NO831503L - Fremgangsmaate for fremstilling av kondenserte cykloalifatiske derivater av substituerte pyrido (1,2-a) pyrimidiner - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye kondenserte cykloalifatiske deri-vater av substituerte 1,2-a pyrimidiner.

Oppfinnelsen tilveiebringer forbindelser med den generelle formel (I)

hvori

n er 1 eller 2;

R^betyr hydrogen eller halogen, en C^-C^-alkylgruppe, en -CN-gruppe, en -CONH^-gruppe eller en -COORg-gruppe, hvori Rg betyr hydrogen eller en C^-Cg-alkylgruppe, usubstituert eller substituert med di (C-^-C^)-alkylamino; hver av R2, R^og R^uavhengig betyr hydrogen eller halogen, en C^-C^-alkylgruppe, en C^-C4-alkoksygruppe eller en C^-C^-alkenyloksygruppe;

A fullfører en binding og tilveiebringer derved en dobbeltbinding eller, når R^er -COORg hvori R g er som angitt ovenfor, A kan også bety en -CH^-gruppe og derved tilveiebringe en cyklopropanring smeltet til pyridoringen;

R er a) furyl, tienyl eller pyridyl; eller

b) en gruppe med formelen

hvori

hver av R_, R.- og R^uavhengig betyr hydrogen eller halogen,

hydroksy, formyloksy, C2-Cg-alkanoyloksy, C-^-C^-alkyl, C-^-C^-alkoksy, nitro eller en gruppe hvori hver av Rg og R-^q uavhengig betyr hydrogen, C^-C^-alkyl, formyl eller C2-Cg-alkanoyl, eller ved siden av hverandre liggende grupper representert ved to av R,., R^ og R^ tatt sammen danner en C-^-C^-alkylendioksygruppe; og farma-søytisk akseptable salter derav.

Oppfinnelsen omfatter også innenfor sin ramme alle de mulige isomerer, f.eks. stereoisomerer og optiske isomerer og blandinger derav, og metabolitter og metabolitiske forløpere for forbindelsene med formel (I).

Nummereringen som benyttes for å identifisere posisjonen i forbindelsene med formel (I) er den konvensjonelle som angitt i de følgende eksempler:

A) når n = 1: B) når n = 2:

Fra den ovenfor angitte definisjon av betydningen for symbolet A er det klart at uansett betydning av R-^, kan A alltid fullføre en binding og derved tilveiebringe en dobbeltbinding mellom 7- og 8-karbonatomene i forbindelsene hvori n er 1 eller mellom 8- og 9.karbonatomene i forbindelsene der n er 2 mens, når R1 , er -C00Roo, A ikke kan full-føre en binding, men også representere en -CH2~gruppe.

Alkyl-, alkoksy-, alkanoyl- og alkanoyloksygrup-pene kan være rette eller forgrenede.

Når én eller flere av R^, R2 / R^ og R^ er C-^-C^-alkyl, er de fortrinnsvis en metylgruppe.

Når Rg er en usubstituert C-^-Cg-alkylgruppe, er den fortrinnsvis metyl, etyl, isopropyl, heksyl eller n-butyl.

Når én eller flere av R-^, R2, R3 og R^er et halo-genatom, er den fortrinnsvis klor eller brom.

Når én eller flere av R,-, Rg og R^er halogen, er den fortrinnsvis fluor eller klor.

Når én eller flere av R,., Rg og R7er C^-C^-alkyl, er den fortrinnsvis metyl eller etyl.

Når én eller flere av R5, Rg og R? er C^-C^-alkoksy, er den fortrinnsvis metoksy, etoksy, propoksy og iso-propoksy.

1

Når én eller begge av R^og R^q er C^-C^-alkyl, er den fortrinnsvis methl eller etyl.

Foretrukne alkanoyloksygrupper er acetoksy og pro-pioriyloksy.

Foretrukne alkanoylgrupper er acetyl og propionyl. Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er forbindelser med formel (I) hvori R^ betyr hydrogen, klor, karboksy, metyl eller (C-^-C^) -alkoksykarbonyl, usubstituert

eller substituert med en 2-N,N-di (C-^-C2)-alkylaminogruppe; R2'er hydrogen; R^ er hydrogen, klor, metyl eller metoksy; 1R4 er hydrogen; A fullfører en binding og derved tilveiebringer en dobbeltbinding, eller når R-^ er en fri karboksygruppe, A kan være representert også ved en -CH2-gruppe og derved tilveiebringe en cyklopropanring smeltet til pyridoringen; n er 1 eller 2; R er a) furyl, tienyl eller pyri-<1>dyl; eller b) en gruppe med formelen

hvori hver av R,., Rg og R^ uavhengig betyr hydrogen, klor, fluor, C-^-C^-alkyl, C-^-C^-alkoksy, amino, dimetylamino, hydroksy eller ved siden av hverandre liggende grupper representert ved to av R^, Rg og R-, tatt sammen, danner en metylendioksygruppe; og farmasøytisk aksepterbare salter derav.

Eksempler på farmasøytisk aksepterbare salter er enten de med uorganiske baser slik som natrium-, kalium-, kalsium- og aluminiumhydroksyder eller med organiske baser slik som lysin, trietylamin, trietanolamin, dibenzylamin, metylbenzylamin, di-(2-etylheksyl)-amin, piperidin, N-etyl-piperidin, N,N-dietylaminoetylamin, N-etylmorfolin, 2-fen-etylamin, N-benzyl-3-fenetylamin, N-benzyl-N,N-dimetylamin og de andre aksepterbare organiske aminer, såvel som salter med uorganiske syrer, f.eks. saltsyre, hydrobromsyre, sal-petersyre og svovelsyre, og med organiske syrer, f.eks. sitronsyre, tartarsyre, maleinsyre, eplesyre, fumarsyre, metansulfonsyre og etansulfonsyre. Foretrukne salter er natrium- og kaliumsaltene, såvel som hydrokloridene av de basiske estere, f.eks. dietylaminoetyl- og dimetylaminoetyl-estrene. Eksempler på spesielt foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er: 3-benzyliden-l,2,3,10-tetrahydro-10-okso-cyklopenta[d]pyrido-[1,2-a]pyrimidin-7-karboksylsyre, 3-(2-metylbenzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-lO-okso-cyklo-penta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-karboksylsyre, 3-(2,5-dimetoksybenzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-lO-okso-cyklopenta[d]pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboksylsyre, 3-(2,3-dimetoksybenzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-lO-okso-cyklopenta[d]pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboksylsyre, 3-(2-metoksy-3-etoksy-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-lO-okso-cyklopenta [ d] pyrido [1,2-a]pyrimidin-7-karboksylsyre, 3-(3-metylbenzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-lO-okso-cyklopenta-[d]pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboksylsyre,

3-(4-metylbenzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-lO-okso-cyklopenta-[d]pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-karboksylsyre,

3-(2-etoksybenzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-lO-okso-cyklopenta-[d]pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-karboksylsyre,

3-(3-etoksybenzyliden)-1.2.3.10-tetrahydro-lO-okso-cyklopenta-[d]pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-karboksylsyre,

3-(4-metoksybenzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-lO-okso-cyklopenta-[d]pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-karboksylsyre,

3-(4-etoksybenzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-lO-okso-cyklopenta-[d]pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-karboksylsyre,

3-(2-metoksybenzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-lO-okso-cyklopenta-[dj pyrido [ 1, 2-a] py rimidin-7-karboksyl syre,

3-(2-metoksybenzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-lO-okso-cyklopenta-[d]pyrido[1,2-ajpyrimidin^7-karboksylsyre,

3-(3-metoksybenzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-lO-okso-cyklopenta-[d]pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-karboksylsyre,

3-benzyliden-7,8-metylen-l,2,3,10-tetrahydro-lO-okso-cyklo-penta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-karboksylsyre, 3- (2-metylbenzyliden)-7,8-metylen-l,2,3,10-tetrahydro-lO-okso-cyklopenta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-karboksylsyre, 4- benzyliden-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]-kinazolin-8-karboksylsyre,

4-(2-metylbenzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido-[2,l-b]kinazolin-8-karboksylsyre,

4-(3-metylbenzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll- okso-llH-pyrido-[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre,

4-(4-metylbenzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido-[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre,

4-(2-metoksybenzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido-[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre,

4-(3-metoksybenzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido-[2 ,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre,

4-(4-metoksybenzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido-[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre,

4-(2-etoksybenzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido-[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre,

4-(3-etoksybenzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido-[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre,

4-(4-etoksybenzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido-[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre,

4-(2,5-dimetylbenzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre,

4-(2,3-dimetoksybenzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre,

4-(2,5-dimetoksybenzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,l-b]kinazolin-8-karboksylsyre,

4-(2,6-diklorbenzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre,

4-(3,4-diklorbenzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre,

4-(3,4-dimetoksybenzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre,

4-(3,4-metylendioksybenzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre,

4-(4-fluorbenzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido-[2,l-b]kinazolin-8-karboksylsyre,

4-(2-klorbenzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido-[2 ,l-b]kinazolin-8-karboksylsyre,

4-(3-klorbenzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido-[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre,

4-(4-klorbenzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido-[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre,

4-(2-metoksy-3-etoksy-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,l-b]kinazolin-8-karboksylsyre,

4-(2-tienyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]-kinazolin-8-karboksylsyre,

4-[(2-pyridyl)-metylen]-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre,

4-[(3-pyridyl)-metylen]-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre,

4-benzyliden-8,9-metylen-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre,

4-benzyliden-l ,2,3 , 4-tetr.ahydro-ll-okso-llH-pyrido[ 2 ,1-b] - kinazolin-8-karboksylsyre, 2-(N,N-dietylamino)-etylester, 4-benzyliden-8-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b] - kinazolin-ll-on og

3-benzyliden-7-mety1-1,2,3,10-tetrahydro-cyklopenta[d]-pyrido[1,2-a]pyrimidin-10-on,

samt farmasøytisk akseptable salter derav, spesielt natrium-saltene og hydrokloridene, de basiske estere (f.eks. de med 2-dietylaminoetanol) og C-^-Cg-alkylestrene derav, spesielt metyl-, etyl-, isopropyl-, n-butyl- og heksylestrene.

Forbindelsene ifølge op<p>finnelsen kan fremstilles ved en prosess som omfatter:

a) å omsette en forbindelse med formel (II)

hvori

n, R-^, R2, R3og R^ er som angitt ovenfor eller et salt derav, med et aldehyd med formel (III)

hvori

R er som angitt ovenfor, for å oppnå en forbindelse med formel (I) hvori A er en binding; eller

b) cyklopropanering av en forbindelse med formel (IV)

hvori

n, R, R2, R^, R^og Rg er som angitt ovenfor eller et salt derav, for derved å oppnå en forbindelse med formel (I) hvori R^er -COORg, hvori Rg er som angitt ovenfor og A er en -CH2-gruppe; og/eller, hvis ønskelig, å omdanne en forbindelse med formel (I) til en annen forbindelse med formel (I) og/ eller, hvis ønskelig, omdanning av en forbindelse med formel (I) til et farmasøytisk akseptabelt salt og/eller, hvis ønskelig, omdanning av et salt til en fri forbindelse og/eller, hvis ønskelig, separering av en blanding av isomerer til de enkelte isomerer.

Foretrukne salter av en forbindelse med formel (II) er f.eks. de med uorganiske baser slik som natrium-, kalium-og kalsiumsalter, såvel som saltene med uorganiske syrer slik som saltsyre, hydrobromsyre og svovelsyre.

Reaksjonen av en forbindelse med formel (II) med

et aldehyd med formel (III) gjennomføres fortrinnsvis i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel slik som natriumetoksyd, natriummetoksyd, natriumhydrid, natriumamid eller kalium-t-butoksyd, i et oppløsningsmiddel slik som metanol, etanol, dioksan, t-butanol eller blandinger derav, ved en temperatur fortrinnsvis innen området fra ca. 0 - ca. 120°C.

Foretrukne salter av en forbindelse med formel (IV) er f.eks. de med uorganiske baser slik natrium-, kalium- og kalsiumsalter.

Cyklopropaneringen av en forbindelse med formel (IV) kan f.eks. gjennomføres ved omsetning med dimetylsulfoksonium-metylid (fremstilt f.eks. i henhold til den metode som er be-skrevet i "J-Chem.. Soc. ", 1967, 2495), ved å arbeide i et inert organisk oppløsningsmiddel slik som dimetylformamid, dimetylacetamid, dimetylsulfoksyd eller dioksan eller blandinger derav; idet temperaturområdet fortrinnsvis er fra 0 - 50°C og reaksjonstiden generelt mindre enn 5 timer, fortrinnsvis mindre enn 2 timer. Fortrinnsvis benyttes 1-3 mol, og spesielt 1-1,5 mol av reagensen for 1 mol forbindelse med formel (IV).

En forbindelse med formel (I) kan som angitt ovenfor, omdannes til en annen forbindelse med formel (I) ved kjente metoder, f.eks. kan forbindelsen med formel (I) hvori R-^ er en forestret karboksygruppe, omdannes til en forbindelse med formel (I) hvori R^er karboksy, ved hydrolyse, f.eks. basisk hydrolyse, f.eks. ved bruk av natrium- eller kaliumhydroksyd, i et oppløsningsmiddel slik som vann eller en lavere alifatisk alkohol, og ved å arbeide ved en temperatur innen området fra romtemperatur til 150°C; den samme reaksjon kan også gjennomføres f.eks. ved behandling med litiumbromid i dimetylformamid ved en temperatur over 50°C eller ved behandling med saltsyre eller hydrobromsyre eller i hydrojodsyre eller svovelsyre i eddiksyre ved en temperatur over 50°C.

En forbindelse med formel (I) hvori R^er en -COOH-gruppe kan omdannes til en forbindelse med formel (I) hvori R^er en -CONr^-gruppe, f.eks. ved omsetning av forbindelsen med formel (I) hvori R^er karboksy med etylklorkarbonat i nærvær av trietylamin i et oppløsningsmiddel slik som benzen, toluen, dioksan, tetrahydrofuran eller dikloretan, ved en temperatur innen området 0 - 25°C, for derved å oppnå det tilsvarende blandede anhydrid, som i sin tur omsettes med gassformig ammoniakk i de samme oppløsningsmidler ved en temperatur varierende fra ca. 0 - ca. 25°C.

En forbindelse med formel (I) hvori R^er en -CONr^-gruppe kan omdannes til en forbindelse med formel (I) hvori R^er en -CN-gruppe ved dehydratisering av amidet, f.eks. ved hjelp av p-toluensulfonylklorid i pyridin og dimetylformamid ved en temperatur innen området romtemperatur til ca-100°C.

En forbindelse med formel (I) hvori R, er karboksy kan omdannes til en forbindelse med formel (I) hvori R^ er en forestret karboksygruppe, f.eks. en karbalkoksygruppe som eventuelt er substituert med en lavere dialkylaminogruppe,

ved konvensjonelle metoder slik som f.eks. ved omsetning av et alkalisk salt av syren med et egnet alkylhalogenid i et inert oppløsningsmiddel slik som aceton, dioksan, dimetylformamid eller heksametylfosfortriamid ved en temperatur innen området ca. 0 - ca. 100°C.

Alternativt kan en forbindelse med formel (I) hvori R^er karboksy omdannes til en forbindelse med formel (I) hvori R^er en forestret karboksygruppe, slik som angitt ovenfor, ved omsetning med SOC^ i et oppløsningsmiddel slik som dioksan eller dikloretan under tilbakeløpstempera-tur for å oppnå det tilsvarende klorkarbonylderivat som i sin tur omsettes med en egnet alkylalkohol i et oppløsnings-middel slik som benzen, toluen, dioksan, dikloretan, metylen-klorid eller kloroform ved en.temperatur innen området 0 - ca. 50°C.

Frie hydroksygrupper som substituenter i. fenylringen kan f.eks. foretres ved omsetning med et egnet alkylhalogenid i nærvær av en base slik som NaOH, KOH, Na2C0.^I^CO^, NaH, NaNr^,natriummetoksyd eller natriumetoksyd i et oppløs-ningsmiddel slik som metanol, etanol, dioksan, aceton, di-metylf ormamid, heksametylfosfortriamid, tetrahydrofuran eller vann eller deres blandinger ved en temperatur fortrinnsvis innen området fra 0 - ca. 150°C.

Videre kan foretrede hydroksygrupper omdannes til frie hydroksygrupper, f.eks. ved behandling med pyridin-hydroklorid eller med en sterk syre slik som HC1, HBr eller HI, eller med en Lewis-syre slik som AlCl^ eller BBr^.

Videre kan f.eks. en fri hydroksygruppe eller aminogruppe omdannes hhv. til en C^-Cg-alkanoyloksy- eller C^-Cg-alkanoylaminogruppe ved bruk av konvensjonelle metoder som er velkjente i den organiske kjemi.

En nitrogruppe som substituent på fenylringen kan omdannes til en aminogruppe ved behandling f.eks. med tinn-II- klorid i konsentrert saltsyre, hvis nødvendig ved bruk av et organisk medoppløsningsmiddel slik som eddiksyre, dioksan, tetrahydrofuran ved en temperatur mellom romtemperatur og ca. 100°C.

Også den eventuelle saltdannelse av en forbindelse med formel (I) såvel som omdanningen av et salt til den frie forbindelse og separering av en blanding av isomerer til de enkelte isomerer kan gjennomføres ved konvensjonelle metoder.

F.eks. kan separering av en blanding av optiske isomerer til de individuelle isomerer gjennomføres ved saltdannelse med en optisk aktiv base og derpå følgende frak-sjonert krystallisering.

Forbindelsene med formel (II) kan f.eks. fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (V)

hvori

R^, R2, R^og R4er som angitt ovenfor, med en forbindelse med formel (VI)

hvori

n og Rg er som angitt ovenfor. Reaksjonen mellom en forbindelse med formel (V) og en forbindelse med formel (VI) kan f.eks. gjennomføres i nærvær av et surt kondenseringsmiddel

slik som polyfosforsyre (polyfosforsyre betyr en blanding av like vektandeler av 99% H^PO^og P2°5^ ' svovelsyre'metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, ved en temperatur fra 50 - 150°C; reaksjonen kan gjennomføres i et organisk oppløsningsmiddel slik som dimetylformamid, dimetylacetamid, eddiksyre, maursyre, benzen, toluen, xylen eller etylenglykolmonometyleter, men gjennomføres fortrinnsvis i fravær av et oppløsningsmiddel.

Forbindelsene med formel (IV) kan f.eks. fremstil-ltes ved å omsette en forbindelse med formel (VII)

hvori

n, > R3 / R. og Rg er som angitt ovenfor, og et aldehyd med formel (III), under anvendelse av de samme eksperimentelle betingelser som er angitt ovenfor for reaksjonen mellom en forbinddlse med formel (II) og et aldehyd med formel (III).

Forbindelsene med formel (VII) kan f.eks. fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (VIII)

hvori

R^ r R3 r og Rg er som angitt ovenfor, med en forbindelse med formel (VI) ved bruk av de samme eksperimentelle beting- eiser som er angitt ovenfor for reaksjonen mellom en forbindelse med formel (V) og en forbindelse med formel (VI).

Forbindelsene med formel (III), (V), (VI) og (VIII) er kjente forbindelser og kan fremstilles ved konvensjonelle metoder, i enkelte tilfeller er de kommersielt tilgjengelige produkter.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er brukbare for forhindring og behandling av alle de sykdommer der inflammatoriske og/eller anafylaktiske mediatorer er involvert, f.eks. allergiske affeksjoner og inflammatoriske sykdommer.

Derfor er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse brukbare ved forhindring og behandling f.eks. av allergisk rhinitt, høyfeber, urticaria, dermatitt og er spesielt effektive ved forhindring og behandling av allergisk bronkialastma.

Videre er forbindelsene ifølge oppfinnelsen også brukbare ved behandling f.eks. av reumatoid artritt og osteo-artrose.

Aktiviteten for forbindelsene ifølge oppfinnelsen vises f.eks. ved det faktum at de er aktive i følgende biologiske prøver:

in vitro

1) Prøven av A 23187-indusert SRS-produksjon fra rotte peri-:toneale celler i henhold til M.K. Bach og J.R. Brashler ("J. Immunol.", 113, 2040, 1974); 2) prøve av antigen-indusert SRS-produksjon fra opphakket marsvinlunge i henhold til W.E. Brocklehurst ("J. Physiol.",

151, 416, 1969); og

in vivo

3) prøve av IgG-mediert passiv peritoneal anafylakse hos rotter i henhold til H.C. Morse, K.J. Bloch og K.F. Austen ("Journal Immunology", 101, 658, 1968); og

4) prøven av IgE-mediert passiv kutan anafylakse (PCA) hos rotter i henhold til A.M.J.N. Blair ("Immunology", 16, 749, 1969).

Resultatene av disse biologiske prøver viser at forbindelsene ifølge"oppfinnelsen er aktive, f .eks. som inhibi torer for immunologisk frigjøring av mediatorer, f.eks. hista-min, fra vertsceller og som inhibitorer for fremstilling og/ eller frigjøring av anafylaktiske mediatorer slik som "langssomtreagerende stoffer" (SRS) i det peritoneale og i det pulmonære system, indusert ved påvirkning med en ionofor eller med et antigen.

Som foretrukket eksempel på en forbindelse med anti-allergisk aktivitet skal den følgende nevnes: 4-benzyliden-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido 2,1-b - kinazolin-8-karboksylsyre (intern kode FCE 21273) .

Den følgende tabell I viser f.eks. in vitro-inhi-beringen som oppnås for forbindelsen FCE 21273 for SRS-pro-duksjonen fra rotte peritoneale celler og fra hakket marsvinlunge.

Videre er forbindelsene -ifølge oppfinnelsen effektive in vivo, f.eks. ved inhibering av den reverserte passive arthusreaksjon (RPAR) som er en. modell av immunkompleksindu-sert inflammatorisk reaksjon initiert ved påvirkning av antigen eller antilegeme resulterende i dannelse av presipi-) terende immunokompleks, fulgt av komplementfiksering og akku-mulering av PMN i fokalpunktet (D.K. Gemmell, J. Cottney og A.J. Lewis, "Agents andActions" 9/1, side 107, 1979).

F.eks. gir FCE 21273 i den ovenfor angitte prøve hos rotter ca. 30% inhibering av RPAR-reaksjonen inngitt 'oralt i en dosering på 100 mg/kg.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er videre aktive på det gasteroenterikale system, spesielt har de anti-ulcerogen og anti-sekretorisk . virkning og er derfor brukbare ved terapi, f.eks. ved forhindring og behandling av peptiske; f.eks. duodenale, gastriske og esofageale, sår og for å inhibere magesyresekresjon. Den antiulcerogene aktivitet for forbindelsene ifølge oppfinnelsen vises f.eks.

ved det faktum at de er aktive i prøver på inhibering av fremtvungne sår hos rotter i henhold til metoden ifølge Bonfils et al. ("Thérapie", 1960, 15, 1096; "Jap.J. Pharmac", 1968, 18, 9). Den følgende tabell viser f.eks. den omtrent^ lige ED,_0-verdi for den antiulcerogene aktivitet hos rotter oppnådd for én av forbindelsene ifølge oppfinnelsen etter oral inngivelse:

Den prøvede forbindelse ble inngitt per os (p.o.) 1 time før immobilisering.

6 Sprague-Dawley hannrotter med en vekt på 10 0 - 120 g, sultet i 24 timer, ble brukt for forsøket: en kvadra-tisk fleksibel finmasket trådduk ble benyttet for immobiliseringen og 4 timer etter immobiliseringen ble rottene ofret, magen ble fjernet og lesjonene tellet under et dissekerings-mikroskop.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har også anti-sekretorisk virkning som vist ved det faktum at etter intraduodenal inngivelse viste de seg å være aktive ved inhibering av magesaftsekresjon hos rotter i henhold til metoden ifølge H. Shay et al. ("Gastroenter.", 1945, 43, 5).

En av de foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen som har anti-sekretorisk aktivitet er f.eks. forbindelsen 3-(2-metylbenzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-lO-okso-lOH-cyklo-penta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-karboksylsyre som har en omtrentlig ED25~verdi på 10 mg/kg i den ovenfor angitte prøve hos rotter etter intraduodenal inngivelse. I lys av deres høye terapeutiske indeks kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen sikkert benyttes i medisinen. F.eks. er den omtrentlige akutte toksisitet (LD^q) for forbindelsene 3-benzyliden-l,2,3,10-tetrahydro-lO-okso-cyklopenta[d]-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-karboksylsyre, 3-(2-metylbenzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-lO-okso-lOH-cyklopenta[djpyrido[1,2-a]-pyrimidin-7-karboksylsyre og 4-benzyliden-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,l-b]kinazolin-8-karboksylsyre hos mus bestemt ved enkel inngivelse med økende doser og målt på

den syvende dag etter behandlingen, per os høyere enn 800 mg/kg. Analoge giftighetsdata er funnet for de andre forbindelser ifølge oppfinnelsen.

Doseringen avhenger av alder, vekt, pasientens tilstand og inngivelsesvei, f.eks. er doseringen som er til-passet oral inngivelse for voksne mennesker innen området fra ca. 50 - ca. 200 mg pr. dose, fra 1-5 ganger daglig. Oppfinnelsen inkluderer farmasøytiske preparater som omfatter en forbindelse ifølge oppfinnelsen i forbindelse med et far-masøytisk aksepterbart strekkmiddel (som kan være en bærer eller et fortynningsmiddel).

De farmasøytiske preparater som inneholder forbindelsene ifølge oppfinnelsen fremstilles vanligvis ved å følge konvensjonelle metoder og inngis i farmasøytisk egnet form, f.eks. i form av vandige eller oljeaktige oppløsninger eller suspensjoner, aerosoler såvel som pulvere, tabletter, piller, gelatinkapsler, siruper, dråper, suppositorier eller kremer eller losjoner for topisk bruk.

For oral inngivelse er de farmasøytiske preparater som inneholder forbindelsen ifølge oppfinnelsen fortrinnsvis

tabletter, piller eller gelatinkapsler som inneholder den aktive substans sammen med fortynningsmidler slik som laktose, dekstrose, sukrose, mannitol, sorbitol, cellulose; smøremid-ler som f.eks. silisiumdioksyd, talkum, stearinsyre, magnesium- eller kalsiumstearat, og/eller polyetylenglykoler; eller de kan også inneholde bindemidler slik som stivelser, gelatin, metylcellulose, karboksymetylcellulose, gummi arabicum, tra-gakantgummi, polyvinylpyrrolidon; disaggregeringsmidler slik som stivelser, algininsyre, alginater, natriumstivelseglyko-lat; efferveseringsmidler; fargestoffer; søtningsmidler; fuktemidler slik som lecitin, polysorbater, laurylsulfater;

og generelt ikke-toksiske og farmakologisk inaktive stoffer som benyttes i farmasøytiske formuleringer.

Nevnte farmasøytiske preparater kan fremstilles på kjent måte, f.eks. ved hjelp av blanding, granulering, tab-lettering, sukkerbelegning eller filmbelegningsprosesser.

For behandling av allergisk astma kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen også inngis ved inhalering. For en slik anvendelse kan egnede preparater omfatte en suspensjon eller oppløsning av den aktive bestanddel, fortrinnsvis i form av et salt, slik som natriumsaltet eller saltet med trietanolamin eller med tris-(hydroksymetyl)-aminometan, i vann, for inngivelse ved hjelp av en konvensjonell forstøver.

Alternativt kan preparatene omfatte en suspensjon eller en oppløsning av den aktive bestanddel i et konven-sjonelt flytendegjort drivmiddel slik som diklordifluormetan eller diklortetrafluoretan for inngivelse fra en beholder under trykk, f.eks. en aerosolbeholder.

Når medikamentet ikke er oppløselig i drivmidlet, kan det være nødvendig å tilsette et medoppløsningsmiddel slik som etanol, dipropylenglykol, isopropylmyristat og/eller overflateaktive midler, til preparatet, for å suspendere medikamentet i drivmiddelmediet og slike overflateaktive midler kan være et hvilket som helst av de som vanligvis benyttes for dette formål slik som ikke-ioniske overflateaktive midler, f.eks. lecitin.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også inngis

i form av pulvere ved hjelp av en egnet inhaleringsinnretning og i dette tilfelle kan pulvere med fin partikkelstørrelse av aktive bestanddeler blandes med et fortynningsmiddel slik som laktose.

Videre kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen også inngis ved intradermal eller intravenøs injeksjon på konvensjonell måte.

I tillegg til den interne inngivelse kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen finne bruk i preparater for topisk påføring, f.eks. som kremer, losjoner eller pastaer for bruk ved dermatologiske behandlinger.

For disse preparater kan den aktive bestanddel blandes med konvensjonelle oleaginøse eller emulgerende strekkmidler.

De følgende eksempler illustrerer, men begrenser ikke, oppfinnelsen.

Eksempel 1

3,8 g 2-amino-5-klor-pyridin ble omsatt med 9,2 g etyl-2-okso-cyklopentankarboksylat i nærvær av polyfosforsyre (38 g, oppnådd fra 18,1 g P2°5 og 19'9 g 99%-ig H3P04) under omrør-ing ved 100°C i 1 time. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fortynnet i isvann og nøytralisert til pH = 6 ved bruk av 3 5% natriumhydroksyd.

Dette presipitat ble filtrert og krystallisert fra etylacetat og ga 7-klor-l,2,3,O-tetrahydro-cyklopenta d pyrido 1,2-a pyrimidin-10-on, med smeltepunkt 146 - 147°C (3,5 g), som ble omsatt med 6,7 g benzaldehyd i 140 ml metanol i nærvær av 3,38 g natriummetoksyd under omrøring ved tilbakeløpstem-peratur i 68 timer. Etter avkjøling ble presipitatet filtrert, vasket med vann til nøytral tilstand og krystallisert fra Cr^Cl-^/aceton og man oppnådde 3,12 g 3-benzyliden-7-klor-1,2,3,10-tetrahydro-cyklopenta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidin-10-on med smeltepunkt 212 - 213°.

NMR (CF3COOD) 6 ppm: 3,40 (br s) (4H, C-l- og C-2-cyklopentanprotoner), 7,39 (m) (6H, fenyl- og metinprotoner), 8,27 (d) (1H, C-5-pro-toner) , 8,50 (d.d) (1H, C-6-proton):, 9,47 (d) (1H, C-8-proton).

Ved å arbeide på analog måte, men å gå ut fra egnede halogenerte 2-amino-pyridiner, ble følgende forbindelser fremstilt: 3-benzyliden-7-brom-l,2,3,10-tetrahydro-cyklopenta[d]pyrido-[1,2-a]pyrimidin-10-on, sm.p. 225 - 226°C,

3-benzyliden-5,7-diklor-l,2,3,10-tetrahydro-cyklopenta[d]-pyrido[1,2-a]pyrimidin-10-on, sm.p. 248 - 250°C, og 3-benzyliden-5,7-dibrom-l,2,3,10-tetrahydro-cyklopenta[d]-pyrido[1,2-a]pyrimidin-10-on.

Eksempel 2

4 g 7-klor-l,2,3,10-tetrahydro-cyklopenta[d]pyrido-[1,2-a]pyrimidin-10-on (fremstilt i henhold til eksempel 1) ble omsatt med 8,87 g 3,4,5-trimetoksy-benzaldehyd i 160 ml metanol i nærvær av 1,6 5 g natriummetoksyd ved tilbakeløps-temperatur i 140 timer. Etter avkjøling ble presipitatet filtrert, vasket med vann inntil nøytral tilstand og krystallisert fra Ct^C^/metanol hvorved man oppnådde 4,4 g 7-klor-3-(3,4,5-trimetoksy-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-cyklopenta-[d]pyrido[1,2-a]pyrimidin-10-on, med smeltepunkt 222 - 223°C. NMR (CDC13) 6 ppm: 3,13 (br s) (4H, cyklopentanprotoner),

3,95 (br s) (9H, -OCH3), 6,82 (s) (2H, fenylprotoner) , 7,42 (br s) (1H, =CH-) , 7,58 (d) (2H, C-5- og C-6-protoner), 9,02 (t) (1H, C-8-proton).

Ved å arbeide på analog måte ble følgende forbindelser fremstilt: 7-klor-3-(2-metoksy-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-cyklopen-'ta[d]pyrido[l,2-a]pyrimidin-10-on, sm.p. 236 - 237°C, 7-klor-3-(3-metoksy-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-cyklopen-ta [d]pyrido[1,2-a]pyrimidin-10-on, sm.p. 206 - 207°C, 7-klor-3-(4-metoksy-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-cyklopen-ta [d]pyrido[1,2-a]pyrimidin-10-on, sm.p. 257 - 258°C.<1>7-klor-3-(2,3-dimetyoksy-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-cyklopenta [d]pyrido [ 1 , 2-a ]pyrimidin-10-on , sm.p. 243 - 245°C, 7-klor-3-(2,5-dimetoksy-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-cyklopenta [d ]pyr ido [ 1 , 2-a]pyrimidin-10-on,

7-klor-3-(3,4-dimetoksy-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-<1>cyklopenta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidin-10-on,

7-klor-3-(3,4-metylendioksy-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-cyklopenta [djpyrido[1,2-a]pyrimidin-10-on,

7-klor-3-(2,3,4-trimetoksy-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-cyklopenta [d]pyrido[l,2-a]pyrimidin-10-on, sm.p. 222 - 224°C, 7-klor-3-(2-metyl-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-cyklopenta-[d]pyrido[1,2-a]pyrimidin-10-on, sm.p. 261 - 262°C, 7-klor-3-(4-metyl-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-cyklo-penta [d]pyrido[1,2-a]pyrimidin-10-on, sm.p. 235 - 237°C, 7-klor-3-(2-metoksy-3-etoksy-benzyli-en)-1,2,3,10-tetrahydro-cyklopenta [d] pyrido [ 1 , 2-a]pyrimidin-10-on,

7-klor-3-(2-etoksy-3-metoksy-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-cyklopenta [d] pyr ido [1,2-a]pyrimidin-10-on,

7-brom-3-(2,3-dimetoksy-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-cyklopenta [d] pyrido [1 ,2-a]pyrimidin-10-on,

7-klor-3-(2,3-dietoksy-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-cyklo-penta [d]pyrido[1,2-a]pyrimidin-10-on,

5,7-diklor-3-(2-metoksy-3-etoksy-benzyliden)-1,2,3,10-tetra-hydro-cyklopenta [d ] pyrido[1,2-a]pyrimidin-10-on, 5,7-diklor-3-(2-etoksy-3-metoksy-benzyliden)-1,2,3,10-tetra-hydro-cyklopenta [d]pyrido [1,2-a]pyrimidin-10-on, 5,7-diklor-3-(2,3-dimetoksy-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-'cyklopenta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidin-10-on og

7-klor-3-(2,4-dimetoksy-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-cyklo-penta [d]pyrido [ 1 , 2-a]pyrimidin-10-on.

Eksempel 3

3,5 g 7-klor-l,2,3,10-tetrahydro-cyklopenta[d]-pyrido [1, 2-a ]pyrimidin-10-on, fremstilt ifølge eksempel 1, ble omsatt med 3,4 g 2-klorbenzaldehyd i 150 ml metanol i nærvær av 1,73 g natriummetoksyd under omrøring ved tilbakeløpstem-peratur i 36 timer.

Etter avkjøling ble presipitatet filtrert, vasket i

med vann til nøytral tilstand og krystallisert fra kloroform og man oppnådde 3 g 7-klor-3-(2-klor-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-cyklopenta [d]pyrido [1 ,2-a]pyrimidin-10-on med smeltepunkt 249 - 250°C.

NMR (CF3COOD) 6 ppm: 3,34 (s) (4H, C-l- og C-2-protoner), 7,45 (m) (3H, 3-, 4- og 5-fenylprotoner), 7,70 (m) (1H, 6-fenylproton), 7,91 (m) (1H, =CH-), 8,25 (d) (1H, C-5-proton), 8,50

(d.d) (1H, C-6-proton), 9,48 (d) (1H,-C-8-proton).

Ved å arbeide på analog måte og ved å omsette egnede halogenerte 1,2,3,10-tetrahydro-cyklopenta[d]pyrido - CL, 2-a Jpyrimidiner med egnet substituerte, benzaldehyder ble følgende forbindelser fremstilt: 7-klor-3-(3-klor-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-cyklopenta-[d]pyrido[l,2-a]pyrimidin-10-on, sm.p. 270 - 272°C, 7-klor-3-(4-klor-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-cyklopenta-td jpyrido [ 1 , 2-a ]pyrimidin-10-on , sm.p. 253 - 256°C, 7-klor-3-(2,6-diklpr-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-cyklo-penta [dlpyrido[1,2-a]pyrimidin-10-on, sm.p. 234 - 236°C, 7-klor-3-(2,4-diklor-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-cyklo-penta [d]pyrido [1 , 2-a ]pyrimidin-10-on , sm.p. 298 - 300°C, 7-klor-3-(3,4-diklor-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-cyklo-penta [d]pyrido[1,2-a]pyrimidin-10-on, sm.p. 279 - 280°C, 7-brom-3-(2-klor-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-cyklopenta-[dlpyrido[1,2-a]pyrimidin-10-on,

7-brom-3-(3-klor-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-cyklopenta-'[d]pyrido[1,2-a]pyrimidin-10-on,

7-brom-3-(4-klor-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-cyklopenta-[d]pyrido[l,2-a]pyrimidin-10-on,-7-brom-3-(2,6-diklor-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-cyklo-penta [d]pyrido [1 , 2-a ]pyrimidin-10-on , sm.p. 233 - 234°C, ' 7-brom-3-(2,4-diklor-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-cyklo-penta [d]pyrido[1,2-a]pyrimidin-10-on,

5,7-diklor-3-(2,6-diklor-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-cyklopenta [d]pyrido [1 , 2-a ]pyrimidin-10-on , sm.p. 164 - 166°C, 5,7-diklor-3-(2-klor-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-cyklo-1 penta[dlpyrido[1,2-a]pyrimidin-10-on,

5,7-diklor-3-(3-klor-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-cyklo-penta [d Jpyrido [ 1 , 2-a ] pyr imidin-10 -on ,

5,7-diklor-3-(4-klor-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-cyklo-penta [dlpyrido[1,2-alpyrimidin-10-on,

7-klor-3-(4-fluor-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-cyklopenta-[d]pyrido[1,2-a]pyrimidin-10-on,

7-brom-3-(4-fluor-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-cyklopenta-[d]pyrido[1,2-a]pyrimidin-10-on,

5,7-diklor-3-(4-fluor-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-cyklo-penta [d]pyrido[1,2-a]pyrimidin-10-on,

5,7-dibrom-3-(4-fluor-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-cyklo-penta [d]pyrido [1,2-a]pyrimidin-10-on,

7-klor-3-(4-N,N-dimetylamino-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-cyklopenta [d]pyrido[1,2-a]pyrimidin-10-on, 7-brom-3-(4-N,N-dimetylamino-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-cyklopenta [d]pyrido[1,2-å]pyrimidin-10-on og

5,7-diklor-3-(4-N,N-dimetylamino-benzyliden)-1,2,3,10-tetra-hydro-cyklopenta [d]pyrido[1,2-a]pyrimidin-10-on.

Eksempel 4

3,3 g 1,2,3,10-tetrahydro-lO-okso-cyklopenta[d]-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-karboksylsyremetylester, sm.p. 153 - 154°C ble omsatt med 5,52 g 3-metoksybenzaldehyd i 145 g metanol i nærvær av natriummetoksyd (2,97 g) under omrør-ing ved tilbakeløpstemperatur i 144 timer. Etter avkjøling ble presipitatet filtrert og behandlet med maursyre og deretter med vann, råforbindelsen ble gjenvunnet ved filtrering, vasket med vann til nøytral tilstand og krystallisert fra CP^C^/metanol og man oppnådde 2,73 g 3- (3-metoksy-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-lO-okso-cyklopenta[d]pyrido[1,2-a]-pyrimidin-7-karboksylsyre, sm.p. 310 - 312°C.

<1>NMR (CF3COOD) 6 ppm: 3,42 (br) (4H, cyklopentanprotoner),

4,11 (s) (3H, OCH3), 7,2-7,6 (m) (4H, fenylprotoner), 7,61 (br) (1H, =CH-), 8,41 (d) (1H, C-5-proton), 9,11 (d.d)

(1H, C-6-proton), 10,20 (d) (1H, C-8-proton).

Ved å arbeide på analog måte ble følgende forbindelser fremstilt: 3-(2-metoksy-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-lO-okso-cyklo-penta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-karboksylsyre, sm.p.<;>322 - 324°C, 3-(4-metoksy-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-10-okso-cyklo-penta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-karboksylsyre, sm.p. 368 - 370°C, 3- (2-etoksy-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-lO-okso-cyklo-penta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-karboksylsyre, 3-(2,3-dimetoksy-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-lO-okso-cyklopenta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-karboksylsyre, sm.p. 309 - 311°C, 3-(3-etoksy-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-lO-okso-cyklo-penta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-karboksylsyre, sm.p. 328 - 332°C, 3-(2,5-dimetoksy-benzyliden)-1,2,3,lO-tetrahydro-10-okso-cyklopenta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-karboksylsyre og 3-(3,4-dimetoksy-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-lO-okso-cyklopenta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-karboksylsyre. Eksempel 5 5 g 1,2,3,10-tetrahydro-lO-okso-cyklopenta[d]-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-karboksylsyremetylester, smeltepunkt 154°C i 300 ml metanol inneholdende 6,45 g natriummetoksyd ble omsatt med 10,9 g benzaldehyd under omrøring ved tilbakeløpstemperatur i 96 timer. Etter avkjøling og konsentrering i vakuum til et lite volum ble presipitatet filtrert og behandlet med eddiksyre og deretter med vann; råforbindelsen ble gjenvunnet ved filtrering, vasket med vann til nøytral tilstand og krystallisert fra Cr^C^/metanol.og deretter fra dioksan og man oppnådde 3,25 g 3-benzyliden-1,2,3,10-tetrahydro-lO-okso-cyklopenta[d]pyrido[1,2-a]-pyrimidin-7-karboksylsyre, sm.p. 309 - 310°C. NMR (CF3COOD) 6 ppm: 3,44 (m) (4H, cyklopentanprotoner), 7,68 (m) (6H, =CH- og fenylprotoner), 8,44 (d) (1H, C-5-proton), 9,15 (d.d) (1H, C-6-proton), 10,23 (d) (1H, C-8-proton).

Ved å arbeide på analog måte ble følgende forbindelser fremstilt: 3-(3-metyl-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-lO-okso-cyklo-.penta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-karboksylsyre, 3-(4-metyl-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-lO-okso-cyklo-penta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-karboksylsyre, 3-(2,5-dimety1-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-lO-okso-cyklopenta [d] pyrido [1,2-a]pyrimidin-7-karboksylsyre, 3-(2,4-dimety1-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-lO-okso-cyklopenta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-karboksylsyre, 3-(4-fluor-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-lO-okso-cyklo-penta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-karboksylsyre, 3-(3-klor-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-lO-okso-cyklo-penta[d]pyrido[1,2-a]pyridimidin-7-karboksylsyre, sm.p.

318 - 320°C,

3-(2-mety1-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-lO-okso-cyklo-penta[d]pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboksylsyre, sm.p.

300 - 302°C,

3-(2,6-diklor-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-lO-okso-cyklopenta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-karboksylsyre, sm.p.

292 - 295°C,

3-(2,4-diklor-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-lO-okso-cyklo-penta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-karboksylsyre, 3-(3,4-diklor-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-10-okso-cyklopenta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-karboksylsyre, 3-(4-N,N-dimetylamino-benzyliden)-1.2.3.10-tetrahydro-lO-okso-cyklopenta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-karboksylsyre, sm.p. 330 - 340°C dekomp. og

3-(2-klor-benzyliden)1-1,2,3,10-tetrahydro-lO-okso-cyklo-penta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-karboksylsyre.

Eksempel 6

3,12 g 1,2,3,10-tetrahydro-10-okso-cyklopenta[dlpyrido[1,2-a]-pyrimidin-7-karboksylsyre i 14 5 ml metanol inneholdende 2,9 g natriummetoksyd ble omsatt med 4,86 g 2-metyl-benzaldehyd under omrøring ved tilbakeløpstemperatur i 144 timer. Etter avkjøling og konsentrasjon i vakuum til et lite volum ble presipitatet filtrert og behandlet med eddiksyre og deretter med vann: råforbindelsen ble gjenvunnet ved filtrering, vasket med vann til nøytral tilstand og krystallisert fra Cr^C^/metanol og deretter fra dioksan og man oppnådde 1,9 g 3-(2-metyl-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-lO-okso-cyklo-penta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-karboksylsyre, smeltepunkt 300 - 302°C.

NMR (CF3COOD) 6 ppm: 2,49 (s) (3H, -CH3), 3,36 (s) (4H, cyklopentanprotoner), 7,42 (m) (3H, fenylprotoner), 7,64 (m) (1H, fenylproton), 7,81 (bs) (1H, =CH-), 8,40 (d) (1H, C-5-proton), 9,11 (d.d) (1H, C-6-proton), 10,23 (d) (1H, C-8-proton).

Ved å arbeide på analog måte ble følgende forbindelser fremstil: 3-(4-etoksy-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-lO-okso-cyklo-penta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-karboksylsyre, 3-(3,4-metylendioksy-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-lO-okso-cyklopenta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-karboksylsyre og 3-(2,3,4-trimetoksy-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-lO-okso-cyklopenta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-karboksylsyre.

Eksempel 7

2,7 g 3-(3-etoksy-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-10-okso-cyklopenta[djpyrido[1,2-a]pyrimidin-7-karboksylsyre, fremstilt ifølge eksempel 4, ble oppvarmet med 54 ml 37%-ig HC1 i 54 ml eddiksyre under omrøring ved tilbakeløpstempe-ratur i 20 timer. Etter avkjøling ble presipitatet filtrert, vasket med vann og deretter behandlet med vandig natriumacetat under omrøring: filtrering og krystallisering av presipitatet fra dimetylformamid ga 1,85 g 3-(3-hydroksy-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-lO-okso-cyklo-penta[d]pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboksylsyre med smeltepunkt over 320°C.

Eksempel 8

5 g 7-metyl-1,2,3,10-tetrahydro-cyklopenta[d]pyrido[1,2-a]-pyrimidin-10-on ble omsatt med 13,2 g benzaldehyd i 200 ml metanol i nærvær av 6,8 g natriummetoksyd ved tilbakeløps-temperatur i 96 timer. Etter avkjøling og konsentrasjon i vakuum til et lite volum ble presipitatet filtrert av og vasket med vann til nøytral tilstand; krystallisering fra CH2Cl2/metanol ga 3-benzyliden-7-metyl-l,2,3,10-tetrahydro-cyklopenta [d]pyrido [ 1 , 2-a ]pyrimidin-10-on , sm.p. 197 - 199°C. NMR (CDC13) 6 ppm: 2,45 (s) (3H, CH3), 3,10 (bs) (4H, C-l-og C-2-protoner), 7,2-7,7 (m) (8H, =CH- og C-5- og C-6- og fenylprotoner), 8,80 (bs) (1H, C-8-proton).

Ved å opparbeide analogt oppnådde man følgende forbindelser: 3-(3-metoksy-benzyliden)-7-metyl-l,2,3,10-tetrahydro-cyklo-penta [d]pyrido[1,2-a]pyrimidin-10-on,

3-(2-metoksy-benzyliden)-7-metyl-l,2,3,10-tetrahydro-cyklo-penta [ d] pyrido [ 1 ,2-a]pyrimidin-10-on,

3-(4-metoksy-benzyliden)-7-metyl-l,2,3,10-tetrahydro-cyklo-penta [d] pyrido [1,2-a]pyrimidin-10-on,

3-(2,6-diklor-benzyliden)-7-metyl-l,2,3,10-tetrahydro-cyklo-penta [d] pyrido [ 1 , 2-a] pyrimidin-l6-on , sm.p. 210 - 211°C, 3-(2-metyl-benzyliden)-7-metyl-l,2,3,10-tetrahydro-cyklo-penta [d] pyrido [1,2-a]pyrimidin-10-on,

3-(3-metyl-benzyliden)-7-metyl-l,2,3,10-tetrahydro-cyklo-penta [d]pyrido[1,2-a]pyrimidin-10-on og.

3-(4-mety1-benzyliden)-7-metyl-l,2,3,10-tetrahydro-cyklo-penta [d] pyrido [1, 2-a]pyrimidin-10-on .■

Eksempel 9

4 g 5-metoksy-l,2,3,10-tetrahydro-cyklopenta[d]-pyrxdo[1,2-a]pyrimidin-10-on, sm.p. 212 - 214°C ble omsatt med 8 g benzaldehyd og 150 ml metanol i nærvær av 4 g natriummetoksyd ved tilbakeløpsetemperatur i 150 timer. Etter avkjøling og konsentrasjon i vakuum til et lite volum ble 'presipitatet filtrert av og vasket med vann til nøytral til stand: krystallisering fra dioksan ga 2,5 g 3-benzyliden-5-metoksy-1,2,3,10-tetrahydro-cyklopentan[d]pyrido[1,2-a]pyri-midin-10-on, sm.p. 229 - 230°C. NMR (DMSO d6) <5 ppm:3,26 (bs) (4H, C-l- og C-2-protoner), 4,20 (s) (3H, OCH3), 7,5-7,9 (m) (8H,

=CH, C-6- og C-7- og fenylprotoner), 8,90 (d.d) (1H, C-8-proton).

Ved å arbeide analogt ble de følgende forbindelser fremstilt: '3-(2-klorbenzyliden)-5-metoksy-l,2,3,10-tetrahydro-cyklo-penta [d]pyrido [1 , 2-a ]pyrimidin-10-on og 3-(2,6-diklor-benzyliden)-5-metoksy-l,2,3,10-tetrahydro-cyklopenta [d] pyrido [ 1 , 2-a] pyrimidin-10-on , sm.p. 247 - 248°C. Eksempel 10

1,8 g trimetylsulfoksoniumjodid ble omsatt med 0,39 g 50%-ig natriumhydrid i 30 ml dimetylformamid under omrøring ved romtemperatur i 60 minutter, deretter ble det tilsatt en oppløsning av 3-benzyliden-l,2,3,10-tetrahydro-10-okso-cykloepenta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-karboksyl-syremetylester, sm.p. 248 - 250°C (2,49 g) i 30 ml dimetylformamid. Blandingen ble tillatt å reagere ved romtemperatur i 1 time og deretter ble den fortynnet med isvann og nøytralisert med eddiksyre. Presipitatet ble filtrert av og vasket med vann og man oppnådde 2,55 g 3-benzyliden-7,8-metylen-l,2,3,10-tetrahydro-lO-okso-cyklopenta[d]pyrido-[l,2-a]pyrimidin-7-karboksylsyremetylester, sm.p. 185 - 187°C som ble behandlet med 90 ml 0,5%-ig KOH i 95%-ig etanolopp-løsning ved tilbakeløpstemperatur i 15 imnutter. Etter av-kjøling ble reaksjonsblandingen gjort sur med eddiksyre og fortynnet med vann: presipitatet ble filtrert, vasket med vann til nøytral tilstand og krystallisert fra CH2Cl2/metanol hvorved man oppnådde 1,8 g 3-benzyliden-7,8-metylen-l,2,3,10-tetrahydro-10-okso-cyklopenta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-karboksylsyre, sm.p. 230 - 240°C dekomp.

NMR.(CF3COOD) 6 ppm: 1,19 (t) (1H, 7,8-metylenproton), 2,91 (d.d) (1H, 7,8-metylenproton), 3,32 (br s) (4H, cyklopentanprotoner), 3,51 (d.d) (1H, C-8-proton), 7,01 (d) (1H, C-5-proton), 7,45 (m) (1H, =CH-), 7,58 (br s) (5H, fenylprotoner), 8,26 (d) (1H, C-6-proton).

Ved å arbeide på analog måte ble følgende forbindelser fremstilt: 3-(2-mety1-benzyliden)-7,8-metylen-l,2,3,10-tetrahydro-lO-okso-cyklopenta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-karboksylsyre, sm-.-p. 2 54 - 256°C,

3-(2-metoksy-benzyliden)-7,8-metylen-l,2,3,10-tetrahydro-10-okso-cyklopenta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-karboksylsyre, 3-(3-metoksy-benzyliden)-7,8-metylen-l,2,3,10-tetrahydro-lO-okso-cyklopenta[dlpyrido[1,2-a]pyrimidin-7-karboksylsyre, 3-(4-metoksy-benzyliden)-7,8-metylen-l,2,3,10-tetrahydro-lO-okso-cyklopenta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-karboksylsyre, 3-(2,3-dimetoksy-benzyliden)-7,8-metylen-l,2,3,10-tetrahydro-10-okso-cyklopenta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-karboksylsyre, 3-(4-fluor-benzyliden)-7,8-metylen-l,2,3,10-tetrahydro-lOokso-cyklopenta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-karboksylsyre, 3-(3-metyl-benzyliden)-7,8-metylen-l,2,3,10-tetrahydro-lO-okso-cyklopenta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-karboksylsyre, 3-(4-metyl-benzyliden)-7,8-metylen-l,2,3,10-tetrahydro-lO-okso-cyklopenta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-karboksylsyre og 3-(2-etoksy-benzyliden)-7,8-metylen-l,2,3,10-tetrahydro-10-okso-cyklopenta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-karboksylsyre. Eksempel 11

3,2 g 3-benzyliden-l,2,3,10-tetrahydro-lO-okso-cyklopenta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-karboksylsyre, suspendert i 70 ml dioksan og 30 ml tetrahydrofuran ble omsatt med 4,55 g etylklorkarbonat i nærvær av 4,0 5 g trietylamin under omrøring ved 15°C i 2 timer. Deretter ble reaksjonsbland-ingén behandlet med 200 ml dioksan, mettet med gassformig ammoniakk i 30 minutter under omrøring. Etter fortynning med isvann og nøytralisering med HC1.ble presipitatet filtrert av og renset ved vasking med dimetylformamid hvorved man oppnådde 2,52 g 3-benzyliden-l,2,3,10-tetrahydro-lO-okso-cyklopenta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-karboksamid, sm.p.

350 - 357°C.

NMR /CF3COOD) 6 ppm: 3,40 (bs) (4H, C-l- og C-2-protoner),

7,60 (m) (6H, =CH- og fenylprotoner), 8,42 (d) (1H, C-5-proton), 9,03 (d.d)

(1H, C-6-proton), 10,09 (d) (1H, C-8-proton).

Eksempel 12

1,9 g 3-benzyliden-l,2,3,10-tetrahydro-lo-okso-cyklopenta[d]pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboksamid ble omsatt med 2,28 g p-toluensulfonylklorid i 80 ml dimetylformamid i nærvær av 2 ml pyridin under omrøring ved romtemperatur i 24 timer. Fortynning med isvann ga et presipitat som ble filtrert av og krystallisert fra CH2C12/isopropyleter hvorved man oppnådde 1,25 g 3-benzyliden-7-cyano-l,2,3,10-tetra-hydro-cyklopenta [d]pyrido[1,2-a]pyrimidin-10-on, sm.p. 285 - 287°C. NMR (CF3COOD/CDCl3) 6 ppm: 3,34 (bs) (4H, Cl- og C-2-proton-er) , 7,52 (bs) (6H, =CH- og fenylprotoner), 8,45 (m) (2H, C-5- og C-6-pro-toner), 9,76 (bs) (1H, C-8-proton).

Eksempel 13

1 g 3-benzyliden-l,2,3,10-tetrahydro-lO-okso-cyklo-penta[d]pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboksylsyre ble omsatt med 3,75 g etyljodid og 3,3 g vannfri K2C03i 10 ml dimetylformamid under omrøring ved 100°C i 72 timer. Etter avkjøl-ing og fortynning med isvann ble presipitatet filtrert av og vasket med vann til nøytral tilstand hvorved man oppnådde 0,9 g 3-benzyliden-l,2,3,10-tetrahydro-lO-okso-cyklopenta[d]-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-karboksylsyre-etylester, sm.p. 225 - 227°C.

Ved å arbeide på analog måte ble følgende forbindelser fremstilt: 3- (2-metoksy-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-lO-okso-cyklo-penta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-karboksylsyre-etylester, 4- (3-metoksy-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-10-okso-cyklo-penta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-karboksylsyre-etylester, 3-(2,3-dimetoksy-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-lO-okso-cyklopenta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-karboksylsyre-etylester, 3- (4-fluor-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-10-okso-cyklo-penta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-karboksylsyre-etylester, 3-benzyliden-7,8-metylen-l,2,3,10-tetrahydro-lO-okso-cyklo-penta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-karboksylsyre-etylester, 3-(4-metoksy-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-10-okso-cyklo-penta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-karboksylsyre-etylester og 3-(2-metyl-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-lO-okso-cyklo-penta[djpyrido[1,2-a]pyrimidin-7-karboksylsyre-etylester. Eksempel 14

3-benzyliden-l,2,3,10-tetrahydro-10-okso-cykiopenta- d pyrido 1,2-a pyrimidin-7-karboksylsyre ble behandlet med den støkiometriske mengde natriummetoksyd i metanol ved 6 0°C

i 10 minutter.

Etter konsentrasjon i vakuum til et lite volum ble presipitatet filtrert av og vasket med en liten mengde kald metanol og deretter med heksan hvorved man oppnådde 3-benzyliden-l ,2,3,10-tetrahydro-10-okso-cyklopenta[d]pyrido[1,2-å]-pyrimidin-7-karboksylsyre-natriumsalt, sm.p. >300°C.

Ved å arbeide på analog måte ble følgende forbindelser fremstilt: 3-(2-metoksy-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-lO-okso-cyklo-penta[dlpyrido[1,2-a]pyrimidin-7-karboksylsyre-natriumsalt, 3-(3-metoksy-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-lO-okso-cyklo-penta [djpyrido [ 1 ,2-a]pyrimidin-7-karboksylsyre-natriumsalt, 3-(4-metoksy-benzyliden)-1,2,3, 10-tetrahydro-lO-okso-cyklo-penta[djpyrido[1,2-a]pyrimidin-7-karboksylsyre-natriumsalt, 3-(4-fluor-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-lO-okso-cyklo-penta[djpyrido[1,2-a]pyrimidin-7-karboksylsyre-natriumsalt, 3-benzyliden-7,8-metylen-l,2,3,10-tetrahydro-10-okso-cyklo-penta[djpyrido[1,2-aJpyrimidin-7-karboksylsyre-natriumsalt, 3-(2-metyl-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-lO-okso-cyklo-penta[djpyrido[1,2-aJpyrimidin-7-karboksylsyre-natriumsalt og 3-(2,3-dimetoksy-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-lO-okso-cyklopenta [d<J pyrido [ 1, 2-a ]pyrimidin-7-karboksylsyre-natrium-salt .

Eksempel 15

9 g l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,l-bJ-kinazolin-8-karboksylsyre-metylester, sm.p. 123 - 124°C ble omsatt med 11 g benzaldehyd i 2 50 ml metanol i nærvær av 7,3 g natriummetylat under omrøring ved tilbakeløpstemperatur i 140 timer. Etter avkjøling ble oppløsningen konsentrert i vakuum til et lite volum, presipitatet ble filtrert av og vasket med en liten mengde metanol og deretter oppløst i vann.

Surgjøring med eddiksyre ga et presipitat som ble filtrert, vasket med vann og oppløst i aceton: behandling

med den støkiometriske mengde 37%-ig HC1 ga det lite oppløse-lige 4-benzyliden-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]- kinazolin-8-karboksylsyre-hydroklorid, sm.p. >300°C, som ble gjenvunnet ved filtrering og grundig vasket med aceton.

Behandling med vandig kaliumkarbonat for å oppnå den frie forbindelse og deretter krystallisering fra CR^ Zl^/ metanol ga 2,9 g 4-benzyliden-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,l-b]kinazolin-8-karboksylsyre,\sm.p. 261 - 263°C. NMR (CF3COOD) 6 ppm: 2,10 (m) (2H, C-2-protoner, 3,06 (m),

(4H, C-l- og C-3-protoner), 7,55 (bs), (5H, fenylprotoner), 7,76 (bs) (1H, =CH-), 8,39 (d) (1H, C-6-proton), 9,06 (dd)

(1H, C-7-proton), 10,13 (d) (1H, C-9-proton.

Eksempel 16

2,5 g 1, 2 , 3 ,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]-kinazolin-8-karboksylsyremetylester ble! omsatt med 2,6 g 2-metoksybenzaldehyd i 75 ml t-butanol i nærvær av 4,3 g kalium-t-butylat under omrøring ved tilbakeløpstemperatur i 48 timer. Etter avkjøling ble oppløsningen konsentrert i vakuum til et lite volum og presipitatet ble filtrert og vasket med en liten mengde metanol og deretter oppløst i vann inneholdende NaHCO^: oppløsningen ble surgjort med 23%-ig HCl.til pH = 4 og presipitatet filtrert og vasket med vann til nøytral tilstand. Krystallisering fra aceton ga 1,1 g 4-(2-metoksy-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,l-b]kinazolin-8-karboksylsyre, sm.p. 300°C (dekomp.). NMR (CDCl3-CF3COOD) <5 ppm: 1,93 (m (2H, C-2-protoner), 2,84

(m) (4H, C-l- og C-3-protoner), 3,81 (s)

(3H, -OCH3), 6,80-7,50 (m) (4H), fenylprotoner), 7,70 (bs) (1H, =CH-), 8,17 (d) (1H, C-6-proton), 8,69 (dd) (1H, C-7-proton), 9,73 (d) (1H, C-9-proton).

Eksempel 17

Ved å arbeide i henhold til eksemplene 15 og 16 ble følgende forbindelser fremstilt: 4-(3-metyl-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido-[2,l-b]kinazolin-8-karboksylsyre, sm.p. 281 - 284°C, 4-(4-mety1-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido-[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre,

4-(2-mety1-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido-[2 ,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre , sm.p. 295 - 300°C (dekomp.), 4-(3-metoksy-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido [2 , l-b]kinazolin-8-karboksylsyre , sm.p. 239 - 243°C, 4-(4-metoksy-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre, sm.p. 263 - 267°C, 4-(2-etoksy-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido-[2,l-b]kinazolin-8-karboksylsyre, sm.p. 269 - 271°C, 4-(3-etoksy-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido-[2 ,l-b]kinazolin-8-karboksylsyre, sm.p. 257 - 260°C, 4-(4-etoksy-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido-[2,l-b]kinazolin-8-karboksylsyre, sm.p. 285 - 288°C, 4-(2,5-dimetyl-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,l-b]kinazolin-8-karboksylsyre, sm.p. 225 - 227°C, 4-(2,3-dimetyoksy-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido [ 2 , 1-b ] kinazolin-8-karboksylsyre , sm.p. 280 - 28 5°C (dekom.),

4-(2,5-dimetoksy-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,l-b]kinazolin-8-karboksylsyre, sm.p. 265 - 268°C, 4-(3,4-dimetoksy-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,l-b]kinazolin-8-karboksylsyre, sm.p. 266 - 268°C, 4-(3,4-metylendioksy-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-' llH-pyrido[2,l-b]kinazolin-8-karboksylsyre, sm.p. 294 - 297°C, 4-(4-fluor-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido-[2,l-b]kinazolin-8-karboksylsyre, sm.p. 270 - 274°C, 4-(2-klor-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido-[2,l-b]kinazolin-8-karboksylsyre, sm.p. 245 - 247°C, 4-(3-klor-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido-[2,l-b]kinazolin-8-karboksylsyre, sm.p. 285 - 293°C, 4-(4-klor-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido-[2,l-b]kinazolin-8-karboksylsyre, sm.p. 320 - 327°C, 4-(2-metoksy-3-etoksy-benzyliden)-1.2.3.4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre, sm.p. 210 - 212°C, 4-(2-tenyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]-kinazolin-8-karboksylsyre, sm.p. 296 - 299°C,

4-[(2-pyridyl)-metylen]-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido-[2,l-b]kinazolin-8-karboksylsyre,

4-[(3-pyridyl)-metylen]-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido-[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre,

4-[(4-pyridyl)-metylen]-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido-•

[2,l-b]kinazolin-8-karboksylsyre,

4-(2-furfuryliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido-[2,1-b]kinazolin-8-karboksyl syre,

4-(2,4-dimetoksy-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre,

4-(3,5-dimetoksy-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre,

4-(2-etoksy-3-metoksy-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,l-b]kinazolin-8-karboksylsyre,

4-(2,3,4-trimetoksy-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-HH-pyrido [2 ,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre, sm.p. 225 -

230°C (dekomp.),

4-(3,4,5-trimetoksy-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-HH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre, sm.p. 259 - 261°C, 4-(2,4,5-trimetoksy-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,l-b]kinazolin-8-karboksylsyre,

4-(3-hydroksy-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre,

4-(4-hydroksy-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,l-b]kinazolin-8-karboksylsyre,

4-(2-nitro-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido-[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre,

4-(3-nitro-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido-[2,l-b]kinazolin-8-karboksylsyre,

4-(4-nitro-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido-[2,1-b] kinazolin-8-karboksylsyre,

4-(4-dimetylamino-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,l-b]kinazolin-8-karboksylsyre, sm.p. 262 - 267°C, 4-(2,6-diklor-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,l-b]kinazolin-8-karboksylsyre, sm.p. 320 - 330°C (dekomp.),

4-(3,4-diklor-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,l-b]kinazolin-8-karboksylsyre, sm.p. 285 - 290°C (dekomp.),

4-(2,4-diklor-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre, sm.p. 260 - 265° dekomp.),

4-(2,4-dimetyl-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre,

4- (2-isopropoksy-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre,

4-(3-isopropoksy-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,l-b]kinazolin-8-kaboksylsyre,

4- (4-isopropoksy-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,l-b]kinazolin-8-karboksylsyre,

4-(2-propoksy-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre,

4-(3-propoksy-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,l-b]kinazolin-8-karboksylsyre og

4-(4-propoksy-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-'pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre.

Eksempel 18

Ved å arbeide i henhold til eksempel 15, men ved å gå ut fra 1,2,3,10-tetrahydro-lO-okso-cyklopenta[d]pyrido-[l,2-a]pyrimidin-7-karboksylsyre^metylester og ved å benytte 'egnede heterocykliske aldehyder ble følgende forbindelser fremstilt: 3-(2-tienyliden)-1,2,3,10-tetrahydro-lO-okso-cyklopenta[d]-pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-karboksylsyre, sm.p. 325 - 327°C, 3-[(2-pyridyl)-metylen]-1,2,3,10-tetrahydro-lO-okso-cyklo-'penta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-karboksylsyre, 3-[(3-pyridyl)-metylen]-1,2,3,10-tetrahydro-lO-okso-cyklo-penta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidin-7-karboksylsyre, 3- [(4-pyridyl)-metylen[-1,2,3,10-tetrahydro-lO-okso-cyklo-penta[d]pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboksylsyre og '3-(2-furfuryliden)-1,2,3,10-tetrahydro-lO-okso-cyklopenta-[d]pyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboksylsyre.

Eksempel 19

Ved å arbeide ifølge eksemplene 15 og 16, men ved å gå ut fra egnet substituerte 1,2,3,4-tetrahydro-llH-pyrido-[2,l-b]kinazolin-ll-on-er ble følgende forbindelser fremstilt: 4-benzyliden-l,2,3,4-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-11-on,

4-(2-mety1-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]-kinazolin-ll-on, sm.p. 130 - 131°C,

4-(2-klor-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]-kinazolin-ll^-on, sm.p. 145 - 146°C,

4-benzyliden-8-klor-l,2,3,4-tetrahydro-llH-pyrido-[2,1-b]-kinazolin-ll-on,

8-klor-4-(2-metyl-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-llH-pyrido-[2 ,l-b]kinazolin-ll-on, sm.p. 189 - 190°C,

8-klor-4-[(3-pyridyl)-metylen]-1,2,3,4-tetrahydro-llH-pyrido-[2,l-b]kinazolin-ll-on, sm.p. 201 - 202°C,

4-benzyliden-8-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]-kinazolin-ll-on,

4-benzyliden-7-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]-kinazolin-ll-on,

4-(2-metoksy-benzyl)-9-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-llH-pyrido-[2 ,1-b]kinazolin-ll-on,

4-(3-metoksy-benzyliden)-8-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-llH-pyrido[2,l-b]kinazolin-ll-on,

4-(2,6-diklor-benzyliden)-8-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-ll-on,

4-(4-metoksy-benzyliden)-8-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-ll-on,

4-(2,3-dimetoksy-benzyliden)-8-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-ll-on,

4-(2,5-dimetoksy-benzyliden)-8-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-ll-on,

4-(2-metoksy-3-etoksy-benzyliden)-8-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-ll-on,

4-(2,5-dimetyl-benzyliden)-8-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-ll-on,

8-metyl-4-(2-metyl-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-ll-on,

8-metyl-4-(3-metyl-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-ll-on,

8-metyl-4-(4-metyl-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-llH-pyrido-[2,1-b]kinazolin-ll-on,

8-metyl-4-(2-tenyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]-kinazolin-ll-on,

8-metyl-4-[(2-pyridyl)-metylen]-1,2,3,4-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-ll-on,

8-metyl-4-[(3-pyridyl)-metylen]-1,2,3,4-tetrahydro-llH-pyrido[2,l-b]kinazolin-ll-on og

8-metyl-4-[(4-pyridyl)-metylen]1-1,2,3,4-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-ll-on.

Eksempel 20

1 g 4-benzyliden-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre ble omsatt med 1,25 g metyljodid og 1,15 g vannfri K^ CO^ i 40 ml dimetylformamid under omrøring ved romtemperatur i 24 timer. Fortynning med isvann ga et presipitat som ble filtrert og vasket med vann inntil nøytral tilstand og man oppnådde 0,9 g 4-benzyliden-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre-metylester med smeltepunkt 166 - 168°C.

Ved å arbeide på analog måte ble følgende forbindelser fremstilt: 4-benzyliden-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]-kinazolin-8-karboksylsyre-etylester,

4-(2-metyl-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido-[2,l-b]kinazolin-8-karboksylsyre-metylester,

<1>4-(3-metyl-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido-[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre-metylester,

4-(4-metyl-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido-[ 2 ,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre-metylester,

4-(2-metoksy-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido-[2,l-b]kinazolin-8-karboksylsyre-metylester,

4-(3-metoksy-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido-[2,l-b]kinazolin-8-karboksylsyre-metylester og

4-(4-metoksy-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre-metylester.

Eksempel 21

1,8 g trimetylsulfoksoniumjodid ble omsatt med 0,39 g 50%-ig natriumhydrid i 20 ml dimetylformamid under omrøring ved romtemperatur i 60 minutter, hvoretter en opp-løsning av 4-benzyliden-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,l-b]kinazolin-8-karboksylsyre-metylester (2,9 g) i 30 ml dimetylformamid ble tilsatt. Blandingen ble tillatt å reagere ved romtemperatur i 1 time og deretter ble den fortynnet med isvann og nøytralisert med eddiksyre. Presipitatet ble filtrert og vasket med vann og man oppnådde 2,2 5 g 4-benzyliden-8,9-metylen-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,l-b]kinazolin-8-karboksylsyre-metylester, sm.p. 228 - 230°C som ble behandlet med 80 ml 0,5%-ig KOH i 95 ml etanoloppløsning ved tilbakeløpstemperatur i 15 minutter. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen gjort sur med eddiksyre og fortynnet med vann, presipitatet ble filtrert, vasket med vann til nøytral tilstand og krystallisert fra Cr^Cl,,/ metanol hvorved man oppnådde 1,3 g 4-benzyliden-8,9-metylen-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre, sm.p. 240 - 243°C.

Ved å arbeide på analog måte ble følgende forbindelser fremstilt: 4-(2-metyl-benzyliden)-8,9-metylen-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,l-b]kinazolin-8-karboksylsyfe, 4-(3-metyl-benzyliden)-8,9-metylen-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre, 4-(4-metyl-benzyliden)-8,9-metylen-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre, 4-(2-metoksy-benzyliden)-8,9-metylen-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre, 4-(3-metoksy-benzyliden)-8,9-metylen-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido [2 ,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre, 4-(4-metoksy-benzyliden)-8,9-metylen-l,2,3,4-tetrahydro-11-okso-llH-pyrido[2,l-b]kinazolin-8-karboksylsyre, 4- (2-etoksy-benzyliden) -8 , 9-metylen-l ,2,3 ,.4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre, 4-(3-etoksy-benzyliden)-8,9-metylen-l,2,3,4,-tetrahydro-11-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre, 4-(4-etoksy-benzyliden)-8,9-metylen-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kihazolin-8-karboksylsyre, 4-(2,5-dimetyl-benzyliden)-8,9-metylen-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre, 4-(2,3-dimetoksy-benzyliden)-8,9-metylen-l,2,3,4-tetrahydro-11-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre, 4-(2,5-dimetoksy-benzyliden)-8,9-metylen-l,2,3,4-tetrahydro-11-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre, 4-(3,5-dimetoksy-benzyliden)-8,9-metylen-l,2,3,4-tetrahydro--1-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre, 4-(2,3,4-trimetoksy-benzyliden)-8.9-metylen-l,2,3,4-tetra-hydro-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre, 4-(3,4,5-trimetoksy-benzyliden)-8,9-metylen-l,2,3,4-tetra-hydro-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre, 4-(3,4-metylendioksy-benzyliden)-8,9-metylen-l,2,3,4-tetra-hydro-ll-okso-llH-pyrido[2,l-b]kinazolin-8-karboksylsyre, 4-(4-fluor-benzyliden)-8,9-metylen-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre, 4-(2-klor-benzyliden)-8,9-metylen-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre, 4-(3-klor-benzyliden)-8,9-metylen-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre, 4-(4-klor-benzyliden)-8,9-metylen-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre, 4-(2,6-diklor-benzyliden)-8,9-metylen-l,2,3,4-tetrahydro-11-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre, 4-(3,4-diklor-benzyliden)-8,9-metylen-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido [2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre, 4-(2-metoksy-3-etoksy-benzyliden)-8,9-metylen-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre,

4-(2-tenyliden)-8,9-metylen-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre, 4 - [ (2-pyridyl) -me ty len]-8 , 9-metylen-l ,2,3, 4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre, 4-[3-pyridyl)-metylen]-8,9-metylen-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre og 4-[(4-pyridyl)-metylen]-8,9-metylen-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre.

Eksempel 22

0,5 g 4-benzyliden-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre ble omsatt med 0,25 g SOCI2i 250 ml dioksan ved tilbakeløpstemperatur i 2 timer-Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fordampet i vakuum til tørr tilstand og resten ble oppløst i 70 ml dioksan og omsatt med 3,5 g 2-(N,N-dietylamino)-etanol under omrøring ved romtemperatur i 20 timer.

Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum til et lite volum og deretter fortynnet med isvann, presipitatet ble ekstrahert med kloroform og den organiske oppløsning ble fordampet i vakuum til tørr tilstand.

Krystallisering av resten fra CH2Cl2-isopropyl-1 eter ga 2,9 g 4-benzyliden-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre-2-(N,N-dietylamino)-etylester, sm.p. 95 - 97°C.

NMR (CDC13) 6 ppm: 1,08 (t) (6H, -CH2-CH3), 1,84 (m) (2H)

C-2-protoner), 2,62 (q) (4H, -CH2~CH3), 2,85 (m) (6H, C-l og C-3-protoner, , 4,41 (t (2H, -COOCH-- (m) (5H, fenylprotoner),

7,48 (d) (1H, C-6-proton), 7,98 (dd)

(1H, C-7-proton), 8,12 (bs) (1H, =CH-), 9,50 (d) (1H, C-9-proton).

Ved å arbeide på analog måte ble følgende forbindelser fremstilt: 4-benzyliden-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]-kinazolin-8-karboksylsyre-2-(N,N-dimetylamino)-etylester,<1>4-(2-tenyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]-kinazolin-8-karboksylsyre-2-(N,N-dietylamino)-etylester, 4-[(2-pyridyl)-metylen]-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,1-bJ kinazolin-8-karboksylsyre-2-(N,N-dietylamino)-etylester,

4-[(3-pyridyl)-metylen]-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyridoL 2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre-2-(N,N-dietylamino)-etylester,

4-(2-metyl-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido-[2,1-bJ kinazolin-8-karboksylsyre-2-(N,N-dietylamino)-etylester ,

4-(3-metyl-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido-[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre-2-(N,N-dietylamino)-etylester,

4-(4-metyl-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido-L 2,l-b]kinazolin-8-karboksylsyre-2-(N,N-dietylamino)-etylester ,

4-(2-metoksy-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre-2-(N,N-dietylamino)-etylester,

4-(3-metoksy-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-'pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre-2-(N,N-dietylamino)-etylester,

4-(4-metoksy-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre-2-(N,N-dietylamino)-etylester,

'4-(2-etoksy-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido-[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre-2-(N,N-dietylamino)-etylester,

4-(3-etoksy-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido-[2,l-b]kinazolin-8-karboksylsyre-2-. (N,N-dietylamino)-etyl-

i

ester,

4-(4-etoksy-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido-[2,l-b]kinazolin-8-karboksylsyre-2-(N,N-dietylamino)-etylester ,

4-(2,5-dimetyl-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-'pyrido[2,l-b]kinazolin-8-karboksylsyre-2-(N,N-dietylamino)-etylester,

4-(2,3-dimetoksy-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre-2-(N,N-dietylamino)-etylester,

4-(2,5-dimetoksy-benzyliden)-1,2,3 4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre-2-(N,N-dietylamino)-etylester,

4-(3,4-dimetoksy-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre-2-(N,N-dietylamino=-etylester,

4-(2-metoksy-3-etoksy-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre-2-(N,N-dietyl-amino) -etylester,

4-(2-klorbenzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido-[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre-2-(N,N-dietylamino)-etylester ,

4-(3-klor-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido-[2,l-b]kinazolin-8-karboksylsyre-2-(N,N-dietylamino)-etylester,

4-(4-klor-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido-[2,l-b]kinazolin-8-karboksylsyre-2-(N,N-dietylamino)-etylester,

4-(2,6-diklor-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre-2-(N,N-dietylamino)-etylester,

'4-(3,4-diklor-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre-2-(N,N-dietylamino)-etylester og

4- (2,4-diklor-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,l-b]kinazolin-8-karboksylsyre-2-(N,N-dietylamino)-etylester.

Eksempel 23

3,23 g 4-(4-nitro-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinasolin-8karboksylsyre-metylester ble omsatt med 17 g SnCl2.2H20 i 12,5 ml 37%-ig HC1 og 40 ml

eddiksyre under omrøring ved 60°C\i 2 timer. Etter avkjøling av presipitatet ble 4-(4-amino-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre-metylester

filtrert av og vasket med vann og deretter oppløst i 60 ml dimetylformamid og behandlet med 15 ml 2N NaOH ved romtemperatur i 3 timer. Etter surgjøring med eddiksyre og fortynning med isvann ble det dannede presipitat filtrert av og vasket med vann, krystallisering fra dimetylformamid ga 2,1 g 4-(4-aminobenzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido-[2 ,1-b] kinazolin-8-karboksylsyre .

Ved å arbeide på analog måte ble følgende forbindelser fremstilt: 4-(3-amino-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido-[2,l-b]kinazolin-8-karboksylsyre,

4-(2-amino-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido-[2,l-b]kinazolin-8-karboksylsyre og

4-(4-amino-benzyliden)-8-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-llH-pyrido-[2,1-b]kinazolin-ll-on.

Eksempel 24

1 g 4-(4-amino-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,l-b]kinazolin-8-karboksylsyre i 40 ml di-metylf ormamid ble omsatt med 4 ml eddiksyreanhydrid i nærvær av 8 ml pyridin ved 60°C i 7 timer. Etter avkjøling og fortynning med isvann ble presipitatet filtrert av og vasket med vann, krystallisering fra dimetylformamid-etanol ga 0,7 g 4-(4-acetylamino-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre.

Ved å arbeide på analog måte ble følgende forbindelser fremstilt: 4-(3-acetylamino-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre,

4-(2-acetylamino-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre,

4-(4-acetoksy-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre,

4-(3-acetoksy-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre og

4-(4-acetylamino-benzyliden)-8-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-ll-on.

Eksempel 25

4-benzyliden-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido-[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre ble behandlet med den støkio-metriske mengde natriummetoksyd i metanol ved 60°C i 10 minutter .

Etter konsentrering i vakuum til et lite volum

ble presipitatet filtrert av og vasket med en liten mengde kald metanol og deretter med heksan, hvorved det ble oppnådd 4-benzyliden-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]-kinazolin-8-karboksylsyre-natriumsalt med smeltepunkt >300°C.

Ved å arbeide på analog måte ble følgende forbindelser fremstilt: 4-(2-metoksybenzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido-[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre-natriumsalt,

4-(3-metoksy-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre-natriumsalt, 4-(4-metoksy-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre-natriumsalt, 4-(2,3-dimetoksy-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,l-bJkinazolin-8-karboksylsyre-natriumsalt, 4-(2-metyl-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido-[2,l-b]kinazolin-8-karboksylsyre-natriumsalt og 4-(2,6-diklor-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido L 2,1-b]kinazolin-8-karboksylsyre-natriumsalt.

' Eksempel 26

Tabletter som hver veide 200 mg og inneholdt 100 mg aktiv substans ble fremstilt som følger:

Sammensetning for 10. 000 tabeletteri3-benzyliden-l,2,3,10-tetrahydro-lO-okso-cyklopenta[djpyrido[1,2-a]-

3-benzyliden-l,2,3,10-tetrahydro-lO-okso-cyklo-

penta[djpyrido[l,2-a]pyrimidin-7-karboksylsyren, laktose og halvparten av maisstivelsen ble blandet. Blandingen ble deretter tvunget gjennom en sikt med åpninger på 0,5 mm. 18 g maisstivelse ble suspendert i 180 ml varmt vann. Den resulterende pasta ble benyttet for å granulere pulveret. Granulatet ble tørket og forminsket på en sikt med 1,4 mm åpninger. Den gjenværende stivelse, talkum og magnesiumstearat ble tilsatt, blandet omhyggelig og omgjort til tabletter ved bruk av stanser med diameter 8 mm.

Eksempel 27

Tabletter som hver veide 200 mg og inneholdt 100 mg aktiv substans ble fremstilt som følger: Sammensetning for 10. 000 tabletter

4-benzyliden-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-

4-benzyliden-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido-[2 ,l-bJkinazolin-8-karboksylsyre, laktose og halvparten av

maisstivelsen ble blandet. Blandingen ble deretter tvunget gjennom en sikt med åpninger 0,5 mm. 18 g maisstivelse ble suspendert i 180 ml varmt vann. Den resulterende pasta ble benyttet for å granulere pulveret. Granulatet ble tørket og forminsket på en sikt med 1,4 mm åpninger. Den gjenværende stivelse, talkum og magnesiumstearat ble tilsatt, blandet omhyggelig og omgjort til tabeletter ved bruk av stanser i med diameter 8 mm.

Claims (2)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel (I)

hvori n er 1 eller 2; R betyr hydrogen eller halogen, en C-^-C^-alkylgruppe, en -CN-gruppe, en -CONI^-gruppe eller en -COORg-gruppe, hvori Rg betyr hydrogen eller en C-^-Cg-alkylgruppe, usubstituert eller substituert med di(C^-C^)-alkylamino; hver av R2, R^og R^ uavhengig betyr hydrogen eller halogen, en C-^-C^-alkylgruppe, en C-^-C^-alkoksygruppe eller en C-j-C^-alkenyloksygruppe ; A fullfører en binding og tilveiebringer derved en dobbelt binding eller, når R^er -COORg hvori R<g>ie<r>som angitt ovenfor, A kan også bety en -CB^-gruppe og derved tilveiebringe en cyklopropanring smeltet til pyridoringen; R er a) furyl, tienyl eller pyridyl; eller b) en gruppe med formelen

hvori hver av R,-, Rg og R^uavhengig betyr hydrogen eller halogen, hydroksy, formyloksy, C2_Cg-alkanoyloksy, C^-C^-alkyl, C-^-C^-alkoksy, nitro eller en

gruppe hvori hver Rg og R-^Q uavhengig betyr hydrogen, C^-C^-alkyl, formyl eller C2-Cg-alkanoyl, eller ved siden av hverandre liggende grupper representert ved to av R^, Rg og R7tatt sammen danner en C^-C^-alkylendioksygruppe; og farma-søytisk akseptable salter derav, karakterisert vedat den omfatter a) å omsette en forbindelse med formel (II)

hvori n, R^, R2, R-j og R^er som angitt ovenfor eller et salt derav, med.et aldehyd med formel (III)

hvori R er som angitt ovenfor, for således å oppnå en forbindelse med formel (I) hvori A er en binding; eller b) cyklopropanering av en forbindelse med formel (IV)

hvori n, R, R^ t R3, R^og Rg er som angitt ovenfor eller et salt derav, for derved å oppnå en forbindelse med formel (I) hvori R^er -COORg, hvori Rg er som angitt ovenfor og A er en -CH2-gruppe; og/eller, hvisønskelig, omdanning av en forbindelse med formel (I) til en annen forbindelse med formel (I) og/ eller, hvis ønskelig, omdanning av en forbindelse med formel (I) til et farmasøytisk akseptabelt salt og/eller, hvis ønskelig, omdanning av et salt til en fri forbindelse og/eller, hvis ønskelig, separering av en blanding av isomerer til de enkelte isomerer.

2. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, hvori R-^betyr hydrogen, klor, karboksy, metyl eller (C-^-C^)-alkoksykarbonyl, eventuelt substituert med en 2-N,N-di (C-^-C2) -alkylaminogruppe; R2er hydrogen; R^er hydrogen, klor, metyl eller metoksy; R^ er hydrogen; A fullstendiggjør en binding, og tilveiebringer derved en dobbeltbinding eller, når R^er en fri karboksygruppe, A også kan bety en -CH^-gruppe, derved tilveiebring-ende en cyklopropanring som er smeltet til pyridinringen; n ef 1 eller 2; R er a) furyl, tienyl eller pyridyl; eller b) en gruppe med formelen

hvori hver av R,., Rg og R^ uavhengig betyr hydrogen, klor, fluor, C1-C2~alkyl, C^-C^-alkoksy, amino, dimetylamino, hydroksy eller ved siden av hverandre stående grupper representert ved to av R,., Rg og R^ tatt sammen, danner en metylendioksygruppe; og farmasøytisk akseptable salter derav.