FI74467C - Foerfarande foer framstaellning av 1,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyklopenta/d/pyrido/1,2-a/pyrimidin- och 1,2,3,4-tetrahydro-11-oxo-11h-pyrido/2,1-b/kinazolinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 1,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyklopenta/d/pyrido/1,2-a/pyrimidin- och 1,2,3,4-tetrahydro-11-oxo-11h-pyrido/2,1-b/kinazolinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI74467C FI74467C FI831426A FI831426A FI74467C FI 74467 C FI74467 C FI 74467C FI 831426 A FI831426 A FI 831426A FI 831426 A FI831426 A FI 831426A FI 74467 C FI74467 C FI 74467C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- pyrido
- tetrahydro
- compound
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 110
- -1 amino, nitro, amino Chemical group 0.000 claims description 73
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 31
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 16
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- DLEKPPJSDIKZAN-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrocyclopenta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidin-10 -one Chemical compound N1=C2C=CC=CN2C(=O)C2=C1CCC2 DLEKPPJSDIKZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KIDSCEBUTHOOGI-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,1-b]quinazolin-11-one Chemical class N1=C2C=CC=CN2C(=O)C2=C1CCCC2 KIDSCEBUTHOOGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 2
- RYXPMWYHEBGTRV-UHFFFAOYSA-N Omeprazole sodium Chemical compound [Na+].N=1C2=CC(OC)=CC=C2[N-]C=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C RYXPMWYHEBGTRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000277284 Salvelinus fontinalis Species 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 26
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 20
- UPGZAERNNNZSPM-UHFFFAOYSA-N quinazoline-8-carboxylic acid Chemical compound N1=CN=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 UPGZAERNNNZSPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 15
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 11
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 11
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 8
- LBMGFLVZIOZDHZ-UHFFFAOYSA-N 4h-pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carboxylic acid Chemical compound C1C=CN=C2C=CC(C(=O)O)=CN21 LBMGFLVZIOZDHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 7
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 5
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- SORCQIVSPYWDSM-UHFFFAOYSA-N 11-oxopyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C=C(C(=O)O)C=C3)C3=NC2=C1 SORCQIVSPYWDSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKZJLOCLABXVMC-UHFFFAOYSA-N 2-Methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC=C1C=O PKZJLOCLABXVMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRNUKLBBDTUZTB-UHFFFAOYSA-N 3-benzylidene-1,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carboxylic acid Chemical compound C1CC=2C(=O)N3C=C(C(=O)O)C=CC3=NC=2C1=CC1=CC=CC=C1 KRNUKLBBDTUZTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMPDAIZRQDCGFH-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC(C=O)=C1 WMPDAIZRQDCGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQHFJNMSCYEPD-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-chlorophenyl)methylidene]-11-oxo-2,3-dihydro-1h-pyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylic acid Chemical compound C1CCC=2C(=O)N3C=C(C(=O)O)C=CC3=NC=2C1=CC1=CC=CC(Cl)=C1 LFQHFJNMSCYEPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPMRRQPOABVGQI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-ethoxyphenyl)methylidene]-11-oxo-2,3-dihydro-1h-pyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C=C1C(N=C2N(C=C(C=C2)C(O)=O)C2=O)=C2CCC1 YPMRRQPOABVGQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNVXINQVPKWACR-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(dimethylamino)phenyl]methylidene]-11-oxo-2,3-dihydro-1h-pyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1C=C1C(N=C2N(C=C(C=C2)C(O)=O)C2=O)=C2CCC1 GNVXINQVPKWACR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QHRQUMBXAYKEMS-UHFFFAOYSA-N 4-benzylidene-11-oxo-2,3-dihydro-1h-pyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylic acid Chemical compound C1CCC=2C(=O)N3C=C(C(=O)O)C=CC3=NC=2C1=CC1=CC=CC=C1 QHRQUMBXAYKEMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AADABAOQXSLRGV-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1,2,3,10-tetrahydro-cyclopenta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidine-10-one Chemical compound O=C1N2C=C(Cl)C=CC2=NC2=C1CCC2 AADABAOQXSLRGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCYXYBUZIRUSAB-UHFFFAOYSA-N CCOC(C(CC1=CC2=CC=CC=C2)C(C2)=C1N=C1N2C=CC=C1)=O Chemical compound CCOC(C(CC1=CC2=CC=CC=C2)C(C2)=C1N=C1N2C=CC=C1)=O FCYXYBUZIRUSAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- VEJYSWPAHQBHFD-UHFFFAOYSA-N NC(C(C=C1)=CN2C1=NC(C(CC1)=CC3=CC=CC=C3)=C1C2)=O Chemical compound NC(C(C=C1)=CN2C1=NC(C(CC1)=CC3=CC=CC=C3)=C1C2)=O VEJYSWPAHQBHFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- BTFQKIATRPGRBS-UHFFFAOYSA-N o-tolualdehyde Chemical compound CC1=CC=CC=C1C=O BTFQKIATRPGRBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAAYTKRDXAOZTG-UHFFFAOYSA-N quinazoline-8-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=CN=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 OAAYTKRDXAOZTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- KQUMXMMDBYHFFT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyclopenta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carboxylic acid Chemical compound O=C1N2C=C(C(=O)O)C=CC2=NC2=C1CCC2 KQUMXMMDBYHFFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCFAPJDPAPDDAQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrimidine Chemical compound C1NC=CC=N1 WCFAPJDPAPDDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRLCAMXBIOOIFY-UHFFFAOYSA-N 10,12-dichloro-6-[(2,6-dichlorophenyl)methylidene]-1,8-diazatricyclo[7.4.0.03,7]trideca-3(7),8,10,12-tetraen-2-one Chemical compound C1CC=2C(=O)N3C=C(Cl)C=C(Cl)C3=NC=2C1=CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl IRLCAMXBIOOIFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVAXNBLCTQVFHS-UHFFFAOYSA-N 11-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylic acid Chemical compound C1CCCC2=C1N=C1C=CC(C(=O)O)=CN1C2=O NVAXNBLCTQVFHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJUOUSYZSRKBIJ-UHFFFAOYSA-N 11-oxo-4-(thiophen-2-ylmethylidene)-2,3-dihydro-1h-pyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylic acid Chemical compound C1CCC=2C(=O)N3C=C(C(=O)O)C=CC3=NC=2C1=CC1=CC=CS1 SJUOUSYZSRKBIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXQWHTBPWGPBFQ-UHFFFAOYSA-N 12-bromo-6-[(2,6-dichlorophenyl)methylidene]-1,8-diazatricyclo[7.4.0.03,7]trideca-3(7),8,10,12-tetraen-2-one Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1C=C1C(N=C2N(C=C(Br)C=C2)C2=O)=C2CC1 CXQWHTBPWGPBFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAMLQLDGCXNZCB-UHFFFAOYSA-N 12-chloro-6-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methylidene]-1,8-diazatricyclo[7.4.0.03,7]trideca-3(7),8,10,12-tetraen-2-one Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC=C1C=C1C(N=C2N(C=C(Cl)C=C2)C2=O)=C2CC1 WAMLQLDGCXNZCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAPDMJGIXDHEQV-UHFFFAOYSA-N 12-chloro-6-[(2-methylphenyl)methylidene]-1,8-diazatricyclo[7.4.0.03,7]trideca-3(7),8,10,12-tetraen-2-one Chemical compound CC1=CC=CC=C1C=C1C(N=C2N(C=C(Cl)C=C2)C2=O)=C2CC1 GAPDMJGIXDHEQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAFMITCPYCDUPM-UHFFFAOYSA-N 12-chloro-6-[(3,4-dichlorophenyl)methylidene]-1,8-diazatricyclo[7.4.0.03,7]trideca-3(7),8,10,12-tetraen-2-one Chemical compound C1CC=2C(=O)N3C=C(Cl)C=CC3=NC=2C1=CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 LAFMITCPYCDUPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLVMBOQBWMVVAP-UHFFFAOYSA-N 12-chloro-6-[(3-chlorophenyl)methylidene]-1,8-diazatricyclo[7.4.0.03,7]trideca-3(7),8,10,12-tetraen-2-one Chemical compound ClC1=CC=CC(C=C2C3=C(C(N4C=C(Cl)C=CC4=N3)=O)CC2)=C1 VLVMBOQBWMVVAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLVUBKLIGTZCBF-UHFFFAOYSA-N 12-chloro-6-[(4-chlorophenyl)methylidene]-1,8-diazatricyclo[7.4.0.03,7]trideca-3(7),8,10,12-tetraen-2-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C=C1C(N=C2N(C=C(Cl)C=C2)C2=O)=C2CC1 WLVUBKLIGTZCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUTMYXDYGYVOQA-UHFFFAOYSA-N 12-chloro-6-[(4-methylphenyl)methylidene]-1,8-diazatricyclo[7.4.0.03,7]trideca-3(7),8,10,12-tetraen-2-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C=C1C(N=C2N(C=C(Cl)C=C2)C2=O)=C2CC1 GUTMYXDYGYVOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIBWTOCNGZCBQN-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl 4-benzylidene-11-oxo-2,3-dihydro-1h-pyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylate Chemical compound C1CCC=2C(=O)N3C=C(C(=O)OCCN(CC)CC)C=CC3=NC=2C1=CC1=CC=CC=C1 FIBWTOCNGZCBQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003930 2-aminopyridines Chemical class 0.000 description 1
- FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C=O FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001431 2-methylbenzaldehyde Substances 0.000 description 1
- NEJCUAZSPRZUOE-UHFFFAOYSA-N 3-benzylidene-5-methoxy-1,2,3,10-tetrahydro-cyclopenta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidine-10-one Chemical compound COC1=CC=CN(C(C=2CC3)=O)C1=NC=2C3=CC1=CC=CC=C1 NEJCUAZSPRZUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MTQPILPPIDNQQX-UHFFFAOYSA-N 4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylidene)-11-oxo-2,3-dihydro-1h-pyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylic acid Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(C=C2C=3N=C4C=CC(=CN4C(=O)C=3CCC2)C(=O)O)=C1 MTQPILPPIDNQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZPIAWRECUJCGF-UHFFFAOYSA-N 4-[(2,4-dichlorophenyl)methylidene]-11-oxo-2,3-dihydro-1h-pyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylic acid Chemical compound C1CCC=2C(=O)N3C=C(C(=O)O)C=CC3=NC=2C1=CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl NZPIAWRECUJCGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQQPWSKHNMAURX-UHFFFAOYSA-N 4-[(2,5-dimethylphenyl)methylidene]-11-oxo-2,3-dihydro-1h-pyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=C(C)C(C=C2C3=C(C(N4C=C(C=CC4=N3)C(O)=O)=O)CCC2)=C1 PQQPWSKHNMAURX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEBGECTZRYZCPD-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-chlorophenyl)methylidene]-11-oxo-2,3-dihydro-1h-pyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylic acid Chemical compound C1CCC=2C(=O)N3C=C(C(=O)O)C=CC3=NC=2C1=CC1=CC=CC=C1Cl MEBGECTZRYZCPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMXLLKVGVZWJIL-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-ethoxyphenyl)methylidene]-11-oxo-2,3-dihydro-1h-pyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylic acid Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C=C1C(N=C2N(C=C(C=C2)C(O)=O)C2=O)=C2CCC1 HMXLLKVGVZWJIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYPZGKADMRNZIS-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-methylphenyl)methylidene]-11-oxo-2,3-dihydro-1h-pyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C=C1C(N=C2N(C=C(C=C2)C(O)=O)C2=O)=C2CCC1 IYPZGKADMRNZIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSADGQJCNUPMIA-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-ethoxy-2-methoxyphenyl)methylidene]-11-oxo-2,3-dihydro-1h-pyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylic acid Chemical compound CCOC1=CC=CC(C=C2C3=C(C(N4C=C(C=CC4=N3)C(O)=O)=O)CCC2)=C1OC FSADGQJCNUPMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACDGPSFNSGPUJE-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-ethoxyphenyl)methylidene]-11-oxo-2,3-dihydro-1h-pyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylic acid Chemical compound CCOC1=CC=CC(C=C2C3=C(C(N4C=C(C=CC4=N3)C(O)=O)=O)CCC2)=C1 ACDGPSFNSGPUJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGIGFMCNYPQGIC-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-methoxyphenyl)methylidene]-11-oxo-2,3-dihydro-1h-pyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C=C2C3=C(C(N4C=C(C=CC4=N3)C(O)=O)=O)CCC2)=C1 XGIGFMCNYPQGIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISZPLXJYYVDYOJ-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-aminophenyl)methylidene]-11-oxo-2,3-dihydro-1h-pyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C=C1C(N=C2N(C=C(C=C2)C(O)=O)C2=O)=C2CCC1 ISZPLXJYYVDYOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBFVPBOTRXXBTR-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-chlorophenyl)methylidene]-11-oxo-2,3-dihydro-1h-pyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylic acid Chemical compound C1CCC=2C(=O)N3C=C(C(=O)O)C=CC3=NC=2C1=CC1=CC=C(Cl)C=C1 VBFVPBOTRXXBTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAHDARMCCVCUAE-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluorophenyl)methylidene]-11-oxo-2,3-dihydro-1h-pyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylic acid Chemical compound C1CCC=2C(=O)N3C=C(C(=O)O)C=CC3=NC=2C1=CC1=CC=C(F)C=C1 BAHDARMCCVCUAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUTXTHGSFTULJT-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-methoxyphenyl)methylidene]-11-oxo-2,3-dihydro-1h-pyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C=C1C(N=C2N(C=C(C=C2)C(O)=O)C2=O)=C2CCC1 OUTXTHGSFTULJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFMCUTPRJLZEEW-UHFFFAOYSA-N 4h-pyrido[1,2-a]pyrimidine Chemical class C1=CC=CN2CC=CN=C21 VFMCUTPRJLZEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSZXRXAGYGVFLN-UHFFFAOYSA-N 6-[(3-chlorophenyl)methylidene]-2-oxo-1,8-diazatricyclo[7.4.0.03,7]trideca-3(7),8,10,12-tetraene-12-carboxylic acid Chemical compound C1CC=2C(=O)N3C=C(C(=O)O)C=CC3=NC=2C1=CC1=CC=CC(Cl)=C1 FSZXRXAGYGVFLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDNJLQJITIAGLI-UHFFFAOYSA-N 6-[(4-methoxyphenyl)methylidene]-2-oxo-1,8-diazatricyclo[7.4.0.03,7]trideca-3(7),8,10,12-tetraene-12-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C=C1C(N=C2N(C=C(C=C2)C(O)=O)C2=O)=C2CC1 LDNJLQJITIAGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNLJKQJZTLFBBG-UHFFFAOYSA-N 6-benzylidene-10,12-dichloro-1,8-diazatricyclo[7.4.0.03,7]trideca-3(7),8,10,12-tetraen-2-one Chemical compound C1CC=2C(=O)N3C=C(Cl)C=C(Cl)C3=NC=2C1=CC1=CC=CC=C1 CNLJKQJZTLFBBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOEDRESVXYAKCK-UHFFFAOYSA-N 6-benzylidene-12-bromo-1,8-diazatricyclo[7.4.0.03,7]trideca-3(7),8,10,12-tetraen-2-one Chemical compound C1CC=2C(=O)N3C=C(Br)C=CC3=NC=2C1=CC1=CC=CC=C1 YOEDRESVXYAKCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQGFRQSRLRMVRM-UHFFFAOYSA-N 6-benzylidene-2-oxo-1,8-diazatricyclo[7.4.0.03,7]trideca-3(7),8,10,12-tetraene-12-carbonitrile Chemical compound C1=2N=C3C=CC(C#N)=CN3C(=O)C=2CCC1=CC1=CC=CC=C1 WQGFRQSRLRMVRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNDQKOHKXQFUTG-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-1,2,3,10-tetrahydro-cyclopenta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidine-10-one Chemical compound O=C1N2C=C(C)C=CC2=NC2=C1CCC2 MNDQKOHKXQFUTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000000104 Arthus reaction Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLFHWFOMJAPJNQ-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(=O)C=1C=CC=2N(CC=CN=2)C=1 Chemical compound C(C)OC(=O)C=1C=CC=2N(CC=CN=2)C=1 CLFHWFOMJAPJNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWBIVGQTZYXLTA-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C2N=C3N(C=C21)C=C(C=C3)C(=O)O Chemical compound C1=CC=C2N=C3N(C=C21)C=C(C=C3)C(=O)O WWBIVGQTZYXLTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDPJFELNVXRTTO-UHFFFAOYSA-N C1CC(=CC2=CC(=CC=C2)O)C3=C1CN4C=C(C=CC4=N3)C(=O)O Chemical compound C1CC(=CC2=CC(=CC=C2)O)C3=C1CN4C=C(C=CC4=N3)C(=O)O NDPJFELNVXRTTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMKRXWBETRFCRI-UHFFFAOYSA-N C1CC(=CC2=CC=CC=C2)C3=C1CN4C=C(C=CC4=N3)C(=O)O Chemical compound C1CC(=CC2=CC=CC=C2)C3=C1CN4C=C(C=CC4=N3)C(=O)O GMKRXWBETRFCRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWEVPTFZAMXEMX-UHFFFAOYSA-N C1CNC23CC=CC2=NC=NC3=C1 Chemical class C1CNC23CC=CC2=NC=NC3=C1 DWEVPTFZAMXEMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVQAMFCWKPYLNB-UHFFFAOYSA-N C=1C=CC2=NC=3N(C(C2=1)=O)CC=CC=3 Chemical compound C=1C=CC2=NC=3N(C(C2=1)=O)CC=CC=3 PVQAMFCWKPYLNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRYLSBTWAANDEJ-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=CC=C1C=C2CCC3=C2N=C4C=CC(=CN4C3)C(=O)O Chemical compound CC1=CC=CC=C1C=C2CCC3=C2N=C4C=CC(=CN4C3)C(=O)O JRYLSBTWAANDEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWQIYQZWCFLOEY-UHFFFAOYSA-N CCOC1=CC=CC(=C1)C=C2CCC3=C2N=C4C=CC(=CN4C3)C(=O)O Chemical compound CCOC1=CC=CC(=C1)C=C2CCC3=C2N=C4C=CC(=CN4C3)C(=O)O IWQIYQZWCFLOEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUBHPVFTWDLNRN-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=CC(=C1OC)C=C2CCC3=C2N=C4C=CC(=CN4C3)C(=O)O Chemical compound COC1=CC=CC(=C1OC)C=C2CCC3=C2N=C4C=CC(=CN4C3)C(=O)O KUBHPVFTWDLNRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WERCHZIWLBTNMG-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=CC=C1C=C2CCC3=C2N=C4C=CC(=CN4C3)C(=O)O Chemical compound COC1=CC=CC=C1C=C2CCC3=C2N=C4C=CC(=CN4C3)C(=O)O WERCHZIWLBTNMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030201 Oesophageal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 206010070835 Skin sensitisation Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053614 Type III immune complex mediated reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N [CH2]CN(CC)CC Chemical group [CH2]CN(CC)CC MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002052 anaphylactic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009830 antibody antigen interaction Effects 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940087373 calcium oxide Drugs 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-one Chemical compound ClCCl.CC(C)=O FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N dimethylbenzylamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC=C1 XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002012 dioxanes Chemical class 0.000 description 1
- SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N dipropylene glycol Chemical compound OCCCOCCCO SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000028299 esophageal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019064 esophageal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- JHZPNBKZPAWCJD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-oxocyclopentane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCCC1=O JHZPNBKZPAWCJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N formylthiophene Chemical compound O=CC1=CC=CS1 CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002555 ionophore Substances 0.000 description 1
- 230000000236 ionophoric effect Effects 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- JZOYDIZTOZFWQA-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[(4-aminophenyl)methylidene]-11-oxo-2,3-dihydro-1h-pyrido[2,1-b]quinazoline-8-carboxylate Chemical compound C1CCC=2C(=O)N3C=C(C(=O)OC)C=CC3=NC=2C1=CC1=CC=C(N)C=C1 JZOYDIZTOZFWQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- DORROBMBVJXJHA-UHFFFAOYSA-N methyl quinazoline-8-carboxylate Chemical compound N1=CN=C2C(C(=O)OC)=CC=CC2=C1 DORROBMBVJXJHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- YPLIFKZBNCNJJN-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(ethylamino)ethanamine Chemical compound CCNN(CC)NCC YPLIFKZBNCNJJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAXZWHGWYSJAEI-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;ethanol Chemical compound CCO.CN(C)C=O QAXZWHGWYSJAEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- UDJFFSGCRRMVFH-UHFFFAOYSA-N pyrido[2,3-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CN=C21 UDJFFSGCRRMVFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical class N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 231100000370 skin sensitisation Toxicity 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
74467
MENETELMÄ 1,2,3,10-TETRAHYDR0-10-0KS0-SYKL0PENTA [dJPYRIDO-[l ,2-a]PYRIMIDIINI- JA 1,2,3,4-TETRAHYDRO-11-OKSO-11H-PYRI-DO [2,1-b]KINATSOLIINIJOHDANNAISTEN VALMISTAMISEKSI - FÖRFA-RANDE FÖR FRAMSTÄLLNING AV 1,2,3,IO-TETRAHYDRO-IO-OXO-CYKLO-PENTA [djPYRIDO [l ,2-a]PYRIMIDIN- OCH 1,2,3,4-TETRAHYDR0-11-OXO-11H-PYRIDO [2,1-b]KlNAZOLINDERIVAT
Keksintö koskee menetelmää uusien yleisen kaavan (I) mukaisten terapeuttisesti vaikuttavien 1,2,3,10-tetrahydro-10-ok-so-syklopenta[d]pyrido[l,2-a]pyrimidiini- ja 1,2,3,4-tetra-hydro-ll-okso-llH-pyrido[2,l-b]kinatsoliinijohdannaisten valmistamiseksi R |^\ CH ) n / 2 Π LV\/ (I)
»3 kR
·'. jossa kaavassa . : n on 1 tai 2; R^ on vety, halogeeni, alempi alkyyli, syano, tai -CONH^ tai -COOR -ryhmä, jossa R on vety tai alempi a1kyy 1iryhmä, * · · 8 o joka on substituoimaton tai substituoitu di(alempi alkyyli )aminoryhmällä; R^ on vety, halogeeni tai alempi alkoksi; R on a) tienyyli tai pyridyyli tai ’ b) ryhmä, jonka kaava on S*5 i, jossa kukin ryhmistä R_, R_ ja R_ voi toinen toisestaan . D D 7 riippumatta olla vety, halogeeni, hydroksi, alkyyli, alempi alkoksi, di(alempi alkyyl i ) amino, nitro, amino, alempi 2 74467 alkanoyyliamino, tai ryhmistä Rg, Rg ja R7 voi kaksi vierekkäistä ryhmää muodostaa yhdessä alemman alkyleenidioksiryh-män; sekä näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
Keksintö kattaa myös kaikki mahdolliset isomeerit, so. stereoisomeerit ja optiset isomeerit ja niiden seokset, ja kaavan (I) mukaisten yhdisteiden metaboliitit ja metaboliset prekursorit.
Aseman identifioinnissa käytetty numerointi kaavan (I) mukaisissa yhdisteissä on seuraavien esimerkkien mukainen: A) kun n = 1 q JL Jlio i 5 4 T3
^R
B) kun n = 2: 0 9 In 1 7k^NiLJ3
o 5 T4 ^ R
Alkyyli-, alkoksi-, alkanoyyli- ja alkanoyylioksiryhmät voivat olla suora- tai haaraketjuisia ryhmiä.
Kun R^ on C^-C^-alkyy1iryhmä, kyseessä on mielellään metyy- : 1i ryhmä.
Kun R on substituoimaton C -Cft-alkyyliryhmä, se on mielel-lään metyyli, etyyli, isopropyyli, heksyyli tai n-butyyli.
Kun yksi tai useampi ryhmistä R ja R_ on halogeeniatomi, kyseeseen tulevat mielellään kloori tai bromi.
3 74467
Kun yksi tai useampi ryhmistä R_, R_ ja R_ on halogeeni, 5 o / kyseeseen tulevat mielellään fluori tai kloori.
Kun yksi tai useampi ryhmistä R_, R_ ja R_ on C -C -alkyyli,
D D / IA
kyseeseen tulevat mielellään metyyli tai etyyli.
Kun yksi tai useampi ryhmistä R_, R_ ja R_ on C -C -alkoksi,
D D / IA
kyseeseen tulevat mielellään metoksi, etoksi, propoksi tai i sopropoksi.
Edullisia aikanoyy1ioksiryhmiä ovat asetoksi ja propionyyli-oks i .
Edullisia alkanoyyliryhmiä ovat asetyyli ja propionyyli.
Edullisia keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R^ on vety, kloori, karboksi, metyyli tai (C^-C^)alkoksi-karbonyyli, joka voi olla substi-tuoimaton tai substituoitu 2N,N-di(C^-C^ )-alkyyliaminoryh-mällä; R on vety, kloori tai metoksi; n on 1 tai 2; R on a) <•3
tienyyli tai pyridyyli; tai b) seuraavan kaavan mukainen . : ryhmä R
5 ··: %—"e jossa kukin ryhmistä R_, R- ja R_ voi toinen toisestaan riippumatta olla vety, kloori, fluori, C^-C^-alkyyli , C-C -alkoksi, amino, dimetyyliamino, hydroksi tai ryhmistä
X O
R , R ja R kaksi vierekkäistä ryhmää voi yhdessä muodostaa 5 6 7 metyleenidioksiryhmän; sekä näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
Esimerkkejä farmaseuttisesti hyväksyttävisät suoloista ovat epäorgaanisten emästen, kuten natrium-, kalium-, kalsium- ja \‘ · alumiinihydroksidin, kanssa muodostuneet tai orgaanisten emästen, kuten lysiinin, trietyyliamiinin, trietano1iamii- 74467 nin, dibentsyy1iamiinin, metyy1ibentsyy1iamiinin , di-(2- etyy1iheksyy1i)-amiinin, piperidiinin, N-etyy1 ipiperidiinin, N , N-dietyy1iaminoetyy1iamiinin, N-etyy1imorfo1iinin, 2-fene-tyy1iamiinin, N-bentsyyli-fl-fenetyy1iamiinin, N-bentsyyli-N,N-dimetyyliamiinin tai muiden hyväksyttävien orgaanisten amiinien kanssa muodostuneet, sekä epäorgaanisten happojen, kuten kloorivetyhapon, bromivetyhapon, typpihapon tai rikkihapon, kanssa muodostuneet suolat tai orgaanisten happojen, kuten sitruunahapon, viinihapon, maleiinihapon, hydroksime-ripihkahapon, fumaarihapon, metaanisulfonihapon tai etaani-su1 fonihapon, kanssa muodostuneet suolat. Etusijalle asetettavia suoloja ovat natrium- ja kaliumsuolat sekä emäksisten esterien, esim. di etyy1iaminoetyy1i- ja dimetyy1iaminoetyy-liesterien, hydrok1 oridit.
Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa menetelmällä, jossa a) kaavan (II) mukainen yhdiste tai sen suola "ρόθι,Λ R3 jossa n, R ja R^ ovat edellä määriteltyjä, saatetaan reagoimaan kaavan (III) mukaisen aldehydin kanssa » R-CHO (III) : jossa : R on edellä määritelty, jolloin saadaan kaavan(I) mukainen yhdiste, ja haluttaessa muunnetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R^ on alempi alkoksikarbonyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu di(alempi alkyyli)amino-ryhmällä, toiseksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa - R^ on vapaa karboksiryhmä, tai haluttaessa muunnetaan kaa- 5 74467 van (I) mukainen yhdiste, jossa R^ on vapaa karboksiryhmä, toiseksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R^ on -CONH^i tai haluttaessa muunnetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on -CONH2> toiseksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R^ on -CN, tai haluttaessa muunnetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R^ on vapaa karboksiryh-mä, toiseksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R^ on alempi alkoksikarbonyyli, joka on substituoimaton tai subs-tituoitu alemmalla di(alempi alkyy1i)aminoryhmä11ä, tai haluttaessa muunnetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa yksi tai useampia ryhmistä R_, R_ ja R on alempi alkoksi-ryhmä, toiseksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa yksi tai useampia ryhmistä R_, R_ ja R on hydroksi, tai haluttaessa muunnetaan kaavan (I) mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen tai haluttaessa muunnetaan suola vapaaksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi tai haluttaessa jaetaan isomeeriseos yksittäisksi isomeereiksi .
Edullisia kaavan (II) mukaisen yhdisteen suoloja ovat esim. epäorgaanisten emästen kanssa muodostuneet suolat, kuten natrium, kalium- ja kalsiumsuolat, sekä epäorgaanisten happojen, kuten kloorivetyhapon, bromivetyhapon ja rikkihapon, kanssa muodostuneet suolat.
Kaavan (II) mukaisen yhdisteen reaktio kaavan (III) mukaisen *.· aldehydin kanssa on edullista suorittaa emäksisen konden- t sointiaineen, kuten natriumetoksidin, natriummetoksidin, natriumhydridin, natriumamidin tai kaiiumtert.-butoksidin , läsnäollessa 1iuottimessa, kuten metanolissa, etanolissa, dioksaanissa, tert.-butanolissa tai näiden seoksessa lämpö-.-. tilassa, joka on mielellään välillä noin 0°C - noin 120°C.
: : Kuten edellä on mainittu, voidaan kaavan (I) mukainen yhdis te muuntaa toiseksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi tunne-: tuilla menetelmillä; esim. kaavan (I) mukainen yhdiste, : jossa R on esteröity karboksiryhmä, voidaan muuntaa kaa- 6 74467 van (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R^ on karboksi suorittamalla hydrolyysi, esim. emäshydrolyysi käyttämällä esim. natrium- tai kaliumhydroksidia liuottimessa, kuten vedessä tai alemmassa a1ifaattisessa alkoholissa, käyttämällä lämpötilaa, joka on huoneenlämpötilan ja 150°C välillä; sama reaktio voidaan myös suorittaa esim. käsittelemällä litium-bromidilla dimetyy1iformamidissa lämpötilassa, joka on yli 50°C, tai käsittlemällä kloorivety-, bromivety- tai jodive-ty- tai rikkihapolla etikkahapossa lämpötilassa, joka on yli 50 ° C .
Kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R^ on ryhmä -C00H, voidaan muuntaa kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R^ on ryhmä -CONH^, esim. saattamalla kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa on karboksi, reagoimaan etyylikloorikarbonaatin kanssa trietyy1iamiinin läsnäollessa liuottimessa, kuten bentseenissä, tolueenissa, dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa tai dikloorietaanissa, lämpötilassa, joka on välillä 0-25°C, jolloin saadaan vastaava seka-anhydridi, joka puolestaan saatetaan reagoimaan kaasumaisen ammoniakin kanssa samassa liuottimessa lämpötilassa, joka on välillä noin 0-2 5 ° C.
Kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R^ on -CONH^» voidaan muuntaa kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R^ on ryhmä -CN, esim. käyttämällä p-tolueenisulfonyylikloridia pyridiinissä tai dimetyyliformamidissa lämpötilassa, joka on j huoneenlämpötilan ja noin 100°C välillä.
Kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R.^ on karboksi, voidaan muuntaa kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R^ on esteröity karboksiryhmä, esim. karbalkoksiryhmä, joka voi olla substituoimaton tai substituoitu alemmalla dialkyyli-aminoryhmällä, käyttämällä tavanomaisia menetelmiä, kuten saattamalla hapon alkalisuola reagoimaan sopivan alkyyli-halogenidin kanssa inertissä liuottimessa, kuten asetonissa, dioksaanissa, dimetyyliformamidissa tai heksametyylifosfor- 7 74467 triamidissa lämpötilassa, joka on noin 0°C ja noin 100°C välillä.
Vaihtoehtoisesti voidaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa on karboksi, muuntaa kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R^ on esteröity karboksiryhmä, joka on määritelty edellä, suorittamalla reaktio S0Cl2:n kanssa liuottimessa, kuten dioksaanissa tai dikloorietaanissa, palautus 1ämpöti-iässä, jolloin saadaan vastaava kloorikarbonyylijohdannainen, joka vuorostaan saatetaan reagoimaan sopivan alkoholin kanssa liuottimessa, kuten bentseenis sä, tolueenissa, di-kloorimetaanissa, metyleenikloridissä tai kloroformissa, lämpötilassa, joka on välillä 0 - noin 50°C.
Vapaat hydroksiryhmät, jotka ovat substituentteina fenyyli-renkaassa, voidaan ensin eetteröidä reaktiolla sopivan alkyy-lihalogenidin kanssa emäksen, kuten natriumhydroksidin, kaiiumhydroksidin, natriumkarbonaatin, kaliumkarbonaatin, natriumhydridin, NaNH^n, natriummetoksidin tai natriumetok-sidin, läsnäollessa liuottimessa, kuten metanolissa, etanolissa, dioksaanissa, dimetyyliformamidissa, heksametyy1ifos-fortriamidissa, tetrahydrofuraanissa tai vedessä tai jossakin näiden seoksessa, lämpötilassa, joka on mielellään välillä 0 - noin 150°C.
Lisäksi voidaan eetteröidyt hydroksiryhmät muuntaa vapaiksi hydroksiryhmiksi esim. käsittelemällä pyridi inihydrok lori- dilla tai vahvalla hapolla, kuten HC1, HBr tai HI, tai Lewis-hapolla, kuten AlClg tai BBr^.
Lisäksi voidaan vapaa hydroksi- tai aminoryhmä esim. muuntaa vastaavasti C0-C -alkanoyylioksi- tai C -C -alkanoyy1iamino-ryhmäksi käyttämällä tavallisia, orgaanisessa kemiassa hyvin tunnettuja menetelmiä.
Nitroryhmä, joka on substi tuenttina fenyylirenkaassa, voidaan muuntaa aminoryhmäksi käsittelemällä esim. tina(2)klo- 8 74467 ridilla väkevässä kloorivetyhapossa käyttämällä tarvittaessa orgaanista liuotinta, kuten etikkahappoa, dioksaania tai tetrahydrofuraania, lämpötilassa, joka on huoneenlämpötilan ja noin 100°C välillä.
Myös mahdollinen kaavan (I) mukaisen yhdisteen suolan muodostaminen sekä suolan muuntaminen vapaaksi yhdisteeksi ja isomeeriseoksen erottaminen yksittäisiksi isomeereiksi voidaan suorittaa tavanomaisilla menetelmillä.
Esimerkiksi optisten isomeerien erottaminen yksittäisiksi isomeereiksi voidaan suorittaa muodostamalla suola optisesti aktiivisen emäksen kanssa ja sen jälkeen suorittamalla fraktionasiinen kiteytys.
Kaavan (II) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esim. saattamalla kaavan (V) mukainen yhdiste 'A, R3 jossa R^ ja R3 ovat edellämääriteltyjä, reagoimaan kaavan (IV) mukaisen yhdisteen kanssa ^-<CH2>„ R800C_—\ (VI) jossa n ja R ovat edellämääriteltyjä. Reaktio kaavan (V)
O
mukaisen yhdisteen ja kaavan (VI) mukaisen yhdisteen kanssa voidaan suorittaa esim. kondensointihapon läsnäollessa, joita ovat esim. polyfosforihappo (polyfosforihappo tarkoittaa seosta, jossa on painon mukaan yhtä suuret määrät 99 % H3P04 ja P_0_), rikkihappo, metaanisulfonihappo tai p-tolueeni- 2 b sulfonihappo, lämpötilassa, joka on välillä 50-150°C; reaktio voidaan suorittaa orgaanisessa liuottimessa, kuten 74467 dimetyyliformamidissa, dimetyyliasetamidissa, etikkahapossa, muurahaishapossa, bentseenissä, tolueenissa, ksyleenissä tai etyleeniglykolin monometyy1ieetterissä, mutta mielellään se suoritetaan ilman liuotinta.
Kaavojen (III), (V) ja (VI) mukaiset yhdisteet ovat ennestään tunnettuja yhdisteitä ja ne voidaan valmistaa tavanomaisilla menetelmillä ja joissakin tapauksissa ne ovat markkinoilla olevia tuotteita.
Ennestään tunnetaan lukuisia yhdisteitä, joilla on samankaltaisia terapeuttisia käyttömahdollisuuksia kuin keksinnön mukaisesti valmistettavilla yhdisteillä (selostettu jäljempänä). Esim. Fl-patenttihakemuksessa 822329 on esitetty 1.2.3.9- tetrahydro-pyrrolo^2,l-b]kinatsoliini-9-oni- ja 6.7.8.9- tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,l-b3kinatsoliinijoh- dannaisia, joilla on mahahaavan syntymistä ja mahanesteen erittymistä estävä vaikutus, ja FI-patenttijulkaisussa 68824 on esitetty pyrido £l,2-aJpyrimi diinijohdnnais ia, joilla on erityisesti allergiaa torjuva ja mahahaavan syntymistä . estävä vaikutus. Kuitenkin näiden tunnettujen yhdisteiden » kemialliset rakenteet eroavat selvästi esillä olevan keksin-non mukaisesti valmistettavien yhdisteiden rakenteesta. US-patenttijulkaisussa 3 965 100 on esitetty eräitä yhdis-• teitä, joiden rakenne on samankaltainen kuin keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä, eroavuutena kuitenkin :: se, että 3-aseman fenyyli- tai heteroaryyli-metyleenisubs- tituentti puuttuu. Kyseisillä yhdisteillä on kuitenkin keksinnöstä poiketen keskushermostoa rauhoittava vaikutus. Edelleen FI-patenttijulkaisussa 67547 on esitetty yhdisteitä, jotka ovat rakenteeltaan lähellä US-patenttijulkaisussa " 3 965 100 esitettyjä ja jotka vaikuttavat terapeuttisesti useilla eri tavoilla; niillä on esim. puuduttava, morfiinin ; vaikutusta tehostava, keskushermostoa rauhoittava, tulehduk- siä ehkäisevä ja kuumetta alentava vaikutus.
i.. Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat hyödyllisiä kaikkien 74467 10 sellaisten sairauksien hoidossa, joissa inflammatoriset ja/tai anafylaktiset välittäjät ovat mukana, kuten esim. allergisissa ja tulehduksellisissa sairauksissa.
Näin ollen tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat hyödyllisiä ehkäistäessä ja hoidettaessa esim. allergista nuhaa, heinänuhaa, urtikariaa ja ihottumia ja erityisen tehokkaita ne ovat ehkäistäessä ja hoidettaessa allergista bronkiaalis-ta astmaa.
Lisäksi tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat hyödyllisiä hoidettaessa esim. nivelreunaa ja osteoartroosia.
Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden vaikutus on osoitettu esim. sillä, että ne ovat aktiivisia seuraavissa biologisissa kokeissa: in vitro 1) Koe, joka koskee A 23187:n SRS-tuotantoa rotan vatsakal-vosoluissa menetelmällä M.K. Bach and J.R. Brashler (J. Immunol., 113, 2040, 1974); 2) koe, joka koskee antigeenin indusoimaa SRS-tuotantoa leikellyissä marsun keuhkoissa menetelmällä W.E. Brockle-hurst (J. Physiol., 151, 416, 1960); ja in vivo 3) koe, joka koskee IgG:n välittämää passiivista vatsakalvon herkistymistä rotilla menetelmällä H.C. Morse, K.J. Bloch and K.F. Austen (Journal Immunology, 101, 658, 1969); ja 4) koe, joka koskee IgE:n välittämää passiivista ihon herkistymistä (PCA) rotilla menetelmällä A.M.J.N. Blair (Immunology, 16, 749, 1969).
Näiden biologisten kokeiden tulokset osoittavat, että keksinnön mukaiset yhdisteet ovat aktiivisia esim. syöttöso-- luista vapautuvien välittäjäaineiden, esim. histamiinin, • immunologisina inhibiittoreina sekä inhiboivat herkistymisen välittäjäaineiden, kuten SRS-aineiden ("slow reacting subs-. tances") tuotantoa ja/tai vapautumista vatsakalvo- ja keuh- 11 74467 kojärjestelmässä, kun indusoituminen tapahtuu ionoforilla tai antigeenillä.
Esimerkkinä edullisista yhdisteistä, joilla on antiallergi-nen vaikutus, voidaan mainita seuraava: 4-bentsy1ideeni- 1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,l-bJkinatsoliini-8-karboksyylihappo (sisäinen koodi FCE 21273).
Esimerkiksi seuraavassa taulukossa I on esitetty in vitro kokeissa yhdisteelle FCE 21273 saadut inhibiitiotulokset, jotka koskevat SRS-tuotantoa rotan vatsaontelosoluissa ja leikellyissä marsun keuhkoissa.
_Taulukko I__
Herkistetty systeemi FCE 21273 SRS-tuotannon _______mcg/ml__inhibointi
Rotan vatsaontelon solut 1 50 %
Leikellyt marsun keuhkot__10__47 % . : Seuraavassa taulukossa II on esitetty vastaavasti suorite- tuissa kokeissa saadut inhibi itiotulokset koskien SRS-tuo-• tantoa rotan vatasaontelosuluissa. Kokeisssa on verrattu . . keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä kahteen Fl-pa- . ] tenttijulkaisusta 67547 tunnettuun yhdisteeseen ja osoitettu ' * ensinmainittujen voimakkaampi inhibiitiovaikutus, so. parem- muus tulehduksien ja allergian ehkäisijänä.
74467 12
I Taulukko II
Yhdiste Konsentraatio % Inhibiitio _____ mcg/ml ____ FCE 23750 vertailu- 10 8 % FCE 23708 yhdisteet 10 16 % FCE 21029 1 29 % FCE 21297 1 17 % FCE 21398 1 36 % FCE 22003 1 42 % FCE 22008 1 32 % FCE 21932 1 15 * FCE 21273 1 50 % FCE 21270 1 43 % FCE 23261 1 30 % FCE 23264 1 40 % FCE 23265 1 18 % FCE 23282 1 19 % FCE 23285 1 17 % FCE 23283 1 33 % : FCE 23284 1 27 % ; FCE 23288 1 22 % FCE 23321 1 14 % : FCE 23322 1 15 % FCE 23326 1 27 % FCE 23329 1 12 % FCE 21399 10 43 % FCE 21400_ 10_I 46 % FCE 23750 (vertailuyhdiste) = 1,2,3,lO-tetrahydro-10-okso-; syklopenta [dj pyrido [l, 2-a] py- : rimidiini-7-karboksyy1ihappo; FCE 23708 (vertailuyhdiste) = 1,2,3,4-tetrahydro-l1-okso-l1H- pyrido£2,1-b] kinatsoliini-8-karboksyylihappo; : FCE 21029 = 3-bentsylideeni-1,2,3,10-tetrahydro-10-okso-syk lopenta [d] pyrido£l,2-aJpyrimidiini-7-karboksyyli- 13 74467 happo; FCE 21297 = 3-(4-N,N-dimetyy1iamino-bentsy1ideeni)-1,2,3,10-tetrahydro-10-okso-syklopenta[djpyrido [l,2-ajpy-rimidiini-7-karboksyylihappo; FCE 21398 = 3-(3-kloro-bentsy1ideeni)-1,2,3,10-tetrahydro-10-okso-syklopenta [dj pyrido[l,2-aJpyrimidiini-7-kar-boksyylihappo; FCE 22003 = 3-(3-etoksi-bentsy1ideeni)-1t2,3,10-tehtrahydro-10-okso-syklopenta [dj pyrido [l,2-aJpyrimidiini-7-karboksyylihappo; FCE 22008 = 3-(4-metoksi-bentsy1ideeni)-1,2,3,10-tetrahaydro- 10- okso-syklopenta [dj pyrido[l,2-aJpyrimidiini-7-karboksyy1ihappo; FCE 21932 = 3-bentsy1ideeni-7-metyy1i-1,2,3,10-tetrahydro-syk lopen ta [dj pyrido [l, 2-aJ pyrimidiini-10-oni ; FCE 21273 = 4-bentsy1ideeni-1,2,3,4-tetrahydro-11-okso-11H-pyrido[2,l-bJkinatsoliini-8-karboksyylihappo; FCE 21270 = 4-(2,6-dikloro-bentsy1ideeni)-1,2,3,4-tetrahyd-ro-ll-okso-HH-pyrido[2,l-bJkinatsoliini-8-kar-boksyylihappo; FCE 23261 = 4-(2-metyyli~bentsylideeni)-l,2,3,4-tetrahydro-. : 11-okso-llH-pyrido[2,1-bJ kinatso1iini-8-karbok- syylihappo; FCE 23264 = 4-( 3-metyyl i-bentsylideeni )-1,2,3,4-te trahydro- 11- okso-llH-pyridofjB.l-bJkinatsoliini-e-karbok- ; syylihappo; FCE 23265 = 4-(3-metoksi-bentsylideeni)l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,l-bJkinatsoliini-8-karboksyyli-happo; FCE 23282 = 4-(2,5-dimetoksi-bentsy1ideeni)-1,2,3,4-tetrahyd-: : ro-ll-okso-llH-pyrido[2,1-bJ kinatsoliini-8-kar- : boksyylihappo; FCE 23285 = 4-(3-kloro-bentsylideeni)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-py ridoQ2,l-bJ kinatsoli ini-8-karboksyyli-happo; : FCE 23283 = 4-(2-kloro-bentsylideeni)-l,2,3,4-tetrahydro-ll- okso-llH-pyrido[2fl-bJkinatsoliini-8-karboksyyli- 74467 14 happo; FCE 23284 = 4-(2-etoksi-bentsylideeni)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-HH-pyrido[2,l-bJkinatsoliini-8-karboksyyli-happo; FCE 23288 = 4-(4-etoksi-bentsylideeni)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,l-b^kinatsoliini-8-karboksyyli-happo; FCE 23321 = 4-(3,4-metyleenidioksi-bentsylideeni)-l,2,3,4- tetrahydro-ll-okso-llH-pyridoQ2,l-bJkinatsoliini- 8-karboksyylihappo; FCE 23322 = 4-(4-dimetyyliamino-bentsylideeni)-l,2,3,4-tetra-hydro-ll-okso-llH-pyrido[2,l-bJkinatsoliini-8-karboksyylihappo; FCE 23326 = 4-(4-fluoro-bentsylideeni)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido^2fl-bJkinatsoliini-8-karboksyyli-happo; FCE 23329 = 4-(2,3,4-trimetyy1ioksi-bentsy1ideeni)-1,2,3,4- tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido [j2,l-bJkinatsoliini-8-karboksyylihappo; FCE 21399 = 4-(2-metyyli-bentsylideeni)-l,2,3,4-tetrahydro-HH-pyrido[j2,l-bJkinatsoliini-ll-oni; FCE 21400 = 8-kloro-4-(2-metyy1i-bentsy1ideeni)-1,2,3,4-tetra hydro-HH-pyridoQj.l-b^kinatsoliini-ll-oni;
Lisäksi tämän keksinnön mukaiset yhdisteet inhiboivat in vivo esim. käänteistä passiivista arthus-reaktiota (reversed passive arthus reaction, RPAR), joka on malli immuunikomp- leksin indusoimalle inflammatoriselle reaktiolle, joka alkaa antigeenin ja vasta-aineen vuorovaikutuksella ja johtaa saostuvan immuunikompleksin muodostumiseen, jonka jälkeen seuraa komplementin kiinnitys ja PMN:n akkumulointi fokaali-kohtaan (D.K. Gemmel, J. Cottney and A.J. Lewis, Agents and Actions 9/1, s. 107, 1979).
Esimerkiksi yhdiste FCE 21273 antaa edellämainitussa kokeessa rotilla noin 30 % inhibition RPAR-reaktiolle suun kautta annoksena 100 mlg/kg annettaessa.
15 74467
Lisäksi tämän keksinnön mukaiset yhdisteet vaikuttavat maha-suolijärjestelmään ja erityisesti niillä on mahahaavan syntymistä ja mahanesteen erittymistä hillitsevä vaikutus ja näinollen ne ovat hyödyllisiä esim. ehkäistäessä ja hoidettaessa peptisiä haavoja, esim. pohjukaissuolen, mahalaukun ja ruokatorven haavoja, ja estettäessä mahanesteen erittymistä. keksinnön mukaisten yhdisteiden mahahaavan syntymistä hillitsevä vaikutus on osoitettu esim. sillä, että ne inhiboivat kokeessa rasituksen aiheuttamia haavoja rotilla, kun on käytetty menetelmää Bonfils et ai (Therapie, 1960, 15, 1096; Jap. J. Pharmac. 1968, lj3, 9). Seuraavassa taulukossa on esitetty esim. mahahaavan syntymistä hillitsevän vaikutuksen approksimatiivinen ED_.-arvo rotilla yhdelle keksinnön 50 mukaiselle yhdisteelle suun kautta annettuna: _Taulukko III _
Yhdiste Mahahaavan syntymistä hil- _______litsevä vaikutus_ 3-bentsylideeni-l,2,3,10-tet- rahydro-10-okso-syklopenta[dl - ED__ = 12 mg/kg 1.' bu pyrido [l, 2-a]] pyrimidi ini-7-karboksyylihappo_
Koeyhdiste annettiin suun kautta (p.o.) tuntia ennen liikku-* misen estämistä.
J
Kokeessa käytettiin kuutta koiraspuolista Sprague-Dawley rottaa (100-120 g), joita oli pidetty paastolla 24 tuntia; liikkumisen estämisessä käytettiin taipuisaa pienireikäistä ;: lankaverkkoa ja 4 tunnin kuluttua liikkumisen estämisestä rotat surmattiin, niiden mahat poistettiin ja vammat laskettiin leikemikroskoopin avulla.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on myös mahanesteen eritty-mistä hillitsevä vaikutus, joka voitiin osoittaa sillä seikalla, että ne inhiboivat pohjukaissuolensisäisesti annettuina mahanesteen erittymistä, kun käytettiin menetel mää H. Shay et ai (Gastroenter., 1945, 43, 5).
16 74467
Yksi edullisista tämän keksinnön mukaisista yhdisteistä, joilla on mahanesteen erittymistä hillitsevä vaikutus on esim. 3-(2-metyyli-bentsylideeni)-l,2,3,10-tetrahydro-10-ok- so-syklopenta QdJ -pyridoQ.,2-a3pyrimidiini-7-karboksyylihappo, jonka approksimatiivinen ED„_-arvo oli 10 mg/kg edellämai- Z 5 nitussa kokeessa rotilla vatsaontelonsisäisesti annettuna.
Korkean terapeuttisen indeksinsä vuoksi tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää lääkityksessä turvallisesti. Esimerkiksi yhdisteiden 3-bentsylideeni-l,2,3,10-tet-rahydro-10-okso-syklopenta fd]pyrido£l,2-aJpyrimidiini-7-kar-boksyylihappo, 3-(2-metyyli-bentsylideeni)-1,2,3,4-tetrahyd-ro-10-okso-syklopenta (Jd] pyri do £l, 2-a] pyrimi di ini-7-karbok-syylihappo ja 4-bentsylideeni-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-HH-pyrido[2,l-b3 kinatsoliini-8-karboksyy li happo approksimatiivinen akuutti myrkyllisyys (LD-.) hiirillä määritettynä 50 antamalla yhdet suuruudeltaan nousevat annokset ja mittaamalla seitsemäntenä päivänä antamisesta lukien on suun kautta annettuna yli 800 mg/ka. Vastaavia myrkyllisyystulok-sia on saatu muille kekninnön mukaislle yhdisteille.
Annostus riippuu potilaan iästä, painosta ja tilasta ja antotavasta; esimerkiksi aikuisille ihmisille suun kautta annettava annos voi olla noin 50 - noin 200 mg 1-5 kertaa vuorokaudessa. Keksintö kattaa farmaseuttiset seokset, jotka sisältävät keksinnön mukaista yhdistettä sekä farmaseuttisesti hyväksyttävää jatkoainetta (joka voi olla kantaja-aine tai laimennusaine).
Farmaseuttiset seokset, jotka sisältävät keksinnön mukaisia yhdisteitä, valmistetaan yleensä tavanomaisilla menetelmillä ja annetaan farmaseuttisesti sopivassa muodossa, esim. veteen tai öljyyn tehtyinä liuoksina tai suspensioina, aerosoleina tai jauheina, tabletteina, pillereinä, liivate- 74467 kapseleina, siirappeina, tippoina, peräpuikkoina tai voiteina tai nesteinä paikallista käyttöä varten.
Näin ollen suun kautta antoa varten ovat keksinnön mukaisia yhdisteitä sisältävät seokset mielellään tabletteja, pillereitä tai liivatekapseleita, jotka sisältävät vaikuttavaa ainetta sekä laimennusaineita, kuten laktoosia, dekstroosia, sakkaroosia, mannitolia, sorbitolia tai selluloosaa; liuku-aineita, kuten piidioksidia, talkkia, s teariinihappoa, magnesium- tai kalsiumstearaattia ja/tai polyetyleeniglyko-leja; tai ne voivat myös sisältää sideaineita, kuten tärkkelyksiä, liivatetta, metyyliselluloosaa, karboksimetyylisel-luloosaa, arabikumia, traganttia, polyvinyylipyrrolidonia; hajotusaineita, kuten tärkkelyksiä, algiinihappoa, alginaat-teja, natriumtärkkelysglykolaattia; poreiluseoksia; väriaineita; makeutusaineita; kostutusaineita, kuten lesitiiniä, polysorbaatteja, lauryylisulfaatteja; ja myrkkyvaikutuksettomia ja farmakologisesti inaktiivisia aineita, joita käytetään farmaseuttisissa formulaatioissa.
.·. Maintut farmaseuttiset valmisteet voidaan valmistaa tunne- ; tulla tavalla, esim. sekoittamalla, granuloimalla, tabletoi- malla ja päällystämällä sokerilla tai kalvolla.
Allergisen astman hoitamiseksi keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan antaa myös sisäänhengittämäl1ä. Tällaista käyttöä varten voivat sopivat seokset sisältää vaikuttavan aineen t suspension tai liuoksen mielellään siten, että vaikuttava aine on suolan muodosssa, kuten natriumsuolana tai trietano-liamiinin tai tris-(hydroksimetyyli)-amino-metaanin kanssa muodostuneena suolana, vedessä annettavaksi tavanomaisen sumuttimen välityksellä.
: : Vaihtoehtoisesti voivat seokset olla vaikuttavan aineen suspensioina tai liuoksina tavanomaisesa ponneaineessa, kuten diklooridif luor imetaanissa tai dikloori tetraf luori-etaanissa, annettaviksi paineastiasta, so. aerosolisumutti- 18 74467 mesta. Jos lääke ei liukene ponneaineeseen, voi olla tarpeen lisätä apuliuotinta, kuten etanolia, dipropyleeniglykolia, isopropyylimyristaattia ja/tai pinta-aktiivista ainetta lääkkeen suspendoimiseksi ponneaineeseen ja tällaiset pin-ta-aktiiviset aineet voivat olla mitä tahansa tähän tarkoitukseen tavanomaisesti käytettyjä, kuten ionoitumattomia pinta-aktiivisia aineita, esim. lesitiiniä.
Keksinnön mukaiset aineet voidaan myös antaa jauheina sopivan sisäänpuhalluslaitteen avulla ja tässä tapauksessa hienojakoisen jauheen muodossa oleva vaikuttava aine voidaan sekoittaa laimennusaineeseen, kuten laktoosiin.
Lisäksi keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan antaa ihonsisäisesti tai laskimonsisäisesti ruiskeina tavalliseen tapaan.
Paitsi sisäisesti käytettyinä voidaan keksinnön mukaisia yhdisteitä käyttää ihon hoidossa paikallisesti levitettävinä voiteina, nesteinä tai tahnoina.
: Näitä seoksia varten voidaan vaikuttava aine sekoittaa tavanomaisiin öljymäisiin tai emulgoituviin jatkoaineisiin.
Keksintöä valaistaan, mutta ei rajoiteta seuraavilla esimerkeillä.
Esimerkki 1 3-bentsylideeni-7-kloori-l,2,3,10-tetrahydro-syklopenta[dQ py-: rido[l,2-ajpyrimidiini-10-oni 2-amino-5-kloori-pyridiini (3,8 g) saatettiin reagoimaan etyyli-2-okso-syklopentaanikarboksylaatin (9,2 g) kanssa polyfosforihapon (38 g; 18,1 g P-0_ ja 19,9 g 99 % H_PO.) c, Ό 3 4 : kanssa sekoittamalla 1 tunnin ajan 100°C:ssa. Jäähdytyksen ; jälkeen reaktioseos laimennettiin jäävedellä ja neutraloi- 74467 tiin pH-arvoon 6 käyttämällä 35-prosenttista natriumhydrok-sidia.
Sakka suodatettiin ja kiteytettiin etyy1ieetteristä, jolloin saatiin 7-kloori-l,2,3,10-tetrahydro-syklopenta[dj pyrido-[l, 2-aJ] pyrimidiini-10-oni , sp. 146-147°C (3,5 g), joka saatettiin reagoimaan bentsaldehydin (6,7 g) kanssa metano-lissa (140 ml) natriummetoksidin (3,38 g) läsnäollessa sekoittamalla palautuslämpötilassa 68 tuntia.
Seos jäähdytettiin, sakka suodatettiin, pestiin vedellä neutraaliksi ja kiteytettiin CH2Cl2-asetoniseoksesta, jolloin saatiin 3,12 g 3-bentsylideeni-7-kloori-1,2,3,10-tetra-hydro-syklopenta [dj pyri do Q.,2-aJpyrimidiini-10-onia, sp.
212-213°C, NMR (CF^OOD) £ ppm; 3,40 (leveä s) (4H, C-l ja C-2 syklopentaaniprotonit), 7,39 (m) (6H, fenyyli- ja metii-niprotonit), 8,27 (d) (1H, C-5 protoni), 8,50 (d.d) (1H, C-6 protoni), 9,47 (d) (1H, C-8 protoni).
Seuraavat yhdisteet valmistettiin vastaavalla tavalla lähtemällä sopivista halogenoiduista 2-amino-pyridiineistä: 3-bentsylideeni-7-bromi-l,2,3,10-tetrahydro-syklopenta [[dj pyrido [l , 2-aJ pyrimidi ini-10-oni , sp. 225-226°C; 3-bentsylideeni-5,7-dikloori-l,2,3,10-tetrahydro-syklopenta-[JdJ pyrido p., 2-aJ pyrimidi ini-10-oni , sp. 248-250°C.
Esimerkki 2 7-kloori-3-(3,4,5-trimetoksi-bentsylideeni)-l,2,3,10-tetra-hydro-syklopenta QdJ pyrido [Ϊ, 2-aJ pyrimidiini-10-oni 7-kloori-l,2,3,10-tetrahydro-syklopenta[dj pyrido[l,2-aJpyri-:: midiini-10-oni (4 g), joka oli valmistettu esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, saatettiin reagoimaan 3,4,5-trimetoksi-bentsaldehydin (8,87 g) kanssa metanolissa (160 ml) ammo-niummetoksidin (1,65 g) läsnäollessa palautuslämpötilassa 20 74467 140 tunnin ajan. Jäähdytyksen jälkeen sakka suodatettiin, pestiin vedellä neutraaliksi ja kiteytettiin CH^Cl^j-metano-liseoksesta niin, että saatiin 4,4 g 7-kloori-3-(3,4,5-tri-metoksi-bentsylideeni)-l,2,3,10-te trahydro-syklopenta [d]pyri-do £l ,2~a]pyrimidiini-10-onia, sp. 222-223°C, NMR (CDC13) <$ppm: 3,13 (leveä s) (4H, syklopentaaniprotoni t) , 3,95 (leveä s) (9H, -OCH^), 6,82 (s) (2H, fenyy1iprotonit), 7,42 (leveä s) (1H, =CH~), 7,58 (d) (2H, C-5 ja C-6 protonit), 9,02 (t) (1H, C-8 protoni).
Seuraavat yhdisteet valmistettiin vastaavalla tavalla: 7-kloori-3-(2-metoksi-bentsylideeni)-l,2,3,10-tetrahydro-syk-lopenta jjd] pyrido [l , 2-a] pyrimidiini-10-oni , sp. 236-237°C; 7-kloori-3-(3-metoksi-bentsylideeni)-l,2,3,10-tetrahydro-syk-lopenta Qi] pyrido Ql, 2-aJ pyrimidi ini-10-oni , sp . 206-207°C; 7-kloori-3-(4-metoksi-bentsylideeni)-l,2,3,10-tetrahydro-syk-lopenta £dj pyrido Q., 2-a2pyrimidiini-10-oni , sp. 257-258°C; 7-kloori-3-(2,3-dimetoksi-bentsylideeni)-l,2,3,10-tetrahydro-syklopenta £d]| pyrido [l, 2-a^ pyrimidiini-10-oni , sp. 243-245°C; 7-kloori-3-(2,3,4-trimetoksi-bentsylideeni)-l,2,3,10-tetra-j hydro-syklopenta QdJpyrido [l,2-a]pyrimidiini-10-oni, sp.
222-224°C; ; 7-kloori-3-(2-metyyli-bentsylideeni)-l,2,3,10-tetrahydro-syk- lopenta [d] pyrido £l , 2-a] pyrimidiini-10-oni , sp. 261-262°C; 7-kloori-3-(4-metyyli-bentsylideeni)-l,2,3,10-tetrahydro-syk-lopenta£d] pyrido[l,2-a]pyrimidiini-10-oni, sp. 235-237°C.
t
Esimerkki 3 7-kloori-3-(2-kloori-bentsylideeni)-l,2,3,10-tetrahydro-syklopen ta £cQ pyrido Q,2-aJpyrimidiini-lO-oni 7-kloori-l,2,3,10-tetrahydro-syklopenta[d^ pyrido[l,2-aj pyrimidi ini-10-oni (3,5 g), joka oli valmistettu esimerkin 1 mukaisesti, saatettiin reagoimaan 2-kloori-bentsaldehydin (3,4 g) kanssa metanolissa (150 ml) matriummetoksidin 74467 (1,73 g) läsnäollessa sekoittamalla 36 tuntia palautus lämpötilassa.
Jäähdytyksen jälkeen sakka suodatettiin, pestiin vedellä neutraaliksi ja kiteytettiin kloroformista, jolloin saatiin 3 g 7-kloori-3-(2-kloori-bentsy1ideeni)-1,2,3,10-tetrahyd-ro-syklopenta QdQ pyrido[l,2-a]]pyrimidiini-10-onia, sp.
249-2 500 C, NMR (CF^OOD) $ ppm: 3,34 (s) (4H, C-l ja C-2 protonit), 7,45 (m) (3H, 3-, 4- ja 5-fenyy1iprotonit) , 7,70 (m) (1H, 6-fenyyliprotoni), 7,91 (m) (1H, =CH-), 7,25 (d) (1H, C-5 protoni), 8,50 (d.d) (1H, C-6 protoni), 9,48 (1H, C-8 protoni ) .
Seuraavat yhdisteet valmistettiin vastaavasti saattamalla sopivat halogenoidut 1,2,3,10-tetrahydro-syklopenta[d]pyri-dop.^.-ajpyrimidiinit reagoimaan sopivien substituoitujen bentsaldehydien kanssa: 7-kloori-3-(3-kloori-bentsylideeni)-l,2,3,10-tetrahydro-syk-lopenta[d]pyrido£l,2-aJpyrimidiini-10-oni, sp. 270-272°C; 7-kloori-3-(4-kloori-bentsylideeni)-1,2,3,10-tetrahydro-syk-lopenta [d^ pyrido [l , 2-a^] pyrimidi ini-10-oni , sp. 253-256°C; 7-kloori-3-(2,6-dikloori-bentsylideeni)-1,2,3,10-tetrahydro-syklopenta [d] pyrido ,2-aJ pyrimidi ini-10-oni , sp . 234-236°C; .. 7-kloori-3-(2,4-dikloori-bentsylideeni)-1,2,3,10-tetrahydro- . ] syklopenta [d]pyrido Q. ,2-a^pyrimidiini-10-oni, sp. 298-300°C; ’ 7-kloori-3-(3,4-dikloori-bentsylideeni)-l,2,3,10-tetrahydro- syklopenta[d]pyrido £l,2-aJpyrimidiini-10-oni, sp. 279-280°C; 7-bromi-3-(2,6-dikloori-bentsylideeni)-l,2,3,10-tetrahydro-syklopenta £d]pyrido[l,2-aJpyrimidiini-10-oni , sp. 233-234°C; 5,7-dikloori-3-(2,6-dikloori-bentsylideeni)-l,2,3,10-tetra-:: hydro-syklopenta [d] pyrido [l,2-aJ pyrimidi ini- 10-oni , sp.
\ 164-166°C.
Esimerkki 4 : 3-(3-metoksi-bentsylideeni)-l,2,3,10-tetrahydro-syklopenta- 22 7 4 4 6 7 [dj pyrido [l,2-aJpyrimidiini-7-karboksyylihappo 1,2,3,10-tetrahydro-syklopenta [dj pyrido [l,2-aJpyrimidiini-7-karboksyy1ihapon metyyliesteri, sp. 153-154°C, (3,3 g) saa tettiin reagoimaan 3-metoksibentsaldehydin (5,52 g) kanssa metanolissa (145 ml) natriummetoksidin (2,79 g) läsnäollessa sekoittamalla pa1autus 1ämpöti1assa 144 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen sakka suodatettiin ja käsiteltiin muurahaishapolla ja sen jälkeen vedellä ja suodattamalla saatu epäpuhdas tuote pestiin vedellä neutraaliksi ja kiteytettiin CH^-C 1 ^-nie tano 1 i s eokse s ta , jolloin saatiin 2,73 g 3-(3-me-toksi-bentsylideeni)-1,2,3,10-tetrahydro-syklopenta [djpyrido-[l,2-aJpyrimidiini-7-karboksyylihappoa, sp. 310-312°C, NMR (CF^COOD) £ ppm: 3,42 (leveä) (4H, syklopentaaniprotonit), 4,11 (s) (3H, 0CH3), 7,2-7,6 (m) (4H, fenyy1ipro tonit) , 7,61 (leveä) (1H, =CH-), 8,41 (d) (1H, C-5 protoni), 9,11 (d.d) (1H, C-6 protoni), 10,20 (d) (1H, C-8 protoni).
Seuraavat yhdisteet valmistettiin vastaavalla tavalla: 3-(2-metoksi-bentsylideeni)-l,2,3,10-tetrahydro-syklopenta-• [d] pyri do [l, 2-aJ pyri midi in i-7-karboksyyl ihappo , sp.
322-324°C; ; 3-(4-metoksi-bentsylideeni)-1,2,3,10-tetrahydro-syklopenta-
LdJ pyrido [l , 2-aJ pyrimidi ini-7-karb0ksyy 1 ihappo , sp.
368-370 0 C; 3 - (2,3-dimetoksi-bentsylideeni)-1,2,3,10-tetrahydro-syklopen- f ta [dj pyrido [l,2-aJpyrimidiini-7-karboksyylihappo, sp.
309-311°C; 3-(3-etoksi-bentsylideeni)-l,2,3,10-tetrahydro-syklopenta[dj -- pyrido[l,2-aJ pyrimidiini-7-karboksyylihappo, sp. 328-332°C.
Esimerkki 5 3-bentsylideeni-l,2,3,10-tetrahydro-syklopenta[dj pyrido- : [l, 2-aJ pyrimidiini-7-karboksyylihappo 23 74467
Seos, jossa oli 1,2,3,10-tetrahydro-okso-syklopenta [jdQ pyri-dop-.S-a^pyrimidiini^-karboksyylihapon metyyliesteriä, sp. 153-154°C (5 g) metanolissa (300 ml), ja jossa oli 6,45 g natriummetoksidia, saatettiin reagoimaan bentsaldehydin (10,9 g) kanssa sekoittamalla 96 tuntia palautus lämpötiIässä. Seos jäähdytettiin ja haihdutettiin vakuumissa pieneen tilavuuteen ja sakka suodatettiin ja käsiteltiin ensin etikkahapolla ja sen jälkeen vedellä ja suodattamalla saatu epäpuhdas tuote pestiin vedellä neutraaliksi ja kiteytettiin CH^Cl^-metanoiiseoksesta ja sen jälkeen dioksaanista, jolloin saatiin 3,25 g 3-bentsylideeni-1,2,3,10-tetrahydro-syk-1 op en ta [[dj pyrido £l,2-aj pyrimidi ini-7-karboksyy 1 i happoa , sp .
309-310°C, NMR (CF^COOD) & ppm: 3,44 (m) (4H, syklopentaani- protonit), 7,68 (m) (6H, =CH- ja fenyyliprotonit), 8,44 (d) (1H, C-5 protoni), 9,15 (d.d) (1H, C-6 protoni), 10,23 (d) (1H, C-8 protoni).
Seuraavat yhdisteet valmistettiin vastaavalla tavalla: 3-(3-kloori-bentsylideeni)-l,2,3,10-tetrahydro-syklopenta QiJ-·. ; pyrido Q. ,2-a]pyrim idiini-7-karboksyylihappo, sp. 318-320°C; 3-(2-metyyli-bentsy1ideeni)-1,2,3,10-tetrahydro-syklopenta-[d]pyrido p.,2-a}pyrimidiini-7-karboksyy1ihappo , sp.
300-302°C; *’ 3-(2,6-dikloori-bentsylideeni)-l,2,3,10-tetrahydro-syklopen- ·'·' ta fd] pyri do Q., 2-a] pyrimidi i n i-7-karboksyy 1 ihappo , sp.
292-295°C; 3-(4-N,N-dimetyyliamino-bentsylideeni)-l,2,3,10-tetrahydro-syklopenta £d^ pyrido [l, 2-a]] pyrimidi ini-7-karboksyyl ihappo, sp.
330-340 haj . .
Esimerkki 6 ; 3-(2-metyyli-bentsy1ideeni)-1,2,3,10-tetrahydro-syklopenta- * : CdJ pyrido £l, 2-aJ pyrimidi ini-7-karboksyy 1 ihappo 24 74467
Seos, jossa oli 1,2,3,lO-tetrahydro-10-okso-syklopenta [d]py-rido p.,2-a]pyrimidiini-7-karboksyy1ihappoa (3,12 g) metano-lissa (145 ml), ja jossa oli 2,9 g natriummetoksidia, saatettiin reagoimaan 2-metyyli-bentsaldehydin (4,86 g) kanssa sekoittamalla palautuslämpötilassa 144 tuntia. Seos jäähdytettiin ja haihdutettiin vakuumissa pieneen tilavuuteen ja sakka suodatettiin ja käsiteltiin ensin etikkahapolla ja sen jälkeen vedellä ja suodattamalla saatu epäpuhdas tuote pestiin vedellä neutraaliksi ja kiteytettiin ensin CH2Cl2-metan°liseoksesta ja sen jälkeen dioksaanista, jolloin saatiin, 1,9 g 3-(2-metyy1i-bentsy1ideeni)-1,2,3,10-tetrahydro-syklopenta Qd] pyridoQl,2-a]pyrimidiini-7-karboksyy-lihappoa, sp. 300-302°C, NMR (CF^COOD) &ppm: 2,49 (s) (3H, -CH3), 3,36 (s) (4H, syklopentaaniprotonit) , 7,42 (m) (3H, fenyyliprotonit), 7,64 (m) (1H, fenyy1iprotöni), 7,81 (leveä) (1H, =CH-), 8,40 (d) (1H, C-5 protoni), 9,11 (d.d) (1H, C-5 protoni), 10,23 (d) (1H, C-8 protoni).
Esimerkki 7 ; 3-(3-hydroksi-bentsylideeni)-l,2,3,10-tetrahydro-syklopenta- [d] pyrido Q. , 2-a] pyrimidi ini-7-karboksyylihappo : 3-(3-etoksi-bentsylideeni)-l,2,3,10-te trahy dro-syk lopen ta [d] - : pyrido£l,2-a]pyrimidiini-7-karboksyylihappoa (2,7 g), joka oli valmistettu esimerkin 4 mukaisesti*, kuumennettiin 37-prosenttisen suolahapon (54 ml) kanssa etikkahapossa (54 ml) sekoittamalla 20 tuntia palautuslämpötilassa. Seos jäähdytettiin, sakka suodatettiin, pestiin vedellä ja käsiteltiin sen jälkeen natriumasetaatin vesiliuoksella samalla sekoittaen ja kun sakka suodatettiin talteen ja kiteytettiin : dimetyy1iformamidisa, saatiin 1,85 g 3-(3-hydroksi-bentsy1i- : deeni)-l,2,3,10-tetrahydro-syklopenta Qd]pyrido Ql,2-a]pyrimi- diini-7-karboksyylihappoa, sp. >320°C.
25 74467
Esimerkki 8 3-bentsy1ideeni-7-metyyli-1,2,3,10-tetrahydro-syklopenta M -pyrido[jl,2-ajpyrimidiini-10-oni
7-m e tyyl i-1,2,3,10-tetrahydro-syklopenta [_dj pyri do Q ,2-a] pyri-midiini-10-oni (5 g) saatettiin reagoimaan bentsaldehydin (13,2 g) kanssa metanolissa (200 ml) natriummetoksidin (6,8 g) läsnäollessa palautuslämpötilassa 96 tunnin ajan. Seos jäähdytettiin ja väkevöitiin vakuumissa pieneen tilavuuteen ja sakka suodatettiin ja pestiin vedellä neutraaliksi ja kiteytettiin CHgCl^-metanoliseoksesta, jolloin saatiin 3-bentsylideeni-7-metyy 1 i-1,2,3,10-tetrahydro-syklopenta ["dj -pyrido[l,2-aJpyrimi di ini-10-onia, sp. 197-199°C, NMR
(CDC13), & ppm: 2,45 (s) (3H, Ch3), 3,10 (leveä) (4H, C-l ja C-2 protonit), 7,2-7,7 (m) (8H, = CH- ja C-5 ja C-6 ja fenyyliprotonit), 8,80 (leveä) (1H, C-8-protoni).
Seuraava yhdiste valmistettiin vastaavalla tavalla: 3-(2,6-dikloori-bentsylideeni)-7-metyy1i-l,2,3,10-tetrahydro-\ ; syklopenta[djpyrido fl,2-aJpyrimidiini-10-oni, sp. 210-211°C.
'Esimerkki 9 3-bentsylideeni-5-metoksi-l,2,3,10-tetrahydro-syklopenta [dj-- pyrido [l, 2-aJpyrimidiini-10-oni 5-metoksi-l,2,3,10-tetrahydro-syklopenta[djpyrido[l,2-aJpyri-midiini-10-oni, sp. 212-214°C (4 g) saatettiin reagoimaan bentsaldehydin (8 g) kanssa metanolissa (150 ml) natriumme-toksidin (4 g) länsäollessa palautuslämpötilassa 150 tunnin ajan. Seos jäähdytettiin ja haihdutettiin vakuumissa pieneen : tilavuuteen ja sakka suodatettiin ja pestiin vedellä neut-
raaliksi ja kiteytettiin dioksaanissa, jolloin saatiin 2,5 g 3-bentsylideeni-5-metoksi-l,2,3,10-tetrahydro-syklopenta[dj -pyrido [1,2-aJpyrimidiini-10-onia, sp. 229-230°C, NMR (DMSO
26 74467 d6) ^ppm: 3,26 (bs) (4H, C-l ja C-2 protonit), 4,20 (s) (3H, OCH^), 7,5-7,9 (m) (8H, =CH-, C-6 ja C-7 ja fenyylipro- tonit), 8,90 (d.d) (1H, C-8 protoni).
Seuraava yhdiste valmistettiin vastaavalla tavalla: 3-(2-dikloori-bentsylideeni)-5-metoksi-l,2,3,10-tetrahydro-syklopenta [dj pyr ido Q., 2-aJ py r imid i ini-10-on i , sp. 247-248°C.
Esimerkki 10 3-bentsylideeni-l,2,3,10-tetrahydro-syklopenta [dj pyrido-[l,2-aJpyrimidiini-7-karboksiamidi 3-bentsylideeni-l,2,3,10-tetrahydro-syklopenta [dj pyrido-[l, 2-aJ] pyr i m i d i i n i-7-kar boksyy 1 i happo (3,2 g), joka oli suspendoitu dioksaanin (70 ml) ja tetrahydrofuraanin (30 ml) seokseen, saatettiin reagoimaan etyylikloorikarbonaatin (4,55 g) kanssa trietyy1iamiinin (4,05 g) läsnäollessa sekoittamalla 2 tuntia 15°C:ssa. Sitten reaktioseosta käsiteltiin kaasumaisella ammoniakilla kyllästetyllä dioksaanil-la (200 ml) 20 minuuttia samalla sekoittaen. Kun oli laimennettu jäävedellä ja neutraloitu suolahapolla, sakka suodatettiin ja puhdistettiin pesemällä dimetyy1iformamidi1 la, jolloin saatiin 3,52 g 3-bentsy1ideeni-1,2,3,10-tetrahydro-syklopenta [dj pyrido[l,2-aJpyrimidiini-7-karboksiamidia, sp. 350-357°C, NMR (CF C00D) <$ ppm : 3,40 (bs) (4H, C-l ja C-2 protonit), 7,60 (m) (6H, =CH- ja fenyy1ipro tonit) , 8,42 (d) (1H, C-5 protoni), 9,03 (d d) (1H, C-6 protoni), 10,09 (d) (1H, C-8 protoni ) .
Esimerkki 11 3-bentsylideeni-7-syano-l,2,3,10-tetrahydro-syklopenta [dj py- rido [l, 2-aJ pyrimidi ini-10-oni 27 74467 3-bentsylideeni-l,2,3,10-tetrahydro-syklopenta [dj pyrido-[l,2-aJpyrimidiini-7-karboksiamidi (1,9 g) saatettiin reagoimaan p-tolueenisulfonyylikloridin (2,28 g) kanssa dime-tyyliformamidissa (80 ml) pyridiinin (2 ml) läsnäollessa sekoittamalla 24 tuntia huoneenlämpötilassa. Kun laimennettiin jäävedellä, saatiin sakka, joka suodatettiin ja kiteytettiin CH^Cl2~isopropyy1ieetteriseoksesta, jolloin saatiin 1,25 g 3-bentsylideeni-7-syano-l,2,3,10-tetrahydro-syklopen-ta []dj pyrido Ql , 2-aJ-pyrimidi ini-lO-onia , sp. 285-287°C, NMR (CF3C00D/CDC13) £ ppm; 3,34 (bs) (4H, C-l ja C-2 protonit), 7,52 (bs) (6H, = CH- ja fenyyliprotonit), 8,45 (m) (2H, C-5 ja C-6 protonit), 9,76 (bs) (1H, C-8 protoni).
Esimerkki 12 3-bentsylideeni-l,2,3,10-tetrahydro-syklopenta[dj pyrido-[1,2-aJpyrimidiini-karboksyylihapon etyyliesteri 3-bentsylideeni-l,2,3,10-tetrahydro-syklopenta [dj pyrido-[Ϊ,2-aJ pyri midiini-7-karboksyyli happo (1 g) saatettiin reagoimaan etyylijodidin (3,75 g) ja vedettömän Κ^003:n (3,3 g) kanssa dimetyy1iformamidissa (10 ml) sekoittamalla .: 100°C:ssa 72 tuntia. Seos jäähdytettiin ja laimennettiin jäävedellä ja sakka suodatettiin ja pestiin vedellä neutraa-: liksi, jolloin saatiin, 0,9 g 3-bentsylideeni-1,2,3,10-tet- rahydro-syklopenta [dj pyrido[l,2-aJpyrimidiini-karboksyyliha- i pon etyyliesteriä, sp. 225-227°C.
Esimerkki 13 '1 3-bentsy1ideeni-1,2,3,10-tetrahydro-syklopenta[dj pyrido- [l,2-aJ pyrimidiini-7-karboksyylihapon natriumsuola 3-bentsylideeni-1,2,3,10-tetrahydro-syklopenta [dj pyrido- [Ϊ ,2-aJpyrimidiini-karboksyy1ihappoa käsiteltiin stokiomet- 28 74467 risellä määrällä natriummetoksidia metanolissa 10 minuutin ajan 60 0 C:ssa.
Seos haihdutettiin vakuumissa pieneen tilavuuteen ja sakka suodatettiin talteen ja pestiin pienellä määrällä kylmää metanolia ja sen jälkeen heksaanilla, jolloin saatiin 3- bentsylideeni-l,2,3,10-tetrahydro-syklopenta[dj pyrido- JJI , 2-aJ) pyrimidi in i - k arboksyy lihapon natriumsuolaa, sp. > 300 0 C.
Esimerkki 14 4- bentsylideeni-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-lH-pyrido[2,l-aJ-kinatsoliini-8-karboksyylihapon hydrokloridi l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-HH-pyrido[2,l-bJkinatsoliini-8-karboksiyy1ihapon metyylihapon metyyliesteri, sp. 123-124°C (9 g) saatettiin reagoimaan bentsaldehydin (11 g) kanssa metanolissa (250 ml) natirummetylaatin (7,3 g) läsnäollessa sekoittamalla palautuslämpötilassa 140 tuntia. Seos jäähdytettiin ja haihdutettiin vakuumissa pieneen tilavuuteen ja sakka suodatettiin ja pestiin pienellä määrällä metanolia ja liuotettiin sen jälkeen veteen.
Kun liuos tehtiin happamaksi etikkahapolla, saatiin sakka, joka suodatettiin talteen, pestiin vedellä ja liuotettiin asetoniin ja käsittelemällä stoikiometrisellä määrällä i 37-prosenttista suolahappoa saatiin vähäisessä määrin liukeneva 4-bentsylideeni-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-lH-pyrido-[2, l-a_]kinatsoliini-8-karboksyylihapon hydrokloridi, sp. >300°C, joka otettiin talteen suodattamalla ja pestiin perusteellisesti asetonilla.
Kun käsiteltiin kaliumkarbonaatin vesiliuoksella, saatiin vapaa yhdiste ja kiteytys CHgCl^-metano1iseoksesta antoi
2,9 g 4-bentsylideeni-1,2,3,4-tetrahydro-11-okso-lH-pyrido-Ijii.l-äJkinatsoliini-S-karboksyylihappoa, sp. 261-263°C, NMR
29 74467 (CF3COOD) & ppm: 2,10 (m) (2H, C-2 protonit), 3,06 (m) (4H, C-l ja C-3 protonit), 7,55 (bs) (5H, fenyyliprotonit), 7,76 (bs) (1H, =CH-), 8,39 (d) (1H, C-6 protoni), 9,06 (dd) (1H, C-7 protoni), 10,13 (d) (1H, C-9 protoni).
Mene11e 1emä1lä analogisesti ja käyttäen 2-formyy1i-tiofeeniä tai 3-pyridiinikarboksia 1dehydiä saatiin seuraava yhdiste: 3- (2-tenylideeni)-l,2,3,10-tetrahydro-10-okso-syklopenta[dj -pyrido [l ,2-aJpyrimidiini-7-karboksyy1ihappo, sp. 325-327°C.
Esimerkki 15 4- (2-metoksi-bentsylideeni)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-lH-py-rido[2,l-aJkinatsoliini-8-karboksyylihappo 1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido [2,1-bJ kinatsoliini-8-karboksyy1ihapon metyyliesteri (2,5 g) saatettiin reagoimaan 2-metoksi-bentsaldehydin (2,6 g) kanssa tert.-butano1issa (75 ml) kaiium-tert.-butylaatin (4,3 g) läsnäollessa sekoittamalla 8 tuntia palautuslämpötilassa. Seos jäähdytettiin ja haihdutettiin vakuumissa pieneen tilavuuteen ja sakka suoda-tettiin ja pestiin pienellä määrällä metanolia ja liuotettiin sen jälkeen veteen, jossa oli NaC03:a ja seuraavaksi liuos tehtiin happamaksi 23-prosenttisella suolahapolla (pH 4) ja sakka suodatettiin ja pestiin vedellä neutraaliksi. Kun kiteytettiin asetonista, saatiin 1,1 g 4-(2-metok- si-bentsylideeni)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-lH-pyrido- Q>,1-aJkinatsoliini-8-karboksyylihappoa, sp. 300°C (hajoaa), NMR (CDC1 -CF COOD) ^ ppm: 1,93 (m) (2H, C-2 protonit), 2,84 O o (m) (4H, C-l ja C-3 protonit), 3,81 (s) (3H, -0CH3), 6,80-7,50 (m) (4H, fenyyliprotonit), 7,70 (bs) (1H, =CH-), 8,17 (d) (1H, C-6 protoni), 8,69 (dd) (1H, C-7 protoni), 9,73 (d) (1H, C-9 protoni).
Menettelemällä analogisesti ja käyttäen 1,2,3,4-tetrahydro-HH-pyrido [2,1-bJ kinatosol i ini-ll-onia tai 8-klocr i-1,2,3,4- 30 74467 tetrahydro-1ΙΗ-pyrido £2,1-bJ kinatsoliini-11-onia sekä sopivaa bentsaldehydiä tai 3-pyridyynikarboksia 1dehydiä saatiin seuraavat yhdisteet: 4-(2-metyyli-bentsylideeni)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-H-pyrido-[2,l-b]kinatsoliini-ll-oni, sp. 130-131°C; 4-(2-kloori-bentsylideeni)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-H-pyrido-r2,l-b3kinatsoliini-ll-oni, sp.l45-146°C; 8-kloori-4-(2-metyyli-bentsylideeni)-1,2,3,4-tetrahydro-l1H-pyrido[2tl-tT]kinatsoliini-ll-oni, sp. 189-190°C; 8-kloori-4-Q3-pyridyyli)-metyleeniJ-l,2,3,4-tetrahydro-llH-pyrido [2,1-bJ kinatsoliini-11-oni, sp. 201-202°C.
Esimerkki 16
Seuraavat yhdisteet valmistettiin esimerkkien 14 ja 15 mukaisesti: 4-(3-metyy1i-bentsy1ideeni)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-HH-pyrido^2,l-bJkinatsoliini-8-karboksyylihappo, sp. 281-284°C; 4-(2-metyy1i-bentsy1ideeni)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,l-bJkinatsoliini-8-karboksyylihappo, sp. 295-300°C haj . ; 4-(3-metoksi-bentsylideeni)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyridop.l-bjkinatsoliini-e-karboksyylihappo, sp. 239-243°C; 4-(4-metoksi-bentsylideeni)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,1-bJ kinatsoliini-8-karboksyylihappo , sp. 263-267°C; 4-(2-etoksi-bentsylideeni)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-py-rido [2,1-b]kinatsoliini-8-karboksyylihappo, sp. 269-271°C; 4-(3-etoksi-bentsylideeni)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-py-rido [2,1-bJkinatso1iini-8-karboksyy1ihappo, sp. 257-260°C; 4-(4-etoksi-bentsylideeni)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-py-rido[2,l-b3kinatsoliini-8-karboksyylihappo, sp. 285-288°C; 4-(2,5-dimetyyli-bentsylideeni)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-1lH-pyrido [2,1-bJ kinatsoliini-8-karboksyy1ihappo, sp.
225-227 °C; 4-(2,3-dimetoksi-bentsylideeni)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso- 31 74467 HH-pyrido£2,l-b3kinatsoliini-8-karboksyylihappo, sp.
280-28 50C haj . ; 4-(2,5-dimetoksi-bentsylideeni)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-HH-pyrido[2,l-b3kinatsoliini-8-karboksyylihappo, sp.
265- 268°C; 4-(3,4-dimetoksi-bentsylideeni)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-HH-pyrido£2,l-b]kinatsoliini-8-karboksyylihappo, sp.
266- 268 ° C; 4-(3,4-metyleenidioksi-bentsylideeni)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-HH-pyrido£2,l-bJkinatsoliini-8-karboksyylihappo, sp. 294-297 0 C; 4-(4-fluori-bentsylideeni)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-py-rido [2,1-b] kinatsoli ini-8-karboksyy1ihap po, sp. 270-274°C; 4-(2-kloori-bentsylideeni)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-py-rido £2,1-bJkinatsoliini-8-karboksyylihappo, sp. 245-247°C; 4-(3-kloori-bentsylideeni)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-py-rido£2,1-bJ kinatsoliini-8-karboksyylihappo, sp. 285-293°C; 4-(4-kloori-bentsylideeni)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-py-ri do £2,1 — b£] k inatsol i ini-8-karboksyy 1 ihappo , sp. 320-327°C; 4-(2-metoksi-3-etoksi-bentsylideeni)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido£2,l-b]kinatsoliini-8-karboksyylihappo, sp. 210-212°C; 4-(2-tenylideeni)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido£2,l-b] kinatsoli ini-8-karboksyyl ihappo , sp. 296-299°C; 4-(2,3,4-trimetoksi-bentsylideeni)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-ok-so-1 ΙΗ-pyr i do £2,1-bj k inat so 1 i i n i-8-karboksyy 1 i happo , sp.
.-. 225-230°C haj . ; * 4 4-(3,4,5-trimetoksi-bentsylideeni)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-ok-so-HH-pyrido£2,l-bJkinatsoliini-8-karboksyylihappo, sp.
2 59-2610 C; 4-(4-dimetyyliamino-bentsy1ideeni)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-ok-so-1lH-pyrido£2,1-b]kinatsoliini-8-karboksyylihappo, sp.
262-2670C ; 4-(2,6-dikloori-bentsylideeni)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-1IH-pyrido £2,l-bJkinatsoliini-8-karboksyylihappo, sp.
320-330°C haj.; 4-(3,4-dikloori-bentsylideeni)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso- 32 7 4 4 6 7 HH-pyrido[2,l-b]kinatsoliini-8-karboksyylihappo, sp.
285-290 0 C (haj. ); 4-(2,4-dikloori-bentsylideeni)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyridof2,1-bJ k inat so 1 i ini-8-karboksyy 1 i happo , sp .
2 60-2 6 5 0 C, haj. .
Esimerkki 17 4-bentsylideeni-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,l-bJ-kinatsoli ini-8-karboksyylihapon metyyli esteri 4-bentsylideeni-1,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido £2,1- b] -kinatsoliini-8-karboksyylihappo (1 g) saatettiin reagoimaan metyy 1 i j odidin (1,25 g) ja vedettömän K^CO^n (1,15 g) kanssa di metyy1iformamidissa (40 ml) sekoittamalla huoneenlämpötilassa 24 tuntia. Kun laimennettiin jäävedellä, saatiin sakka, joka suodatettiin ja pestiin vedellä neutraaliksi, jolloin saatiin 0,9 g 4-bentsylideeni-l,2,3,4-tetrahyd-ro-ll-okso-HH-pyrido[2,l-b]kinatsoliini-8-karboksyylihapon metyyliesteriä, sp. 166-168°C.
Esimerkki 18 4-bentsylideeni-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyridojj2,l-bJ-kinatsoliini-8-karboksyylihapon 2-(N,N-dietyy1iamino)-etyy1i-esteri 4-bentsylideeni-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-lH-pyrido [2,1-aJ-kinatso1iini-8-karboksyy1ihappo (0,5 g) saatettiin reagoimaan SOCl^in (0,25 g) kanssa dioksaanissa (250 ml) palautus-lämpötilassa 2 tunnin ajan. Seos jäähdytettiin ja haihdutet-: tiin kuiviin vakuumissa ja jäännös liuotettiin dioksaaniin (70 ml) ja saatettiin reagoimaan 2-(N,N-dietyyliamino)-etanolin (3,5 g) kanssa sekoittamalla huoneenlämpötilassa 20 tuntia.
e
Reaktioseos haihdutettiin vakuumissa pieneen tilavuuteen ja 74467 sen jälkeen laimennettiin jäävedellä ja sakka uutettiin kloroformilla ja orgaaninen liuos haihdutettiin kuiviin vakuumissa.
Kun jäännös kiteytettiin CH2Cl2~isopropyy1ieetteriseoksesta, saatiin 2,9 g 4-bentsy1ideeni-1,2,3,4-tetrahydro-11-okso-HH-pyrido [2,1-tfj k inatsol i ini-8-karboksyy 1 i hapon 2-(N,N-di-etyyliamino)-etyyliesteriä, sp. 95-97°C, NMR (CDC13) ^ ppm: 1,08 (t) (6H, -CH2-CH3), 1,84 (m) (2H, C-2 protonit), 2,62 (q) (4H, -CH2-CH3), 2,85 (m) (6H, C-l ja C-3 protonit; -C00CH2CH2-N^ ), 4,41 (t) (2H, -C00CH2CH2N£ ), 7,35 (m) (5H, fenyyliprotonit), 7,48 (d) (1H, C-6 protoni), 7,98 (dd) (1H, C-7 protoni), 8,12 (bs) (1H, =CH-)f 9,50 (d) (1H, C-9 pro toni ) .
Esimerkki 19 4-(4-amino-bentsylideeni)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-py- ridoQ2,l-b3kinatsoliini-8-karboksyylihappo 4-(4-nitro-bentsylideeni)-l,2,3,4-tetrahydro-l1-okso-llH-py-:.· rido [2,1-b] kinatsoliini-8-karboksyylihapon metyyliesteri (3,23 g) saatettiin reagoimaan SnCl2-2H20:n (17 g) kanssa 37-prosentti sen suolahapon (12,5 ml) ja etikkahapon (40 ml) seoksessa sekoittamalla 2 tuntia 60°C: ssa. Seos jäähdytettiin ja muodostunut sakka, joka oli 4-(4-amino-bentsylidee-ni)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido£2,l-b]kinatsoliini- 8-karboksyylihapon metyyliesteriä, suodatettiin talteen ja pestiin vedellä ja liuotettiin sen jälkeen dimetyy1iformami-diin (60 ml) ja käsiteltiin 2N natriumhydroksidi1la (15 ml) huoneenlämpötilassa 3 tuntia. Kun oli tehty happamaksi etikkahapolla ja laimennettu jäävedellä, muodostunut sakka suodatettiin ja pestiin vedellä ja kiteytettiin dimetyyli-formamidista, jolloin saatiin 2,1 g 4-(4-amino-bentsylidee-ni)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-HH-pyrido[2,l-b]kinatsoliini- 8-karboksyylihappoa.
34 74467
Esimerkki 20 4-(4-asetyyliamino-bentsylideeni)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido£2,l-fcf] k ina tsol i ini-8-karboksyy 1 i happo
Seos, jossa oli 4-(4-amino-bentsylideeni)-l,2,3,4-tetrahyd-ro-ll-okso-HH-pyrido[2,l-bJkinatsoliini-8-karboksyylihappoa (1 g) dimetyyliformamidissa (40 ml), saatettiin reagoimaan etikkahappoanhydridin (4 ml) kanssa pyridiinin (8 ml) läsnäollessa 60°C:ssa 7 tunnin ajan. Seos jäähdytettiin ja laimennettiin jäävedellä ja muodostunut sakka suodatettiin ja pestiin vedellä ja kiteytettiin dimetyy1iformamidi-etano1i-seoksesta, jolloin saatiin 0,7 g 4-(4-asetyyliamino-bentsy- lideeni)-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-HH-pyrido£2,l-bJkinatso- liini-8-karboksyylihappoa.
Esimerkki 21 4-bentsylideeni-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,l-b]]-kinatsoliini-8-karboksyylihapon natriumsuola 4-bentsylideeni-l,2,3,4-tetrahydro-ll-okso-llH-pyrido[2,l-bJ-kinatsoliini-8-karboksyylihappo käsiteltiin stoikiometrisel-lä määrällä natriummetoksidia metanolissa 60°C:ssa 10 minuutin a j an .
Reaktioseos haihdutettiin vakuumissa pieneen tilavuuteen, sakka suodatettiin ja pestiin pienellä* määrällä kylmää metanolia ja sen jälkeen heksaanilla, jolloin saatiin 4-bentsylideeni-l,2,3,4-tetrahydro-l1-okso-llH-pyrido[2,1-b] -kinatsoliini-8-karboksyylihapon natriumsuolaa, sp. 300°C.
Esimerkki 22 3-bentsylideeni-l,2,3,10-tetrahydro-10-okso-syklopenta £dj py-rido[l,2-a3pyrimidiini-7-karboksyylihappo 35 74467 2,55 g 3-bentsylideeni-l,2,3,lO-tetrahydro-10-okso-syklopen-ta [[dj pyri do [l ,2-ä] pyrimidi ini-7-karboksyy 1 i hapon etyylieste-riä, sp. 225-227°C, käsiteltiin 0,5 % KOHrlla 95 % etanoli-liuoksessa (90 ml) palautusjäähdytyslämpötilassa 15 minuuttia. Jäähdytyksen jälkeen reaktioseos tehtiin happamaksi etikkahapolla ja laimennettiin vedellä; saostuma suodatettiin, pestiin vedellä neutraaliksi ja kiteytettiin CH^Cl^rn ja metanolin seoksesta niin, että saatiin 1,7 g 3-bentsyli-deeni-l,2,3,10-tetrahydro-10-okso-syklopenta [d]-pyrido-[l,2-aJpyri midiini-7-karboksyylihappoa, sp. 309-310°C.
. - »
Claims (2)
1. Förfarande för framställning av terapeutiskt verkande 1,2,3,I0-tetrahydro-10-oxo-cyklopenta[d]pyrido[l,2-a] pyrimid- och 1,2,3,4-tetrahydro-ll-oxo-llH-pyrido[2,1-b] kinazolinderivat enligt den generella formeln (I) M'iVV·'· i vilken formel j 11 n är 1 eller
2; R Rt är väte, en halogen, en lägre alkyl, cyano, eller en -CONHst eller en COOR*-grupp, där R« är väte eller en lägre alkylgrupp, som är osubstituerad eller som är substiturad med en di(lägre alkyl)aminogrupp; Rs är väte, e.n halogen eller en lägre alkox; R är a) tienyl eller pyridyl eller b) en grupp, vars formel är .. där var och en av grupperna Re, RÄ och R^ oberoende av var-\ . andra kan vara väte, en halogen, en hydrox, en alkyl, en *·/’ lägre alkox, en di(lägre alkyl)aminogrupp, nitro, amino, en : lägre alkanoylamino, eller av grupperna Re, Re och R-, kan tvä bredvidliggande grupper tillsammans bilda en lägre al-kylendioxgrupp; samt för tillverkning av farmsceutiskt ^ acceptabla salter av dessa föreningar, känneteck - n a t darav, att en fcrcning enligt formeln (II) eller dess sait 39 74467 o I v<CHi*n (II) där n, R» och R3 är ovan definierade, bringas att reagera med en aldehyd enligt formeln (III) R - CHO (III) där R är ovan definierad, varvid en förening enligt formeln (I) erhälles, och dä sd önskas förändras en förening enligt formeln (I), där R* är en lägre alkoxkarbonyl, som är en o-substituerad eller substituerad med en di(lägre alkyl)amino-grupp, tili en annan förening enligt formeln (I), där R* är : en fri karboxgrupp, eller dä sä önskas förändras en förening •|* enligt formeln (I), där R* är en fri karboxgrupp, tili en • annan förening enligt formeln (I), där Ri är -CONH*, eller dä sä önskas förändras en förening enligt formeln (I), där Ri är en -CONHa, tili en annan förening enligt formeln (I), där Ri är -CN, eller dä sä önskas förändras en förening enligt formeln (I), där R» är en fri karboxgrupp, tili en annan förening enligt formeln (I), där Ri är en lägre alkoxkarbonyl, som är osubstituerad eller substituerad med en di(lägre alkyl)aminogrupp, eller dä sä önskas förändras en förening enligt formeln (I), där en eller flere av grupperna : Re, Re eller R-*· är en lägre alkoxgrupp, tili en annan före- ning enligt formeln (I), där en eller flere av grupperna Ro, R<* eller R-? är hydrox, eller dä sä önskas förändras en före-: *· ning enligt formeln (I), till sitt farmaceutiskt acceptable • · salt, ellei dä sä önskas förändras altet tili en fri for o ning enligt formeln (I) eller dä sä Önskas uppdeles bland-ningen av isomerer till tili enskilda isomerer.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8212429 | 1982-04-29 | ||
| GB8212429 | 1982-04-29 | ||
| GB838309259A GB8309259D0 (en) | 1983-04-06 | 1983-04-06 | Condensed cycloaliphatic derivatives |
| GB8309259 | 1983-04-06 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI831426A0 FI831426A0 (fi) | 1983-04-26 |
| FI831426L FI831426L (fi) | 1983-10-30 |
| FI74467B FI74467B (fi) | 1987-10-30 |
| FI74467C true FI74467C (fi) | 1988-02-08 |
Family
ID=26282687
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI831426A FI74467C (fi) | 1982-04-29 | 1983-04-26 | Foerfarande foer framstaellning av 1,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyklopenta/d/pyrido/1,2-a/pyrimidin- och 1,2,3,4-tetrahydro-11-oxo-11h-pyrido/2,1-b/kinazolinderivat. |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4521419A (fi) |
| AT (1) | AT384808B (fi) |
| AU (1) | AU557703B2 (fi) |
| CA (1) | CA1192548A (fi) |
| CH (1) | CH660485A5 (fi) |
| CS (1) | CS233748B2 (fi) |
| DE (1) | DE3315299A1 (fi) |
| DK (1) | DK192683A (fi) |
| ES (1) | ES8406476A1 (fi) |
| FI (1) | FI74467C (fi) |
| FR (1) | FR2526020B1 (fi) |
| GR (1) | GR78546B (fi) |
| HU (1) | HU188274B (fi) |
| IL (1) | IL68505A (fi) |
| IT (1) | IT1194215B (fi) |
| LU (1) | LU84775A1 (fi) |
| NL (1) | NL8301505A (fi) |
| NO (1) | NO831503L (fi) |
| NZ (1) | NZ204041A (fi) |
| PH (1) | PH18388A (fi) |
| PT (1) | PT76609B (fi) |
| SE (1) | SE8302411L (fi) |
| YU (1) | YU95583A (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63183581A (ja) * | 1985-10-03 | 1988-07-28 | Tokyo Tanabe Co Ltd | ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン誘導体、その製造法及びそれを有効成分とするアレルギ−疾患治療薬 |
| CN112321465B (zh) * | 2019-07-18 | 2023-06-06 | 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 | 一种含苯基化合物、其中间体、制备方法及应用 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3965100A (en) * | 1975-02-26 | 1976-06-22 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 2,3-Dihydrocyclopenta[d]pyrido[1,2-a]pyrimidin-10(1H)-one and its derivatives |
| US3935197A (en) * | 1975-05-16 | 1976-01-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 2-Styryl-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidin-4-ones |
| US4033961A (en) * | 1975-10-07 | 1977-07-05 | Warner-Lambert Company | Pyrido[2-1-b]quinazolin-ones and their methods of preparation |
| DE2557425C2 (de) * | 1975-12-19 | 1987-03-19 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | 11-Oxo-11-H-pyrido[2,1-b]-chinazolin-2-carbonsäure und ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel |
| HU174693B (hu) * | 1976-02-12 | 1980-03-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Sposob poluchenija kondensirovannykh proizvodnykh pirimidina |
| US4066767A (en) * | 1976-11-01 | 1978-01-03 | Warner-Lambert Company | 8-(1H-Tetrazol-5-yl)-11H-pyrido[2,1-b]quinazolin-11-ones and method of treating bronchial asthma using them |
| HU182009B (en) * | 1977-08-19 | 1983-12-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing substituted pirido-square bracket-1,2-a-square bracket closed-pyrimidines, pyrrolo-square bracket-1,2-a-square bracket closed-pyrimidines |
| US4310526A (en) * | 1979-05-08 | 1982-01-12 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Substituted 6,7-methylene pyrido[1,2-a]pyrimidines useful as anti-allergic and anti-ulcer agents |
| AT377586B (de) * | 1981-06-30 | 1985-04-10 | Erba Farmitalia | Verfahren zur herstellung von substituierten pyrrolo-(2,1-b)-chinazolinen und pyrido(2,1-b)chinazolinen |
-
1983
- 1983-04-22 ES ES521739A patent/ES8406476A1/es not_active Expired
- 1983-04-26 FI FI831426A patent/FI74467C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-04-26 GR GR71210A patent/GR78546B/el unknown
- 1983-04-26 IT IT20779/83A patent/IT1194215B/it active
- 1983-04-27 US US06/489,057 patent/US4521419A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-04-27 HU HU831451A patent/HU188274B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-04-27 PH PH28824A patent/PH18388A/en unknown
- 1983-04-27 AU AU13991/83A patent/AU557703B2/en not_active Ceased
- 1983-04-27 LU LU84775A patent/LU84775A1/fr unknown
- 1983-04-27 DE DE19833315299 patent/DE3315299A1/de not_active Withdrawn
- 1983-04-27 IL IL68505A patent/IL68505A/xx unknown
- 1983-04-27 YU YU00955/83A patent/YU95583A/xx unknown
- 1983-04-28 CH CH2286/83A patent/CH660485A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-04-28 NZ NZ204041A patent/NZ204041A/en unknown
- 1983-04-28 CS CS833005A patent/CS233748B2/cs unknown
- 1983-04-28 FR FR8307052A patent/FR2526020B1/fr not_active Expired
- 1983-04-28 DK DK192683A patent/DK192683A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-04-28 CA CA000426896A patent/CA1192548A/en not_active Expired
- 1983-04-28 NO NO831503A patent/NO831503L/no unknown
- 1983-04-28 NL NL8301505A patent/NL8301505A/nl not_active Application Discontinuation
- 1983-04-28 AT AT0154883A patent/AT384808B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-04-28 PT PT76609A patent/PT76609B/pt unknown
- 1983-04-28 SE SE8302411A patent/SE8302411L/xx not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES521739A0 (es) | 1984-07-01 |
| IL68505A0 (en) | 1983-07-31 |
| CA1192548A (en) | 1985-08-27 |
| SE8302411D0 (sv) | 1983-04-28 |
| DK192683A (da) | 1983-10-30 |
| HU188274B (en) | 1986-03-28 |
| CH660485A5 (de) | 1987-04-30 |
| FR2526020A1 (fr) | 1983-11-04 |
| GR78546B (fi) | 1984-09-27 |
| NL8301505A (nl) | 1983-11-16 |
| PT76609B (en) | 1986-01-17 |
| CS233748B2 (en) | 1985-03-14 |
| YU95583A (en) | 1986-12-31 |
| ATA154883A (de) | 1987-06-15 |
| FI74467B (fi) | 1987-10-30 |
| NO831503L (no) | 1983-10-31 |
| IT8320779A1 (it) | 1984-10-26 |
| SE8302411L (sv) | 1983-10-30 |
| FI831426L (fi) | 1983-10-30 |
| IL68505A (en) | 1986-01-31 |
| NZ204041A (en) | 1985-02-28 |
| IT8320779A0 (it) | 1983-04-26 |
| ES8406476A1 (es) | 1984-07-01 |
| AT384808B (de) | 1988-01-11 |
| FI831426A0 (fi) | 1983-04-26 |
| FR2526020B1 (fr) | 1986-03-21 |
| AU557703B2 (en) | 1987-01-08 |
| PH18388A (en) | 1985-06-19 |
| IT1194215B (it) | 1988-09-14 |
| DE3315299A1 (de) | 1983-11-03 |
| US4521419A (en) | 1985-06-04 |
| DK192683D0 (da) | 1983-04-28 |
| LU84775A1 (fr) | 1983-11-17 |
| AU1399183A (en) | 1983-11-03 |
| PT76609A (en) | 1983-05-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU656859B2 (en) | Aryl group- or aromatic heterocyclic group-substituted aminoquinolone derivatives and anti-HIV agent | |
| US5428040A (en) | Carbocyclic fused-ring quinolinecarboxylic acids useful as immunosuppressive agents | |
| EP0127135B1 (en) | Fused tricyclic derivatives of naphthyridinone and pyridone and the corresponding thiones | |
| US4675319A (en) | Antianaphylactic and antibronchospastic piperazinyl-(N-substituted phenyl)carboxamides, compositions and use | |
| PL175932B1 (pl) | Nowe imidazopirydyny, sposób wytwarzania nowych imidazopirydyn i środek leczniczy zawierający nowe imidazopirydyny | |
| JPH0366311B2 (fi) | ||
| JPH09301958A (ja) | 新規ピリミジン化合物及び抗ロタウイルス剤 | |
| US4013665A (en) | Antiviral, substituted 1,3-dimethyl-1h-pyrazolo(3,4b)quinolines | |
| PL190803B1 (pl) | Związki tetrahydropirydylowe, środki farmaceutyczne zawierające te związki oraz zastosowanie tych związków | |
| US4565815A (en) | Pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazines | |
| US4239887A (en) | Pyridothienotriazines | |
| FI74467C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 1,2,3,10-tetrahydro-10-oxo-cyklopenta/d/pyrido/1,2-a/pyrimidin- och 1,2,3,4-tetrahydro-11-oxo-11h-pyrido/2,1-b/kinazolinderivat. | |
| US3992380A (en) | 5,8-Dihydro-5-oxo-2-(4-or 3-pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylic acids and esters | |
| CS244107B2 (en) | Method of substituted pyrdoido-(1,2-a)pyrimidines production | |
| SK197A3 (en) | Imidazopyridine-azolidinones, preparation method thereof, pharmaceutical composition containing same and their use | |
| US4447361A (en) | Aryl substituted pyrido[1,4]benzodiazepines | |
| JPH0762017B2 (ja) | 多環式キノリン、ナフチリジンおよびピラジノピリジン誘導体 | |
| FI74470C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 5-pyridyletenylderivat av 1h-pyrazolo/1,5-a/pyrimidiner. | |
| JP2531678B2 (ja) | トリアゾロピリダジン誘導体 | |
| JPH0386884A (ja) | ベンゾピラノピリジン誘導体 | |
| SU1340587A3 (ru) | Способ получени производных конденсированных бензопиронов или их фармацевтически приемлемых солей | |
| JPH04502475A (ja) | １，２―ジヒドロ―２―オキソキノキサリンの新規誘導体、その製造および治療への該化合物の適用 | |
| GB2119795A (en) | Condensed cycloaliphatic derivatives of substituted pyrido [1,2-a] pyrimidines | |
| EP0076017B1 (en) | Phenyl substituted pyrido(1,4)benzodiazepines and intermediates therefor | |
| JP2959587B2 (ja) | トリアゾロピリダジン化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: FARMITALIA CARLO ERBA S.P.A |