FR2526020A1 - Nouveaux derives cycloaliphatiques condenses de pyrido(1,2-a)pyrimidines substituees utiles notamment comme medicaments anti-allergiques, anti-inflammatoires et dans la prevention ou le traitement des ulceres gastro-intestinaux et procede pour leur preparation - Google Patents

Abstract

NOUVEAUX DERIVES CYCLOALIPHATIQUES CONDENSES DE PYRIDO1,2-APYRIMIDINES SUBSTITUEES UTILES NOTAMMENT COMME MEDICAMENTS ANTI-ALLERGIQUES, ANTI-INFLAMMATOIRES ET DANS LA PREVENTION OU LE TRAITEMENT DES ULCERES GASTRO-INTESTINAUX ET PROCEDE POUR LEUR PREPARATION; CES COMPOSES REPONDENT A LA FORMULE : (CF DESSIN DANS BOPI) OU LES SYMBOLES SONT DEFINIS; UN PROCEDE POUR LEUR PREPARATION EST EGALEMENT DECRIT.

Description

La présente invention concerne de nouveaux dérivés cycloaliphatiques

condenses de pyridoll,2-alpyrimidines substituées

utiles notamment comme médicaments antiallergiques, anti-inflamma-

toires et dans la prévention ou le traitement des ulcères gastro-

intestinaux et un procédé pour leur préparation. Les nouveaux composés de l'invention répondent à la formule générale (I) R 4 R CH 2)n (I)

R 3 R

o N est 1 ou 2; R 1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical alkyle en C 1-C 4, un radical -CN, un radical -CONH ou un radical -COOR o

1 4 ' 2 8

R 8 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C 1-C 6 non substitué ou substitué par un radical di-alkyl(C 1-C 4)amino; chacun des symboles R 2, R et R 4 représente indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical alkyle en C 1-C 4, un radical alcoxy en C 1-C 4 ou un radical alcényloxy en C 3-C 4; A forme une liaison réalisant ainsi une double liaison ou, lorsque R est -COOR 8 o R 8 est comme défini cidessus, A peut représenter

également un radical -CH 2-, formant ainsi un cycle cyclopropane con-

densé au cycle pyrido; R est a) un radical furyle, thiényle ou pyridyle; ou b) un radical de formule LR 6 R-7 o chacun des symboles R 5, R 6 et R 7 représente indépendamment un atome

d'hydrogène ou d'halogène ou un radical hydroxy, formyloxy, alca-

noyloxy en C 2-C 8, alkyle en C 1-C 4, alcoxy en C 1-C 4, nitro ou /9 -N R, o chacun des symboles Rg et Rlo représente indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C 1-C 4, formyle ou I 43 alcanoyle en C 2-C 8, ou des radicaux adjacents représentés par deux des symboles R 5, R 6 et R 7 forment ensemble un radical alkylènedioxy

en C 1-C 3; et leurs sels acceptables en pharmacie.

L'invention comprend également tous les isomères possibles, par exemple les stéréo-isomères et les isomères optiques et leurs mélanges et métabolites et précurseurs métaboliques des

composés de formule (I).

La numérotation utilisée pour identifier les posi-

tions dans les composés de formule (I) est classique, comme illustré dans les exemples suivants: A) lorsque N = 1

8 ' O 1

7 O

6 N X 2

B) lorsque N = 2

9 I 11 1

8 2

7 <g i 3 R

Il ressort de la définition ci-dessus des signifi-

cations du symbole A que, quelles que soient les significations de R 1,i A peut toujours former une liaison, créant ainsi une double liaison entre les atomes de carbone 7 et 8 des composés o N est 1 ou entre les atomes de carbone 8 et 9 des composés o N est 2, tandis que,lorsque R 1 est COO Rs, A peut non seulement former une

liaison mais également représenter un radical -CH 2-.

Les radicaux alkyles, alcoxy, alcanoyles et alcanoy-

Ioxy peuvent être ramifies ou droits.

Lorsqu'un ou plusieurs des symboles RJP R 2, R 3 et R 4 est un radical alkyle en C 1-C 4, c'est de préférence un radical méthyle.

Lorsque R 8 est un radical alkyle en C 1-C 6 non subs-

ti tué, c'est de préférence un radical méthyle, éthyle, isopropyle,

hexyle ou n-butyle.

Lorsqu'un ou plusieurs des symboles Ri, R 2 e R 3, R 4 est un atome d'halogène, c'est de préférence un atome de chlore ou

de brome.

Lorsqu'un ou plusieurs des symboles R 5, R 6 et R 7 est un atome d'halogène, c'est de préférence un atome de fluor ou

de chlore.

Lorsqu'un ou plusieurs des symboles RS, R 6 et R 7 est un radical alkyle en C 1-C 4, c'est de préférence un radical

méthyle ou éthyle.

Lorsqu'un ou plusieurs des symboles R 5, R 6 et R 7 est un radical-alcoxy en C 1-C 4, c'est de préférence un radical 1 4 '

méthoxy, éthoxy, propoxy ou isopropoxy.

Lorsqu'un de R et RJO, ou les deux, est un radical

2 O '

alkyle en C 1-C 4, c'est de préférence un radical méthyle ou éthyle.

Les radicaux alcanoyloxy préférés sont les radicaux

acétoxy et propionyloxy.

Les radicaux alcanoyles préférés sont les radicaux

acétyle et propionyle.

Les composés préférés de l'invention sont les com-

posés répondant à la formule (I) o R 1 représente un atome d'hydro-

gène ou de chlore ou un radical carboxy, méthyle, ou alcoxy(Cl-C 4)-

carbonyle non substitué ou substitué par un radical 2-N,N-di-alkyl-

(Ci-C 2)amino; R 2 est un atome d'hydrogène; R 3 est un atome d'hydro-

gène ou de chlore ou un radical méthyle ou méthoxy; R 4 est un atome d'hydrogène; A forme une liaison créant ainsi une double liaison,

ou, lorsque R 1 est un radical carboxy libre, A peut représenter éga-

lement un radical -CH 2-, formant ainsi un cycle cyclopropane con-

densé au cycle pyrido; N est 1 ou 2; R est a) un radical furyle, thiényle ou pyridyle; ou b) un radical de formule R 5 R 6 R 7 o chacun des symboles R 5, R 6 et R 7 représente indépendamment un atome d'hydrogène, de chlore ou de fluor ou un radical alkyle en

C -C 2 alcoxy en C 1-C 3, amino, diméthylamino, hydroxy ou des radi-

1 23 3 '

caux adjacents représentés par deux des symboles R 5, R 6 et R 7

forment ensemble un radical méthylènedioxy; et leurs sels accep-

tables en pharmacie.

Des exemples de sels acceptables en pharmacie sont ceux formés avec des bases minérales telles que les hydroxydes de sodium,de potassium, de calcium et d'aluminium ou avec des bases

organiques telles que la lysine, la triéthylamine, la triéthano-

lamine, la dibenzylamine, laméthylbenzylamine, la di-( 2-éthylhexy)

amine, la pipéridine, la N-éthylpipéridine, la N,N-diéthylaminoéthy-

lamine,-la N-éthylmorpholine, la 2-phénéthylamine, la N-benzyl-

P-phénéthylamine, la N-benzyl-N,N-diméthylamine et d'autres amines acceptables ainsi que les sels formés avec des acides minéraux, par

exemple les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique et sulfu-

rique ou avec des acides organiques, par exemple les acides citrique,

tartrique, maléique, malique, fumarique, méthanesulfonique et éthane-

sulfonique Les sels préférés sont les sels de sodium et de potas-

sium ainsi que les chlorhydrates des esters basiques, par exemple

des esters diéthylaminoéthyliques et diméthylaminoéthyliques.

Des exemples de composés de l'invention particuliè-

rement préférés sont:

acide 3-benzylidène-1,2,3,10-tétrahydro-l O-oxo-cyclopentaldlpyrido-

l 1,2-alpyrimidine-7-carboxylique,

acide 3-( 2-méthyl-benzylidène)-1,2,3,10-tétrahydro-10-oxo-cyclo-

pentaldlpyridoll,2-alpyrimidine-7-carboxylique,

acide 3-( 2,5-diméthoxy-benzylidène)-1,2,3,10-tétrahydro-10-oxo-

cyclopentaldlpyridoll,2-alpyrimidine-7-carboxylique,

acide 3-( 2,3-dim 4thoxy-benzylidène)-1,2,3,10-téttrahydro-10-oxo-

cyclopenta Eld)pyrido l 1 > 2-a)pyrimidine-7-carboxylique,

acide 3-( 2-t 4thoxy-3-6 t;hoxy-benzylidène)-l > 2,3,> 10-têtrahydro-10-

oxo-cyclopentaldlpyridol 1 > 2-a lpyrimidine-7-carboxylique, acide 3-( 3méthyl-benzylidène)-1,2,3, 10-tétrahydro-10-oxo-cyclo- pentaldlpyrido D 1, 2-a Jpyrimidine-7-carboxylique,

acide 3-( 4-méthyl-benzylidène)-1,2,3,10 -tétrahydro-10-oxo-cyclo-

penta ldlpyridol 1 > 2-a lpyrimidine-7-carboxylique,

acide 3-( 2-éthoxy-benzylidène)-1 > 2,3,lÈO-tétrahydro-10-oxo-cyclo-

1.0 pÉlnta ld)pyridol 1 > 2-a lpyrimidine-7-carboxylique,

acide 3-( 3-éthoxy-benzylidène)-1,2,3,10-tdtrahydro-10-oxo-cyclo-

pentaldllpyridol 1 > 2-a lpyrimidine-7-carboxylique,

acide 3-( 4-mêthoxy-benzylidène>-1,2 > 3,10-tétrahydro-10-oxo-cyclo-

pentaldlpyridol 1,2-alpyrimidine-7-carboxylique,

acide 3-( 4-éthoxy-benzylidène)-1,2,3,10-tétrahydro-10-oxo-cyclo-

penta ldlpyrido l 1,2-a lpyrimidine-7-carboxylique,

acide 3 ( 2-méthoxy-benzylidène)-1 > 2,3,10-tétrahydro-10-oxo-cyclo-

pentaldlpyrido l 1,2-alpyrimidine-7-carboxylique,

acide 3 ( 3-miéthoxy-benzylidène)-1 > 2 > 3,10-tétrahydro-10-oxo-cyclo-

pentaldlpyrido Ll 1 > 2-a lpyrirnidine-7-carboxylique,

acide 3-benzylidène-7,8-méthylène-1 > 2 > 3,10-tétm hydro-10-oxo-cylo-

penta ldipyrido l 1,2-àlpyrimidine-7-carboxylique,

acide 3-( 2-méthyl-benzylidène)-7,8-méthylène-1,2,3,10-t 4 trahydro-

-oxo-cyclopenta ldlpyridol 11 2-a lpyrimidine-7-carboxylique, acide 4benzylidène-1 > 2 3,4- té trahydro-11-oxo-11 H-pyrido l 2,1-b) quinzoline8-carboxylique,

acide 4-( 2-méthyl-benzylidène) -1 > 2,3,4-tétrahydro-11-oxo-11 H-pyrido-

l 2, 1-b Jquinazoline-8-carboxylique,

acide 4-( 3-m 4thyl-benzylidène)-1 > 2,3 > 4 tétrahydro-11-oxo-11 Hpyrido-

l 2 > 1-b lquinazoline-8-carboxylique, acide 4-( 4-méthyl-benzylidène)-1, 2 > 3,4-tétimhydro-11-oxo-11 H-pyrido l 2 > 1-b Jquinazoline-8carboxylique,

acide 4-( 2-méthoxy-benzylidène)-1 > 2,3,4-tétrahydro-11-oxo-11 H-

pyridol 2 > 1-b lquinazol ine-8-carboxylique,

acide 4-( 3-méthoxy-benzylidène)-1,2,3,4-tétrahydro-11-oxo-l 11 H-

pyridol 2,1-bjquinazoline-8-carboxylique,

acide 4-( 4-méthoxy-benzyldiène)-l 2 3,4-tétrahydro-11-oxo-11 H-

pyridol 2,1-blquinazoline-8-carboxylique,

acide 4-( 2-éthoxy-be-nzylidène>-1,2,3,4-tétrahydro-11-oxo-11 H-

pyridol 2,1-blquirnazoline-8-carboxylique, acide 4-( 3-éthoxy-benzylidène) -1,2,3,4-tétrahydro-11-oxo-11 H- pyridol 2,1-blquinazoline-8-carboxylique,

acide 4-( 4-éthoxy-benzylidène)-1,2,3,4-tétrahyd-ro-11-oxb-l IH-

pyrido 12,1-bhlquinazoline-8-carboxylique,

acide 4-( 2,5-dirn&thyl-benzylidène)-1,2,3,4-têtrahydro-ll-oxo-i 1 H-

pyri-dol 2,1-blquinazoline-8-carboxv 11 ique,

acide 4-( 2,3-diméthoxy-benzylidène)-1,2,3,4 tétrahydro-11-oxo-11 H-

pyri-dol 2,1-bjquinazoline-8-carboxylique,

acide 4-( 2,5-diméthoxy-benzylidène)-1,2,3 > 4 tétrahydro-11-oxo-11 H-

pyrido l 2, 1-blquinazoline-8-carboxylique,

aride 4-( 2,6-dichloro-benzylidène)-1, 2,3, 4-t 4 trahydro-11-oxo-11 H-

pyrido l 2, 1-blquinazoline-8-carboxylique,

acide 4-( 3,4-dichloro-benzylidène)-1,2,3,4-tdtrahydro-11-oxo-11 H-

pyrido l 2,1-bjquinazoline-8-carboxylique,

acide 4-( 3,4-diméthoxy-benzylidène)-1,2,3,4 tétrahydro-11-oxo-11 H-

pyridol 2,1-blquinazoline-8-carboxyliquee

acide 4-( 3,4-rfiéthylèniedioxy-benzyli'dène>-1,2,3,4-tétrahydro-11-oxo-

11 H-pyridol 2,l-blquinazo>line-8-carboxylique,

acide 4-( 4-fluoro-benzylidène>-1,2,3,4-têtrahydro-11-oxo-11 H-

pyridol 2,1-blquinazoline-8-carboxylique,

acide 4-( 2-chloro-benzylîdène)-1,2,3,4-tétrahydro-11-oxo-11 H-

pyridol 2,1-blquinazoline-8-car-boxylique,

acide 4-( 3-chloro benzylidè'ie)-1,2,3,4-tétrahydro-11-oxo-lll H-

pyridol 2 > 1-b)quinazoline-8-carboxyliique,

acide 4-( 4-chloro-benzylidène)-1 > 2,3,4-tdtrahydro-11-ox G-11 H-

pyridol 2,1-bllquinazoline-8-carboxylique,

acide 4-( 2-mnéthoxy-3-éthoxy-benzylid&ne)-1,2,3,4-tétrahydro-11-

oxo-11 H-pyridol 2,1-bllquinazolinè-8-ca'rboxylique, acide 4-( 2thénylidène>-1,2,3,4-tétrahyro-11-oxo-11 HI-pyridol 2,1-bl quinazoline-8carboxylique,

acide 4-l( 2-pyridyl)-méthylènel-1,2,3,4-tétrahydro-11-oxo-11 R-

pyridol 2,1-bhlquinazoline-8-carboxyli-que,

acide 4-l( 3-pyridyl)-méthvlènel-1,2,3,4-tétrahydro-ll-oxo-ll H-

pyridol 2,1-blquinazoline-8-carboxylique,

acide 4-benzylidène-8,9-méthylène-1,2,3,4-tétrahydro-11-oxo-ll H-

pyridol 2,1-blquinazoliné-8-carboxylique, 4-benzylidène-1,2,3,4tétrahydro-11-oxo-ll H-pyridol 2,1-blquina- zoline-8-carboxylate de 2-(N, N-diéthylamino)-éthyle,

4-benzylidène-8-méthyl-1,2,3,4-tétrahydro-11 H-pyridol 2,1-blquina-

zoline-ll-one, et

3-benzylidène-7-méthyl-1,2,3,10-tétrahydro-cyclopentaldlpyrido-

l 1,2-alpyrimidine-l O-one, et leur sels acceptables en pharmacie, en particulier les sels de sodium et les chlorhydrates, les esters basiques (par exemple ceux formés avec le 2-diéthylamino-éthanol) et les esters alkyliques en

C 1-C 6, en particulier les esters méthyliques, éthyliques, isopropy-

liques, n-butyliques et hexyliques.

Le composés de l'invention peuvent être préparés selon un procédé qui comprend: a) la réaction d'un composé de formule (II)

R 4 O

R

2 /(CH 2) (II)

R 3 o

n, R 1, R 2, R 3 et R 4 sont comme définis ci-dessus ou un sel corres-

pondant, avec un aldéhyde de formule (III)

R-CH O (III)

o R est comme défini ci-dessus, pour obtenir des composés de formule (I) o A est une liaison; ou b) la cyclopropylation d'un composé de formule (IV)

R 800 C O (CH (IV)

8 t I CH-) (IV) o R, R R 3 R et R 8 sont comme définis ci-dessus, ou un sel

2 3 ' L 4

correspondant, pour obtenir les composés de formule (I) o R 1 est -COOR 8 o R 8 est comme défini ci-dessus et A est un radical -CH 2; et/ou,si on le désire, la conversion d'un composé de formule (J.

en un autre composé de formule (I) et/ou,si on le désire, la con-

version d'un composé de formule (I) en un sel acceptable en pharma-

cie et/ousi on le désire la conversion d'un sel en un composé libre et/ou, si on le désire, la séparation d'un mélange d'isomn:res

en les isomères isolés.

Les sels préférés d'un composé de formule (II)sont par exemple ceux formés avec des bases minérales telles que les sels de sodium, de potassium et de calcium ainsi que les sels formés avec des acides minéraux tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique

et sulfurique.

On effectue de préférence laréaction d'un composé de formule (II) avec un aldéhyde de formule (III) en présence d'agents de condensation basiques tels que l'éthylate de sodium, le méthylate

de sodium, l'hydrure de sodium, l'amidure de sodium ou le tert-buty-

late de potassium dans un solvant tel que le méthanol, l'éthanol, le

dioxanne, le tert-butanol ou leurs mélanges à des températures com-

prises de préférence entre environ O C et environ 120 C.

Les sels préférés d'un composé de formule (IV) sont par exemple ceux formés avec des bases minérales, tels que les sels

de sodium, de potassium et de calcium.

On peut effectuer la cyclopropylation d'un composé

de formule (IV) par exemple par réaction avec le méthylure de dimé-

thylsulfoxonium (préparé par exemple selon le procédé décrit dans J Chem Soc, 1967, 2495) en opérant dans un solvant organique inerte tel que le diméthylformamide, le diméthylacétamide, le diméthylsulfoxyde ou le dioxanne ou leurs mélanges; la température

est de préférence comprise entre O C et 50 C et la durée de réac-

tion est généralement inférieure à 5 heures, de préférence inférieure à 2 heures De préférence on utilise 1 à 3 moles, en particulier 1

à 1,5 mole du composé réagissant par mole du composé de formule (IV).

r On peut transformer un composé de formule (I) comme

indiqué ci-dessus, en un autre composé de formule (I) selon des pro-

cédés connus; par exemple on peuttransformer le composé de formule

(I) o R 1 est un radical carboxy estérifié en un composé de for-

mule (I) o R 1 est un radical carboxy par hydrolyse, par exemple hydrolyse basique, en employant par exemple l'hydroxyde de sodium ou de potassium dans un solvant tel que l'eau ou un alcool aliphatique

inférieur et en opérant à une température comprise entre la tempé-

rature ordinaire et 1500 C; on peut par exemple effectuer aussi la même réaction par traitement avec le bromure de lithium dans le

diméthylformamide à une température supérieure à 50 C ou par trai-

tement avec l'acide chlorhydrique, bromnhydrique, iodhydrique ou sul-

furique dans l'acide acétique à une température supérieure à 50 C.

Le composé de formule (I) o R 1 est un radical -C 000 peut être transformé en un composé de formule (I) o R 1 est un radical -CONH 2, par exemple par réaction du composé de formule (I) o R 1 i est un radical carboxy avec le chlorocarbonate d'éthyle en présence de triéthylamine dans un solvant tel que le benzène, le toluène, le dioxanne, le têtrahydrofuranne ou le dichloroéthane à une température comprise entre O C et 25 C pour obtenir l'anhydride mixte correspondant qu'on fait réagir à son tour avec de l'ammoniac gazeux dans les mtmes solvants à une température comprise entre

environ O C et environ 25 C.

On peut transformer un composé de formule (I) o R 1 est un radical -CONH 2 en un composé de formule (I) o R 1 est un radical -CN, par déshydratation de l'amide, par exemple avec le

chlorure de p-toluènesulfonyle dans la pyridine et le diméthylfor-

mamide à une température comprise entre la température ordinaire et

environ 100 C.

On peut transformer un composé de formule (I) o R 1 est un radical carboxy en un composé de formule (I) o R 1 est un radical carboxy estérifié, par exemple un radical alcoxycarbonyle non substitué ou substitué par un radical dialkylamino inférieur, selon des procédés classiques, par exemple par réaction d'un sel alcalin de l'acide avec un halogénure d'alkyle approprié dans un solvant inerte tel que l'acétone, le dioxanne, le diméthylformamide ou l'hexaméthylphosphorotriamide à une température comprise entre

environ O C et environ 100 C.

Sinon, un composé de formule ( 1) o Rlest un radical carboxy, peut être transformé en un composé de formule (I) o R 1 est un radical carboxy estérifié, comme défini ci-dessus, par réaction avec le chlorure de thionyle dans un solvant tel que le dioxanne ou le dichloroéthane à la température de reflux pour obtenir le déiivé chlorocarbonylé correspondant qu'on fait réagir à son tour avec un alcanol approprié dans un solvant tel que le benzène, le toluène, le

dioxanne, le dichloroéthane, le chlorure de méthylène ou le chloro-

forme à une température comprise entre O C et environ 50 C.

On peut par exemple éthérifier les radicaux hydroxy libres substituant u N cycle phényle par réaction avec un halogénure d'alkyle approprié en présence d'une base telle que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium, la carbonate de potassium, l'hydrure de sodium, l'amidure de sodiums le méthylate de sodium ou l'éthylate de sodium dans un solvant tel que le méthanol

l'éthanol, le dioxanne, l'acétone, le diméthylformamide, l'hexaméthyl-

phosphorotriamide, le tétrahydrofuranne ou l'eau ou leurs mélanges,

à une température comprise de préférence entre O C et environ 150 C.

De plus, on peut transformer des radicaux hydroxy éthérifiés en des radicaux hydroxy libres par exemple par traitement avec le chlorhydrate de pyridine ou avec un acide fort tel que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique ou l'acide iodhydrique ou avec un acide de Lewis tel que le trichlorure d'aluminium ou le

tribromure de bore.

De plus, on peut transformer par exemple un radical hydroxy ou amino libre respectivement en un radical alcanoyloxy en C 2-C 8 ou alcanoylamino en C 2-C 8 selon des procédés classiques bien

connus en chimie organique.

Un radical nitro substituant le cycle phényle peut ttre transformé en un radical amino par traitement par exemple avec le chlorure stanneux dans l'acide chlorhydrique concentréen employant

s 'il 1 e S t nécessaire un cosolvant organique tel que l'acide acé-

tique, le dioxanne ou le tétrahydrofuranne à une température com-

prise entre la température ordinaire et environ 100 C.

Egalement, la salification éventualle d'un composé de formule (I) ainsi que la conversion d'un sel en le composé libre et la séparation d'un mélange d'isomères en les isomères isolés

peuvent être effectuées selon des procédés classiques.

Par exemple la séparation d'un mélange d'isomères

optiques en les isomères isolés peut être effectuée par salifica-

tion avec une base optiquement active puis cristallisation fraction-

née. On peut par exemple préparer les composés de formule (II) par réaction d'un composé de formule (V) R (V)

R 2

R 3 o R 1, R 2, R 3 et R 4 sont comme définisci-dessus, avec un composé de formule (VI)

P

R 800 C l 2 >n (VI) o o n et R 8 sont comme définisci-dessus On peut par exemple effectuer

la réaction entre un composé de formule (V) et un composé de for-

mule (VI) en présence d'un agent de condensation acide tel que l'acide polyphosphorique (on entend par acide polyphosphorique un mélange en poids égaux d'H 3 P 04 à 99 % et de P 205), l'acide sulfurique,

l'acide méthanesulfonique ou l'acide p-toluènesulfonique, à une tem-

pérature de 50 C à 150 C; la réaction peut être effectuée dans un solvant organique tel que le diméthylformamide, le diméthylacétamide, l'acide acétique, l'acide formique, le benzène, le toluène, le xylène, ou l'éther monométhylique de l'éthylèneglycol, mais on opère

de préférence en l'absence de solvant.

On peut par exemple préparer les composés de for-

mule (IV) par réaction d'un composé de formule (VII)

R O

R 800 C N Hn H 2)n (VII) o n, R 2 R 3, R 4 et R 8 sont comme définis cidessus, et d'un aldéhyde de formule (III) en utilisant les mêmes conditions expérimentales que celles précédemment définies pour la réaction entre un composé de

formule (II) et un aldéhyde de formule (III).

On peut par exemple préparer les composés de formule (VII) par réaction d'un composé de formule (VIII)

R

R OOC

1 'N (VIII)

R NH

R 2 2

* R 3 o R 2, R 3, R 4 et R 8 sont comme définis ci-dessus, avec un composé de formule (VI) en employant les mêmes conditions expérimentales que celles précédemment définies pour la réaction entre un composé de

formule (V) et un composé de formule (VI).

Les composés de formule (III), (V), (VI) et (VIII) sont des composés connus et on peut les préparer selon des procédés

classiques: dans certains cas ce sont des produits commercialisés.

Les composés de l'invention sont utiles pour la prévention et le traitement de toutes les maladies dans lesquelles interviennent des médiateurs inflammatoires et/ou anaphylactiques,

par exemple les affections allergiques et les maladies inflammatoires.

Donc les composés de l'invention sont utiles dans la prévention et le traitement par exemple de la rhinite allergique, du

rhume des foins, de l'urticaire, des dermatites et ils sont en par-

ticulier efficaces pour la prévention et le traitement de l'asthme allergique. De plus, les composés de l'invention sont également utiles pour le traitement par exemple de la polyarthrite rhumato Tde

et de l'ostéoarthrose.

L'activité des composés de l'invention ressort par exemple du fait qu'ils sont actifs dans les tests biologiques sui- vants in vitro 1) test de production de la SRS provoquée par l'A 23187 à partir de cellules péritonéales de rats, selon M K Bach et J R Brashler (J Immunol, 113, 2040, 1974); 2) test de la production de SRS provoquée par un antigène à partir de broyat de poumon de cobaye, selon W E. Brocklehurst (J Physiol, 151, 416, 1960); et in vivo 3) test de l'anaphylaxie péritonéale passive à médiation par l'Ig G chez le rat selon H C Morse, K J Bloch et K.F Austen (Journal Immunology, 101, 658, 1968); et 4) test de l'anaphylaxie cutanée passive à médiation par l'Ig E chez le rat selon A M J N Blair (Immunology, 16 ', 749,

1969).

Les résultats ce ces tests biologiques montrent que les composés de l'invention sont actifs par exemple comme inhibiteurs de la libération immunologique de médiateurs, par exemple l'histamine, à partir des mastocytes, et comme inhibiteurs de la production et/ou de la libération des médiateurs anaphylactiques tels que la "slow reacting substance" (SRS) dans le système péritonéal et pulmonaire,

sous l'effet d'une provocation par un ionophore ou un antigène.

Comme exemple préféré de composé ayant une activité antiallergique, on peut citer:

l'acide 4-benzylidène-1,2,3,4-tétrahydro-ll-oxo-ll H-pyridol 2,1-bl-

quinazoline-8-carboxylique (code interne FCE 21273).

Le tableau I suivant montre par exemple l'inhibition in vitro obtenue avec le composé FCE 21273 de la production de SRS à partir de cellules péritonéales de rat et de broyat de poumons de

cobaye.

TABLEAU I

De plus les composés de l'invention sont efficaces ilu vivo par exemple dans l'inhibition du phénomène passif d'Arthus inversé qui est un modèle de réaction inflammatoire induite par un complexe immunitaire amorcée par l'interaction d'un antigène et d'un anticorps provoquant la formation d'un complexe immunitaire

suivie d'une fixation du complément et d'une accumulation de leu-

cocytes neutrophiles dans le site focal (D K Gemmell, J Cottney

et A J Lewis, Agents and Actions 9/1 page 107, 1979).

Par exemple dans le test ci-dessus effectué sur le rat, le composé FCE 21273 provoque une inhibition d'environ 30 % du phénomène passif d'Arthus inversé lorsqu'on l'administre par voie

orale à la dose de 100 mg/kg.

De plus les composés de l'invention sont actifs sur le système gastrointestinal en particulier ils sont doués d'une activité antiulcérogène et antisécrétoire et sont donc utiles en thérapeutique, par exemple pour la prévention et le traitement des

ulcères gastro-duodénaux, par exemple duodénaux, gastriques et oeso-

phagiens et pour inhiber la sécrétion d'acide gastrique L'activité antiulcérogène des composés de l'invention se manifeste par exemple par le fait qu'ils sont actifs dans le test d'inhibition des ulcères

de contrainte chez le rat selon la méthode de Bonfils et coll.

(Thérapie, 1960, 15, 1096; Jap J Pharmac 1968, 18, 9) Le

tableau II suivant montre par exemple la DE 50 approximative de l'ac-

tivité antiulcérogène chez le rat obtenue avec un des composés de

l'invention après administration orale.

système FCE 21273 1 inhibition de la pro-

sensibilisé ug/ml m duction de SRS cellules péritonéales de rat 1 50 % broyat de poumon de cobaye i 10 47 % t I _ _ _ _ _ _

TABLEAU Il

Le composé étudié à été administré per os une

heure avant l'immobilisation.

On utilise pour l'expérience six rats-mâles Sprague-Dawley ( 100-120 g) à jeun depuis 24 heures: on utilise pour l'immobilisation un morceau de grillage fin souple et quatre heures après l'immobilisation, on sacrifie les rats, on prélève les

estomacs et on compte les lésions avec un microscope de dissection.

Les composés de l'invention possèdent également

une activité antisécrétoire comme le montre le fait qu'après admi-

nistration intraduodénale ils inhibent de façon efficace la sécré-

tion gastrique des rats selon la méthode de H Shay et coll.

(Gastroenter, 1945, 43, 5).

Un des composés préférés de l'invention ayant

une activité antisécrétoire est par exemple l'acide 3-( 2-méthyl-ben-

zylidène)-1,2,3,10-tétrahydro-10-oxo-l OH-cyclopentaldlpyridol 1,2-al pyrimidine-7-carboxylique qui a une DE 25 approximative de 10 mg/kg

dans le test ci-dessus chez le rat après administration intraduo-

dénale En raison de leur indice thérapeutique élevé, les composés de l'invention peuvent être utilisés sans danger en médecine Par exemple la toxicité aigué approximative (DL 50) des composé suivants

acide 3-benzylidène-1,2,3,10-tétrahydro-10-oxo-cyclopentaldlpyrido-

l 1,2-alpyrimidine-7-carboxylique, acide 3-( 2-méthylbenzylidène)- 1,2,3,10-tétrahydro-10-oxo-l OH-cyclopenteldlpyridoll,2-alpyrimidine-

7-carboxylique et 4-benzylidène-1,2,3,4-tétrahydro-ll-oxo-ll H-pyrido-

l 2,1-blquinazoline-8-carboxylique, chez la souris, déterminée par administration unique de doses croissantes et mesurée le septième

jcurapisle jour du traitement, est supérieure à 800 mg/kg per os.

Composé activité anti-ulcérogène

acide 3-benzylidène-1,2,3,10-tétra-

hydro-10-oxo-l OH-cyclopentald DE 50 = 12 mg/kg D 50 = 1 gk

pyridol 1,2-alpyrimidine-7-carbo-

xylique Des valeurs analogues de la toxicité ont été établies pour les

autres composés de linvention.

La posologie dépend de l'age, du poids, de l'état du patient et de la voie d'administration; par exemple la posolegie adoptée pour l'administration orale à l'homme adulte peut être com- prise entre environ 50 et environ 200 mg par dose une à cinq fois par jour L'invention comprend des compositions pharmaceutiques contenant un composé de l'invention en association avec un excipient

(qui peut être un support ou un diluant) acceptable en pharmacie.

Les compositions pharmaceutiques contenant les

composés de l'invention sont généralement préparées selon des pro-

cédés classiques et on les administre sous une forme pharmaceutique appropriée par exemple sous forme de solutions ou suspensions aqueuses ou huileuses, d'aérosols et de poudres, de comprimés, de

pilules, de capsules de gélatine, de sirop, de gouttes, de suppo-

sitoires ou de crème ou de lotions pour l'usage local.

Donc-, pour l'administration orale, les composi-

tions pharmaceutiques contenant les composés de l'invention sont de préférence des comprimés, des pilules ou des capsules de gélatine qui contiennent la substance active avec des diluants tels que le lactose, le dextrose, le saccharose, la mannitol, le sorbitol, la cellulose; des lubrifiants, par exemple la silice, le talc, l'acide

stéarique, le stéarate de magnésium ou de calcium et/ou des polyé-

thylèneglycols; ou qui peuvent, également contenir des liants tels

que des amidons, la gélatine, la méthylcellulose, la carboxyméthyl-

cellulose, la gomme arabique, la gomme adragante, la-polyvinylpyr-

rolidone; des agents de désintégration tels que des amidons, l'acide alginique, des alginates, le glycolate d'amidon sodique des mélanges effervescents; des colorants; des édulcorants; des agents mouillants tels que la lécithine, les polysorbates et les laurylsulfates; et en général des substances non toxiques et

sans activité pharmacologique utilisées dans les compositions phar-

maceutiques. Ces préparations pharmaceutiques peuvent ttre fabriquées de façon connues, par exemple par mélange, granulation, façonnage en comprimés, dragéification ou revêtement avec une pellicule. Pour le traitement de l'asthme allergique, on administre également les composés de l'invention par inhalation Les compositions appropriées à cet emploi peuvent être constituées

d'une suspension ou d'une solution de l'ingrédient actif, de préfé-

rence sous forme d'un sel tel que le sel de sodium ou le sel de triéthanolamine ou de tris-(hydroxyméthyl)-aminométhane, dans l'eau,

pour l'administration avec un nébuliseur classique.

Sinon les compositions peuvent être constituées d'une suspension ou d'une solution de l'ingrédient actif dans un propulseur liquifié classique tel que le dichlorodifluorométhane ou le dichlorotétrafluoroéthane pour l'administration au moyen

d'un récipient sous pression, par exemple d'un distributeur d'aéro-

sol Lorsque le médicament n'est pas soluble dans le propulseur, il peut être nécessaire d'ajouter à la composition un cosolvant tel que l'éthanol, le dipropylèneglycol, le myristate d'isopropyle et/ou un agent tensioactif pour mettre le médicament en suspension dans le milieu propulsif et de tels agents tensio-actifs peuvent être l'un quelconque de ceux couramment utilisés à cet effet tels que

les agents tensio-actifs non ioniques, par exemple la lécithine.

Les composés de l'invention peuvent également être administrés sous forme de poudres au moyen d'un insufflateur approprié et dans ce cas des poudres fines des ingrédients actifs

peuvent être mélangées avec une matière diluante telle que le lactose.

De plus les composés de l'invention peuvent

également être administrés par injection intradermique ou intravei-

neuse de façon classique.

1 En plus de l'administration interne, les composés

de l'invention peuvent être utiles dans des compositions pour-l'ap-

plication locale telles que des crèmes, des lotions ou des pâtes

pour l'emploi dans des traitements dermatologiques.

Pour ces compositions les ingrédients actifs peu-

peuvent être mélangés avec des excipients oléagineux ou émulsi-

fiants classiques.

L'invention est illustrée par les exemples non

limitatifs suivants.

EXEMPLE 1

On fait réagir 3,8 g de 2-amino-5-chloro-pyri-

dine avec 9,2 g de 2-oxo-cyclopentanecarboxylate d'éthyle en pre-

sence d'acide polyphosphorique ( 38 g, obtenu à partir de 18,1 g de P 25 et 19,9 g d'H 3 PO à 99 %) sous agitation à 100 C pendant 1 h. Après refroidissement, on dilue le mélange reactionnel avec de l'eau glacee et on neutralise à p H 6 en utilisant de l'hydroxyde de sodium

à 35 %.

On filtre le précipite et on le cristallise

avec de l'acetate d'etyle pour obtenir 3,5 g de 7-chloro-l,2,3,10-

tétrahydro-cyclopentaldlpyridol 1,2-alpyrimidine-l O-one, F 146-147 C, q u'on fait réagir avec 6,7 g de benzaldehyde dans 140 ml de méthanol

en présence de 3,38 g de méthylate de sodium en agitant à la tempé-

rature de reflux pendant 68 h. Après refroidissement, on sépare le précipite par filtration, on lave avec de l'eau jusqu'à neutralité et on cristallise dans un mélange de chlorure de méthylène/acetone pour

obtenir 3,12 g de 3-benzylidène-7-chloro-l,2,3,10-tetrahydro-

cyclopentaldlpyridoll,2-alpyrimidine-l O-one, F 212-213 O C. R 1 N (CF 3 COOD) ppm: 3,40 (s large) ( 4 H, protons cyclopropane C-1 et C-2), 7,39 (m) ( 6 H, protons phényle et methine), 8,27 (d) ( 1 H,

proton C-5), 8,50 (d d) ( 1 H, proton C-6), 9,47 (d) (IH, proton C-8).

En opérant de façon analogue à partir des 2-amino-pyridines halogenees appropriées, on prépare les compobss suivants *

3-benzylidne-7-bromo-1,2,3,10-tetrahydro-cyclopentaldlpyridol 1,2-al-

pyrimidine-10, one, F 225-226 C,

3-benzylidène-5,7-dichloro-1,2,3,10-tétrahydro-cyclopentaldlpyrido-

l 1,2-alpyrimidine-l O-one, F 248-250 'C et

3-benzylidène-5,7-dibromo-1,2,3,10-tètrahydro-cyclopentaldlpyrido-

l 1,2-alpyrimidine-10-one.

EXESPLE 2

On fait réagir 4 g de 7-chloro-l,2,3,10-tétra-

hydro-cyclopentaldlpyridol 1,2-alpyrimidine-l O-one (préparée selon l'exemple 1) avec 8,87 g de 3,4,5-trimethoxy-benzaldehyde dans ml de méthanol en présence de 1,65 g de méthylate de sodium à la température de reflux pendant 140 h Après refroidissement, on sépare le precipité par filtration, on lave à l'eau jusqu'à neutralité et on cristallise dans un mélange de chlorure de méthylène et de

méthanol pourobtenir 4,4 g de 7-chloro-3-( 3,4,5-triméthoxy-benzyli-

dène)-1,2,3,1 10-tétrahydro-cyclopentaldlpyridol 1,2-alpyrimidine-10-

one, F 222-223 C. Ub N (CDC 13) Ire ppm 3,13 (s large) ( 4 H, protons cyclopentane), 3,95 (s large) ( 9 H, -OCH 3), 6,82 (s) ( 2 H, protons phényle), 7,42 (s large) ( 1 H, =CH-), 7,58 Cd) ( 2 H, protons C-5 et C-6) , 9,02 (t)

( 1 H, proton C-8).

En opérant de façon analogue, on prépare les composés suivants

7-chloro-3-( 2-méthoxy-benzylidène)-1,2,3,10-tétrahydro-cyclopentald Ij-

pyridoll,2-alpyrimidine-10-one, F 236-2370 C,

7-chloro-3-( 3-méthoxy-benzylidène)-1, 2,3,1 10-tétrahydro-cyclopentaldl-

pyridol 1,2-alpyrimidine-10-one, F 206-2070 C,

7-chloro-3-( 4-méthoxy-benzylidène)-1, 2,3,1 10-tétrahydro-cycioperitaldl -

pyridol 1,2-alpyrimidine-10-one, F 257-2580 C,

7-c-hloro-3-( 2,3-diméthoxy-benzylidène)-1 l,2,3,10-tétrahydro-cyclopenta-

ldjpyridol 1,2-alpyrimidine-10-one, F 243 -2450 C, 7-chloro-3-( 2,5dimèthoxy-benzylidène)-1,2,3,1 10-tétrahydro-cyclopenta ldl pyrido l 1,2 alpyrimidine-10-one,

7-chloro-3-( 3,4-diméthoxy-benzylidènie)-1,2,3,10-tétrahydro-cyclopenta-

ldlpyridol 1, 2-ajpyrimidine-10-one,.

7-chloro-'3-( 3,4-méthylènedioxy-benzylidènle)-1,2,3,1 10-tétrahydrocyclo-

pentaldllpyridol 1,2-alpyrimidine-10-one,

7-chloro-3-( 2,3,4-triméthoxy-benzylidène)-1,2,3,10-tétrahydr 0-cyclo-"

pentaldlpyridol 1,2-a Jpyrimidine-10-one, Y 222-22400,

7-chloro-3-( 2-méthyl-benzylidène)-1,2,3,1 10-tétrahydro-cyclopentaldl-

pyridol 1,2-alpyrimidine 10-one, F 261-2620 C,

7-chloro-3-( 4-méthyl-benzylidène)-1,2,3,1 10-tétrahydro-cyclopentaldl-

pyridol 1,2-alpyrimidine-10-one, F 235-2370 C,

7-chloro-3-( 2-nèthoxy-3-éthoxy-benzylidène)-1,2,3, 10-tétrahydro-

cyclopentaldlpyridol 1,2-allpyrimidine,-10-one,

7-chloro-3-( 2-éthoxy-3-méthoxy-benzylidène)-1, 2,3,1 10-tétrahydro-

cyclopentaldlpyridol 1,2-alpyrimidine-10-one,

7 -bromo-3-( 2,3 diméthoxy-benzylidène)-1, 2,3,1 10tétrahydrocyclopentaldl-

pyridol 1, 2-alpyrimidine-10-one, 2 G

7-chlor-,-3-( 2 -,3-diéthoxy-benzylidène)-1,2,3,1 l O-té-trahydro-cyclo-

pentaldl Ipyridol 1,2-alpy-rimidine-1 O-one, ,7-dichloro-3 -( 2-raéthoxy3-éthioxy-benzylidène)-1,2,3,10-tétrahydro- cyclopenta ldl pyridoll,'2 alpyrimidine-10-o)ne, 5,7-dichloro-3-( 2-èthoxy-3-méthoxy-benizylidène)-1, 2,3,1 l O-tétrahydro- cyclopentaljjdpyridol 1, 2-a jpyrimidine-10-one, , 7-dichloro-3-( 2,3-diméèthoxy-benzylidène)-l,2,3,10-tétrahydrocyclopentaldlpyridol 1,32-alpyrimidine-10-one et

7-chloro-3-( 2 4-dirnéthoxy-benzylidène)-1,2,3,10-tètrahydro-cyclopenta-

ldlpyridol 1,2-alpyrimidine-10-one.

EXEMPLE 3

On fait réagir 3,5 g de 7-chloro-1,2,3,10-tétra-

hydro-cyclopentaldlpyridol 1,2-alpyrimidine-10-one préparée selon

l'exemple 1 avec 3,4 g de 2-chlorobenzaldéhyde dans 150 ml de mêtha-

nol en présence de 1,73 g de méthylate de sodium en agitant à la température de reflux pendant 36 h. Après refroidissement, on sépare le précipité

par filtration, on lave avec de l'eau jusqu'à neutralité et on cris-

tallise dans le chloroforme pour obtenir 3 g de 7-chloro-3-(Z-chloro-

benzylidène)-1,2,3,10-tétrahydro-cyclopentaldlpyridol 1,2-ailpyrimi-

-dine-10-one, F 249-250 C. Rb 2 N (CF 3 COOD) ' ppm 3,34 (s) ( 4 H, protons C-1 et C-2), 7,45 (m) ( 3 H, protons phényle 3, 44 et 5), 7,70 (m) ( 1 H, proton phényle 6), 7,91 (m)(l H, =CH-), 8,25 (d) ( 1 H, proto N 05), 8,50 (d d) ( 1 H,

proton C-6), 9,48 Cd) ( 1 H, proton C-8).

En opérant de façon analogue par réaction de 1,2,3,1 10-tétrahydro-cycli> pentaldlpyridol 1,2-alpyrimidines halogénées appropriées avec des benzaldéhydes substitués appropriés, on prépare les composés suivants

7-chloro-3-( 3-chloro-benzylidène)-1,2,3,1 l O-têtrahydro-cyclopentaldl-

pyridoll,2 '-allpyrimidine-10-onie, F 2170-2720 C,

7-chloro-3-( 4-chloro-benzylidène)-1,2,3,1 10-tétrahydro-cyclopentaldl-

pyridol 1,2-ajpyrimidine-10-one, F 253-256 o C.

7-chloro-3-( 2,6-dichloro-benlzylidèn 1 e)41,2,3, 10-tétrahydrocyclopenta-

ldlpyridol 1,2-alpyrimidinle-10-on, F 234 -2360 O,

7 -chloro-3- ( 2,4-dichloro-benzlz Yidène)1, 2,3, 10-té trahydrocyclopenta-

ldlpyridol 1,2-alpyrimidine-10-one, F 298 -300 'C, 7-ch loro-3 ( 3,4dichlbro-benlzyidènle)î,2,3,10 Otétrahydro-cycl'penta- ldlpyridoll,2alpyrimidine-lonfe' F 279 -280 'C,

7-bromo-3-( 2-chloro-benzl Zyidèfle)-1,2,3,10-tétrahydro-cyclopentald 1-

pyrido l 1,2-al pyrimidine-10-onie,

7 -bromo-3-( 3-chloro-benzylidèle)-1, 2,3, 10-têtrahydro-cyclopenltaldl-

pyridol 1,2-alpyrimidine-10-fle, 7-rm 4 elr-ezldn)1231-érhdoccoetll pyrido L 1,2-alpyrimidine-10-one,

7-bromo-3-( 2, 6-dichloro-benzylidèàne)-1, 2,3, 10-tétrahydro-cyclopenta-

ldlpyridol 1,2-alpyrimidine-10-ofle, F 233 -2340 C, 7-rm 2,"ihoobnyièe-,,, 0 ttayr-ylpna ldlpyrid ol 1,2-alpyrimidinle-10 onfe, , 7-dichloro-3-( 2, 6-dichloro-benlzylidène)-1, 2,3,1 10-tétrahydro-cyclo- pentaldlpyridol 1, 2-ahlpyrimxidinle-10 onfe, F 164-166 e C, ,7 -dichloro-3-( 2-chlorobenzylidènle)1, 2,3, 10-tê-trahydro-cyclopenta- ldlpyridol 1,2-a Jpyrimidine-10-fne, ,7-dichloro-3-( 3-chloro-benzylidène)-1, 2,3, 10tètrahydro-cyclopenta- ldilpyrido El, 2-alpyrimidine-10-one, ,7-dichloro3-( 4-chloro-benzylidène)-1,2,3, 10-tétrahydro-cyclopenta- ldlpyridol 1, 2-ajpyrimidine-10-one, 7-hoo 3 (-loobnyiêe-1231-érhdoccoetll pyridoll, 2al pyrimidine 10-one, 7-rm 4 fur-ezldn)1231-êrhdoccoetll pyridol 1, 2alpyrimidine-1 Oonle, ,-tclr 4 fur-ezldne-,,,0 ttayr-ylpna ldlpyridol 1,2alpyrimidifle-10-onle, ,-irm 4 fur-ez'ièe)1231-érhdoccoetll pyrido Ll, 2al pyrimnidine -10-one,

7-chloro-3-( 4-N,N-diméthylamilo-benl Z Yidèfle" 1, 2,3, 10-têtrahydrocyclo-

pentaldilpyrido L 1,2-alpyrimidine-10-one, 7-rm"-(-,-iétyaiobezldn)1231érhdo cyclopentaldlpyridol 1,2-alpyrimidinle-1 O One, et ,7-dichloro-3-( 4-N,N-diméthyl amilo"benzl Z Yidènle) 11,2,,0 ttrhd cyclopentaldlpyridoll, 2-alpyrimfidifle-10-oe.

EXEMPLE 4

On fait réagir 3,3 g de 1,2,3,10-tétrahydro-1 O-

oxo-cyclopentaldlpyridol 1, 2-alpyrimidine-7-carboxylate de méthyle, F i 53-1540 C, avec 5,52 g de 3-moéthoxybenzaldèhyde dans 145 ml de méthanol en présence de 2,97 g de méthylate de sodium en agitant à la température de reflux pendant 144 h Après refroidissement, on sépare le précipité par filtration et on traite avec de l'acide

formique, puis avec de l'eau:on récupère le composé brut par f il-

tration, on le lave avec de l'eau jusqu'à neutralité et on cristal-

lise dans un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol pour

obtenir 2,73 g d'acide 3-( 3-méthoxy-benzylidène)ll,2,3,10-tètra-

hydro-10-oxo-cyclopentaldlpyridoll,2-alpyrimidine-7-carboxylique,

F 310-3120 C.

RUN (CF 3 COOD) 5 ppm:3,42 (large) ( 4 H, protons cyclopentane), 4,11 (s) ( 3 H, OCH 3), 7,2-7, 6 (m),( 4 H, protons phényle), 76 lre ( 11, =CH-), 8,41 Cd) ( 1 H, proton C-5), 9,11 (d d) ( 1 H, proton C-6),

,20 (d) (l H 1, proton C-8 >.

En opérant de façon analogue, on prépare les composés suivants acide 3-2 réhx-ezldn)1231-érhdo 1-x-ylpna ldlpyridoll,2-alpyrimidine 7-carboxylique, F 322-3240 C,

acide 3-( 4-méthoxy-benzylidène)41,2,3,10 O-tétrahydro-0 o Oxo-cyclopenta-

ldlpyridol 1,2-alpyrimidine 7-carboxylique, F 368-1370 o C,

acide 3-( 2-éthoxy-benzylidè-ne)-1,2,3,10-tétrahydro 10-oxo-cyclopenta-

ldlpyridol 1,2-alpyrimidine-7 carboxylique,

acide 3-( 2,3-diméthoxy-benzylidène"l-,2,3,1 10-tétrahydro-10-oxo-

cyclopentaldlpyridol 1,2-alpyrimidine 7 "carboxylique, F 309-311 'C, acide 3-3 é:oybnyidn)1231-érhdo 1-x-ylpna ldjpy ridoll,2-alpyrimidile-7carboxylique, F 328-332 o C,

acide 3-( 2,5-diméthoxy-benzylidène) 11,2,3,10-tétrahydro-10 oxo-

cyclopentaldlpyridoll 2-alpyrimidine-7 carboxylique et

acide 3-( 3,4-diméthoxy-benzylidène> 41,2,3,1 10-tétrahydro-10-ox O-cyclo-

pentaldlpyridol 1 l,2-alpyrimidile-7-carboxvlique.

EXEMPLE 5

On fait réagir 5 g de 1,2,3,10-tétrahydro 10-

oxo-cyclopentald'ipyrid Dl 1,2-alpyrimidi ne-7 carboxylate de méthyle, F 153-154 'C, dans 300 ml de méthanol contenant 6,45 g de méthylate de sodium avec 10,9 g de benzaldéhyde, en agitant à la température de reflux pendant 96 h Après refroidissement et concentration sous vide à un faible volume, on sépare le précipité par filtration et on le traite avec de l'acide acétique puis avec de l'eau; on récu-

père le produit brut par filtration, on lave à l'eau jusqu'à neutra-

lité et on cristallise dans un mélange de chlorure de méthylène et de

méthanol puis dans le dioxanne pour obtenir 3,25 g d'acide 3-benzyli-

dène-1,2 23 10-tétrahydro-10-oxo-cyclopentaldlpyridol 1,2-alpyrimidine-7-

carboxylique, F 309-310 'C.

RIIZ (CF 3 COOD) âjppm:3,44 Cm) ( 4 H, protons cyclopentane), 7,68 Cm) ( 6 H, protons =CH et phényle), 8,44 Cd) ( 1 H, proton C-5), 9,15 (d d)

( 1 H, proton C-6), 10,23 Cd) ( 1 H, proton C-8).

En-opérant de façon analogue, on prépare les composés suivants

acide 3-( 3-méthyl-benzylidène)-1,2,3,10 Otétrahydro-10 oxo-cyclopenta-

ldlpyridol 1,2-alpyrimidine-7-carboxylique,

acide 3- 4-n Atithl-benzylidène)-1,2,3,1 10-tétrahydro-10-oxo-cyclopenta-

ldlpyrido El, 2-ajpyrimidine-7-carboxylique,

acide 3-C 2,5-diméthyl-benzylidène)-1, 2,3,1 10-té-trahydro-10-oxo-cyclo-

acide 3-C 2,4-diméthyl-benzylidène)-1,2,3,10-tétrahydro-1-oxo-cyclo-

penta ldlpyridol 1 l,2-aljpyrimidine-7-carboxylique,

acide 3-( 4-fluoro-benzylidène)-1,2,3,10-tètrahydro-10-oxocyclopentaldl-

pyridol 1,2-a-jpyrimidine-7-carboxylique,

acide 3-( 3-chloro-benzylidène)-1,2,3,1 10-tétrahydro-10-oxo-cyclopentald II-

pyridol 1,2-alpyrimidine'7-carboxylique, F 318-320 'C,

acide 3-( 2-méthyl-benzylidène)-1,2,3, 10-tétrahydro-10-oxocyclopenta-

ld Ipyrido l 1, 2-allpyrimidine-7 -carkoxylique, F 300-302 'C,

acide 3-( 2,6-dichloro-benzylidèrle)41,2,3,10 -tétrahydro-10-oxo-cyclo-

pentaldlpyrîdol 1,2 a Jpyrimidine-7 carboxylique, Y; 292-295 WC,

acide 3-( 2,4-dichloro-benzylidène)-1,2,3,1 10-tétrahydro-10-oxo-cyclo-

pentaldjpyridol 1, 2-alpyrimidine-7-carboxylique,

acide 3-C 3,4-dichloro-benzylidèn'e)-1,2,3,1 10-tétrahydro-10-oxo-cyclo-

pentaldjpyrido l 1,2-a Jpyrimidine-7 carboxylique, acide 3-C 4-N,N 7 diméthylamino-benzyl-idène)-1,2,3,10-tétrahydro-10-oxo cyclopentaldlpyridol 1, 2-alpyrimid 1 ine-7 -carboxylique, F 330-340 'C, décomposition, et

acide 3-( 2-chloro-benzylidène)-l,2,3,l O-tetrahydro-l O-oxo-cyclopenta-

ldlpyridol 1,2-alpyrimidine-7-carbo:ylique;

EXEMPLE 6

On fait réagir 3,12 g d'acide 1,2,3,10-têtrahydro-

10-oxo-cyclopentaldl pnridol 1,2-alpyrimidine-7-carboxylique dans ml de méthanol contenant 2,9 g de méthylate de sodium avec 4,86 g de 2méthylbenzaldêhyde sous agitation à la température de reflux pendant 144 h Après refroidissement et concentration sous vide à un faible volume, on sépare le précipité par filtration et on traite avec de l'acide acétique puis avec de l'eau; on récupère le composé brut par filtration, on lave à l'eau jusqu'à neutralité et on cristallise dans un mélange de chlorure de méthylène et de

méthanol puis dans le dioxanne pour obtenir 1,9 g d'acide 3-( 2-

méthyl-benzylidène)-l,2,3,10-tétrahydro-l O-oxo-cyclopentafdlpyri-

dol 1,2-alpyrimidine-7-carboxylique, F 300-302 C.

RIN (CF 3 COOD) g ppm: 2,49 (s) ( 3 H, -CH 3), 3,36 (s) ( 4 H, protons cyclopentane), 7,42 (m) ( 3 H, protons phényle), 7,64 (m) ( 1 H, proton phényle), 7,81 (s large) ( 1 H, =CH-), 8,40 (d) ( 1 H> proton C-5),

9,11 (d d) ( 1 H, proton C-6), 10,23 (d) ( 1 H, proton C-8).

En opérant de façon analogue, on prépare les composés suivants:

* acide 3-( 4-éthoxy-benzylidène)-l,2,3,10-tétrahydro-l O-oxo-cyclopenta-

ldlpyridol 1,2-alpyrimidine-7-carboxylique,

acide 3-( 3,4-methylènedioxy-benzylidène)-1,2,3,10-têtrahydro-10-oxo-

cyclopentaldlpyridol 1,2-alpyrimidine-7-carboxylique et

acide 3-( 2,3,4-triméthoxy-benzylidène)-l,2,3, 10-têtrahydro-0 l-oxo-

cyclopentaldlpyridoll,2-alpyrimidine-7-carboxylique.

EXEMPLE 7

On chauffe 2,7 g d'acide 3-( 3-éthoxy-benzylidène)-1,2-

3,10-têtrahydro-10-oxo-cyclopentaldlpyridol 1,2-alpyrimidine-7-carboxy-

lique, préparé selon l'exemple 4, avec 54 ml d'acide chlorhydrique à 37 % dans 54 ml d'acide acétique en agitant à la température de reflux pendant 20 h Après refroidissement, on sépare le précipite par filtration, on lave à l'eau puis on traite avec de l'acétate de sodium aqueux sous agitation: par filtration et cristallisation du

précipite dans le diméthylformamide, on obtient 1,85 g dlacide 3-( 3-

hydroxy-benzylidène)-l,2,3,10-tétrahydro-10-oxo-cyclopentaldlpyrido-

-

l 1,2-alpyrimidine-7-carboxylique, F > 32000.

EXEMPLE 8

On fait réagir 5 g de 7-méÉthyl-1, 2,3,10 O-têtrahydro-

cyclopentald lpyridol 1,2-alpyrimidine-i O 0-one avec 13,2 g de benzal-

dehyde dans 200 ml de méthanol en présence de 6,8 g de mnéthylate de sodium à la température de reflux pendant 96 h Après refroidissement et concentration sous vide à un faible volume, on filtre le précipité et on le lave avec de l'eau jusqu'à neutralité; par cristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol, on obtient

la 3-benzylidène-7-méthyl-1,2,3,10-tétrahydro-cyclopentaldjpyrido-

l 1,2-alpyrimidine-10 one, F 197-1990 C. RMN (CDC 13) ppm:2,45 (s) ( 31, CH 13), 3,10 (s large) ( 4 H, protons 0-1 et 0-2), 7,2-7,7 Cm) ( 8 H, protons =CH-, C-5, C-6 et phényle),

8,80 (s large) ( 1 H 1, proton 0-8).

En opérant de façon analogue, on prépare les composés suivants

3-( 3-méthoxy-benzylidène)-7-méthyl-1,2, 3,1 10-tétrahydro-cyclopentaldl -

pyridol 1, 2-alpyrimidine-10-one,

3-( 2-miéthoxy-benz ylidène)-7-méthyl-1,2,3,1 10-tétrahydro-cyclopentaldl-

pyridol 1,2-a Ilpyrimidine-10-one,

3-( 4-méthoxy-benzylidène)-7-maéthyl-1,2,3,10-tétrahydro-cyclopentaldl-

pyrido El, 2-alpyrimidine-10-one,

3-( 2, 6-dichloro-benzylidène)-7-méthyl-1,2,3,1 l O-tétrahydro-cyclopenta-

ldlpyridoll,'2-alpyrimidine-10-one, F * 210-211 'C,

3-( 2-méthiyl-benzylidène)-7-méthyl-1,2,3,10-tétrahydro-cyclopentaldl-

pyrido l 1, 2-ailpyrimidine-10-one,

3-( 3-mèthyl-benzylidène)-7-méthyl-1,2,3,10-têtrahydro-cyclopentaldli-

pyridoll,2-alpyrimidine-10-one et

3-( 4-méthyl-benzylidène)-7-méthyl-1,2,3,10-tétrahydro-cyclopentaldl-

pyridol 1,2-alpyrimidine-10-one.

EXEMPLE 9

On fait réagir 4 g de 5-méthoxy-1, 2,3,10-tétrahydro-

cyclopentaldlpyri dol 1,2-ailpyrimidine-10-one, F 212-214 'C, avec 8 g de benzaldéhyde dans 150-ml de méthanol en présence de 4 g de méthylate

de sodium à la température de reflux pendant 150 h Après refroidis-

sement et concentration sous vide à un faible volume, on filtre le

précipité et on le lave avec de l'eau jusqu'à neutralité par cris-

tallisation dans le dioxanne, on obtient 2,5 g de 3-benzylidène-5-

méthoxy-1,2,3,10-tétrahydro-cyclopentaldlpyridoll,2-alpyrimidine-l O-

one, F 229-230 C.

RMN (DMSO d 6) S ppm: 3,26 (s large) ( 4 H, protons C-1 et C-2), 4,20 (s) ( 3 H, OCH 3), 7,5-7,9 (m) ( 8 H, protons =CH, G-6, C-7 et phényle),

8,90 (d d) ( 1 H, proton C-8).

En opérant de façon analogue, on prépare les composes suivants:

3-( 2-chlorobenzylidène)-5-méthoxy-l,2,3,10-tétrahydro-cyclopentaldl-

O 10 pyridoll,2-alpyrimidine-l O-one et

3-( 2,6-dichlorobenzylidène)-5-méthoxy-l,2,3,10-tètrahydro-cyclo-

pentaldlpyridoll:2-alpyrimidine-10-one, F 247-248 C.

EXEMPLE 10

On fait réagir 1,8 g d'iodure de triméthyl-sulfoxonium

avec 0,39 g d'hydrure de sodium à 50 % dans 30 ml de diméthylforma-

mide en agitant à la température ordinaire pendant 60 min puis on

ajoute une solution de 2,49 g de 3-benzylidène-1,2,3,10-tétrahydro-

-oxo-cyclopentaldlpyridol 1,2-alpyrimidine-7-carboxylate de méthyle, F 248-250 C, dans 30 ml de diméthylformamide On laisse le mélange réagir à la température ordinaire pendant 1 h puis on le dilue avec de l'eau glacee et on neutralise avec de l'acide acétique On sépare le précipité par filtration et on lave à l'eau pour obtenir 2,55 g

de 3-benzylidène 7,8-méthylène-l,2,3,10-tétrahydro-10-oxo-cyclo-

pentaldlpyridoll,2-alpyrimidine-7-carboxylate de méthyle, F 185-187 C, qu'on traite avec 90 ml d'hydroxyde de potassium à 0,5 % en solution dans l'éthanol à 95 % à la température de reflux pendant 15 min. Après refroidissement, on acidifie le mélange réactionnel avec de

l'acide acetique et on dilue avec de l'eau: on sépare le préci-

pite par filtration, on lave à l'eau jusqu'à neutralité et on cristallise dans un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol

pour obtenir 1,8 g d'acide 3-benzylidène-7,8-méthylène-1,2,3,10-

têtrahydro-10-oxo-cyclopentaldlpyridol 1,2-alpyrimidine-7-carboxy-

lique, F 230-240 C, décomposition.

RIN (CF 3 COOD)-S ppm: 1,19 (t) ( 1 H, proton 7,8-methylène), 2,91 (d d) ( 1 H, proton 7,8-méthylène), 3,32 (s large) ( 411, protons cyclopentane), 3,51 (d d) ( 1 H: proton C-8), 7,01 (d) ( 1 H, proton C-5), 7,45 (m) (l H, =CH-), 7,58 (s large) ( 5 H, protons phényle), 8,26 (d) ( 1 H,

proton 0-6).

En opérant de façon analogue, on prépare les composés suivants

acide 3-( 2-méthyl-benzylidène)-7,8-méthylène-1,2,3,110-tétrahydro-10-

oxo-cyclopentaldlpyridol 1,2-alpyrimidine-7-carboxylique, F 254-256 o C, acide 3-( 2-méthoxy-benzylidène)-7,8-méthylène-1,2,3,1 l O-tétrahydro oxo-cyclopentalldjpyrido l 1, 2-alpyrimidine-7 -carboxylique,

acide 3 -( 3-ié thoxy-benzylidène) -7, 8-méthylène-1, 2,3,10 tétrahydro10-

oxo -cyc lopentaldlpyridol 1,2-ailpyrimidine-7-carboxylique,

acide 3-( 4-miéthoxy-benzylidène)-7,8-méthylène-1,2,3,1 10-tétrahydro-10-

cyclopentaldlpyridol 1,2-ajpyrimidine-7 -carboxylique,

acide 3-( 2,3-diméthoxy-benzylidène)-7,8-méthylène-1,2,3,10-tétrahydro-

-oxo-cyclopentaj Ldlpyridol 1,2-alpyrimidine-7-carboxylique,

acide 3-( 4-fluoro-benzylidène)-7,8-méthylène-1,2,3,1 l O-tétrahydro-10-

oxo-cyclopentaldlpyridol 1, 2-aljpyrimidine-7-carboxylique,

acide 3-( 3-méthyl-benzylidène)-7,8-mèthylène-1,2,3, 10-tétrahydro-10-

oxo-cyclopentald lpyridol 1,2 -alpyrimidine-7 -carboxylique,

j, 3-' - -,-' yl-benzylidène)- 7,8-méthylène-1,2,3,10 -tètrahydro-10-

oxo-cyclopentaldjpyridol 1 l,2-alpyrimidine-7 -carboxylique et

: acide 3-( 2-éthoxy-benzylidène)-7,8-méthylène-1,2,3,10 O-tétrahydro-10-

oxo-cyclopentaldlpyridol 1,2-alpyrimidine-7-carboxylique.

EXEMP 2 LE ll

On met en suspension 3,2 g d'acide 3-benzylidène-

1,2,3, 10-tétrahydro-10-oxo-cyclopentaldlpyridol 1,2-alpyrimfidine-7-

carboxylique dans 70 ml de dioxanne et 30 ml de tétrahydrofyranne et on fait réagir avec 4,55 g de chlorocarbonate d'éthyle en présence de' 4,05 g de triéthylamine en agitant à 15 CC pendant 2 h On traite ensuite le mélange réactionnel avec 200 mil de dioxanne saturé d'ammoniac gazeux pendant 30 min sous agitation Après dilution avec de l'eau 30.klacée et neutralisation avec de l'acide chlorhydrique, on sépare le

précipité par filtration et on le purifie par lavage avec du diméthyl-

formamide pour ditenir 2,52 g de 3-benzylidène-1,2,3-10-tétrahydro-10-

oxo-cyclopentaldlpyridol 1,2-alpyrimidine-7-carboxamide, F 350-3570 C. R Mi N (CF COOD) S ppm:3 > 40 (s large) ( 4 H, protons C-1 et C-2), 7,60 (ni) ( 6 H, protons =CH et phé nyle), 8,42 (d) ( 1 H, proton 0-5), 9,03 (d d)

Clii, proton C-6), 10,09 (d) ( 1 H, proton C-8).

EXEMPILE 12

On fait rêagir 1,9 g de 3 '-benzylidèrie-1,2, 3,10 O-têtra hydro-'i O-oxocyclopentald 3 pyrido Ll,2-al Jpyritnlidine-7-carboxamide; 7 Ac

2,28 g de chlorure de p-tolunesulfonyle dans 80 ml de diméthyl-

- formamide en pr'lsence de 2 ml de pyridine sous agitation à la température ordinaire pendant 24 b On dilue avec de l'eau glacée pour ob-enirun précipité qu'on filtre et qu'on cristallise avec un mélange de chlorure de méthylène et d'éther isopropylique pour obtenir 1,215 g

de 3-benzylidène-7-cyano-1,2,3,1 l O-tétrahydro-cyclopentaldlIpyridol 1,2-

alpyrireidine -1 O-one, F 285-2870 C. RM'N (CF COOD/0 DCI 3) ppm 3,34 (s large) ( 411, protons C-1 et C-2), 7,52 (s large) ( 6 H, protons =CH et phényle), 8,45 Cm) ( 2 H, protons

0-5 et, 0-6), 9,76 (s large) ( 1 H, proton C-8).

EXEMPLE 13-

On fait réagir 1 g d'acide 3-benzylidène-1,2,3,10-

tétrahydro-1 O-oxo-cyclopentaldlpyridol 1,2-alpyrimidine-7-carboxy-

lique avec 3,75 g d'iodure d'éthyle et 3,3 g de carbonate de potas-

sium anhydre dans 10 ml de diméthylformamide sous agitation à IOOOC pendant 72 h Après refroidissement et dilution avec de l'eau glacée, on sépare le précipité par filtration et on le lave à l'eau jusqu'à

neutralité on obtient 0,9 g de 3-benzylidène-1,2,3,10-tétrahydro-10-

oxo-cyclopentatd Jpyridol 1,2-allpyrimidine-7 carboxylate d 'éthyle,

F 225-227 o 0.

En opèrant de façon analogue, on prépare les composés suivants

3-( 2-mêthoxy-benzylidène)-1,2,3,1 10-tétrahydro-10-oxo-Cy Clopentaldl-

pyridol 1, 2-ajpyrimidine-7-carboxylate d'éthyle,

4-( 3-méthoxy-benzylidène)-1,2,3,10-tétrahydro-10-oxocyclopentaldl-

pyridolll,2-alpyrimidine-7-carboxylate d'éthyle,

3-( 2,3-diméèthoxy-benzylidène)-1,2,3,1 10-tétrahydro-10-oxo-cyclopenta-

ldlpyridol 1, 2-alpyrimidine-7-carboxylate d 'éthyle,

3 -( 4-fluoro-benzylidène)-i, 2,3,1 10-tètrahydro-10-oxo-cyclopentaldl -

pyrido Ll,2-alpyrimidine-7-carboxylate d 'éthyle,

3-benzylidène-7,8-méthvlène-1, 2,3, 10-tétrahydro-10-oxo-cyclopentald F-

pyridoll,-2-ajpyrimidine-7-carboxylate d'éthyle,

3-( 4-méthoxy benzylidèfle) 11,2,,10-tétrahydro-10-oxocyclopenltald>-

pyridol 1,2-a Ijpyrimidine-7-carboxylate d 'éthyle et

3-( 2-rnéthyl-benzylidène)-1,2,3,10-tétrahydro-10-oxo-cyclopentaldl-

pyridol 1,2-alpyrimidine-7-carboxylate d'éthyle.

DEXEMLE 14

On traite l'acide 3-benzylidène-1,2,3,10-tétrahydro-

l-ox o-cyclope'ntaldllpyridol 1, 2-alpyrimidine-7-carboxylique avec la quantité stoechiométrique de méthylate de sodium dans le mêthanol à 6000 pendant 10 min. Après concentration sous vide à un faible volume, on sépare le'précipité par filtration et on le lave avec une petite

quantité de méthanol -froid puis d'hexane:on obtient le 3-benzyli-

dène-l, 2,3,10 tétrahydro-10-oxo-cyclopentaldlpyridol 1,2-alpyrimi-

dine-7-carboxylate de sodium, F" > 300 C. En opérant de façon analogue, on prépare les composés suivants

3-( 2-méthoxy-benzylidène)-1,2,3,10-tétrahydro-10-oxo-cyclopentaldl-

pyridol 1,2-alpyrimidine-7-carboxylate de sodium,

3-( 3-méthoxy-benzylidène)-1,2,3,10-tétrahydro-10-oxo-cyclopentald J-

pyridol 1,2-ajpyrimidine-7-carboxylate de sodium,

3-( 4-méthoxy-benzylidène>-1,2,3,10-tdtrahydro -10-oxo-cyclopentaldl-

pyridol 1,2-ajpyrimidine-7-carboxylate de sodium,

3-( 4-fluoro-benzylidène)-l 2,3, 10-tétrahydro-10-oxo-cyclopentaldj-

pyridol 1,2-alpyrimidine-7-carboxylate de sodium,

3 -benzylidène-7,8-méthylène- 11,2,3,1 l O-tétrahydro-10-oxocyclopentaldl-

pyridol 1,2-a)pyrimidine-7-carboxylate de sodium,

3-( 2-méthyl-benzylidène)-1,2,3,1 10-tétrahydro-10-oxo-cyclopentaldl-

pyridol 1,2-alpyrimidine-7-carboxylate de sodium et

3-( 2,3-diméthoxy-benzylidène)-1,2,3,10-tétrahydro-10-oxo-cyclopentaldl-

pyridol 1,2-àjpyrimidine-7-carboxylate de sodium.

EXEMPLE 15

On fait réagir 9 g de 1,2,3,4-té trahydro-11-oxo-1 l H-.

pyridol 2,1-bllquinazoline-8-carboxylate de méthyle, F 123-1240 C, avec Il g de benzaldéhyde dans 250 ml de méthanol en présence de 7,3 g de méthylate de sodium sous agitation à la température de

reflux pendant 140 h Après refroidissement, on concentre la solu-

tion sous vide à un faible volume on sépare le précipité par filtra-

tion et o N lave avec un peu de méthanol puis on dissout dans l'eau.

L'acidification avec l'acide acétique forme un précipité qu'on sépare par filtration, qu'on lave à l'eau et qu'on

dissout dans l'acétone: par traitement avec une quantité stoechio-

metrique d'acide chlorhydrique à 37 %, on forme le chlorhydrate de l'acide 4-benzylidène-l,2,3,4-tétrahydro-11-oxo-ll H-pyridol 2,1-blquinazoline-8-carboxylique peu soluble, F > 300 O C, qu'on récupère

par filtration et qu'on lave abondamment avec de l'acétone.

On traite avec du carbonate de potassium aqueux pour obtenir le composé libre qu'on cristallise avec un mélange de chlorure de méthylène et de methanol pour obtenir 2,9 g d'acide

4-benzylidène-1,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-ll H-pyridol 2, 1-blquinazo-

line-8-carboxylique, F 261-263 C.

RIS (CF 3 COOD) b ppm: 2,10 (m) ( 2 H, protons C-2), 3,06 (m) ( 4 H, protons C-1 et C-3), 7,55 (s large) ( 5 H, protons phényle), 7,76 (s large) ( 1 H, =CH-), 8,39 (d) ( 1 H, proton C-6), 9,06 (dd) ( 1 H, proton

C-7), 10,13 (d) ( 1 H, proton C-9).

EXEMPLE 16

On fait réagir 2,5 g-de 1,2,3,4-tetrahydro-1 l-oxo-

ll H-pyridol 2,1-blquinazoline-8-carboxylate de méthyle avec 2,6 g de 2methoxy-benzaldehyde dans 75 ml de tert-butanol en présence de 4,3 g de tert-butylate de potassium sous agitation à la température

de reflux pendant 8 h Après refroidissement, on concentre la solu-

tion sous vide a un faible volume, on sépare le précipite par fil-

tration, on le lave avec un peu de méthanol puis on le dissout dans

de l'eau contenant du bicarbonate de sodium-: on acidifie la solu-

tion à p H 4 avec de l'acide chlorhydrique à 23 % et on sépare par filtration le précipite qu'on lave à l'eau jusqu'à neutralité Par

cristallisation dans l'acétone, on obtient 1,1 g d'acide 4-( 2-méthoxy-

benzylidène)-1,2,3,4-tétrahydro-11-oxo-ll H-pyridol 2,1-blquinazoline-8-

carboxylique, F 3000 C (décomposition).

RN (CDC 13-CF 3 COOD) g ppm: 1,93 (m) ( 2 H, protons C-2), 2,84 (m) ( 4 H, protons C-1 et C-3), 3,81 (s) ( 3 H, -OCH 3), 6,80-7,50 (m) ( 4 H, protons ph#yle>, 7,70 (s large) ( 1 H, =CH-), 8,17 (d) ( 1 H, proton C-6), 8,69

(dd) ( 1 H, proton C-7), 9,73 (d) ( 1 H, proton C-9).

EXEM Pa LE 17 En opérant selon les exemples 15 et 16, on prépare les composés suivants

acide 4-( 3-méthyl-benzylidène)-1,2,3, 4-tétrahydro-11-oxo- 11 l H-pyrido-

l 2,1-blquinazoline-8-carboxylique, F 281-284 ÈC,

acid e 4-( 4-méthyl-benzylidène Xd 1,2, 3, 4-tétrahydro-11-oxo-11 Hpyrido-

l 2,1 l-blquinazoline-8-carboxylique,

acide 4-( 2-mèthyl-blenzylidène)-1,2,3,4-tétrahydro-11-Dxo-1 l H-pyrido-

l 2, 1-blquinazoline-8-carboxylique, F 295-300 'C, décomposition,

'acide 4-( 3-méthoxy-benzylidène)-1,2,3,4-tétrahydro 1 lloxo 4 11 {Hpyrido-

l 2,1 l-bjquinazoline-8-carboxylique, F 239-24300,

acide 4-( 4-mé thoxy-benzylidène) -1,2,3,4-tétrahydro-ll-oxo-11 H-pyrido-

l 2,1-blquinazoline-8-carboxylique, F 263-2670 C,

acide 4-( 2-éthoxy-benzylidène)-1,2,3,4-tétrahydro-11-oxo-11 H'pyrido-

l 2,1-blquinazoline-68-carboxylique,_F 269-271 'C,

acide 4-( 3-éthoxy-benzylidène)-1,2,3,4-tétrahydro-11-oxo-1 l H-pyrid O-

l 2,l-b Jquinazoline-8-carboxylique, F 257-26 O'C,

acide 4-( 4-ethoxybenzylidène)-1,2,3,4-tétrahydro-11-oxodl H-pyrido-

l 2,1 l-bjquinazoline-8-carboxylique, F 285-288 c C,

acide 4-( 2,5-diméthyl-benzylidène)-1,2,3,4-té trahydro-11-oxo-11 H-

pyridol 2, 1-blquinazoline-8-carboxylique, F 225-2270 C,

acide 4-( 2,3-diméthoxy-benzylidène>-1,2,3,4-tétrahydro-1 oxoll H-

pyridol 2,1 l-blquinazoline-8 carboxylique, F 280-2850 C, décomposition,

acide 4-( 2,5-dimèthoxy-benzylidène)-1,2,3,4-têtrahydro-11-oxo 41 H-

pyridol 2,1-b Jquinazol ine-8-carboxylique, F 265-2680 C,

acide 4-( 3,4-dimnéthoxy-benzylidène)-1, 2,3,4-tétrahydro-11-oxo-11 H-

pyridol 2,1-blquinazolinle-8-carboxylique, F 266-268 o C,-

acide 4-( 3,4-méthylènedioxy-benzylidène)-1,2,3,4-tétrahydro 4-11 oxoll H-

pyridol 2,1-blquinazoline-8-carboxylique, F 294-2970 C,

acide 4-( 4-fluoro-ben'zylidène)-1,2,3,4-tétrahydro-11 oxo-IIH-pyrido-

l 2,1-blquinazoline-8-carboxylique, F 270-274 C,

acide 4-(Z-chloro-benzylidène)-1,2,3,4-tétrahydro-11 ox O 411 H-pyrido-

l 2,1 l-blquinazoline-8-carb Qxylique, F 245-247 C,

acide 4-( 3 chloro-benzylidène"d 1,2, 3,4-tétr-ahydro-11-oxo-l II-pyrido-

l 2,1-blquinazoline-8-carboxylique, F 285 -293 o C,

acide 4 ( 4-chloro-benzyvli-dène)-i,2,3,4 tétrahydro-11-oxo-li H-pyrido-

l 2-,l-blquinaz D Iirie-8-carboxylique, F 320-327 "C,

acide 4 -( 2-methoxy-3-éthoxy-benzylidène)-1,2,3,4-tétrahydro-11-oxo-

11 H-pyrîdol 2, 1-blquinazoline-8-carboxylique, F 210-212 t'C, acide 4-( 2-thiénylidène)-1,2,3,4-têtrahydro-11-oxo-11 HI-pyridol 2, 1-b 3quinazoline-8-carboxylique, F 296-299 o O,

acid 4-L( 2-pyridyl)-rn,éthy 11-nel -1,2,3,4-tétrahydro-11-oxo-i 1 Hpyrido-

l 2, 1-blquinazoline-8-carboxylique,

acide 4-l( 3-pyridyl)-méthylènel-1,2,3,4-tétrahydro-11-oxo-11 H-pyrido-

l 2, 1-blquiniazoli Lne-8-carboxylique,

acide 4-f ( 4-pyridyl)-mêéthylènej-1,2,3,4-tétrahydro-11-oxo-11 H{-pyrîdo-

l 2, 1-blquinazoline-8-carboxylique,

acide 4-( 2-furfurylidène)-1,2,3,4-tétrahydro-11-oxo 4 IIH-pyridol 2, 1bl-

quinazoline-8-carboxylique,

acide 4-( 2,4-diméthoxy-benzylidène)-1,2,3,4-tetrahydro-11-oxo-11 H-

pyridol 2, 1-bjquinazoline-8-carboxylique,

acide 4-( 3,5-dimethoxy-benzylidèné)-l,2,3 4-tétrahydro 111 oxoe& 11 H-

pyridol 2, 1-blquinazoline-8-carboxyliq ue,

acide IL-( 2-éthoxy-3-méthoxy-benzylidène)-1,2,3,4-tétrahydro-11-oxo 11 H-

pyridol 2, 1-blquinazoline-8-carboxylique,

acide 4-C 2,3,4-triméthoxy-benzylidènle)-1, 2,3,4-tétrahydro-11-oxo-IIH-

pyridol 2, 1-blquinazoline-8-carboxylique, F 225-2300 C, décomposition,

acide 4-( 3,4,5-triméthoxy-benzylidènle" 1, 2,3, 4-tétrahydro-11-oxo-11 H-

pyridol 2, 1-blquinazoline-8-carboxylique, F 259-261 'C, décomposition,

acide 4-( 2,4,5-triméthoxy-benzylidènle)-1,'2,3, 4-tétrahydro-1 l-oxo-11 H-

pyridot 2, 1-blquinazoline-8-carboxylique,

acide 4-( 3-hydroxy-benzylidène)-1, 2,3,4-tetrahydro-11-oxo-1 l H-pyrido-

12, 1-blquinazoline-8-carboxylique,

acide 4-( 4-hydroxy-benzylidène)-1,2,3,4-tétrahydro-1-x-1 OX 1 H-pyrido-

l 2, 1-bllquinazoline-8-carboxylique, acide 4-( 2-nitro-benzylidène)-1,2, 3,4-tétrahydro-11-oxo 11 H-pyrido l 2, 1-blquinazoline-8 carboxy 1 lique,

acide 4 ( 3 -nitro-benzylidène)-1,2, 3-,4-tétrahydro-11-oxo- 111 Rpyrido-

l 2, 1-blquinazoline-8-carboxylique,

acide 4-( 4-nitro-henzylidène)-1,2,3,4-tétrahydr O-1-oxo 11 H-pyrido-

l 2, 1-blquînazoline-8-carboxylique,

acide 4-C 4-diméthylamino-benzylidène)-1,2,3,4-tétrahydro-11-oxb-

1 l H-py'ridol 2,1 l-blquinazoline-8-carboxylique, F 262-2670 C,

acide 4-( 2, 6-dichloro-benzylidène>-1,2,3,4-tétrahydro-11-oxo-11 H-

pyridol 2,1-blquinazoline-8-carboxylique, F 320-330 'C, décomposition.

acide 4-( 3,4-dichloro -benzylidène)-1,2,3,4-tétrahydro-11-oxo-1 l Hpyridol 2,1 l-bllquinazoline-8-carboxylique, F 285-290 'C, décomposition,

acide 4-( 2,4-dichloro-benzylidène)-1,2,3,4-tétrahydro-11-oxo- 111 H-

pyridol 2,1-bjquinazoline-8-carboxylique, F 260-2650 C, décomposition,

acide 4-( 2,4-diméthyl-benzylidène>-1,2,3,4-tétrahydro-11-oxo-11 H-

pyridol 2,1-bjquirnazoline-8-carboxylique,.

acide 4-( 2-isopropoxy-benzylidène)-1, 2,3,4-té trahydro-11-oxo-IIH-

pyridol 2,1 l-blquinazoline-8-carboxylique,

* acide 4-( 3-isopropoxy-benzylidène)-1,2,3,4-têtrahydro-11-oxo-11 H-

pyridol 2,1 l-bjquinazoline-8-carboxylique,

acide 4-( 4-isopropoxy-benzylidène)-1,2,3,4-té-trahydro-11-oxo-11 H-

pyridol 2, 1-blquinazoline-8-carboxylique,

acide 4-( 2-propoxy-benzylidèxie) -1, 2,3, 4-tétrahydro-11-oxo-11 Hpyrido-

l 2,1 l-blquiinazoline-8-carboxylique,

acide 4-( 3-propoxy-benzylidène)-1, 2,3,4-tétrahydro-11-oxo-11 H-pyrido-

l 2,1-blquinazoline-8-carboxylique et

acide 4-( 4-propoxy-benzylidène)-1, 2,3,4-tétrahydro-11-oxo-11 H-pyrido-

-l 2,1-bl quinazoline-8-carboxylique.

EXEMPLE 18

En opérant selon l'exemple 15 à partir du 1,2,13,10-

tétrahydro-11-oxo-cyclopentaldlpyridol 1, 2-alRyrimidine-7-carboxylate de méthyle et en utilisant les aldéhydes hétérocycliques appropriés, on prépare les composés suivants

acide 3-( 2-thénylidène)-1,2,3,1 l O-tétrahydro-10-oxo-cyclopentaldl-

pyrido ll,-2-alpyrimidine-7 -carboxylique,I P 325-327 o ,

' acide 3-lC 2-pyridyl)-méthylène J-1,2,3,10-tétrahydro-10-oxo-cyclopenta-

ldlpyridol 1,2 -alpyrimidine-7 -carboxylique

acide 3-l( 3-pyridyl)-méAthylènel-1, 2,3,10-tétrahydro-10-oxo-cyclopenta-

ldlpyrido ll,2-alpyrimidine-7-carboxylique,

acide 3-l( 4-pyridyl)-méthy'lènej- 11,2,3,10 tétrahydro-10-oxo-cyclopenta-

ldljpyridol 1,2-allpyrimidine-7-carboxylique et

acide 3-( 2-furfurylidène)-1,2,3,1 10-tétrahydro-10-oxo-cyclopentald J-

pyridol 1,2-alpyrimidine-7 -carboxylique.

EXEMPLE 19

En opérant selon les exemples 15 et 16 à partir

des 1,2,13 4-t 6 trahydro-11 HI-pyri'dol 2, 1-blquinazoline-11-ones convena-

blement substituées, on prépare les composés suivants 4-benzylidène-1,2,3, 4-tétrahydro-11 H pyridol 2,1-bjquinazoine-11-î one,

4-( 2-méthyl-benzylidène)-1, 2,3, 4-tètrahydro-11 H-pyridol 2,1 l-b Jquinazo-

line-11-one, F 130-1310 C,

4-( 2-chloro-benzvlidàne) -1, 2,3,4-têtrahydro-IIH-pyridol 2, 1-blquinazo-

line-11-orne, F 145-146 o C,

4-benzylidène-8-chloro-1,2,3,4-tétrahydro-11 H-pyridol 2,1-blquinazoine-.

11-one,

8-chloro-4-( 2-méthyl-benzylidène)-1, 2, 3,4-tétrahydro-11 H-pyridol 2, 1bl-

quinazoline-1 l-one, F 189-1900 C,

8-chloro-4-U( 3-pyridyl)-méthylènel-1,2,3,4-tètrahydro-11 H-pyrido-

l 2,1-blquinazoline-11-one, F 201-2020 C,

4-benzylidè-ne-8-mêthyl-1,2,3,4-tétrahydro-11 H-pyridol 2, 1blquinazoline-

11-one,

4-benzylidène-7-méthyl- 11,2,3,4-tétrahydro-1111-pyridol 2, 1-blquinazo-

line-11-one,

4-( 2-méthoxy-benzylidène)-8-méthyl-1,2,3,4-tétrahydro-11 H-pyridol 2 > 1bl-

quinazoline-11-one,

4-( 3-méthoxy-benzylidène) -8-mèthyl-1,2,3,4-tétrahydro-11 H-pyridol 2, 1bl-

quinazoline-11-one,

4-( 2,6-dichloro-benzylidène)-8-méthyl-1,2,3,4-tétrahydro-11 pyrido-

l 2,1-blquinazoline-11-one,

4-( 4-fihéthoxy-benzylidène)-8-méthyl-1,2,3,4-têtrahydro-11 F -pyridol 2, 1-bl-

quinazoline -11-one,

4-( 2,3-diméthoxy-ben-zylid %ne)-8-méthyl-1,2,3, 4-tétrahydro-1 îH-pyrido-

l 2, 1-blquinazoline-11-one,

k 1-C 2,5-diméthoxy-benzylidène)-8-méàthyl-1,2,3,4-tétrahydro-11 H-pyrido-

l 2, 1-blquinazoline-11-one,

4 ( 2 -mê thoxy-3 -é thoxy-benzylidène) -8-mé thyl-1, 2,3, 4-té trahydro11 H-

pyridol 1, 1-bi 3 quinazoline-11-one,

4 ( 2,5-diméthyl-benzylidène)-8-méthyl-1,2,3,4-tétrahydro-1 IIH-pyrido-

l 2,1-blquinazoline-11-one, 8-éh 14 (-éhlbnvièe-,,,-érhdo 1 Hprdl,-l quinazoline-11-one,

8-méthyl-4-( 3-méthyl-benzylidène)-1 l,2,3,4-têtrahydro-11 H-pyridol 2,1b J-

quinazoline-11-one, -

8-méthyl-4-C 4-méthyl-benzylidène)-1,2,3,4-tétrahydro-IIH-pyridol 2, 1-bl-

quinazoline-11-one, 8-méthyl-4-( 2-thénylidène)-1,2,3,4-tétrahydro-l 11 Hpyridol 2,1-blquina- zoline-11-one,

8-miéthyl-4-l( 2-pyridyl) -méthylènel -1,2,3,4-té trahydro-11 H-pyrido-

l 2 > l-blquinazoline-11-one,

8-métà-hyl-4-lC 3-pyridyl)-méthylènel-1,2,3,4-tétrahydro-11 H-pyrido-

l 2,1-blquinazoline-11-one, et

8-niéthyl-4-l ( 4-pyridyl)-méthylènel-1,2,3,4-tétrahydro-1 l H-pyrido-

l 2 > l-blquinazoline-11-one

EXEMPLE 20

On fait réagir i g d'acide 4-benz ylidène-1 l,2,3,4-tétra-

hydro-11-o=n- 11-1-pyridol 2,1 l-blquinazoline-8-carboxylique avec 1,25 g d'iodure de méthyle et 1,15 g de carbonate de potassium anhydre dans 40 ml de diméthylformamide sous agitation à la température ordinaire pendant 24 h On dilue avec de-l'eau glacée pour obtenir un précipité qu'on sépare par filtration et qu'on lave à l'eau

jusqu'à neutralité:on obtient 0,9 g de 4-benzylidène-1,23,34-

tétrahydro-11-oxo-1 l H-pyridol 2,1 l-blquinazoline-8-carboxylate de méthyle, F 166-1680 C. En opérant de façon analogue, on prépare les composés suivants

4-benzylidène-1,2 3,4-tétrahydro-11-oxo-11 H-pyridol 2,1 l-blquinazoline8-

carboxylate d'éthyle,

4-( 2-méthyl-benzylidène)-1, 2,3, 4-tétrahydro-11-oxo-IIH-pyridol 2, 1-bl-

quinazoline-8-carboxylate de méthyle,

4-( 3-méthyl-benzylidène)-1, 2,3, 4-tétrahydro-11-oxo-11 H-pyridol 2, 1bl-

quinazoline-8 "carboxylate de méthyle,

4-( 4-miêthyi-benzyli Ldène)-1,2,3,4-tétrahydro-11-oxo-11 H-pyridol 2, 1bl-

quinazoline-8-carboxylate de méthyle,

4-( 2-méthoxy-benzylidène)-1,2,3,4-tètrahydro-11-oxo-11 H-pyri'dol 12,-bl-

qỉnazoline-8-carboxylate de méthyle,

4-( 3-méthoxy-benzylidène)-1,2,3,4-tétrahydro-11-oxo-IIH-pyridol 2, 1-bl-

quinazoline-8-carboxylate de méthyle et

4-( 4-mèthoxy-benzylidène) -1,2, 3,4-tétrahydro-11-oxo-11 H-pyridol 4, 1bl-

quinazoline-8-carboxylate de méthyle.

EXEMP 2 LE 21

On fait réagir 1,8 g d'iodure de triméthylsulfoxonium

avec 0,39 g d'hydrure de sodium à 50 %X dans 20 mil de diniéthylforma-

m.de sous agitation a la température ordinaire pendant 6 ipi on ajoute une solution de 2,7 g de 4-bënzylidène-1,2,3,4-tétrahydro- ll-oxo-ll TIpyridol 2,1 l-blquinazoline-8 -carboxyla 1 ée de méthyle dans

ml de diméthv Iforrnamide On laisse le mélange réagir à la temfpé-

rature ordinaire pendant I h puis on-le dilue avec de l'eau glacée et on neutralise avec de l'acide acétique On sépare le précipité par filtration et -on lave à l'eau pour obtenir 2,25 g de L benzvli

dène-8,9-méth-ylène-l,2,3,4-té trahydro-11-oxo-11 H-pyridol 2,1 l-blquinazo-

line-8-carboxylate de méthyle, F 228-230 a C, qu'on traite avec 80 ml d'une solution à 0,5 % d'hydroxyde de potassium dans de l'éthanol à

% à la température de reflux pendant 15 min Après refroidisse-

ment, on acidifie le mélange réactionnel avec de l'acide acétique et on dilue avec de l'eau: on sépare le précipité par filtration, on lave à l'eau'jusqu'à neutralité et on cristallise avec un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol pour obtenir 1,3 g d'acide

4-benzylidène-8,9-méthylène-1,2,3,4-tétrahydro-11-oxo-11 H-pyridol 2,1-bl-

quinazoline-8-carboxylique, F 240-243 o C. En opérant de façon analogue, on prépare les composé-s suivants

acide 4-( 2-méthyl-benzylidène)-8,9-méthylène-1,2,3,4-tétrahydro-11-

oxo-Il 11 pyridof 2,1 l-blquinazoline-8-carboxylique,

acide 4-( 3-mnéthyl-benzylidène')-8,9-méthylène-1,2,3,4-tétrahydro-ll-

oxo-11 H-pyridol 2,1 I-b Jquinazoline-8-carboxylique,

acide 4-C 4-méthyl-benzylidène)-8, 9-méthylène-1,2,3,4-tétrahydro-11-

oxo-11 H-pyridol 2,1 l-blquinazoline-8-carboxylique,

acide 4-C 2-méthoxy-benzylidène)-8,9-méthylène-1,2,3,4-tétrahydro-11-

oxo-1 l H-pyridol 2,1 l-blquinazoline-8-carboxylique,

acide 4-C 3-méthoxy-benzylidène)-8,9-méthylène- 11,2,3, 4-té trahydro-11-

oxo-1 l H pyridol 2,1 l-blquinazoline-8-carboxylique,

acide 4-( 4-méthoxy-benzylidène)-8,9-méthylène-1,2, 3,4-té trahydro-11-

oxo-11 H-pyridol 2,1 l-bljquinazoline-8-carboxylique, acide 4-( 2-éthoxybenzylidène)-8,9-méthylène-1,2,3,4-tétrahydr O-11 oxo-l'lfl-pyridol 2,1 lbjquinazoline-8-carboxylique, acide 4-( 3-èth DXY-benzylidène)-8,9méthylène-1,2,3,4-tétrahydlro-11 oxo-11 H-pyridol 2,1 l-blquinazoline-8carboxylique,

acide 4-( 4-éthoxy-benzylidène)-8,9-méthylène-1, 2,3,4-tétrahydro-11-

oxo-11 H-pyridol 2, 1-blquinazoline-8-carboxylique,

acide 4-( 2,5-dimêthyl-benzylidène)-8,9-rnéthylène-1, 2,3,4-tétra-

hydro-11-oxo-11 H-pyridol 2, 1-blquinazoline-8-carboxylique, acide 4-( 2, 3-diniê-thoxy-beçizylidène)-8,9-methylène-1,2,3,4-tétrahydro- 11-oxo-11 H pyridol 2, 1-blquinazoline-8-carboxylique,

acide 4-C 2,5-diméthoxy-benzylidèrie)-8, 9-methylène-1, 2,3,4-tétrahydro-

11-oxo-11 H-pyridol 2, 1-blquinazoline-8-carboxylique,

acide 4-( 3,4-diméthoxy-benzylidène)-8,9-méthylène-1,2,3,4-tétrahydro-

1 J 1-oxo-IIH-pyr:idol 2, 1-b Jquinazoline-8-carboxylique,

acide 4-( 2,3,4-triméthoxy-benzylidène)-8,9-méthylène-1, 2,3,4-tétra-

hydro-11-oxo-11 H-pyridol 2, 1-blquinazoline-8-carbôxkylique,

acide 4-( 3 4,5-trimé thoxy-benzylidène)-8,9-mièthylène-1, 2,3,4-tétra-

hydro-11-oxo-11 H-pyridol 2, 1-blquinazoline-8-carboxylique,

1.5 acide 4-( 3,4-mèthylènedioxy-benzylidène)-8,9-méthylène-1,2,3,4-têtra-

hydro-11-oxo- 11 H-pyridol 2, 1-blquinazoline-8-carboxylîque,

acide 4-( 4-fluoro-benzyl idène)-8,9-méthylène-1,2,3,4-tétrahydro-11-oxo-

11 H-pyridol 2,1 l-blquinazoline-8-carboxylique,

acide 4-( 2-chloro-behzylidène)-8,9-néthylène-1, 2,3,4-tetrahydro-11-oxo-

'I 1 H-pyridol 2, 1-blquinazoline-8-carboxylique,

acide 4-( 3-chloro-benzylidène)-8,9-miéthylène-1, 2,3,4-têtrahydro-ll-.

oxo-11 H-pyridol 2, 1-blquinazoline-8-carboxylique,

acide 4-( 4-chloro-benzylidène)-8,9-méàthyl ène-1,2,3,4-tétrahydro-11-

oxo-11 H-pyridol 2, 1-blquinazolinie-8-carboxylique,

acide 4-( 2,6-dichloro-benzylidène)-8,9-méthylène-1,2,3,4-tétrahlydro-11-

oxo-lll H-pyridol 2,1 L-blquinazoline-8-carboxylique,

acide 4-( 31,4-dichloro-benzylidène)-8,9-mêthylène-1,2,3,4-tetrahydro-11-

oxo-11 H-pyridol 2, 1-blquinazoline-8-carboxylique,

acide 4-( 2-methoxy-3-ethoxy-benzylidène)-8,9-méthylène-1,2,3,4-tetra-

hydro-11-oxo-11 H-pyridol 2, 1-blquinazoline-8-carboxylique, acide 4-C 2thênylidène)-8,9-methylène-1,2,3, 4-tét rahydro-11-oxo-11 H pyridol 2, 1blquinazoline-8-carboxylique,

acide 4-lC 2-pyridyl)-méthylènel-8, 9-méêthylène-1,2,3,4-tètrahydro-11-

oxo-11 H-pyridol 2, 1-blquinazoline-8-carboxylique,

acide 4-l 3-pyridyl)-méthylênel-8,9-méthylène-1,2,3,4-tetrahiydro-11-

oxo-11 H-pyridol 2, 1-bjquinazoline-8-carboxylique et

acide 4-l( 4-pyridyl)-méthylènel -8,9-mé thylène-1,2,3,4-té trahydro-1 l-

oxo-11 H-pyridol 2,1 l-blquinazoline-8-carboxylique.

EXEIMPLE 22

On fait réagir 0,5 g d'acide 4-benzylidène-1,2,3,4-

tétrahydro-11-oxo-11 H-pyrido 112,1-bjlquinazoline-8-carboxylique avec

0,25 g de chlorure de thionyle dans 250 ml de dioxanne à la tempé-

rature de reflux pendant 2 h Après refroidissement, on évapore le mélange réactionnel à sec sous vide et on dissout le résidu dans

ml de dioxanne puis on fait réagir avec 3,5 g de 2-(N,N-diêthyl-

amino)-éthanol sous agitation à la température ordinaire pendant h. On concentre le mélange réactionnel sous vide à un

faible volume puis on dilue avec de l'eau glacée:on extrait le pré-

cipité avec du chloroforme et on évapore la solution organique à

sec sous vide.

Par cristallisation du résidu avec un mélange de chlo-

rure de méthylène et d'éther isopropylique, on obtient 2,9 g de 4-

benzyli-dène-1,2,3,> 4-té trahydro-11-oxo-1 l H-pyridol 2,1 lblquinazoline-8-

carboxylate de 2-(N,N-diéthylamino)-éthyle, F 95- 970 C. Rb 4 N (CDC 1 3) S ppm 1,08 (t) ( 611, -0 Uj 2-CH 3), 1,84 (m ( 21, protons C-2), 2,62 (q) ( 4 H 1, -CH 2-CH 3) 2,85 Cm) ( 6 H, protons C-1 et C-3, 0000112 CH -N J 4,41 (t) ( 2 H 1, -COOCH CH N), 7,35 (m) ( 511, protons phényle T 7,7,4 (d) (l H, proton C-6), 7,98 (dd) ( 1 H, proton C-7),

8,12 (s large) ( 1 H, =CH 1-), 9,50 (d) ( 1 H, proton 0-9).

En opérant de façon analogue, on prépare les composes sui vants

4-benzylidène-1,2,3,4-tétrahydro-11-oxo-1 l H-pyridol 2, 1-bilquinazoline-

8-carboxylate de 2-(N 1,N-diméthylamino)-éthyle,

4-( 2-thénylidène)-1,2,3,4 (têtrahydro-11-oxo-11 H-pyridol 2, 1-blquinazo-

line-b-carboxylate de 2-(N,N-diéthylamino)-éthyle,

4-l( 2-pyridyl)-méthiylènell-1,2,3,4-tétrahydro-11-oxo-11 H-pyridol 2,1bl-

quinazoline-8-carboxylate de 2-(N,N-dièthylamino)-éthyle,

4-l( 3-pyridyl)-méthylènel-1,2,3,4-tétrahydro-11-oxo-11 H-pyridol 2,1 lbl-

quinazoline-8-carboxylate de 2-(N,N-diéthylamino)-éthyle,

4-( 2-méèthyl-benzylidène)-1,2,3,4-tètrahydro-11-oxo>-11 H-pyridol 2,1-bl-

quinazoline-8-carboxylate de 2-(N,i N-diéthylamino) -éthyle,

4-( 3-tréthyl-benzylidène)-1,2,3,4-tetrahydro-11-oxo-11 H-pyridol 2 1-bl -

quinazoline-8-carboxylate de 2-CN,N-diéthylamino) -éthyle, 4-C 4-mêthy 1benzylidène)-1,2,3,4-tetrahydro-11-o Dxo 11 H pyridol 2 î 1-bl quinazoline-8-carboxylate de 2-(N,N-dièthylamino)-é- hyle, 4-2 néhx-ezldn) 1234 ttayr-1 oo 1 Hprdl,-l quinazoline-8-carboxylate de 2-(N,Ndiéthylamino)-éthyle,

4-( 3-méthoxy-benzylidène)-1,2,3,4-tètrahydro-11- oxo 11 H pyridol 2,1-bl-

quinazoline-8-carboxylate dé 2-(N,N-diéthylamnino) -êthyle,

4-( 4-méthoxy-benzylidène)-1,2,3,4-ttrahydro-11-0 o-11 îH pyridol 2,1-bl-

quinazoline-8-carboxylate de 2-CN,N-diéthylamino)-éthyle,

4-( 2-ethoxy-benzylidène)-1, 2,3,4-têtrahydro-11-oxo-11 H-pyridol 2 î bl-.

quinazollne-8-carboxylate de 2-(N,N-diéthylamino) -éthyle,

4-( 3-éthoxy-benzylidène) 1 2,3,4 tetrahydro-11-oxo-11 B-pyridol 2,1 bl-

quinazolirne-8-car-boxylate de 2-(NN-diéthylamino)-èthyle, 4-4 éhx-ezldn) 1, -étayr l-x-I-yio 2 -l quinazoline-8-carboxylate de 2-(N,N-diéthylamino) -éthyle,

4-( 2,5-dimêthyl-benzylidène)-1, 2,3, 4-tétrahydro-11-oxo-11 a 1-pyrido-

l 2 1 q iazoline-8-carboxylate de 2-(N,N-diethylamino)-éthyle',

4-( 2,3-diméthoxybenzylidène)-1, 2,3,4-tétrahydro-11-oxo-11 H-pyrido-.

l 2,1 l-blquinazoline-8-carboxyiate de 2-(N,N-diêthylamino) êthyle,

4-( 2,5-dime thoxy-benzylidène) -1,2,3,4-té trahydro-11-oxo-11 H-pyrido-

l 2,1 î-blquinazoline-8-carboxylate de 2-(N,N-diêthylamino)-éthyle, 4-34 dmtoybnyièe-,,,-èrhdo 1-x-1-yio l 2,1 l-blquinazoline-8-carboxylate de 2(N,N-diéth-ylamino)-êthyle, 4-( 2-méthoxy-3-éthoxy-benzyidène) 1,2,3,4tetrahydrô-11-î oxo 11 H. pyridol 2,1 l-blquinazoline-8-carboxylate de 2(N,N-diêthylamino)-éthyle,

4-( 2-chloro-be'nzylidène)-1, 2,3,4-tétrahydro-11-oxo-11 H-pyridol 2, 1bl-

quinazoline-8-carboxylate de 2-(N,N-diéthylamino)-ethyle,

4-( 3-chloro-benzylidène)-1, 2,3,4-tètrahydro-11-oxo-11 H-pyridol 2,1-bl-

quinazoline-8-carboxylate dé 2-(N,N-diéthylamino)-éthyle,

4-( 4-chloro-benzylidène)-1,2,3,4-tétrahydro-11-oxo 11 H pyridol 2 î 1-bl.

quinazoline-8-carboxylate de 2-(N,N-diéthylamino)-éthyle,

4-( 2; 6-dichloro-benzylidène>-1,2,3,4-tetrahydro-îî 1-oxo 11 H pyrido-.

l 2,1-b Jquinazoline-8-carboxylate de 2-(N,N-dièthylamino)-éthyle,

4-( 3,4 '-dichloro-benzylidène)-1,2,3,4-têtrahydro- 11-oxo 1 îH pyrido-.

l 2,1-blquinazoline-8-carboxylate de 2-(N,N-diéthylamino)-éthyle et

4-( 2,4-dichloro-benzylidène)-1,2,3,4-tétrahydro-ll-oxo-ll H-Dyrido-

l 2,1 l-blquinazoline-8-carbcxylate de 2-(N,N-diéthylamino)-ethyle.

EXEMPLE 23

On fait réagir 3,23 g de 4-( 4-nitro-benzylidène)-

1,2,3,4-têtrahydro-11-oxo-ll H-pyridol 2,1-blquinazoline-8-carboxylate deméthyle avec 17 g de chlorure stannique dihydraté dans 12,5 ml

d'acide chlorhydrique a 37 % et 40 ml d'acide acétique sous agi-

tation à 60 C pendant 2 h Après refroidissement, on sépare par

filtration le précipite constitué de 4-( 4-amino-benzylidène'-1,2,3,4-

tétrahnydro-'ll-oxo-ll H-pyridol 2,1-blquinazoline-8-carboxylate de méthyle et on le lave avec de l'eau puis on le dissout dans 60 ml de diméthylformamide et on traite avec 15 ml d'hydroxyde de sodium 2 N à la température ordinaire pendant 3 h Après acidification avec de l'acide acétique et dilution avec de l'eau glacée, on sépare par filtration le précipité formé et on le lave avec de l'eau: par cristallisation dans le diméthylformamide, on obtient 2,1 g d'acide

4-( 4-amino-benzylidène)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-ll H-pyridol 2,1-bl-

quinazoline-8 -carboxylique.

En opérant de façon analogue, on prépare les composés suivants:

acide 4-( 3-amino-benzylidène)-l,2,3,4-têtrahydro-11-oxo-ll H-pyrido-

l 2,1 l-blquinazoline-8-carboxylique, acide 4-( 2-amino-benzylidène)-l,2, 3,4-têtrahydro-ll-oxo-ll H-pyrido l 2,1-blquinazoline-8-carboxylique et

4-( 4-amino-benzylidène)-8-méthyi-l,2,3,4-tétrahydro-ll H-pyridol 2,1-bl-

quinazoline-ll-one.

EXEMPLE 24

On fait réagir 1 g d'acide 4-( 4-amino-benzylidène)-

1,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-ll H-pyridol 2,l-blquinazoline-8-carboxylique dans 40 ml de diméthylformamide avec 4 ml d'anhydride acetique en

présence de 8 ml de pyridine à 60 'C pendant 7 h Après refroidis-

sement et dilution avec de l'eau glacée, on sépare le précipité par filtration et on le lave avec de l'eau: par cristallisation à partir d'un mélange de diméthylformamide et-d'ethanol, on obtient 0,7 g

d'acide 4-( 4-acetylamino-benzylidène)-l, 2,3,4-tétrahydro-11-oxo-11 HR-

pyridol 2,1-blquinazoline-8-carboxylique.

En opérant de façon adalogue, on prépare les composés suivants

acide 4-( 3-acétylamino-benzylidène>-1,2,3,4-tétrahydro-11-oxo-11 H-

pyridoli 2,1-b-quinazoline-8 carboxylique, acide 4-( 2-acétylaminobenzylidène)-1,2,3,4-tétrahydro- 111 oxo'11 H- pyridolZ,1 lblquiflazolifle-8 carb O Xylique,

acide 4-( 4-acétoxy-benzylidène)-1,2,3,4-tétrahydro-11-oxo-11 H-

pyridol 2,1 l-blquinazolifle 8-carboxylique,

acide 4-( 3-acétoxy-benzylidène)1, 2,3, 4-tétrahydro-11-oxo-IIH-

pyridol 2,1-lb Iquinazoline-8-carboxylique et

4-( 4-acétylamino-benzylidène)-8-méthyl-1, 2,3,4-té trahydro-11 H-pyri-

dol 2, 1-blquinazoline-il-one.

EXEMIPLE 25

On traite l'acide 4-benzyldène-1, 2,3,4-tétrahydro-

11-oxo- 11 H-pyridol 2,1 l-blquinazoline-8-carbox<ylique avec la quantité stoechiométrique de méthylate de sodium dans le méthanol à 600 C pendant 10 min. Après concentration sous vide à un faible volume, on sépare le précipité par filtration et on le lave avec une petite quantité dé méthanol froid puis avec de 1 'hexane:on obtient le

4-benzylidène-1, 2,3,4-té trahydro-11-oxo 111 H{pyridol 2,*lblquinazolile-8-

carboxylate de sodium, F > 3000 C. En opérant de façon analogue, on prépare les composés suivants

'4-( 2-mêthoxy-benzylidène)1,2,3,4-tétrahydro-11 OX O 111 Rpyridol 2,1 îbl-

quinazoline-8-carboxylate de sodium,

4-C 3-mé thoxy-benzylidène)-1, 2, 3,4-tétrahydro-11-oxo-11 H-pyridol 2, 1bl -

quinazoline-8-carboxylate de sodium,

4-4 mtoybnyièe-,,,-ttayr-1 oo 1 Hprd 21-bl-

quinazoline-8-carboxylate de sodium,

4-( 2,3-diméthoxy-benzylidène-1,2,3,4-té trahydro-11-oxo-1 11 I-pyrido-

l 2,1 l-blquinazoline-8-carboxylate de sodium,

4-C 2-méthyl-benzyli'dène)-1,2,3,4-tètrahydro-11 oxo 11 H-pyridol 2, 1-bl-

quinazoline-8-carboxylate de sodium et

4-( 2, 6-dichloro-benzylidène) 11,2,3,4-tétrahydro-11 oxoî 1 H-pyrido-

l 2,1 l-blquinazolina-8-carboxylate de sodium.

EXEMPLE 26

* On prépare comme suit des comprimés pesant chacun

mg et contenant 100 mg de la substance active.

Composition (pour 10, 000 comprimés) acide 3-benzylidène-l,2,3,10têtrahydro-10-oxo- cyclopentaldlpyridoll,2-alpyrimidine-7-carboxylique 1000 g lactose 710 g amidon de mats 237,5 g poudre de talc 37,5 g stearate de magnésium 15,0 g

On mélange l'acide 3-benzylidène-l,2,3,10-

tétrahydro-10-oxo-cyclopentaldipyridol 1,2-alpyrimidine-7-carboxy-

lique, le lactose et-la moitie de l'amidon de mats On force ensuite le mélange à travers un tamis ayant des ouvertures de 0,5 mm On met en suspension 18 g d'amidon de mais dans 180 ml

d'eau chaude On utilise l'empois obtenu pour granuler la poudre.

On sèche les granules et on les fragmente sur un tamis ayant des ouvertures de 1,4 mm On ajoute le reste de l'amidon, le talc et le stearate de magnésium, on mélange soigneusement et on façonne en

comprimés avec des poinçons de 10 mm de diamètre.

EXEMPLE 27

On prépare comme suit des comprimés pesant chacun 200 mg et contenant 100 mg de la substance active: Composition (pour 10 000 comprimés)

acide 4-benzylidène-1,2,3,4-tétrahydro-11-oxo-ll H-pyrido-

l 2,1-b lquinazoline-8-carboxylique 1000 g lactose 710 g amidon de mais 237,5 g poudre de talc 37,5 g stearate de magnésium 15 g

On mélange l'acide 4-benzylidène-l,2,3,4-tétra-

hydro-ll-oxo-ll H-pyridol 2,l-blquinazoline-8-carboxylique, le lactose et la moitie de l'amidon de mats On force ensuite le mélange à travers un tamis ayant des ouvertures de 0,5 mm On met en suspension 18 g d'amidon de mais dans 180 ml d'eau chaude On utilise l'empois obtenu pour granuler la poudre On sèche les granules et on les fragmente sur un tamis ayant des ouvertures de 1,4 mm On ajoute le reste de l'amidon, le talc et le stéarate de magnésium, on mélange soigneusement et on façonne en comprimés en utilisant des poinçons de 8 mm de diamètre. Bien entendu, diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés

qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limi-

tatifs sans sortir du cadre de l'invention.

RE V E N D I C A T I O N S

1 Nouveaux composés, caractérises en ce qu'ils repondent à la formule génrérale (I) R A 4

R 1 ( 1)

R 2 *

R 3 R

o N est 1 ou 2; R 1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical alkyle en C 1-C 4, un radical -CN, un radical -CONH 2 ou un radical -COOR 8, o R 8 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C 1-C 6 ou dialkyl(C 1-C 4)amino non substitué ou substitué; chacun de R 2, R 3 et R 4 représente indépendamment unatome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle en C 1-C 4, alcoxy en C 1-C 4 ou alcényloxy en C 3-C 4; A forme une liaison en créant ainsi une double liaison ou, lorsque R 1 est -COOR 8 o R 8 est comme défini ci-dessus, A peut représenter -également un radical -CH 2-, en formant ainsi un cycle cyclopropane condensé au cycle pyrido; R est a) un radical furyle, thiényle ou pyridyle, ou b) un radical de formule R 5

R 6

R 7 o chacun dessymboles R Re R 5, R 6 et 7 représente indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical hydroxy, formyloxy, alcanoyloxy en C 2-C 8, alkyle en C 1-C 4, alcoxy en C 1-C 4, nitro ou -N 9 o chacun des symboles R et RO 10 Ri O représente indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C 1-C 4, fofmyle ou alcanoyle en C 2-C 8 ou des radicaux adjacents représentés par deux des symboles R 5 R 6 et R 7 forment ensemble un radical alkylènedioxy en

C 1-C 3; et leur sels acceptables en pharmacie.

2 Composes de formule (I) selon la revendication 1, caracterisés en ce que R 1 représente un atome d'hydrogène ou de chlore ou un radical carboxy, méthyle ou alcoxy( 1-C 4)carbonyle non substitué ou substitué par un radical 2-NN-alkyl(Cl-C 2)amino; R 2 représente un atome d'hydrogène; R 3 représente un atome d'hydrogène ou de chlore ou un radical méthyle ou méthoxy; R 4 représente un atome d'hydrogène; A forme une liaison réalisant ainsi une double liaison ou, lorsque R représente un radical carboxy libre, A peut représenter également un radical -CH 2 pour former ainsi un cycle cyclopropane condense au cycle pyrido; N est 1 ou 2; R est a) un radical furyle, thienyle ou pyridyle; ou b) un radical de formule R 6 o chacun des symboles R 5, R 6 et R 7 représente indépendamment un atome d'hydrogène, de chlore ou de fluor ou un radical alkyle en C 1-C 2, alcoxy en Cl-C 3, amino, diméthylamino ou hydroxy ou des radi caux adjacents représentés par deux des symboles R 5, R 6 et R 7 forment

ensemble un radical méthylènedioxy; et leurs sels acceptables en pharmacie.

3 Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce

qu'ils consistent en acide 4-benzylidène-1,2,3,4-tétrahydro-ll-oxo-ll H-

pyridc 2,1-blquinazoline-8-carboxylique et ses sels acceptables en pharmacie.

4 Composes selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils consistent en:

acide 3-benzylidène-1,2,3,10-tétrahydro-l O-oxo-cyclopentaldlpyrido-

l 1,2-alpyrimidine-7-carboxylique,

acide 3-( 2-méthyl-benzylidène)-l; 2,3,10-tétrahydro- 10-oxo-cyclopenta-

ldlpyridoll,2-alpyrimidine-7-carboxylique,

acide 3-( 2,5-diméthoxy-benzylidène)-l,2,3,10-tétrahydro-10-oxo-cyclo-

pentaldlpyridoll,2-alpyrimidine-7-carboxylique,

acide 3-( 2,3-diméthoxy-benzylidène)-1,2,3,10-tètrahydro-l O-oxo-cyclo-

pentaldlpyridoll,2-alpyrimidine-7-carboxylique,

acide 3-( 2-méthoxy-3-éthoxy-benzylidène)-1,2,3,10-tétrahydro -10-

oxo-cyclopentaldllpyridol 1, 2-alpyrimidine-7-carboxylique,

acide 3-( 3-méthyl-benzylidène)-1,2,3, 10-tétrahydro-10-oxo-cyclo-

pentaldlpyridol 1,2-alpyrimidine-7-carboxylique, acide 3-( 4-mêthylbenzylidène) -1,2,3, 10-tétrahydro-10-oxo-cyclo- pentaldlpyridol 1, 2alpyrirnidine-7-carbo zylique,

acide 3-( 2-étbioxy-benzylidèrte)-1,2,3, W-têtrahydro-10-oxo-cyclo-

pentaldlpyridol 1,2-alpyrimidine-7-carboxylique,

acide 3 -( 3-êthoxy-benzylidèZne)-1, 2,3, 10-tétrahlydro-10-oxo-cyclo-

pentaldjpyridol 1,2-alpyrimidine-7-carboxylique,

acide 3-( 4-méthoxy-benzylidène)-1,2,3,10-tétrahydro-10-oxo-cyclo-

pentaldlpyridol 1,2-alpyrimi-dine-7 -carboxylique,

acide 3-( 4-ethoxy-benzylidène)-1,2,3, b 0-tétrahydro-10-oxo-cyclo-

pentaldjpyridoll,2-alpyrimidine-7-carboxylique,

acide 3-( 2-méthoxy-benzylidène)-1,2,3,10-tétrahydro-10-oxo-cyclo-

pentaldllpyridol 1,2-ajpyrimidine-7-carboxylique,

acide 3-( 3-rnéthoxy-benzylidène)-1,2,3,10-tétrahydro-10-oxo-cyclo-

pentaldlpyridoll, 2-al pyrimnidine-7-carboxylique,

acide 3-benzylidène-7,8-rnéthylène-1,2,3,10-tetrahydro-LO-oxo-cyclo-

pentaldjpyridol 1,2-alpyrimidine-7-carboxylique, acide 3-( 2-méthylbenzylidène)-7,8-méthylène-1,2,3,10-tétrahydro-10 oxocyclopentaldjpyridol-1, 2-alpyrimidine-7-carboxylique,

acide 4-( 2-nÉ thyl-benzylidène)-1,2,3,4-tetrahydro-1-x-1 Ol H-pyrido-

l 2, 1-b Jquinazoline-8-carboxylique, acide 4-3 néhlbnyièe-,,,-érhdo 1-x1-yio l 2, 1-blouinazoline-8-carboxylique,

acide 4-( 4-méthyl-benzlz Yidèn 6)-1,2,3,4 ê-ttrahydro-11 oxoî 1 H-pyrido-

l 2, 1-b Jquinazoline-8 carboxylique,

acide 4-( 2-méthoxy-bernzylidènt 1 e Z, 2,3,4 -tétrahydro-11-oxo Y 11 Hpyrido-

l 2, 1-blquinazoline-8-carboxylique, acide 4-( 3-méthoxy-benzzy 1 idèle)1,2,,3,4-tetrahydr O-1-oxoî 1 H-pyrido l 2, 1-blquinazo 1 ine-8carboxylique,

acide 4,-( 4-m éthoxy-benzylidènle)1, 2,3, 4-tétrahydro-11-ozo 11 HPyrido-

l 2, 1-blquinazoline-8 carboxylique,

acide 4-( 2-éthoxy-benzylidène)-1,2,3,4-tetrahydro-11-oxo-11 ll-pyrido-

l 2, 1-bjquinazoline-8-carboxylique,

acide 4-( 3-ethoxy-benzylidène) -1, 2,3,4-tétrahydro-11-oxo-11 H-pyrido-

l 2,1 I-b-lquinazoline-8-carboxylique, acide 4-( 4-ethoxy-benzylidèrie)-1, 2, 3,4-tètrahydro-11-oxo-11 H-pyrido- l 2, 1-blquinazoline-8carboxylique,

acide 4-C 2,5-dimnethyl-benzylidène)-1,2,3,4-tétrahydro-11-oxo-11 H-

pyridol 2, 1-blquinazoline-8-carboxylique,

acide 4-( 2,3-diméthoxy-benzylidène)-1,2,3,4-tétrahydro-11-oxco-11 H-

pyridol 2, 1-bjqu-inazoline-8-carboxylique, acide 4-( 2,5-dîméthoxybenzylïdène)-1,2,3,4-tetralhydro-11-oxo-11 H pyridol 2,1 L-blquinazoline8-carboxylique,

acide 4-( 2,6-dichloro-benzylidène)-1,2,3,4-tetrahydro-11-oxo-11 H-

pyridol 2, 1-blquinazoline-8-carboxylique,

-acide 4 -( 3,4-dlichloro-benzylidène)-1, 2,3,4-tetrahydro-11-oxo-1 i H-

pyridol 2, 1-blquinazoline-8-carboxylique,

acide 4-( 3,4-dimethoxy-benzylidène)-1,2,3,4-tetrahydro-11-oxo-IIH-

pyridol 2, 1-blquinazoline-8-carboxylique,

acide 4-( 3,4-mêthylènedioxy-benzylidène)-1,2,3, 4-te trabydro-11-oxo-

l 11 H-pyridol 2, 1-blquinazoline-8-carboxylique,

acide 4-( 4-fluoro-benzylidène)-1,2,3,4-tétrahydro-11-oxo-11 H-pyrido-

l 2,1 t-bllquinazoline-8-carboxylique

acide 4-( 2-chloro-benzylidène)-1, 2,3, 4-tètrahydro-11-oxo-1 11 H-pyrido-

l 2, 1-blquinazoline-8-carbox-ylique,

acide 4-( 3-chloro-benzylidène)-1, 2,3,4-tetrahydro-11-oxo-1 in-pyrido-

l 2, 1-blquinazoline-8-carboxylique,

acide 4-( 4-chloro-benzylidène)-1,2,3,4-tetrahydro-11-oxoe 11 l Fpyrido-

l 2, 1-bjquinazoline-8-carboxylique,

acide 4-( 2-methoxy-3-éthoxy-benzylidènie)-l,2,3, 4-te trahydro-11-oxo-

11 H-pyridol 2, 1-blquinazoline-8-carboxylique,

acide 4-( 2 -thexfylidène)-1,2,3,4-tetrahydro-11-oxo-11 H-pyridol 2, 1-bl-

quinazol ine-8-carboxylique,

acide 4-l( 2-pyridyl)-methylènel-1, 2,3,4-teétrahydro-11-oxo-11 H-pyrido-

l 2,1-blquinazoline-8-carboxylique,

acide 4-(-yiy)mthln 1234 ttrahydro-11-oxo-l II-pyrido-

l 2, 1-blquinazoline-8-carboxylique,

acide 4-benzylidne-8,9-méthylène-l,2,3,4-tétrahydro-ll-oxo-il H-

pyridol 2,l-blquinazoline-8-carboxylique,

4-benzvlid&ne-1,2,3,4-tétrahydro-ll-oxo-ll H-pyridol 2,1-blquinazoline-

8-carboxylate de 2-(N,N-diéthylamino)-éthyle, 4-benzylidène-8-mé thyl-1,2, 3,4-têtrahydro-ll H-pyridol 2,1-blquinazo- line-ll-one et

3-benzylidène-7-méthyl-l,2,3,1 C-tétrahydro-cyclopentaldlpyridol 1, 2-al-

pyrimidine-l O-one,

et leurs sels acceptables en pharmacie.

5 Un procéde pour préparer un composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérise en ce qu'il comprend: a) la réaction d'un composé de formule (II) R 4 R 1 (OH 2)n I) R 2 R 3 o n, R 1, R 2, R, R 4 sont comme définis dans la revendication 1 ou un sel correspondant, avec un aldéhyde de formule (III)

R-CHO (III)

o R est comme defini dans la revendication 1, pour obtenir des composés de formule (I) o A est une liaison, ou b) la cyclopropylation d'un composé de formule (IV)

R O

R 4

R 80 (CH)

* 2 N (IV)

R 2 N R 3

3 R

o n, R R 2, R et R sont comme définis dans la revendication 1,

R 2,R 3,R 4 8

ou d'un sel correspondant, pour obtenir des composés de formule (I) o R 1 est -COOR 8 o R 8 est comme défini dans la revendication 1 et A est un radical -CH 2; et/ou, si on le désire, la conversion d'un composé de formule (I) en un autre compose de formule (I) et/ou, si on le désire, la conversion d'un compose de formule (I) en un de ses sels acceptables en pharmacie et/ou, si on le désire, la conversion d'un sel en un composé libre et/ou, si on le désire, la séparation

d'un mélange d'isomères en les isomères isolés.

6 Nouveaux médicaments utiles notamment comme antiallergiques, antiinflammatoires, et dans la prévention ou le traitement des ulcères gastrointestinaux, caractérisés en ce qu'ils contiennent comme produit actif au moins un des composés

selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 ou de leurs sels

acceptables en pharmacie.

7 Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent en tant que composant actif au moins

un des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4,

ou de leurs sels acceptables en pharmacie.