JP5466173B2 - 水溶性、カチオン性および両親媒性の薬学的に活性な物質を投与するためのドラッグ・デリバリー・システム - Google Patents
水溶性、カチオン性および両親媒性の薬学的に活性な物質を投与するためのドラッグ・デリバリー・システム Download PDFInfo
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Description
−癌の治療用の医薬品を調製するための本発明のドラッグ・デリバリー・システムの使用および本発明のドラッグ・デリバリー・システムが、かかる治療を必要とする患者に治療有効量で投与される癌の治療方法への使用; および
−癌の治療用の医薬品を調製するための本発明の医薬組成物の使用および本発明の医薬組成物が、かかる治療を必要とする患者に治療有効量で投与される癌の治療方法への使用がまた提供される。
(薬物−NH3)n+Cl− n+n AnSurfact−O−Na+→(薬物−NH3)n+AnSurfact−O− n+n NaCl
式中、
「AnSurfact−O−」という用語は、N−オール−トランス−レチノイルシステイン酸のメチルエステルのアニオン、またはN−13−シス−レチノイルシステイン酸のメチルエステルのアニオン、またはそれらの組合せのアニオンを意味し;
「(薬物−NH3)n+」という用語は、1つ(または複数)のプロトン化されたアミノ基を有する薬学的に活性な物質を意味する。
使用した製剤は、N−オール−トランス−レチノイルシステイン酸のメチルエステルのナトリウム塩、N−13−シス−レチノイルシステイン酸のメチルエステルのナトリウム塩またはそれらの組合せを伴った、凍結乾燥した薬学的に活性な物質を、再構成のために指定された溶液によって再構成することによって、新たに調製または取得された。
ドキソルビシン塩酸塩の脱プロトン化型への転換
25mg/ml超の量で水溶性である、ドキソルビシン塩酸塩(0.034mmol)20mgを、水10mlに溶解した。水酸化ナトリウム(0.01M)3.4mlを撹拌しながら溶液に加えた。混合中、微細な沈殿物が出現した。試験管を3000rpmで10分間遠心して沈殿物を分離した。上澄みを除去し、沈殿物を水10mlで振盪し、その後新たに遠心した。上記の3回の追加の洗浄手順の後、上澄みを0.2mmフィルターでろ過して生成物の有り得る大型の凝集物を除去した。アミンの形態のドキソルビシンの溶解性をUV法で495nmの波長で測定し、それは0.015mg/mlに等しかった。
ミトキサントロン二塩酸塩の脱プロトン化型への転換
ミトキサントロン二塩酸塩(0.05mmol)26mgを水10mlに溶解した。水酸化ナトリウム(0.01M)10mlを撹拌しながら溶液に加えた。混合中、微細な沈殿物が出現した。試験管を3000rpmで10分間遠心して沈殿物を分離した。上澄みを除去し、沈殿物を水10mlで振盪し、その後新たに遠心した。上記の3回の追加の洗浄手順の後、上澄みを0.2mmフィルターでろ過して生成物の有り得る大型の凝集物を除去した。アミンの形態のミトキサントロンの溶解性を、UV法で660nmの波長で測定し、それは0.03mg/mlに等しかった。
トポテカン塩酸塩の脱プロトン化型への転換
トポテカン塩酸塩(0.05mmol)23mgを水10mlに溶解した。水酸化ナトリウム(0.01M)5mlを撹拌しながら溶液に加えた。混合中、微細な沈殿物が出現した。試験管を3000rpmで10分間遠心して沈殿物を分離した。上澄みを除去し沈殿物を水10mlで振盪し、その後新たに遠心した。上記の3回の追加の洗浄手順の後、上澄みを0.2mmフィルターでろ過して生成物の有り得る大型の凝集物を除去した。アミンの形態のトポテカンの溶解性をUV法で385nmの波長で測定し、それは0.09mg/mlに等しかった。
プロトン化型のドキソルビシンおよび脱プロトン化型のN−オール−トランス−レチノイルシステイン酸のメチルエステルからなる粒子の形成
N−オール−トランス−レチノイルシステイン酸のメチルエステルのナトリウム塩の水溶液(2ml、5mg/mL)およびドキソルビシン塩酸塩の水溶液(6ml、2mg/ml)を10ml試験管中で混合した。混合中、微細な沈殿物が出現した。試験管を3000rpmで10分間遠心して沈殿物を分離した。上澄みを除去し沈殿物を水10mlで振盪し、その後新たに遠心した。上記の3回の追加の洗浄手順の後、上澄みを0.2mmフィルターでろ過して生成物の有り得る大型の凝集物を除去した。得られた粒子の溶解性をUV法で350nmの波長で測定し、それは0.0002mg/mlに等しかった。
脱プロトン化型のミトキサントロンおよび脱プロトン化型のN−オール−トランス−レチノイルシステイン酸のメチルエステル2当量からなる粒子の形成
N−オール−トランス−レチノイルシステイン酸のメチルエステルのナトリウム塩の水溶液(2ml、5mg/mL)およびミトキサントロン二塩酸塩の水溶液(5.2ml、1mg/ml)を10ml試験管中で混合した。混合中、微細な沈殿物が出現した。試験管を3000rpmで10分間遠心して、沈殿物を分離した。上澄みを除去し沈殿物を水10mlで振盪し、その後新たに遠心した。上記の3回の追加の洗浄手順の後、上澄みを0.2mmフィルターでろ過して生成物の有り得る大型の凝集物を除去した。得られた粒子の溶解性をUV法で660nmの波長で測定し、それは0.002mg/mlに等しかった。
プロトン化型のトポテカンおよび脱プロトン化型のN−オール−トランス−レチノイルシステイン酸のメチルエステルからなる粒子の形成
N−オール−トランス−レチノイルシステイン酸のメチルエステルのナトリウム塩の水溶液(2ml、5mg/mL)およびトポテカン塩酸塩の水溶液(4.7ml、2mg/ml)を10ml試験管中で混合した。混合中、微細な沈殿物が出現した。試験管を3000rpmで10分間遠心して沈殿物を分離した。上澄みを除去し沈殿物を水10mlで振盪し、その後新たに遠心した。上記の3回の追加の洗浄手順の後、上澄みを0.2mmフィルターでろ過して生成物の有り得る大型の凝集物を除去した。得られた粒子の溶解性をUV法で364nmの波長で測定し、それは0.024mg/mlに等しい。
N−オール−トランス−レチノイルシステイン酸のメチルエステルのナトリウム塩およびN−13−シス−レチノイルシステイン酸のメチルエステルのナトリウム塩を伴ったドキソルビシンの製剤の調製
ドキソルビシン塩酸塩溶液(8.6mg/ml)50mlを、500ml丸底フラスコ中で撹拌しながらN−オール−トランス−レチノイルシステイン酸のメチルエステルのナトリウム塩(3mg/mL)およびN−13−シス−レチノイルシステイン酸のメチルエステルのナトリウム塩(3mg/ml)を含む溶液200mlに滴下した。20分追加して撹拌を続けた。得られた製剤中のドキソルビシン濃度は1.6mg/mlであった。得られた溶液を、0.2mmフィルターでろ過し凍結乾燥した。ろ過してもドキソルビシン濃度は低下しなかった。
N−オール−トランス−レチノイルシステイン酸のメチルエステルのナトリウム塩を伴ったトポテカンの製剤の調製
トポテカン塩酸塩(120ml、1.09mg/ml)のメタノール原液およびN−オール−トランス−レチノイルシステイン酸のメチルエステルのナトリウム塩(32ml、15mg/ml)のメタノール原液を500ml丸底フラスコ中で混合し真空中で蒸発させた。塩化ナトリウム溶液(9mg/ml)120mlを蒸発後に得られた残留物に加え、混合物を清澄かつ透明になるまで(約20分間)撹拌した。得られた溶液中のトポテカンの濃度は、1mg/mlであり、1.09mg/mlのトポテカン塩酸塩濃度に対応した。得られた溶液を0.2mmフィルターでろ過した。ろ過してもトポテカン濃度は低下しなかった。
N−オール−トランス−レチノイルシステイン酸のメチルエステルのナトリウム塩を伴ったイリノテカンの製剤の調製
イリノテカン塩酸塩三水和物のメタノール原液(100ml、1.15mg/ml)およびN−オール−トランス−レチノイルシステイン酸のメチルエステルのナトリウム塩のメタノール原液(27ml、15mg/ml)を500ml丸底フラスコ中で混合し真空中で蒸発させた。水100mlを蒸発後に得られた残留物に加え、混合物を清澄かつ透明になるまで(約30分間)撹拌した。得られた溶液中のイリノテカンの濃度は1mg/mlであり、1.15mg/mlのイリノテカン塩酸塩三水和物濃度に対応した。得られた溶液を0.2mmフィルターでろ過し凍結乾燥した。ろ過してもイリノテカン濃度は低下しなかった。
N−13−シス−レチノイルシステイン酸のメチルエステルのナトリウム塩およびドキソルビシン塩酸塩(重量/重量比2.3:1)によって形成された粒子サイズのドキソルビシン濃度への依存の調査。
溶液を、(130mmol)、CaCl2(2mmol)およびMgCl2(0.8mmol)を含む水溶液中で重量/重量比2.3:1のN−13−シス−レチノイルシステイン酸のメチルエステルのナトリウム塩およびドキソルビシンの混合物からなる凍結乾燥したサンプルを再構成することによって調製した。
粒子を溶解する動態の調査。
出発溶液を、NaCl(5.9mg/mL)、KCl(0.3mg/mL)、CaCl2(0.295mg/mL)、MgCl2六水和物(0.2mg/mL)および酢酸ナトリウム(4.1mg/mL)の水溶液中で重量/重量比2.1:1のN−オール−トランス−レチノイルシステイン酸のメチルエステルのナトリウム塩およびドキソルビシン塩酸塩の混合物の凍結乾燥したサンプルを2mg/mlのドキソルビシン濃度まで溶解することによって調製した。出発溶液を0.04mg/mlのドキソルビシン濃度に対して50倍に希釈し、得られた溶液をボルテックスで10秒間強く撹拌し、平均粒子サイズを測定するために直接用いた。
乳腺癌、卵巣腺癌および非小細胞肺癌などの異なる悪性細胞培養系に関するin vitro実験では、カチオン性両親媒性化合物の製剤の活性は、カウンター・イオンの性質ならびにナノ粒子の形態に劇的に依存することが示された。N−オール−トランス−レチノイルシステイン酸のメチルエステル、N−13−シス−レチノイルシステイン酸のメチルエステル、またはそれらの組合せの使用は、カチオン性両親媒性化合物の溶解性を低減し、化合物の細胞膜を介する輸送を促進し、その結果、かかる製剤の効力を増大させる。
(実施例12)
N−オール−トランス−レチノイルシステイン酸のメチルエステルおよびN−13−シス−レチノイルシステイン酸のメチルエステルのナノ粒子の混合物を含む製剤を、凍結乾燥した粉末を適当な水溶液に溶解することによって調製した。製造業者の指示に従って市販の製剤を希釈した。結果を下記の表3に記載する。
ヒト卵巣腺癌SKOV−3細胞系の培養物中での製剤の細胞毒性の比較評価
N−オール−トランス−レチノイルシステイン酸のメチルエステルおよびN−13−シス−レチノイルシステイン酸のメチルエステルのナノ粒子の混合物を含む製剤を、凍結乾燥した粉末を適当な水溶液に溶解することによって調製した。製造業者の指示に従って市販の製剤を希釈した。結果を下記の表4に記載する。
ヒト非小細胞肺癌細胞系A549の培養物中での製剤の細胞毒性の比較評価
N−オール−トランス−レチノイルシステイン酸のメチルエステルおよびN−13−シス−レチノイルシステイン酸のメチルエステルのナノ粒子の混合物を含む製剤を、凍結乾燥した粉末を適当な水溶液に溶解することによって調製した。製造業者の指示に従って市販の製剤を希釈した。結果を下記の表5に記載する。
ラットにおける「ドキソルビシン−N−オール−トランス−レチノイルシステイン酸のメチルエステルのナトリウム塩−N−13−シス−レチノイルシステイン酸のメチルエステルのナトリウム塩(重量/重量/重量1:1.05:1.05)」製剤の1カ月の毒性試験
試験される製剤を、ドキソルビシン−N−オール−トランス−レチノイルシステイン酸のメチルエステルのナトリウム塩−N−13−シス−レチノイルシステイン酸のメチルエステルのナトリウム塩の凍結乾燥した混合物を食塩水中で再構成することによって調製した。実験をHanTac:WH系(GALAS)のSPFウィスターラットの雄58匹および雌58匹で実施した。動物を4群に割り当てた。すなわち、第1群(0.9%食塩水)、第2群(ドキソルビシン6mg/kg)、第3群(表題製剤4mg/kg)および第4群(表題製剤6mg/kg)である。第2群に第4群と同じ用量のドキソルビシンを投与し、第4群と直接比較するために陽性対照とする。静脈内注射によって週に1回治療を実施した。3回の投与後(1日目、8日目および15日目に投与した後)第2群および第4群で過酷な治療に関連した臨床徴候が見られたため、22日目にすべての動物に投与しなかったが、29日目に投与を再開した。再開したため、29日目の投与は許容されない臨床徴候をもたらし、数匹の動物を安楽死させなければならないと判断したため、33日目で第2群および第4群の早期の終了を決定した。第1群および第3群に36日目で第5の用量を投与し、39日目に終了した。臨床徴候、重量、摂餌量、眼底検査、臨床病理学、尿検査、尿に関する顕微鏡検査、骨髄の読み取り、臓器重量の記録、肉眼的検査および顕微鏡的検査を任意の副作用を開示するための基準として用いた。さらに、毒物動態学の評価のために1日目に血液サンプルを採取した。それぞれ4mg/kg/日の用量で1週間に1回5回の反復投与および6mg/kg/日の用量で1週間に1回4回の反復投与での表題製剤の静脈内投与は、臨床観察、重量記録、摂餌量記録において、血液学的および臨床化学的分析における知見、骨髄の読み取りにおいて、臓器重量の測定においておよび病理組織学的検査において過酷な治療に関連した知見をもたらした。ドキソルビシンを含む試験される細胞分裂阻害製剤について反復投与後の毒性学的知見を予想した。第2群、第3群および第4群のそれぞれにおいて過酷な治療に関連する臨床徴候により数匹の動物を安楽死させた。さらに、第2群および第4群のそれぞれにおいて動物1匹が死亡したことが判明した。対照動物と比較したとき表題製剤およびドキソルビシンで治療したすべての群で、体重の甚だしい低下および体重増加の低減が見られた。表題製剤の毒性プロファイルは、(自己に負わせる創傷を含めた)頸部周囲の重度のそう痒および引っ掻きなどの徴候が陽性対照である第2群においてより重度であったことを除いてドキソルビシンに類似した。また、毒性の重度の徴候は、体液で満たされた腹部であり、それは陽性対照である第2群で観察されたにすぎない。
Claims (15)
- 単独でカチオン性両親媒性物質であり、水へのそれ自体の溶解性が少なくとも4mg/mlである薬学的に活性な物質を投与するためのドラッグ・デリバリー・システムであって、ドラッグ・デリバリー・システムは、0.1mg/ml未満の水への溶解性を有する50nmより小さいナノ粒子を含み、前記ナノ粒子は、N−オール−トランス−レチノイルシステイン酸のメチルエステルのナトリウム塩、N−13−シス−レチノイルシステイン酸のメチルエステルのナトリウム塩またはそれらの組合せと結合している前記物質によって形成されることを特徴とするドラッグ・デリバリー・システム。
- 前記ナノ粒子は0.01mg/ml未満の水への溶解性を有することを特徴とする請求項1に記載のドラッグ・デリバリー・システム。
- 前記物質は、N−オール−トランス−レチノイルシステイン酸のメチルエステルのナトリウム塩、N−13−シス−レチノイルシステイン酸のメチルエステルのナトリウム塩またはそれらの組合せと非共有結合していることを特徴とする請求項1または2に記載のドラッグ・デリバリー・システム。
- 前記物質は、細胞毒性化合物または細胞分裂阻害化合物であることを特徴とする、請求項1乃至3のいずれかに記載のドラッグ・デリバリー・システム。
- 前記細胞毒性化合物または細胞分裂阻害化合物は、プロトン化型のドキソルビシン、ミトキサントロン、エピルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、トポテカン、イリノテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、アムサクリン、プロカルバジン、メクロレタミンまたはそれらの組合せであることを特徴とする請求項4に記載のドラッグ・デリバリー・システム。
- 前記化合物は、プロトン化型のドキソルビシンであることを特徴とする請求項5に記載のドラッグ・デリバリー・システム。
- 前記化合物は、プロトン化型のミトキサントロンであることを特徴とする請求項5に記載のドラッグ・デリバリー・システム。
- 癌治療に使用するためのものであることを特徴とする請求項4乃至7のいずれかに記載のドラッグ・デリバリー・システム。
- 薬学的に許容される担体および請求項1乃至8のいずれかに記載のドラッグ・デリバリー・システムを含む医薬組成物。
- 請求項1乃至8のいずれかに記載のドラッグ・デリバリー・システムの調製における、N−オール−トランス−レチノイルシステイン酸のメチルエステルのナトリウム塩、N−13−シス−レチノイルシステイン酸のメチルエステルのナトリウム塩またはそれらの組合せの使用。
- 水へのそれ自体の溶解性が少なくとも4mg/mlであるカチオン性両親媒性物質を疎水化するための、N−オール−トランス−レチノイルシステイン酸のメチルエステルのナトリウム塩、N−13−シス−レチノイルシステイン酸のメチルエステルのナトリウム塩またはそれらの組合せの使用。
- 前記カチオン性両親媒性物質は、細胞毒性化合物または細胞分裂阻害化合物であることを特徴とする請求項11に記載の使用。
- 単独でカチオン性両親媒性物質であり、水へのそれ自体の溶解性が少なくとも4mg/mlのである少なくとも1種の薬学的に活性な物質を投与するためのドラッグ・デリバリー・システムを調製する方法であって、前記物質をN−オール−トランス−レチノイルシステイン酸のメチルエステルのナトリウム塩、N−13−シス−レチノイルシステイン酸のメチルエステルのナトリウム塩またはそれらの組合せと混合して0.1mg/ml未満の水への溶解性を有する50nmより小さいナノ粒子を形成することを特徴とする方法。
- N−オール−トランス−レチノイルシステイン酸のメチルエステルのナトリウム塩、N−13−シス−レチノイルシステイン酸のメチルエステルのナトリウム塩またはそれらの組合せは前記物質に非共有結合していることを特徴とする請求項13に記載の方法。
- 薬学的に許容される担体および請求項1乃至8のいずれか一項に記載のドラッグ・デリバリー・システムを含む医薬組成物を調製する方法であって、前記ドラッグ・デリバリー・システムは、ドラッグ・デリバリー・システム中の両親媒性物質のカチオン電荷に基づいて0.2〜10当量の量である、N−オール−トランス−レチノイルシステイン酸のメチルエステル、N−13−シス−レチノイルシステイン酸のメチルエステルのナトリウム塩、またはそれらの組合せと混合されることを特徴とする方法。
Applications Claiming Priority (3)
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