CN111743877A - 一种紫杉醇拉帕替尼复方纳米结晶及其制备方法 - Google Patents

一种紫杉醇拉帕替尼复方纳米结晶及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN111743877A
CN111743877A CN201910243655.4A CN201910243655A CN111743877A CN 111743877 A CN111743877 A CN 111743877A CN 201910243655 A CN201910243655 A CN 201910243655A CN 111743877 A CN111743877 A CN 111743877A
Authority
CN
China
Prior art keywords
paclitaxel
lapatinib
phospholipid
compound
nanocrystal
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201910243655.4A
Other languages
English (en)
Inventor
刘瑜
王俊
陆伟跃
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fudan University
Original Assignee
Fudan University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fudan University filed Critical Fudan University
Priority to CN201910243655.4A priority Critical patent/CN111743877A/zh
Publication of CN111743877A publication Critical patent/CN111743877A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
    • A61K47/6925—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a microcapsule, nanocapsule, microbubble or nanobubble
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/5123—Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明属于药物制剂领域，涉及一种紫杉醇拉帕替尼复方纳米结晶及其制备方法；所述复方纳米结晶粒径均一，呈球形或近球形，其同时含有紫杉醇和拉帕替尼，紫杉醇载药量20～40％，拉帕替尼载药量10～20％，紫杉醇与拉帕替尼质量比1:1～4:1。本发明的复方纳米结晶能解决两种药物在构建注射剂型中的共性难题，同时所述的两种药物能协同增效；该复方纳米结晶以磷脂表面包被后具有较好的稳定性，适用于静脉给药，靶向功能化修饰可进一步提高其被肿瘤细胞摄取的能力，适用于静脉给药后治疗多种肿瘤。

Description

一种紫杉醇拉帕替尼复方纳米结晶及其制备方法
技术领域
本发明属药物制剂技术领域，涉及一种紫杉醇拉帕替尼复方纳米结晶及其制备方法。
背景技术
现有技术公开了紫杉醇(Paclitaxel，PTX)是一种经典的抗肿瘤药物，其主要通过稳定细胞内的微管结构引起有丝分裂的停滞和细胞的凋亡，被广泛用于治疗各种类型的实体瘤。近年研究表明，PTX与分子靶向药物(针对表皮生长因子受体的小分子靶向药物拉帕替尼)联用时，可利用其不同作用原理，作用于不同细胞周期阶段或代谢途径，共同作用于肿瘤细胞，达到协同增效的目的，在乳腺癌等多种恶性肿瘤治疗中具有显著优势(YardleyD.A.Phase II study evaluating lapatinib in combination with nab-paclitaexl inHER-2-overexpressing metastatic breast cancer patients who have received nomore than one prior chemotherapeutics regimen.Breast Cancer Research andTreatment.2013,137:457-464)。然而，研究显示，紫杉醇和拉帕替尼的低水溶性产生了制剂学上的重大难题；所述紫杉醇在水中的溶解度仅为0.5μg/mL，其注射剂中含有的助溶剂会诱发过敏反应，必须事先给予大剂量抗过敏药物进行预防；而所述拉帕替尼水溶性同样很差，在水中的溶解度0.007mg/mL，导致制备注射剂型的困难，因此，目前临床应用只得采用口服片剂的形式，且口服生物利用度不足20％。
因此，研究人员拟将紫杉醇和拉帕替尼包载到同一纳米载体系统中，既能解决两种药物在构建注射剂型方面的共性难题，又便于两种药物协同增效，一举两得；然而，据研究表明，因受限于胶束固有的结构特点，紫杉醇和拉帕替尼的载药量均低于10％，明显限制药理作用的充分发挥；
目前寥寥无几的关于紫杉醇/拉帕替尼共载药注射用制剂的报道，如，第二军医大学的王雅杰教授等报道的脑靶向修饰紫杉醇/拉帕替尼共载药聚乙二醇-聚乳酸(PEG-PLA)胶束，其中涉及到因受限于胶束固有的结构特点，紫杉醇和拉帕替尼的载药量均低，限制了药理作用的充分发挥等缺陷。
近年来，具有高载药量特征的药物纳米结晶引起了有关药物制剂领域研究人员的高度关注；试想将紫杉醇和拉帕替尼分别制成纳米结晶，其颗粒在大小和表面性质上必然存在一定差异，注射后在循环中的行为和向肿瘤中的分布也会有所不同，影响协同效应的发挥，因此将两者制成复方结晶是必要的；另一方面，紫杉醇和拉帕替尼均倾向于形成针状结晶，而实践已证实针状的纳米结晶稳定性差，功能化困难，在血循环中容易堵塞血管，对于静脉给药来说缺乏足够的实用性，因此有必要对其纳米结晶的形态进行改善。
基于现有技术的现状，本申请的发明人拟提供一种紫杉醇拉帕替尼复方纳米结晶及其制备方法。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的缺陷或不足，提供一种紫杉醇拉帕替尼复方纳米结晶及其制备方法。
本发明中，在稳定剂存在的条件下，将紫杉醇和拉帕替尼溶于易挥发的有机溶剂，挥发除去有机溶剂后形成固态混合物，加水分散，即得到粒径均一的球形纳米复方结晶；进一步以磷脂材料进行表面包被，达到改善稳定性及肿瘤靶向性能的目的。
具体而言，本发明所述紫杉醇拉帕替尼复方纳米结晶，其特征在于，同时含有紫杉醇和拉帕替尼，紫杉醇载药量20～40％，拉帕替尼载药量10～20％，紫杉醇与拉帕替尼质量比1:1～4:1；
所述复方纳米结晶的粒径为50～500nm，形态呈球形或近球形。
本发明所述复方纳米结晶通过下述方法制备：
将紫杉醇、拉帕替尼和稳定剂按一定比例溶解在易挥发有机溶剂中，挥发除去有机溶剂，形成混合固形物；加入适宜的缓冲盐溶液，通过温和振摇的方式将混合固形物分散入缓冲盐溶液中(该过程简称为“水化”)，即得紫杉醇/拉帕替尼复方纳米结晶；
本发明制备方法中，
(1)所述稳定剂可采用维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)和柠檬酸的组合，其中，维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯的用量应与紫杉醇和拉帕替尼的总质量相当，维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯和柠檬酸的质量比不应高于1:2；
(2)所述挥发性有机溶剂可选自乙醇、二氯甲烷等；
(3)所述缓冲盐溶液可选自碳酸氢钠溶液或含有碳酸氢钠的磷酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液和柠檬酸盐缓冲液，其中碳酸氢钠的质量不少于柠檬酸的3倍；优选的所述缓冲盐溶液为碳酸氢钠水溶液；
进一步的，可采用磷脂材料对该紫杉醇/拉帕替尼复方纳米结晶进行表面包被，具体方法为：将单一或混合的磷脂材料溶于易挥发有机溶剂，挥发除去有机溶剂，形成混合固态薄膜；将该固态磷脂薄膜与紫杉醇/拉帕替尼复方纳米结晶混悬液混合，通过温和振摇的方式将固态磷脂薄膜分散入纳米结晶混悬液中，即得磷脂包被的紫杉醇/拉帕替尼复方纳米结晶；
所述磷脂材料可选自大豆磷脂、大豆卵磷脂、二棕榈酰基卵磷脂、二肉豆蔻酰基卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰胆碱、1,2-二油酰基卵磷脂、1,2-二油酰基卵乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000和靶向分子修饰的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000中的一种或两种及其以上混合物；
其中，
所述磷脂材料总质量与两种药物总质量比例为1:2～10:1；
所述靶向分子修饰二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇质量占磷脂材料总质量的比例为0～50％；
所述靶向分子可选自叶酸、适配体、多肽或抗体；
所述靶向分子修饰的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000在膜材中的比例可根据实际需要择定。
本发明中，以最优处方制得的紫杉醇/拉帕替尼复方纳米结晶粒径集中在90～100nm附近，对耐紫杉醇乳腺癌细胞株的生长抑制效果具有强协同作用；进行磷脂包被后，复方纳米结晶平均粒径在100～110nm，室温储存6个月内粒径基本不变。
本发明具有以下优点：
1)将紫杉醇和拉帕替尼制成了复方纳米结晶，有利于二者同步到达肿瘤部位，发挥协同效果；
2)将紫杉醇和拉帕替尼制成了近球形的复方纳米结晶颗粒，解决了单独结晶呈针状、不易修饰和容易堵塞血管等难题，适用于静脉给药；
3)将复方纳米结晶以磷脂材料进行表面包被后，水分散性好，稳定性改善，便于进一步进行靶向修饰，提高纳米结晶被肿瘤细胞摄取的几率。
4)所述复方纳米结晶可用于紫杉醇和拉帕替尼联合注射给药，适用于乳腺癌等多种肿瘤治疗。
附图说明
图1纳米结晶的透射电镜照片(标尺：200nm)：A.紫杉醇纳米结晶；B.拉帕替尼纳米结晶；C.紫杉醇/拉帕替尼复方纳米结晶；D.磷脂包被紫杉醇/拉帕替尼复方纳米结晶。
图2纳米结晶粒径分布图：A.紫杉醇/拉帕替尼复方纳米结晶；B.磷脂包被紫杉醇/拉帕替尼复方纳米结晶。
图3磷脂包被紫杉醇/拉帕替尼复方纳米结晶的储存稳定性(25℃放置)。
图4磷脂包被紫杉醇/拉帕替尼复方纳米结晶体外释放曲线：A.紫杉醇；B.拉帕替尼。
图5细胞毒性(受试细胞株：MCF-7/ADR)：磷脂包被紫杉醇/拉帕替尼复方纳米结晶(△)vs磷脂包被紫杉醇纳米结晶(●)vs磷脂包被拉帕替尼纳米结晶(█)。
图6细胞毒性(受试细胞株：MCF-7/ADR)：叶酸修饰磷脂包被紫杉醇/拉帕替尼复方纳米结晶(○)vs.非叶酸修饰磷脂包被紫杉醇/拉帕替尼复方纳米结晶(△)。
具体实施方式
下面采用具体实施例对本发明的技术方案做进一步说明。
实施例1制备紫杉醇/拉帕替尼复方纳米结晶
将1mg紫杉醇、2mg拉帕替尼、3mg维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯和6mg柠檬酸溶于适量无水乙醇，置于梨形瓶中旋转蒸发，挥去乙醇，在瓶底形成薄膜，加入5mL碳酸氢钠溶液(4mg/mL)，在室温下温和振摇水化，将所得混悬液在8000rpm转速下离心15分钟，弃去上清，收集沉淀，以纯水分散，即得具有淡蓝色乳光的紫杉醇/拉帕替尼复方纳米结晶分散液；
以动态光散射法对其粒径分布进行分析，平均粒径92nm，多分散系数(PDI 0.076)(如图1所示)；所谓“多分散系数”是激光动态散射粒度仪提供的粒子多分散性参数，多分散系数越小，说明粒子粒径分布越均匀；
以透射电镜(如图2所示)观察其形态显示，紫杉醇/拉帕替尼复方纳米结晶近球形，与相同条件下制备的紫杉醇或拉帕替尼的针状纳米结晶截然不同；
将上述复方纳米结晶以乙腈溶解，以高效液相色谱分析其载药量包封率。其中紫杉醇色谱条件为：Agilent 1100(美国)液相色谱仪，
Figure BDA0002010416950000061
C18色谱柱(250mm×4.6mm，粒径：5μm，迪马科技公司，北京)，流动相为乙腈:纯水v:v 70:30，流速0.7mL/min，检测波长272nm；拉帕替尼色谱条件为：Agilent 1100(美国)液相色谱仪，
Figure BDA0002010416950000073
C18色谱柱(250mm×4.6mm，粒径：5μm，月旭科技公司，上海)，流动相为乙腈：醋酸铵水溶液(0.1M)v:v 75:25，流速0.7mL/min，检测波长227nm；
根据以下公式计算包封率(EE)和载药量(DL)：
Figure BDA0002010416950000071
Figure BDA0002010416950000072
经计算，紫杉醇/拉帕替尼复方纳米结晶中，紫杉醇的DL为32.35±1.16％，EE为67.93±1.29％；拉帕替尼的DL为14.78±1.31％，EE为55.69±2.44％。
实施例2制备磷脂包被紫杉醇/拉帕替尼复方纳米结晶
称取卵磷脂(1.15mg)，胆固醇(0.58mg)，十八烷基胺(0.36mg)，维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯(0.58mg)，磷脂-聚乙二醇-甲氧基(0.70mg)溶于适量氯仿，置于梨形瓶中旋转蒸发，挥去氯仿，在瓶底形成薄膜，加入实施例1所述紫杉醇/拉帕替尼复方纳米结晶，在室温下温和振摇水化，将所得混悬液在8000rpm转速下离心10分钟，除去未反应的磷脂，即得磷脂包被紫杉醇/拉帕替尼复方纳米结晶(透射电镜照片如图1D所示)，平均粒径102nm，PDI 0.153(图2B)，在25℃储存6个月粒径基本不变，稳定性良好(如图3所示)；
采用乙腈溶解后，以高效液相色谱分析其载药量和包封率，结果显示，磷脂包被紫杉醇/拉帕替尼复方纳米结晶中紫杉醇的DL为20.59±2.35％，EE为74.05±3.04％；拉帕替尼的DL为9.70±1.18％，EE为73.48±3.01％；
采用透析袋法对磷脂包被紫杉醇/拉帕替尼复方纳米结晶进行体外释放度测定，以含有1％Tween80的0.1mM磷酸盐缓冲液(pH7.4)作为释放介质，置于恒温水浴摇床中振摇(37℃，100rpm)，分别在0.5h，1h，2h，4h，6h，8h，10h，12h，24h，48h和72h取样，以HPLC检测释放介质中两种药物的含量，结果如图4所示，所述两种药物均缓慢释放，基本同步；
在乳腺癌耐药细胞株(MCF-7/ADR)上以MTT法测试了磷脂包被紫杉醇/拉帕替尼复方纳米晶的肿瘤细胞生长抑制效果，以软件GraphPad Prism对数据进行分析；
如图5所示，磷脂包被紫杉醇/拉帕替尼复方纳米结晶对肿瘤细胞生长的抑制效果强于同样方法制备的磷脂包被紫杉醇纳米结晶或拉帕替尼纳米结晶；经计算，结果显示，磷脂包被紫杉醇纳米结晶、磷脂包被拉帕替尼纳米结晶和磷脂包被紫杉醇/拉帕替尼复方纳米结晶的半数致死浓度(IC50)分别是9.6×10-8mol/L、2.9×10-7mol/L和1.7×10-9mol/L，复方纳米结晶中两种药物的联合作用指数(CI)为0.28，为强协同作用。
实施例3制备叶酸修饰磷脂包被紫杉醇/拉帕替尼复方纳米结晶
步骤同实施例2，区别在于：磷脂材料组成为卵磷脂(1.15mg)，胆固醇(0.58mg)，十八烷基胺(0.36mg)，维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯(0.58mg)，叶酸修饰的磷脂-聚乙二醇(0.70mg)；
在乳腺癌耐药细胞株(MCF-7/ADR)上进行的细胞毒性试验表明，叶酸修饰磷脂包被紫杉醇/拉帕替尼复方纳米结晶对肿瘤细胞生长的抑制效果优于实施例2所述的磷脂包被紫杉醇/拉帕替尼复方纳米结晶，磷脂包被紫杉醇/拉帕替尼复方纳米结晶(无叶酸修饰)和叶酸修饰磷脂包被紫杉醇/拉帕替尼复方纳米结晶的半数致死浓度(IC50)分别是1.7×10-9mol/L和1.5×10-9mol/L。

Claims (11)

1.一种紫杉醇拉帕替尼复方纳米结晶，其特征在于，所述复方纳米结晶同时由紫杉醇和拉帕替尼组成，其中紫杉醇载药量20～40％，拉帕替尼载药量10～20％，紫杉醇与拉帕替尼质量比1:1～4:1。
2.按权利要求1所述的紫杉醇拉帕替尼复方纳米结晶，其特征在于，所述复方纳米结晶的粒径为50～500nm，形态呈球形或近球形。
3.权利要求1所述紫杉醇拉帕替尼复方纳米结晶的制备方法，其特征在于，包括：将紫杉醇、拉帕替尼和稳定剂按一定比例溶解在易挥发有机溶剂中，挥发除去有机溶剂，形成混合固形物；加入适宜的缓冲盐溶液，通过温和振摇的方式将混合固形物分散入缓冲盐溶液中，制得紫杉醇/拉帕替尼复方纳米结晶。
4.按权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述稳定剂采用维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯和柠檬酸的组合，其中，维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯的用量与紫杉醇和拉帕替尼的总质量相当，维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯和柠檬酸的质量比不高于1:2。
5.按权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的挥发性有机溶剂选自乙醇或二氯甲烷。
6.按权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的缓冲盐溶液选自碳酸氢钠溶液或含有碳酸氢钠的磷酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液和柠檬酸盐缓冲液，其中碳酸氢钠的质量不少于柠檬酸的3倍。
7.按权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述缓冲盐溶液为碳酸氢钠水溶液。
8.按权利要求1所述的紫杉醇拉帕替尼复方纳米结晶，其特征在于，采用磷脂材料对所述的紫杉醇/拉帕替尼复方纳米结晶进行表面包被，将单一或混合的磷脂材料溶于易挥发有机溶剂，挥发除去有机溶剂，形成混合固态薄膜；将该固态磷脂薄膜与所述的紫杉醇/拉帕替尼复方纳米结晶混悬液混合，经温和振摇将固态磷脂薄膜分散入纳米结晶混悬液中，制得磷脂包被的紫杉醇/拉帕替尼复方纳米结晶。
9.按权利要求8所述的紫杉醇拉帕替尼复方纳米结晶，其特征在于，
所述的磷脂材料选自大豆磷脂、大豆卵磷脂、二棕榈酰基卵磷脂、二肉豆蔻酰基卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰胆碱、1,2-二油酰基卵磷脂、1,2-二油酰基卵乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000和靶向分子修饰的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000中的一种或两种及其以上的混合物。
10.按权利要求8所述的紫杉醇拉帕替尼复方纳米结晶，其特征在于，
所述的磷脂材料总质量与所述的紫杉醇和所述的拉帕替尼的总质量比例为1:2～10:1；
所述的靶向分子修饰二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇质量占磷脂材料总质量的比例为0～50％；
所述的靶向分子选自叶酸、适配体、多肽或抗体。
11.权利要求1的紫杉醇拉帕替尼复方纳米结晶在制备治疗肿瘤药物中的用途。
CN201910243655.4A 2019-03-28 2019-03-28 一种紫杉醇拉帕替尼复方纳米结晶及其制备方法 Pending CN111743877A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910243655.4A CN111743877A (zh) 2019-03-28 2019-03-28 一种紫杉醇拉帕替尼复方纳米结晶及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910243655.4A CN111743877A (zh) 2019-03-28 2019-03-28 一种紫杉醇拉帕替尼复方纳米结晶及其制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN111743877A true CN111743877A (zh) 2020-10-09

Family

ID=72671942

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910243655.4A Pending CN111743877A (zh) 2019-03-28 2019-03-28 一种紫杉醇拉帕替尼复方纳米结晶及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN111743877A (zh)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102293736A (zh) * 2011-08-31 2011-12-28 兰州大学 紫杉醇-聚合物载药胶束制备工艺
CN102327208A (zh) * 2011-10-10 2012-01-25 广东药学院 长春西汀聚合物胶束制剂及其制备方法
CN103768046A (zh) * 2014-02-21 2014-05-07 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 一种注射用紫杉醇纳米晶体及其制备方法
CN106692053A (zh) * 2017-01-16 2017-05-24 上海长海医院 两亲性嵌段共聚物胶束复方载药递药系统及脑靶向水溶性胶束的制备方法
CN107019670A (zh) * 2017-04-18 2017-08-08 国家纳米科学中心 一种基于维生素e衍生物的纳米胶束药物载体、纳米胶束药物组合物及其制备方法和应用

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102293736A (zh) * 2011-08-31 2011-12-28 兰州大学 紫杉醇-聚合物载药胶束制备工艺
CN102327208A (zh) * 2011-10-10 2012-01-25 广东药学院 长春西汀聚合物胶束制剂及其制备方法
CN103768046A (zh) * 2014-02-21 2014-05-07 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 一种注射用紫杉醇纳米晶体及其制备方法
CN106692053A (zh) * 2017-01-16 2017-05-24 上海长海医院 两亲性嵌段共聚物胶束复方载药递药系统及脑靶向水溶性胶束的制备方法
CN107019670A (zh) * 2017-04-18 2017-08-08 国家纳米科学中心 一种基于维生素e衍生物的纳米胶束药物载体、纳米胶束药物组合物及其制备方法和应用

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
徐颖等: "辛伐他汀纳米结晶的制备与表征", 《中国科技论文》 *
殷海翔等: "药物纳米结晶的研究进展", 《中国医药工业杂志》 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11858958B2 (en) Blank liposome with ginsenoside Rg3 or its analog as membrane materials and preparations and uses thereof
CN102056596B (zh) 纳米颗粒制剂及其用途
Jing et al. A novel polyethylene glycol mediated lipid nanoemulsion as drug delivery carrier for paclitaxel
CN101951956B (zh) 用于水溶性差的药用活性物质给药的药物递送系统
WO2011066684A1 (zh) 伊立替康或盐酸伊立替康脂质体及其制备方法
CA2371912A1 (en) Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
CN1931156A (zh) 紫杉醇类物质固体脂质纳米粒及其制备方法
WO2018233095A1 (zh) 具有淋巴靶向功能的生物自组装纳米晶注射剂及制备方法
WO2016015522A1 (zh) 脂肪酸结合型白蛋白-药物纳米粒子冻干制剂及制备方法
CN112426535B (zh) 一种肿瘤靶向药物纳米晶递送系统
Jin et al. Optimization of weight ratio for DSPE-PEG/TPGS hybrid micelles to improve drug retention and tumor penetration
Wang et al. Nano-porous silica aerogels as promising biomaterials for oral drug delivery of paclitaxel
CN111920768A (zh) 一种包载分子靶向药物脂质体及其在制备治疗肿瘤药物中的应用
CN113384530B (zh) 一种多糖核心Nanocells及其制备方法与应用
CN106692059B (zh) 一种低氧响应脂质体药物载体及其制备方法与应用
Mukhopadhyay Nano drugs: A critical review of their patents and market
JP5466173B2 (ja) 水溶性、カチオン性および両親媒性の薬学的に活性な物質を投与するためのドラッグ・デリバリー・システム
CN109260155B (zh) 伊立替康脂质体制剂及其制备与应用
EP3616726B1 (en) Protein particle wrapped with medicine insoluble in water and preparation method therefor
JP2020522580A (ja) オキサリプラチンを含む経口用薬物送達組成物及びその製造方法
CN111743877A (zh) 一种紫杉醇拉帕替尼复方纳米结晶及其制备方法
Liao et al. Preparation of galactosyl nanoparticles and their targeting efficiency to hepatocellular carcinoma
CN109700782B (zh) 一种高载药量双硫仑纳米粒及其在肿瘤防治中的应用
CN112807279A (zh) 一种姜黄素紫杉醇复方脂质体及其制备方法
CN110214145B (zh) CP-iRGD多肽、iDPP纳米粒、载药复合物及其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20201009