CN112321465B - 一种含苯基化合物、其中间体、制备方法及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种含苯基化合物、其中间体、制备方法及应用。本发明公开了一种如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1、R2、R3、R4和R5独立地为氢、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基或C(＝O)OR8；其中R8为C1‑C4烷基；R6为
Figure DDA0002134975840000011
或
Figure DDA0002134975840000012
R7为‑OH、‑NH2、‑NHCH3、‑N(CH3)2或C1‑4烷氧基。本发明提供的化合物，具有较低的临界胶束浓度(CMC)，耐稀释性良好，能够包裹难溶性药物形成小分子胶束，载药量高，稳定性好。
Figure DDA0002134975840000013

Description

一种含苯基化合物、其中间体、制备方法及应用
技术领域
本发明属于药学领域，涉及给药胶束系统，具体涉及是一种含苯基化合物、其中间体、制备方法及应用。
背景技术
胶束系统是最简单的胶体给药系统之一，可增加难溶性药物的水溶性，是一种良好的被动靶向载体系统。胶束分为聚合物胶束和小分子胶束。聚合物胶束通过两亲性嵌段共聚物在水中的自组装作用，将疏水性药物分子增溶到胶束内部，达到延长药物的血液循环时间及半衰期的作用。常见有聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物、聚乙烯吡咯烷酮-外消旋聚乳酸嵌段共聚物、聚氧乙烯-聚氧苯乙烯嵌段共聚物和聚氧乙烯-聚氧丁烯嵌段共聚物等。小分子胶束载药较不常见。小分子胶束由表面活性剂浓度大于临界胶束浓度时形成，表面活性剂由极性亲水基团和非极性疏水基团组成，相较于其他聚合物载体，载药量高，安全性好。
CN1668583A中报道了N-(全反式-视黄酰基)-L-半胱磺酸甲酯及其钠盐可作为一种小分子胶束。N-(全反式-视黄酰基)-L-半胱磺酸甲酯及其钠盐与多西他赛、多柔比星等细胞毒性化合物联用时，具有协同作用：N-(全反式-视黄酰基)-L-半胱磺酸甲酯及其钠盐可将溶解度差的药物(例如多西他赛、紫杉醇等)制备成水溶性制剂，能够增大药物溶解度，增强药理活性；其与多柔比星可以制备成水溶性制剂，能够增大该药物的治疗窗，改进治疗功效。
但N-(全反式-视黄酰基)-L-半胱磺酸甲酯存在稳定性差、吸湿性极强、不能以固体形式储存的缺点，在工业生产与运输都存在问题。
Figure BDA0002134975820000021
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有的给药载体种类单一的缺陷，而提供了一种含苯基化合物、其中间体、制备方法及应用。本发明的含苯基化合物具有较低的临界胶束浓度(CMC)且稳定性好。
本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。
本发明提供了一种如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0002134975820000022
其中，R1、R2、R3、R4和R5独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C(＝O)OR8；其中R8为C1-C4烷基；
R6为
Figure BDA0002134975820000023
(相应地，如式I所示的化合物的药学上可接受的盐中，R6可以为/>
Figure BDA0002134975820000024
R7为-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2或C1-4烷氧基(相应地，如式I所示的化合物的药学上可接受的盐中，R7可以为-O-Na+)。
在本发明一优选实施方案中，当所述的R1、R2、R3、R4和R5独立地为C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基优选为C1-C4烷基，进一步优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，更进一步优选为甲基。
在本发明一优选实施方案中，当所述的R1、R2、R3、R4和R5独立地为C1-C6烷氧基时，所述的C1-C6烷氧基优选为C1-C4烷氧基，进一步优选为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，更进一步优选为甲氧基。
在本发明一优选实施方案中，所述的R8优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
在本发明一优选实施方案中，所述的R6优选为
Figure BDA0002134975820000031
在本发明一优选实施方案中，当所述的R7为C1-4烷氧基时，所述的C1-4烷氧基优选为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，进一步优选为甲氧基。
在本发明一优选实施方案中，所述的R7优选为C1-4烷氧基。
在本发明一优选实施方案中，所述的R1、R2和R5独立地为C1-C6烷基；所述的R3为C1-C6烷氧基；所述的R4为氢；所述的R6为
Figure BDA0002134975820000032
所述的R7为C1-4烷氧基。
在本发明一优选实施方案中，所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐优选为
Figure BDA0002134975820000033
/>
Figure BDA0002134975820000034
本发明还提供了一种如式I所示的化合物的制备方法，其包括以下步骤：极性非质子溶剂中，在碱的作用下，将如式III所示的化合物和如式II所示的化合物进行如下所示的胺酯交换反应即可，
Figure BDA0002134975820000041
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7同前所定义。
所述的胺酯交换反应中，所述的极性非质子溶剂可为本领域该类反应常规的极性非质子溶剂，本发明特别优选为酰胺类溶剂、醚类溶剂、酮类溶剂、腈类溶剂和亚砜类溶剂中的一种或多种。所述的酰胺类溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺和N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种，进一步优选为N,N-二甲基甲酰胺。所述的醚类溶剂优选为四氢呋喃。所述的酮类溶剂优选为丙酮和/或N-甲基吡咯烷酮。所述的腈类溶剂优选为乙腈。所述的亚砜类溶剂优选为二甲亚砜。所述的极性非质子溶剂优选为酰胺类溶剂、醚类溶剂和腈类溶剂，进一步优选为四氢呋喃、乙腈和N,N-二甲基甲酰胺。
所述的胺酯交换反应中，所述的如式III所示的化合物在所述的极性非质子溶剂中的摩尔浓度可为本领域该类反应常规的摩尔浓度，本发明特别优选为0.01～0.2mol/L，进一步优选为0.05～0.8mol/L(例如0.0625mol/L)。
所述的胺酯交换反应中，所述的碱可为本领域该类反应常规的碱，本发明特别优选为有机胺，进一步优选为三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、三正丁胺和N-甲基吗啉中的一种或多种，更进一步优选三乙胺。
所述的胺酯交换反应中，所述的碱与所述的如式III所示的化合物的摩尔比可为本领域该类反应常规的摩尔比，本发明特别优选为1.5:1～3:1，进一步优选为1.8:1～2.5:1(例如2.02:1)。
所述的胺酯交换反应中，所述的如式II所示的化合物与所述的如式III所示的化合物的摩尔比可为本领域该类反应常规的摩尔比，本发明特别优选为1:1～3:1，进一步优选为1:1～2:1(例如1.5:1)。
所述的胺酯交换反应中，反应进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以监测到如式III所示的化合物消失作为反应终点。所述的反应的反应时间优选为1～24小时，进一步优选4～12小时(例如4小时和12小时)。
所述的胺酯交换反应中，所述的反应的反应温度可为本领域该类反应常规的反应温度，本发明特别优选为室温。
所述的胺酯交换反应中，所述的反应结束后还可进一步包括后处理步骤。所述的后处理步骤优选为将反应液浓缩、淬灭、萃取、再萃取、洗涤、过滤和干燥。所述的淬灭所用的试剂优选为水。所述的萃取所用的试剂优选为甲基叔丁基醚。所述的再萃取所用的试剂优选为乙酸乙酯。所述的洗涤所用的试剂优选为饱和氯化钠溶液。所述的干燥的温度优选为40℃。所述的干燥所使用的仪器优选为真空干燥箱。
在本发明一优选实施方案中，所述的如式I所示的化合物的制备方法，其包括以下步骤：将所述的极性非质子溶剂，所述的碱和所述的如式II所示的化合物混合，加入所述的如式III所示的化合物反应即可。
本发明还提供了一种如式I所示的化合物的制备方法，其还可进一步包括以下步骤：极性非质子溶剂中，在碱的作用下，将如式IV所示的化合物和如式V所示的化合物进行如下所示的缩合反应即可，
Figure BDA0002134975820000051
其中，R1、R2、R3、R4和R5同前所定义。
所述的缩合反应中，所述的极性非质子溶剂可为本领域该类反应常规的极性非质子溶剂，本发明特别优选为醚类溶剂和/或腈类溶剂，优选为醚类溶剂和腈类溶剂，进一步优选为体积比为1:2的醚类溶剂和腈类溶剂。所述的醚类溶剂优选为四氢呋喃。所述的腈类溶剂优选为乙腈。所述的极性非质子溶剂优选为体积比为1:2的四氢呋喃和乙腈的混合溶剂。
所述的缩合反应中，所述的如式IV所示的化合物在所述的极性非质子溶剂中的摩尔浓度可为本领域该类反应常规的摩尔浓度，本发明特别优选为0.01～1mol/L，进一步优选为0.1～0.2mol/L(例如1/6mol/L)。
所述的缩合反应中，所述的碱可为本领域该类反应常规的碱，本发明特别优选为有机胺，进一步优选为三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、三正丁胺和N-甲基吗啉中的一种或多种，更进一步优选三乙胺。
所述的缩合反应中，所述的碱与所述的如式IV所示的化合物的摩尔比可为本领域该类反应常规的摩尔比，所述的摩尔比大于1:1即可，本发明特别优选为1:1～3:1，进一步优选为1:1～1.5:1(例如1.15:1)。
所述的缩合反应中，所述的如式V所示的化合物与所述的如式IV所示的化合物的摩尔比可为本领域该类反应常规的摩尔比，本发明特别优选为1:1～3:1，进一步优选为1:1-1.5:1(例如1.1:1)。
所述的缩合反应中，反应进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以监测到如式IV所示的化合物消失作为反应终点。所述的反应的反应时间优选为10～60分钟，进一步优选25～35分钟(例如30分钟)。
所述的缩合反应中，所述的反应的反应温度可为本领域该类反应常规的反应温度，本发明特别优选为0～-40℃，进一步优选为-10～-30℃(例如-20℃)。
在本发明一优选实施方案中，所述缩合反应，其包括以下步骤：将所述的极性非质子溶剂，所述的碱和所述的如式IV所示的化合物混合，加入所述的如式V所示的化合物反应即可。
本发明还提供了如式III所示的化合物，
Figure BDA0002134975820000061
其中，R1、R2、R3、R4和R5同前所定义。
在本发明的一优选实施方案中，所述的如式III所示的化合物优选为
Figure BDA0002134975820000071
本发明还提供了一种上述如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐作为药用辅料的应用。
所述的药用辅料优选为胶束给药系统中的药物载体。所述的药物载体中所述的药物优选为疏水性药物。所述的疏水性药物优选为多西他赛、多柔比星或紫杉醇，进一步优选为多西他赛。
本发明还提供了一种疏水性药物胶束，其包含上述疏水性药物和物质X；所述的物质X为上述如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐。
在本发明一优选实施方案中，所述的疏水性药物胶束中，所述的疏水性药物和所述的物质X的质量比优选为1.25:1～3:1。
本发明还提供了一种疏水性药物胶束的制备方法，其包括以下步骤：
步骤1：将上述疏水性药物、上述物质X、和甲醇混合，得物料A；
步骤2：将所述的物料A去除甲醇，水化，过滤，冻干即可。
在本发明一优选实施方案中，所述的疏水性药物胶束的制备方法中，所述的物质X与所述的疏水性药物的质量比优选为1.25:1～3:1。
在本发明一优选实施方案中，所述的甲醇的体积使所述的疏水性药物溶解即可，所述的甲醇的体积和所述的疏水性药物质量比优选为1:4mL/g。
在本发明一优选实施方案中，步骤1中，将所述的疏水性药物、所述的物质X、和甲醇混合后，还可进一步包括超声步骤，所述的超声步骤后得所述的物料A。
在本发明一优选实施方案中，所述的去除甲醇的方式优选为旋转蒸发和干燥。所述的旋转蒸发的温度优选为30～50℃(例如40℃)。所述的干燥的温度优选为30～50℃(例如40℃)。
在本发明一优选实施方案中，所述水化所使用的注射用水体积和所述的疏水性药物质量比优选为1:10mL/g～3:10mL/g，进一步优选为1:10mL/g、3:20mL/g、1:5mL/g、1:4mL/g或3:10mL/g。
在本发明一优选实施方案中，所述水化的转速可为本领域薄膜水化法中的常规水化转速，本发明特别优选为100～200r/min(例如100r/min)。
在本发明一优选实施方案中，所述水化的时间可为本领域薄膜水化法中的常规水化时间，本发明特别优选为5～20min(例如10min)。
在本发明一优选实施方案中，所述过滤所用的过滤器优选为微孔滤膜。所述的微孔滤膜的孔径优选为0.22μm。
本发明还提供了一种疏水性药物胶束，其按照上述的制备方法制得；所述的疏水性药物优选为多西他赛。
本发明还提供了一种多西他赛胶束在制备治疗先期化疗失败的晚期或转移性乳腺癌、或者使用以顺铂为主的化疗失败的晚期或转移性非小细胞肺癌药物中的应用。
本发明中，室温指10～30℃。
本发明中，疏水性药物是指偏向于非极性的药物，不溶于水，易溶解在中性和非极性溶液(如有机溶剂)。疏水性药物包括但不限于多西他赛、多柔比星或紫杉醇。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明提供的含苯基化合物，具有较低的临界胶束浓度(CMC)，耐稀释性良好，能够包裹难溶性药物形成小分子胶束，载药量高，稳定性好。
附图说明
图1为芘荧光探针法测定载体CMC值。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1
Figure BDA0002134975820000091
阿维A酸丁酸酐的制备：在25mL的三口瓶中，室温下，依次加入阿维A酸(0.32g，1mmol)、2mL四氢呋喃、4mL乙腈、0.16mL三乙胺，放入低温冷却槽，机械搅拌，反应体系降温至-20℃时，缓慢加入氯甲酸丁酯(0.14mL，1.1mmol)，加入完毕后，继续反应30min。得阿维A酸丁酸酐反应液。
Figure BDA0002134975820000092
载体的制备：在25mL的四口瓶中，室温下，依次加入L-半胱磺酸甲酯(0.33g，1.5mmol)、10mL N,N-二甲基甲酰胺、0.26mL三乙胺，机械搅拌，室温，搅拌至基本溶解后，开始滴加上述的阿维A酸丁酸酐反应液。滴加完毕后，继续反应4h。反应完毕后，旋掉部分反应溶剂，加入20mL水，用甲基叔丁基醚萃取未反应的阿维A酸(20mL×3)，用乙酸乙酯萃取反应产物(20mL×2)。乙酸乙酯相中用饱和氯化钠洗,第二遍析出固体，过滤后将固体放置40℃真空干燥箱烘干，得到410mg淡黄色固体，产品收率84％，纯度99.78％。
钠盐载体的制备：在25mL的四口瓶中，室温下，依次加入L-半胱磺酸甲酯(0.33g，1.5mmol)、10mL N,N-二甲基甲酰胺、0.26mL三乙胺，机械搅拌，室温，搅拌至基本溶解后，开始滴加上述的阿维A酸丁酸酐反应液。滴加完毕后，继续反应4h。反应完毕后，旋掉部分反应溶剂，加入6ml饱和碳酸氢钠，继续搅拌1h，加入20mL水，用甲基叔丁基醚萃取未反应的阿维A酸(20mL×3)，用乙酸乙酯萃取反应产物(20mL×2)。乙酸乙酯相中用饱和氯化钠洗,第二遍析出固体，过滤后将固体放置40℃真空干燥箱烘干，得到410mg淡黄色固体，产品收率82％，纯度99.64％。
载体：MS(ESI)m/z 490.29(M-H+)；1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.00(s,1H，NH),7.06(dd,J＝14.9,11.5Hz,1H,CH＝CH-),6.72(d,J＝16.3Hz,1H,-CH＝CH-),6.65(s,1H,Ph-H),6.38(d,J＝15.0Hz,1H,-CH＝CH-),6.32–6.19(m,2H,-CH＝CH-),4.58(s,1H,CH),3.80(s,3H,-O-CH3),3.77(s,3H,C-O-CH3),3.02(s,1H,CH2),2.88(s,1H,CH2),2.33(s,3H,CH3),2.29(s,3H,CH3),2.23(s,3H,CH3),2.12(s,6H,CH3).
载体：HPLC检测条件：色谱柱：Inertsil ODS-SP(4.6×250mm，5μm)；流动相：乙腈：磷酸缓冲盐(43：57)；缓冲液：20mmol/L的磷酸二氢钾与磷酸氢二钠；流速：1.0mL/min；柱温：40℃；检测波长：355nm；进样体积：10μL；产品峰的保留时间：21.234min，HPLC检测结果具体见表1。
表1载体的HPLC检测结果
Figure BDA0002134975820000101
实施例2
Figure BDA0002134975820000111
阿维A酸丁酸酐的制备：在50mL的三口瓶中，室温下，依次加入阿维A酸(0.98g，3mmol)、6mL四氢呋喃、12mL乙腈、0.48mL三乙胺，放入低温冷却槽，机械搅拌，反应体系降温至-20℃时，缓慢加入氯甲酸丁酯(0.42mL，3.3mmol)，加入完毕后，继续反应30min。得阿维A酸丁酸酐反应液。
Figure BDA0002134975820000112
载体的制备：在100mL的四口瓶中，室温下，依次加入L-半胱磺酸甲酯(0.99g，4.5mmol)、30mL N,N-二甲基甲酰胺、0.78mL三乙胺，机械搅拌，室温，搅拌至基本溶解后，开始滴加上述的阿维A酸丁酸酐反应液。滴加完毕后，继续反应12h。反应完毕后，旋掉部分反应溶剂，加入60mL水，用甲基叔丁基醚萃取未反应的阿维A酸(60mL×3)，用乙酸乙酯萃取反应产物(60mL×3)。乙酸乙酯相中用饱和氯化钠洗,第二遍析出固体，过滤后将固体放置40℃真空干燥箱烘干，得到1.21g淡黄色固体，产品收率82％，纯度99.69％。其MS(ESI)和1HNMR数据同实施例1的载体。
实施例3芘荧光探针法测定临界胶束浓度(CMC)
配制芘母液1.0mg/mL于丙酮，稀释100倍至0.01mg/mL，移取10μL于1.5mL EP管中，常温下，置于通风处中避光挥干丙酮。加入1mL各浓度的载体溶液(实施例1的载体溶解在纯水中，配置成不同浓度)，振摇平衡6h，荧光分光光度计测定其在I1(373nm)和I3(384nm)处的荧光强度值，以I1/I3对LogC作图，测得CMC为6.5μg/mL。
实施例4载体的稳定性测试
将实施例1的载体以固体形式分别放置于常温常光、常温避光、4℃避光和-18℃避光的环境下，分别测试在放置1d、3d、7d、30d、60d、90d、120d后的载体剩余量，其中剩余量用HPLC测定，测试结果如表2所示。
表2实施例1的载体的稳定性数据
Figure BDA0002134975820000121
实施例5薄膜水化法制备多西他赛纳米胶束
称取多西他赛(DTX)、实施例1的载体，用甲醇超声至完全溶解，40℃下以一定转速旋转蒸发5min，除去溶剂甲醇，40℃下真空干燥箱中放置2h，除去残留溶剂，加入注射用水水化，其中水化转速为100r/min，水化时间为10min，0.22μm微孔滤膜(PES)过滤，冷冻干燥，得到纳米胶束冻干制剂，制剂的表征数据如表3所示。
表3不同多西他赛和载体质量比下制剂表征数据
Figure BDA0002134975820000122
Figure BDA0002134975820000131
实施例5薄膜水化法制备多西他赛纳米胶束
称取DTX 20mg、实施例1的载体30mg，用5mL甲醇超声至完全溶解，40℃下以一定转速旋转蒸发5min，除去溶剂甲醇，40℃下真空干燥箱中放置2h，除去残留溶剂，加入注射用水水化，其中水化转速为100r/min，水化时间为10min，0.22μm微孔滤膜(PES)过滤，冷冻干燥，得到纳米胶束冻干制剂，制剂的表征数据如表4所示。
表4不同注射用水体积下制剂表征数据
Figure BDA0002134975820000132
对比实施例1
N-(全反式-视黄酰基)-L-半胱磺酸甲酯的钠盐以固体形式分别放置于常温常光、常温避光、4℃避光和-18℃避光的环境(其他条件同实施例4)下，分别测试在放置1d、3d、7d、30d后的外观以及剩余量，其中剩余量用HPLC测定，测试结果如表5所示。
表5N-(全反式-视黄酰基)-L-半胱磺酸甲酯的钠盐的稳定性数据
Figure BDA0002134975820000141
/>

Claims (21)

1.一种如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0004164079150000011
其中，R1、R2、R3、R4和R5独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C(＝O)OR8；其中R8为C1-C4烷基；
R6为
Figure FDA0004164079150000012
R7为C1-4烷氧基。
2.如权利要求1所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
如式I所示的化合物的药学上可接受的盐中，如式I所示的化合物的R6与离子形成
Figure FDA0004164079150000013
或，当所述的R1、R2、R3、R4和R5独立地为C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基为C1-C4烷基；当所述的R1、R2、R3、R4和R5独立地为C1-C6烷氧基时，所述的C1-C6烷氧基为C1-C4烷氧基；
或，所述的R8为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；
或，所述的R7为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基；
或，所述的R6为
Figure FDA0004164079150000014
3.如权利要求2所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，当所述的R1、R2、R3、R4和R5独立地为C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；当所述的R1、R2、R3、R4和R5独立地为C1-C6烷氧基时，所述的C1-C6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基；
和/或，所述的R7为甲氧基。
4.如权利要求3所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，当所述的R1、R2、R3、R4和R5独立地为C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基为甲基；当所述的R1、R2、R3、R4和R5独立地为C1-C6烷氧基时，所述的C1-C6烷氧基为甲氧基。
5.如权利要求1～4任一项所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐为
Figure FDA0004164079150000021
6.一种如权利要求1～5任一项所述的如式I所示的化合物的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：极性非质子溶剂中，在碱的作用下，将如式III所示的化合物和如式II所示的化合物进行如下所示的胺酯交换反应即可，
Figure FDA0004164079150000022
7.一种如权利要求6所述的如式I所示的化合物的制备方法，其特征在于，其还进一步包括以下步骤：极性非质子溶剂中，在碱的作用下，将如式IV所示的化合物和如式V所示的化合物进行如下所示的缩合反应即可，
Figure FDA0004164079150000023
8.一种如式III所示的化合物，
Figure FDA0004164079150000031
其中，R1、R2、R3、R4和R5同权利要求1～5任一项所定义。
9.如权利要求8所述的如式III所示的化合物，其特征在于，所述的如式III所示的化合物为
Figure FDA0004164079150000032
10.一种如权利要求1～5任一项所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐作为药用辅料的应用。
11.如权利要求10所述的应用，其特征在于，所述的药用辅料为胶束给药系统中的药物载体。
12.如权利要求11所述的应用，其特征在于，所述的药物载体中所述的药物为疏水性药物。
13.如权利要求12所述的应用，其特征在于，所述的疏水性药物为多西他赛、多柔比星或紫杉醇。
14.如权利要求13所述的应用，其特征在于，所述的疏水性药物为多西他赛。
15.一种疏水性药物胶束，其特征在于，其包含如权利要求13～14任一项所述的疏水性药物和物质X；所述的物质X为如权利要求1～5任一项所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐。
16.如权利要求15所述的疏水性药物胶束，其特征在于，所述的疏水性药物和所述的物质X的质量比为1.25:1～3:1。
17.一种疏水性药物胶束的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：
步骤1：将如权利要求13～14任一项所述的疏水性药物、如权利要求15所述的物质X、和甲醇混合，得物料A；
步骤2：将所述的物料A去除甲醇，水化，过滤，冻干即可。
18.如权利要求17所述的疏水性药物胶束的制备方法，其特征在于，
所述的物质X与所述的疏水性药物的质量比为1.25:1～3:1；
和/或，所述的甲醇的体积使所述的疏水性药物溶解即可，所述的甲醇的体积和所述的疏水性药物质量比为1:4mL/g；
和/或，步骤1中，将所述的疏水性药物、所述的物质X、和甲醇混合后，还进一步包括超声步骤，所述的超声步骤后得所述的物料A；
和/或，所述的去除甲醇的方式为旋转蒸发和干燥；所述的旋转蒸发的温度为30～50℃；所述的干燥的温度为30～50℃；
和/或，所述水化所使用的注射用水体积和所述的疏水性药物质量比为1:10mL/g～3:10mL/g；
和/或，所述水化的转速为100～200r/min；
和/或，所述水化的时间为5～20min；
和/或，所述过滤所用的过滤器为微孔滤膜；所述的微孔滤膜的孔径为0.22μm。
19.如权利要求18所述的疏水性药物胶束的制备方法，其特征在于，所述水化所使用的注射用水体积和所述的疏水性药物质量比为1:10mL/g、3:20mL/g、1:5mL/g、1:4mL/g或3:10mL/g。
20.一种疏水性药物胶束，其按照权利要求17～19任一项所述的制备方法制得；所述的疏水性药物为多西他赛。
21.一种如权利要求15、16或20所述的多西他赛胶束在制备治疗先期化疗失败的晚期或转移性乳腺癌、或者使用以顺铂为主的化疗失败的晚期或转移性非小细胞肺癌药物中的应用。
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