CH616934A5

CH616934A5 - Process for the preparation of chromone derivatives

Info

Publication number: CH616934A5
Application number: CH1731074A
Authority: CH
Inventors: Gianfederico Doria; Pier Nicola Giraldi; Francesco Lauria; Maria Luisa Corno; Piero Sberze; Marcello Tibolla
Original assignee: Erba Farmitalia
Priority date: 1973-12-27
Filing date: 1974-12-24
Publication date: 1980-04-30
Also published as: FI67080B; FI374274A; CH616935A5; DE2461670A1; ATA1034174A; SE417427B; NO744714L; NO144110C; GB1479518A; NO144110B; AU7687874A; SU611590A3; FR2255894B1; CS202543B2; JPS5634595B2; NL7416873A; DK680474A; CA1061353A; SE7416231L; HU171874B

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 5,6-Benzo-y-pyronderivaten der folgen-30 den allgemeinen Formel The present invention relates to a process for the preparation of 5,6-benzo-y-pyrone derivatives of the following-30 the general formula

35 35

(I) (I)

40 40

worin sowohl n als auch nt die Zahl 0 oder 1 bedeuten, R entweder (a) die Cyanogruppe, die Carboxylgruppe oder den wherein both n and nt represent the number 0 or 1, R is either (a) the cyano group, the carboxyl group or the

45 45

-c II -c II

/N / N

NH NH

50 Rest, (b) den Rest -COR9, worin R9 den Rest -NHOH oder 50 radical, (b) the radical -COR9, in which R9 the radical -NHOH or

Rio einen -N^ -Rest, worin jedes der Symbole R10 und Rlt Rh Rio a -N ^ -rest, wherein each of the symbols R10 and Rlt Rh

55 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder, sofern R10 das Wasserstoff darstellt, R„ auch den Rest 55 is hydrogen or an alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms, or, if R10 is hydrogen, R "is also the radical

N N

60 II 60 II

dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren nach Anspruch 1 eine Verbindung der Formel I herstellt und diese mit einem ein Schwefelatom einführendes Mittel behandelt. characterized in that a compound of the formula I is prepared by the process according to claim 1 and treated with an agent introducing a sulfur atom.

65 65

oder die Gruppe -CH-COOH, worin R12 das Wasserstoff- or the group -CH-COOH, where R12 is the hydrogen

I ^ I ^

Rl2 Rl2

atom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder aber R10 und Rn zusammen mit dem Stickstoff atom or an alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms, or R10 and Rn together with the nitrogen

616934 616934

4 4th

atom einen N-Pyrrolidinyl-, Piperidino- oder Morpholino-rest sein können, oder (c) den Rest COORls bedeutet, worin R13 eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, welche entweder unsubstituiert ist oder mindestens einen Substituenten trägt, nämlich Halogen, Carboxy, Hydroxy, eine substituierte oder unsubstituierte Phe- atom can be an N-pyrrolidinyl, piperidino or morpholino radical, or (c) the radical is COORl, in which R13 is an alkyl or alkenyl group having up to 12 carbon atoms, which is either unsubstituted or carries at least one substituent, namely Halogen, carboxy, hydroxyl, a substituted or unsubstituted Phe-

Rio nylgruppe, den Rest -N^ , worin R10 und Ru die obigen Rh Rio nylgruppe, the rest -N ^, wherein R10 and Ru the above Rh

Bedeutungen haben, -OR14 oder -OCORi4, worin R14 einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen der folgenden Reste Have meanings -OR14 or -OCORi4, in which R14 is an alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms or one of the following radicals

-Q. • "O • -Q. • "O •

/ \ / \

-N 0 oder N-R1T > -N 0 or N-R1T>

\_y \ / 13 \ _y \ / 13

darstellt, worin R,3, eine unsubstituierte Gruppe wie oben für R13 definiert ist, jedes der Symbole Rt und R2, welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl bedeutet, jedes der Symbole R3 und R4, welche gleich oder verschieden sein können, das Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, jedes der Symbole R5, R(i, R7 und Rs, welche gleich oder verschieden sein können, eine der folgenden Bedeutungen hat, where R, 3 is an unsubstituted group as defined for R13 above, each of the symbols Rt and R2, which may be the same or different, represents hydrogen or methyl, each of the symbols R3 and R4, which may be the same or different, represents the hydrogen atom or an alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms, each of the symbols R5, R (i, R7 and Rs, which may be the same or different, has one of the following meanings,

Rio nämlich (a') Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitro, -Nc^ , Rio namely (a ') hydrogen, halogen, hydroxy, nitro, -Nc ^,

Rh worin R10 und Rn die obigen Bedeutungen haben, (b') einen Rest der Formel -(0),u-Ri3, worin m die Zahl 0 oder 1 bedeutet u. R,s die obige Bedeutung hat, (c') einen Rest der Formel -0-C0-R,5, worin R15 die gleiche Bedeutung hat, wie weiter oben für das Symbol Rj® angegeben worden ist, oder aber eine Rh in which R10 and Rn have the meanings given above, (b ') a radical of the formula - (0), u-Ri3, in which m denotes the number 0 or 1 u. R, s has the meaning given above, (c ') a radical of the formula -0-C0-R, 5, in which R15 has the same meaning as indicated above for the symbol Rj®, or one

Rio Rio

Gruppe der folgenden Formel -Ncü] sein kann, worin Group of the following formula -Ncü], wherein

Rh Rh

R10 und R11 die obigen Bedeutungen haben, und schliesslich (d') einen Rest der Formel -S-Rls, worin R13 die obige Bedeutung hat, oder aber R7 und Rs, sofern sie sich an den benachbarten Kohlenstoffatomen befinden, zusammen eine Methylendioxy-, Äthylendioxy- oder Propylendioxygruppe bilden können, X einen Phenylrest oder einen 5- oder 6-gIied-rigen, heterocyclischen, monocyclischen Rest bedeutet, welcher an den Rest des Molekels durch ein Kohlenstoffatom des Rings gebunden ist und an diesem Kohlenstoffatom mindestens eine Doppelbindung enthält und 1 oder 2 Hetero-atome, nämlich Stickstoff, Schwefel und/oder Sauerstoff, aufweist, wobei in jenen Fällen, in denen X einen stickstoffhaltigen Rest darstellt, ein Stickstoffatom unter Bildung eines N-Oxyds an einem Sauerstoffatom gebunden sein kann, und worin der Rest sich in der 6- oder 7-Stellung des Benzopyronringes befindet, mit der Massgabe, dass R10 and R11 have the meanings given above, and finally (d ') a radical of the formula -S-Rls, in which R13 has the meaning given above, or R7 and Rs, if they are located on the adjacent carbon atoms, together form a methylenedioxy-, Can form ethylenedioxy or propylenedioxy group, X represents a phenyl radical or a 5- or 6-membered, heterocyclic, monocyclic radical which is bonded to the rest of the molecule by a carbon atom of the ring and contains at least one double bond on this carbon atom and 1 or has 2 hetero atoms, namely nitrogen, sulfur and / or oxygen, where in those cases in which X represents a nitrogen-containing radical a nitrogen atom can be bonded to an oxygen atom to form an N-oxide, and in which the radical is itself is in the 6- or 7-position of the benzopyrone ring, with the proviso that

(a) wenn Nj die Zahl 0, X Phenyl, Rr„ R0, R7 und Rs Wasserstoff bedeuten, die Gruppe RtCR^),,- keine Carboxy- oder Carboxymethylgruppe in der 6- oder 7-Stellung und keine Cyano-, Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl- oder Carboxamidgruppe in der 7-Stellung ist; (a) if Nj is the number 0, X phenyl, Rr “R0, R7 and Rs are hydrogen, the group RtCR ^) ,, - no carboxy or carboxymethyl group in the 6- or 7-position and no cyano, methoxycarbonyl- , Ethoxycarbonyl or carboxamide group is in the 7-position;

(b) wenn n und nx de Zahl 0, X Phenyl, R5, R0 und R7 Wasserstoff, Rs Hydroxy oder Methoxy oder ein Chlor-, Brom- oder Jodatom in der 3'- oder 4'-Stellung des Phenylrings bedeuten, R keine Carboxylgruppe in der 6-Stellung ist; (b) when n and nx the number 0, X is phenyl, R5, R0 and R7 are hydrogen, Rs is hydroxyl or methoxy or a chlorine, bromine or iodine atom in the 3'- or 4'-position of the phenyl ring, R is none Carboxyl group is in the 6-position;

(c) wenn n und nx die Zahl 0, X Phenyl, R5 Methoxy der 7-Stellung, R0 und R7 Wasserstoff, R8 Wasserstoff oder Methoxy in der 4'-Stellung des Phenylrings bedeuten, R keine Carboxyl- oder Cyanogruppe in der 6-Stellung ist; (c) if n and nx represent the number 0, X phenyl, R5 methoxy in the 7-position, R0 and R7 hydrogen, R8 hydrogen or methoxy in the 4'-position of the phenyl ring, R no carboxyl or cyano group in the 6- Position is;

(d) wenn n und n, die Zahl 0. X Phenyl, R5 und RG Wasserstoff, R7 und Rs zusammen Methylendioxy in der 3'- oder 4'-Stellung des Phenylrings bedeuten, R keine Carboxylgruppe in der 6-Stellung ist; (d) when n and n are 0. X phenyl, R5 and RG are hydrogen, R7 and Rs together are methylenedioxy in the 3'- or 4'-position of the phenyl ring, R is not a carboxyl group in the 6-position;

(e) wenn n und nt die Zahl 0, X Phenyl, Rc, R7 und R8 Wasserstoff, R5 Hydroxy in der 7-Stellung bedeuten, R keine Carboxylgruppe in der 6-Stellung ist; (e) when n and nt are 0, X is phenyl, Rc, R7 and R8 are hydrogen, R5 is hydroxy in the 7-position, R is not a carboxyl group in the 6-position;

(f) wenn n und n, die Zahl 0, X Phenyl, R5 Äthoxy in der 5-Stellung, Rß und R7 Wasserstoff und Rs Methoxygruppe in der 4-Stellung des Phenylrings, R keine Carboxylgruppe in der 6-Stellung ist; und (f) when n and n, the number 0, X phenyl, R5 ethoxy in the 5-position, Rß and R7 are hydrogen and Rs methoxy group in the 4-position of the phenyl ring, R is not a carboxyl group in the 6-position; and

(g) wenn nj die Zahl 0, X Phenyl, R5 Methoxy in der 7-Stellung, Ru und R7 Wasserstoff und Rs Methoxy in der 4'-Stellung des Phenylrings bedeuten, die Gruppe R(CR1RL,)I1-keine Carboxymethylgruppe in der 6-Stellung ist. (g) when nj is the number 0, X phenyl, R5 methoxy in the 7-position, Ru and R7 hydrogen and Rs methoxy in the 4'-position of the phenyl ring, the group R (CR1RL,) I1-no carboxymethyl group in the 6 position.

Die aus dem Schutzumfang ausgeschlossenen Verbindungen waren bereits bekannt [J. Amer. ehem. Soc. 77, 2223 (1955); J. Chem. Soc. 1961, 2663 und 2665; Chem. Abstr. 50, 3419 i und 16874 e; 53, 21924 e; 54, 4553 g; 55, 3579 t\ 66, 94880 z; 77, 19485 y; und 79, 136 943 y] und bilden daher einen Teil des Standes der Technik. The compounds excluded from the scope of protection were already known [J. Amer. former Soc. 77: 2223 (1955); J. Chem. Soc. 1961, 2663 and 2665; Chem. Abstr. 50, 3419 i and 16874 e; 53, 21924 e; 54, 4553 g; 55, 3579 t \ 66, 94880 z; 77, 19485 y; and 79, 136 943 y] and therefore form part of the prior art.

1967 ist nämlich mit dem Dinatrium-cromoglycat (DSCG) die erste Verbindung gefunden worden, welche sich zur Behandlung des allergischen Bronchialasthmas wirksam erwies [J.B.L. Howell und R.E.C. Altounyan, Lancet2, 539 (1967); H. Cairns und Mitarb., J. Med. Chem. 15, 583 (1972); J. S. G. Cox und Mitarb. Advan. Drug Res. 5, 115 (1970)]. In den letzten Jahren sind einige andere Verbindungen mit einer ähnlichen antiailergischen Wirkung gefunden worden [G. P. Ellis und D. Shaw, J. Med. Chem. 15, 865 (1972); J. R. Pfister und Mitarb., J. Med. Chem. 15, 1032 (1972); D. R. Buckle und Mitarb., 16, 1334 (1973); C. M. Hall und Mitarb., J. Med. Chem. 17, 685 (1974); E. S. K. Assem und Mitarb., British Medicai Journal 2, 93 (1974)]; abgesehen von dem bereits erwähnten DSCG sind bisher jedoch keine dieser neuen Verbindungen zur klinischen Anwendung gelangt. In 1967, disodium cromoglycat (DSCG) was the first compound that was found to be effective in the treatment of allergic bronchial asthma [J.B.L. Howell and R.E.C. Altounyan, Lancet2, 539 (1967); H. Cairns and co-workers, J. Med. Chem. 15, 583 (1972); J. S. G. Cox and co-workers. Advan. Drug Res. 5, 115 (1970)]. Several other compounds with a similar anti-allergic effect have been found in recent years [G. P. Ellis and D. Shaw, J. Med. Chem. 15, 865 (1972); J. R. Pfister and co-workers, J. Med. Chem. 15, 1032 (1972); D. R. Buckle and co-workers, 16, 1334 (1973); C. M. Hall and co-workers, J. Med. Chem. 17, 685 (1974); E. S. K. Assem and co-workers, British Medicai Journal 2, 93 (1974)]; apart from the DSCG already mentioned, none of these new compounds have yet been used clinically.

Auch pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich erfindungsgemäss herstellen. Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the general formula I can also be prepared according to the invention.

Selbstverständlich lassen sich erfindungsgemäss auch sämtliche denkbare Stereoisomere und deren Mischungen herstellen. Of course, all conceivable stereoisomers and their mixtures can also be prepared according to the invention.

Bei den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, bei welchen X der Phenylrest ist, gilt die folgende Numerierung: The following numbering applies to the compounds obtainable according to the invention in which X is the phenyl radical:

2» 3« 2 »3«

1' 1'

6' 6 '

f f

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

5 5

616934 616934

In jenen Fällen, in denen X einen 5-gliedrigen, hetero-cyclischen, monocyclischen Rest darstellt, gilt die folgende Numerierung: In those cases where X represents a 5-membered, heterocyclic, monocyclic radical, the following numbering applies:

worin Z das Heteroatom N, O oder S, bei welchem die Numerierung üblicherweise beginnt, darstellt, während--t-.n eine Einfach- oder Doppelbindung sein kann. where Z represents the heteroatom N, O or S, at which numbering usually begins, while - t-.n can be a single or double bond.

In jenen Fällen, in denen X ein 6-gliedriger heterocycli-sçher, monocyclischer Rest ist, wird die folgende Numerierung angewandt: In cases where X is a 6-membered heterocyclic, monocyclic radical, the following numbering is used:

yO- yO-

1)1 51 1) 1 51

die obigen Bedeutungen ha- the above meanings

worin Z und das Symbol ben. where Z and the symbol ben.

Bei den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können die Alkyl-, Alkenyl- und Alkoxygruppen verzweigte oder geradlinige Ketten sein. In the compounds obtainable according to the invention, the alkyl, alkenyl and alkoxy groups can be branched or straight chains.

Sofern das Symbol X ein 5- oder 6-gliedriger heterocycli-scher, monocyclischer Rest ist, wird es sich vorzugsweise um Furyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrazinyl oder Imidazolyl handeln. In jenen Fällen, in denen R113 einen durch einen Phenylrest substituierten Alkylrest, der bis zu 12 C-Atome aufweist, darstellt, kann dieser Phenylrest seinerseits einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Alkenyl oder Acetyl, aufweisen. If the symbol X is a 5- or 6-membered heterocyclic, monocyclic radical, it will preferably be furyl, thienyl, pyridyl, pyrazinyl or imidazolyl. In those cases in which R113 is an alkyl radical which is substituted by a phenyl radical and has up to 12 C atoms, this phenyl radical can in turn have one or more substituents from the group consisting of hydroxyl, alkyl, alkoxy, alkenyl or acetyl .

Besonders bevorzugte neue Verbindungen, welche man erfindungsgemäss erhält, sind solche der allgemeinen Formel I, worin n die Zahl 0 bedeutet, nx die Zahl 0 oder 1 darstellt, R die Carboxylgruppe oder eine Gruppe der Formel -CONHCH2COOH oder -COOR13 darstellt, worin R13 eine der folgenden Gruppen darstellt: Particularly preferred new compounds which are obtained according to the invention are those of the general formula I, in which n is the number 0, nx is the number 0 or 1, R is the carboxyl group or a group of the formula -CONHCH2COOH or -COOR13, in which R13 is a of the following groups:

/"C2H5 ,—y / "C2H5, -y

C1-Cg-Alkyl, -CH2-CH2N , -CH2-CH2N 0, C1-Cg-alkyl, -CH2-CH2N, -CH2-CH2N 0,

^C2H5 W ^ C2H5 W

CH, CH,

-CH2-C00H, -CH2-0-C0-C-CH3 ; -CH2-C00H, -CH2-0-CO-C-CH3;

CH, CH,

R3 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, R4 Wasserstoff darstellt, R5 Wasserstoff, Allyl oder Propyl bedeutet, RG das Wasserstoffatom darstellt, jedes der Symbole R7 und R8, welche gleich oder verschieden sein können, entweder (a) R3 represents hydrogen or methyl, R4 represents hydrogen, R5 represents hydrogen, allyl or propyl, RG represents the hydrogen atom, each of the symbols R7 and R8, which can be the same or different, either (a)

Wasserstoff oder (b) einen Rest der Formel -N: Hydrogen or (b) a radical of the formula -N:

Ri Ri

R1 R1

, worin jedes der Symbole R10 und Rn Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten kann, oder (c) einen Rest der folgenden Formel -(0)mR13, worin m die Zahl 0 , wherein each of the symbols R10 and Rn can denote hydrogen or an alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms, or (c) a radical of the following formula - (0) mR13, where m is the number 0

oder 1 und R13 einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, welcher unsubstituiert oder als Substituenten eine Hydroxylgruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen aufweisen kann, bedeutet, X den Phenyl-, Furyl-, 5 Pyridyl- oder Pyrazinylrest darstellt, mit der. Ausnahme der folgenden Verbindungen, nämlich 6-Carboxy-flavon, or 1 and R13 represents an alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms, which may be unsubstituted or may have a hydroxyl group or an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms as a substituent, X represents the phenyl, furyl, 5 pyridyl or pyrazinyl radical with which. Exception of the following compounds, namely 6-carboxy-flavon,

6-Carboxy-3'-methoxy-flavon und 6-Carboxy-4'-methoxy-flavon. 6-carboxy-3'-methoxy-flavone and 6-carboxy-4'-methoxy-flavone.

io In jenen Fällen, in denen R5 Propyl oder Allyl darstellt, werden sich diese Gruppen in den Verbindungen der Formel I vorzugsweise in der 8-Stellung befinden. Sofern X ein Phenylrest darstellt, werden nt vorzugsweise die Zahl 0 und Ru und R, Wasserstoff bedeuten, wobei Rs nicht Wasserstoff 15 darstellt und sich vorzugsweise in der 2'-Stellung des Phe-nylkernes befindet. Sofern m die Zahl 0 darstellt, bedeutet Ria vorzugsweise einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Sofern m die Zahl 1 darstellt, bedeutet das Symbol R13 vorzugsweise einen Alkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen 20 und insbesondere den Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, 1-Methyl-propyl- und 2-Methylpropylrest. In those cases in which R5 is propyl or allyl, these groups in the compounds of the formula I are preferably in the 8-position. If X represents a phenyl radical, nt is preferably the number 0 and Ru and R are hydrogen, where Rs is not hydrogen 15 and is preferably in the 2'-position of the phenyl nucleus. If m represents the number 0, Ria preferably denotes an alkyl radical having 1 to 3 carbon atoms. If m represents the number 1, the symbol R13 preferably denotes an alkyl radical having 2 to 5 carbon atoms 20 and in particular the propyl, isopropyl, butyl, 1-methyl-propyl and 2-methylpropyl radical.

Sofern R13 einen substituierten Alkylrest darstellt, ist dieser Substituent vorzugsweise die Hydroxyl- oder Äthoxygrup-pe. If R13 represents a substituted alkyl radical, this substituent is preferably the hydroxyl or ethoxy group.

25 Beispiele von pharmazeutisch zulässigen Salzen sind die Natriumsalze und die Ammoniumsalze mit 2-Aminoäthanol und 2-Amino-2-hydroxymethyl-l,3-propandiol. 25 Examples of pharmaceutically acceptable salts are the sodium salts and the ammonium salts with 2-aminoethanol and 2-amino-2-hydroxymethyl-1,3-propanediol.

Es lassen sich auch pharmazeutische Präparate herstellen, welche ein geeignetes Trägermittel und/oder Verdünnungs-30 mittel und als Wirksubstanz eine Verbindung der obigen Formel I enthalten, worin n, n1; R, R1; R2, R3, R4, R5, Re, R7, Rs und X die obigen Bedeutungen haben. It is also possible to prepare pharmaceutical preparations which contain a suitable carrier and / or diluent and, as active substance, a compound of the above formula I, in which n, n1; R, R1; R2, R3, R4, R5, Re, R7, Rs and X have the above meanings.

Bevorzugte Beispiele von Verbindungen, welche man erfindungsgemäss erhalten kann, sind die folgenden: 35 2'-Isopropoxy-flavon-6-carbonsäure 2'-Propoxy-flavon-6-carbonsäure 2'-Butoxy-flavon-6-carbonsäure 2'-(2-Methyl-propoxv)-flavon-6-carbonsäure 2'-(l-methyl-propoxy)-flavon-6-carbonsäure 40 2'-(2-Äthoxy-äthoxy)-flavon-6-carbonsäure 4'-(2-Äthoxy-äthoxy)-flavon-6-carbonsäure 2'-(2-Hydroxy-propoxy)-flavon-6-carbonsäure 2'-(3-Hydroxy-propoxy)-flavon-6-carbonsäure 2,-(2,3-Dihydroxy-propoxy)-flavon-6-carbonsäure 45 2'-(2-Hydroxy-butoxy-propoxy)-flavon-6-carbonsäure 2'-(2-Hydroxy-2-methyl-propoxy)-flavon-6-carbonsäure 2'-(2-Hydroxy-2-methyI-butoxy)-flavon-6-carbonsäure 2'-(2-Hydroxy-3-methyl-butoxy)-flavon-6-carbonsäure 4'-(2-Hydroxy-propoxy)-flavon-6-carbonsäure 50 2 '-Isopropoxy-flavon-6-carbonsäure Preferred examples of compounds which can be obtained according to the invention are the following: 35 2'-isopropoxy-flavone-6-carboxylic acid 2'-propoxy-flavone-6-carboxylic acid 2'-butoxy-flavone-6-carboxylic acid 2 '- ( 2-methyl-propoxv) -flavone-6-carboxylic acid 2 '- (l-methyl-propoxy) -flavone-6-carboxylic acid 40 2' - (2-ethoxy-ethoxy) -flavone-6-carboxylic acid 4 '- (2nd -Athoxy-ethoxy) -flavon-6-carboxylic acid 2 '- (2-hydroxy-propoxy) -flavon-6-carboxylic acid 2' - (3-hydroxy-propoxy) -flavon-6-carboxylic acid 2, - (2,3 -Dihydroxy-propoxy) -flavon-6-carboxylic acid 45 2 '- (2-Hydroxy-butoxy-propoxy) -flavon-6-carboxylic acid 2' - (2-Hydroxy-2-methyl-propoxy) -flavon-6-carboxylic acid 2 '- (2-Hydroxy-2-methylbutoxy) flavone-6-carboxylic acid 2' - (2-Hydroxy-3-methylbutoxy) flavone-6-carboxylic acid 4 '- (2-Hydroxy-propoxy) -flavone-6-carboxylic acid 50 2'-isopropoxy-flavone-6-carboxylic acid

2'-(2-Methyl-propoxy)-flavon-6-carbonsäure 2'-(l-Methyl-propoxy)-flavon-6-carbonsäure 2'-(2-Hydroxy-propoxy)-flavon-6-carbonsäure 2'-Amino-flavon-6-carbonsäure 55 2'-Dimethylamino-flavon-6-carbonsäure 2 '- (2-methyl-propoxy) -flavone-6-carboxylic acid 2' - (l-methyl-propoxy) -flavone-6-carboxylic acid 2 '- (2-hydroxy-propoxy) -flavone-6-carboxylic acid 2' -Amino-flavone-6-carboxylic acid 55 2'-dimethylamino-flavone-6-carboxylic acid

2'-(N-Methyl-N-isopropylamino)-flavon-6-carbonsäure 2'-Isopropylamino-flavon-6-carbonsäure 2-(2'-Pyridyl)-chromon-6-carbonsäure 2-(3'-Pyridyl)-chromon-6-carbonsäure 60 2-(2'-pyridyl-N-oxyd)-chromon-6-carbonsäure 2-(3'-Pyridyl-N-oxyd)-chromon-6-carbonsäure 2-(2'-Furyl)-chromon-6-carbonsäure 2-(2'-Imidazolyl)-chromon-6-carbonsäure 2-(5'-Imidazolyl)-chromon-6-carbonsäure 65 2-(2'-Pyrazinyi)-chromon-6-carbonsäure 2 '- (N-methyl-N-isopropylamino) flavone-6-carboxylic acid 2'-isopropylamino flavone-6-carboxylic acid 2- (2'-pyridyl) chromon-6-carboxylic acid 2- (3'-pyridyl) -chromone-6-carboxylic acid 60 2- (2'-pyridyl-N-oxide) -chromone-6-carboxylic acid 2- (3'-pyridyl-N-oxide) -chromone-6-carboxylic acid 2- (2'-furyl ) -chromon-6-carboxylic acid 2- (2'-imidazolyl) -chromon-6-carboxylic acid 2- (5'-imidazolyl) -chromon-6-carboxylic acid 65 2- (2'-pyrazinyi) -chromon-6-carboxylic acid

2-(4'-Isopropoxy-3'-pyridyl)-chromon-6-carbonsäure 2- (4'-isopropoxy-3'-pyridyl) chromone-6-carboxylic acid

2- [4'-(2-Methyl-propoxy)-3 '-pyridyl] -chromon-6-carbonsäure 2- [4 '- (2-methyl-propoxy) -3'-pyridyl] chromone-6-carboxylic acid

2-[4'-(l-Methyl-propoxy)-3'-pyridyl]-chromon-6-carbonsäure 2- [4 '- (l-methyl-propoxy) -3'-pyridyl] chromone-6-carboxylic acid

616934 616934

6 6

2- [4'-(3-Methyl-butoxy)-3 '-pyridyl] -chromon-6-carbonsäure 2-(3'-Isopropoxy-2'-pyridyl)-chromon-6-carbonsäure 2- [3 '-(2-Methyl-propoxy)-2'-py ridyl] -chromon-6-carbonsäure 2-[3'-(l-Methyl-propoxy)-2'-pyridyIJ-chromon-6-carbonsäure 2-[3'-(3-Methyl-butoxy)-2'-pyridylJ-chromon-6-carbonsäure 2-[3'-(2-Hydroxy-propoxy)-2'-pyridyl]-chromon-6-carbon-säure 2- [4 '- (3-Methylbutoxy) -3'-pyridyl] -chromon-6-carboxylic acid 2- (3'-isopropoxy-2'-pyridyl) -chromon-6-carboxylic acid 2- [3' - (2-methyl-propoxy) -2'-pyridyl] -chromon-6-carboxylic acid 2- [3 '- (l-methyl-propoxy) -2'-pyridyIJ-chromon-6-carboxylic acid 2- [3'- (3-methylbutoxy) -2'-pyridylJ-chromon-6-carboxylic acid 2- [3 '- (2-hydroxypropoxy) -2'-pyridyl] chromon-6-carboxylic acid

8-Allyl-2-(2'-pyrazinyl)-chromon-6-carbonsäure 8-AlIyl-2-(3'-pyridyl)-chromon-6-carbonsäure 8-Propyl-2-(2'-pyrazinyl)-chromon-6-carbonsäure 8-Propyl-2-(3'-pyridyl)-chromon-6-carbonsäure 2-(ß-Phenyl-vinyI)-chromon-6-carbonsäure 2-(a-Methyl-ß-phenyl-vinyl)-chromon-6-carbonsäure 2-[ß-2'-(2-Äthoxyäthoxy)-phenyl-vinyl]-chromon-6-carbon-säure 8-allyl-2- (2'-pyrazinyl) -chromon-6-carboxylic acid 8-allyl-2- (3'-pyridyl) -chromon-6-carboxylic acid 8-propyl-2- (2'-pyrazinyl) -chromone -6-carboxylic acid 8-propyl-2- (3'-pyridyl) -chromon-6-carboxylic acid 2- (ß-phenyl-vinyl) -chromon-6-carboxylic acid 2- (a-methyl-ß-phenyl-vinyl) -chromon-6-carboxylic acid 2- [ß-2 '- (2-ethoxyethoxy) phenyl vinyl] -chromon-6-carboxylic acid

2- [ ß-2'-(2-Hydroxy-äthoxy)-phenyl-vinyl] -chromon-6-carbon-säure 2- [ß-2 '- (2-hydroxy-ethoxy) phenyl vinyl] chromon-6-carboxylic acid

2-[ß-2'-(2-Hydroxy-propoxy)-phenyl-vinyl]-chromon-6-car-bonsäure 2- [ß-2 '- (2-hydroxypropoxy) phenyl vinyl] chromon-6-car-bonic acid

2- [ ß-2'-(3-Hydroxy-propoxy)-pheny 1-viny IJ -chromon-6-car-bonsäure 2- [ß-2 '- (3-Hydroxy-propoxy) -pheny 1-viny IJ -chromon-6-car-bonic acid

2- [ ß-(2'-Pyridyl)-vinyl] -chromon-6-carbonsäure 2- [ß- (2'-pyridyl) vinyl] chromone-6-carboxylic acid

2-[ß-(3'-Pyridyl)-vinylJ-chromon-6-carbonsäure 2- [ß- (3'-pyridyl) vinylJ-chromon-6-carboxylic acid

2-[ß-(4'-Pyridyl)-vinyIJ-chromon-6-carbonsäure 2- [ß- (4'-pyridyl) vinylIJ chromon-6-carboxylic acid

2-(ß-Phenyl-vinyl)-chromon-6-carbonsäure 2- (ß-phenyl-vinyl) -chromon-6-carboxylic acid

2-[ß-(2'-Pyrazinyl)-vinylJ-chromon-6-carbonsäure sowie deren pharmazeutisch zulässigen Salze, insbesondere die Natriumsalze und die Chlorhydrate der Ester mit Diäthyl- 2- [ß- (2'-pyrazinyl) vinylJ-chromon-6-carboxylic acid and its pharmaceutically acceptable salts, in particular the sodium salts and the chlorohydrates of the esters with diethyl

aminoäthanol und Morpholinoäthanol sowie die Glykol- und aminoethanol and morpholinoethanol as well as the glycol and

Pivaloxymethylester. Pivaloxymethyl ester.

Die 5,6-Benzo-y-pyronderivate werden erfindungsgemäss dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der Formel According to the invention, the 5,6-benzo-y-pyrone derivatives are prepared by using a compound of the formula

Die eventuelle Überführung einer Verbindung der Formel I in ein 4-Thioderivat kann durch Behandeln einer Lösung dieser Verbindung in einem organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Dioxan, Tetrahydrofuran oder in einem Gemisch davon, mit P2S5 erfolgen. The possible conversion of a compound of the formula I into a 4-thio derivative can be carried out by treating a solution of this compound in an organic solvent, such as benzene, dioxane, tetrahydrofuran or in a mixture thereof, with P2S5.

Die eventuelle Überführung einer Verbindung der Formel I in ein 4-Thioketal durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel The possible conversion of a compound of the formula I into a 4-thioketal by reaction with a compound of the formula

HS-(CH2)n3-SH, HS- (CH2) n3-SH,

worin die Symbole die obigen Bedeutungen haben, cyclisiert. wherein the symbols have the above meanings, cyclized.

Gewünschtenfalls kann man eine Verbindung der Formel I in ein 4-Thioderivat überführen, indem man das erhaltene Produkt mit einem ein Schwefelatom einführenden Mittel behandelt, oder eine Verbindung der Formel I in ein entsprechendes 4-Thioketal überführen, und dies durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel If desired, a compound of formula I can be converted into a 4-thio derivative by treating the product obtained with an agent introducing a sulfur atom, or a compound of formula I can be converted into a corresponding 4-thioketal, by reaction with a compound of formula

HS-(CH2)n3-SH HS- (CH2) n3-SH

oder eine Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I in an sich bekannter Weise überführen oder eine Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch zulässiges Salz überführen oder ein dermassen erhaltenes Gemisch von optischen Isomeren in die einzelnen Isomere aufspalten. or convert a compound of the formula I into another compound of the formula I in a manner known per se or convert a compound of the formula I into a pharmaceutically acceptable salt or split a mixture of optical isomers obtained in this way into the individual isomers.

Die Cyclisierung von Verbindungen der Formel II erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von sauren Katalysatoren, wie z.B. Salzsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Ameisensäure, bei Temperaturen im Bereiche von vorzugsweise zwischen 20°C und 120°C und in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, Äthanol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol oder Essigsäure, oder in einem Gemisch davon. The cyclization of compounds of formula II is preferably carried out in the presence of acidic catalysts, such as e.g. Hydrochloric acid, hydroiodic acid, sulfuric acid or formic acid, at temperatures in the range preferably between 20 ° C and 120 ° C and in an inert solvent, e.g. Methanol, ethanol, dioxane, tetrahydrofuran, benzene, toluene or acetic acid, or in a mixture thereof.

10 10th

erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines sauren Katalysators, z.B. p-Toluolsulfonsäure, Pyridinhydrochlorid, Zinkchlorid oder Bortrifluoridätherat, in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Benzol oder Toluol, oder aber in Abwesenheit eines Lois sungsmittels bei einer Temperatur im Bereiche zwischen 20 und 120°C. is preferably carried out in the presence of an acid catalyst, e.g. p-toluenesulfonic acid, pyridine hydrochloride, zinc chloride or boron trifluoride etherate, in an inert solvent, e.g. Benzene or toluene, or in the absence of a solvent at a temperature in the range between 20 and 120 ° C.

Verbindungen der Formel I lassen sich, wie oben erwähnt, in andere Verbindungen der Formel I in an sich bekannter Weise überführen. Compounds of the formula I can, as mentioned above, be converted into other compounds of the formula I in a manner known per se.

20 Beispielsweise kann man eine Verbindung der Formel I, worin R eine veresterte Carboxygruppe, z.B. eine Alkoxy-carbonylgruppe, darstellt, durch Verseifung nach bekannten Methoden in entsprechende Verbindungen der Formel I, worin R die Carboxylgruppe darstellt, überführen. For example, a compound of formula I wherein R is an esterified carboxy group, e.g. represents an alkoxy-carbonyl group, by saponification according to known methods in corresponding compounds of formula I, wherein R represents the carboxyl group.

25 Auch kann man beispielsweise eine Verbindung der Formel I, worin R die Cyanogruppe darstellt, durch saure Hydrolyse, z.B. mittels Salzsäure oder Schwefelsäure, in eine Verbindung der Formel I, worin Rx die Carboxylgruppe darstellt, überführen. In ähnlicher Weise lassen sich Verbindun-30 gen der Formel I, worin R die Carboxylgruppe darstellt, 25 For example, a compound of formula I in which R represents the cyano group can also be obtained by acidic hydrolysis, e.g. by means of hydrochloric acid or sulfuric acid, in a compound of formula I, wherein Rx represents the carboxyl group. In a similar manner, compounds of the formula I in which R represents the carboxyl group can be

durch Veresterung, beispielsweise durch Umsetzung eines Alkalisalzes der Säure mit dem gewünschten Alkylhalogenid, in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R eine Carbalkoxygruppe ist, überführen. by esterification, for example by reacting an alkali metal salt of the acid with the desired alkyl halide, into a compound of the general formula I in which R is a carbalkoxy group.

35 Freie Hydroxylgruppen lassen sich gleichfalls durch Behandeln beispielsweise mit Alkylhalogeniden in Äthergruppen überführen. Andererseits kann man verätherte Hydroxylgruppen beispielsweise durch Behandeln mit einem Pyridin-(II) salz, z.B. dem Chlorhydrat, oder mit einer starken Säure oder 40 einer Lewissäure in freie Hydroxylgruppen überführen. 35 Free hydroxyl groups can also be converted into ether groups by treatment with, for example, alkyl halides. On the other hand, etherified hydroxyl groups can be treated, for example, by treatment with a pyridine (II) salt, e.g. the chlorohydrate, or with a strong acid or a Lewis acid to free hydroxyl groups.

Bei Verbindungen der Formel I, worin X einen stickstoffhaltigen, heterocyclischen, monocyclischen Rest darstellt, kann das Stickstoffatom durch Oxydation, z.B. mit Persäuren, wie Peressigsäure, Permaleinsäure oder Perbenzoesäure, in 45 das entsprechende N-Oxyd übergeführt werden. In compounds of formula I, wherein X represents a nitrogen-containing, heterocyclic, monocyclic radical, the nitrogen atom can be removed by oxidation, e.g. with peracids such as peracetic acid, permaleic acid or perbenzoic acid, the corresponding N-oxide can be converted.

Verbindungen der Formel I, worin R die Carboxylgruppe darstellt, lassen sich in an sich bekannter Weise in Verbindungen der Formel I, worin R den Tetrazolylrest der folgenden Formel darstellt: Compounds of the formula I in which R represents the carboxyl group can be prepared in a manner known per se in compounds of the formula I in which R represents the tetrazolyl radical of the following formula:

50 50

55 55

N>. N>.

-C -C

-N -N

11 11

N N

X-Nlf X-Nlf

überführen. Dies kann beispielsweise dadurch geschehen, dass man die Carboxylgruppe beispielsweise durch Umsetzung mit Thionylchlorid in Gegenwart von Benzol und bei 60 Rückflusstemperatur in das entsprechende Halogenid, z.B. das Chlorid, überführt, das so erhaltene Halogenid beispielsweise mit Ammoniak unter Bildung des entsprechenden Amids umsetzt, das so erhaltene Amid beispielsweise mittels p-Toluolsulfonylchlorid in Pyridin, zum Nitrii dehydriert und schliesslich das entstandene Nitrii mittels Natriumazid und Ammoniumchlorid in Dimethylformamid bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und 100°C umsetzt. convict. This can be done, for example, by converting the carboxyl group into the corresponding halide, for example by reaction with thionyl chloride in the presence of benzene and at a reflux temperature, e.g. the chloride is transferred, the halide obtained in this way is reacted, for example, with ammonia to form the corresponding amide, the amide thus obtained is dehydrated, for example by means of p-toluenesulfonyl chloride in pyridine, to the nitrite and finally the resulting nitride is obtained by means of sodium azide and ammonium chloride in dimethylformamide at a temperature between room temperature and converts 100 ° C.

65 65

7 7

• 616 934 • 616 934

Wünscht man die Verbindungen der Formel I in Form eines Salzes zu erhalten, so kann man sich gleichfalls bekannter Methoden bedienen. If one wishes to obtain the compounds of formula I in the form of a salt, one can also use known methods.

Die Verbindungen der Formel II können dadurch erhalten werden, dass man eine Verbindung der Formel The compounds of formula II can be obtained by using a compound of formula

R-(C) R- (C)

10 10th

C-(C =c) C- (C = c)

Il I * Il I *

o «3 », o «3»,

(X) (X)

(VII) (VII)

worin n, R, Ru R, und Rs die obigen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel wherein n, R, Ru R, and Rs have the above meanings, with a compound of the formula

R, R,

R;ifOOC~(C R R; ifOOC ~ (C R

3 3rd

rc) rc)

1 1

K>l " K> l "

X" X "

~-R„ ~ -R "

(VIII) (VIII)

y y

R R

3 3rd

worin n„ R3, R4, Re, R7, R8 und X die obigen Bedeutungen haben und Rlu einen Arylrest, vorzugsweise den Phenylrest, oder einen Alkylrest bedeutet, umsetzt. wherein n "R3, R4, Re, R7, R8 and X have the above meanings and Rlu is an aryl radical, preferably the phenyl radical, or an alkyl radical.

Diese Umsetzung zwischen einer Verbindung der Formel VII und einer Verbindung der Formel VIII erfolgt vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Dioxan oder Pyridin, in Gegenwart einer starken Base, wie z.B. Natriummethoxyd, Natriumäthoxyd oder Natriumhydrid, bei einer Temperatur im Bereiche zwischen Zimmertemperatur und der Rückflusstemperatur. This reaction between a compound of formula VII and a compound of formula VIII is preferably carried out in an organic solvent such as methanol, ethanol, dioxane or pyridine in the presence of a strong base such as e.g. Sodium methoxide, sodium ethoxide or sodium hydride, at a temperature in the range between room temperature and the reflux temperature.

Eine andere Methode zur Herstellung der Verbindungen der Formel II besteht darin, dass man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der Formel VII mit einer Verbindung der Formel IX Another method for the preparation of the compounds of the formula II is that in a manner known per se, a compound of the formula VII with a compound of the formula IX

mi nr-fn r \ mi nr-fn r \

' • ~ ~ ^ ~ ' rr— '• ~ ~ ^ ~' rr—

! '1 ! '1

R3 • R3 •

R, R,

worin die Symbole die obigen Bedeutungen haben, worauf 15 man die so erhaltenen Verbindungen der Formel X einer Umlagerung unterwirft. Diese Umlagerung erfolgt in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Pyridin, Toluol oder Methyläthyl-keton, in Gegenwart einer starken Base, z.B. Natriumhydroxyd, Natriumamid, Kaliumhydroxyd oder Kaliumcarbo-20 nat, bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und Rückflusstemperatur. wherein the symbols have the meanings given above, whereupon the compounds of formula X thus obtained are subjected to a rearrangement. This rearrangement takes place in an inert solvent, e.g. Pyridine, toluene or methyl ethyl ketone, in the presence of a strong base, e.g. Sodium hydroxide, sodium amide, potassium hydroxide or potassium carbonate, at a temperature between room temperature and reflux temperature.

Die Verbindungen der Formel VII lassen sich beispielsweise so herstellen, dass man von den entsprechenden substituierten Phenolen ausgeht und eine Friedel-Crafts-Reaktion 25 oder eine Fries-Umlagerung vornimmt. The compounds of formula VII can be prepared, for example, by starting from the corresponding substituted phenols and carrying out a Friedel-Crafts reaction 25 or a Fries rearrangement.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen besitzen antiallergische Wirkungen, wie dies daraus ersichtlich ist, dass sie sich als bei der Prüfung auf passive, kutane Anaphylaxie (PCA)-Test in Ratten gemäss Goose Y. und Blair A.M.Y.N. 30 (Immunology, 1969 16 : 749) als wirksam erweisen. Sie können daher für die Behandlung und für das Verhindern, von Bronchialasthma, von allergischer Rhinitis, Heufieber, Nesselfieber und Dermatosen verwendet werden. The compounds obtainable according to the invention have antiallergic effects, as can be seen from the fact that they can be used in the test for passive cutaneous anaphylaxis (PCA) test in rats according to Goose Y. and Blair A.M.Y.N. 30 (Immunology, 1969 16: 749) prove effective. They can therefore be used for the treatment and for the prevention of bronchial asthma, allergic rhinitis, hay fever, nettle fever and dermatoses.

Von besonderer Bedeutung für diese Verbindungen ist 35 der Umstand, dass sie auch bei oraler Verabreichung eine antiallergische Wirkung ausüben. Of particular importance for these compounds is the fact that they have an antiallergic effect even when administered orally.

Folgende Tabelle zeigt — im Vergleich mit zwei wohlbekannten antiallergischen Präparaten, nämlich Dinatrium-cromoglycat (DSCG) und 7-Hydroxyäthoxyxanthon-2-carbon-40 säure (AH 7725; Fullarton J., Martin, L.E., und Vardey, C., Int. Arch. All., 1973, 45 : 84) — die bei Ratten im PCA-Test bewirkte Schutzwirkung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen nach oraler Verabreichung. The following table shows - in comparison with two well-known anti-allergic preparations, namely disodium cromoglycate (DSCG) and 7-hydroxyethoxyxanthone-2-carbon-40 acid (AH 7725; Fullarton J., Martin, LE, and Vardey, C., Int. Arch. All., 1973, 45: 84) - the protective effect of the compounds obtainable according to the invention in rats in the PCA test after oral administration.

45 45

50 50

55 55

(IX) (IX)

60 60

worin M' ein Halogenatom oder die Hydroxylgruppe bedeu- 65 tet und n1; R3, R4, R0, R7, Rs und X die obigen Bedeutungen haben, umsetzt, um eine Verbindung der folgenden Formel zu erhalten: wherein M 'represents a halogen atom or the hydroxyl group and n1; R3, R4, R0, R7, Rs and X have the above meanings, in order to obtain a compound of the following formula:

616934 616934

8 8th

TABELLE TABLE

Verbindung connection

. Hemmwirkung in %, verglichen mit der Kontrollgruppe . Inhibitory effect in% compared to the control group

Dosis Zeitspanne zwischen Vorbehandlung und Bestimmung Dose time between pretreatment and determination

(per os, mg/ g) ^ Minuten 30 Minuten 60 Minuten 120 Minuten (per os, mg / g) ^ minutes 30 minutes 60 minutes 120 minutes

DSCG 50 DSCG 50

AH 7725 50 AH 7725 50

2'-lsopropoxy-flavon-6-car- 2'-isopropoxy-flavone-6-car

bonsäure 50 bonic acid 50

2-(ß-Phenyl-vinyl)-chromon- 2- (ß-phenyl-vinyl) -chromon-

-6-carbonsäure 50 -6-carboxylic acid 50

6,0 42,6 6.0 42.6

82,9 82.9

69,9 69.9

5,5 5.5

14.4 14.4

39.5 45,8 39.5 45.8

3,2 13,3 3.2 13.3

27,6 27.6

19,6 19.6

2,5 3,8 2.5 3.8

24,4 24.4

16,6 16.6

Zusätzlich zu ihrer antiallergischen Wirkung setzen die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen den Widerstand der Luftwege herab und erhöhen die Lungenelastizität. Sie können deshalb zur Behandlung der Atmungssuffizienz, wie z.B. der akuten pulmonären Insuffizienz, verwendet werden, wie aus den bei Ratten mittels der durch Palecek F., Pale-cekova M., und Aviado D. M. (Arch. Environ, Health, 1967, 15 : 332-342) beschriebenen Methode erhaltenen Ergebnissen hervorgeht. In den entsprechenden Versuchen setzen die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, insbesondere die 2'-Isopropoxy-flavon-6-carbonsäure, den Widerstand der Luftwege herab und erhöhen die Lungenelastizität bereits bei einer Dosis von 3 mg/kg (intravenös). Bei derselben Dosis bewirken sie einen 50% igen Antagonismus gegenüber der bronchokonstruktorischen Wirkung von Serotonin (5-Hy-droxytryptamin) und der Verbindung 48/80 (Histamin-frei-setzendes Präparat). In addition to their anti-allergic action, the compounds obtainable according to the invention reduce the resistance of the airways and increase the elasticity of the lungs. They can therefore be used to treat respiratory failure, such as acute pulmonary insufficiency, as can be seen from the results obtained in rats using the method described by Palecek F., Pale-cekova M., and Aviado D. M. (Arch. Environ, Health, 1967, 15: 332-342). In the corresponding experiments, the compounds obtainable according to the invention, in particular 2'-isopropoxy-flavone-6-carboxylic acid, reduce the resistance of the airways and increase the elasticity of the lungs even at a dose of 3 mg / kg (intravenously). At the same dose, they cause 50% antagonism to the bronchoconstructural effects of serotonin (5-hydroxytryptamine) and compound 48/80 (histamine-releasing preparation).

Überdies besitzen die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen antiulcerogene Eigenschaften; dies ergeht aus ihrer Hemmwirkung gegenüber der Bildung von Stress-Ulcera bei Ratten, welche in einem Wasserbad auf 25°C während 40 Minuten nach einer Abänderung der Methode von Takagi K. und Okabe, S. (Jap. of. Pharmac., 1968, 18 : 9) gehalten werden. In diesem Versuch bewirken die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, insbesondere das Natriumsalz der 2'-Isopropoxy-flavon-6-carbonsäure, in einer Dosis von 50 mg/kg (intravenös) eine 45 % ige Hemmung der Bildung von Stress-Ulcera bei Ratten. In addition, the compounds obtainable according to the invention have antiulcerogenic properties; this is due to their inhibitory effect on the formation of stress ulcers in rats, which in a water bath at 25 ° C for 40 minutes after a change in the method by Takagi K. and Okabe, S. (Jap. of. Pharmac., 1968, 18: 9). In this experiment, the compounds obtainable according to the invention, in particular the sodium salt of 2'-isopropoxy-flavone-6-carboxylic acid, bring about a 45% inhibition of the formation of stress ulcers in rats in a dose of 50 mg / kg (intravenously).

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen lassen sich in üblicher Weise verabreichen. So kann man sie beispielsweise oral oder parenteral bei täglichen Dosierungsmengen von vorzugsweise 0,5 bis 15 mg/kg verabreichen. Man kann sie aber auch inhalieren, wobei vorzugsweise tägliche Dosierungen von 0,5 bis 100 mg und noch lieber 0,5 bis 25 mg dieser Wirksubstanz inhaliert werden. Sie lassen sich schliesslich auch topisch anwenden. The compounds obtainable according to the invention can be administered in the usual way. For example, they can be administered orally or parenterally at daily dosage levels of preferably 0.5 to 15 mg / kg. However, they can also be inhaled, preferably daily doses of 0.5 to 100 mg and more preferably 0.5 to 25 mg of this active substance being inhaled. Finally, they can also be applied topically.

Die Zusammensetzung der eine oder mehrere erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen enthaltenden, pharmazeutischen Präparate, denen man pharmazeutisch zulässige Trägermittel oder Verdünnungsmittel zusetzt, hängt selbstverständlich von der Art der Verabreichung ab. The composition of the pharmaceutical preparations containing one or more compounds obtainable according to the invention, to which pharmaceutically acceptable carriers or diluents are added, depends of course on the type of administration.

Die Präparate lassen sich in üblicher Weise mit den üblichen Bestandteilen herstellen. So kann man die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen beispielsweise in Form von wässrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, Aerosolen, Pulvera, Tabletten, Pillen, Gelatinekapseln, Sirup, Cremen oder Lotion für topische Anwendungszwecke verabreichen. The preparations can be prepared in the usual way with the usual ingredients. For example, the compounds obtainable according to the invention can be administered in the form of aqueous or oily solutions or suspensions, aerosols, powders, tablets, pills, gelatin capsules, syrups, creams or lotion for topical applications.

Für die orale Verabreichung werden die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen mit Vorteil in geeigneten pharmazeutischen Präparaten eingearbeitet. Präparate dieser Art sind vorzugsweise Tabletten, Pillen und Gelatinekapseln, For oral administration, the compounds obtainable according to the invention are advantageously incorporated into suitable pharmaceutical preparations. Preparations of this type are preferably tablets, pills and gelatin capsules,

welche die Wirksubstanz zusammen mit Verdünnungsmitteln, z.. Lactose, Dextrose, Saccharose, Mannitol, Sorbitol oder Cellulose, Gleitmitteln, wie z.B. Siliciumdioxyd, Talk, Stea-20 rinsäure, Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Poly-äthylenglycolen. Diese Präparate können auch Bindemittel, z.B. Stärke, Gelatine, Methylcellulose, Carboxymethylcellu-lose, Gummiarabikum, Tragant, Polyvinylpyrrolidon, Zerkleinerungsmittel, z.B. Stärke, Aglinsäure, Alginate, Natrium-25 stärkeglycolat, Brausemittelgemische, Farbstoffe, Süssstoffe, Netzmittel, z.B. Lecithin, Polysorbate oder Laurylsulfate, und ganz generell nicht toxische und pharmakologisch unwirksame Substanzen, wie sie bei pharmazeutischen Präparaten zur Anwendung gelangen, enthalten. Solche pharma-30 zeutische Präparate können in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Vermischen, Granulieren, Tablettieren, durch Umhüllung in einem Zuckerguss oder durch einen Filmüberzug verleihende Methoden hergestellt werden. which the active substance together with diluents, e.g. lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol or cellulose, lubricants such as e.g. Silicon dioxide, talc, stea-20 ric acid, magnesium or calcium stearate, and / or polyethylene glycols. These preparations can also contain binders, e.g. Starch, gelatin, methyl cellulose, carboxymethyl cellulose, gum arabic, tragacanth, polyvinyl pyrrolidone, grinding agent, e.g. Starch, aglic acid, alginates, sodium 25 starch glycolate, effervescent mixtures, colorants, sweeteners, wetting agents, e.g. Contain lecithin, polysorbates or lauryl sulfates, and in general non-toxic and pharmacologically ineffective substances, such as those used in pharmaceutical preparations. Such pharmaceutical preparations can be produced in a manner known per se, for example by mixing, granulating, tableting, by coating in a frosting or by methods imparting a film coating.

Für die Behandlung von allergischem Asthma lassen sich 35 die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen durch Inhalieren verabreichen. Zu diesem Zweck können geeignete Präparate aus einer Suspension oder Lösung der Wirksubstanz, vorzugsweise in Form eines Salzes davon, in Form des Natriumsalzes, in Wasser bestehen und mit Hilfe eines übli-40 chen Zerstäubers verabreicht werden. Andererseits können solche Präparate aus einer Suspension oder Lösung einer Wirksubstanz in einem üblichen, verflüssigten Treibmittel, z.B. Dichlordifluormethan oder Dichlortetrafluoräthan, bestehen, wobei solche Präparate aus einem Druckbehälter, 45 z.B. einem Aerosoldispenser, verabreicht werden. Ist die Arznei im Treibmittel nicht löslich, so kann es nötig sein, ein Colösungsmittel, z.B. Äthanol, Dipropylenglycol oder Iso-propylmyristat und/oder ein oberflächenaktives Mittel dem Präparat zuzusetzen, um die Arznei im Treibmittelmedium 50 zu suspendieren. Oberflächenaktive Mittel dieser Art sind die für solche Zwecke üblichen Mittel, wie z.B. nichtionogene oberflächenaktive Mittel, wie Lecithin. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können auch in Form von Pulvern mit Hilfe eines geeigneten Insufflationsapparates ver-55 abreicht werden, wobei in diesem Falle die in fein verteilter Pulverform vorliegenden Wirksubstanzbestandteile mit einem Verdünnungsmittel, z.B. Lactose, vermischt sein können. For the treatment of allergic asthma, the compounds obtainable according to the invention can be administered by inhalation. For this purpose, suitable preparations can consist of a suspension or solution of the active substance, preferably in the form of a salt thereof, in the form of the sodium salt, in water and can be administered with the aid of a conventional atomizer. On the other hand, such preparations can be made from a suspension or solution of an active substance in a conventional liquefied propellant, e.g. Dichlorodifluoromethane or dichlorotetrafluoroethane, such preparations consisting of a pressure vessel, 45 e.g. an aerosol dispenser. If the drug is not soluble in the propellant, it may be necessary to use a cosolvent, e.g. Add ethanol, dipropylene glycol or iso-propyl myristate and / or a surface-active agent to the preparation in order to suspend the medicament in the propellant medium 50. Surfactants of this type are the usual agents for such purposes, e.g. nonionic surfactants such as lecithin. The compounds obtainable according to the invention can also be administered in the form of powders with the aid of a suitable insufflation apparatus, in which case the active substance constituents present in finely divided powder form are diluted with a diluent, e.g. Lactose, can be mixed.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen lassen sich auch intradermal oder intravenös in an sich bekannter 60 Weise verabreichen. The compounds obtainable according to the invention can also be administered intradermally or intravenously in a manner known per se.

Ausser der internen Verabreichung kann man die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen auch für topische Anwendungen, beispielsweise in Form von Cremen, Lotion oder Pasten, für dermatologische Behandlungen verwenden. 65 Bei solchen Präparaten kann man die Wirksubstanz mit üblichen ölhaltigen oder emulgierenden Arzneimittelträgern vermischen. In addition to internal administration, the compounds obtainable according to the invention can also be used for topical applications, for example in the form of creams, lotion or pastes, for dermatological treatments. 65 In the case of such preparations, the active substance can be mixed with customary oil-containing or emulsifying medication carriers.

Die Erfindung sei durch die folgenden Beispiele erläutert. The invention is illustrated by the following examples.

9 9

616 934 616 934

Beispiel 1 example 1

Ein aus 60 g 3-Acetyl-4-hydroxybenzoesäuremethylester und 120 g 2-Isopropoxybenzoesäuremethylester in 400 ml Dioxan bestehende Lösung wird langsam bei Zimmertemperatur in eine Suspension von 45 g 50%igem Natriumhydrid in 200 ml Dioxan eingerührt. Dann wird das Gemisch während 4 Stunden bei 80°C gehalten, anschliessend gekühlt und hierauf mit 600 ml Petroläther und schliesslich filtriert. Der gesammelte Niederschlag wird in Wasser gelöst, mit Essigsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit einer 5 %igen wässrigen Kalium-carbonatlösung gewaschen, hierauf zur Trockene eingedampft und aus Äthanol auskristallisieren gelassen, wobei (2-Hy-droxy-5-carbomethoxy-benzoyl)-(2-isopropoxy-benzoyl)--methan (70 g, Smp. 105 bis 107°C), erhält, welches man hierauf während 15 Minuten in Gegenwart von 280 ml 99%-iger Ameisensäure unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Kühlen und Verdünnen mit 1 Liter Wasser und nach dem Filtrieren wird der gesammelte Niederschlag aus Aceton auskristallisieren gelassen, wobei man 6-Carbomethoxy-2'--isopropoxy-flavon (60 g; Smp. 154 bis 155°C) erhält, das man mit einer l%igen Kaliumhydroxydlösung (1.1020 Liter) in 95%igem Äthanol unter Rückflusstemperatur während 30 Minuten hydrolysiert. Das Gemisch wird dann gekühlt, mit Essigsäure angesäuert und im Vakuum eingeengt, wobei man einen Niederschlag erhält, welcher filtriert und mit 95 %igem Äthanol und mit Wasser gewaschen wird, wobei nach dem Auskristallisierenlassen aus Äthanol 2'-Isopropoxy-flavon-6--carbonsäure (45 g; Smp. 209 bis 211°C) erhält. A solution consisting of 60 g of methyl 3-acetyl-4-hydroxybenzoate and 120 g of methyl 2-isopropoxybenzoate in 400 ml of dioxane is slowly stirred into a suspension of 45 g of 50% sodium hydride in 200 ml of dioxane at room temperature. The mixture is then kept at 80 ° C. for 4 hours, then cooled and then filtered with 600 ml of petroleum ether and finally filtered. The collected precipitate is dissolved in water, acidified with acetic acid and extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with a 5% aqueous potassium carbonate solution, then evaporated to dryness and allowed to crystallize from ethanol, where (2-hydroxy-5-carbomethoxy-benzoyl) - (2-isopropoxy-benzoyl) - methane (70 g, mp. 105 to 107 ° C), which is then heated to boiling under reflux for 15 minutes in the presence of 280 ml of 99% formic acid. After cooling and diluting with 1 liter of water and after filtering, the collected precipitate is allowed to crystallize from acetone, giving 6-carbomethoxy-2 '- isopropoxy-flavon (60 g; mp. 154 to 155 ° C), the it is hydrolysed with a 1% potassium hydroxide solution (1,1020 liters) in 95% ethanol under reflux temperature for 30 minutes. The mixture is then cooled, acidified with acetic acid and concentrated in vacuo to give a precipitate which is filtered and washed with 95% ethanol and with water, 2'-isopropoxy-flavone-6-- being allowed to crystallize from ethanol. carboxylic acid (45 g; mp. 209 to 211 ° C).

Arbeitet man in analoger Weise, so erhält man die folgenden Verbindungen: If you work in an analogous way, you get the following connections:

2'-Propoxy-fIavon-6-carbonsäure, Smp. 201 bis 203°C; 2'-(2-Methyl-propoxy)-flavon-6-carbonsäure, Smp. 193 bis 195°C; 2'-propoxy-favon-6-carboxylic acid, mp. 201 to 203 ° C; 2 '- (2-methyl-propoxy) -flavone-6-carboxylic acid, mp. 193 to 195 ° C;

2'-Butoxy-flavon-6-carbonsäure, Smp. 204 bis 206°C; 2'-Äthoxy-flavon-6-carbonsäure, Smp. 225 bis 227°C; 2'-Methoxy-flavon-6-carbonsäure, Smp. 265 bis 267°C; 2',6'-Dimethoxy-flavon-6-carbonsäure, Smp. >300°C; IR-Spektrum (in KBr): vc=0 (Carboxy) 1715 cm-1, Vc=o (Chroman) 1640 cm-1. 2'-butoxy-flavone-6-carboxylic acid, mp 204 to 206 ° C; 2'-ethoxy-flavone-6-carboxylic acid, mp. 225 to 227 ° C; 2'-methoxy-flavone-6-carboxylic acid, mp 265 to 267 ° C; 2 ', 6'-dimethoxy-flavone-6-carboxylic acid, mp> 300 ° C; IR spectrum (in KBr): vc = 0 (carboxy) 1715 cm-1, Vc = o (chroman) 1640 cm-1.

2'-(l-Methyl-propoxy)-flavon-6-carbonsäure, Smp. 186 bis 188°C; 2 '- (l-methyl-propoxy) -flavone-6-carboxylic acid, mp. 186 to 188 ° C;

2'-Allyloxyflavon-6-carbonsäure, Smp. 193-196°C; 2'-Isopropoxy-5'-chlorflavon-6-carbonsäure, Smp. 300 bis 302°C; 2'-allyloxyflavone-6-carboxylic acid, mp 193-196 ° C; 2'-isopropoxy-5'-chloroflavone-6-carboxylic acid, mp 300 to 302 ° C;

2'-Thioisopropylflavon-6-carbonsäure, Smp. 172-174°C; 2'-Isopropylflavon-6-carbonsäure, Smp. 218-221°C; 2'-PropoxyfIavon-6-carbonsäuremethyIester, Smp. 211-213°C; 2'-(2-Methvlpropoxy)-flavon-6-carbonsäuremethylester, 2'-thioisopropylflavone-6-carboxylic acid, mp 172-174 ° C; 2'-isopropylflavone-6-carboxylic acid, mp 218-221 ° C; 2'-propoxyfluoro-6-carboxylic acid methyl ester, mp. 211-213 ° C; 2 '- (2-methylene propoxy) flavone-6-carboxylic acid methyl ester,

Smp. 147-150°C; 2'-Allyloxyflavon-6-carbonsäuremethylester, Smp. 111-114°C; 2'-(l-Methylpropoxy)-flavon-6-carbonsäuremethylester, M.p. 147-150 ° C; 2'-allyloxyflavon-6-carboxylic acid methyl ester, mp 111-114 ° C; 2 '- (l-methylpropoxy) flavone-6-carboxylic acid methyl ester,

Smp. 132-135°C; 2',6'~Dimethoxyflavon-6-carbonsäuremethylester, Smp. 189 bis 192°C; Mp 132-135 ° C; 2 ', 6' ~ dimethoxyflavon-6-carboxylic acid methyl ester, mp 189 to 192 ° C;

4'-Isopropoxyflavon-6-carbonsäure, Smp. 263-265°C; 3'-Isopropoxyflavon-6-carbonsäure, Smp. 235-237°C; 4'-Isopropylflavon-6-carbonsäure, Smp. 250-253°C; 2',4'-Dimethoxyflavon-6-carbonsäuremethylester, Smp. 210 bis 213°C; 4'-isopropoxyflavone-6-carboxylic acid, mp 263-265 ° C; 3'-isopropoxyflavone-6-carboxylic acid, mp 235-237 ° C; 4'-isopropylflavone-6-carboxylic acid, mp 250-253 ° C; 2 ', 4'-Dimethoxyflavon-6-carboxylic acid methyl ester, mp. 210 to 213 ° C;

2',4'-Dimethoxyflavon-6-carbonsäure, Smp. > 320°C; 3',4'-Dimethoxyflavon-6-carbonsäure, Smp. 302-304°C; 2'-Isopropoxy-4'-methoxyflavon-6-carbonsäuremethylester, 2 ', 4'-dimethoxyflavone-6-carboxylic acid, mp> 320 ° C; 3 ', 4'-dimethoxyflavone-6-carboxylic acid, mp 302-304 ° C; 2'-isopropoxy-4'-methoxyflavon-6-carboxylic acid methyl ester,

Smp. 178-180°C; 2'-Isopropoxy-4'-methoxyflavon-6-carbonsäure, Smp. 303 bis 305°C; M.p. 178-180 ° C; 2'-isopropoxy-4'-methoxyflavon-6-carboxylic acid, mp 303 to 305 ° C;

2'-Isopropoxy-4'-(2-äthoxyäthoxy)-flavon-6-carbonsäure-methylester, Smp. 132-134°C; 2'-isopropoxy-4 '- (2-ethoxyethoxy) flavone-6-carboxylic acid methyl ester, mp 132-134 ° C;

2'-Isopropoxy-4'-(2-äthoxyäthoxy)-flavon-6-carbonsäure, 2'-isopropoxy-4 '- (2-ethoxyethoxy) flavone-6-carboxylic acid,

Smp. 179-181°C; 2'-(2-Äthoxyäthoxy)-flavon-6-carbonsäure, Smp. 198-200°C; 2'-(2-Hydroxypropoxy)-flavon-6-carbonsäure, Smp. 210 bis 212°C; Mp 179-181 ° C; 2 '- (2-ethoxyethoxy) flavone-6-carboxylic acid, m.p. 198-200 ° C; 2 '- (2-hydroxypropoxy) flavone-6-carboxylic acid, mp 210-212 ° C;

2'-Benzyloxyflavon-6-carbonsäure, Smp. 288-290°C; 2'-(l-Methyl-2-N,N-dimethylaminoäthoxy)-fIavon-6-carbon- 2'-benzyloxyflavone-6-carboxylic acid, mp 288-290 ° C; 2 '- (l-methyl-2-N, N-dimethylaminoethoxy) -favon-6-carbon-

säure, Smp. 120°C (Zers.); 2'-(2-N,N-Diäthylaminoäthoxy)-flavon-6-carbonsäure, acid, mp 120 ° C (dec.); 2 '- (2-N, N-diethylaminoethoxy) flavone-6-carboxylic acid,

Smp. 203-206°C; 4'-(2-Äthoxyäthoxy)-flavon-6-carbonsäure, Smp. 221-223°C und, ausgehend von 3-Hydroxy-4-acetyl-benzoesäuremethyl-ester, wurden folgende Verbindungen erhalten: 2'-Isopropoxyflavon-7-carbonsäure, Smp. 282-284°C; 2'-Isopropoxyflavon-7-carbonsäuremethylester, Smp. 122 bis 124°C. Mp 203-206 ° C; 4 '- (2-ethoxyethoxy) flavone-6-carboxylic acid, mp. 221-223 ° C and, starting from methyl 3-hydroxy-4-acetyl-benzoate, the following compounds were obtained: 2'-isopropoxy flavone-7- carboxylic acid, mp 282-284 ° C; 2'-Isopropoxyflavon-7-carboxylic acid methyl ester, mp 122 to 124 ° C.

Unter Verwendung von 3-Acetyl-4-hydroxybenzoesäure-äthylester als Ausgangsprodukt wurden die folgenden Verbindungen erhalten: The following compounds were obtained using ethyl 3-acetyl-4-hydroxybenzoate as the starting product:

2'-Isopropoxyflavon-6-carbonsäureäthylester, Smp. 107 bis 108°C; 2'-isopropoxyflavone-6-carboxylic acid ethyl ester, mp 107-108 ° C;

2-(2'-Pyrazinyl)-chroman-6-carbonsäureäthylester, Smp. 168 bis 169°C. 2- (2'-pyrazinyl) -chroman-6-carboxylic acid ethyl ester, mp. 168 to 169 ° C.

Beispiel 2 Example 2

Eine Lösung von 54 g 3-Acetyl-4-hydroxy-benzoesäure-methylester und 135 g 2-Benzyloxybenzoesäuremethylester in 400 ml Dioxan wird langsam bei Zimmertemperatur in eine Suspension von 40 g 50%igem Natriumhydrid in 150 ml Dioxan eingerührt. Dann wird das Gemisch während 5 Stunden bei 70°C gehalten, anschliessend gekühlt und mit Petroläther verdünnt und schliesslich filtriert. Der gesammelte Niederschlag wird in Wasser gelöst, mit Essigsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit 5 %iger wässriger Kaliumcarbonatlösung gewaschen und hierauf zur Trockne eingedampft. Nach dem Auskristallisieren aus Methanol erhält man (2-Hydroxy-5-carbomethoxy--benzoyI)-2-(2-benzyIoxy-benzoyl)-methan (74 g; Smp. 95 bis 97°C), welches man hierauf während 24 Stunden mit 500 ml 99%iger Ameisensäure unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Kühlen und Verdünnen mit 500 ml Äthanol wird der entstandene Niederschlag filtriert und mit Methanol gewaschen, wobei man 31g 6-Carbomethoxy-2'-hydroxy-flavon vom Smp. 290 bis 291°C, erhält, das hierauf in 150 ml Di-methylformamid mit 26 g l-Chlor-2-benzoyloxypropan und 18 g Kaliumcarbonat bei 70°C während 16 Stunden zur Umsetzung gebracht wird. Das Gemisch wird anschliessend, mit 600 ml Wasser verdünnt, filtriert und hierauf mit Wasser gewaschen, wobei 45 g 6-Carbomethoxy-2'-(2-benzoyloxy--propoxy)-flavon erhalten werden, welches hierauf mit einer Lösung von 1,250 Liter l%igem Kaliumhydroxyd in 95%-igem Äthanol während 1 Stunde unter Rückflusstemperatur hydrolysiert wird. Nach dem Kühlen, dem Ansäuern mit Essigsäure, dem Einengen auf ein kleines Volumen im Vakuum und nach dem Verdünnen mit Wasser wird der entstandene Niederschlag durch Filtrieren gewonnen und mit Wasser gewaschen, wobei man nach dem Auskristallisierenlassen aus einer Mischung von Methylenchlorid und Äthylacetat 2'-(2-Hydroxypropoxy)-flavon-6-carbonsäure (18,5 g; Smp. 211 bis 213°C) erhält. A solution of 54 g of methyl 3-acetyl-4-hydroxybenzoate and 135 g of methyl 2-benzyloxybenzoate in 400 ml of dioxane is slowly stirred into a suspension of 40 g of 50% sodium hydride in 150 ml of dioxane at room temperature. The mixture is then kept at 70 ° C. for 5 hours, then cooled and diluted with petroleum ether and finally filtered. The collected precipitate is dissolved in water, acidified with acetic acid and extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with 5% aqueous potassium carbonate solution and then evaporated to dryness. After crystallization from methanol, (2-hydroxy-5-carbomethoxy-benzoyI) -2- (2-benzyIoxy-benzoyl) methane (74 g; mp. 95 to 97 ° C.) is obtained, which is then left for 24 hours heated to boiling under reflux with 500 ml of 99% formic acid. After cooling and diluting with 500 ml of ethanol, the precipitate formed is filtered off and washed with methanol, giving 31 g of 6-carbomethoxy-2'-hydroxy-flavon of mp. 290 to 291 ° C., which is then dissolved in 150 ml of di- methylformamide is reacted with 26 g of l-chloro-2-benzoyloxypropane and 18 g of potassium carbonate at 70 ° C. for 16 hours. The mixture is then diluted with 600 ml of water, filtered and then washed with water, 45 g of 6-carbomethoxy-2 '- (2-benzoyloxy-propoxy) -flavone being obtained, which is then mixed with a solution of 1.250 liters % potassium hydroxide is hydrolyzed in 95% ethanol for 1 hour under reflux temperature. After cooling, acidifying with acetic acid, concentrating to a small volume in vacuo and after diluting with water, the resulting precipitate is collected by filtration and washed with water. After crystallizing from a mixture of methylene chloride and ethyl acetate, 2'- (2-hydroxypropoxy) flavone-6-carboxylic acid (18.5 g; mp. 211 to 213 ° C).

Arbeitet man in analoger Weise, so gelangt man zu den folgenden Verbindungen: If you work in an analogous way, you get the following connections:

2'-(2-Hydroxy-äthoxy)-flavon-6-carbonsäure, Smp. 238 bis 2 '- (2-Hydroxyethoxy) flavone-6-carboxylic acid, mp. 238 bis

240°C; 240 ° C;

2'-(3-Hydroxy-propoxy)-flavon-6-carbonsäure, Smp. 215 bis 2 '- (3-Hydroxy-propoxy) -flavon-6-carboxylic acid, mp. 215 bis

217°C; 217 ° C;

2'-(2-Hydroxy-3-methyl-butoxy)-flavon-6-carbonsäure; 2 '- (2-Hydroxy-3-methylbutoxy) flavone-6-carboxylic acid;

î î

io io

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

616934 616934

10 10th

2'-(2,3-Dihydroxypropoxy)-fIavon-6-carbonsäure, Smp. 213 bis 216°C; 2 '- (2,3-dihydroxypropoxy) -favon-6-carboxylic acid, m.p. 213-216 ° C;

4'-(2-Hydroxyäthoxy)-flavon-6-carbonsäure, Smp. 309 bis 312°C. 4 '- (2-Hydroxyethoxy) flavone-6-carboxylic acid, mp. 309 to 312 ° C.

Beispiel 3 Example 3

6-Carbomethoxy-2'-hydroxy-flavon (5 g), erhalten nach dem Verfahren gemäss Beispiel 2, werden in 30 ml Dime-thylformamid mit 3,5 g ß-Äthoxyäthylbromid und 3,2 g Ka-liumcarbonat während 16 Stunden bei 80°C umgesetzt. Dann wird das Gemisch gekühlt, mit Wasser verdünnt, filtriert und mit Wasser gewaschen. Nach dem Auskristallisierenlassen aus Methanol erhält man 4,5 g 6-Carbomethoxy-2'-(2-äthoxy--äthoxy)-flavon, welches man hierauf mit einer l%igen Kaliumhydroxydlösung (90 ml) in 95 %igem Äthanol bei Rückflusstemperatur während 45 Minuten hydrolysiert. Dann wird nach dem Kühlen und Ansäuern mit Essigsäure eingeengt, mit Wasser verdünnt, filtriert und aus Äthanol auskristallisieren gelassen, wobei man 2'-(2-Äthoxy-äthoxy)-fIavon-6--carbonsäure (3,1 g; Smp. 198 bis 200°C) erhält. 6-carbomethoxy-2'-hydroxy-flavone (5 g), obtained by the process according to Example 2, are added in 30 ml of dimethylformamide with 3.5 g of β-ethoxyethyl bromide and 3.2 g of potassium carbonate for 16 hours 80 ° C implemented. Then the mixture is cooled, diluted with water, filtered and washed with water. After allowing to crystallize from methanol, 4.5 g of 6-carbomethoxy-2 '- (2-ethoxy-ethoxy) -flavone are obtained, which are then treated with a 1% potassium hydroxide solution (90 ml) in 95% ethanol at the reflux temperature during Hydrolyzed for 45 minutes. After cooling and acidifying, the mixture is concentrated with acetic acid, diluted with water, filtered and allowed to crystallize from ethanol, giving 2 '- (2-ethoxyethoxy) -favon-6 - carboxylic acid (3.1 g; mp 198 up to 200 ° C).

Verwendet man die entsprechenden, geeigneten Alkyl-halogenide, so gelangt man nach den obigen Angaben zu den folgenden Verbindungen: If the corresponding, suitable alkyl halides are used, the following compounds are obtained according to the above information:

2'-Isopropoxy-flavon-6-carbonsäure, Smp. 208-210°C; 2'-(2-Methyl-propoxy)-flavon-6-carbonsäure, Smp. 192 bis 194°C; 2'-isopropoxy-flavone-6-carboxylic acid, mp. 208-210 ° C; 2 '- (2-methyl-propoxy) -flavone-6-carboxylic acid, mp 192 to 194 ° C;

2'-(2-Hydroxy-propoxy)-flavon-6-carbonsäure, Smp. 210 bis 212°C; 2 '- (2-hydroxypropoxy) flavone-6-carboxylic acid, mp 210-212 ° C;

2'-(2-Hydroxy-2-methyl-propoxy)-flavon-6-carbonsäure; 2'-(2-Hydroxy-2-methyl-butoxy)-flavon-6-carbonsäure; 2'-(2,3-Dihydroxy-propoxy)-flavon-6-carbonsäure, Smp. 213 bis 216°C; 2 '- (2-Hydroxy-2-methyl-propoxy) flavone-6-carboxylic acid; 2 '- (2-hydroxy-2-methylbutoxy) flavone-6-carboxylic acid; 2 '- (2,3-dihydroxy-propoxy) -flavone-6-carboxylic acid, mp. 213 to 216 ° C;

2'-Benzyloxyflavon-6-carbonsäure, Smp. 288-290°C; 2'-(l-Methyl-2-N,N-dimethyIaminoäthoxy)-flavon-6-carbon- 2'-benzyloxyflavone-6-carboxylic acid, mp 288-290 ° C; 2 '- (l-methyl-2-N, N-dimethyIaminoäthoxy) -flavon-6-carbon-

Smp. 204-206°C; Mp 204-206 ° C;

und nach ähnlicher Arbeitsweise wurden aus dem 4'-Hydroxy--flavon-6-carbonsäuremethylester die folgenden Verbindungen erhalten: and following a similar procedure, the following compounds were obtained from the 4'-hydroxy-flavon-6-carboxylic acid methyl ester:

4'-(2-Äthoxyäthoxy)-flavon-6-carbonsäure, Smp. 221-223°C; 4'-(2-Hydroxyäthoxy)-flavon-6-carbonsäure, Smp. 309-312°C. 4 '- (2-ethoxyethoxy) flavone-6-carboxylic acid, mp 221-223 ° C; 4 '- (2-Hydroxyethoxy) flavone-6-carboxylic acid, m.p. 309-312 ° C.

Beispiel 4 Example 4

46,2 g 3-Acetyl-4-cinnamoyloxy-benzoesäuremethylester werden in 350 ml Methyläthylketon gelöst. Nach der Zugabe von 37 g wasserfreiem Kaliumcarbonat wird das Gemisch während 6 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Kühlen, Verdünnen mit 500 ml Petroläther und Filtrieren wird der gesammelte Niederschlag in Wasser gelöst, mit Essigsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit 5%iger wässriger Kaliumcarbonat-lösung gewaschen und hierauf zur Trockne eingedampft. 46.2 g of 3-acetyl-4-cinnamoyloxy-benzoic acid methyl ester are dissolved in 350 ml of methyl ethyl ketone. After the addition of 37 g of anhydrous potassium carbonate, the mixture is heated to boiling under reflux for 6 hours. After cooling, diluting with 500 ml of petroleum ether and filtering, the collected precipitate is dissolved in water, acidified with acetic acid and extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with 5% aqueous potassium carbonate solution and then evaporated to dryness.

Nach dem Auskristallisierenlassen aus Methanol erhält man (2-Hydroxy-5-carbomethoxy-benzoyl)-cinnamoylmethan (31,2 g; Smp. 138 bis 140°C), welches man während 15 Minuten mit 140 ml 99%iger Ameisensäure unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Kühlen, Verdünnen mit 1 Liter Wasser und Filtrieren wird der gesammelte Niederschlag aus Aceton zum Auskristallisieren gebracht, wobei man 6-Carbomethoxy-2-(ß-phenylvinyl)-chromon (27,8 g; Smp. 175 bis 177°C) erhält, welches hierauf mit einer 1 % igen Kaliumhydroxydlösung (600 ml) in Äthanol 95 % unter Rückflusstemperatur während 45 Minuten hydrolysiert wird. Nach dem Kühlen, Ansäuern mit Essigsäure, Einengen im Vakuum und Verdünnen mit Wasser erhält man einen Niederschlag, welcher gesammelt und mit Wasser gewaschen wird, wobei man nach dem Auskristallisieren aus Aceton 6-Carb-oxy-2-(ß-phenylvinyl)-chromon-6-carbonsäure erhält. After allowing to crystallize from methanol, (2-hydroxy-5-carbomethoxy-benzoyl) cinnamoylmethane (31.2 g; mp. 138 to 140 ° C.) is obtained, which is refluxed for 15 minutes with 140 ml of 99% formic acid Boiling heated. After cooling, diluting with 1 liter of water and filtering, the collected precipitate is brought to crystallization from acetone, 6-carbomethoxy-2- (β-phenylvinyl) chromon (27.8 g; mp. 175 to 177 ° C.) receives, which is then hydrolyzed with a 1% potassium hydroxide solution (600 ml) in ethanol 95% under reflux temperature for 45 minutes. After cooling, acidification with acetic acid, concentration in vacuo and dilution with water, a precipitate is obtained, which is collected and washed with water, 6-carb-oxy-2- (β-phenylvinyl) chromone being crystallized from acetone -6-carboxylic acid receives.

Bei Verwendung entsprechender Ester des 3-Acetyl-4-hy-droxybenzoesäuremethylesters gelangt man zu den folgenden Verbindungen: When using corresponding esters of methyl 3-acetyl-4-hydroxy-benzoate, the following compounds are obtained:

2-(a-Methyl-ß-phenyl-vinyl)-chromon-6-carbonsäure, Smp. 220-222°C; 2- (a-methyl-ß-phenyl-vinyl) -chromon-6-carboxylic acid, mp. 220-222 ° C;

2-(ß-2'-Methoxyphenyl-vinyl)-chromon-6-carbonsäure, 2- (β-2'-methoxyphenyl-vinyl) -chromon-6-carboxylic acid,

Smp. 270°C (Zersetzung); 2-[ß-(2'-Pyridyl)-vinyl]-chromon-6-carbonsäure; 2- [ ß-(3 '-Pyridyl)-vinyl] -chromon-6-carbonsäure, Mp 270 ° C (decomposed); 2- [ß- (2'-pyridyl) vinyl] chromone-6-carboxylic acid; 2- [ß- (3'-pyridyl) vinyl] chromon-6-carboxylic acid,

Smp. >350°C, Mp> 350 ° C,

IR-Spektrum (in KBr): vc=0 (Carboxy) 1710 cm-1, vc=0 (Chromon) 1655 cm'1,1640 cm-1, IR spectrum (in KBr): vc = 0 (carboxy) 1710 cm-1, vc = 0 (chromon) 1655 cm'1.1640 cm-1,

V (trans c=c) 970 ciü V (trans c = c) 970 ciü

2-[ß-(4'-Pyridyl)-vinyl]-chromon-6-carbonsäure; 2- [ß- (4'-pyridyl) vinyl] chromone-6-carboxylic acid;

2-[ß-(2'-Furyl)-vinyl]-chromon-6-carbonsäure; 2- [ß- (2'-furyl) vinyl] chromone-6-carboxylic acid;

2-(a-Methyl-p-phenylvinyl)-chromon-6-carbonsäuremethyl- 2- (a-methyl-p-phenylvinyl) -chromon-6-carboxymethyl-

ester, Smp. 147-151°C; 2-(ß-2'-Methoxyphenylvinyl)-chromon-6-carbonsäuremethyl- ester, mp 147-151 ° C; 2- (ß-2'-Methoxyphenylvinyl) -chromon-6-carbonsäuremethyl-

ester, Smp. 186-187°C; 2-(ß-3'-Methoxyphenylvinyl)-chromon-6-carbonsäure, ester, m.p. 186-187 ° C; 2- (ß-3'-methoxyphenylvinyl) -chromon-6-carboxylic acid,

Smp. 271-273°C; 2-(ß-4'-Methoxyphenylvinyl)-chromon-6-carbonsäure, Mp 271-273 ° C; 2- (β-4'-methoxyphenylvinyl) -chromon-6-carboxylic acid,

Smp. 280-282°C; 2-(ß-4'-Methylphenylvinyl)-chromon-6-carbonsäure, Smp. 320°C; Mp 280-282 ° C; 2- (ß-4'-methylphenylvinyl) -chromon-6-carboxylic acid, mp. 320 ° C;

2-(ß-4'-Fluorphenylvinyl)-chromon-6-carbonsäure, Smp. 300°C; 2- (ß-4'-fluorophenylvinyl) -chromon-6-carboxylic acid, mp. 300 ° C;

2-(ß-4'-Fluorphenylvinyl)-chromon-6-carbonsäuremethylester, Methyl 2- (β-4'-fluorophenylvinyl) -chromon-6-carboxylate,

Smp. 193-195°C; Mp 193-195 ° C;

und nach ähnlicher Arbeitsweise wurden aus dem 3-Cinna-moyloxy-4-acetyl-benzoesauremethylester vom Smp. 91-94°C die folgenden Verbindungen erhalten: 2-(ß-Phenylvinyl)-chromon-7-carbonsäure, Smp. 272-273°C; 2-(ß-Phenylvinyl)-chromon-7-carbonsäuremethylester, Smp. 171-172°C. and following a similar procedure, the following compounds were obtained from the 3-cinnamoyloxy-4-acetyl-benzoic acid methyl ester of mp. 91-94 ° C.: 2- (β-phenylvinyl) -chromon-7-carboxylic acid, mp. 272-273 ° C; 2- (ß-phenylvinyl) -chromon-7-carboxylic acid methyl ester, mp. 171-172 ° C.

Beispiel 5 Example 5

Arbeitet man nach den Angaben gemäss Beispiel 4, indem man ausgeht vom 3-Acetyl-4-(ortho-benzoyloxy-cinnamoyl-oxy)-benzoesäuremethylester, und hydrolysiert man die Benzyläthergruppe durch Erhitzen unter Rückflusstemperatur während 24 Stunden in Gegenwart von überschüssiger 99%iger Ameisensäure, so erhält man 6-Carbomethoxy-2--(ß-2'-hydroxyphenyl-vinyl)-chromon vom Schmelzpunkt 252 bis 254°C (nach dem Umkristallisieren aus Aceton). 7 g dieses Produktes werden in 35 ml Dimethylformamid gelöst und die Lösung mit 4,2 g ß-Äthoxyäthylbromid und 4 g wasserfreiem Kaliumcarbonat während 24 Stunden bei 70°C umgesetzt. Nach dem Kühlen, Verdünnen mit Wasser und Filtrieren wird der gesammelte Niederschlag mit einer stöchio-metrischen Menge Kaliumhydroxyd (1 %) in Äthanol (95 %) bei Rückflusstemperatur während 1 Stunde hydrolysiert. Nach dem Kühlen, Verdünnen mit Wasser und Ansäuern mit Zitronensäure wird der Niederschlag gesammelt und aus einer Mischung von Methanol Benzol zum Auskristallisieren gebracht. Auf diese Weise erhält man 2-[ß-2'-(2-Acetoxy-äthoxy)-phenyl-vinyl]-chromon-6-carbonsäure (3,6 g; Smp. 218°C (Zersetzung). If the procedure according to Example 4 is followed, starting from methyl 3-acetyl-4- (ortho-benzoyloxy-cinnamoyl-oxy) benzoate, and the benzyl ether group is hydrolyzed by heating under reflux temperature for 24 hours in the presence of excess 99% Formic acid gives 6-carbomethoxy-2 - (ß-2'-hydroxyphenyl-vinyl) -chromone of melting point 252 to 254 ° C (after recrystallization from acetone). 7 g of this product are dissolved in 35 ml of dimethylformamide and the solution is reacted with 4.2 g of β-ethoxyethyl bromide and 4 g of anhydrous potassium carbonate at 70 ° C. for 24 hours. After cooling, diluting with water and filtering, the collected precipitate is hydrolyzed with a stoichiometric amount of potassium hydroxide (1%) in ethanol (95%) at the reflux temperature for 1 hour. After cooling, diluting with water and acidifying with citric acid, the precipitate is collected and crystallized from a mixture of methanol and benzene. In this way, 2- [ß-2 '- (2-acetoxy-ethoxy) -phenyl-vinyl] -chromon-6-carboxylic acid (3.6 g; mp. 218 ° C (decomposition).

Werden die entsprechenden Alkylhalogenide eingesetzt, so gelangt man zu den folgenden Verbindungen: 2- [ ß-2'-(2-Hydroxy-propoxy)-phenylvinyl]-chromon-6-car- If the corresponding alkyl halides are used, the following compounds are obtained: 2- [ß-2 '- (2-Hydroxy-propoxy) -phenylvinyl] -chromon-6-car-

bonsäure, Smp. 231-235°C; 2- [ ß-2'-(3-Hydroxy-propoxy)-phenyl-vinyl] -chromon-6-car-bonsäure; bonic acid, mp 231-235 ° C; 2- [ß-2 '- (3-hydroxy-propoxy) phenyl vinyl] chromon-6-car-bonic acid;

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

11 11

616934 616934

2-[ß-2'-(2-Hydroxy-äthoxy)-phenyI-vinyl]-chromon-6-carbon-säure; 2- [ß-2 '- (2-hydroxy-ethoxy) -phenyI-vinyl] -chromon-6-carboxylic acid;

2-(ß-2'-Isopropoxyphenylvinyl)-chromon-6-carbonsäure, 2- (ß-2'-isopropoxyphenylvinyl) -chromon-6-carboxylic acid,

Smp. 246-248°C; Mp 246-248 ° C;

und nach ähnlicher Arbeitsweise wurden aus dem 3-Acetyl--4-(p-benzoyloxy-cinnamoyloxy)-benzoesäuremethylester die folgenden Verbindungen erhalten: and following a similar procedure, the following compounds were obtained from the 3-acetyl - 4- (p-benzoyloxy-cinnamoyloxy) -benzoic acid methyl ester:

2-(ß-4'-Hydroxyphenylvinyl)-chromon-6-carbonsäure, Smp. 337-338°C; 2- (β-4'-hydroxyphenylvinyl) -chromon-6-carboxylic acid, mp. 337-338 ° C;

2-(ß-4'-Hydroxyphenylvinyl)-chromon-6-carbonsäuremethyl- 2- (ß-4'-Hydroxyphenylvinyl) -chromon-6-carbonsäuremethyl-

ester, Smp. 316-317°C; 2-(ß-4'-Isopropoxyphenylvinyl)-chromon-6-carbonsäure, Smp. 245-246°C. ester, mp 316-317 ° C; 2- (ß-4'-isopropoxyphenylvinyl) -chromon-6-carboxylic acid, mp. 245-246 ° C.

Beispiel 6 Example 6

Eine Lösung, welche aus 16 g 3-Acetyl-4-hydroxybenzoe-säuremethylester und 23 g Nicotinsäuremethylester in 100 ml Dioxan besteht, wird langsam bei Zimmertemperatur in eine Suspension von 12 g 50%igem Natriumhydrid in 60 ml Dioxan eingerührt. Die Lösung wird während 6 Stunden auf 80°C gehalten, hierauf gekühlt, mit 200 ml Petroläther verdünnt und filtriert. Das so erhaltene Produkt wird in Wasser gelöst und mit Essigsäure behandelt. Der entstandene Niederschlag wird mit Wasser gewaschen und aus einer Mischung von Methylenchlorid und Methanol zum Auskristallisieren gebracht, wobei man (2-Hydroxy-5-carbomethoxy-benzoyl)-nicotinoyl-methan (17,2 g; Smp. 200 bis 202°C) erhält, das man mit 300 ml Äthanol, welches 1 % konzentrierte Salzsäure enthält, während 2 Stunden bei Rückflusstemperatur behandelt. Nach dem Einengen im Vakuum, Verdünnen mit Wasser und Neutralisieren mit Natriumacetat wird der gebildete Niederschlag abfiltriert. Das so erhaltene rohe 6-Carbomethoxy-2-(3'-pyridyl)-chromon (15,1 g) wird mit einer stöchiometrischen Menge Kaliumhydroxyd (1%) in Äthanol (95 %) während 1 Stunde bei Rückflusstemperatur hydrolysiert. Nach dem Kühlen, Verdünnen mit 600 ml Wasser und Neutralisieren mit Essigsäure wird der gebildete Niederschlag gesammelt, wobei nach dem Auskristallisierenlassen aus Dimethylformamid 2-(3'-Pyridyl)-chromon-6-car-bonsäure (9,8 g; Smp. >350°C) erhält. I.R. (KBr): vc=0 (Carboxy) 1680 cm-1, vc=0 (Chromon) 1630 cm-1, 1610 cm-1, Yc_h (meta-substituiertes Pyridin) 770 cm-1, 696 cm-1. A solution consisting of 16 g of methyl 3-acetyl-4-hydroxybenzoate and 23 g of methyl nicotinate in 100 ml of dioxane is slowly stirred into a suspension of 12 g of 50% sodium hydride in 60 ml of dioxane at room temperature. The solution is kept at 80 ° C. for 6 hours, then cooled, diluted with 200 ml of petroleum ether and filtered. The product thus obtained is dissolved in water and treated with acetic acid. The resulting precipitate is washed with water and brought to crystallize from a mixture of methylene chloride and methanol, whereby (2-hydroxy-5-carbomethoxy-benzoyl) -nicotinoyl-methane (17.2 g; mp. 200 to 202 ° C.) obtained, which is treated with 300 ml of ethanol containing 1% concentrated hydrochloric acid for 2 hours at reflux temperature. After concentration in vacuo, dilution with water and neutralization with sodium acetate, the precipitate formed is filtered off. The crude 6-carbomethoxy-2- (3'-pyridyl) chromone (15.1 g) thus obtained is hydrolyzed with a stoichiometric amount of potassium hydroxide (1%) in ethanol (95%) for 1 hour at reflux temperature. After cooling, diluting with 600 ml of water and neutralizing with acetic acid, the precipitate formed is collected, and after allowing to crystallize from dimethylformamide, 2- (3'-pyridyl) -chromon-6-carbonic acid (9.8 g; mp> 350 ° C). I.R. (KBr): vc = 0 (carboxy) 1680 cm-1, vc = 0 (chromon) 1630 cm-1, 1610 cm-1, Yc_h (meta-substituted pyridine) 770 cm-1, 696 cm-1.

2-(2'-Pyridyl-chromon-6-carbonsäure, Smp. > 300°C; I.R. (KBr): vc=0 (Carboxy) 1710 cm-1, vc=0 (Chromon) 1650 2- (2'-pyridyl-chromon-6-carboxylic acid, mp> 300 ° C; I.R. (KBr): vc = 0 (carboxy) 1710 cm-1, vc = 0 (chromon) 1650

cm-1, Yc-h (ortho-substituiertes Pyridin) 768 cm-1; 2-(4'-PyridyI)-chromon-6-carbonsäure, Smp. 350°C; I.R. (KBr): vc=0 (Carboxy) 1690 cm-1, vc=0 (Chromon) 1630 cm-1, Yc-h (ortho-substituted pyridine) 768 cm-1; 2- (4'-pyridyl) chromon-6-carboxylic acid, mp. 350 ° C; I.R. (KBr): vc = 0 (carboxy) 1690 cm-1, vc = 0 (Chromon) 1630

cm-1, Yc-h (para-substitiiiertes Pyridin) 825 cm-1; 2-(2'-Thienyl)-chromon-6-carbonsäure, Smp. 301 bis 304°C; 2-(2'-Furyl)-chromon-6-carbonsäure, Smp. 330 bis 332°C; 2-(2'-Pyrazinyl)-chromon-6-carbonsäure, Smp. > 350°C; I.R. (KBr): vc=0 (Carboxy) 1695 cm-1, vc=0 (Chromon) 1645 cm-1; cm-1, Yc-h (para-substituted pyridine) 825 cm-1; 2- (2'-thienyl) -chromon-6-carboxylic acid, m.p. 301 to 304 ° C; 2- (2'-furyl) -chromon-6-carboxylic acid, m.p. 330 to 332 ° C; 2- (2'-pyrazinyl) -chromon-6-carboxylic acid, mp> 350 ° C; I.R. (KBr): vc = 0 (carboxy) 1695 cm-1, vc = 0 (Chromon) 1645 cm-1;

2-(2'-Imidazolyl)-chromon-6-carbonsäure, Smp. 338-343°C; 2- (2'-imidazolyl) -chromon-6-carboxylic acid, mp 338-343 ° C;

2-(5'-Imidazolyl)-chromon-6-carbonsäure; 2- (5'-imidazolyl) chromon-6-carboxylic acid;

2-[2'-(2-Methyl-propoxy)-3'-pyridyl]-chromon-6-carbonsäure; 2- [2 '- (2-methyl-propoxy) -3'-pyridyl] chromone-6-carboxylic acid;

2-[2'-(l-methyl-propoxy)-3'-pyridyl]-chromon-6-carbonsäure; 2- [2 '- (l-methyl-propoxy) -3'-pyridyl] chromone-6-carboxylic acid;

2-(2'-Isopropoxy-3'-pyridyl)-chromon-6-carbonsäure; 2- (2'-isopropoxy-3'-pyridyl) chromon-6-carboxylic acid;

2-(2'-Butoxy-3'-pyridyl)-chromon-6-carbonsäure; 2- (2'-butoxy-3'-pyridyl) chromone-6-carboxylic acid;

2-[2'-(3-Methyl-butoxy)-3'-pyridyl]-chromon-6-carbonsäure; 2- [2 '- (3-methylbutoxy) -3'-pyridyl] chromone-6-carboxylic acid;

2-(2'-Pentyloxy-3'-pyridyl)-chromon-6-carbonsäure; 2- (2'-pentyloxy-3'-pyridyl) chromon-6-carboxylic acid;

2-[3'-(2-Methyl-propoxy)-2'-pyridyl]-chromon-6-carbonsäure; 2- [3 '- (2-methyl-propoxy) -2'-pyridyl] chromone-6-carboxylic acid;

2-[3'-(l-Methyl-propoxy)-2'-pyridyl]-chromon-6-carbonsäure; 2- [3 '- (1-methyl-propoxy) -2'-pyridyl] chromone-6-carboxylic acid;

2-(3'-Isopropoxy-2'-pyridyl)-chromon-6-carbonsäure, 2- (3'-isopropoxy-2'-pyridyl) -chromon-6-carboxylic acid,

Smp. 285-288°C; 2-(3'-Pentyloxy-2,-pyridyl)-chromon-6-carbonsäure; Mp 285-288 ° C; 2- (3'-pentyloxy-2, pyridyl) chromone-6-carboxylic acid;

2- [3 '-(3-Methyl-butoxy)-2'-pyridyl] -chromon-6-carbonsäure; 2-[3'-(2-Hydroxy-propoxy)-2'-pyridyl]-chromon-6-carbon-säure; 2- [3 '- (3-methylbutoxy) -2'-pyridyl] chromone-6-carboxylic acid; 2- [3 '- (2-Hydroxy-propoxy) -2'-pyridyl] -chromon-6-carboxylic acid;

2-(4'-Isopropoxy-3'-pyridyl)-chromon-6-carbonsäure; 2-[4'-(2-methyl-propoxy)-3'-pyridyl]-chromon-6-carbonsäure; 2- [4'-( l-Methyl-propoxy)-3 '-pyridyl] -chromon-6-carbonsäure; 2- [4'-( l-Methyl-butoxy)-3 '-pyridyl] -chromon-6-carbonsäure; 2-(3'-Methoxy-2'-pyridyl)-chromon-6-carbonsäure, Smp. 322-324°C; 2- (4'-isopropoxy-3'-pyridyl) chromon-6-carboxylic acid; 2- [4 '- (2-methyl-propoxy) -3'-pyridyl] chromone-6-carboxylic acid; 2- [4 '- (1-methyl-propoxy) -3'-pyridyl] chromone-6-carboxylic acid; 2- [4 '- (l-methylbutoxy) -3' pyridyl] chromone-6-carboxylic acid; 2- (3'-methoxy-2'-pyridyl) -chromon-6-carboxylic acid, mp 322-324 ° C;

2-(6'-Methyl-2'-pyrazinyl)-chromon-6-carbonsäure, Smp. 2- (6'-methyl-2'-pyrazinyl) -chromon-6-carboxylic acid, m.p.

320°C (Zers.), 320 ° C (dec.),

IR-Spektrum (in KBr): vc=0 (Carboxy) 1700 cm-1, IR spectrum (in KBr): vc = 0 (carboxy) 1700 cm-1,

vc=o (Chromon) 1655 cm-1; 2-(5'-Methyl-2'-pyrazinyl)-chromon-6-carbonsäure, Smp. 316 bis 319°C; vc = o (Chromon) 1655 cm-1; 2- (5'-methyl-2'-pyrazinyl) chromon-6-carboxylic acid, mp 316-319 ° C;

2-(3'-Pyridazinyl)-chromon-6-carbonsäure, Smp. >320°C, IR-Spektrum (in KBr): vc=0 (Carboxy) 1700 cm-1, 2- (3'-pyridazinyl) -chromon-6-carboxylic acid, mp> 320 ° C, IR spectrum (in KBr): vc = 0 (carboxy) 1700 cm-1,

vc=0 (Chromon) 1635 cm-1; 2-(2'-Pyridyl)-chromon-6-carbonsäuremethylester, Smp. 194-196°C; vc = 0 (Chromon) 1635 cm-1; 2- (2'-pyridyl) -chromon-6-carboxylic acid methyl ester, mp 194-196 ° C;

2-(3'-Pyridyl)-chromon-6-carbonsäuremethylester, Smp. 211 bis 213°C; 2- (3'-pyridyl) -chromon-6-carboxylic acid methyl ester, mp. 211 to 213 ° C;

2-(4'-Pyridyl)-chromon-6-carbonsäuremethylester, Smp. 207-210°C; 2- (4'-pyridyl) -chromon-6-carboxylic acid methyl ester, mp. 207-210 ° C;

2-(2'-Thienyl)-chromon-6-carbonsäuremethylester, Smp. 194 bis 196°C; 2- (2'-thienyl) -chromon-6-carboxylic acid methyl ester, mp. 194 to 196 ° C;

2-(2'-Furyl)-chromon-6-carbonsäuremethylester, Smp. 226-229°C; 2- (2'-furyl) -chromon-6-carboxylic acid methyl ester, mp. 226-229 ° C;

2-(2'-Pyrazinyl)-chromon-6-carbonsäuremethylester, Smp. 232°234°C; 2- (2'-pyrazinyl) -chromon-6-carboxylic acid methyl ester, mp. 232 ° 234 ° C;

2-(3'-Methoxy-2'-pyridyl)-chromon-6-carbonsäuremethyl- 2- (3'-methoxy-2'-pyridyl) -chromon-6-carboxymethyl-

ester, Smp. 203-205°C; 2-(3'-Isopropoxy-2'-pyridyl)-chromon-6-carbonsäuremethyl- ester, mp 203-205 ° C; 2- (3'-isopropoxy-2'-pyridyl) -chromon-6-carboxymethyl-

ester, Smp. 154-157°C; 2-(6'-Methyl-2'-pyrazinyl)-chromon-6-carbonsäuremethyl- ester, mp 154-157 ° C; 2- (6'-Methyl-2'-pyrazinyl) -chromon-6-carbonsäuremethyl-

ester, Smp. 204-206°C; 2-(5'-Methyl-2'-pyrazinyl)-chromon-6-carbonsäuremethyl- ester, m.p. 204-206 ° C; 2- (5'-methyl-2'-pyrazinyl) -chromon-6-carboxymethyl-

ester, Smp. 240-242°C; 2-(3'-Pyridazinyl)-chromon-6-carbonsäuremethylester, Smp. 295-298°C. ester, mp 240-242 ° C; Methyl 2- (3'-pyridazinyl) -chromon-6-carboxylate, mp. 295-298 ° C.

Unter Verwendung von 3-Hydroxy-4-acetylbenzoesäure-methylester als Ausgangsprodukt wurde die folgende Verbindung erhalten: The following compound was obtained using methyl 3-hydroxy-4-acetylbenzoate as the starting product:

2-(Pyrazin-2'-yl)-chromon-7-carbonsäure, Smp. 340°C; und aus dem 3-Acetyl-4-hydroxy-benzoesäureäthylester, die folgende Verbindung: 2- (pyrazin-2'-yl) -chromon-7-carboxylic acid, mp. 340 ° C; and from the 3-acetyl-4-hydroxy-benzoic acid ethyl ester, the following compound:

2-(2'-Pyrazinyl)-chromon-6-carbonsäureäthylester, Smp. 168 bis 169°C. 2- (2'-pyrazinyl) -chromon-6-carboxylic acid ethyl ester, mp. 168 to 169 ° C.

Beispiel 7 Example 7

Arbeitet man nach den Angaben gemäss Beispiel 6, wobei man vom 3-Hydroxy-4-acetylbenzoesäuremethylester ausgeht, so erhält man die folgenden Verbindungen: 2-(2'-Pyridyl)-chromon-7-carbonsäure, 2-(3'-Pyridyl)-chromon-7-carbonsäure, 2-(2'-Furyl)-chromon-7-carbonsäure, 2-(2'-Pyrazinyl)-chromon-7-carbonsäure, Smp. > 340°C, IR-Spektrum (in KBr): vc=o (Carboxy) 1705 cm-1, If the procedure according to Example 6 is followed, starting from methyl 3-hydroxy-4-acetylbenzoate, the following compounds are obtained: 2- (2'-pyridyl) -chromon-7-carboxylic acid, 2- (3'-pyridyl ) -chromon-7-carboxylic acid, 2- (2'-furyl) -chromon-7-carboxylic acid, 2- (2'-pyrazinyl) -chromon-7-carboxylic acid, mp.> 340 ° C, IR spectrum (in KBr): vc = o (carboxy) 1705 cm-1,

vc=0 (Chromon) 1640 cm-1; 2-[2'-(2-Methyl-propoxy)-3'-pyridyl]-chromon-7-carbonsäure, 2-[2'-(l-Methyl-propoxy)-3'-pyridyl]-chromon-7-carbonsäure; 2-(2'-Isopropoxy-3'-pyridyl)-chromon-7-carbonsäure; 2-(2'-Butoxy-3'-pyridyl)-chromon-7-carbonsäure; 2-[2'-(3-Methyl-butoxy)-3'-pyridyl]-chromon-7-carbonsäure; 2- [3'-(2-Methyl-propoxy)-2'-pyridyl] -chromon-7-carbonsäure; 2-[3'-(l-Methyl-propoxy)-2'-pyridyl]-chromon-7-carbonsäure; 2-(3'-Isopropoxy-2'-pyridyl)-chromon-7-carbonsäure; vc = 0 (Chromon) 1640 cm-1; 2- [2 '- (2-methyl-propoxy) -3'-pyridyl] -chromon-7-carboxylic acid, 2- [2' - (l-methyl-propoxy) -3'-pyridyl] -chromon-7- carboxylic acid; 2- (2'-isopropoxy-3'-pyridyl) chromone-7-carboxylic acid; 2- (2'-butoxy-3'-pyridyl) chromon-7-carboxylic acid; 2- [2 '- (3-methylbutoxy) -3'-pyridyl] chromone-7-carboxylic acid; 2- [3 '- (2-methyl-propoxy) -2'-pyridyl] chromone-7-carboxylic acid; 2- [3 '- (l-methyl-propoxy) -2'-pyridyl] chromone-7-carboxylic acid; 2- (3'-isopropoxy-2'-pyridyl) chromone-7-carboxylic acid;

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

616934 616934

12 12

2-(3'-Pentyloxy-2'-pyridyl)-chromon-7-carbonsäure; 2-[3'-(3-Methyl-butoxy)-2'-pyridyl]-chromon-7-carbonsäure. 2- (3'-pentyloxy-2'-pyridyl) chromon-7-carboxylic acid; 2- [3 '- (3-methylbutoxy) -2'-pyridyl] chromone-7-carboxylic acid.

Beispiel 8 Example 8

Arbeitet man nach den Angaben gemäss Beispiel 1 unter Verwendung von 3-Acetyl-4-hydroxybenzoesäuremethylester und den entsprechenden N-Alkyl- bzw. N,N-Dialkylanthra-nilsäureäthylester, so erhält man die folgenden Verbindungen: 2'-Methylamino-flavon-6-carbonsäure; 2'-Isopropylamino-flavon-6-carbonsäure; 2'-Dimethylamino-flavon-6-carbonsäure, Smp. 177-181°C; 2'-(N-MethyI-N-isopropyl-amino)-flavon-6-carbonsäure; 2'-(N-Methyl-N-äthyl-amino)-flavon-6-carbonsäure; 2'-N-Methylaminoflavon-6-carbonsäuremethylester, If the procedure described in Example 1 is followed using 3-acetyl-4-hydroxybenzoic acid methyl ester and the corresponding ethyl N-alkyl or N, N-dialkylanthraquinate, the following compounds are obtained: 2'-methylamino-flavon-6 -carboxylic acid; 2'-isopropylamino-flavone-6-carboxylic acid; 2'-dimethylamino-flavone-6-carboxylic acid, mp 177-181 ° C; 2 '- (N-Methyl-N-isopropylamino) flavone-6-carboxylic acid; 2 '- (N-methyl-N-ethylamino) flavone-6-carboxylic acid; 2'-N-methylaminoflavone-6-carboxylic acid methyl ester,

Smp. 200-203°C; Mp 200-203 ° C;

2'-N-Äthylaminoflavon-6-carbonsäure, Smp. 302-305°C; 2'-N-Äthylaminoflavon-6-carbonsäureäthylester, Smp. 165 bis 168°C; 2'-N-ethylaminoflavone-6-carboxylic acid, mp 302-305 ° C; 2'-N-ethylaminoflavone-6-carboxylic acid ethyl ester, mp. 165 to 168 ° C;

2'-N,N-Dimethylaminoflavon-6-carbonsäuremethylester, 2'-N, N-dimethylaminoflavone-6-carboxylic acid methyl ester,

Smp. 142-146°C; Mp 142-146 ° C;

2'-Nitroflavon-6-carbonsäure, Smp. 238-241°C; 2'-Aminoflavon-6-carbonsäure, Smp. >300°C. 2'-nitroflavone-6-carboxylic acid, mp 238-241 ° C; 2'-aminoflavone-6-carboxylic acid, mp> 300 ° C.

Beispiel 9 Example 9

Arbeitet man nach den Angaben gemäss Beispielen 2 und 3 und verwendet man als Ausgangsmaterialien 3-Acetyl-4--hydroxy-5-allylbenzoesäuremethylester (Smp. 106 bis 108°C) bzw. 3-Acetyl-4-hydroxy-5-propylbenzoesäuremethylester (Smp. 89 bis 91°C), welche gemäss der Methode in J. Pharm. Soc. Japan, 74,47 (1954) erhalten werden, so erhält man die folgenden Verbindungen: If you work according to the information in Examples 2 and 3 and use 3-acetyl-4-hydroxy-5-allylbenzoic acid methyl ester (mp. 106 to 108 ° C) or 3-acetyl-4-hydroxy-5-propylbenzoic acid methyl ester ( M.p. 89 to 91 ° C), which according to the method in J. Pharm. Soc. Japan, 74, 47 (1954), the following compounds are obtained:

8-Propyl-2'-isopropoxy-flavon-6-carbonsäure, Smp. 205 bis 207°C; 8-propyl-2'-isopropoxy-flavone-6-carboxylic acid, mp 205 to 207 ° C;

8-Allyl-2'-(2-hydroxy-propoxy)-flavon-6-carbonsäure; 8-Propyl-2'-(2-hydroxy-propoxy)-flavon-6-carbonsäure; 8-Allyl-2'-(2-hydroxyäthoxy)-flavon-6-carbonsäure, Smp. 242-244°C. 8-allyl-2 '- (2-hydroxy-propoxy) flavone-6-carboxylic acid; 8-propyl-2 '- (2-hydroxypropoxy) flavone-6-carboxylic acid; 8-allyl-2 '- (2-hydroxyethoxy) flavone-6-carboxylic acid, mp. 242-244 ° C.

Beispiel 10 Example 10

Arbeitet man nach der Methode gemäss Beispiel 6, indem man von den gleichen Zwischenprodukten wie in Beispiel 9 ausgeht, so erhält man die folgenden Verbindungen: 8-Allyl-2-(3'-pvridyl)-chromon-6-carbonsäure, Smp. 318 bis 323°C; If the method according to Example 6 is used, starting from the same intermediates as in Example 9, the following compounds are obtained: 8-allyl-2- (3'-pvridyl) -chromon-6-carboxylic acid, mp 318 up to 323 ° C;

8-Propyl-2-(3'-pridyl)-chromon-6-carbonsäure, 8-Allyl-2-(2'-pyrazinyl)-chromon-6-carbonsäure, 8-Propyl-2-(2'-pyrazinyl)-chromon-6-carbonsäure, Smp. 269 bis 271°C; 8-propyl-2- (3'-pridyl) -chromon-6-carboxylic acid, 8-allyl-2- (2'-pyrazinyl) -chromon-6-carboxylic acid, 8-propyl-2- (2'-pyrazinyl) -chromon-6-carboxylic acid, mp. 269 to 271 ° C;

8-Propyl-2-(2'-pyrazinyl)-chromon-6-carbonsäuremethylester, Smp. 206-207°C. 8-Propyl-2- (2'-pyrazinyl) -chromon-6-carboxylic acid, methyl ester, mp. 206-207 ° C.

Beispiel 11 Example 11

10 g 2-(3'-Pyridyl)-chromon-6-carbonsäure, in 500 ml Essigsäure suspendiert, werden mit 100 ml 36%igem Was-serstoffperoxyd bei Rückflusstemperatur während 24 Stunden behandelt. Nach dem Kühlen, Verdünnen mit Wasser und Filtrieren wird der gesammelte Niederschlag aus Dime-thylformamid zum Auskristallisieren gebracht. Auf diese Weise erhält man 2-(3'-Pyridyl-N-oxyd)-chromon-6-carbon- 10 g of 2- (3'-pyridyl) -chromon-6-carboxylic acid, suspended in 500 ml of acetic acid, are treated with 100 ml of 36% hydrogen peroxide at reflux temperature for 24 hours. After cooling, diluting with water and filtering, the collected precipitate of dimethylformamide is brought to crystallize out. In this way, 2- (3'-pyridyl-N-oxide) -chromon-6-carbon-

säure (5,7 g; Smp. >320°C). acid (5.7 g; mp> 320 ° C).

I.R. (KBr): vc=0 (Carboxy) 1700 cm-1, vc=0 (Chromon) 1650 cm-1, vx_} o 1280 cm-1. I.R. (KBr): vc = 0 (carboxy) 1700 cm-1, vc = 0 (Chromon) 1650 cm-1, vx_} o 1280 cm-1.

Arbeitet man in ähnlicher Weise, so erhält man die folgenden Verbindungen: If you work in a similar way, you get the following connections:

2-(2'-Pyridyl-N-oxyd)-chromon-6-carbonsäure, Smp. >300°C; 2-(4'-Pyridyl-N-oxyd)-chromon-6-carbonsäure, Smp. > 320°C. 2- (2'-pyridyl-N-oxide) -chromon-6-carboxylic acid, mp> 300 ° C; 2- (4'-pyridyl-N-oxide) -chromon-6-carboxylic acid, mp> 320 ° C.

Beispiel 12 Example 12

3,26 g 6-Carboxy-2'-isopropoxy-flavon werden mit einer heissen, wässrigen, 800 mg Natriumbicarbonat enthaltenden Lösung behandelt. Die kleine, ungelöste Menge an Säure wird abfiltriert und die klare Lösung im Vakuum praktisch zur Trockne eingeengt. Durch Behandeln mit 200 ml Aceton erhält man das Natriumsalz der 2'-Isopropoxy-flavon-6-car-bonsäure (3,1 g; Smp. >300°C) in Form des Natriumsalzes. 3.26 g of 6-carboxy-2'-isopropoxy-flavone are treated with a hot, aqueous solution containing 800 mg of sodium bicarbonate. The small, undissolved amount of acid is filtered off and the clear solution is practically evaporated to dryness in vacuo. Treatment with 200 ml of acetone gives the sodium salt of 2'-isopropoxy-flavon-6-car-bonic acid (3.1 g; mp> 300 ° C.) in the form of the sodium salt.

Arbeitet man in analoger Weise, so lassen sich die Natriumsalze der folgenden Verbindungen herstellen: 2'-(2-Methyl-propoxy)-flavon-6-carbonsäure, Smp. >300°C; 2'-(l-Methyl-propoxy)-flavon-6-carbonsäure, Smp. >300°C; 2'-(2-Hydroxy-propoxy)-flavon-6-carbonsäure, Smp. > 300°C; 2'-(3-Hydroxy-propoxy)-flavon-6-carbonsäure; 2'-(2-Hydroxy-2-methyl-propoxy)-flavon-6-carbonsäure, 2'-(2-Hydroxy-2-methyI-butoxy)-flavon-6-carbonsäure; 2'-(2-Hydroxy-3-methyl-butoxy)-flavon-6-carbonsäure; 2-(2'-Pyrazinyl)-chromon-6-carbonsäure, Smp. > 300°C. If the procedure is analogous, the sodium salts of the following compounds can be prepared: 2 '- (2-methylpropoxy) flavone-6-carboxylic acid, mp> 300 ° C .; 2 '- (l-methyl-propoxy) -flavone-6-carboxylic acid, mp> 300 ° C; 2 '- (2-Hydroxy-propoxy) -flavon-6-carboxylic acid, mp> 300 ° C; 2 '- (3-hydroxypropoxy) flavone-6-carboxylic acid; 2 '- (2-Hydroxy-2-methyl-propoxy) -flavone-6-carboxylic acid, 2' - (2-Hydroxy-2-methyl-butoxy) -flavone-6-carboxylic acid; 2 '- (2-Hydroxy-3-methylbutoxy) flavone-6-carboxylic acid; 2- (2'-pyrazinyl) -chromon-6-carboxylic acid, mp> 300 ° C.

Beispiel 13 Example 13

Das Natriumsalz von 6-Carboxy-2'-isopropoxy-flavon (5 g), erhalten nach den Angaben gemäss Beispiel 12, wird in 50 ml Dimethylformamid suspendiert und diese Suspension mit 5 ml Chlormethylpivalat und 1,5 ml Triäthylamin während 16 Stunden bei 70°C behandelt. Dann wird das Gemisch gekühlt, mit 500 ml Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert, worauf man die organische Phase mit 5 %iger Na-triumbicarbonatlösung und hierauf mit Wasser wäscht und schliesslich zur Trockne eindampft. Der Rückstand wird aus Isopropyläther zum Auskristallisieren gebracht, wobei man den 2'-lsopropoxy-flavon-6-carbonsäure-pivaloxymethylester (3,9 g; Smp. 102 bis 104°C), erhält. The sodium salt of 6-carboxy-2'-isopropoxy-flavone (5 g), obtained as described in Example 12, is suspended in 50 ml of dimethylformamide and this suspension with 5 ml of chloromethyl pivalate and 1.5 ml of triethylamine for 16 hours at 70 ° C treated. Then the mixture is cooled, diluted with 500 ml of water and extracted with ethyl acetate, whereupon the organic phase is washed with 5% sodium bicarbonate solution and then with water and finally evaporated to dryness. The residue is crystallized from isopropyl ether to give the 2'-isopropoxy-flavone-6-carboxylic acid pivaloxymethyl ester (3.9 g; mp. 102 to 104 ° C).

Arbeitet man nach den gleichen Angaben, so lassen sich die Pivaloxymethylester der folgenden Verbindungen herstellen: If one works according to the same information, the pivaloxymethyl esters of the following compounds can be prepared:

2'-(2-Methyl-propoxy)-flavon-6-carbonsäure; 2 '- (2-methylpropoxy) flavone-6-carboxylic acid;

2'-(l-Methyl-propoxy)-fiavon-6-carbonsäure; 2 '- (l-methyl-propoxy) -fiavon-6-carboxylic acid;

2'-(2-Hydroxy-propoxy)-flavon-6-carbonsäure; 2 '- (2-hydroxypropoxy) flavone-6-carboxylic acid;

2'-(3-Hydroxy-propoxy)-flavon-6-carbonsäure; 2 '- (3-hydroxypropoxy) flavone-6-carboxylic acid;

2'-(2-Hydroxy-2-methyl-propoxy)-flavon-6-carbonsäure; 2 '- (2-Hydroxy-2-methyl-propoxy) flavone-6-carboxylic acid;

2'-(2-Hydroxy-2-methyl-butoxy)-flavon-6-carbonsäure; 2 '- (2-hydroxy-2-methylbutoxy) flavone-6-carboxylic acid;

2-(2'-Pyrazinyl)-chromon-6-carbonsäure, Smp. 137-142°C. 2- (2'-pyrazinyl) -chromon-6-carboxylic acid, mp. 137-142 ° C.

Beispiel 14 Example 14

4 g des Natriumsalzes von 6-Carboxy-2'-isopropoxy-fla-von, erhalten nach den Angaben von Beispiel 12, werden in 40 ml Dimethylformamid suspendiert und diese Suspension mit 1,25 g Chloracetamid und einigen Tropfen Triäthylamin während 24 Stunden bei 75°C behandelt. Nach dem Kühlen, Verdünnen mit Wasser, Ansäuern mit Essigsäure und Filtrieren erhält man den 6-Glycolamidester der 2'-Isopropoxy-fla-von-6-carbonsäure (4,2 g; Smp. 230 bis 232°C), welcher hierauf in 30 ml Essigsäure und 20 ml 23 %iger Salzsäure während 1 Stunde bei 75°C hydrolysiert wird. Durch Verdünnen mit Wasser, Filtrieren und Auskristallisierenlassen aus Äthanol erhält man den Glycolester der 2'-Isopropoxy-fIavon-6--carbonsäure (3,1 g; Smp. 210 bis 212°C). 4 g of the sodium salt of 6-carboxy-2'-isopropoxy-fla-von, obtained as in Example 12, are suspended in 40 ml of dimethylformamide and this suspension with 1.25 g of chloroacetamide and a few drops of triethylamine at 75 for 24 hours ° C treated. After cooling, diluting with water, acidifying with acetic acid and filtering, the 6-glycolamide ester of 2'-isopropoxy-fla-von-6-carboxylic acid (4.2 g; mp. 230 to 232 ° C), which is then in 30 ml of acetic acid and 20 ml of 23% hydrochloric acid are hydrolyzed at 75 ° C. for 1 hour. Dilution with water, filtering and allowing to crystallize from ethanol give the glycol ester of 2'-isopropoxy-favon-6 - carboxylic acid (3.1 g; mp. 210 to 212 ° C.).

Beispiel 15 Example 15

5,6 g 2'-Isopropoxy-flavon-6-carbonylchlorid, werden in 50 ml wasserfreiem Benzol gelöst, worauf man diese Lösung mit 4,2 ml Diäthylaminoäthanol und 1 ml Triäthylamin während 4 Stunden bei Zimmertemperatur behandelt. Die Benzollösung wird hierauf mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Aceton gelöst und mit einer stöchiometrischen Menge konzentrierter Salzsäure versetzt, wodurch das Chlor- 5.6 g of 2'-isopropoxy-flavone-6-carbonyl chloride are dissolved in 50 ml of anhydrous benzene, whereupon this solution is treated with 4.2 ml of diethylaminoethanol and 1 ml of triethylamine for 4 hours at room temperature. The benzene solution is then washed with 5% sodium bicarbonate solution and evaporated to dryness. The residue is dissolved in 100 ml of acetone and mixed with a stoichiometric amount of concentrated hydrochloric acid, whereby the chlorine

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

13 13

616934 616934

hydrat des Diäthylaminoäthylesters der 2'-Isopropoxy-flavon--6-carbonsäure erhalten wird. Durch Filtrieren und gründliches Waschen mit Aceton erhält man 5,4 g dieser Verbindung vom Smp. 215 bis 217°C. hydrate of the diethylaminoethyl ester of 2'-isopropoxy-flavon - 6-carboxylic acid is obtained. Filtration and thorough washing with acetone give 5.4 g of this compound, mp. 215 to 217 ° C.

Arbeitet man nach der gleichen Methode, so lässt sich das Hydrochlorid des Diäthylaminoäthylesters des 6-Carboxy-2--(2'-pyrazinyl)-flavons vom Smp. 113-115°C herstellen. If the same method is used, the hydrochloride of the diethylaminoethyl ester of 6-carboxy-2 - (2'-pyrazinyl) flavone, mp. 113-115 ° C., can be prepared.

Beispiel 16 Example 16

4,3 g 2'-Isopropoxy-flavon-6-carbonylchlorid werden in 40 ml wasserfreiem Benzol gelöst und diese Lösung mit 3,2 g N-Hydroxyäthylmorpholin und 1 ml Pyridin während 24 Stunden bei Zimmertemperatur behandelt. Die Benzollösung wird mit 40%iger wässriger Zitronensäurelösung, mit Na-triumbicarbonat und Wasser gewaschen und hierauf zur Trockne eingedampft. Auf diese Weise erhält man nach dem Auskristallisierenlassen aus Aceton den Morpholinoäthylester der 2'-Isopropoxy-flavon-6-carbonsäure (3,6 g; Smp. 133 bis 135°C). 4.3 g of 2'-isopropoxy-flavone-6-carbonyl chloride are dissolved in 40 ml of anhydrous benzene and this solution is treated with 3.2 g of N-hydroxyethylmorpholine and 1 ml of pyridine for 24 hours at room temperature. The benzene solution is washed with 40% aqueous citric acid solution, with sodium bicarbonate and water and then evaporated to dryness. In this way, after the crystallization from acetone, the morpholinoethyl ester of 2'-isopropoxy-flavone-6-carboxylic acid (3.6 g; mp. 133 to 135 ° C.) is obtained.

Beispiel 17 Example 17

Nach derselben Arbeitsweise wie in den Beispielen 15 und 16 beschrieben wurde, sind die folgenden Verbindungen hergestellt worden: Following the same procedure as described in Examples 15 and 16, the following compounds were prepared:

6-(2-N,N-Dimethylamino-äthoxycarbonyl)-2'-isopropoxy-fla- 6- (2-N, N-dimethylamino-ethoxycarbonyl) -2'-isopropoxy-fla-

von, Smp. 71-73°C; 6-(2-N,N-Dimethylamino-äthoxycarbonyl)-2-(2'-pyrazinyl)- from, m.p. 71-73 ° C; 6- (2-N, N-Dimethylamino-ethoxycarbonyl) -2- (2'-pyrazinyl) -

-chromon, Smp. 116-118°C; 6-(2-N-Pyrrolidinyl-äthoxycarbonyl)-2'-isopropoxy-flavon, -chromon, mp 116-118 ° C; 6- (2-N-pyrrolidinyl-ethoxycarbonyl) -2'-isopropoxy-flavone,

Smp. 101-102°C. M.p. 101-102 ° C.

Beispiel 18 Example 18

Das 2'-Isopropoxyflavon-6-carbonsäurechlorid wird mit überschüssigem wasserfreiem Äthanol bei Raumtemperatur behandelt; man erhält dabei 6-Äthoxycarbonyl-2'-isopropoxy-flavon vom Smp. 107-108°C. Auf ähnliche Art wird 6-Äthoxy-carbonyl-2-(2'-pyrazinyl)-chromon vom Smp. 168-169°C erhalten. The 2'-isopropoxyflavone-6-carboxylic acid chloride is treated with excess anhydrous ethanol at room temperature; 6-ethoxycarbonyl-2'-isopropoxy-flavon of mp 107-108 ° C. is obtained. In a similar manner, 6-ethoxy-carbonyl-2- (2'-pyrazinyl) -chromone of mp. 168-169 ° C. is obtained.

Beispiel 19 Example 19

Unter Verwendung von 3-Acetyl-4-(4'-fluorbenzoyloxy)--benzoesäuremethylester als Ausgangsprodukt und bei gleicher Arbeitsweise wie in Beispiel 4 erhält man die folgenden Verbindungen: Using 3-acetyl-4- (4'-fluorobenzoyloxy) benzoic acid methyl ester as the starting product and using the same procedure as in Example 4, the following compounds are obtained:

6-Methoxycarbonyl-4'-fluor-flavon, Smp. 218-220°C; 6-Carboxy-4'-fluor-flavon, Smp. 297-299°C; 6-methoxycarbonyl-4'-fluoro-flavone, mp 218-220 ° C; 6-carboxy-4'-fluoro-flavone, mp 297-299 ° C;

Auf ähnliche Art werden hergestellt: 6-Methoxycarbonyl-2'-chlor-flavon, Smp. 162-163°C; 6-Carboxy-2'-chlor-flavon, Smp. 277-278°C; 6-Carboxy-3'-fluor-flavon, Smp. 314-316°C. The following are prepared in a similar manner: 6-methoxycarbonyl-2'-chloro-flavone, mp 162-163 ° C; 6-carboxy-2'-chloro-flavone, mp 277-278 ° C; 6-carboxy-3'-fluoro-flavon, mp 314-316 ° C.

Beispiel 20 Example 20

6 g 3-Acetyl-4-hydroxy-benzoesäuremethylester in 100 ml Dioxan werden während 16 Stunden, in Gegenwart von 10 ml Pyridin und bei Raumtemperatur mit 10 g 2-Iso-propoxy-5-methyl-benzoylchlorid umgesetzt. Man verdünnt das Reaktionsgemisch mit Wasser, extrahiert den ausgeschiedenen Stoff mit Essigsäureäthylester, wäscht die organische Lösung zuerst mit 5%iger wässriger Natriumhydrogencarbo-natlösung und dann mit Wasser und dampft zur Trockne ein. Man erhält 13 g 3-Acetyl-4-(2'-isopropoxy-5'-methyl-benzoyl-oxy)-benzoesäuremethyIester in Form eines Öles, welches in 200 ml Methyläthylketon gelöst und mit 22 g wasserfreiem Kaliumcarbonat während 4 Stunden unter Rühren bei der Rückflusstemperatur behandelt wird. 6 g of methyl 3-acetyl-4-hydroxy-benzoate in 100 ml of dioxane are reacted with 10 g of 2-iso-propoxy-5-methyl-benzoyl chloride for 16 hours in the presence of 10 ml of pyridine and at room temperature. The reaction mixture is diluted with water, the separated substance is extracted with ethyl acetate, the organic solution is washed first with 5% aqueous sodium bicarbonate solution and then with water and evaporated to dryness. 13 g of 3-acetyl-4- (2'-isopropoxy-5'-methyl-benzoyl-oxy) -benzoic acid methyl ester are obtained in the form of an oil, which is dissolved in 200 ml of methyl ethyl ketone and mixed with 22 g of anhydrous potassium carbonate for 4 hours with stirring the reflux temperature is treated.

Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser verdünnt und mit Essigsäureäthylester extrahiert; die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen und zur After cooling, the reaction mixture is diluted with ice water and extracted with ethyl acetate; the organic solution is washed with water and the

Trockne eingedampft. Der Rückstand (12,7 g) wird aus Methanol kristallisiert, wobei 8,1 g (2-Hydroxy-5-methoxycar-bonyl-benzoyl)-(2-isopropoxy-5-methyl-benzoyl)-methan vom Smp. 85 bis 86°C erhalten werden; das Produkt wird während 15 Stunden mit 30 ml 99%iger Ameisensäure am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen und Verdünnung mit Wasser wird der ausgeschiedene Stoff mit Chloroform extrahiert, die organische Lösung wird bis zur Neutralität mit Wasser gewaschen und hierauf zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol kristallisiert und liefert dabei 6,3 g 6-Methoxycarbonyl-2'-isopropoxy-5'-methylflavon vom Smp. 149 bis 151°C, welche mit 95 ml einer l%igen Kaliumhydroxydlösung in 95%igem Äthanol während 30 Minuten bei der Rückflusstemperatur hydrolysiert werden. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 23 %iger Salzsäure auf pH 3 angesäuert, der ausgeschiedene feste Stoff wird abfiltriert und mit Äthanol und Wasser gewaschen; man erhält 5,9 g 6-Carboxy-2'-isopropoxy-5'-methyl-flavon vom Smp. 209 bis 210°C. Evaporated to dryness. The residue (12.7 g) is crystallized from methanol, 8.1 g (2-hydroxy-5-methoxycar-bonyl-benzoyl) - (2-isopropoxy-5-methyl-benzoyl) -methane, mp. 85 to 86 ° C can be obtained; the product is refluxed with 30 ml of 99% formic acid for 15 hours. After cooling and dilution with water, the precipitated substance is extracted with chloroform, the organic solution is washed with water until neutral and then evaporated to dryness. The residue is crystallized from methanol and thereby provides 6.3 g of 6-methoxycarbonyl-2'-isopropoxy-5'-methylflavon of mp. 149 to 151 ° C, which with 95 ml of a 1% potassium hydroxide solution in 95% ethanol during Be hydrolyzed for 30 minutes at the reflux temperature. After cooling, the reaction mixture is acidified to pH 3 with 23% hydrochloric acid, the solid substance which has separated out is filtered off and washed with ethanol and water; 5.9 g of 6-carboxy-2'-isopropoxy-5'-methyl-flavon of mp 209 to 210 ° C. are obtained.

Nach analoger Arbeitsweise werden die folgenden Verbindungen hergestellt: The following connections are made using the same procedure:

6-Carboxy-2'-isopropoxy-3'-methyl-flavon, Smp. 198 bis 6-carboxy-2'-isopropoxy-3'-methyl-flavone, m.p. 198 to

200°C; 200 ° C;

6-Carboxy-2'-isopropoxy-4'-methyl-flavon, Smp. 296 bis 6-carboxy-2'-isopropoxy-4'-methyl-flavone, m.p. 296 bis

298°C; 298 ° C;

6-Carboxy-2'-isopropoxy-5'-äthyl-flavon, Smp, 203 bis 205°C; 6-Carboxy-2'-isopropoxy-5'-propyl-flavon, Smp. 236 bis 6-carboxy-2'-isopropoxy-5'-ethyl-flavone, m.p. 203-205 ° C; 6-carboxy-2'-isopropoxy-5'-propyl-flavone, m.p. 236 to

237°C. 237 ° C.

Beispiel 21 Example 21

Eine Lösung von 6 g 3-Acetyl-4-hydroxy-benzoesäureme-thylester und 12 g 2-Methoxy-5-methylbenzoesäuremethyl-ester in 40 ml Dioxan wird langsam, unter Rühren und bei Raumtemperatur einer Suspension von 4,5 g 50%igem Natriumhydrid in 40 ml Dioxan zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 3 Stunden auf 80°C unter Rühren gehalten und hierauf mit 100 ml Petroläther verdünnt und filtriert. Der dadurch abgetrennte feste Stoff wird in Wasser gelöst, die Lösung mit Essigsäure angesäuert und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Phase wird mit 5%iger Kaliumcarbonatlösung und hierauf mit Wasser gewaschen und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert und liefert 7,9 g (2-Hydroxy--5-methoxycarbonylbenzoyl)-(2-methoxy-5-methyl-benzoyl)--methan vom Smp. 145 bis 147°C, welche hierauf während 15 Minuten mit 28 ml 99%iger Ameisensäure am Rückfluss zum Sieden erhitzt werden. Nach dem Abkühlen und Verdünnung mit Wasser wird abfiltriert und der dadurch abgetrennte feste Stoff aus Aceton kristallisiert. Man erhält 6 g 6-Methoxycarbonyl-2'-methoxy-5'-methylflavon von Smp. 154 bis 156°C. Das Produkt wird während 30 Minuten mit 100 ml einer 1 %igen Kaliumhydroxydlösung in 95 %igem Äthanol bei der Rückflusstemperatur hydrolysiert. Das Gemisch wird abgekühlt, mit 23%iger Salzsäure auf pH 3 angesäuert und der ausgeschiedene Stoff wird abfiltriert und zuerst mit 95%igem Äthanol, hierauf mit Wasser gewaschen. Nach Kristallisation aus Äthanol erhält man 5,3 g 6-Carboxy--2'-methoxy-5'-methylflavon vom Smp. 246 bis 247°C. A solution of 6 g of methyl 3-acetyl-4-hydroxy-benzoate and 12 g of methyl 2-methoxy-5-methylbenzoate in 40 ml of dioxane is slowly, with stirring and at room temperature, a suspension of 4.5 g of 50% strength Sodium hydride in 40 ml of dioxane added. The reaction mixture is kept under stirring at 80 ° C. for 3 hours and then diluted with 100 ml of petroleum ether and filtered. The solid substance thereby separated is dissolved in water, the solution acidified with acetic acid and extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with 5% potassium carbonate solution and then with water and then evaporated to dryness. The residue is crystallized from ethanol and provides 7.9 g of (2-hydroxy-5-methoxycarbonylbenzoyl) - (2-methoxy-5-methyl-benzoyl) methane, mp. 145 to 147 ° C, which then during 15 Minutes with 28 ml of 99% formic acid are heated to reflux. After cooling and dilution with water, the mixture is filtered off and the solid substance thereby separated is crystallized from acetone. 6 g of 6-methoxycarbonyl-2'-methoxy-5'-methylflavon of melting point 154 to 156 ° C. are obtained. The product is hydrolyzed for 30 minutes with 100 ml of a 1% potassium hydroxide solution in 95% ethanol at the reflux temperature. The mixture is cooled, acidified to pH 3 with 23% hydrochloric acid and the precipitated substance is filtered off and washed first with 95% ethanol, then with water. After crystallization from ethanol, 5.3 g of 6-carboxy-2'-methoxy-5'-methylflavone of mp. 246 to 247 ° C. are obtained.

Beispiel 22 Example 22

27 g (2-Hydroxy-5-carboxybenzoyl)-pyrazinoylmethan werden während 1 Stunde mit 20 ml konz. Salzsäure in 200 ml Essigsäure bei der Rückflusstemperatur behandelt. Nach dem Abkühlen wird der ausgeschiedene feste Stoff abfiltriert und mit Wasser und hierauf mit heissem Äthanol gewaschen; man erhält 17^,8 g 6-Carboxy-2-(2'-pyrazinyl)-chro-mon vom Smp. > 350°C. 27 g (2-hydroxy-5-carboxybenzoyl) -pyrazinoylmethane are concentrated with 20 ml for 1 hour. Hydrochloric acid in 200 ml of acetic acid treated at the reflux temperature. After cooling, the solid substance which has separated out is filtered off and washed with water and then with hot ethanol; 17 ^ .8 g of 6-carboxy-2- (2'-pyrazinyl) -chro-mon of mp> 350 ° C. is obtained.

Auf ähnliche Arbeitsweise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: The following connections were made in a similar manner:

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

616934 616934

14 14

6-Carboxy-2-(2'-thienyl)-chromon, Smp. 301-304°C; 6-Carboxy-2-(2'-furyl)-chromon, Smp. 330-332°C; 6-Carboxy-2-(2'-imidazoIyl)-chromon, Smp. 338-343°C; 6-Carboxy-2-(2'-pyridyl)-chromon, Smp. >300°C; 6-Carboxy-2-(3'-pyridyl)-chromon, Smp. > 350°C; 6-Carboxy-2-(4'-pyridyl)-chromon, Smp. >350°C; 6-Carboxy-2-(6'-methyl-2'-pyrazinyl)-chromon, Smp. 320°C (Zers.); 6-carboxy-2- (2'-thienyl) chromon, mp 301-304 ° C; 6-carboxy-2- (2'-furyl) chromon, mp 330-332 ° C; 6-carboxy-2- (2'-imidazole) chromon, mp 338-343 ° C; 6-carboxy-2- (2'-pyridyl) chromon, mp> 300 ° C; 6-carboxy-2- (3'-pyridyl) chromon, mp> 350 ° C; 6-carboxy-2- (4'-pyridyl) chromone, mp> 350 ° C; 6-carboxy-2- (6'-methyl-2'-pyrazinyl) chromone, mp 320 ° C (dec.);

6-Carboxy-2-(5'-methyl-2'-pyrazinyI)-chromon, Smp. 316 bis 319°C; 6-carboxy-2- (5'-methyl-2'-pyrazinyI) chromon, m.p. 316 to 319 ° C;

6-Carboxy-2-(3'-pyridazinyl)-chromon, Smp. >320°C. Beispiel 23 6-carboxy-2- (3'-pyridazinyl) chromon, m.p.> 320 ° C. Example 23

13 g (2-Hydroxy-5-carboxybenzoyl)-(2-isopropoxybenz-oyl)-methan werden während 1 Stunde mit 10 ml konz. Salzsäure in 150 ml Äthanol bei der Rückflusstemperatur behandelt. Nach dem Abkühlen wird der ausgeschiedene feste Stoff abfiltriert und mit Wasser und hierauf heissem Äthanol gewaschen; man erhält 7,5 g 6-Carboxy-2'-isopropoxyflavon vom Smp. 209-211°C. 13 g (2-hydroxy-5-carboxybenzoyl) - (2-isopropoxybenz-oyl) methane are concentrated with 10 ml for 1 hour. Hydrochloric acid in 150 ml of ethanol treated at the reflux temperature. After cooling, the solid substance which has separated out is filtered off and washed with water and then hot ethanol; 7.5 g of 6-carboxy-2'-isopropoxyflavon of mp. 209-211 ° C. are obtained.

Auf ähnliche Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: The following connections were made in a similar manner:

6-Carboxy-2'-propoxy-flavon, Smp. 201-203°C; 6-Carboxy-2'-(2-methyl-propoxy)-flavon, Smp. 193-195°C; 6-Carboxy-2'-butoxy-flavon, Smp. 204-206°C; 6-Carboxy-2'-äthoxy-flavon, Smp. 225-227°C; 6-Carboxy-2'-methoxy-flavon, Smp. 265-267°C. 6-carboxy-2'-propoxy-flavone, m.p. 201-203 ° C; 6-carboxy-2 '- (2-methyl-propoxy) flavone, mp 193-195 ° C; 6-carboxy-2'-butoxy-flavone, mp 204-206 ° C; 6-carboxy-2'-ethoxy-flavon, mp 225-227 ° C; 6-carboxy-2'-methoxy-flavone, m.p. 265-267 ° C.

Beispiel 24 Example 24

12 g (2-Hydroxy-5-carboxybenzoyl)-(fluorbenzoyl)-methan werden während 30 Minuten mit 15 ml 57%iger Jodwasserstoffsäure in Essigsäure bei der Rückflusstemperatur behandelt. Nach dem Abkühlen wird der ausgeschiedene feste Stoff abfiltriert und mit Wasser und hierauf mit warmem Äthanol gewaschen; man erhält 6,9 g 6-Carboxy-6'-fluorfla-von vom Smp. 297-299°C. 12 g of (2-hydroxy-5-carboxybenzoyl) - (fluorobenzoyl) methane are treated for 30 minutes with 15 ml of 57% hydroiodic acid in acetic acid at the reflux temperature. After cooling, the solid substance which has separated out is filtered off and washed with water and then with warm ethanol; 6.9 g of 6-carboxy-6'-fluorofla- of mp. 297-299 ° C. are obtained.

6-Carboxy-2'-chlor-flavon, Smp. 277-278°C; 6-Carboxy-3'-fluor-flavon, Smp. 314-316°C. 6-carboxy-2'-chloro-flavone, mp 277-278 ° C; 6-carboxy-3'-fluoro-flavon, mp 314-316 ° C.

Beispiel 25 Example 25

Nach derselben Arbeitsweise wie in Beispiel 22 aber unter Verwendung anderer geeigneter (2-Hydroxy-5-carboxybenz-oyl)-cinnamoyl-methan-derivate erhält man die folgenden Verbindungen: Following the same procedure as in Example 22, but using other suitable (2-hydroxy-5-carboxybenz-oyl) cinnamoyl methane derivatives, the following compounds are obtained:

6-Carboxy-2-(ß-phenyl-vinyl)-chromon, Smp. 273-275°C; 6-Carboxy-2-(a-methyl-ß-phenyl-vinyl)-chromon, Smp. 220 bis 222°C; 6-carboxy-2- (β-phenyl-vinyl) chromon, m.p. 273-275 ° C; 6-carboxy-2- (a-methyl-ß-phenyl-vinyl) -chromone, mp. 220 to 222 ° C;

6-Carboxy-2-[ß-(4'-fluor-phenyl)-vinyl]-chromon, Smp. >320°C; 6-carboxy-2- [ß- (4'-fluorophenyl) vinyl] chromone, mp> 320 ° C;

6-Carboxy-2-[ß-(3'-pyridyl)-vinyl]-chromon, Smp. >350°C; 6-Carboxy-2-[ß-(4'-methyl-phenyl)-vinyl]-chromon, Smp. > 320°C. 6-carboxy-2- [ß- (3'-pyridyl) vinyl] chromone, mp> 350 ° C; 6-carboxy-2- [ß- (4'-methylphenyl) vinyl] chromone, m.p.> 320 ° C.

Beispiel 26 Example 26

9 g [2-Hydroxy-5-(5-tetrazolyl)-benzoyl]-pyrazinoyl-me-than werden während 3 Stunden mit 90 ml 99%iger Ameisensäure bei Rückflusstemperatur behandelt. Nach dem Abkühlen wird der ausgeschiedene Feststoff abfiltriert und mit Wasser und hierauf mit warmem Äthanol gewaschen; man erhält 4,8 g 6-(5-Tetrazolyl)-2-(2'-pyrazinyl)-chromon vom Smp. 310°C (Zers.). 9 g of [2-hydroxy-5- (5-tetrazolyl) benzoyl] pyrazinoyl methane are treated with 90 ml of 99% formic acid at reflux temperature for 3 hours. After cooling, the solid which has separated out is filtered off and washed with water and then with warm ethanol; 4.8 g of 6- (5-tetrazolyl) -2- (2'-pyrazinyl) chromone of mp 310 ° C. (dec.) are obtained.

Nach ähnlicher Arbeitsweise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: The following connections were made using a similar procedure:

6-(5-Tetrazolyl)-2'-pyridyl-chromon, Smp. >300°C (Zers.), 6- (5-tetrazolyl) -2'-pyridyl-chromon, mp.> 300 ° C (dec.),

IR-Spektrum (in KBr): v NH (Tetrazol) 3100 cm-1; 2700 cm"1; IR spectrum (in KBr): v NH (tetrazole) 3100 cm-1; 2700 cm "1;

vc=0 1620 cm-1; vc = 0 1620 cm-1;

6-(5-Tetrazolyl)-2'-isopropoxy-flavon, Smp. 293-295°C. 6- (5-tetrazolyl) -2'-isopropoxy-flavone, mp. 293-295 ° C.

J Beispiel 27 J Example 27

Eine Lösung von 8,6 g 3-Acetyl-4-hydroxy-benzoesäure--(2-N,N-diäthylaminoäthyl)-ester und 12 g 2-Isopropoxy-benzoesäuremethylester in 50 ml Dioxan wird einer Suspension von 5,1 g Natriummethylat in 20 ml Dioxan bei Raum-10 temperatur, langsam und unter Rühren zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 5 Stunden auf 80°C erhitzt, hierauf mit Wasser verdünnt, mit Essigsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, mit 5 %iger Natriumbicarbonatlösung und hierauf mit 15 Wasser gewaschen und zur Trockne eingedampft und der Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert. Man erhält 9,1 g [2-Hydroxy-5-(2-N,N-diäthylaminoäthoxycarbonyl)-benzoyl]--(2-isopropoxybenzoyl)-methan, welche mit 45 ml 99%iger Ameisensäure während 30 Minuten am Rückfluss zum Sie-20 den erhitzt werden. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser verdünnt und der ausgeschiedene Feststoff wird abfütriert, und aus Isopropyläther kristallisiert; man erhält 6,9 g 6-(2--N,N-Diäthylaminoäthoxycarbonyl)-2'-isopropoxy-flavon vom Smp. 76-78°C. Die Verbindung wird in 100 ml Aceton ge-25 löst und die Lösung mit der stöchiometrischen Menge konzentrierter Salzsäure versetzt, wobei sich das entsprechende Hydrochlorid ausscheidet, welches abfiltriert und mit Aceton gründlich gewaschen wird. Man erhält 6,5 g 6-(2-N,N-Di-äthylaminoäthoxycarbonyl)-2'-isopropoxy-flavon-hydrochlo-30 rid vom Smp. 215-217°C. A solution of 8.6 g of 3-acetyl-4-hydroxy-benzoic acid - (2-N, N-diethylaminoethyl) ester and 12 g of 2-isopropoxy-benzoic acid methyl ester in 50 ml of dioxane becomes a suspension of 5.1 g of sodium methylate in 20 ml of dioxane at room temperature, slowly and with stirring. The reaction mixture is heated to 80 ° C. for 5 hours, then diluted with water, acidified with acetic acid and extracted with ethyl acetate. The organic phase is separated off, washed with 5% sodium bicarbonate solution and then with 15 water and evaporated to dryness and the residue is crystallized from ethanol. 9.1 g of [2-hydroxy-5- (2-N, N-diethylaminoethoxycarbonyl) benzoyl] - (2-isopropoxybenzoyl) methane are obtained, which are refluxed with 45 ml of 99% formic acid for 30 minutes -20 den to be heated. After cooling, the mixture is diluted with water and the solid which has separated out is filtered off and crystallized from isopropyl ether; 6.9 g of 6- (2-N, N-diethylaminoethoxycarbonyl) -2'-isopropoxy-flavone, mp. 76-78 ° C., are obtained. The compound is dissolved in 100 ml of acetone and the solution is mixed with the stoichiometric amount of concentrated hydrochloric acid, the corresponding hydrochloride separating out, which is filtered off and washed thoroughly with acetone. 6.5 g of 6- (2-N, N-di-ethylaminoethoxycarbonyl) -2'-isopropoxy-flavone-hydrochlo-30 rid of mp. 215-217 ° C. are obtained.

In ähnlicher Arbeitsweise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: The following connections were made in a similar manner:

6-(2-N,N-Dimethylamino-äthoxycarbonyl)-2'-isopropoxy-fla-von, Smp. 71-73°C; 35 6-(2-N-Pyrrolidinyl-äthoxycarbonyl)-2'-isopropoxy-flavon, Smp. 101-102°C; 6-(2-N-Morpholino-äthoxycarbonyl)-2'-isopropoxy-flavon, Smp. 133-135°C. 6- (2-N, N-dimethylamino-ethoxycarbonyl) -2'-isopropoxy-fla-von, mp 71-73 ° C; 35 6- (2-N-pyrrolidinyl-ethoxycarbonyl) -2'-isopropoxy-flavone, m.p. 101-102 ° C; 6- (2-N-Morpholino-ethoxycarbonyl) -2'-isopropoxy-flavone, m.p. 133-135 ° C.

40 Beispiel 28 40 Example 28

Nach ähnlicher Arbeitsweise wie in Beispiel 27, aber unter Verwendung anderer geeigneter 2-N,N-Dialkylamino-äthylester der 3-Acetyl-4-hydroxybenzoesäure und von Pyr-azincarbonsäuremethylester als Ausgangsprodukte wurden 45 die folgenden Verbindungen hergestellt: Following a procedure similar to that in Example 27, but using other suitable 2-N, N-dialkylamino-ethyl esters of 3-acetyl-4-hydroxybenzoic acid and of pyr-azincarboxylic acid methyl ester, the following compounds 45 were prepared:

6-(2-N,N-Dimethylamino-äthoxycarbonyl)-2-(2'-pyrazinyl)- 6- (2-N, N-Dimethylamino-ethoxycarbonyl) -2- (2'-pyrazinyl) -

-chromon, Smp. 116-118°C; 6-(2-N,N-Diäthylamino-äthoxycarbonyl)-2-(2'-pyrazinyl)--chromon, Smp. 113-115°C. -chromon, mp 116-118 ° C; 6- (2-N, N-diethylamino-ethoxycarbonyl) -2- (2'-pyrazinyl) - chromon, mp. 113-115 ° C.

30 30th

Beispiel 29 Example 29

Nach ähnlicher Arbeitsweise wie in den Beispielen 27 und 28, aber unter Verwendung von 3-Acetyl-4-hydroxybenzoe-säure-pivaloyloxymethylester wurden die folgenden Verbin-55 düngen hergestellt: The procedure was similar to that in Examples 27 and 28, but using 3-acetyl-4-hydroxybenzoic acid pivaloyloxymethyl ester, the following compounds 55 were prepared:

6-Pivaloyloxymethoxycarbonyl-2'-isopropoxy-flavon, Smp. 102-104°C; 6-pivaloyloxymethoxycarbonyl-2'-isopropoxy-flavone, m.p. 102-104 ° C;

6-Pivaloyloxymethoxycarbonyl-2-pyrazinyl-chromon, Smp. 137-142°C. 6-pivaloyloxymethoxycarbonyl-2-pyrazinyl-chromon, mp. 137-142 ° C.

60 60

Beispiel 30 Example 30

5,95 g 6-Carboxy-2'-isopropoxyflavon-diäthylamino-äthylester-hydrochlorid, das nach der Arbeitsweise von Beispiel 15 hergestellt worden ist, werden mit einem Überschuss 65 von 5%igem Natriumcarbonat bei Raumtemperatur behandelt und der entstandene freie Ester wird mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Isopropyläther kristallisiert; 5.95 g of 6-carboxy-2'-isopropoxyflavone-diethylamino-ethyl ester hydrochloride, which was prepared according to the procedure of Example 15, are treated with an excess of 65% 5% sodium carbonate at room temperature and the resulting free ester is mixed with Extracted ethyl acetate. The organic phase is evaporated to dryness and the residue is crystallized from isopropyl ether;

15 15

• 616934 • 616934

man erhält 3,4 g 6-Çarboxy-2'-isopropoxyflavon-diâthyl-aminoäthylester vom Smp. 76-78°C, welche in 50 ml Aceto-nitril gelöst und mit 0,93 g Maleinsäure während 1 Stunde bei Raumtemperatur behandelt werden. Durch Abfiltrieren des ausgeschiedenen festen Stoffes werden 3,35 g 6-Carboxy- 3.4 g of 6-carboxy-2'-isopropoxyflavone-diethylaminoethyl ester of mp 76-78 ° C. are obtained, which are dissolved in 50 ml of acetonitrile and treated with 0.93 g of maleic acid for 1 hour at room temperature. By filtering off the separated solid, 3.35 g of 6-carboxy

-2'-isopropoxyflavon-diäthylaminoäthylester-maleat vom Smp. 158-164°C erhalten. -2'-Isopropoxyflavon-diethylaminoäthylester maleate of mp. 158-164 ° C obtained.

Nach derselben Arbeitsweise werden die Maleate der Di-äthylaminoäthylester der am Schluss von Beispiel 13 genann-5 ten 6-Carboxyflavone erhalten. The maleates of the diethylaminoethyl esters of the 6-carboxyflavones mentioned at the end of Example 13 are obtained by the same procedure.

v v

Claims

616934

2nd

PATENT CLAIMS 1. Process for the preparation of 5,6-benzo-y-pyrone derivatives of the following general formula thyl, each of the symbols Rs and R4, which may be the same or different, represents the hydrogen atom or an alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms , each of the symbols Rs, R0, R7 and Rs, which may be the same or different, has one of the following meanings, namely

6

lent (a ') hydrogen, halogen, hydroxy, nitro, -N;

xH-R7

(I)

Rh

Ri

2 ^ (C = C)

»•" î I R, R "Rg

"3 1

wherein both n and nt represent the number 0 or 1, R is either (a) the cyano group, the carboxyl group or the

^ N

-C II

\ YES NH

Residue, (b) the residue -COR ,,, in which R0 the residue -NHOH or Rill an -N ^ residue, in which each of the symbols R10 u. Ru hydrogen or an alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms, or, if R10 is hydrogen, Ru also the radical io in which R10 and Ru have the above meanings, (b ') a radical of the formula - (0) m -R13, in which m denotes the number 0 or 1 and R13 has the meaning given above, (c ') a radical of the formula -0-C0-Ri5, in which R15 has the same meaning as indicated above for the symbol R13 , or lì

Ri but a group of the following formula -N;

can be,

-C.

N

Vvwi or the group -CH-COOH, wherein R12 is hydrogen-R12

atom or an alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms, or R10 and Ru together with the nitrogen atom can be an N-pyrrolidinyl, piperidino or morpholine radical, or (c) the radical COOR13, where R113 is an alkyl or Alkenyl group with up to 12 carbon atoms means which is either unsubstituted or carries at least one substituent, namely halogen, carboxy, hydroxy, a substituted or unsubstituted

®-io

Phenyl group, the radical -N ^, where RI0 and Rn the above

Rn have meanings, OR14 or -OCOR14, in which R14 is an alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms or one of the following radicals:

r ~

-N

-T)

or

V

\ /

NO

13 '

where R13, an unsubstituted group as defined above for R13, represents each of the symbols Rt and R2, which may be the same or different, hydrogen or Me-

where R10 and Ru have the above meanings, and 20 finally (d ') a radical of the formula -S-R13, in which R13 has the above meaning, or else R7 and Ra, if they are located on the adjacent carbon atoms, together form a methylenedioxy -, Ethylenedioxy- or propylenedioxy group can form, X represents a phenyl radical or a 5- or 25 6-membered, heterocyclic, monocyclic radical which is bonded to the rest of the molecule by a carbon atom of the ring and contains a double bond on this carbon atom and 1 or 2 heteroatoms, namely nitrogen, sulfur and / or oxygen, in 30 cases where X represents a nitrogen-containing radical, a nitrogen atom can be bonded to an oxygen atom to form an N-oxide, and in which the radical

35

40

is in the 6- or 7-position of the benzopyrone ring, with the proviso that

(a) if nj is the number 0, X phenyl, R5, Rß, R7 and Rs

45 is hydrogen, the group RCCRiR ^ - is no carboxy or carboxymethyl group in the 6 or 7 position and no cyano, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl or carboxamide group in the 7 position;

(b) if n and nt are 0, X phenyl, R5, Ru and R7

so hydrogen, R "hydroxy or methoxy or a chlorine,

Bromine or iodine atom in the 3 'or 4' position of the phenyl ring, R is not a carboxyl group in the 6 position;

(c) if n and nj are 0, X phenyl, R5 methoxy

55 is the 7-position, R "and R7 are hydrogen, Rs is hydrogen or methoxy in the 4'-position of the phenyl ring, R is not a carboxyl or cyano group in the 6-position;

(d) if n and nj are 0, X phenyl, Rs and R0. Hydrogen, R7 and R8 together methylenedioxy in the 3'- or

60 is the 4'-position of the phenyl ring, R is not a carboxyl group in the 6-position;

(e) when n and nj are 0, X is phenyl, R (i, R7 and Rs are hydrogen, R3 is hydroxy in the 7-position, R is not a carboxyl group in the 6-position;

65 (f) when n and nj are the number 0, X phenyl, Rs ethoxy in the 5-position, Ru and R7 hydrogen and Rs methoxy group in the 4-position of the phenyl ring, R is not a carboxyl group in the 6-position; and

3rd

616934

(g) if ^ the number 0, X phenyl, R0 methoxy in the 7-position, R "and R7 are hydrogen and Rs methoxy in the 4'-position of the phenyl ring, the group RCCRiRs) ^ - no carboxymethyl group in the 6- Position is;

characterized in that a compound of the formula

R- (C)

11. The method according to claim 10, characterized in that one introduces the sulfur atom with phosphorus pentasulfide in an organic solvent.

12. Process for the preparation of compounds of the formula

/ (CH4n3

S ... S

10th

(II)

D D A n

(IV)

15

wherein the symbols have the above meanings, cyclized.

2. The method according to claim 1, characterized in that one carries out the cyclization in the presence of an acid catalyst, at a temperature in the range from 20 to 120 ° C and in an inert solvent.

3. The method according to claim 1, characterized in that process products obtained, which carry a free carboxyl group, in pharmaceutically acceptable salts, preferably the sodium salts and the ammonium salts with 2-aminoethanol and 2-amino-2-hydroxymethyl-1,3-propane -diol, convicted.

4. The method according to claim 1, characterized in that obtained esters of diethylaminoethanol and. Morpholinoethanol converted to their chlorohydrates.

5. The method according to claim 1, characterized in that one splits a mixture of optical isomers obtained into the individual isomers.

6. The method according to claim 1, characterized in that obtained hydroxy compounds are converted into corresponding ether by treatment with an alkyl halide.

Process according to claim 1, characterized in that etherified hydroxyl groups obtained, e.g. Process products containing benzyl ether groups by treatment with a pyridine salt, e.g. the chlorohydrate, or with a strong acid or a Lewis acid converted into corresponding hydroxy compounds.

8. The method according to claim 1, characterized in that obtained process products containing a nitrogen-containing, heterocyclic, monocyclic radical X are converted by oxidation into corresponding N-oxides.

9. The method according to claim 1, characterized in that the carboxylic acids obtained, for example by reacting an alkali metal salt with an alkyl halide, esterified.

10. Process for the preparation of compounds of the formula

(III)

wherein n3 represents the number 2 or 3, characterized in that a compound of the formula I is prepared by the process according to claim 1 and this is reacted with a compound of the formula HS- (CH2) 1113-SH.

13. The method according to claim 12, characterized in that one carries out the reaction with the compound of the formula HS- (CH2) u3-SH in the presence of an acid catalyst.

25th