成所述复合物的颗粒以及溶解所述复合物。
本发明的另一个实施方案涉及通过任一种所述本发明的方法可获得的药物递送系统。本发明的一个进一步的实施方案涉及一种包括可药用载体和这样的药物递送系统的药用组合物；在该实施方案的一个方面，所述药用组合物为水溶液、凝胶、乳膏、软膏、片剂、胶囊或软胶囊的形式。
本发明的另一个实施方案涉及本发明种类的药物递送系统在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
本发明的一个进一步的实施方案涉及一种用于治疗癌症的方法，其中向需要这样的治疗的患者以治疗有效量给药本发明的药用组合物。
本发明的一个进一步的实施方案涉及本发明的药用组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
本发明的一个进一步的实施方案涉及一种用于治疗癌症的方法，其中向需要这样的治疗的患者以治疗有效量给药本发明药物递送系统。
在下述非限制性实施例中将更详细地阐述本发明。
实施例
材料和方法
使用的制剂为新制备的或通过用特定的重建溶液重建冷冻干燥的药用活性物质与N-全反式视黄酰基半胱氨酸甲酯的钠盐、N-13-顺式-视黄酰基半胱氨酸甲酯的钠盐或它们的组合物得到的。
多柔比星购自日本Mercian公司。紫杉醇购自Sigma-Aldrich瑞典AB。多西他赛购自台湾神隆股份有限公司。米托蒽醌和托泊替康购自瑞典Chemtronica KB。Adriamycin和Doxil购自药房，根据制造商的处方信息重建。
通过动态光散射方法使用红光激光(633nm，Nano-ZS，英国马尔文仪器有限公司)测量制剂的颗粒尺寸。计算三次独立测量值的平均值用于绘制颗粒尺寸曲线图。Y-误差线由测量值的+/-标准差组成。
为了评价体外细胞毒性，从美国模式培养物保藏所(American Type Culture Collection)(美国马里兰州洛克维尔市)购买不同的人类肿瘤细胞系的细胞：人类乳腺癌细胞系MDA-MB-231(ATCC-HTB-26，Lot 3576799)、人类卵巢腺癌细胞系SKOV-3(ATCC-HTB-77，Lot 3038337)和人类肺非小癌细胞系A549(ATCC-CCL-185，Lot 3244171)。MDA-MB-231细胞是在含有2mM L-谷氨酰胺、10％胎牛血清(FBS)和抗生素的MEM培养基中增殖的。SKOV-3细胞是在补充有1.5mM L-谷氨酰胺、10％ FBS和抗生素的McCoy′s 5A培养基中培养的。所有的培养基和补充剂都购自Sigma-Aldrich Co.(美国密苏里州圣路易斯市)。所有系的细胞增殖都在BD FalconTM 25或75cm2培养瓶(Becton Dickinson Labware)中进行。A549细胞是在在含有1mM L-谷氨酰胺、10％ FBS和抗生素的Ham′s F-12培养基中培养的。所有系的细胞增殖都在BD FalconTM 25或75cm2培养烧瓶中进行。
使用用于粘附细胞的BD FalconTM 96孔培养板(Becton Dickinson Labware)进行药物细胞毒性试验。用细胞接种这些板，接种体积200μl/孔，对于MDA-MB-231为8×103细胞/孔，对于SKOV-3为10×103细胞/孔，或对于A549为6×103细胞/孔。将烧瓶和培养板都置于37℃下95％空气和5％ CO2的湿润气氛中温育，以使细胞生长。
使培养板中的细胞培养物在24小时的温育中进行粘附。在细胞接种后的第1天，将在合适溶剂中浓度不同的待测制剂的溶液4μl加入到含有培养物的孔中(剂量-反应试验)。在对照培养物中，加入4μl的溶剂作为溶剂对照。连续温育所述细胞2-4天。在温育期结束时，通过胰蛋白酶消化分离粘附的细胞，并使用台盼蓝不相容试验和血细胞计数器计数活细胞数量。所有的试验进行至少三次，数据来源于三次测量(每次四个复制样本)的平均值。将结果表示为平均细胞数±SE，利用Student’s t检验评价对照组和试验组之间的差异。基于细胞生长抑制的程度评价药物细胞毒性。如下计算测试药物的细胞生长抑制性：
Figure BPA00001206112800111
在对照组中，将用于药物试验的不同的溶剂4μl加入到培养物中作为阴性溶剂对照。这些对照组之间的差异没有显著性；因此，使用阴性对照的平均值进行计算。
使用ADRIAMYCIN
Figure BPA00001206112800112
(多柔比星盐酸盐)的水溶液和多西他赛的甲醇溶液作为阳性对照。这些药物在不同溶剂中的生长抑制性没有显著性差异；因此，使用阳性对照的平均抑制进行计算。
基于至少三个独立的试验计算平均IC50±SE。
通过对照的比较药物的IC50除以本发明制剂的IC50来计算增强因子(EF)。
实施例1
多柔比星和N-全反式-视黄酰基半胱氨酸甲酯的水不溶性盐的形成
通过在10ml试管中混合来制备N-全反式-视黄酰基半胱氨酸甲酯的钠盐(2ml，5mg/ml)和多柔比星盐酸盐(6ml，2mg/ml)的水溶液。在混合期间，出现细小的沉淀。通过以3000rpm离心试管10分钟分离沉淀。除去上清液，用10ml的水振荡沉淀，接着再次离心。在三次另外的如上所述洗涤步骤之后，用0.2μm过滤器过滤上清液，以除去可能的大的产物团聚体。通过UV方法在350nm的波长下测量多柔比星复合物的溶解度，其为0.0002mg/ml。
实施例2
w/w/w比例为1∶2.5∶7的多柔比星、紫杉醇和N-13-顺式-视黄酰基半 胱氨酸甲酯的钠盐的制剂
通过在1000ml圆底烧瓶中混合来制备紫杉醇(200ml，1.2mg/ml)和N-13-顺式-视黄酰基半胱氨酸甲酯的钠盐(134.4ml，5mg/ml)的甲醇溶液，并真空蒸发得到的溶液。将残余物溶于水(120ml)中，在搅拌下向得到的溶液中滴加多柔比星盐酸盐的水溶液(48ml，2mg/ml)。再搅拌该联合合溶液30分钟，用0.2μm过滤器过滤穿过，并冷冻干燥。
实施例3
w/w/w比例为1∶1∶4的多柔比星、多西他赛和N-全反式-视黄酰基半 胱氨酸甲酯的钠盐的制剂
通过在1000ml圆底烧瓶中混合来制备多西他赛(100ml，1mg/ml)和N-全反式-视黄酰基半胱氨酸甲酯的钠盐(80ml，5mg/ml)的甲醇溶液，并真空蒸发得到的溶液。将残余物溶于水(100ml)中，在搅拌下向得到的溶液中滴加多柔比星盐酸盐的水溶液(50ml，2mg/ml)。再搅拌该联合溶液30分钟，用0.2μm过滤器过滤，并冷冻干燥。
实施例4
w/w/w比例为2∶1∶20∶40的米托蒽醌、托泊替康、紫杉醇和N-全反式 -视黄酰基半胱氨酸甲酯的钠盐的制剂
通过在1000ml圆底烧瓶中混合来制备紫杉醇(200ml，1.2mg/ml)和N-全反式-视黄酰基半胱氨酸甲酯的钠盐(96ml，5mg/ml)的甲醇溶液，并真空蒸发得到的溶液。将残余物溶于水(120ml)中，在搅拌下向得到的溶液中滴加米托蒽醌二盐酸盐的水溶液(12ml，2mg/ml)和托泊替康盐酸盐的水溶液(6ml，2mg/ml)。再搅拌该联合溶液30分钟，用0.2μm过滤器过滤，并冷冻干燥。
实施例5
颗粒尺寸对由多柔比星、多西他赛、N-全反式-视黄酰基半胱氨酸甲 酯的钠盐和N-13-顺式-视黄酰基半胱氨酸甲酯的钠盐(w/w/w  1∶1∶1.65∶1.65)形成的制剂中的多柔比星浓度的依赖关系的研究
通过在包含NaCl(5.9mg/ml)、KCl(0.3mg/ml)、CaCl2(0.295mg/ml)、六水合MgCl2(0.2mg/ml)、乙酸钠(4.1mg/ml)的水溶液中重建多柔比星、多西他赛、N-全反式视黄酰基半胱氨酸甲酯的钠盐和N-13-顺式-视黄酰基半胱氨酸甲酯的钠盐(w/w/w 1∶1∶1.65∶1.65)的混合物的冷冻干燥样品来制备溶液。
表1
Figure BPA00001206112800131
如表1和图1所示，多柔比星的浓度在0.25-1mg/ml的浓度范围内越低导致颗粒尺寸越小。进一步的稀释没有显著地影响颗粒尺寸。
实施例6
多柔比星和多西他赛在人类卵巢腺癌SKOV-3细胞系的培养物中协 同作用的研究
使用包含等摩尔量的多柔比星和多西他赛的多柔比星/多西他赛/N-全反式-视黄酰基半胱氨酸甲酯/N-13-顺式-视黄酰基半胱氨酸甲酯(w/w/w/w 1∶1.4∶2∶2)的冷冻干燥制剂。对ADRIAMYCIN
Figure BPA00001206112800141
计算EF。多西他赛-多柔比星混合物的IC50基于细胞生长抑制剂(cytostatica)量的总和。将结果列在下表2中。
表2
连续加入多柔比星和多西他赛的EF＞1的事实表明了多柔比星和多西他赛的强协同效应。纳米颗粒制剂的制成另外增加了该联合的功效。
实施例7
所述制剂在人类乳腺癌MDA-MB 231细胞系的培养物中的细胞毒性 的评价
通过溶解冷冻干燥的粉末制备包含N-全反式-视黄酰基半胱氨酸甲酯和N-13-顺式视黄酰基半胱氨酸甲酯的复合物的混合物的制剂。IC50基于多柔比星的浓度。对多柔比星计算增强因子。将结果列在下表3中。
表3
Figure BPA00001206112800151
Figure BPA00001206112800161
实施例8
所述制剂在人类卵巢腺癌SKOV-3细胞系的培养物中的细胞毒性的 评价
通过溶解冷冻干燥的粉末制备包含N-全反式-视黄酰基半胱氨酸甲酯和N-13-顺式视黄酰基半胱氨酸甲酯的复合物的混合物的制剂。IC50基于多柔比星的浓度。对多柔比星计算增强因子。将结果列在下表4中。
表4
Figure BPA00001206112800162
实施例9
所述制剂在人类肺非小癌细胞系A549的培养物中的细胞毒性的评 价
通过溶解冷冻干燥的粉末制备包含N-全反式-视黄酰基半胱氨酸甲酯和N-13-顺式-视黄酰基半胱氨酸甲酯的复合物的混合物的制剂。IC50基于多柔比星的浓度。对多柔比星计算增强因子。将结果列在下表5中。
表5
Figure BPA00001206112800181
尽管参照某些实施方案，包括发明人目前已知的最佳方式描述了本发明，但是应当理解在没有背离权利要求所述的本发明的范围的前提下，可以进行如对本领域普通技术人员而言显而易见的各种变化和修饰。

Claims (40)

1.用于至少一种本身为阳离子两亲性分子的药用活性物质给药的药物递送系统，所述药用活性物质以所述药用活性物质和N-全反式-视黄酰基半胱氨酸甲酯的钠盐、N-13-顺式-视黄酰基半胱氨酸甲酯的钠盐或它们的组合的复合物的颗粒的形式存在于所述药物递送系统中，所述复合物的所述颗粒的有效平均颗粒尺寸小于约100nm，其中
-所述复合物的颗粒基本上是非晶形的；
-所述复合物的颗粒被俘获在由N-全反式-视黄酰基半胱氨酸甲酯的钠盐、N-13-顺式-视黄酰基半胱氨酸甲酯的钠盐或它们的组合形成的纳米颗粒中；和
-所述N-全反式-视黄酰基半胱氨酸甲酯或钠盐、N-13-顺式-视黄酰基半胱氨酸甲酯或钠盐或它们的组合与所述复合物重量的重量-重量比例为约0.5∶1至约20∶1。
2.根据权利要求1所述的药物递送系统，其特征在于，所述药用活性物质本身的水溶解度为至少4mg/ml，所述复合物为水溶解度在0.1mg/ml以下的非共价复合物。
3.根据权利要求1或2所述的药物递送系统，其特征在于，所述复合物的有效平均颗粒尺寸小于约50nm。
4.根据前述权利要求中任一项所述的药物递送系统，其特征在于，所述N-全反式-视黄酰基半胱氨酸甲酯的钠盐、N-13-顺式-视黄酰基半胱氨酸甲酯的钠盐或它们的组合与所述复合物重量的重量-重量比例为约1∶1至约10∶1。
5.根据权利要求1或2所述的药物递送系统，其特征在于，所述药物递送系统包含至少一种本身的水溶解度小于约100μg/ml的其它药用活性物质，所述其它药用活性物质为有效平均颗粒尺寸小于约100nm的颗粒的形式，其中
-所述其它药用活性物质的颗粒基本上是非晶形的；
-所述其它药用活性物质的颗粒与所述复合物的颗粒一起被俘获在所述纳米颗粒中；和
-所述N-全反式-视黄酰基半胱氨酸甲酯或钠盐、N-13-顺式-视黄酰基半胱氨酸甲酯或钠盐或它们的组合与所述其它药用活性物质和所述复合物的联合重量的重量-重量比例为约0.5∶1至约20∶1。
6.根据权利要求5所述的药物递送系统，其特征在于，所述复合物的有效平均颗粒尺寸小于约50nm。
7.根据权利要求5或6所述的药物递送系统，其特征在于，所述N-全反式视黄酰基半胱氨酸甲酯的钠盐、N-13-顺式-视黄酰基半胱氨酸甲酯的钠盐或它们的组合与所述复合物重量的重量-重量比例为约1∶1至约10∶1。
8.根据权利要求5-7中任一项所述的药物递送系统，其特征在于，所述其它药用活性物质的有效平均颗粒尺寸小于约50nm，和/或所述复合物的有效平均颗粒尺寸小于约50nm。
9.根据权利要求5-8中任一项所述的药物递送系统，其特征在于，所述N-全反式-视黄酰基半胱氨酸甲酯的钠盐、N-13-顺式-视黄酰基半胱氨酸甲酯的钠盐或它们的组合与所述其它药用活性物质和所述复合物的联合重量的重量-重量比例为约1∶1至约10∶1。
10.根据前述权利要求中任一项所述的药物递送系统，其特征在于，所述药用活性物质中至少一种为细胞毒素化合物或细胞生长抑制化合物。
11.根据前述权利要求中任一项所述的药物递送系统，其特征在于，至少一种药用活性物质为细胞毒素化合物或细胞生长抑制化合物。
12.根据权利要求11所述的药物递送系统，其特征在于，所述细胞毒素化合物或细胞生长抑制化合物为质子化形式的多柔比星、米托蒽醌、表柔比星、柔红霉素、伊达比星、托泊替康、依立替康、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、安吖啶、丙卡巴肼、氮芥或它们的组合。
13.根据权利要求12所述的药物递送系统，其特征在于，所述化合物为质子化形式的多柔比星。
14.根据权利要求12所述的药物递送系统，特征在于所述化合物为质子化形式的米托蒽醌。
15.根据权利要求5-14中任一项所述的药物递送系统，其特征在于，所述其它药用活性物质为细胞毒素化合物或细胞生长抑制化合物。
16.根据权利要求15所述的药物递送系统，其特征在于，所述细胞毒素化合物或细胞生长抑制化合物为紫杉烷。
17.根据权利要求16所述的药物递送系统，其特征在于，所述紫杉烷选自紫杉醇、多西他赛及它们的衍生物。
18.根据权利要求5所述的药物递送系统，其特征在于，所述至少一种药用活性物质和所述其它药用活性物质为细胞毒素化合物或细胞生长抑制化合物。
19.根据权利要求18所述的药物递送系统，其特征在于，所述至少一种药用活性物质为质子化形式的多柔比星、米托蒽醌、表柔比星、柔红霉素、伊达比星、托泊替康、依立替康、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、安吖啶、丙卡巴肼、氮芥或它们的组合。
20.根据权利要求19所述的药物递送系统，其特征在于，所述化合物为质子化形式的多柔比星。
21.根据权利要求19所述的药物递送系统，其特征在于，所述化合物为质子化形式的米托蒽醌。
22.根据权利要求18所述的药物递送系统，其特征在于，所述其它药用活性物质为紫杉烷。
23.根据权利要求22所述的药物递送系统，其特征在于，所述紫杉烷选自紫杉醇、多西他赛及它们的衍生物。
24.根据权利要求1-23中任一项所述的药物递送系统，用于治疗癌症。
25.一种药用组合物，包括可药用载体和根据权利要求1-24中任一项所述的药物递送系统。
26.根据权利要求25所述的药用组合物，为水溶液、凝胶、乳膏、软膏、片剂、胶囊或软胶囊的形式。
27.N-全反式-视黄酰基半胱氨酸甲酯的钠盐、N-13-顺式-视黄酰基半胱氨酸甲酯的钠盐或它们的组合在制备根据权利要求1-24中任一项所述的药物递送系统中的用途。
28.一种用于制备根据权利要求1或2所述的药物递送系统的方法，其中通过调节N-全反式-视黄酰基半胱氨酸甲酯的钠盐、N-13-顺式-视黄酰基半胱氨酸甲酯的钠盐或它们的组合与所述复合物重量的重量-重量比例为约0.5∶1至约20∶1来控制所述复合物的尺寸使其有效平均颗粒尺寸小于约100nm。
29.一种用于制备根据权利要求5所述的药物递送系统的方法，其中通过调节N-全反式-视黄酰基半胱氨酸甲酯的钠盐、N-13-顺式-视黄酰基半胱氨酸甲酯的钠盐或它们的组合与所述其它药用活性物质和所述复合物的联合重量的重量-重量比例为约0.5∶1至约20∶1来控制所述其它药用活性物质和所述复合物的颗粒的尺寸使其有效平均颗粒尺寸小于约100nm。
30.一种用于制备根据权利要求1或2所述的药物递送系统的方法，其中
-用N-全反式-视黄酰基半胱氨酸甲酯的钠盐、N-13-顺式-视黄酰基半胱氨酸甲酯的钠盐或它们的组合的第一种水溶液处理所述至少一种药用活性物质，以形成所述复合物的颗粒；和
-在N-全反式-视黄酰基半胱氨酸甲酯的钠盐、N-13-顺式-视黄酰基半胱氨酸甲酯的钠盐或它们的组合的第二种水溶液进一步处理所述复合物形成的颗粒，直到所述复合物的所述颗粒溶于所述第二种水溶液中。
31.根据权利要求30所述的方法，其特征在于，所述第一种水溶液和所述第二种水溶液为同一种水溶液，在这种水溶液中N-全反式-视黄酰基半胱氨酸甲酯的钠盐、N-13-顺式-视黄酰基半胱氨酸甲酯的钠盐或它们的组合的总量足够
-形成所述复合物的颗粒；和
-溶解所述复合物。
32.一种用于制备根据权利要求5所述的药物递送系统的方法，其中
-用N-全反式视黄酰基半胱氨酸甲酯的钠盐、N-13-顺式-视黄酰基半胱氨酸甲酯的钠盐或它们的组合的第一种水溶液处理所述其它药用活性物质，直到所述其它药用活性物质溶于所述第一种水溶液中；
-用N-全反式视黄酰基半胱氨酸甲酯的钠盐、N-13-顺式-视黄酰基半胱氨酸甲酯的钠盐或它们的组合的第二种水溶液处理所述至少一种药用活性物质，以形成所述复合物的颗粒；和
-在所述第二种水溶液中，用N-全反式-视黄酰基半胱氨酸甲酯的钠盐、N-13-顺式-视黄酰基半胱氨酸甲酯的钠盐或它们的组合处理所述复合物形成的颗粒，直到所述复合物的所述颗粒溶于所述第二种水溶液中。
33.根据权利要求32所述的方法，其特征在于，所述第一种水溶液和所述第二种水溶液为同一种水溶液，在这种水溶液中N-全反式-视黄酰基半胱氨酸甲酯的钠盐、N-13-顺式-视黄酰基半胱氨酸甲酯的钠盐或它们的组合的总量足够
-溶解所述其它药用活性物质；
-形成所述复合物的颗粒；和
-溶解所述复合物。
34.通过根据权利要求28-33中任一项所述的方法可获得的药物递送系统。
35.一种药用组合物，包含可药用载体和根据权利要求28-33中任一项所述的药物递送系统。
36.根据权利要求35所述的药用组合物，为水溶液、凝胶、乳膏、软膏、片剂、胶囊或软胶囊的形式。
37.根据权利要求1-24或34中任一项所述的药物递送系统在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
38.一种用于治疗癌症的方法，其特征在于，向需要这样的治疗的患者以治疗有效量给药根据权利要求25-26或35-36中任一项所述的药用组合物。
39.根据权利要求25-26或35-36中任一项所述的药用组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
40.一种用于治疗癌症的方法，其特征在于，向需要这样的治疗的患者以治疗有效量给药根据权利要求1-24或34中任一项所述的药物递送系统。
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