CH660485A5 - Mit einem substituierten cycloaliphatischen ring kondensierte pyrido-(1,2-a)-pyrimidinone. - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue, mit einem substituierten cycloaliphatischen Ring kondensierte Pyrido-[l ,2-a]-pyrimidinone, auf Verfahren zu deren Herstellung und auf pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen enthalten.

Die Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel:

.<cVn

(I)

worin _

n für 1 oder 2 steht,

Rj Wasserstoff, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Gruppe der Formel -CN, eine Gruppe der Formel -CONH2 oder eine Gruppe der Formel -COORg bedeutet, wobei Rg Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, die unsubstituiert oder durch Dialkylamino mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jeder Alkylgruppe substituiert ist,

R2, R3 und R4, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenyloxygruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,

A eine Bindung vervollständigt, so dass sich eine Doppelbindung ergibt, oder A, wenn Rt für -COORg steht, worin Rg die obige Bedeutung hat, auch eine Gruppe der Formel -CH2-darstellen kann, wodurch sich ein an den Pyridoring kondensierter Cyclopropanring ergibt, und Rfür a) Furyl, Thienyl oder Pyridyl, oder b) eine Gruppe der Formel steht, worin R5, R6und R7, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff, ein Halogenatom, Hydroxyl, Formyloxy, Alkanoyloxy mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Nitro oder eine Gruppe der Formel:

-PL

bedeuten, wobei R9 und R10, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, For-myl oder Alkanoyl mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder benachbarte Gruppen, die durch zwei der Symbole R5, Ré und R7 s dargestellt werden, zusammen eine Alkylendioxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bilden,

und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon. Der Schutzbereich der Erfindung umfasst auch alle möglichen Isomeren, z. B. Stereoisomere und optische Isomere und deren io Gemische der Formel I.

Die zur Identifizierung der Stellungen in den Verbindungen der Formel I verwendete Numerierung ist die übliche, wie die beiden folgenden Beispiele zeigen:

15

20

25

30

35

R

-N.

"R

10

Aus der obigen Definition der Bedeutungen des Symbols A ist ersichtlich, dass A ohne Rücksicht auf die Bedeutungen von Ri immer eine Bindung vervollständigen kann, so dass sich eine 40 Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 7 und 8 in den Verbindungen, worin n für 1 steht, bzw. zwischen den Kohlenstoffatomen 8 und 9 in den Verbindungen, worin n für 2 steht, ergibt, während A, wenn Ri für -COORg steht, nicht nur eine Bindung vervollständigen kann, sondern auch eine Gruppe der 45 Formel -CH2- darstellen kann.

Die Alkyl-, Alkoxy-, Alkanoyl- und Alkanoyloxygruppen können verzweigte oder unverzweigte Gruppen sein.

Wenn eines oder mehrere der Symbole Rt, R2, R3 und R4 für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, handelt es sich 50 vorzugsweise um eine Methylgruppe.

Wenn R8 eine unsubstituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, ist es vorzugsweise Methyl, Ethyl, Isopro-pyl, Hexyl oder n-Butyl.

Wenn eines oder mehrere der Symbole Rx, R2, R3 und R4 ein 55 Halogenatom bedeutet, ist es vorzugsweise Chlor oder Brom.

Wenn eines oder mehrere der Symbole R5, R^ und R7 für Halogen steht, ist es vorzugsweise Fluor oder Chlor.

Wenn eines oder mehrere der Symbole R5, R6 und R7 für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen steht, ist es vorzugsweise 60 Methyl oder Ethyl.

Wenn eines oder mehrere der Symbole R5, Rg und R7 für Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, ist es vorzugsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Isopropoxy.

Wenn R9 und/oder R10 für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffato-65 men steht, ist es vorzugsweise Methyl oder Ethyl.

Bevorzugte Alkanoyloxygruppen sind Acetoxy und Propio-nyloxy.

Bevorzugte Alkanoylgruppen sind Acetyl und Propionyl.

Bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen sind Verbindungen der Formel I, worin

Ri Wasserstoff, Chlor, Carboxyl, Methyl oder Alkoxycarbo-nyl mit j e 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, das unsubstituiert oder durch eine 2-N,N-Dialkylaminogruppe mit jeweils 1 oder 2 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylrest substituiert ist, bedeutet,

R2 für Wasserstoff steht,

R3 für Wasserstoff, Chlor, Methyl oder Methoxy steht, Rt für Wasserstoff steht,

A eine Bindung vervollständigt, wodurch sich eine Doppelbindung ergibt, oder A, falls Ri eine freie Carboxylgruppe bedeutet, auch eine Gruppe der Formel -CH2- darstellt, so dass sich ein an den Pyridoring kondensierter Cyclopropanring ergibt, n für 1 oder 2 steht, und Rfür a) Furyl, Thienyl oder Pyridyl, oder b) eine Gruppe der Formel:

steht, worin Rs, Rg und R7, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff, Chlor, Fluor, Alkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Amino, Dimethylamino oder Hydroxyl bedeuten oder benachbarte Gruppen, die durch zwei der Symbole R5, Rg und R7 dargestellt werden, zusammen eine Methylendioxygruppe bilden,

und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon. Beispiele von pharmazeutisch imbedenklichen Salzen sind entweder Salze mit anorganischen Basen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid und Aluminiumhydroxid, oder mit organischen Basen, wie Lysin, Triethylamin, Triethanolamin, Dibenzylamin, Methylbenzylamin, Di-(2-ethyl-hexyl)-amin, Piperidin, N-Ethylpiperidin, N,N-Diethylamino-ethylamin, N-Ethylmorpholin, 2-Phenylethylamin, N-Benzyl-ß-phenylethylamin, N-Benzyl-N,N-dimethylamin und die anderen unbedenklichen organischen Amine, sowie Salze mit anorganischen Säuren, z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure und Schwefelsäure sowie mit organischen Säuren, z.B. Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Fumarsäure, MethansulfonsäureundEthansulfonsäure. Bevorzugte Salze sind die Natriumsalze und die Kaliumsalze sowie die Hydrochloride der basischen Ester, z. B. derDiethylaminoethyl-ester und der Dimethylaminoethylester.

Beispiele von besonders bevorzugten erfindungsgemässen Verbindungen sind

3-Benzyliden-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta-[d]-py-rido-[l,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure

3-(2-Methyl-benzyliden)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclo-penta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure

3-(2,5-Dimethoxy-benzyliden)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure

3-(2,3-Dimethoxy-benzyliden)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure

3-(2-Methoxy-3-ethoxy-benzyIiden)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure

3-(3-Methyl-benzyliden)-l ,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclo-penta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure

3-(4-Methyl-benzyliden)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclo-penta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure

3-(2-Ethoxy-benzyliden)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclo-penta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure

660 485

3-(3-Ethoxy-benzyliden)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclo-penta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure

3-(4-Methoxy-benzyliden)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclo-penta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure

3-(4-Ethoxy-benzyliden)-l ,2,3,10-tetrahydro- 10-oxo-cyclo-penta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure

3-(2-Methoxy-benzyliden)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclo-penta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure

3-(3-Methoxy-benzyliden)-l ,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclo-penta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure

3-Benzyliden-7,8-methylen-1,2,3, 10-tetrahydro- 10-oxo-cy-clopenta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure

3-(2-Methyl-benzyliden)-7,8-methylen-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure

4-Benzyliden-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure

4-(2-Methyl-benzyliden)-l ,2,3,4-tetrahydro-l 1-oxo-l lH-py-rido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure

4-(3-Methyl-benzyliden)-l ,2,3,4-tetrahydro-l 1-oxo-l lH-py-rido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure

4-(4-Methyl-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-py-rido-[2,l-b]-ehinazolin-8-carbonsäure

4-(2-Methoxy-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure

4-(3-Methoxy-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure

4-(4-Methoxy-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure

4-(2-Ethoxy-benzyliden)-l ,2,3,4-tetrahydro-l 1-oxo-l lH-py-rido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure

4-(3-Ethoxy-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-py-rido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure

4-(4~Ethoxy-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-py-rido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure

4-(2,5-Dimethyl-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure

4-(2,3-Dimethoxy-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-HH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure

4-(2,5-Dimethoxy-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-HH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure

4-(2,6-Dichlor-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,1 -b]-chinazolin-8-carbonsäure

4-(3,4-Dichlor-benzyliden)-l ,2,3,4-tetrahydro-l 1-oxo-l 1H-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure

4-(3,4-Dimethoxy-benzyliden)-l ,2,3,4-tetrahydro-l 1-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure

4-(3,4-Methylendioxy-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure

4-(4-Fluor-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-py-rido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure

4-(2-Chlor-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-py-rido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure

4-(3-Chlor-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-py-rido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure

4-(4-Chlor-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-py-rido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure

4-(2-Methoxy-3-ethoxy-benzyliden)-l ,2,3,4-tetrahydro-l 1-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure

4-(2-Thenyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure

4-[(2-Pyridyl)-methylen]-l ,2,3,4-tetrahydro-l 1-oxo-l lH-py-rido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure

4-[(3-Pyridyl)-methylen]-l ,2,3,4-tetrahydro-l 1-oxo-llH-py-rido-[2, l-b]-chinazolin-8-carbonsäure

4-Benzyliden-8,9-methylen-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure

4-Benzyliden-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure-2-(N,N-diethylamino)-ethylester

5

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

660 485

4-Benzyliden-8-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-ll-on und

3-Benzyliden-7-methyl-l,2,3,10-tetrahydro-cyclopenta-[d]-pyrido-[l ,2-a]-pyrimidin-10-on und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon, insbesondere die Natriumsalze und die Hydrochloride der basischen Ester (z.B. der Ester mit 2-Diethylaminoethanol), und die Alkylester mit je 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, insbesondere die Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, n-Butyl- und He-xylester.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können mittels eines Verfahrens hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet, ist, dass man aus a) einer Verbindung der Formel:

worin n, R1; R2, R3 und R4 die obigen Bedeutungen haben, oder einem Salz davon und b) einem Aldehyd der Formel:

R-CHO (HI)

worin R die obige Bedeutung hat, welche Ausgangsstoffe man miteinander kondensiert, eine Verbindung der Formel I, worin A' eine Bindung vervollständigt, erhält, oder dass man eine Verbindung der Formel:

worin n, R, R2, R3, R, und R8 die obigen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon, welche bzw. welches man zur Bildung des Cyclopropanrings mit Dimethylsulfoxoniummethylid umsetzt, in eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 mit -COOR8 als Ri und mit einer CH2-Gruppe als A umwandelt.

Gewünschtenfalls kann man eine Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I überführen und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz überführen und/oder gewünschtenfalls ein Salz in eine freie Verbindung überführen und/oder gewünschtenfalls ein Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennen.

Bevorzugte Salze von Verbindungen der Formel II sind z. B. diejenigen mit anorganischen Basen, wie Natrium-, Kalium- und Calciumsalze sowie die Salze mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und Schwefelsäure.

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einem Aldehyd der Formel III wird vorzugsweise in Gegenwart von basischen Kondensationsmitteln, wie Natriumethylat, Natrium-methylat, Natriumhydrid, Natriumamid oder Kalium-tert.-buty-

lat, in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Dioxan, tert.-Butanol oder deren Gemischen, bei einer Temperatur, die vorzugsweise im Bereich von ca. 0 bisca. 120 °C liegt, ausgeführt.

Bevorzugte Salze einer Verbindung der Formel IV sind z.B. 5 diejenigen mit anorganischen Basen, wie Natrium-, Kalium- und Calciumsalze.

Die Cyclopropanierung einer Verbindung der Formel IV wird ausgeführt durch Umsetzung mit Dimethylsulfoxoniummethylid (hergestellt z.B. gemäss dem in J. Chem. Soc. 1967,2495 10 beschriebenen Verfahren), wobei man in der Regel in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid oder Dioxan oder deren Gemischen, arbeitet; die Temperatur liegt vorzugsweise im Bereich von 0 bis 50 °C, und die Reaktionsdauer ist im allgemei-15 nen kürzer als 5 Stunden, vorzugsweise kürzer als 2 Stunden. Vorzugsweise werden 1 bis 3 Mol, insbesondere 1 bis 1,5 Mol, des Reagens pro Mol der Verbindung der Formel IV verwendet.

Wie oben angegeben, kann eine Verbindung der Formel I nach bekannten Methoden in eine andere Verbindung der For-20 mei I übergeführt werden; z.B. kann eine Verbindung der Formel I, worin Rx eine veresterte Carboxylgruppe ist, in eine Verbindung der Formel I, worin Rx Carboxyl ist, übergeführt werden durch Hydrolyse, z. B. basische Hydrolyse, z. B. unter Verwendung von Natrium- oder Kaliumhydroxid in einem 25 Lösungsmittel, wie Wasser oder einem niederen aliphatischen Alkohol, wobei man bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis 150 °C arbeitet. Man kann auch die veresterte Carboxylgruppe in die Carboxylgruppe überführen durch Behandlung mit Lithiumbromid in Dimethylformamid bei einer 30 Temperatur über 50 °C oder durch Behandlung mit Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure oder Schwefelsäure in Essigsäure bei einer Temperatur über 50 °C.

Eine Verbindung der Formel I, worin Rj eine Gruppe der Formel -COOH ist, kann in eine Verbindung der Formel I, worin 35 Rj eine Gruppe der Formel -CONH2 ist, übergeführt werden, z. B. durch Umsetzung der Verbindung der Formell, worin Rt Carboxyl ist, mit Chlorkohlensäureethylester in Gegenwart von Triethylamin in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Dichlorethan, bei einer Temperatur 40 im Bereich von 0 bis 25 °C, so dass man das entsprechende gemischte Anhydrid erhält, das seinerseits in den gleichen Lösungsmitteln bei einer Temperatur von ca. 0 bis ca. 25 °C mit gasförmigem Ammoniak umgesetzt wird.

Eine Verbindung der Formel I, worin Rj eine Gruppe der 45 Formel -CONH2 ist, kann in eine Verbindung der Formel I, worin Rx eine Gruppe der Formel -CN ist, übergeführt werden durch Wasserabspaltung aus dem Amid, z.B. mit Hilfe von p-Toluolsulfonylchlorid in Pyridin und Dimethylformamid bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis ca. 50100 °C.

Eine Verbindung der Formel I, worin Rx Carboxyl ist, kann nach herkömmlichen Methoden in eine Verbindung der Formel I, worin Rj eine veresterte Carboxylgruppe -COORg ist, z.B. eine Carbalkoxygruppe, die unsubstituiert oder durch eine Di-55 (Ci-C4)-alkylaminogruppe substituiert ist, übergeführt werden, z.B. durch Umsetzen eines Alkalimetallsalzes der Säure mit einem geeigneten Alkylhalogenid in einem inerten Lösungsmittel, wie Aceton, Dioxan, Dimethylformamid oder Hexamethyl-phosphorsäuretriamid, bei einer Temperatur im Bereich von ca. 60 0 bis ca. 100 °C.

Eine Verbindung der Formel I, worin Rj Carboxyl ist, kann aber auch in eine Verbindung der Formel I, worin Rt eine wie oben definierte veresterte Carboxylgruppe ist, übergeführt werden durch Umsetzung mit SOCl2 in einem Lösungsmittel, wie 65Dioxan oder Dichlorethan, bei Rückflusstemperatur, so dass man das entsprechende Säurechlorid erhält, das seinerseits in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Dioxan, Dichlorethan, Methylenchlorid oder Chloroform, bei einer Temperatur

im Bereich von 0 bis ca. 50 °C mit einem geeigneten Alkylalkohol umgesetzt wird.

Freie Hydroxylgruppen als Substituenten in dem Phenylring können beispielsweise verethert werden durch Umsetzung mit einem geeigneten Alkylhalogenid in Gegenwart einer Base, wie NaOH, KOH, Na2C03) K2C03, NaH, NaNH2, Natriummethylat oder Natriumethylat, in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Dioxan, Aceton, Dimethylformamid, Hexamethyl-phosphorsäuretriamid, Tetrahydrofuran oder Wasser oder deren Gemischen, bei einer Temperatur, die vorzugsweise im Bereich von 0 bis ca. 150 °C liegt.

Ferner können die veretherten Hydroxylgruppen in freie Hydroxylgruppen übergeführt werden, z. B. durch Behandlung mit Pyridin-hydrochlorid oder mit einer starken Säure, wie HCl, HBr oder HI, oder mit einer Lewissäure, wie A1C13 oder BBr3.

Ferner kann eine freie Hydroxyl- oder Aminogruppe beispielsweise unter Anwendung herkömmlicher Methoden, die in der organischen Chemie wohlbekannt sind, in eine Alkanoyloxy-gruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bzw. eine Alkanoylamino-gruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen übergeführt werden.

Eine Nitrogruppe als Substituent an dem Phenylring kann in eine Aminogruppe übergeführt werden, beispielsweise durch Behandlung mit Stannochlorid in konzentrierter Salzsäure,

wobei man erforderlichenfalls ein organisches Colösungsmittel, wie Essigsäure, Dioxan oder Tetrahydrofuran, verwendet und bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und ca. 100 °C arbeitet.

Auch die fakultative Salzbildung aus einer Verbindung der Formel I sowie die Überführung eines Salzes in die freie Verbindung und die Auf trennung eines Isomerengemisches in die einzelnen Isomeren können nach herkömmlichen Methoden ausgeführt werden.

Beispielsweise kann die Trennung eines Gemisches von optischen Isomeren in die einzelnen Isomeren ausgeführt werden durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Base und anschliessende fraktionierte Kristallisation.

Die Verbindungen der Formel IIkönnenz. B. hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel:

R.

worin Rj, R2, R3 und R4 die obigen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel:

0

worin n und R8 die obigen Bedeutungen haben. Die Umsetzung zwischen einer Verbindung der Formel V und einer Verbindung der Formel VI kann z.B. ausgeführt werden in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels, wie Polyphosphorsäure (Poly-phosphorsäure bedeutet ein Gemisch von gleichen Gewichtsmengen 99%iger H3P04 und P205), Schwefelsäure, Methansul-fonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, bei einer Temperatur von 50 bis 150 °C; die Reaktion kann in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Essigsäure,

660 485

Ameisensäure, Benzol, Toluol, Xylol oder Ethylenglycolmono-methylether, ausgeführt werden, wird aber vorzugsweise in Abwesenheit eines Lösungsmittels ausgeführt.

Die Verbindungen der Formel IV könnenz. B. hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel:

RnOOC

R.

worin n, R2, R3, R, und R8 die obigen Bedeutungen haben, mit einem Aldehyd der Formel III, wobei man die gleichen experimentellen Bedingungen anwendet, wie sie oben für die Umsetzung zwischen einer Verbindung der Formel II und einem Aldehyd der Formel III definiert wurden.

Die Verbindungen der Formel VII können z.B. hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel:

RnOOC

worin R2, R3, R, und R8 die obigen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel VI, wobei man die gleichen experimentellen Bedingungen anwendet, wie sie oben für die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel V und einer Verbindung der Formel VI definiert wurden.

Die Verbindungen der Formel III, V, VI und VIII sind bekannte Verbindungen und können mittels herkömmlicher Methoden hergestellt werden; in einigen Fällen sind sie im Handel erhältliche Produkte.

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind brauchbar für die Prophylaxe und die Behandlung aller Krankheiten, bei denen inflammatorische und/oder anaphylaktische Mediatoren eine Rolle spielen, z. B. die allergischen Affektionen und die entzündlichen Krankheiten.

Daher sind die erfindungsgemässen Verbindungen brauchbar für die Prophylaxe und Behandlung von z.B. allergischer Rhinitis, Heuschnupfen, Urticaria, Dermatitis, und sie sind insbesondere wirksam für die Prophylaxe und Behandlung von allergischem Bronchialasthma.

Ferner sind die erfindungsgemässen Verbindungen auch brauchbar für die Behandlung von z.B. rheumatoider Arthritis und Osteoarthrose.

Die Aktivität der erfindungsgemässen Verbindungen wird z. B. durch die Tatsache gezeigt, dass sie in den folgenden biologischen Tests wirksam sind:

in vitro

1) Test der durch A 23187 ausgelösten SRS-Produktion aus peritonealen Rattenzellen gemäss M.K. Bach und J.R. Brashler (J. Immunol. 113, 2040,1974)

7

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

660 485

2) Test der durch Antigen ausgelösten SRS-Produktion aus zerkleinerter Meerschweinchenlunge gemäss W.E. Brocklehurst (J. Physiol. 151,416, I960): und in vivo

3) Test der durch IgG vermittelten passiven peritonealen Anaphylaxie bei der Ratte gemäss H. C. Morse, J. J. Bloch und K.F. Austen (Journal Immunology 101, 658,1968); und

4) Test der durch IgE vermittelten passiven cutanen Anaphylaxie (PCA) bei der Ratte gemäss A.M. J.N. Blair (Immunology 16, 749,1969).

Die Resultate dieser biologischen Tests zeigen, dass die erfindungsgemässen Verbindungen z.B. wirksam sind als Inhibitoren der immunologischen Freisetzung von Mediatoren, z. B. Histamin, aus den Mastzellen und als Inhibitoren der Erzeugung und/oder Freisetzung von anaphylaktischen Mediatoren, wie «slow reacting substances» (SRS), in dem peritonealen und in dem pulmonalen System, ausgelöst durch Challenge mit einem Ionophor oder mit einem Antigen.

Als bevorzugtes Beispiel einer Verbindung mit antiallergischer Aktivität kann die folgende genannt werden: 4-Benzyliden-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-car-bonsäure (interne Bezeichnung FCE 21273).

Die folgende Tabelle I zeigt z. B. die mit der Verbindung FCE 21273 erhaltene in vitro-Hemmung der SRS-Produktion aus peritonealen Rattenzellen und aus zerkleinerter Meerschweinchenlunge.

Tabelle I

Tabelle II

Verbindung

Antihelkogene

Aktivität

3-Benzyliden-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-

ED50 = 12 mg/kg

10H-cyclopenta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyri-

midin-7-carbonsäure

Sensibilisiertes System

FCE 21273

Hemmung der

Hg/ml

SRS-Produktion

Peritoneale Rattenzellen

1

50%

Zerkleinerte Meerschweinchen

~

lunge

10

47%

Ferner sind die erfindungsgemässen Verbindungen in vivo wirksam, z.B. zur Hemmung der umgekehrten passiven Arthus-Reaktion (RPAR), die ein Modell der durch einen Immunkomplex ausgelösten entzündlichen Reaktion ist, die durch die Wechselwirkung von Antigen und Antikörper eingeleitet wird und zur Bildung von präzipitierendem Immunkomplex führt, gefolgt von Komplementfixierung und Akkumulation von polymorphkernigen Leukozyten im Brennpunkt (D.K. Gemmell, J. Cottney und A. J. Lewis, Agents and Actions 9/1, Seite 107, 1979).

Z.B. ergibt die Verbindung FCE 21273 in dem obigen Test bei der Ratte eine ca. 30%ige Hemmung der RPAR, wenn sie oral in einer Dosierung von 100 mg/kg verabreicht wird.

Ferner wirken die erfindungsgemässen Verbindungen auf den Magen-Darm-Trakt; insbesondere haben sie antihelkogene und antisekretorische Wirkung und sind daher in der Therapie brauchbar, z. B. zur Prophylaxe und Behandlung von Ulcus pepticum, beispielsweise Ulcus duodeni, ventriculi und oeso-phagi, und zur Hemmung der Magensäuresekretion. Die antihelkogene Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen wird z. B. durch die Tatsache bewiesen, dass sie in dem Test der Hemmung von durch Beschränkung der Bewegungsfreiheit von Ratten hervorgerufenen Geschwüren nach der Methode von Bonfils et al [Thérapie (1960), 15,1096; Jap. J. Pharmac. (1968), 18, 9] wirksam sind.

Die folgende Tabelle II zeigt z. B. die angenäherten ED50-Werte der antihelkogenen Aktivität bei Ratten, die für eine der erfindungsgemässen Verbindungen nach oraler Verabreichung bestimmt wurden:

10

Die getestete Verbindung wurde eine Stunde vor der Immobilisierung per os (p.o.) verabreicht. Sechs männliche Sprague-Dawley-Ratten (100 bis 120 g), die 24 Stunden lang nichts 15 gefressen hatten, wurden für den Versuch verwendet. Ein quadratisches flexibles kleinmaschiges Drahtnetz wurde für die Immobilisierung verwendet, und 4 Stunden nach der Immobilisierung wurden die Ratten getötet, ihre Mägen entfernt und die Läsionen unter einem Präpariermikroskop gezählt. 20 Die erfindungsgemässen Verbindungen haben auch antisek-torische Wirkung, wie z. B. durch die Tatsache bewiesen, dass sie sich nach intraduodenaler Verabreichung bei der Hemmung der Magensaftsekretion bei Ratten nach der Methode von H. Shay et al [Gastroenter. (1945), 43,5] als wirksam erwiesen.

25 Eine der bevorzugten erfindungsgemässen Verbindungen mit antisekretorischer Aktivität ist z. B. die Verbindung 3-(2-Methyl-benzyliden)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure,dieindemobigenTest bei der Ratte nach intraduodenaler Verabreichung einen ange-30 näherten ED^-Wert von 10 mg/kg hat.

Im Hinblick auf ihren hohen therapeutischen Index können die erfindungsgemässen Verbindungen ohne Risiko in der Medizin verwendet werden. Z. B. ist die angenäherte akute Toxizität (LD50) der Verbindungen 3-Benzyliden-l,2,3,10-tetrahydro-10-35 oxo-cyclopenta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure, 3-(2-Methyl-benzyliden)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta-[d]-pyrido-[l ,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure und 4-Benzyliden-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-car-bonsäure bei der Maus, bestimmt mit einer einzigen Verabrei-40 chung bei zunehmenden Dosen und gemessen am 7. Tag nach dem Tag der Behandlung, per os höher als 800 mg/kg. Analoge Toxizitätsdaten wurden auch für die anderen erfindungsgemässen Verbindungen gefunden.

Die Dosierung hängt von dem Alter, dem Gewicht, dem 45 Zustand des Patienten und dem Weg der Verabreichung ab ; z. B. kann die für die orale Verabreichung an Erwachsene gewählte Dosierung im Bereich von ca. 50 bis ca. 200 mg pro Dosis, und zwar 1- bis 5-mal täglich, liegen.

Die Erfindung umfasst pharmazeutische Präparate, die eine so erfindungsgemässe Verbindung in Kombination mit einem geeigneten Träger oder Verdünnungmittel enthalten.

Die pharmazeutischen Präparate, die die erfindungsgemässen Verbindungen enthalten, werden gewöhnlich nach herkömmlichen Methoden hergestellt und in einer pharmazeutisch 55 geeigneten Form, z. B. in Form von wässrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, Aerosolen sowie Pulvern, Tabletten, Pillen, Gelatinekapseln, Sirupen, Tropfen, Suppositorien oder Crèmes oder Lotionen für die topische Anwendung, verabreicht.

60 Somit sind die pharmazeutischen Präparate für die orale Verabreichung, die die erfindungsgemässen Verbindungen enthalten, vorzugsweise Tabletten, Pillen oder Gelatinekapseln, die die Wirksubstanz zusammen mit Verdünnungsmitteln, wie Lactose, Dextrose, Saccharose, Mannit, Sorbit oder Cellulose, 65Gleitmitteln, z. B. Siliciumdioxid, Talkum, Stearinsäure, Magnesium- oder Calciumstearat und/oder Polyethylenglycole, oder auch Bindemitteln, wie Stärken, Gelatine, Methylceilulose, Carboxymethylcellulose, Gummiarabikum, Tragantgummi oder

Polyvinylpyrrolidon, Sprengmitteln, wie Stärken, Alginsäure, Alginate oder Natriumstärkeglycolat, schäumenden Gemischen, Farbstoffen, Süssungsmitteln, Netzmitteln, wie Lecithin, Poly-sorbate oder Laurylsulfate, und allgemein nicht toxischen und pharmakologisch inaktiven Substanzen, die in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden, enthalten.

Die genannten pharmazeutischen Präparate können in bekannter Weise hergestellt werden, z. B. durch Misch-, Granulier-, Tablettier-, Zuckerbeschichtungs- oder Filmbeschichtungs-prozesse.

Für die Behandlung von allergischem Asthma werden die erfindungsgemässen Verbindungen auch durch Inhalation verabreicht. Für eine derartige Verwendung geeignete Präparate können aus einer Suspension oder Lösung des aktiven Bestandteils, vorzugsweise in Form eines Salzes, wie des Natriumsalzes oder des Salzes mit Triethanolamin oder mit Tris-(hydroxyme-thyI)-aminomethan, in Wasser für die Verabreichung mit Hilfe eines herkömmlichen Zerstäubers bestehen.

Die Präparate können aber auch aus einer Suspension oder Lösung des aktiven Bestandteils in einem herkömmlichen verflüssigten Treibmittel, wieDichlordifluormethan oder Dichlorte-trafluorethan, bestehen, die aus einem Druckbehälter, d. h. einem Aerosolzerstäuber, verabreicht werden sollen. Wenn das Medikament in dem Treibmittel nicht löslich ist, kann es erforderlich sein, ein Colösungsmittel, wie Ethanol, Dipropylenglycol und Isopropylmyristat, und/oder ein oberflächenaktives Mittel zu dem Präparat zuzusetzen, um das Medikament in dem Treibmittelmedium zu suspendieren; derartige oberflächenaktive Mittel können beliebige oberflächenaktive Mittel sein, die gewöhnlich für diesen Zweck verwendet werden, wie nicht ionogene oberflächenaktive Mittel, z. B. Lecithin.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können auch in Form von Pulvern mit Hilfe eines geeigneten Einblaseapparates verabreicht werden, und in diesem Falle können die feinteiligen Pulver der aktiven Bestandteile mit einem Verdünnungsmittel, wie Lactose, gemischt werden.

Ferner können die erfindungsgemässen Verbindungen auch durch intradermale oder intravenöse Injektion in herkömmlicher Weise verabreicht werden.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können nicht nur bei der innerlichen Verabreichung, sondern auch in Präparaten für die topische Anwendung, z. B. als Crèmes, Lotionen oder Pasten für die Verwendung bei dermatologischen Behandlungen, Anwendung finden. Für diese Präparate kann der aktive Bestandteil mit herkömmlichen öligen oder emulgierenden Exci-pientien gemischt werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, sollen sie aber nicht einschränken.

Beispiel 1

3,8 g 2-Amino-5-chlor-pyridin wurden in Gegenwart von 38 g Polyphosphorsäure (erhalten aus 18,1 gP2Os und 19,9 g 99%iger H3PO4) unter Rühren bei 100 °C eine Stunde lang mit 9,2 g 2-Oxo-cyclopentancarbonsäure-ethylester umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Eiswasser verdünnt und mit 35%igem Natriumhydroxid bis pH = 6 neutralisiert.

Der Niederschlag wurde abfiltriert und aus Ethylacetat kristallisiert und ergab 3,5g7-Chlor-l,2,3,10-tetrahydro-cyclo-penta-[d]-pyrido-[l ,2-a]-pyrimidin-10-on vom Schmelzpunkt 146 bis 147 °C, die in Gegenwart von 3,38g Natriummethylat unter Rühren bei Rückflusstemperatur 68 h lang mit 6,7 g Benzaldehyd in 140 ml Methanol umgesetzt wurden. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und aus CH2C12/Aceton kristallisiert, wobei 3,12 g 3-Benzyliden-7-chlor-l,2,3,10-tetrahydro-cyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-10-on vom Schmelzpunkt 212 bis 213 °C erhalten wurden.

660 485

NMR (CF3COOD), Ô, ppm:

3,40 (br s) (4H, C-l- und C-2-Cyclopentanprotonen), 7,39 (m) (6H, Phenyl- und Methinprotonen),

8,27 (d), (1H, C-5-Proton),

8,50 (d.d) (1H, C-6-Proton),

9,47 (d) (1H, C-8-Proton).

In analoger Weise wurden, ausgehend von geeigneten halo-genierten 2-Amino-pyridinen, die folgenden Verbindungen hergestellt:

3-Benzyliden-7-brom-l,2,3,10-tetrahydro-cyclopenta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-10-on, Smp. 225-226 °C

3-Benzyliden-5,7-dichlor-l,2,3,10-tetrahydro-cyclopenta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-10-on, Smp. 248-250 °C und

3-Benzyliden-5,7-dibrom-l,2,3,10-tetrahydro-cyclopenta-[d]-pyrido-[l ,2-a]-pyrimidin-10-on.

Beispiel 2

4 g 7-Chlor-l ,2,3,10-tetrahydro-cyclopenta-[d]-pyrido-[l ,2-a]-pyrimidin-10-on, hergestellt gemäss Beispiel 1, wurden in Gegenwart von 1,65 g Natriummethylat bei Rückflusstemperatur 140 h lang mit 8,87 g 3,4,5-Trimethoxy-benzaldehyd in 160 ml Methanol umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und aus CH2C12/ Methanol kristallisiert, wobei 4,4 g 7-Chlor-3-(3,4,5-trimethoxy-benzyliden)-l ,2,3,10-tetrahydro-cyclopenta-[d]-pyrido-[ 1,2-a]-pyrimidin-10-on vom Schmelzpunkt 222 bis 223 °C erhalten wurden.

NMR (CDCI3), Ô, ppm:

3,13 (br s) (4H, Cyclopentanprotonen),

3,95 (br s) (9H, -OCH3),

6,82 (s) (2H, Phenylprotonen),

7,42 (br s) (1H, =CH-),

7,58 (d) (2H, C-5- und C-6-Protonen),

9,02 (t) (1H, C-8-Proton).

In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

7-Chlor-3-(2-methoxy-benzyliden)-l,2,3,10-tetrahydro-cyclopenta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-10-on, Smp. 236-237 °C

7-Chlor-3-(3-methoxy-benzyliden)-l,2,3,10-tetrahydro-cyclopenta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-10-on, Smp. 206-207 °C

7-Chlor-3-(4-methoxy-benzyliden)-l ,2,3,10-tetrahydro-cyclopenta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-10-on, Smp. 257-258 °C

7-Chlor-3-(2,3-dimethoxy-benzyliden)-l,2,3,10-tetrahydro-cyclopenta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-10-on, Smp. 243-245 °C

7-Chlor-3-(2,5-dimethoxy-benzyliden)-l,2,3,10-tetrahydro-cyclopenta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-10-on

7-Chlor-3-(3,4-dimethoxy-benzyliden)-l ,2,3,10-tetrahydro-cyclopenta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-10-on

7-Chlor-3-(3,4-methylendioxy-benzyliden)-l,2,3,10-tetra-hydro-cyclopenta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-10-on

7-Chlor-3-(2,3,4-trimethoxy-benzyliden)-1,2,3,10-tetrahy-dro-cyclopenta-[d]-pyrido-[l ,2-a]-pyrimidin-10-on, Smp. 222-224 °C

7-Chlor-3-(2-methyl-benzyliden)-l,2,3,10-tetrahydro-cyclo-penta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-10-on, Smp. 261-262 °C

7-Chlor-3-(4-methyl-benzyliden)-l,2,3,10-tetrahydro-cyclo-penta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-10-on, Smp. 235-237 °C

7-Chlor-3-(2-methoxy-3-ethoxy-benzyliden)-l,2,3,10-tetra-hydro-cyclopenta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-10-on

7-Chlor-3-(2-ethoxy-3-methoxy-benzyliden)-l,2,3,10-tetra-hydro-cyclopenta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-10-on

7-Brom-3-(2,3-dimethoxy-benzyliden)-l,2,3,10-tetrahydro-cyclopenta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-10-on

7-Chlor-3-(2,3-diethoxy-benzyliden)-l,2,3,10-tetrahydro-cy-clopenta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-10-on

5,7-Dichlor-3-(2-methoxy-3-ethoxy-benzyliden)-l ,2,3,10-te-

9

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

660 485

10

trahydro-cyclopenta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-10-on

5,7-Dichlor-3-(2-ethoxy-3-methoxy-benzyliden)-l,2,3,10-te-trahydro-cyclopenta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-10-on

5,7-Dichlor-3-(2,3-dimethoxy-benzyliden)-l,2,3,10-tetrahy-dro-cyclopenta-[d]-pyrido-[l ,2-a]-pyrimidin-10-on und

7-Chlor-3-(2,4-dimethoxy-benzyliden)-l,2,3,10-tetrahydro-cyclopenta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-10-on.

7-Chlor-3-(4-N,N-dimethylamino-benzyliden)-l,2,3,10-te-trahydro-cyclopenta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-10-on

7-Brom-3-(4-N,N-dimethylamino-benzyliden)-l,2,3,10-tetrahydro-cyclopenta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-10-on und 5,7-Dichlor-3-(4-N,N-dimethylamino-benzyliden)-l,2,3,10-tetrahydro-cyclopenta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-10-on.

Beispiel 3

3,5g7-Chlor-l,2,3,10-tetrahydro-cyclopenta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-10-on, hergestellt gemäss Beispiel 1, wurden in Gegenwart von 1,73 g Natriummethylat unter Rühren bei Rückflusstemperatur 36 h lang mit 3,4 g 2-Chlor-benzaldehyd in 150 ml Methanol umgesetzt.

Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und aus Chloroform kristallisiert, wobei3g7-Chlor-3-(2-chlor-benzyliden)-l,2,3,10-tetrahydro-cyclopenta-[d]-pyrido-[l ,2-a]-pyrimidin-10-on vom Schmelzpunkt 249 bis 250 °C erhalten wurden.

NMR (CF3COOD), ô, ppm:

3,34 (s) (4H, C-l- und C-2-Protonen),

7,45 (m) (3H, 3-, 4- und 5-Phenylprotonen),

7,70 (m) (1H, 6-Phenylproton),

7,91 (m) (1H, =CH-),

8,25 (d) (1H, C-5-Proton),

8,50 (d.d) (1H, C-6-Proton),

9,48 (d) (1H, C-8-Proton).

In analoger Weise wurden durch Umsetzung von geeigneten halogeniertenl,2,3,10-Tetrahydro-cyclopenta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidinen mit geeigneten substituierten Benzaldehyden die folgenden Verbindungen hergstellt:

7-Chlor-3-(3-chlor-benzyliden)-l,2,3,10-tetrahydro-cyclo-penta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-10-on, Smp. 270-272 °C

7-Chlor-3-(4-chlor-benzyliden)-l,2,3,10-tetrahydro-cyclo-penta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-10-on, Smp. 253-256 °C 7-Chlor-3-(2,6-dichlor-benzyliden)-l,2,3,10-tetrahydro-cyclopenta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-10-on, Smp. 234-236 °C

7-Chlor-3-(2,4-dichlor-benzyliden)-l,2,3,10-tetrahydro-cyclopenta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-10-on, Smp. 298-300 °C

7-Chlor-3-(3,4-dichlor-benzyliden)-l,2,3,10-tetrahydro-cyclopenta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-10-on, Smp. 279-280 °C

7-Brom-3-(2-chlor-benzyliden)-l,2,3,10-tetrahydro-cyclo-penta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-10-on

7-Brom-3-(3-chlor-benzyliden)-l,2,3,10-tetrahydro-cyclo-penta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-10-on

7-Brom-3-(4-chlor-benzyliden)-l,2,3,10-tetrahydro-cyclo-penta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-10-on

7-brom-3-(2,6-dichlor-benzyliden)-l,2,3,10-tetrahydro-cyclopenta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-10-on, Smp. 233-234 °C

7-Brom-3-(2,4-dichlor-benzyliden)-l,2,3,10-tetrahydro-cy-clopenta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-10-on

5,7-Dichlor-3-(2,6-dichlor-benzyliden)-l,2,3,10-tetrahydro-cyclopenta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-10-on, Smp. 164-166 °C

5,7-Dichlor-3-(2-chlor-benzyliden)-l ,2,3,10-tetrahydro-cy-clopenta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-10-on

5,7-Dichlor-3-(3-chlor-benzyliden)-l,2,3,10-tetrahydro-cy-clopenta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-10-on

5,7-Dichlor-3-(4-chlor-benzyliden)-l,2,3,10-tetrahydro-cy-clopenta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-10-on

7-Chlor-3-(4-fIuor-benzyliden)-l,2,3,10-tetrahydro-cyclo-penta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-10-on

7-Brom-3-(4-fIuor-benzyliden)-l,2,3,10-tetrahydro-cyclo-penta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-10-on

5,7-Dichlor-3-(4-fluor-benzyliden)-l,2,3,10-tetrahydro-cy-clopenta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-10-on

5,7-Dibrom-3-(4-fluor-benzyliden)-l,2,3,10-tetrahydro-cy-clopenta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-10-on

10 Beispiel 4

3,3 g 1,2,3,10-Tetrahydro-cyclopenta-[d]-pyrido-[l ,2-a]-pyri-midin-7-carbonsäuremethylester vom Schmelzpunkt 153 bis 154 °C wurden in Gegenwart von 2,97 gNatriummethylatunter Rühren bei Rückflusstemperatur 144 h lang mit 5,52 g 3-15 Methoxy-benzaldehyd in 145 g Methanol umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Ameisensäure und dann mit Wasser behandelt; die rohe Verbindung wurde durch Filtration gewonnen, mit Wasser neutral gewaschen und aus CH2Cl2/Methanol kristallisiert, wobei2,73 g 3-(3-20 Methoxy-benzyliden)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure vom Schmelzpunkt 310 bis 312 °C erhalten wurden.

NMR (CF3COOD), ô, ppm:

3,42 (br) (4H, Cyclopentanprotonen),

25 4,11 (s) (3H, OCH3),

7,2-7,6 (m) (4H, Phenylprotonen),

7,61 (br) (1H, =CH-),

8,41 (d) (1H, C-5-Proton),

9,11 (d.d) (1H, C-6-Proton),

30 10,20 (d) (1H, C-8-Proton).

In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

35 3-(2-Methoxy-benzyliden)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclo-penta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure,Smp.

322-324 °C

3-(4-Methoxy-benzyliden)-l ,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclo-penta-[d]-pyrido-[l ,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure, Smp.

40 368-370 °C

3-(2-Ethoxy-benzyliden)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclo-penta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidm-7-carbonsäure

3-(2,3-Dimethoxy-benzyliden)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure,Smp.

45 309-311 °C

3-(3-Ethoxy-benzyliden)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclo-penta-[d]-pyrido-[l ,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure, Smp.

328-332 °C

3-(2,5-Dimethoxy-benzyliden)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-

50 cyclopenta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure und

3-(3,4-Dimethoxy-benzyliden)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure.

55 Beispiel 5

5 g l,2,3,10-Tetrahydro-10-oxo-cyclopenta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäuremethylester vom Schmelzpunkt 153 bis 154 °C wurden in 300 ml Methanol, die 6,45 g Natriummethylat enthielten, unter Rühren bei Rückflusstemperatur 96 h lang 60 mit 10,9 g Benzaldehyd umgesetzt. Nach dem Abkühlen und Einengen im Vakuum auf ein kleines Volumen wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Essigsäure und dann mit Wasser behandelt; die rohe Verbindung wurde durch Filtration gewonnen, mit Wasser neutral gewaschen und aus CH2Cl2/Methanol 65und dann aus Dioxan kristallisiert, wobei 3,25 g 3-Benzyliden-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyri-midin-7-carbonsäure vom Schmelzpunkt 309 bis 310 °C erhalten wurden.

NMR (CF3COOD), ô, ppm:

3,44 (m) (4H, Cyclopentanprotonen),

7,68 (m) (6H, =CH- und Phenylprotonen),

8,44 (d) (1H, C-5-Proton),

9,15 (d.d) (1H, C-6-Proton),

10,23 (d) (1H, C-8-Proton),

In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

3-(3-Methyl-benzyliden)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclo-penta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure

3-(4-Methyl-benzyliden)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclo-penta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure

3-(2,5-Dimethyl-benzyliden)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cy-clopenta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure

3-(2,4-Dimethyl-benzyliden)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cy-clopenta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure

3-(4-Fluor-benzyÜden)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclo-penta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure

3-(3-Chlor-benzyliden)-l ,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclo-penta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure,Smp. 318-320°C

3-(2-Methyl-benzyliden)-l ,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclo-penta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure,Smp. 300-302 °C

3-(2,6-Dichlor-benzyliden)-l ,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta-[d]-pyrido-[l ,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. 292-295 °C

3-(2,4-Dichlor-benzyliden)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cy-clopenta-[d]-pyrido-[l ,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure

3-(3,4-DicWor-benzyliden)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cy-clopenta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure

3-(4-N,N-Dimethylamino-benzyliden)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. 330-340 °C (Zers.) und

3-(2-Chlor-benzyliden)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclo-penta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure.

Beispiel 6

3,12g 1,2,3,10-Tetrahydro-10-oxo-cyclopenta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure wurden in 145 ml Methanol, die 2,9 g Natriummethylat enthielten, unter Rühren bei Rückflusstemperatur 144 h lang mit 4,86 g 2-Methyl-benzaldehyd umgesetzt. Nach dem Abkühlen und dem Einengen im Vakuum auf ein kleines Volumen wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Essigsäure und dann mit Wasser behandelt; die rohe Verbindung wurde durch Filtration gewonnen, mit Wasser neutral gewaschen und aus CH2Cl2/MethanoI und dann aus Dioxan kristallisiert, wobei 1,9 g3-(2-Methyl-benzyliden)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta-[d]-pyrido-[l ,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure vom Schmelzpunkt 300 bis 302 °C erhalten wurden. NMR (CF3COOD), Ô, ppm:

2,49 (s) (3H, -CH3),

3,36 (s) (4H, Cyclopentanprotonen),

7,42 (m) (3H, Phenylprotonen),

7,64 (m) (1H, Phenylproton),

7,81 (bs) (1H, =CH-),

8,40 (d) (1H, C-5-Proton),

9,11 (d.d) (1H, C-6-Proton),

10,23 (d) (1H, C-8-Proton).

In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

3-(4-Ethoxy-benzyliden)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclo-penta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure

3-(3,4-Methylendioxy-benzyliden)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta-[d]-pyrido-[l ,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure und

3-(2,3,4-Trimethoxy-benzyliden)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure.

11 660 485

Beispiel 7

2,7g3-(3-Ethoxy-benzyliden)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta-[d]-pyrido-[l ,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure, hergestellt gemäss Beispiel 4, wurden unter Rühren mit 54 ml 37%iger 5 HCl in 54 ml Essigsäure 20 h lang auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann unter Rühren mit wässrigem Natriumacetat behandelt; durch Abfiltrieren und Kristallisation des Niederschlages aus Dimethylformamid erhielt man 1,85 g 3-10 (3-Hydroxy-benzyliden)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclo-penta-[d]-pyrido-[l ,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure vom Schmelzpunkt über 320 °C.

Beispiel 8

5 g 7-Methyl-l ,2,3,10-tetrahydro-cyclopenta-[d]-pyrido-[l ,2-15 a]-pyrimidin-10-on wurden in Gegenwart von 6,8 g Natrium-methylat bei Rückflusstemperatur 96 h lang mit 13,2 g Benzaldehyd in 200 ml Methanol umgesetzt. Nach dem Abkühlen und dem Einengen im Vakuum auf ein kleines Volumen wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser neutral gewaschen ; 20 durch Kristallisation aus CH2Cl2/Methanol wurde 3-Benzyliden-7-methyl-l,2,3,10-tetrahydro-cyclopenta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-10-on vom Schmelzpunkt 197 bis 199 °C erhalten. NMR (CDC13 ), Ô, ppm:

2,45 (s) (3H, CH3),

25 3,10 (bs) (4H, C-l- und C-2-Protonen),

7,2-7,7 (m) (8H, =CH- und C-5- und C-6- und Phenylprotonen),

8,80 (bs) (1H, C-8-Proton).

In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen her-30 gestellt:

3-(3-Methoxy-benzyliden)-7-methyl-l,2,3,10-tetrahydro-cy-clopenta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-10-on

3-(2-Methoxy-benzyliden)-7-methyl-l,2,3,10-tetrahydro-cy-clopenta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-10-on 35 3-(4-Methoxy-benzyliden)-7-methyl-l,2,3,10-tetrahydro-cy-clopenta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-10-on

3-(2,6-Dichlor-benzyliden)-7-methyl-l,2,3,10-tetrahydro-cyclopenta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-10-on, Smp. 210-211 °C 3-(2-Methyl-benzyliden)-7-methyl-l,2,3,10-tetrahydro-cy-40 clopenta-[d]-pyrido-[l ,2-a]-pyrimidin-10-on

3-(3-Methyl-benzyliden)-7-methyl-l ,2,3,10-tetrahydro-cyclopenta-[d]-pyrido-[l ,2-a]-pyrimidin-10-on und 3-(4-Methyl-benzyliden)-7-methyl-l,2,3,10-tetrahydro-cyclopenta-[d]-py-rido-[l,2-a]-pyrimidin-10-on.

45

Beispiel 9

4g5-Methoxy-l,2,3,10-tetrahydro-cyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-10-on vom Schmelzpunkt 212 bis 214 °C wurden in Gegenwart von 4 g Natriummethylat bei Rückflusstempe-50 ratur 150 h lang mit 8 g Benzaldehyd in 150 ml Methanol umgesetzt. Nach dem Abkühlen und dem Einengen im Vakuum auf ein kleines Volumen wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser neutral gewaschen; durch Kristallisation aus Dioxan erhielt man 2,5 g 3-Benzyliden-5-methoxy-l ,2,3,10-tetrahydro-55 cyclopenta-[d]-pyrido-[l ,2-a]-pyrimidin-10-on vom Schmelzpunkt 229 bis 230 °C.

NMR (DMSO d6), Ô, ppm:

3,26 (bs) (4H, C-l- und C-2-Protonen),

4,20 (s) (3H, OCH3 ),

60 7,5-7,9 (m) (8H, =CH- und C-6- und C-7- und Phenylprotonen),

8,90 (d.d) (1H, C-8-Proton).

In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

65 3-(2-Chlor-benzyliden)-5-methoxy-l ,2,3,10-tetrahydro-cyclopent a-[d] -pyrido- [l,2-a]-pyrimidin-10-onund

3-(2,6-Dichlor-benzyliden)-5-methoxy-l,2,3,10-tetrahydro-cyclopenta-[d]-pyrido-[2,l-a]-pyrimidin-10-on, Smp. 247-248 °C.

660 485

12

Beispiel 10

1,8 g Trimethyl-sulfoxoniumiodid wurden unter Rühren bei Raumtemperatur 60 min lang mit 0,39 g 50%igem Natriumhydrid in 30 ml Dimethylformamid umgesetzt ; dann wurde eine Lösung von2,49g3-Benzyliden-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta-[d]-pyrido-[l ,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäuremethylester vom Schmelzpunkt 248 bis 250 °C in 30 ml Dimethylformamid zugesetzt. Man liess das Gemisch bei Raumtemperatur eine Stunde lang reagieren ; dann wurde es mit Eiswasser verdünnt und mit Essigsäure neutralisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen und ergab 2,55 g 3-Benzyliden-7,8-methy-len-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäuremethylester vom Schmelzpunkt 185 bis 187 °C. Dieser wurde bei Rückflusstemperatur 15 min lang mit 90 ml einer 0,5%igen Lösung von KOH in 95%igem Ethanol behandelt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Essigsäure angesäuert und mit Wasserverdünnt; der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und aus CH2Cl2/Methanol kristallisiert, wobei 1,8 g 3-Benzyliden-7,8-methylen-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-py rimidin-7-carbonsäure vom Schmelzpunkt230 bis 240 °C unter Zersetzung erhalten wurden.

NMR (CF3COOD), Ô, ppm:

1,19 (t) (1H, 7,8-Methylenproton),

2,91 (d.d) (1H, 7,8-Methylenproton),

3,32 (br s) (4H, Cyclopentanprotonen),

3,51 (d.d) (1H, C-8-Proton),

7,01 (d) (1H, C-5-Proton),

7,45 (m) (1H =CH-),

7,58 (br s) (5H, Phenylprotonen),

8,26 (d) (1H, C-6-Proton).

In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

3-(2-Methyl-benzyliden)-7,8-methylen-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. 254-256 °C

3-(2-Methoxy-benzyliden)-7,8-methylen-l,2,3,10-tetra-hydro-10-oxo-cyclopenta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-7-carbon-säure

3-(3-Methoxy-benzyliden)-7,8-methylen-l,2,3,10-tetra-hydro-10-oxo-cyclopenta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-7-carbon-säure

3-(4-Methoxy-benzyliden)-7,8-methylen-l ,2,3,10-tetra-hydro-10-oxo-cyclopenta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-7-carbon-säure

3-(2,3-Dimethoxy-benzyliden)-7,8-methylen-l,2,3,10-tetra-hydro-10-oxo-cyclopenta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-7-carbon-säure

3-(4-Fluor-benzyliden)-7,8-methylen-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure 3-(3-Methyl-benzyliden)-7,8-methylen-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure 3-(4-Methyl-benzyliden)-7,8-methylen-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure und

3-(2-Ethoxy-benzyliden)-7,8-methylen-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure.

Beispiel 11

Eine Suspension von 3,2 g 3-Benzyliden-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure in 70 ml Dioxan und 30 ml Tetrahydrofuran wurde in Gegenwart von 4,05 g Triethylamin unter Rühren bei 15 °C 2 h lang mit 4,55 g Chlorkohlensäureethylester umgesetzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch unter Rühren 30 min lang mit200 ml Dioxan, die mit gasförmigem Ammoniak gesättigt waren, behandelt. Nach dem Verdünnen mit Eiswasser und der Neutralisation mit HCl wurde der Niederschlag abfiltriert und durch Waschen mit Dimethylformamid gereinigt, wobei 2,52 g 3-Benzyliden-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyri-midin-7-carboxamid vom Schmelzpunkt 350 bis 357 °C erhalten 5 wurden.

NMR (CF3COOD), Ô, ppm:

3,40 (bs) (4H, C-l- und C-2-Protonen),

7,6 (m) (6H, =CH- und Phenylprotonen),

8,42 (d) (1H, C-5-Proton),

10 9,03 (d.d) (1H, C-6-Proton),

10,09 (d) (1H, C-8-Proton).

Beispiel 12

l,9g3-Benzyliden-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta-15 [d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-7-carboxamid wurden in Gegenwart von 2 ml Pyridin unter Rühren bei Raumtemperatur 24 h lang mit 2,28 g p-Toluolsulfonylchlorid in 80 ml Dimethylformamid umgesetzt. Durch Verdünnen mit Eiswasser erhielt man einen Niederschlag, der abfiltriert und mit CH2Cl2/Isopropyl-20 ether kristallisiert wurde, wobei 1,25 g 3-Benzyliden-7-cyano-l,2,3,10-tetrahydro-cyclopenta-[d]-pyrido-[2,l-a]-pyrimidin-10-on vom Schmelzpunkt 285 bis 287 °C erhalten wurden. NMR (CF 3COOD/CDCI3), ô, ppm:

3,34 (bs) (4H, C-l- und C-2-Protonen),

7,52 (bs) (6H, =CH- und Phenylprotonen),

8,45 (m), (2H, C-5- und C-6-Protonen),

9,76 (bs) (1H, C-8-Proton).

25

Beispiel 13

lg3-Benzyliden-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure wurde unter Rühren bei 100 °C 72 h lang mit 3,75 g Ethyliodid und 3,3 g wasserfreiem K2CO 3 in 10 ml Dimethylformamid umgesetzt. Nach dem Abkühlen und Verdünnen mit Eiswasser wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser neutral gewaschen; es wurden 0,9 g 3-Benzyliden-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta-[d]-pyrido-[1,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäureethylester vom Schmelzpunkt 225 bis 227 °C erhalten.

In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

3-(2-Methoxy-benzyliden-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclo-penta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäureethylester

3-(3-Methoxy-benzyliden)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclo-penta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäureethylester

3-(2,3-Dimethoxy-benzyliden)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäureethyl-ester

3-(4-Fluor-benzyliden)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclo-penta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäureethylester

3-Benzyliden-7,8-methylen-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cy-clopenta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäureethylester

3-(4-Methoxy-benzyliden)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclo-penta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäureethylester und 3-(2-Methyl-benzyliden)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclo-55penta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäureethylester.

Beispiel 14

3-Benzyliden-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta-[d]-60 pyrido-[l ,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure wurde bei 60 °C 10 min lang mit der stöchiometrischen Menge Natriummethylat in Methanol behandelt.

Nach Einengen im Vakuum auf ein kleines Volumen wurde der Niederschlag abfiltriert und mit einer kleinen Menge kaltem 65 Methanol und dann mit Hexan gewaschen; es wurde das Natriumsalzvon3-Benzyliden-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta-[d]-pyrido-[l ,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure vom Schmelzpunkt über 300 °C erhalten.

30

35

40

45

50

In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

Natrium-3-(2-methoxy-benzyliden)-l ,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-7-carboxylat

Natrium-3-(3-methoxy-benzyliden)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-7-carboxylat

Natrium-3-(4-methoxy-benzyliden)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-7-carboxylat

Natrium-3-(4-fluor-benzyliden)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-7-carboxylat

Natrium-3-benzyliden-7,8-methylen-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-7-carboxylat

Natrium-3-(2-methyl-benzyliden)-l ,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta-[d]-pyrido-[l ,2-a]-pyrimidin-7-carboxylat und

Natrium-3-(2,3-dimethoxy-benzyliden)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-7-carboxylat.

Beispiel 15

9 g l,2,3,4-Tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazo-lin-8-carbonsäuremethylester vom Schmelzpunkt 123 bis 124 °C wurden in Gegenwart von 7,3 g Natriummethylat unter Rühren bei Rückflusstemperatur 140 h lang mit 11g Benzaldehyd in 250 ml Methanol umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt; der Niederschlag wurde abfiltriert und mit wenig Methanol gewaschen und dann in Wasser gelöst.

Durch Ansäuern mit Essigsäure erhielt man einen Niederschlag, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Aceton gelöst wurde ; durch Behandlung mit der stöchiometrischen Menge 37%iger HCl bildete sich das schwach lösliche 4-Benzyli-den-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-HH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure-hydrochlorid vom Schmelzpunkt über 300 °C, das durch Filtration gewonnen und gründlich mit Aceton gewaschen wurde.

Durch Behandlung mit wässrigem Kaliumcarbonat, um die freie Verbindung zu erhalten, und anschliessende Kristallisation aus CH2Cl2/Methanol erhielt man 2,9 g 4-Benzyliden-l ,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-HH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure vom Schmelzpunkt 261 bis 263 °C.

NMR (CF3COOD), Ô, ppm:

2,10 (m) (2H, C-2-Protonen),

3,06 (m) (4H, C-l- und C-3-Protonen),

7,55 (bs) (5H, Phenylprotonen),

7,76 (bs) (1H, =CH-),

8,39 (d), (1H, C-6-Proton),

9,06 (dd) (1H, C-7-Proton),

10,13 (d) (1H, C-9-Proton).

Beispiel 16

2,5 g 1,2,3,4-Tetrahydro-11 -oxo-1 lH-pyrido-[2,1-b]-chinazo-lin-8-carbonsäuremethylester wurden in Gegenwart von 4,3 g Kalium-tert.-butylat unter Rühren bei Rückflusstemperatur 8 h lang mit 2,6 g 2-Methoxy-benzaldehyd in 75 ml tert.-Butanol umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt und der Niederschlag abfiltriert und mit wenig Methanol gewaschen und dann in Wasser, das NaHC03 enthielt, gelöst; die Lösung wurde mit 23%iger HCl bis pH = 4 angesäuert und der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser neutral gewaschen. Durch Kristallisation aus Aceton erhielt man 1,1 g4-(2-Methoxybenzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-HH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäurevom Schmelzpunkt 300 °C unter Zersetzung.

NMR CDCI3COOD), Ô, ppm:

1,93 (m) (2H, C-2-Protonen),

2,84 (m) (4H, C-l- und C-3-Protonen),

3,81 (s) (3H, -OCH3),

13 660 485

6,80-7,50 (m) (4H, Phenylprotonen),

7,70 (bs) (1H, =CH-),

8,17 (d) (1H, C-6-Proton),

8,69 (dd) (1H, C-7-Proton),

5 9,73 (d) (1H, C-9-Proton).

Beispiel 17

Durch Arbeiten nach Beispiel 15 und 16 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: io 4-(3-Methyl-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-l 1-oxo-l 1H-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure, Smp. 281-284 °C

4-(4-Methyl-benzyliden)-l ,2,3,4-tetrahydro-l 1-oxo-l lH-py-rido-[2,1 -b]-chinazolin-8-carbonsäure

4-(2-Methyl-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-15 pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure, Smp. 295-300°C (Zers.)

4-(3-Methoxy-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure, Smp. 239-243 °C 4-(4-Methoxy-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-20 pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure, Smp. 263-267 °C 4-(2-Ethoxy-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure, Smp. 269-271 °C

4-(3-Ethoxy-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure, Smp. 257-260 °C 25 4-(4-Ethoxy-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure, Smp. 285-288 °C 4-(2,5-Dimethyl-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-1 lH-pyrido-[2,1 -b]-chinazolin-8-carbonsäure, Smp. 225-227 °C 4-(2,3-Dimethoxy-benzyliden)-l ,2,3,4-tetrahydro-l 1-oxo-30 llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure, Smp. 280-285 °C (Zers.)

4-(2,5-Dimethoxy-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-HH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure, Smp. 265-268 °C 4-(3,4-Dimethoxy-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-35 llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure, Smp. 266-268 °C 4-(3,4-Methylendioxy-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-11-oxo-1 lH-pyrido- [2,1-b] -chinazolin-8-carbonsäure, Smp.

294-297 °C

4-(4-Fluor-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-l 1 -oxo-11H-40 pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure, Smp. 270-274 °C 4-(2-Chlor-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-l 1-oxo-l 1H-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure, Smp. 245-247 °C 4-(3-Chlor-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure, Smp. 285-293 °C 45 4-(4-Chlor-benzyliden)-l ,2,3,4-tetrahydro-l 1-oxo-l 1H-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure, Smp. 320-327 °C

4-(2-Methoxy-3-ethoxy-benzyliden)-l ,2,3,4-tetrahydro-l 1-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure,Smp.

210-212 °C

50 4-(2-Thenyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure, Smp. 296-299 °C

4-[(2-Pyridyl)-methylen]-l ,2,3,4-tetrahydro-l 1-oxo-l lH-py-rido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure

4-[(3-Pyridyl)-methylen]-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-py-55 rido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure

4-[(4-Pyridyl)-methyIen]-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-py-rido-[2, l-b]-chinazolin-8-carbonsäure

4-(2-Furfuryliden)-l ,2,3,4-tetrahydro-l 1-oxo-l lH-pyrido-[2, l-b]-chinazolin-8-carbonsäure 60 4-(2,4-Dimethoxy-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure

4-(3,5-Dimethoxy-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure

4-(2-Ethoxy-3-methoxy-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-65 oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure

4-(2,3,4-Trimethoxy-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure, Smp. 225-230 °C (Zers.)

660 485

14

4-(3,4,5-Trimethoxy-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure, Smp. 259-261 °C 4-(2,4,5-Trimethoxy-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure

4-(3-Hydroxy-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure

4-(4-Hydroxy-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure

4-(2-Nitro-benzyliden)-l ,2,3,4-tetrahydro-11-oxo-1 lH-py-rido-[2, l-b]-chinazolin-8-carbonsäure

4-(3-Nitro-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-py-rido-[2,l-b]-chinazoIin-8-carbonsäure

4-(4-Nitro-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-py-rido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure

4-(4-Dimethylamino-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-HH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure, Smp. 262-267 °C 4-(2,6-Dichlor-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure, Smp. 320-330 °C (Zers.)

4-(3,4-Dichlor-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure, Smp. 285-290 °C (Zers.)

4-(2,4-Dichlor-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure, Smp. 260-265 °C (Zers.)

4-(2,4-Dimethyl-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure

4-(2-Isopropoxy-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure

4-(3-Isopropoxy-benzyliden7-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-HH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure

4-(4-Isopropoxy-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure

4-(2-Propoxy-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazoIin-8-carbonsäure

4-(3-Propoxy-benzyliden)-l,2,-3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäureund

4-(4-Propoxy-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure.

Beispiel 18

Durch Arbeiten gemäss Beispiel 16, ausgehend von 1,2,3,10-Tetrahydro-10-oxo-cyclopenta-[d]-pyrido-tl,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäuremethylester und unter Verwendung geeigneter hete-rocyclischer Aldehyde, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

3-(2-Thenyliden)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure, Smp. 32S-327 °C

3-[(2-Pyridyl)-methylen]-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclo-penta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure

3-[(3-Pyridyl)-methylen]-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclo-penta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure

3-[(4-Pyridyl)-methylen]-l ,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclo-penta-[d]-pyrido-[l ,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure und

3-(2-Furfuryliden)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure.

Beispiel 19

Durch Arbeiten gemäss Beispiel 15 und 16, ausgehend von geeigneten substituierten l,2,3,4-Tetrahydro-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-l-onen, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

4-Benzyliden-l,2,3,4-tetrahydro-llH-pyrido-[2,l-b]-china-zolin-ll-on

4-(2-Methyl-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-ll-on, Smp. 130-131 °C

4-(2-Chlor-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-ll-on, Smp. 145-146 °C

4-Benzyliden-8-chlor-l ,2,3,4-tetrahydro-l lH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-ll-on

8-Chlor-4-(2-methyl-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-ll-on, Smp. 189-190 °C 5 8-Chlor-4-[(3-pyridyl)-methylen]-l,2,3,4-tetrahydro-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-ll-on, Smp. 201-202 °C

4-Benzyliden-8-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-ll-on

4-Benzyliden-7-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-llH-pyrido-[2,l-io b]-chinazolin-ll-on

4-(2-Methoxy-benzyliden)-8-l,2,3,4-tetrahydro-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-ll-on

4-(3-Methoxy-benzyliden)-8-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-ll-on 15 4-(2,6-Dichlor-benzyliden)-8-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-HH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-ll-on

4-(4-Methoxy-benzyliden)-8-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-ll-on

4-(2,3-Dimethoxy-benzyliden)-8-methyl-l ,2,3,4-tetrahydro-20 HH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-ll-on

4-(2,5-Dimethoxy-benzyliden)-8-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-HH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-ll-on

4-(2-Methoxy-3-ethoxy-benzyliden)-8-methyl-l,2,3,4-tetra-hydro-HH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-ll-on 25 4-(2,5-Dimethyl-benzyliden)-8-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-ll-on

8-Methyl-4-(2-methyl-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-ll-on

8-Methyl-4-(3-methyl-benzyliden)-l ,2,3,4-tetrahydro-llH-30 pyrido-[2,l-b]-chinazolin-ll-on

8-Methyl-4-(4-methyl-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-ll-on

8-Methyl-4-(2-thenyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-ll-on 35 8-Methyl-4-[(2-pyridyl)-methylen]-l,2,3,4-tetrahydro-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-ll-on

8-Methyl-4-[(3-pyridyl)-methylen]-l,2,3,4-tetrahydro-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-ll-on und

8-Methyl-4-[(4-pyridyl)-methylen]-l,2,3,4-tetrahydro-llH-40 pyrido-[2,l-b]-chinazolin-ll-on.

Beispiel 20

1 g 4-Benzyliden-l ,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-45 b]-chinazolin-8-carbonsäure wurde unter Rühren bei Raumtemperatur 24 h lang mit 1,25 g Methyliodid und 1,15 g wasserfreiem K2C03 in 40 ml Dimethylformamid umgesetzt. DurchVerdün-nen mit Eiswasser bildete sich ein Niederschlag, der abfiltriert und mit Wasser neutral gewaschen wurde; es wurden 0,9 g 4-50Benzyliden-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chi-nazolin-8-carbonsäuremethylester vom Schmelzpunkt 166 bis 168 °C erhalten.

In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

55 4-Benzyliden-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäureethylester

4-(2-Methyl-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-py-rido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäuremethylester

4-(3-Methyl-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-py-60rido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäuremethylester

4-(4-Methyl-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-py-rido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäuremethylester

4-(2-Methoxy-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäuremethylester 65 4-(3-Methoxy-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazoiin-8-carbonsäuremethylester und

4-(4-Methoxy-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäuremethylester.

Beispiel 21

1,8 g Trimethyl-sulfoxoniumiodid wurden unter Rühren bei Raumtemperatur 60 min lang mit 0,39 g 50%igem Natriumhydrid in 20 ml Dimethylformamid umgesetzt; dann wurde eine Lösung von 2,7 g 4-Benzyliden-l ,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2, l-b]-chinazolin-8-carbonsäuremethylester in 30 ml Dimethylformamid zugesetzt. Man liess das Gemisch bei Raumtemperatur eine Stunde lang reagieren; dann wurde es mit Eiswasser verdünnt und mit Essigsäure neutralisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen und ergab 2,25 g 4-Benzyliden-8,9-methylen-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2, l-b]-chinazolin-8-carbonsäuremethylester vom Schmelzpunkt228 bis 230 °C, der bei Rückflusstemperatur 15 min lang mit 80 ml einer 0,5%igen Lösung von KOH in 95%igem Ethanol behandelt wurde. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Essigsäure angesäuert und mit Wasser verdünnt; der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und aus CH2Cl2/Methanol kristallisiert, wobei 1,3 g 4-Benzyliden-8,9-methylen-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure vom Schmelzpunkt 240 bis 243 °C erhalten wurden.

In analoger Weise wurden die folgenden Vebrindungen hergestellt:

4-(2-Methyl-benzyliden)-8,9-methylen)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-HH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure

4-(3-Methyl-benzyliden)-8,9-methylen-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure

4-(4-Methyl-benzyliden)-8,9-methylen-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure

4-(2-Methoxy-benzyliden)-8,9-methylen-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure

4-(3-Methoxy-benzyliden)-8,9-methylen-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure

4-(4-Methoxy-benzyliden)-8,9-methylen-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure

4-(2-Ethoxy-benzyliden)-8,9-methylen-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure

4-(3-Ethoxy-benzyliden)-8,9-methylen-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure

4-(4-Ethoxy-benzyliden)-8,9-methylen-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-HH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure

4-(2,5-Dimethyl-benzyliden)-8,9-methylen-l,2,3,4-tetra-hydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure

4-(2,3-Dimethoxy-benzyliden)-8,9-methylen-l,2,3,4-tetra-hydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure

4-(2,5-Dimethoxy-benzyliden)-8,9-methylen-l,2,3,4-tetra-hydro-ll-oxo-HH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure

4-(3,4-Dimethoxy-benzyliden)-8,9-methylen-l,2,3,4-tetra-hydro-ll-oxo-HH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure

4-(2,3,4-Trimethoxy-benzyliden)-8,9-methylen-l ,2,3,4-te-trahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure 4-(3,4,5-Trimethoxy-benzyliden)-8,9-methylen-l,2,3,4-te-trahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure 4-(3,4-Methylendioxy-benzyliden)-8,9-methylen-l,2,3,4-te-trahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure 4-(4-Fluor-benzyliden)-8,9-methylen-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-HH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure

4-(2-Chlor-benzyliden)-8,9-methylen-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-HH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure

4-(3-Chlor-benzyliden)-8,9-methylen-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure

4-(4-Chlor-benzyliden)-8,9-methylen-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-HH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure

4-(2,6-Dichlor-benzyliden)-8,9-methylen-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-HH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure

4-(3,4-Dichlor-benzyliden)-8,9-methylen-l ,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure

15 660 485

4-(2-Methoxy-3-ethoxy-benzyliden)-8,9-methylen-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure

4-(2-Thenyliden)-8,9-methylen-l ,2,3,4-tetrahydro-l 1-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure 5 4-[(2-Pyridyl)-methylen]-8,9-methylen-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure

4-[(3-Pyridyl)-methylen]-8,9-methylen-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure und 4-[(4-Pyridyl)-methylen]-8,9-methylen-l,2,3,4-tetrahydro-10 ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure.

Beispiel 22

0,5 g 4-Benzyliden-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure wurden bei Rückflusstempera-15 tur 2 h lang mit 0,25 g SOCl2 in 250 ml Dioxan umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand in 70 ml Dioxan gelöst und unter Rühren bei Raumtemperatur 20 h lang mit 3,5 g 2-(N,N-Diethylamino)-ethanol umgesetzt. 20 Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt und dann mit Eiswasser verdünnt ; der Niederschlag wurde mit Chloroform extrahiert und die organische Lösung im Vakuum zur Trockene eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus CH2Cl2/Isopropylether 25 erhielt man 2,9 g 4-Benzyliden-l ,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure-2-(N,N-diethylamino)-ethylester vom Schmelzpunkt 95 bis 97 °C.

NMR (CDC13), ö, ppm:

1,08 (t) (6H, -CH2-CH3),

30 1,84 (m) (2H, C-2-Protonen),

2,62 (q) (4H, -CH2-CH3)

2,85 (m) (6H, C-l- und C-3-Protonen und -COOCH2CH2-N<),

35 4,41 (t) (2H, -COOCH2CH2N<),

7,35 (m) (5H, Phenylprotonen),

7,48 (d) (1H, C-6-Proton),

7,98 (dd) (1H, C-7-Proton),

8,12 (bs) (1H, =CH-),

40 9,50 (d) (1H, C-9-Proton).

In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

4-Benzyliden-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-8-carbonsäure-2-(N,N-dimethylamino)-ethylester 45 4-(2-Thienyliden)-l ,2,3,4-tetrahydro-l 1-oxo-l lH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure-2-(N,N-diethylamino)-ethyl-ester

4-[(2-Pyridyl)-methylen]-l ,2,3,4-tetrahydro-l 1-oxo-l lH-py-rido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure-2-(N,N-diethylamino)-50 ethylester

4-[(3-Pyridyl)-methylen]-l ,2,3,4-tetrahydro-l 1-oxo-llH-py-rido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure-2-(N,N-diethylamino)-ethylester

4-(2-Methyl-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-py-55 rido-[2, l-b]-chinazolin-8-carbonsäure-2-(N,N-diethylamino)-ethylester

4-(3-Methyl-benzyliden-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-py-rido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure-2-(N,N-diethylamino)-ethylester

60 4-(4-Methyl-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-py-rido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure-2-(N,N-diethylamino)-ethylester

4-(2-Methoxy-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure-2-(N,N-diethylamino)-65 ethylester

4-(3-Methoxy-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure-2-(N,N-diethylamino)-ethylester

660 485

16

4-(4-Methoxy-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure-2-(N,N-diethylamino)-ethylester

4-(2-Ethoxy-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-py-rido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure-2-(N,N-diethylamino)-ethylester

4-(3-Ethoxy-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-py-rido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure-2-(N,N-diethylamino)-ethylester

4-(4-Ethoxy-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-py-rido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure-2-(N,N-diethylamino)-ethylester

4-(2,5-Dimethyl-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure-2-(N,N-diethyl-amino)-ethylester

4-(2,3-Dimethoxy-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure-2-(N,N-diethyl-amino)-ethylester

4-(2,5-Dimethoxy-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure-2-(N,N-diethyl-amino)-ethylester

4-(3,4-Dimethoxy-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure-2-(N,N-diethyl-amino)-ethylester

4-(2-Methoxy-3-ethoxy-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure-2-(N,N-di-ethylamino)-ethylester

4-(2-Chlor-benzyliden)-l,2J3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-py-rido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure-2-(N,N-diethylamino)-ethylester

4-(3-Chlor-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-py-rido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure-2-(N,N-diethylamino)-ethylester

4-(4-Chlor-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-py-rido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure-2-(N,N-diethylamino)-ethylester

4-(2,6-Dichlor-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure-2-(N,N-diethylamino)-ethylester

4-(3,4-Dichlor-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure-2-(N,N-diethylamino)-ethylester und

4-(2,4-Dichlor-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure-2-(N,N-diethylamino)-ethylester.

Beispiel 23

3,23 g4-(4-Nitro-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäuremethylester wurden unter Rühren bei 60 °C 2 h lang mit 17 g SnCl2-2H20 in 12,5 ml 37%iger HCl und 40 ml Essigsäure umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag, nämlich 4-(4-Amino-benzyl-iden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-HH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäuremethylester, abfiltriert und mit Wasser gewaschen und dann in 60 ml Dimethylformamid gelöst und bei Raumtemperatur 3 h lang mit 15 ml 2-normaler NaOH behandelt. Nach dem Ansäuern mit Essigsäure und dem Verdünnen mit Eiswasser wurde der Niederschlag, der sich bildete, abfiltriert und mit Wasser gewaschen; durch Kristallisation aus Dimethylformamid erhielt man2,lg4-(4-Amino-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure.

In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

4-(3-Amino-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-py-rido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure

4-(2-Amino-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2, l-b]-chinazolin-8-carbonsäure und

4-(4-Amino-benzyliden)-8-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-ll-on.

Beispiel 24

5 lg4-(4-Amino-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2, l-b]-chinazolin-8-carbonsäure in 40 ml Dimethylformamid wurde in Gegenwart von 8 ml Pyridin bei 60 °C 7 h lang mit 4 ml Essigsäüreranhydrid umgesetzt. Nach dem Abkühlen und Verdünnen mit Eiswasser wurde der Niederschlag abfiltriert und io mit Wasser gewaschen; durch Kristallisation aus Dimethylforma-mid/Ethanol erhielt man 0,7 g 4-(4-Acetylamino-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-HH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-car-bonsäure.

In analoger^Weise wurden die folgenden Verbindungen her-15 gestellt:

4-(3-Acetylamino-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure

4-(2-Acetylamino-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-HH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure 20 4-(4-Acetoxy-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure

4-(3-Acetoxy-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure und

4-(4-Acetylamino-benzyliden)-8-methyl-l ,2,3,4-tetrahydro-25 HH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-ll-on.

Beispiel 25

4-Benzyliden-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-8-carbonsäure wurde bei 60 °C 10 min lang mit der stöchiometrischen Menge Natriummethylat in Methanol behandelt.

Nach dem Einengen im Vakuum auf ein kleines Volumen wurde der Niederschlag abfiltriert und mit einer kleinen Menge kaltem Methanol und dann mit Hexan gewaschen; es wurde das Natriumsalz von 4-Benzyliden-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure vom Schmelzpunkt über 300 °C erhalten.

In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

40 Natrium-4-(2-methoxy-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carboxylat

Natrium-4-(3-methoxy-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-1 lH-pyrido-[2, l-b]-chinazolin-8-carboxylat

Natrium-4-(4-methoxy-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-4:>oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carboxylat

Natrium-4-(2,3-dimethoxy-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carboxylat

Natrium-4-(2-methyl-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-HH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carboxylat

Natrium-4-(2,6-dichlor-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-HH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carboxylat.

30

35

50

Beispiel 26

55 Tabletten, die je 200 mg wogen und 100 mg der Wirksubstanz enthielten, wurden folgendermassen hergestellt:

Zusammensetzung (für 10000 Tabletten) 3-Benzyliden-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta-

60 [d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure 1000 g

Lactose 710 g

Maisstärke 237,5 g

Talkumpulver 37,5 g

Magnesiumstearat 15 g

65

Die3-Benzyliden-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta-[d]-pyrido-[l ,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure, die Lactose und die Hälfte der Maisstärke wurden gemischt. Das Gemisch wurde

17

660 485

dann durch ein Sieb mit 0,5 mm-Öffnungen gepresst. 18 g Maisstärke wurden in 180 ml warmem Wasser suspendiert. Die resultierende Paste wurde verwendet, um das Pulver zu granulieren. Das Granulat wurde getrocknet und auf einem Sieb mit 1,4 mm-Öffnungen zerkleinert. Die restliche Stärke, das Talkum und das Magnesiumstearat wurden zugesetzt, sorgfältig gemischt und unter Verwendung von Stempeln mit 8 mm Durchmesser zu Tabletten verarbeitet.

Beispiel 27

Tabletten, die je 200 mg wogen und 100 mg Wirksubstanz enthielten, wurden folgendermassen hergestellt:

Zusammensetzung (für 10000 Tabletten) 4-Benzyliden-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-

[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure 1000 g

Lactose 710 g

Maisstärke

Talkumpulver

Magnesiumstearat

237,5 g 37,5 g 15 g

Die 4-Benzyliden-l ,2,3,4-tetrahydro-l 1-oxo-l lH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure, die Lactose und die Hälfte der Maisstärke wurden gemischt. Das Gemisch wurde dann durch ein Sieb mit 0,5 mm-Öffnungen gepresst. 18 g Maisstärke wurden io in 180 ml warmem Wasser suspendiert. Die resultierende Paste wurde verwendet, um das Pulver zu granulieren. D as Granulat wurde getrocknet und auf einem Sieb mit 1,4 mm-Öffnungen zerkleinert. Die restliche Stärke, das Talkum und das Magnesiumstearat wurden zugegeben, sorgfältig gemischt und unter 15 Verwendung von Stempeln mit 8 mm Durchmesser zu Tabletten verarbeitet.

M

Claims (9)

1. 660 485

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der Formel

   , °

   .(0H2>n

   (I)

   worin n für 1 oder 2 steht,

   Rx Wasserstoff, ein Halogenatom, eine Alkylgruppemit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Gruppe der Formel-CN, eine Gruppe der Formel -CONH2 oder eine Gruppe der Formel -COORg bedeutet, wobei R8 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, die unsubstituiert oder durch Dialkylamino mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jeder Alkylgruppe substituiert ist,

   R2, R3 und R», die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenyloxygruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,

   A eine Bindung vervollständigt, wodurch sich eine Doppelbindung ergibt, und im Falle, dass Rt die vorgenannte Gruppe -COORg bedeutet, auch eine Gruppe der Formel -CH2- darstellen kann, wodurch sich ein an den Pyridoring kondensierter Cyclopropanring ergibt, und Rfür a) Furyl, Thienyl oder Pyridyl, oder b) eine Gruppe der Formel:

   steht, worin Rs, R^ und R7, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff, ein Halogenatom, Hydroxyl, Formyloxy, Alkanoyloxy mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Nitro oder eine Gruppe der Formel:

   bedeuten, wobei R9 und Ri0, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, For-myl oder Alkanoylmit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder benachbarte Gruppen, die durch zwei der Symbole R5, R$ und R7 dargestellt werden, zusammen eine Alkylendioxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bilden,

   und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon. 2. Als Verbindungen nach Anspruch 1 jene der Formel I, worin

   Ri Wasserstoff, Chlor, Carboxyl, Methyl oder eine Alkoxy-carbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, die unsubstituiert ist oder durch eine Dialkylaminogruppe mit je 1 oder 2 Kohlenstoffatomen in jeder Alkylgruppe substituiert ist, bedeutet,

   R2 für Wasserstoff steht,

   R3 für Wasserstoff, Chlor, Methyl oder Methoxy steht, R4 für Wasserstoff steht,

   A eine Bindung vervollständigt, wodurch sich eine Doppelbindung ergibt, und im Falle, dass Ri eine freie Carboxylgruppe bedeutet, auch eine Gruppe der Formel -CH2- darstellen kann, wodurch sich ein an den Pyridoring kondensierter Cyclopropan-5 ring ergibt,

   n für 1 oder 2 steht und Rfür a) Furyl, Thienyl oder Pyridyl, oder b) eine Gruppe der Formel:

   10

   15

   steht, worin R5, Rg und R7, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff, Chlor, Fluor, Alkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Amino, Dimethylamino oder Hydroxyl bedeuten und benachbarte Gruppen, die durch zwei der Symbole R5, R« und R7 dargestellt werden, zusammen eine Methylendioxygruppe bilden, und die pharmazeutisch imbedenklichen Salze davon.
2. 3. Als Verbindungen nach Anspruch 1:

   4-Benzyliden-l ,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-

   chinazolin-8-carbonsäure und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze.
3. 4. Als Verbindungen nach Anspruch 1: 3-Benzyliden-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta-[d]-py-

   rido-[l ,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure

   3-(2-Methyl-benzyliden)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclo-penta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure 35 3-(2,5-Dimethoxy-benzyliden)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure

   3-(2,3-Dimethoxy-benzyiiden)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta-[d]-pyrido[l,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure

   3-(2-Methoxy-3-ethoxy-benzyliden)-l ,2,3,10-tetrahydro-10-40 oxo-cyclopenta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure 3-(3-Methyl-benzyliden)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclo-penta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure

   3-(4-Methyl-benzyliden)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclo-penta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure 45 3-(2-Ethoxy-benzyliden)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclo-penta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure

   3-(3-Ethoxy-benzyliden)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclo-penta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure

   3-(4-Methoxy-benzyliden)-l ,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclo-50 penta-[d]-pyrido-[l ,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure

   3-(4-Ethoxy-benzyliden)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclo-penta-[d]-pyrido-[l ,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure

   3-(2-Methoxy-benzyliden)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclo-penta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure

   3-(3-Methoxy-benzyliden)-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclo-

   20

   25

   30

   55

   penta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure

   3-Benzyliden-7,8-methylen-l,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cy-clopenta-[d]-pyrido-[l,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure

   3-(2-Methyl-benzyliden)-7,8-methylen-l,2,3,10-tetrahydro-6010-oxo-cyclopenta-[d]-pyrido-[l ,2-a]-pyrimidin-7-carbonsäure

   4-(2-Methyl-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-ooxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure

   4-(3-Methyl-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-py-rido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure 65 4-(4-Methyl-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-py-rido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure

   4-(2-Methoxy-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure

   660 485

   4-(3-Methoxy-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure

   4-(4-Methoxy-benzyliden)-l,2s3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure

   4-(2-Ethoxy-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-py-rido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure

   4-(3-Ethoxy-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-py-rido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure

   4-(4-Ethoxy-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-py-rido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure

   4-(2,5-Dimethyl-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure

   4-(2,3-Dimethoxy-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure

   4-(2,5-Dimethoxy-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure

   4-(2,6-Dichlor-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure

   4-(3,4-Dichlor-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure

   4-(3,4-Dimethoxy-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-HH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure

   4-(3,4-Methylendioxy-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure

   4-(4-Fluor-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-py-rido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure

   4-(2-Chlor-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-py-rido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure

   4-(3-Chlor-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-py-rido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure

   4-(4-Chlor-benzyliden)-l ,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-py-rido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure

   4-(2-Methoxy-3-ethoxy-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure

   4-(2-Ilienyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure

   4-[(2-Pyridyl)-methylen]-l ,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-py-rido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure

   4-[(3-Pyridyl)-methylen]-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-py-rido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure

   4-Benzyliden-8,9-methylen-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure

   4-Benzyliden-l,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-8-carbonsäure-2-(N,N-diethylamino)-ethylester

   4-Benzyliden-8-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-llH-pyrido-[2,l-b]-chinazolin-ll-on und

   3-Benzyliden-7-methyl-l,2,3,10-tetrahydro-cyclopenta-[d]-pyrido-[l ,2-a]-pyrimidin-10-on und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon. 5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man aus a) einer Verbindung der Formel

   ,(CH2)n (Ii)

   worin n, Ri, R2, R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, oder einem Salz davon und b einem Aldehyd der Formel:

   R-CHO (HI)

   worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, welche Ausgangsstoffe man miteinander kondensiert, eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, worin A eine Bindung vervollständigt, herstellt und sie gewünschtenfalls in ein pharmazeutisch 5 unbedenkliches Salz überführt.
4. 6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
5. t.. 0

   10

   RgOOC

   r(CH2)n (IV)

   15

   worin n, R, R2, R3, R4 und R8 die in Anspruch 1 angegebenen 2o Bedeutungen haben, oder ein Salz davon, welche bzw. welches man zur Bildung des Cyclopropanrings mit Dimethylsulfoxo-niummethylid umsetzt, in eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 mit -COOR8 als Ri und mit einer CH2-Gruppe als A umwandelt und die letztere Verbindung gewünschtenfalls in ein 25 pharmazeutisch unbedenkliches Salz überführt.
6. 7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 mit -COORg als Rx, wobei R8 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, die unsubstituiert oder durch Dialkylamino mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jeder

   30 Alkylgruppe substituiert ist, oder von pharmazeutisch unbedenklichen Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 mit einer Carboxylgruppe als Ri zu einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 mit der Estergruppe -COORg als Rt verestert und 35 gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz überführt.
7. 8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 mit einer Carboxylgruppe als Rx oder von pharmazeutisch unbedenklichen Salzen davon, dadurch gekenn-

   40 zeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 mit -COORg als R1; wobei Rg eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, die unsubstituiert oder durch Dialkylamino mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jeder Alkylgruppe substituiert ist, in eine Carbonsäure der Formel I nach Anspruch 45 1 überführt und gewünschtenfalls die erhaltene Carbonsäure der Formel I in ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz überführt.
8. 9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 mit der Gruppe der Formel:

   50

   55

   als R, welche in dieser Gruppe phenolisches Hydroxyl aufweisen, oder von pharmazeutisch unbedenklichen Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I nach 60 Anspruch 1 mit einer verethertes phenolisches Hydroxyl aufweisenden Gruppe der Formel:

   •R5

   65

   Rr

   660 485

   als R, zwecks Überführung der veretherten phenolischen Hydro-xyls im Rest R in freies phenolisches Hydroxyl mit Pyridinhy-drochlorid oder mit einer starken Säure oder mit einer Lewis-Säure behandelt und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz überführt.
9. 10. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, dass es einen geeigneten Träger und/oder ein geeignetes Verdünnungsmittel sowie als wirksames Prinzip eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 enthält.