CN102015711A

CN102015711A - 用于治疗寄生虫病的螺-吲哚衍生物

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Publication number: CN102015711A
Application number: CN2009801149364A
Authority: CN
Inventors: 洪诗桦; P·克拉斯特尔; 龙仕永; L·J·陈; W·L·J·王; B·K·杨; 邹斌
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2008-04-29
Filing date: 2009-04-01
Publication date: 2011-04-13
Anticipated expiration: 2029-04-01
Also published as: CL2009001007A1; SI2285808T1; JP2011518852A; EP2722333A1; CA2719365A1; HK1149935A1; BRPI0911577A8; IL208357A; CN102015711B; AU2009242279B2; ECSP17068127A; EA019601B1; ZA201006752B; KR20100135320A; EA201001689A1; BRPI0911577B1; TW200948357A; CO6300940A2; BRPI0911577A2; AR071222A1

Abstract

本发明涉及具有令人感兴趣的药用性质的有机化合物。具体而言，所述化合物可用于治疗和/或预防感染，诸如那些由恶性疟原虫、间日疟原虫、三日疟原虫、卵形疟原虫、克鲁斯锥虫和利什曼原虫属的寄生虫例如杜氏利什曼原虫所引起的感染。本发明还涉及包含所述化合物的药物组合物及其制备方法。

Description

用于治疗寄生虫病的螺-吲哚衍生物

技术领域

本发明尤其是涉及可用作药物的新的化合物。本发明还涉及包含所述化合物的药物组合物，其制备方法和所述化合物在多种医疗应用中的用途，所述医疗应用诸如用于治疗寄生虫病，例如疟疾、利什曼病和查加斯病。还提供了可用作中间体例如Boc化合物的化合物。

背景

疟疾是一种由四种原生动物寄生虫(恶性疟原虫(Plasmodiumfalciparum)、间日疟原虫(Plasmodium vivax)、三日疟原虫(Plasmodiummalariae)和卵形疟原虫(Plasmodium ovale))引起的古老的传染病。这四种寄生虫通常通过感染的雌性按蚊属(Anopheles)蚊子叮咬而传播。疟疾是世界许多地区的问题，在过去的几十年里疟疾负担不断增加。据估计每年一至三百万人死于疟疾-大多数是5岁以下的儿童。疟疾死亡率的这种增加部分是由于恶性疟原虫(最致命的疟疾寄生虫)获得了针对除青蒿素衍生物之外的几乎所有可用的抗疟疾药物的抗药性。

利什曼病由属于利什曼原虫(Leishmania)属的超过20种的寄生原虫中的一种引起，并通过雌性白蛉叮咬传播。利什曼病在大约90个国家中流行，包括许多热带和亚热带地区。

利什曼病有四种主要形式。内脏利什曼病，也称为黑热病，是最严重的形式，由寄生虫杜氏利什曼原虫(Leishmania donovani)引起。患内脏利什曼病的患者如不接受治疗会在数月中死去。内脏利什曼病的两种主要的治疗法是锑衍生物葡萄糖酸锑钠

和葡甲胺锑酸盐

葡萄糖酸锑钠已使用了约70年，对该药物的抗药性是一个正在发展的问题。此外，该治疗相对长期和痛苦，且能引起不期望的副作用。

人非洲锥虫病，也称为昏睡病是一种媒介传播的寄生虫病。相关的寄生虫是属于锥虫(Trypanosoma)属的原生动物。它们通过采采蝇(舌蝇(Glossina)属)叮咬传播给人类，其由人或带有人病原寄生物的动物而获得传染性。

查加斯病(也称为美洲锥虫病)是另一种人寄生虫病，在美洲的贫穷人口中流行。该病由原生动物寄生虫克鲁斯锥虫(Trypanosoma cruzi)起，通过吸血昆虫传播给人。人疾病的发生分为两个阶段：急性期，其在感染后很快出现，和慢性期，其能持续许多年。慢性感染导致多种神经病学病症，包括痴呆、心肌损伤和有时发生的消化道扩张，以及体重减轻。如不治疗，该慢性疾病常常是致命的。

目前可用于治疗查加斯病的药物是硝呋替莫和苄硝唑。然而，这些目前的治疗法的问题包括其有害的副作用，治疗的持续时间和治疗期间对医务监督的需要。而且，该治疗只有当所述疾病的急性期期间给药才真正有效。对这两种一线药物的抗药性已经出现。抗真菌药两性霉素b已被提议用作二线药物，但这种药物价格昂贵且毒性相对较大。

由于上文提及的原因，需要开发用于评价和用作抗寄生虫药的新的化合物。

发明概述

在第一个方面，本发明提供了式(I)的化合物或者其可药用盐、酯或前药

其中：

m是1或2；

R1是H、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、氨基或芳基，其任选地被一个或多个取代基所取代

R2是H、烷基、芳基烷基或烷氧基羰基；

(i)R3是H或烷基；

R4是H、烷基、羟基烷基、-COOD，其中D是烷基

或(ii)R3和R4形成杂环的一部分；

R5是H或烷基；

n是1、2或3；且

A和B稠合于未被取代的或被取代的单环或多环的芳烃或杂芳烃，并形成所述芳烃或杂芳烃的一部分；

条件是如果A和B稠合于且位于未被取代的吲哚的2和3位，n是1或2，R2和R3是H，m是1且R1位于螺吲哚酮的6位，则

(i)R1、R4和R5不全是H；或(ii)如果R1是H，则(a)当R5是H时，R4不是甲基，且(b)当R4是H时，R5不是甲基；或

(iii)如果R1是Br，则(a)R4和R5不全是H，且(b)当R5是H时，R4不是甲基，且(c)当R4是H时，R5不是甲基。

卤代烷基优选是三氟甲基。氨基可被一个或两个取代基、例如低级烷基所取代。

在上式中，R1可以是例如，F、Cl、Br、甲基、-CF₃、-OCH₃、-N(CH₃)₂、-C₆H₅、-(C₆H₄)CF₃或-(C₆H₄)O(C₆H₅)。在一些实施例中，当m是2时，R1可以是二-Cl。在其他实施例中，当m是1时，R1可以是Cl。适宜地，R1可以是在氮原子的对位或邻位(所述螺环化合物的5或6位)。

R2可以是例如甲基、Bn或Boc(缩写含义请参见后文)。

R3可以是甲基。R4可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、-CH₂OH、-COOCH₃或-COOCH₂CH₃。在一些实施例中，R3和R4可一起形成式(i)的二价取代基：

在一些实施例中，R4和R5可都是甲基。

A和B可稠合于咪唑、苯或吲哚，并形成其的一部分。在一些实施例中，A和B可稠合于被苯，并形成所述苯的一部分，所述苯的剩余四个位置之一可被给电子基团(EDG)所取代。在其他的实施例中，A和B可稠合于式(a)的被取代的吲哚并形成其的一部分：

p可以是1、2、3或4且R6可以是一个或多个包括卤素、卤代烷基、烷氧基、氢、羟基和腈的基团，

或式(b)的被取代的吲哚并形成其的一部分：

其中R7可以是烷基、烷氧基羰基、芳基羰基或芳基磺酰基。

A和B形成吲哚2和3位的部分。

在一些实施例中，R6可以是Cl、CF₃或-OCH₃。

在一些实施例中，R7可以是甲基、Boc或式(ii)、(iii)、(iv)或(v)的取代基：

在一个实施方案中，本发明涉及式(Ia)的化合物或者其可药用盐、酯或前药：

其中：

R1是卤素；且

R4是烷基、羟基烷基或-COOD，其中D是烷基；

条件是如果R1是Br，则R4不是甲基。

在上式中，R1可以是Br或Cl且R4可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、-CH₂OH、-COOCH₃或-COOCH₂CH₃。

在一个实施方案中，本发明涉及式(Ib)的化合物或者其可药用盐、酯或前药：

其中：

R1是卤素；且

R4是烷基、羟基烷基或-COOD，其中D是烷基；

条件是如果R1是Br，则R4不是甲基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(Ic)的化合物或者其可药用盐、酯或前药：

其中R7是芳基羰基或芳基磺酰基。

在上式中，R7可以是如上文对式(I)的化合物所定义的式(ii)、(iii)、(iv)或(v)的取代基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(Id)的化合物或者其可药用盐、酯或前药：

在一个实施方案中，本发明涉及式(Ie)的化合物或者其可药用盐、酯或前药：

其中R4是烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(If)的化合物或者其可药用盐、酯或前药：

其中R4是烷基。

在上式中，R4可以是甲基或乙基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(Ig)的化合物或者其可药用盐、酯或前药：

其中：

R1是卤素或任选地被一个或多个取代基所取代的芳基；

R2是H、烷基、芳基烷基或烷氧基羰基；

R4是H或烷基；

R5是H或烷基；且

R7是H、烷基、烷氧基羰基、芳基羰基或芳基磺酰基，

条件是如果R2和R7是H，则

R1、R4和R5不全是H；或

如果R1是H，则当R5是H时，R4不是甲基，且当R4是H时，

R5不是甲基；或

如果R1是Br，则R4和R5不全是H，且当R5是H时，R4不是甲基，且当R4是H时，R5不是甲基。

在上式中，R1可以是Br、Cl、F、-C₆H₅、-(C₆H₄)CF₃或-(C₆H₄)O(C₆H₅)。

R2可以是甲基、Bn或Boc。R4或R5可以是甲基，或者R4和R5二者均可以是甲基。R7可以是甲基、Boc或如上文对式(I)的化合物所定义的式(ii)、(iii)、(iv)或(v)的取代基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(Ih)的化合物或者其可药用盐、酯或前药：

其中：

m是1或2；

R1是H、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基或氨基；

R3是H或烷基；

R4是H或烷基；

R5是H或烷基；且

R6是H、卤素、卤代烷基或烷氧基；

条件是如果R3和R6是H，m是1且R1位于螺吲哚酮的6位，则

(i)R1、R4和R5不全是H；或

(ii)如果R1是H，则(a)当R5是H时，R4不是甲基，且(b)当R4是H时，R5不是甲基；或

在上式中，R1可以是F、Cl、Br、甲基、-CF₃、-OCH₃或-N(CH₃)₂且R6可以是Cl、-CF₃或-OCH₃。在一些实施例中，当m是2时，R1可以是二-Cl。

在一个实施方案中，本发明涉及式(Ii)的化合物或者其可药用盐、酯或前药：

在一个实施方案中，本发明涉及式(Ij)的化合物或者其可药用盐、酯或前药：

在一个实施方案中，本发明涉及式(Ik)的化合物或者其可药用盐、酯或前药：

在一个实施方案中，本发明涉及式(Il)的化合物或者其可药用盐、酯或前药：

在一个实施方案中，本发明涉及式(Im)的化合物或者其可药用盐、酯或前药：

其中：

m是1或2；

R1是H、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、氨基或芳基，其任选地被一个或多个取代基所取代；

R2是H、烷基、芳基烷基或烷氧基羰基；

R3是H或烷基；

R4是H、烷基、羟基烷基、-COOD，其中D是烷基，或者R3和R4形成杂环的一部分；

R5是H或烷基；

n是1、2或3；且

条件是如果A和B稠合于未被取代的吲哚的2和3位，n是1或2，R2和R3是H，m是1且R1位于螺吲哚酮的6位，则

R1、R4和R5不全是H；或

如果R1是H，则当R5是H时，R4不是甲基，且当R4是H时，

R5不是甲基；或

在上式中，R1可以是F、Cl、Br、甲基、-CF₃、-OCH₃、-N(CH₃)₂、-C₆H₅、-(C₆H₄)CF₃或-(C₆H₄)O(C₆H₅)。在一些实施例中，当m是2时，R1可以是二-Cl。R2可以是甲基、Bn或Boc。R3可以是甲基。R4可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、-CH₂OH、-COOCH₃或-COOCH₂CH₃。在一些实施例中，R4和R5可全是甲基。A和B可稠合于咪唑、苯或吲哚。在一些实施例中，A和B可稠合于被给电子基团(EDG)所取代的苯。在其他的实施例中，A和B可稠合于如上文所定义的式(a)或(b)的被取代的吲哚。

在一个实施方案中，本发明涉及式(In)的化合物或者其可药用盐、酯或前药：

其中p可以是1、2、3或4，且R6可以是一个或多个包括卤素、卤代烷基和烷氧基的基团。

在一个实施方案中，本发明涉及式(Io)的化合物或者其可药用盐、酯或前药：

在一个实施方案中，本发明涉及式(Ip)的化合物或者其可药用盐、酯或前药：

在另一个方面，本发明提供了式(II)的化合物或者其可药用盐、酯或前药：

其中：

m是1或2；

R2是H、烷基、芳基烷基或烷氧基羰基；

R3是H或烷基；

R5是H或烷基；

n是1、2或3；且

A和B稠合于未被取代的或被取代的单环或多环的芳烃或杂芳烃，并形成所述芳烃或杂芳烃的一部分。

在上式中，R1可以是F、Cl、Br、甲基、-CF₃、-OCH₃、-N(CH₃)₂、-C₆H₅、-(C₆H₄)CF₃或-(C₆H₄)O(C₆H₅)。在一些实施例中，当m是2时，R1可以是二-Cl。R2可以是甲基、Bn或Boc。R3可以是甲基。R4可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、-CH₂OH、-COOCH₃或-COOCH₂CH₃。在一些实施例中，R4和R5可全是甲基。A和B可稠合于咪唑、苯或吲哚。在一些实施例中，A和B可稠合于被给电子基团(EDG)所取代的苯。在其他的实施例中，A和B可稠合于如上文对式(I)化合物所定义的式(a)或(b)的被取代的吲哚。

在另一个方面，本发明提供了包含如上文所定义的式(I)或(II)的化合物或任何式(Ia)至(Ip)的化合物、或者其可药用盐、酯或前药，以及至少一种可药用赋形剂、例如适合的稀释剂和/或载体的药物组合物，例如其包括填充剂、粘合剂、崩解剂、流动调节剂、滑润剂、糖或甜味剂、芳香剂、防腐剂、稳定剂、湿润剂和/或乳化剂、增溶剂、用于调节渗透压的盐类和/或缓冲剂，且所述药物组合物任选地包含第二种药物物质。所述药物组合物可用于治疗和/或预防由寄生虫诸如恶性疟原虫、间日疟原虫、三日疟原虫、卵形疟原虫、克鲁斯锥虫或利什曼原虫属的寄生虫例如杜氏利什曼原虫所引起的疾病。所述疾病可以是疟疾、利什曼病或查加斯病。

在另一个方面，本发明提供了用作药物的如上文所定义的式(I)或(II)的化合物或任何式(Ia)至(Ip)的化合物、或者其可药用盐、酯或前药、任选地第二种药物物质。

在另一个方面，本发明提供了式(III)的化合物或者其可药用盐、酯或前药在制备用于治疗和/或预防寄生虫感染的药物、例如药物组合物中的应用：

其中

m是1或2；

R2是H、烷基、芳基烷基或烷氧基羰基；

R3是H或烷基；

R5是H或烷基；

n是1、2或3；且

在上式中，R1可以是F、Cl、Br、甲基、-CF₃、-OCH₃、-N(CH₃)₂、-C₆H₅、-(C₆H₄)CF₃或-(C₆H₄)O(C₆H₅)。在一些实施例中，当m是2时，R1可以是二-Cl。R2可以是甲基、Bn或Boc。R3可以是甲基。R4可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、-CH₂OH、-COOCH₃或-COOCH₂CH₃。在一些实施例中，R3和R4可一起形成如上文定义的式(i)的取代基。在一些实施例中，R4和R5可全是甲基。A和B可稠合于咪唑、苯或吲哚。在一些实施例中，A和B可稠合于被给电子基团(EDG)所取代的苯。在其他的实施例中，A和B可稠合于如上文对式(I)的化合物所定义的式(a)或(b)的被取代的吲哚。

在一个实施方案中，本发明涉及如上文所定义的式(I)或(II)的化合物或任何式(Ia)至(Ip)的化合物、或者其可药用盐、酯或前药在制备用于治疗和/或预防寄生虫感染的药物、例如药物组合物中的应用。

在一个实施方案中，本发明涉及式(IIIa)的化合物或者其可药用盐、酯或前药在制备用于治疗和/或预防寄生虫感染的药物、例如药物组合物中的应用：

其中：

R1是卤素；且

R4是烷基、羟基烷基或-COOD，其中D是烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(IIIb)的化合物或者其可药用盐、酯或前药在制备用于治疗和/或预防寄生虫感染的药物、例如药物组合物中的应用：

其中：

R1是卤素；且

R4是烷基、羟基烷基或-COOD，其中D是烷基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(IIIc)的化合物或者其可药用盐、酯或前药在制备用于治疗和/或预防寄生虫感染的药物、例如药物组合物中的应用：

其中：

R1是卤素或任选地被一个或多个取代基所取代的芳基；

R2是H、烷基、芳基烷基或烷氧基羰基；

R4是H或烷基；

R5是H或烷基；且

R7是H、烷基、烷氧基羰基、芳基羰基或芳基磺酰基。

在上式中，R1可以是Br、Cl、F、-C₆H₅、-(C₆H₄)CF₃或-(C₆H₄)O(C₆H₅)。R2可以是甲基、Bn或Boc。R4或R5可以是甲基，或者R4和R5二者均可以是甲基。R7可以是甲基、Boc或如上文对式(I)化合物所定义的式(ii)、(iii)、(iv)或(v)的取代基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(IIId)的化合物或者其可药用盐、酯或前药在制备用于治疗和/或预防寄生虫感染的药物、例如药物组合物中的应用：

其中：

m是1或2；

R1是H、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基或氨基；

R3是H或烷基；

R4是H或烷基；

R5是H或烷基；且

R6是H、卤素、卤代烷基或烷氧基。

在一个实施方案中，本发明涉及式(IIIe)的化合物或者其可药用盐、酯或前药在制备用于治疗和/或预防寄生虫感染的药物、例如药物组合物中的应用：

在一个实施方案中，本发明涉及式(IIIf)的化合物或者其可药用盐、酯或前药在制备用于治疗和/或预防寄生虫感染的药物、例如药物组合物中的应用：

在一个实施方案中，本发明涉及式(IIIg)的化合物或者其可药用盐、酯或前药在制备用于治疗和/或预防寄生虫感染的药物、例如药物组合物中的应用：

其中n是1或2。

在另一个方面，本发明提供了如上文所定义的式(I)、(II)或(III)的化合物或任何式(Ia)至(Ip)和(IIIa)至(IIIg)的化合物、或者其可药用盐、酯或前药，其用于治疗和/或预防由寄生虫感染所引起的疾病，所述寄生虫例如恶性疟原虫、间日疟原虫、三日疟原虫、卵形疟原虫、克鲁斯锥虫或利什曼原虫属的寄生虫例如杜氏利什曼原虫。

在另一个方面，本发明提供了治疗和/或预防由寄生虫诸如恶性疟原虫、间日疟原虫、三日疟原虫、卵形疟原虫、克鲁斯锥虫或利什曼原虫属的寄生虫例如杜氏利什曼原虫引起的疾病的方法，其包括向有需要的个体施用有效量的如上文所定义的式(I)、(II)或(III)的化合物或任何式(Ia)至(Ip)和(IIIa)至(IIIg)的化合物、或者其可药用盐、酯或前药。所述疾病可以是疟疾、利什曼病或查加斯病。

在另一个方面，本发明提供了如上文所定义的式(I)、(II)或(III)的化合物或任何式(Ia)至(Ip)和(IIIa)至(IIIg)的化合物、或者其可药用盐、酯或前药与至少一种第二种药物物质的组合产品。所述第二种药物物质可以是抗疟疾药物，例如，青蒿琥酯、蒿甲醚、双氢青蒿素、甲氟喹、氯喹、磺胺多辛、乙胺嘧啶、哌喹、咯萘啶、本芴醇或阿托伐醌。

在另一个方面，本发明提供了药物组合产品，例如药盒，其包含a)第一种活性剂，其为如上文所定义的游离形式或可药用盐形式的式(I)、(II)或(III)的化合物或任何式(Ia)至(Ip)和(IIIa)至(IIIg)的化合物，和b)至少一种共同活性剂。所述药盒可包含用于其施用的说明书。

在另一个方面，本发明提供了用于制备如上文所定义的式(I)、(II)或(III)的化合物或任何式(Ia)至(Ip)和(IIIa)至(IIIg)的化合物的方法，其包括将胺与靛红反应。

发明详述

定义

用于本文的术语“烷基”是指支链或直链的烃基，其优选包含1至15个碳原子，优选烷基是低级烷基。用于本文的术语“低级烷基”是指包含1至6碳原子的支链或直链的烷基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、壬基、癸基等。

术语“环烷基”是指包含优选3至8个碳原子的饱和的或部分饱和的(非芳族)环。实例包括但不限于环丙基、环戊基、环己基和环庚基。

上文定义的任何烷基可被一个或多个取代基所取代，所述取代基包括但不限于诸如卤素、低级烷基、低级烷氧基、羟基、巯基、氨基、羧基、环烷基、芳基、杂芳基等的取代基。被取代的烷基的实例包括但不限于卤代烷基诸如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和五氟乙基或其他被取代的烷基，诸如羟基甲基、1-或2-羟基乙基、甲氧基甲基、1-或2-乙氧基乙基、羧基甲基、1-或2-羧基乙基等。

用于本文的术语“芳基”是指具有6至18碳原子的芳族环，且包括单环基团以及多环基团，例如稠合基团诸如二环和三环基团。实例包括但不限于苯基、萘基和蒽基。芳基可未被取代或在一个或多个环位点被一个或多个取代基所取代，所述取代基包括但不限于C_1-7烷基、诸如甲基、羟基、烷氧基、酰基、酰氧基、SCN、氰基、硝基、硫代烷氧基、苯基、杂烷基芳基、烷基磺酰基、卤素、乙酰氨基和甲酰基。优选地芳基是苯基。优选没有取代基或有一个取代基。

用于本文的术语“烷基芳基”是指-芳基-R基团，其中R是如上文所定义的烷基，且芳基如上文所定义。一个实例是-(C₆H₄)CF₃。

术语“芳基烷基”用于本文的是指-烷基-R基团，其中R是如上文所定义的芳基，且烷基如上文所定义。一个实例是苄基。

术语“杂环”意指具有5至18个原子的饱和的或部分饱和的(非芳族)环，其在环中包含至少一个杂原子，诸如但不限于N、O和S。杂环基团可未被取代或被一个或多个取代基所取代，所述取代基包括但不限于烷基、卤素、烷氧基、羟基、巯基、羧基和苯基。所述基团的杂原子以及碳原子可被取代。杂环可任选地与一个或多个苯环稠合或桥联和/或稠合或桥联于另外的杂环和/或脂环。

术语“杂芳基”意指具有5至18个原子、优选5或6个原子的芳族环，其在环中包含至少一个杂原子，诸如但不限于N、O和S。术语“杂芳基”包括单环以及多环基团，例如稠合基团诸如二环和三环基团。杂芳基可未被取代或在一个或多个环位点被一个或多个取代基所取代，所述取代基包括但不限于烷基、羟基、烷氧基、酰基、酰氧基、SCN、氰基、硝基、硫代烷氧基、苯基、杂烷基芳基、烷基磺酰基、卤素和甲酰基。杂芳基可任选地与一个或多个苯环稠合或桥联和/或稠合或桥联于另外的杂芳基环和/或脂环。

杂环基和杂芳基的实例包括但不限于吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、吡咯烷基、吡嗪基、嘧啶基、嘌呤基、苯并咪唑基、苯并

唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、咪唑基、吲嗪基、吲唑基、吗啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、四氢吡喃基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻吩基、氮杂环丁烷基、1，4-二

烷基、六氢氮杂

基、吡啶基(例如吡啶-2-酮基)、硫吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并

唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢异

唑基、二氢异噻唑基、二氢

二唑基、二氢

唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、亚甲二氧基苯甲酰基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻唑基、异噻唑基、异

唑基、咪唑基、2，3-二氢化茚基、萘啶、二唑基、

唑基、

唑啉、异

唑啉、氧杂环丁基、吡喃基、吡嗪基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、吡咯基、菲啶基、三唑基、噻吩基、呋喃基、异苯并呋喃基或四唑基，特别是含N杂环诸如吡啶基、哌啶基、嘧啶基、吡咯烷基、哌嗪基、喹唑啉基、2，2，6，6-四甲基哌啶基和吗啉基。

用于本文的术语“芳烃”是指单环或多环的芳烃化合物。芳烃的实例包括但不限于苯、萘、甲苯、二甲苯、苯乙烯、乙基苯、异丙基苯，且通常包括具有一个或多个脂肪族侧链或取代基的苯环。

用于本文的术语“杂芳烃”是指杂环化合物，所述杂环化合物在形式上是通过以保持芳族系统特征的连续的π-电子系统和符合休克尔规则(4n+2)(其中n是整数)的平面外π-电子数的方式、分别用三价或二价杂原子替代芳烃的一个或多个次甲基(-C＝)和/或1，2-亚乙烯基(-CH＝CH-)而得到的。杂芳烃的实例包括但不限于噻吩、呋喃、吡啶，优选吲哚。

用于本文的术语“烷氧基”是指-OR基团，其中R是如上文所定义的烷基。术语“低级烷氧基”具有与上文所定义的术语“低级烷基”相应的含义。低级烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。

用于本文的术语“羰基”是指-C(＝O)-基团。

用于本文的术语“烷氧基羰基”是指-COR基团，其中R是如上文所定义的烷氧基。一个实例是Boc。

用于本文的术语“芳基羰基”是指-COR基团，其中R是如上文所定义的芳基。

用于本文的术语“磺酰基”是指-SO₂-基团。

用于本文的术语“芳基磺酰基”是指-SO₂R基团，其中R是如上文所定义的芳基。

用于本文的术语“羟基烷基”是指-ROH基团，其中R是如上文所定义的烷基。

用于本文的术语“醚”是指表示式-ROR′的基团，其中R和R′可以独立地是如上文所定义的烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基。

用于本文的术语“氨基”是指式-NRR1基团，其中R和R1各自独立地是如上文所定义的烷基或氢。

用于本文的术语“卤素”是指F、Cl、Br或I。

用于本文的术语“酯”是指-COOR基团，其中R是如上文所定义的烷基或芳基。

用于本文的术语“螺”是指环基团与另一个环经由两个环所共有的一个碳原子而连接。

术语“被取代的”旨在描述一个分子的部分具有替代在一个或多个原子例如C、O或N上的氢的取代基；适合地一个或两个原子被替代。

本文没有另外讨论的任何烃链当为非-环烃时适合地包含1或2个碳原子且当为环烃时包含6个碳原子。术语“亚烷基”通常具有2个碳原子。

用于本文的术语“前药”是指如上文所定义的式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物的药理学可接受的衍生物，这使得在体内生物转化该衍生物得到式(I)、(II)、(III)或(IV)所定义的化合物。式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物的前药可通过修饰在这些化合物中存在的官能团诸如羟基或酸基团而制备，以该方式修饰过的基团在体内裂解得到母体化合物。适合的前药包括例如，酯类或酰胺类。

术语“盐类”包括源自式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物的有治疗活性的无毒性酸加成盐。酸加成盐能通过用适合的酸处理碱形式的化合物而得到。包含酸性质子的本发明的化合物也可通过用适合的有机和无机碱处理而转化为其有治疗活性无毒性碱加成盐。方便地，酸或碱加成盐形式能通过用适合的碱或酸处理而转化为游离形式。

本文使用的术语“加成盐”还包括本发明化合物以及其盐能形成的溶剂化物。所述溶剂化物包括例如，锂盐、钠盐、琥珀酸盐、丙二酸盐、硝酸盐、铵盐、磷酸盐、甲酸盐、碳酸盐、苹果酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、对-甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。

术语“保护基团”意指掩蔽分子中的官能团的基团，这使得反应期间化学选择性成为可能。适合的保护基团优选是掺入简单的、在相关反应条件下稳定并容易除去的。所述保护基团是本领域的技术人员已知的，且在Theodora W Greene所著的Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)(John Wiley&Sons Canada、Ltd)中有描述。适合的保护基团包括例如，Aloc、苯甲酰基、苄基、Boc、Cbz、TBS、TPDMS、Fmoc、PMB、苯邻二甲酰亚胺类、甲苯磺酰基和Troc。

术语“治疗”包括预防、减少或减轻与所治疗的状态、疾病或障碍相关或由其引起的至少一种症状。

术语“预防”包括预防与所预防的状态、疾病或障碍相关或由其引起的至少一种症状。

术语“患者”包括能罹患寄生虫病或受其侵袭或感染其的生物体例如哺乳动物诸如人、奶牛、马、猪、绵羊、猫、狗、山羊、小鼠、兔、大鼠和转基因非人动物。在一些实施方案中，所述患者是人例如能罹患疟疾或受其侵袭的人。

“寄生虫病”包括与个体中寄生虫感染相关的病症和状态。

术语本发明化合物的“有效量”是所需或足够治疗或预防由寄生虫(诸如恶性疟原虫、间日疟原虫、三日疟原虫、卵形疟原虫、克鲁斯锥虫或利什曼原虫属的寄生虫例如杜氏利什曼原虫)引起的疾病的量。有效量能依据所使用的化合物、施用模式、需要的治疗和所指的疾病以及其他因素诸如患者年龄、体重、一般健康和性别而变化。本领域的普通技术人员能够研究本文所述的因素，并能确定本发明化合物的有效量而无需过度实验。

术语“药物组合物”包括适合施用于哺乳动物、例如人的制剂，例如药品。

本发明提供的化合物在下文被称为“本发明化合物”。本发明的化物包括任何的形式的化合物，例如游离形式、盐形式、溶剂化物形式以及盐与溶剂化物的形式。本发明化合物包括式I、II和III的化合物，包括其可药用盐、酯或前药。

应理解一类取代基的任何亚类可与另一种亚类或者另一个或类取代基的亚类进行组合。

应理解本发明化合物可以以旋光异构体、外消旋物或非对映异构体的形式存在。本发明的范围包括所述化合物的所有立体化学异构形式。用于本文的术语“立体化学异构形式”因此是指本发明化合物可能具有的所有可能的异构形式。除非另有提及或指出，化合物的化学结构、系统名和式是指所有可能的立体化学异构形式的混合，其包括基本分子结构的所有的非对映异构体和对映异构体。具体而言，立体中心可具有R-或S-构型。

还应理解本发明化合物可作为互变异构体存在，例如酮-烯醇互变形式。本发明的范围包括所有的互变异构形式。

本发明化合物可用于治疗和预防病原体感染，如在标准体外和体内测试中所示(例如如下文所述)。病原体可以是寄生虫、特别是疟原虫属(Plasmodium)寄生虫、利什曼原虫属寄生虫或锥虫属寄生虫。更特别地，病原体可以是恶性疟原虫、间日疟原虫、三日疟原虫、卵形疟原虫、克鲁斯锥虫或利什曼原虫属的寄生虫例如杜氏利什曼原虫。

游离或可药用盐形式的本发明的化合物、特别是所示例的化合物显示有价值的药理学性质，例如作为抗寄生虫药，例如，通过下文实施例A和B的测试所显示的那样，且因此表明其可用于治疗。

本发明化合物显示针对恶性疟原虫的IC₅₀范围为约0.1nM至约5000nM，例如低于约100nM至高于约5000nM、特别是低于约500nM、更特别是低于约100nM、还更特别是低于约50nM且最特别是低于约20nM。通常本发明化合物在超过5nM或0.5nM时具有活性。

用于药用的所需剂量尤其可依据施用模式、待治疗的特定状况、所需效果、所使用的化合物、患者年龄、体重等而变化。通常，以日剂量约0.1mg/kg至约300mg/kg体重、例如0.01至约10诸如1至10mg/kg全身给药可以获得满意的效果。

在较大哺乳动物例如人中所指示的日剂量范围为1mg至约10,000mg，例如10至700mg，其例如以每天多至6次的分剂量或以延迟释放的形式方便地施用。口服适合的单位剂量形式包含约10mg至1000mg活性成分。基于下文所描述的测试，对于在实施例50和62中的化合物(化合物37和51)对人一般的日剂量为约4mg/kg，例如约300mg。

本发明化合物可以以游离形式或以可药用盐形式施用。

优选的化合物为实施例50和62，其在C3’(螺吲哚碳)具有S-构型。一组化合物包括这些在螺碳原子例如C3’具有相同构型的那些。

另一组化合物，其中R4与R5不同。一个其他组的化合物在C1，2’(R4和R5连接于其)具有与实施例48在C1，2’的构型相同的构型。

本发明化合物可通过任何常规地途径施用，特别是经肠施用，例如，口服施用，例如以片剂或胶囊剂形式，或胃肠外施用，例如，以注射溶液或混悬液的形式，局部施用，例如以洗剂、凝胶剂、软膏剂或霜剂，或以经鼻或栓剂形式施用。

根据施用模式，药物组合物可包含以重量计0.05至99％、更特别是以重量计0.1至70％、甚至更特别是以重量计30至70％的活性成分，和以重量计1至99.95％、更特别是以重量计30至99.9％、甚至更特别是以重量计30至70％的可药用载体，所有百分比基于全部的组合物。

药物组合物还可包含多种本领域已知的其他的成分例如，润滑剂、稳定剂、缓冲剂、乳化剂、粘度-调节剂、表面活性剂或防腐剂。

包含游离形式或可药用盐形式的本发明化合物与至少一种可药用载体或稀释剂的药物组合物能以常规的方式通过将化合物与可药用载体或稀释剂混合而制备，且显示与游离化合物同量级的活性。

本发明化合物可单独施用或与第二种药物物质组合施用。为达到更高的功效并避免耐药性的出现，本发明化合物可与以下列出的非穷举的已知和市售的抗疟疾药组合：青蒿琥酯、蒿甲醚、双氢青蒿素、甲氟喹、氯喹、磺胺多辛、乙胺嘧啶、哌喹、咯萘啶、本芴醇或阿托伐醌。

组合产品包括固定的组合产品，其中本发明化合物和至少一种第二种药物物质在同一制剂中；药盒，其中在同一包装中在不同的制剂中的提供本发明化合物和至少一种第二种药物物质，例如具有共同施用的说明书；以及自由组合产品，其中本发明化合物和至少一种第二种药物物质分别包装，但提供同时或依次施用的说明书。

用本发明的组合产品的治疗比单一治疗可以使治疗改善。

本发明化合物和作为组合搭档的第二种药物物质的组合产品可以通过任何常规途径施用，例如本文对本发明化合物所述的途径。第二种药物可以以适当的剂量给药，例如以与单独施用所采用的范围相似的剂量范围，或者，例如在协同作用的情况下，其剂量范围低于常规剂量范围。

可以酌情提供包含本发明组合的药物组合物和包含本文所述的第二种药物的药物组合物，例如根据(例如类似于)常规的方法提供，或者根据(例如类似于)本文中对本发明的药物组合物所述的方法提供。

本发明还提供了用于制备螺吲哚酮化合物的方法，该方法包括将胺与靛红反应。

在一个实施方案中，所述方法包括将吲哚基烷基胺与具有羰基的杂环化合物反应以形成具有胺官能团的螺化合物；使用保护基团保护螺化合物上的胺官能团以形成胺-保护的螺化合物；和从螺化合物除去保护基团。

通过使用保护基团，可增加该合成的总收率且可简化纯化过程(例如通过本发明提供的方法只使用快速柱色谱可得到99％的化合物1)。所述整个过程对大规模合成有效且适用。

在催化剂例如pTsOH存在下可发生螺环化。可通过调节所使用催化剂的量而得到具有或不具有取代基类似物的六-、七-或八元环。此外，催化剂的存在(例如约0.1至0.2当量的pTsOH)加速反应并降低反应温度至例如约100℃。

应理解本发明化合物可以以旋光异构体、外消旋物或非对映异构体的形式存在。本发明的范围包括所述化合物所有的立体化学异构形式。用于本文的术语“立体化学异构形式”因此是指本发明化合物可能具有的所有可能的异构形式。特别是，不对称碳原子可具有R-或S-构型。例如，本发明化合物的不对称螺碳可具有R-或S-构型。

纯品对映异构化合物可以通过例如以常规方式通过从手性中间体手性分离或进行酶法拆分由外消旋物获得对映异构体而获得。

还应理解本发明化合物可作为互变异构体而存在。例如，其中R1是OH或NH₂或其中R2是NH₂的本发明化合物可存在互变异构形式。本发明的范围包括所有这样的互变异构形式。

在一组化合物中，所述化合物包括以下化合物：

a)本发明化合物，其中螺碳原子的立体化学(就4个键而言)与下文实施例50的相同。在一个亚组中R4和R5之一是取代基且另一个是氢，且R4和R5所连接的碳原子的立体化学与下文实施例50的标题化合物的立体化学相同。

b)本发明化合物，其中螺碳原子的立体化学与下文实施例50的相反。在一个亚组中R4和R5之一是取代基且另一个是氢，且R4和R5所连接的碳原子的立体化学与下文实施例50的标题化合物的立体化学相同。

c)本发明化合物，其中螺碳原子上的取代基可具有任何构型。式1化合物可方便地具有任何构型的R4和R5所连接的碳原子。

一组化合物包括实施例标题化合物中至少一个的标题化合物。在一个亚组中化合物为外消旋的。在第二个亚组中化合物具有与实施例50中的螺碳相同的立体-构型。在第三个亚组中化合物具有与实施例50中的螺碳相反的立体构型-构型。

缩写

AcHN＝乙酰氨基

AcOH＝乙酸

Aloc＝烯丙氧基羰基

Bn＝苄基

BOC、Boc、t-BOC＝叔丁氧基羰基

(Boc)₂O＝二碳酸二叔丁酯

Cbz＝苄氧基羰基

ClCO₂Et＝氯甲酸乙基酯

DCM＝二氯甲烷

DMAP＝二甲基氨基吡啶

DMF＝二甲基甲酰胺

DMSO＝二甲基亚砜

二-Cl＝二氯

EDG＝给电子基团

Et＝乙基

Et₃N＝三乙胺

EtOAc＝乙酸乙酯

EtOH＝乙醇

Fmoc＝9-芴基甲氧基羰基

iPr＝异丙基

LC-MS＝液相色谱-质谱法

Me＝甲基

MeO＝甲氧基

MeOH＝甲醇

NaH＝氢化钠(60％煤油)

NH₄OAc＝乙酸铵

Ni(R)＝阮内镍

NMe₂＝二甲基氨基

OPh＝苯氧基

OTs＝甲苯磺酸基

PMB＝对-甲氧基苄基

Pr＝丙基

pTsCl＝对-甲苯磺酰氯

pTsOH＝对-甲苯磺酸

rt＝室温

TBS＝叔丁基二甲基硅烷基

THF＝四氢呋喃

TPDMS＝叔丁基二苯基硅烷基

Troc＝2，2，2-三氯乙氧基羰基

I-通用合成方法

本发明化合物能通过下文所示的反应流程中所述的方法制备。在这些化合物制备中所使用的原料和试剂可商购或通过本领域那些技术人员已知的方法制备。这些流程仅仅阐明能用于合成本发明化合物的方法中的一些，且能够对这些流程进行各种修改，并会提示给参考该公开内容的本领域技术人员。

流程A：3-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-丙基胺的制备

在室温向4-(1H-吲哚-3-基)-丁-2-酮(1.0g，5.3mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中加入乙酸铵(4.45g，57.73mmol)和氰基硼氢化钠(0.37g，5.9mmol)。将得到的混合液在相同的温度搅拌64小时。通过加入1N盐酸淬灭该反应混合物，并调节至pH～2。浓缩该混合液，并用二氯甲烷(50mL)萃取。然后使用4N氢氧化钠水溶液将水相调节至pH～12，并用二氯甲烷(3x 50mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机相，并在真空下浓缩。将得到的残余物通过快速柱色谱(5％-30％在二氯甲烷中的甲醇)，得到3-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-丙基胺(622mg，62％)，为油状物。

流程B：3-(1H-吲哚-3-基)-丙基胺的制备

步骤1：在冰浴中向3-(1H-吲哚-3-基)丙酸(6.06g，32.0mmol)在四氢呋喃(100mL)中的溶液中加入三乙胺(18mL，129mmol)和氯甲酸乙酯(4.65mL，48.8mmol)。将得到的混合液在相同的温度搅拌0.5小时，随后加入氨(在甲醇中2N，90mL，180mmol)。再次搅拌一个小时后，过滤得到的沉淀物，并在真空下浓缩滤液。用水(100mL)稀释该残余物后，用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空下浓缩，得到3-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺(3.85g，65％)。

步骤2：在0℃向3-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺(1.85g，9.83mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液中加入氢化铝锂(1.49g，39.31mmol)。将得到的混合液温至室温，然后回流2.5小时。然后将该混合液冷却至室温，并通过缓慢加入水(2mL)、随后加入15％氢氧化钠水溶液(2mL)和水(2mL)淬灭。将该混合液搅拌过夜，并经硅藻土过滤。将得到的滤液蒸发，并将残余物通过快速柱色谱(50％二氯甲烷：40％甲醇：10％氨水(40％))，得到3-(1H-吲哚-3-基)丙基胺(1.61g，94％)。

流程C：5′-溴-3-甲基-3，4，5，10-四氢-2H-螺[氮杂

并[3，4-b]吲哚-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(1)的制备

步骤1：在室温向3-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-丙基胺(1.84g，4.65mmol)在20mL乙醇中的溶液中加入5-溴靛红(660mg，2.92mmol)和对-甲苯磺酸(101mg，0.531mmol)。将反应瓶密封，并将该反应混合物加热至100℃。搅拌16小时后，将该反应混合物冷却至室温，并浓缩至干燥。将残余物通过快速柱色谱(0％-30％在己烷中的EtOAc)，得到不纯品1，为暗褐色固体(2.74g)。

步骤2：在室温向以上产物(2.74g，6.91mmol)在13mL干燥二氯甲烷中的溶液中加入三乙胺(2.87mL，20.73mmol)，随后加入二碳酸二叔丁酯(9.05g，41.46mmol)和4-二甲基氨基吡啶(2.53g，20.7mmol)。将得到的混合液在相同的温度搅拌16小时，然后浓缩至干燥。将残余物通过快速柱色谱(0％-4％在己烷中的EtOAc)，得到2.22g化合物12。

步骤3：向得到的化合物12(2.2g，3.72mmol)在无水二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入在1，4-二

烷(15mL)中的4N HCl。将得到的混合液搅拌48小时，在此期间加入另一批在二

烷中的4N HCl以确保反应完全。反应完成后(通过LCMS检测)，使用1N NaOH水溶液将该反应混合液调节至pH～10。在真空下浓缩该混合液，并将剩余的水相用EtOAc(3×100mL)萃取。干燥(Na₂SO₄)合并的有机相，并在真空下浓缩。将残余物通过快速柱色谱，得到化合物1(1.28g，经3个步骤的收率37％)，以及微量的化合物13(30mg)。

流程D：5′-氯-3，3-二甲基-6-甲氧基-2，4，9-三氢螺-[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(31)的制备

步骤1：将5-甲氧基芦竹碱(3.0g，14.7mmol)、2-硝基丙烷(9.36mL，104mmol)和NaOH小球(0.617g，15.4mmol)的混合液搅拌，并在回流下加热18小时。将该混合液冷却至室温后，加入12.85mL 10％的乙酸，并继续搅拌一小时。将该混合液在乙醚(40mL)和水(40mL)之间分配，并分离有机层，用水(3×30mL)洗涤，经MgSO₄干燥，并在真空下浓缩。将残余物通过快速柱色谱，得到硝基中间体(3.12g，86％)。

步骤2：向硝基中间体(3.12g，12.6mmol)在40mL 95％EtOH中的溶液中搅拌着加入2.0g阮内镍。将该混合液加热至80℃，然后停止。以足以在整个添加过程中保持回流的速度加入98％水合肼(2.8mL，0.0377mol)在3.3mL EtOH中的溶液。再次加热以回流过夜。将该混合液过滤，并在真空下浓缩滤液。用4N NaOH从稀释的HCl水溶液中沉淀残余物，用二氯甲烷萃取，并从异丙醇中重结晶，得到胺(1.92g，收率70％)。

步骤3：向以上的胺(1.2g，5.5mmol)和5-氯靛红(1.10g，6.05mmol)在20mL乙醇中的混合液中加入对-甲苯磺酸(0.209g，5.5mmol)。密封反应瓶，并加热至130℃达16小时。通过冷却沉淀目标化合物。过滤固体并用(冰)冷的乙醇洗涤几次，得到化合物31(1.29g，62％)。

流程E：7-氯靛红的制备

在室温向2-氯苯胺(1.02g，7.84mmol)、无水0硫酸钠(8.94g，62.71mmol)、盐酸羟胺(2.24g，31.35mmol)和1M盐酸(8.0mL)在水(60mL)中的混合液中加入水合氯醛(1.58g，9.41mmol)。将得到的混合液温至55℃，并搅拌6小时。当该混合液冷却至室温，形成固体沉淀物，并将其通过过滤收集，用水洗涤，并在真空下干燥，得到羟基亚氨基乙酰苯胺中间体，分小批量将其加入预热至55℃的浓硫酸(5.0mL)中。添加期间将该反应混合物的温度保持低于58℃。添加完成后，将该深色的混合物加热至80℃达10分钟，随后冷却至室温。然后将该混合液倾入碎冰中，搅动，并静置30分钟。通过过滤收集形成的沉淀物，将其用水洗涤，并在真空下干燥，得到7-氯靛红，为红褐色粉末。

流程F：(1R，3S)-5′-氯-3-甲基-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(33)的制备

步骤1：在冰浴中向D-色氨醇(500mg，2.27mmol)在11.3mL水和11.3mL丙酮中的混合液中加入碳酸钠(482mg，3.92mmol)，随后滴加入氯甲酸苄基酯(0.374mL，2.29mmol)。加入后，去掉冰浴，并将该反应混合液在室温搅拌2小时。使用浓HCl将该反应混合物酸化至pH 2，并用水(40mL)稀释。用EtOAc(2x60mL)萃取水层。然后用硫酸镁干燥合并的有机物，过滤，并在真空下浓缩。将残余物通过快速柱色谱，得到Cbz保护的中间体(428mg，50％)。

步骤2：将Cbz-保护的中间体(320mg，0.988mmol)和三乙胺(267μL，1.93mmol)在干燥二氯甲烷(2.78mL)中的溶液冷却至0℃。加入对-甲苯磺酰氯(199.6mg，1.05mmol)，并将该溶液在室温搅拌18小时。在真空下浓缩该反应混合物。将残余物通过快速柱色谱，得到相应的甲苯磺酸酯(580mg，100％)。

步骤3：将甲苯磺酸酯中间体(580mg，1.21mmol)溶于36mL无水乙醇中，并加入72.7mg氢氧化钯(II)催化剂。在1大气压H₂气氛下将该反应混合物在室温搅拌2小时。经过硅藻土过滤该反应混合物，并在真空下浓缩滤液。将残余物溶于EtOAc(50mL)中，用饱和NaHCO₃水溶液(50mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到S-胺(169mg，80％)。

步骤4：向S-吲哚胺(153mg，0.881mmol)在3.1mL干燥乙醇中搅拌着的溶液中加入5-氯靛红(176mg，0.969mmol)和对-甲苯磺酸(16.8mg，0.088mmol)。在密封管中将该溶液在110℃搅拌16小时。将该反应混合物在真空下浓缩。将残余物通过快速色谱柱，并使用石油醚通过沉降再次纯化，得到化合物33(135mg，45％)。

流程G：(1R，3S)-5′，7-二氯-6-氟-3-甲基-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(35)和(1R，3S)-5′-氯-6-氟-3-甲基-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(36)的制备

步骤1：在-20℃将POCl₃(2.43mL，26.53mmol)滴加入N，N-二甲基甲酰胺(15.0mL)中，并在-5℃以下搅拌一小时。在-20℃将6-氯-5-氟吲哚(3.0g，17.69mmol)在二甲基甲酰胺(5.0mL)中的溶液滴加入以上的反应混合液中。移去盐-冰浴。并将该反应混合物温至35℃，一小时后，将该反应混合物倾入冰中，并通过固体碳酸氢钠碱化，并用乙酸乙酯萃取。用水洗涤合并的有机层，然后浓缩，得到6-氯-5-氟-1H-吲哚-3-甲醛(3.4g，97％)，为浅棕色固体。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ10.02(s，1H)，8.10(d，1H，J＝9.5Hz)，7.87(s，1H)，7.49(d，1H，J＝5.5Hz)。

步骤2：将6-氯-5-氟-1H-吲哚-3-甲醛(4.0g，20.24mmol)在硝基乙烷(100mL)中的溶液(0.2M)与乙酸铵(1.32g，0.85mmol)回流4小时。将该反应混合物在真空下浓缩以除去硝基乙烷，用乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤。浓缩有机层，得到6-氯-5-氟-3-(2-硝基-丙烯基)-1H-吲哚(5.0g，97％)，为红橙色固体。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ8.77(s，1H)，8.32(s，1H)，7.58(d，1H，J＝2.5Hz)，7.54(d，1H，J＝9Hz)，7.50(d，1H，J＝5.9Hz)，2.52(s，3H)。

步骤3：在0℃将6-氯-5-氟-3-(2-硝基-丙烯基)-1H-吲哚(5.0g，19.63mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液加入氢化铝锂(2.92g，78.54mmol)在四氢呋喃(20mL)中的混悬液中，然后回流3小时。将该反应混合物冷却至0℃，并依据费希尔法淬灭。将该反应混合物经由硅藻土过滤，并浓缩滤液，得到2-(6-氯-5-氟-1H-吲哚-3-基)-1-甲基-乙基胺(4.7g粗品)，为粘稠褐色液体。该残余物未经进一步纯化地使用。¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ8.13(s，1H)，7.37(d，1H，6.Hz)，7.32(d，1H，J＝10Hz)，7.08(s，1H)，3.23-3.26(m，1H)，2.77-2.81(m，1H)，2.58-2.63(m，1H)，1.15(d，3H，J＝6.5Hz)。

步骤4：将2-(6-氯-5-氟-1H-吲哚-3-基)-1-甲基-乙基胺(4.7g，20.73mmol)、5-氯靛红(3.76g，20.73mmol)和对-甲苯磺酸(394mg，2.07mmol)在乙醇(75mL)中的混合液回流过夜。浓缩该反应混合物以除去乙醇，用乙酸乙酯稀释，并用饱和NaHCO₃水溶液洗涤。浓缩有机层，得到褐色残余物，将其经硅胶色谱(20％在己烷中的乙酸乙酯)纯化，得到相应的外消旋物(4.5g，56％)，为浅黄色固体。通过手性色谱将该外消旋物分离为其对映异构体，得到35。

化合物36能以相似的方式由5-氟吲哚得到。

或者35和36通过以下流程以对映异构纯的形式制备。

流程H：(1R，3S)-5′，7-二氯-6-氟-3-甲基-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(35)的供选择的制备

步骤1：向6-氯-5-氟吲哚(1.8g，10.8mmol)和Ac₂O(10mL)在AcOH(30mL)中的溶液中加入L-丝氨酸(2.2g，20.9mmol)，将该混合液加热至80℃。TLC指示反应完成后，将该混合液冷却至0℃，中和至pH 11，并用MTBE洗涤。将水相酸化至pH 2，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩。将残余物用色谱(石油醚/EtOAc 1∶1)纯化，得到2-乙酰基氨基-3-(6-氯-5-氟-1H-吲哚-3-基)-丙酸，为浅黄色固体(1.2g，收率37％)。

步骤2：将2-乙酰基氨基-3-(6-氯-5-氟-1H-吲哚-3-基)-丙酸(2.5g，8.4mmol)溶于NaOH水溶液(1N，10mL)中，并加入水(70mL)。将该混合液加热至37～38℃，并用HCl(1N)中和至pH 7.3-7.8。将L-氨基酰基转移酶(0.5g)加入该混合液中，并保持37-38℃和pH 7.3-7.8将其搅拌2天。将该混合液再加热至60℃达一小时，浓缩以除去部分的水，将其冷却，并过滤。将滤液调节至pH 5.89，并再次过滤。将滤液调节至pH 2.0，并用EtOAc萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，并将残余物用色谱(石油醚/EtOAc 1∶1EtOAc)纯化，得到R-2-乙酰基氨基-3-(6-氯-5-氟-1H-吲哚-3-基)-丙酸，为浅黄色固体(1.2g，收率48％)。

步骤3：将R-2-乙酰基氨基-3-(6-氯-5-氟-1H-吲哚-3-基)-丙酸(1.2g，4.0mmol)溶于HCl(6N，10mL)中，并将该混合液加热至回流达4小时，然后浓缩至干燥。将甲苯(50mL)加入残余物中，并浓缩至干燥以除去水和HCl。将该残余物在真空下干燥，然后溶于MeOH(20mL)中。在0℃向该溶液中滴加SOCl₂(0.5mL，6.8mmol)，并将该混合液搅拌过夜。除去溶剂后，将残余物溶于THF/水(40/10mL)中，并分批加入NaHCO₃(1.0g，11.9mmol)。碱化后，在0℃加入Boc₂O(1.2g，5.5mmol)，并将其在室温搅拌。TLC指示反应完成后，加入EtOAc，并分离，并用EtOAc萃取水层。用水和盐水洗涤合并的有机层，用Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，并将残余物用色谱(石油醚/EtOAc：5/1)纯化，得到460g R-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(6-氯-5-氟-1H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯，3个步骤的收率31％)。

步骤4：在0℃向R-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(6-氯-5-氟-1H-吲哚-3-基)-丙酸甲酯(460mg，1.2mmol)在干燥醚(20mL)中的溶液中分批加入LiAlH₄(92mg，2.4mmol)。将该混合液加热至回流达2小时。TLC指示反应完成后，冷却该混合液，并用Na₂SO₄小心地淬灭。过滤该混合液，并用饱和NH₄Cl水溶液和水洗涤滤液，用Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，得到粗制产物(400mg)，将其未经进一步纯化地使用。

步骤5：在0℃向该粗品产物(400mg，1.2mmol)和Et₃N(0.3mL，2.2mmol)在CH₂Cl₂(5mL)中的溶液中滴加MsCl(160mg，1.4mmol)。在室温将该混合液搅拌2小时。TLC指示反应完成后，将该混合液用水和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，并将残余物用色谱(石油醚/EtOAc 5∶1)纯化，得到甲磺酸(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(6-氯-5-氟-1H-吲哚-3-基)-丙酯，为浅黄色固体(300mg，2个步骤的收率57％)。

步骤6：在0℃向甲磺酸酯(300mg，0.7mmol)在干燥醚(20mL)中的溶液中分批加入LiAlH₄(55mg，1.4mmol)。将该混合液在室温搅拌过夜。TLC指示反应完成后，冷却该混合液，并用Na₂SO₄小心地淬灭。过滤该混合液，并将滤液用饱和水NH₄Cl和水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，并将残余物用色谱(石油醚/EtOAc 10∶1)纯化，得到[(S)-2-(6-氯-5-氟-1H-吲哚-3-基)-1-甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯，为浅黄色固体(200mg，收率87％)。

步骤7：将[(S)-2-(6-氯-5-氟-1H-吲哚-3-基)-1-甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(200mg，0.6mmol)在HCl/MeOH(10mL)中的溶液在室温搅拌。TLC指示反应完成后，浓缩该混合液以除去溶剂。向该残余物中加入EtOAc(50mL)，并用饱和的NaHCO₃将该混合液中和至pH 8～9，然后用EtOAc萃取。用Na₂SO₄干燥合并的有机相，过滤，浓缩，得到粗制的(S)-2-(6-氯-5-氟-1H-吲哚-3-基)-1-甲基-乙基胺，将其未经进一步纯化地使用。

步骤8：向(S)-2-(6-氯-5-氟-1H-吲哚-3-基)-1-甲基-乙基胺(120mg，0.5mmol)在EtOH(10mL)中的溶液中加入5-氯靛红(90mg，0.5mmol)和p-TsOH(8mg，0.04mmol)。在密封管中将该混合液在110℃加热16小时。TLC指示反应完成后，冷却该混合液，并浓缩。将残余物溶于EtOAc(20mL)中，并用NaOH(1N)和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，并将残余物用色谱(石油醚/EtOAc 5∶1)纯化，得到36(150mg，两个步骤的收率64％)。

实施例

用以下实施例描述本发明。应理解本发明不限于这些实施例。当没有另外指明时，本发明化合物为游离碱形式。

实施例13-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-丙基胺

标题化合物可依据流程A由4-(1H-吲哚-3-基)-丁-2-酮制备。

3-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-丙基胺：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ10.71(s，1H)，7.50(d，J＝7.5Hz，1H)，7.31(d，J＝8.1Hz，1H)，7.08(d，J＝2.1Hz，1H)，7.04(td，J＝8.1，1.5Hz，1H)，6.95(td，J＝7.2，1.2Hz，1H)，2.81(m，1H)，2.70(m，2H)，1.61(m，2H)，1.02(d，J＝6.3Hz，3H)；MS(ESI)m/z189.0(M+H⁺)。

实施例22-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-乙基胺

标题化合物可依据流程A使用相同或类似的合成技术和/或用作为选择的试剂替换而制备。

2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-乙基胺：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ10.79(s，1H)，7.51(d，J＝7.8Hz，1H)，7.33(dd，J＝7.8，0.9Hz，1H)，7.11(d，J＝2.1Hz，1H)，7.04(td，J＝7.8，1.2Hz，1H)，6.95(td，J＝6.9，0.9Hz，1H)，3.07(m，1H)，2.62(m，2H)，0.98(d，J＝6.3Hz，3H)；MS(ESI)m/z175.0(M+H⁺)。

实施例33-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺

标题化合物可依据流程B的步骤1由3-(1H-吲哚-3-基)丙酸制备。

3-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ10.73(s，1H)，7.52(d，J＝9Hz，1H)，7.32(dt，J＝7.8Hz，0.9Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.09-6.94(m，3H)，6.73(s，1H)，2.90(t，J＝8.1Hz，2H)，2.41(t，J＝7.5Hz，2H)；MS(ESI)m/z189.0(M+H⁺)。

实施例43-(1H-吲哚-3-基)-丙基胺

标题化合物可依据流程B由3-(1H-吲哚-3-基)丙酸制备。

3-(1H-吲哚-3-基)丙基胺：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ10.71(s，1H)，7.50(d，J＝7.5Hz，1H)，7.32(td，J＝8.4，0.9Hz，1H)，7.08(d，J＝1.8Hz，1H)，7.04(td，J＝8.1，1.2Hz，1H)，6.95(td，J＝7.2，0.9Hz，1H)，2.69(m，2H)，2.59(m，2H)，1.71(m，2H)；MS(ESI)m/z175.0(M+H⁺)。

实施例5[3-(1H-吲哚-3-基)-丙基]-甲基-胺

标题化合物可依据流程B使用相同或类似的合成技术和/或用作为选择的试剂替换而制备。

[3-(1H-吲哚-3-基)-丙基]-甲基-胺：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ10.72(s，1H)，7.49(d，J＝7.8Hz，1H)，7.31(d，J＝8.4Hz，1H)，7.08(d，J＝2.1Hz，1H)，7.04(td，J＝6.9，1.2Hz，1H)，6.95(td，J＝6.9，1.2Hz，1H)，2.69(t，J＝7.5Hz，2H)，2.52(t，J＝7.5Hz，2H)，2.28(s，3H)，1.76(m，2H)；MS(ESI)m/z 189.0(M+H⁺)。

实施例64-(1H-吲哚-3-基)-丁基胺

4-(1H-吲哚-3-基)-丁基胺：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ10.71(s，1H)，7.49(d，J＝7.5Hz，1H)，7.31(d，J＝7.5Hz，1H)，7.08(d，J＝2.1Hz，1H)，7.04(td，J＝7.8，1.2Hz，1H)，6.95(td，J＝7.8，1.2Hz，1H)，2.67(t，J＝7.5Hz，2H)，2.56(t，J＝6.9Hz，2H)，1.65(m，2H)，1.41(m，2H)；MS(ESI)m/z 189.0(M+H⁺)。

实施例75′-溴-3-甲基-3，4，5，10-四氢-2H-螺[氮杂

并[3，4-b]吲哚-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(1)

化合物1可依据流程C由3-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-丙基胺制备。

5′-溴-3-甲基-3，4，5，10-四氢-2H-螺[氮杂并[3，4-b]吲哚-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮：¹H NMR(600MHz，DMSO-d₆)：δ10.45(s，1H)，9.98(s，1H)，8.14(s，1H)，7.46(d，J＝8.4Hz，2H)，7.26(s，1H)，7.16(d，J＝8.4Hz，1H)，6.70(t，J＝7.2Hz，1H)，6.95(t，J＝7.2Hz，1H)，6.87(d，J＝8.4Hz，1H)，3.89(bs，1H)，3.11(m，1H)，2.87(m，1H)，2.07(m，1H)，1.65(m，1H)，1.05(d，J＝6.6Hz，3H)；MS(ESI)m/z 397.0(M+H⁺)。

实施例8

5′-氯-3-甲基-3，4，5，10-四氢-2H-螺[氮杂

并[3，4-b]吲哚-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(2)

化合物2可依据流程C使用相同或类似的合成技术和/或用作为选择的试剂替换而制备。

5′-氯-3-甲基-3，4，5，10-四氢-2H-螺[氮杂

并[3，4-b]吲哚-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ10.43(s，1H)，9.95(s，1H)，8.25(s，1H)，7.46(dd，J＝6.6，1.8Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.1，2.4Hz，1H)，7.16(m，2H)，6.96(m，2H)，6.91(d，J＝8.1Hz，1H)，3.89(m，1H)，3.11(m，1H)，2.86(m，1H)，2.07(m，1H)，1.64(m，1H)，1.04(d，J＝6.6Hz，3H)；MS(ESI)m/z 352.0(M+H⁺)。

实施例9

5′-氟-3-甲基-3，4，5，10-四氢-2H-螺[氮杂

并[3，4-b]吲哚-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(3)

化合物3可依据流程C使用相同或类似的合成技术和/或用作为选择的试剂替换而制备。

5′-氟-3-甲基-3，4，5，10-四氢-2H-螺[氮杂

并[3，4-b]吲哚-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ10.32(s，1H)，9.91(s，1H)，8.14(s，1H)，7.45(dd，J＝6.6，1.8Hz，1H)，7.19-7.06(m，2H)，7.03-6.90(m，3H)，6.88(dd，J＝8.7，4.2Hz，1H)，3.92(m，1H)，3.13(m，1H)，2.88(m，1H)，2.07(m，1H)，1.63(m，1H)，1.05(d，J＝6.9Hz，3H)；MS(ESI)m/z 336.0(M+H⁺)。

实施例10

3-甲基-3，4，5，10-四氢-2H-螺[氮杂

并[3，4-b]吲哚-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(4)

化合物4可依据流程C使用相同或类似的合成技术和/或用作为选择的试剂替换而制备。

3-甲基-3，4，5，10-四氢-2H-螺[氮杂

并[3，4-b]吲哚-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ11.71(s，1H)，10.50(s，1H)，8.31(s，1H)，7.50(d，J＝7.2Hz，1H)，7.25-7.16(m，2H)，7.00-6.81(m，5H)，4.16-4.07(m，1H)，2.78-2.53(m，2H)，1.94-1.75(m，2H)，1.33(d，J＝6.0Hz，3H)ppm；MS(ESI)m/z 318.0(M+H⁺)。

实施例11

5′-溴-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(5)

化合物5可依据流程C使用相同或类似的合成技术和/或用作为选择的试剂替换而制备。

5′-溴-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ10.56(s，1H)，10.47(s，1H)，8.17(s，1H)，7.44(m，2H)，7.18(s，1H)，7.17(d，J＝7.8Hz，1H)，7.00(m，2H)，6.89(d，J＝8.4Hz，1H)，3.57(m，1H)，3.09(m，1H)，2.76(m，2H)；MS(ESI)m/z 369.0(M+H⁺)。

实施例12

5′-氯-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(6)

化合物6可依据流程C使用相同或类似的合成技术和/或用作为选择的试剂替换而制备。

5′-氯-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ10.57(s，1H)，10.48(s，1H)，7.47(d，J＝7.2Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.1，2.1Hz，1H)，7.19(d，J＝7.8Hz，1H)，7.09(d，J＝2.1Hz，1H)，7.02(m，2H)，6.95(d，J＝8.1Hz，1H)，3.59(m，1H)，3.12(m，2H)，2.80(m，1H)；MS(ESI)m/z324.0(M+H⁺)。

实施例13

5′-氯-3-甲基-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(7)

化合物7可依据流程C使用相同或类似的合成技术和/或用作为选择的试剂替换而制备。

5′-氯-3-甲基-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ10.45(s，1H)，10.42(s，1H)，7.43(d，J＝7.2Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.16(d，J＝7.2Hz，1H)，7.03(d，J＝2.4Hz，1H)，6.99(m，1H)，6.92(d，J＝8.4Hz，2H)，3.93(m，1H)，3.05(d，J＝6.3Hz，1H)，2.79(dd，J＝15.0，3.6Hz，1H)，2.41(dd，J＝15.0，10.5Hz，1H)，1.18(d，J＝6.3Hz，3H)；MS(ESI)m/z338.0(M+H⁺)。

实施例14

5′-溴-3，4，5，10-四氢-2H-螺[氮杂

并[3，4-b]吲哚-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(8)

化合物8可依据流程C使用相同或类似的合成技术和/或用作为选择的试剂替换而制备。

5′-溴-3，4，5，10-四氢-2H-螺[氮杂

并[3，4-b]吲哚-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ10.58(bs，1H)，10.11(s，1H)，7.46(m，2H)，7.26(d，J＝2.1Hz，1H)，7.16(dd，J＝6.6，1.2Hz，1H)，6.97(m，2H)，6.89(d，J＝8.4Hz，1H)，3.46(m，1H)，3.01(m，3H)，1.98(m，2H)；MS(ESI)m/z383.0(M+H⁺)。

实施例155′-氯-2，3，4，5，6，11-六氢螺[吖辛因并[3，4-b]吲哚-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(9)

化合物9可依据流程C使用相同或类似的合成技术和/或用作为选择的试剂替换而制备。

5′-氯-2，3，4，5，6，11-六氢螺[吖辛因并[3，4-b]吲哚-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ10.54(s，1H)，8.45(bs，1H)，7.47(d，J＝7.8Hz，1H)，7.43(d，J＝2.1Hz，1H)，7.33(m，2H)，7.05(m，2H)，6.96(m，1H)，2.54(m，1H)，2.40(m，3H)，1.39(m，4H)；MS(ESI)m/z 352.0(M+H⁺)。

实施例16

1′-苄基-5′-氯-3，4，5，10-四氢-2H-螺[氮杂

并[3，4-b]吲哚-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(10)

化合物10可依据流程C使用相同或类似的合成技术和/或用作为选择的试剂替换而制备。

1′-苄基-5′-氯-3，4，5，10-四氢-2H-螺[氮杂

并[3，4-b]吲哚-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ10.13(s，1H)，7.49(d，J＝7.2Hz，1H)，7.34(m，5H)，7.29(m，1H)，7.25(d，J＝2.1Hz，1H)，7.18(d，J＝7.2Hz，1H)，6.99(m，3H)，4.92(dd，J＝77.1，16.2Hz，2H)，3.51(m，1H)，3.07(m，3H)，2.02(m，2H)；MS(ESI)m/z 429.0(M+H⁺)。

实施例17

(1S，3S)-5′-氯-3-(羟基甲基)-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(11)

化合物11可依据流程C使用相同或类似的合成技术和/或用作为选择的试剂替换而制备。

(1S，3S)-5′-氯-3-(羟基甲基)-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ10.49(s，1H)，10.45(s，1H)，7.45(d，J＝6.9Hz，1H)，7.33(dd，J＝8.1，2.1Hz，1H)，7.17(m，1H)，7.07-6.91(m，4H)，4.65(t，J＝5.4Hz，1H)，3.92(m，1H)，3.50(t，J＝5.4Hz，1H)，2.89(m，1H)，2.80(dd，J＝15.0，3.6Hz，1H)，2.44(m，1H)；MS(ESI)m/z354.0(M+H⁺)。

实施例18

5′-溴-3-甲基-2′-氧代-4，5-二氢-2H-螺[氮杂

并[3，4-b]吲哚-1，3′-吲哚]-1′，10(2′H，3H)-二甲酸二叔丁基酯(12)

化合物12可依据流程C的步骤1和2制备。

5′-溴-3-甲基-2′-氧代-4，5-二氢-2H-螺[氮杂

并[3，4-b]吲哚-1，3′-吲哚]-1′，10(2′H，3H)-二甲酸二叔丁基酯：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ7.71(m，3H)，7.51(dd，J＝8.6，2.1Hz，1H)，7.30(m，2H)，6.99(d，J＝2.1Hz，1H)，3.10(m，2H)，2.87(m，1H)，2.16(m，1H)，1.63(m，1H)，1.57(s，9H)，1.33(s，9H)，1.00(d，J＝6.6Hz，3H)；MS(ESI)m/z597.0(M+H⁺)。

实施例19

5′-溴-3-甲基-2′-氧代-3，4，5，10-四氢-2H-螺[氮杂并[3，4-b]吲哚-1，3′-吲哚]-1′(2′H)-甲酸叔丁基酯(13)

化合物13可依据流程C制备。

5′-溴-3-甲基-2′-氧代-3，4，5，10-四氢-2H-螺[氮杂

并[3，4-b]吲哚-1，3′-吲哚]-1′(2′H)-甲酸叔丁基酯：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ10.33(s，1H)，7.70(d，J＝7.5Hz，1H)，7.64(d，J＝7.2Hz，1H)，7.28(m，3H)，6.83(d，J＝2.1Hz，1H)，6.74(d，J＝8.4Hz，1H)，3.47(m，1H)，2.97(m，1H)，2.82(m，1H)，2.37(m，1H)，1.65(m，1H)，1.30(s，9H)，1.02(d，J＝6.6Hz，3H)；MS(ESI)m/z497.0(M+H⁺)。

实施例20

(1S，3S)-5′-溴-2′-氧代-1′，2，2′，3，4，9-六氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-3-甲酸甲酯(14)

化合物14可依据流程C使用相同或类似的合成技术和/或用作为选择的试剂替换而制备。

(1S，3S)-5′-溴-2′-氧代-1′，2，2′，3，4，9-六氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-3-甲酸甲酯：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ10.60(s，1H)，10.54(s，1H)，7.50-7.46(m，2H)，7.28(d，J＝2.1Hz，1H)，7.18(d J＝7.8Hz，1H)，7.08-6.96(m，2H)，6.90(d，J＝8.1Hz，1H)，4.73-4.66(m，1H)，3.71(s，3H)，3.51(d，J＝7.2Hz，1H)，3.08(dd，J＝3.9，15.0Hz，1H)，2.88(dd，J＝11.1，15.2Hz，1H)；MS(ESI)m/z427.0(M+H)⁺。

实施例21

(1S，3S)-5′-溴-2′-氧代-1′，2，2′，3，4，9-六氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-3-甲酸乙酯(15)

化合物15可依据流程C使用相同或类似的合成技术和/或用作为选择的试剂替换而制备。

(1S，3S)-5′-溴-2′-氧代-1′，2，2′，3，4，9-六氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-3-甲酸乙酯：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ10.59(s，1H)，10.54(s，1H)，7.50-7.46(m，2H)，7.29(d，J＝2.1Hz，1H)，7.18(d，J＝7.8Hz，1H)，7.08-6.96(m，2H)，6.90(d，J＝8.1Hz，1H)，4.70-4.63(m，1H)，4.18(q，J＝7.2Hz，2H)，3.47(d，J＝6.9Hz，1H)，3.08(dd，J＝4.2，15.0Hz，1H)，2.87(dd，J＝11.1，15.0Hz，1H)，1.26(t，J＝6.9Hz，3H)；MS(ESI)m/z441.0(M+H)⁺。

实施例22

(1S，3R)-5′-氯-2′-氧代-1′，2，2′，3，4，9-六氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-3-甲酸甲酯(16)

化合物16可依据流程C使用相同或类似的合成技术和/或用作为选择的试剂替换而制备。

(1S，3R)-5′-氯-2′-氧代-1′，2，2′，3，4，9-六氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-3-甲酸甲酯：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ10.59(s，1H)，10.54(s，1H)，7.50-7.46(m，2H)，7.28(d，J＝2.1Hz，1H)，7.18(d，J＝7.8Hz，1H)，7.08-6.96(m，2H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，4.73-4.66(m，1H)，3.71(s，3H)，3.51(d，J＝6.9Hz，1H)，3.08(dd，J＝3.9，15.0Hz，1H)，2.88(dd，J＝11.1，15.3Hz，1H)；MS(ESI)m/z 427.0(M+H)⁺。

实施例23

(1S，3R)-5′-氯-2′-氧代-1′，2，2′，3，4，9-六氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-3-甲酸乙酯(17)

化合物17可依据流程C使用相同或类似的合成技术和/或用作为选择的试剂替换而制备。

(1S，3R)-5′-氯-2′-氧代-1′，2，2′，3，4，9-六氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-3-甲酸乙酯：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ10.59(s，1H)，10.54(s，1H)，7.50-7.46(m，2H)，7.29(d，J＝1.8Hz，1H)，7.18(d，J＝7.8Hz，1H)，7.08-6.96(m，2H)，6.90(d，J＝8.1Hz，1H)，4.70-4.63(m，1H)，4.18(q，J＝7.2Hz，2H)，3.47(d，J＝6.9Hz，1H)，3.07(dd，J＝4.5，15.2Hz，1H)，2.87(dd，J＝11.1，15.0Hz，1H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)ppm；MS(ESI)m/z 441.0(M+H)⁺。

实施例24

(1S，3R)-5′-氯-3-(羟基甲基)-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(18)

化合物18可依据流程C使用相同或类似的合成技术和/或用作为选择的试剂替换而制备。

(1S，3R)-5′-氯-3-(羟基甲基)-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ10.49(s，1H)，10.45(s，1H)，7.45(d，J＝6.9Hz，1H)，7.32(dd，J＝2.1，8.3Hz，1H)，7.17(d，J＝7.2Hz，1H)，7.06-6.92(m，4H)，4.64(t，J＝6.0Hz，1H)，3.95-3.86(m，1H)，3.49(t，J＝5.7Hz，1H)，2.90(d，J＝6Hz，1H)，2.80(dd，J＝3.9，14.9Hz，1H)，2.45-2.40(m，1H)；MS(ESI)m/z354.0(M+H)⁺

实施例25

5′-溴-1′，3-二甲基-3，4，5，10-四氢-2H-螺[氮杂

并[3，4-b]吲哚-1，3′-吲哚]-2′酮(19)

化合物19可依据流程C使用相同或类似的合成技术和/或用作为选择的试剂替换而制备。

5′-溴-1′，3-二甲基-3，4，5，10-四氢-2H-螺[氮杂

并[3，4-b]吲哚-1，3′-吲哚]-2′-酮：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ9.99(s，1H)，7.56(dd，J＝2.1，8.6Hz，1H)，7.48-7.45(m，1H)，7.30(d，J＝2.1Hz，1H)，7.16-7.13(m，1H)，7.07(d，J＝8.4Hz，1H)7.02-6.92(m，2H)，3.93-3.85(m，1H)，3.21-3.12(m，4H)，2.93-2.84(m，2H)，2.11-1.99(m，1H)，1.71-1.59(m，1H)，1.03(d，J＝6.9Hz，3H)；MS(ESI)m/z413.0(M+H)⁺

实施例26

(4S，6S)-5′-氯-6-(羟基甲基)-3，5，6，7-四氢螺[咪唑并[4，5-c]吡啶-4，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(20)

化合物20可依据流程C使用相同或类似的合成技术和/或用作为选择的试剂替换而制备。

(4S，6S)-5′-氯-6-(羟基甲基)-3，5，6，7-四氢螺[咪唑并[4，5-c]吡啶-4，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮：¹H NMR(300MHz，CD₃OD-d₄)：δ8.23(s，1H)，7.54(s，1H)，7.28(dd，J＝8.4Hz，J＝2.1Hz，1H)，7.11(d，J＝2.1Hz，1H)，6.92(d，J＝9Hz，1H)，4.16(m，1H)，3.65(m，2H)，2.79(dd，J＝15.3Hz，J＝4.2Hz，1H)，2.61(m，1H)；MS(ESI)m/z(M+H)⁺。

实施例27

5′-溴-3-甲基-2′-氧代-1′，2，2′，3，4，5-六氢-10H-螺[氮杂

并[3，4-b]吲哚-1，3′-吲哚]-10-甲酸叔丁基酯(21)

向化合物1(10mg，0.025mmol)在干燥二氯甲烷(0.3mL)中的溶液中加入三乙胺(7.0μL，0.05mmol)和二碳酸二叔丁酯(5.51mg，0.025mmol)。在氩气氛下将得到的混合液在室温搅拌60小时，然后浓缩至干燥。将残余物通过快速柱色谱(硅胶，己烷∶EtOAc，20∶1)，得到化合物21(3.3mg，44％)为白色固体。

5′-溴-3-甲基-2′-氧代-1′，2，2′，3，4，5-六氢-10H-螺[氮杂

并[3，4-b]吲哚-1，3′-吲哚]-甲酸叔丁基酯：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ10.17(s，1H)，7.81(d，J＝8.7Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，7.49(d，J＝6.9Hz，1H)，7.30(d，J＝2.1Hz，1H)，7.15(d，J＝9.0Hz，1H)，6.99(m，2H)，3.78(m，1H)，3.15(m，1H)，2.86(m，1H)，2.03(m，1H)，1.65(m，1H)，1.57(s，9H)，1.05(d，J＝6.6Hz，3H)ppm；MS(ESI)m/z 497.0(M+H⁺)。

实施例28

5′-溴-1′，3，10-三甲基-3，4，5，10-四氢-2H-螺[氮杂

并[3，4-b]吲哚-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(22)

在室温氩气氛下向化合物1(15mg，0.038mmol)在干燥DMF(0.4mL)中的溶液中加入NaH(5.3mg，0.133mmol)。将该溶液在室温搅拌30分钟，溶液变为暗红色。然后将碘甲烷(9.43μL，0.152mmol)加入该反应混合液中，并将该混合液在室温再搅拌1小时。然后将该反应混合物浓缩至干燥，并加入水(10mL)。用EtOAc(3x15mL)萃取水层。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，并在真空下浓缩。将残余物通过快速柱色谱(硅胶，己烷∶EtOAc，8∶2)，得到化合物22(10.3mg，64％)，为白色固体。

5′-溴-1′，3，10-三甲基-3，4，5，10-四氢-2H-螺[氮杂

并[3，4-b]吲哚-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ7.57(m，2H)，7.25(d，J＝7.8Hz，1H)，7.16-6.98(m，4H)，3.74(m，1H)，3.24(s，3H)，3.01(d，J＝5.7Hz，1H)，2.96(s，3H)，2.88(m，1H)，2.02(m，1H)，1.63(m，1)，1.00(d，J＝6.6Hz，3H)；MS(ESI)m/z 425.0(M+H⁺)。

实施例29

5′-溴-10-[(3-溴苯基)羰基]-3-甲基-3，4，5，10-四氢-2H-螺[氮杂

并[3，4-b]吲哚-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(23)

向化合物1(30mg、0.076mmol)在干燥二氯甲烷(0.8mL)中的溶液中加入三乙胺(31.48μL，0.228mmol)、3-溴-苯甲酰基氯(59.8μL，0.456mmol)和4-二甲基氨基吡啶(13.9mg，0.114mmol)。在室温将得到的混合液搅拌16小时，然后浓缩至干燥。将残余物通过快速柱色谱(硅胶，0％-10％在己烷中的EtOAc)，得到化合物23(15.3mg，37％)，为白色固体。

5′-溴-10-[(3-溴苯基)羰基]-3-甲基-3，4，5，10-四氢-2H-螺[氮杂

并[3，4-b]吲哚-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ10.44(s，1H)，7.97(s，1H)，7.92(d，J＝8.7Hz，1H)，7.81(d，J＝8.1Hz，1H)，7.75(d，J＝8.1Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，7.49(d，J＝8.1Hz，2H)，7.34(d，J＝2.1Hz，1H)，7.16(d，J＝7.5Hz，1H)，6.99(m，2H)，3.63(m，1H)，3.45(m，1H)，2.83(m，1H)，1.96(m，1H)，1.66(m，1H)，1.12(d，J＝6.6Hz，3H)；MS(ESI)m/z 580.0(M+H⁺)。

实施例30

5′-溴-3-甲基-10-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-3，4，5，10-四氢-2H-螺[氮杂

并[3，4-b]吲哚-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(24)

向化合物1(20mg，0.05mmol)在0.5mL干燥二氯甲烷中的溶液中加入三乙胺(14.0μL，0.101mmol)，随后加入4-(三氟甲氧基)苯磺酰氯(20.6μL，0.121mmol)和4-二甲基氨基吡啶(12.3mg，0.101mmol)。在氩气氛下将该溶液在室温搅拌16小时。将该反应混合物浓缩至干燥。将该粗品混合物通过快速色谱柱，得到化合物24(9.1mg，29％)。

并[3，4-b]吲哚-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ10.1(s，1H)，8.17(d，J＝9.0Hz，2H)，7.83(d，J＝9.0Hz，1H)，7.73(dd，J＝2.1，8.7Hz，1H)，7.65(d，J＝8.7Hz，2H)，7.47(d，J＝7.5Hz，1H)，7.31(d，J＝2.1Hz，1H)，7.13(d，J＝8.1Hz，1H)，7.05-6.93(m，2H)，3.48-3.38(m，1H)，3.11-3.02(m，1H)，2.83-2.74(m，1H)，2.03-1.95(m，1H)，1.65-1.57(m，1H)，0.87(d，J＝6.6Hz，3H)；MS(ESI)m/z621.0(M+H)⁺。

实施例31

5′-溴-10-[(4-甲氧基苯基)羰基]-3-甲基-3，4，5，10-四氢-2H-螺[氮杂

并[3，4-b]吲哚-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(25)

化合物25可使用如以上实施例30中所述的相同或类似的合成技术和/或用作为选择的试剂替代而制备。

并[3，4-b]吲哚-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ10.4(s，1H)，7.80-7.75(m，2H)，7.72(s，1H)，7.65(dd，J＝1.8，8.7Hz，1H)，7.50(d，J＝6.9Hz，1H)，7.33(d，J＝1.8Hz，1H)，7.18-7.13(m，1H)，7.06-7.02(m，3H)，7.01-6.96(m，1H)，3.84(s，3H)，3.72-3.65(m，1H)，3.24-3.14(m，1H)，2.88-2.79(m，1H)，2.06-1.95(m，1H)，1.74-1.62(m，1H)，1.17(d，J＝6.6Hz，3H)ppm；MS(ESI)m/z531.0(M+H)⁺。

实施例32

(1R，3S)-9-(3-氨基丙基)-5′-氯-3-甲基-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(26)

化合物26可使用如以上流程F中所述的相同或类似的合成技术和/或用作为选择的试剂替代而制备。

(1R，3S)-9-(3-氨基丙基)-5′-氯-3-甲基-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮：¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.81(bs，1H)，11.22(bs，1H)，10.95(bs，1H)，7.93(s，1H)，7.67(m，1H)，7.61(m 1H)，7.50(m，2H)，7.45(m，3H)，4.41(bs，1H)，3.72(m，1H)，3.47(m，1H)，3.17(m，1H)，2.78(m，3H)，1.16(m，3H)；MS(ESI)m/z 395.2(M+H)⁺。

实施例33

N-{3-[(1R，3S)-5′-氯-3-甲基-2′-氧代-1′，2′，3，4-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-9(2H)-基]丙基}乙酰胺(27)

化合物27可使用如以上流程F中所述的相同或类似的合成技术和/或用作为选择的试剂替代而制备。

N-{3-[(1R，3S)-5′-氯-3-甲基-2′-氧代-1′，2′，3，4-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-9(2H)-基]丙基}乙酰胺：¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.65(s，1H)，8.13(s，1H)，7.67(m，1H)，7.50(d，J＝8.0Hz，1H)，7.34(m，2H)，7.08(m，3H)，4.07(m，1H)，3.72(m，1H)，3.47(m，1H)，3.17(d，J＝4.0Hz，1H)，2.78(m，3H)，1.78(s，3H)，1.16(d，J＝8.0Hz，3H)；MS(ESI)m/z 437.3(M+H)⁺。

实施例34

(3S，11a′S)-5-氯-3′，3′-二甲基-1′，6′，11′，11a′-四氢螺[吲哚-3，5′-[1，3]唑并[3′，4′：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚]-2(1H)酮(28)

在室温向化合物11(15mg，0.04mmol)在二氯甲烷∶2，2-二甲氧基丙烷的混合液(1mL∶0.5mL)中的溶液中加入催化量的对甲苯磺酸吡啶盐。将得到的混合液在环境温度搅拌16小时，然后在真空下浓缩。将残余物通过快速柱色谱(硅胶，10％-40％在己烷中的EtOAc)，得到化合物28(7mg，42％)为白色固体。

(3S，11a′∶-5-氯-3′，3′-二甲基-1′，6′，11′，11a′-四氢螺[吲哚-3，5′-[1，3]

唑并[3′，4′：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚]-2(1H)-酮：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ10.49(s，1H)，10.45(s，1H)，7.46(d，J＝6.9Hz，1H)，7.33(dd，J＝8.1，2.4Hz，1H)，7.17(d，J＝7.5Hz，1H)，7.07-6.59(m，3H)，6.93(d，J＝8.7Hz，1H)，4.03(m，1H)，3.43(m，2H)，2.97(d，J＝6.3Hz，1H)，2.86(dd，J＝15.0，3.9Hz，1H)，1.29(s，6H)；MS(ESI)m/z 395.0(M+H)⁺。

实施例35

3-甲基-5′-苯基-3，4，5，10-四氢-2H-螺[氮杂

并[3，4-b]吲哚-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(29)

将化合物1(7mg，0.018mmol)、苯硼酸(2.6mg，0.021mmol)和四(三苯基膦)钯(2mg，0.002mmol)在DMF(2mL)/2N碳酸氢钠水溶液(0.5mL)中的混合液在微波反应器中在130℃搅拌20分钟。冷却至室温后，将该反应混合物用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将残余物通过快速柱色谱(硅胶，30％在己烷中的EtOAc)，得到化合物29(2.3mg，33％)，为白色固体。

3-甲基-5′-苯基-3，4，5，10-四氢-2H-螺[氮杂

并[3，4-b]吲哚-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ10.39(s，1H)，9.34(s，1H)，7.77(m，1H)，7.59(m，2H)，7.42(m，4H)，7.29(q，J＝7.5Hz，1H)，7.16(m，1H)，6.99(d，J＝7.8Hz，1H)，6.95(m，2H)，3.92(m，1H)，3.16(m，1H)，2.91(m，1H)，2.11(m，1H)，1.67(m，1H)，1.06(d，J＝6.6Hz，3H)；MS(ESI)m/z394.0(M+H)⁺。

实施例36

3-甲基-5′-[4-(三氟甲基)苯基]-3，4，5，10-四氢-2H-螺[氮杂

并[3，4-b]吲哚-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(30)

化合物30可使用如以上在实施例34中所述的相同或类似的合成技术和/或用作为选择的试剂替代而制备。

3-甲基-5′-[4-(三氟甲基)苯基]-3，4，5，10-四氢-2H)螺[氮杂

并[3，4-b]吲哚-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ10.48(s，1H)，9.96(s，1H)，7.84(s，1H)，7.81(s，1H)，7.75-7.66(m，3H)，7.53(d，J＝1.8Hz，1H)，7.47-7.44(m，1H)，7.18-7.14(m，H)，7.03(d，J＝8.1Hz，1H)，6.99-6.91(m，2H)，3.98-3.86(m，1H)，3.21-3.12(m，1H)，2.96-2.87(m，1H)，2.15-2.08(m，1H)，1.73-1.61(m，1H)，1.06(d，J＝6.6Hz，3H)；MS(ESI)m/z 462.0(M+H)⁺。

实施例37

3-甲基-5′-(4-苯氧基苯基)-3，4，5，10-四氢-2H-螺[氮杂

并[3，4-b]吲哚-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(31)

化合物31可使用如以上在实施例34中所述的相同或类似的合成技术和/或用作为选择的试剂替代而制备。

3-甲基-5′-(4-苯氧基苯基)-3，4，5，10-四氢-2H-螺[氮杂

并[3，4-b]吲哚-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ10.4(s，1H)，9.94(s，1H)，7.61-7.56(m，3H)，7.47-7.35(m，4H)，7.17-7.10(m，2H)，7.04-7.00(m，5H)，6.97-6.91(m，2)，3.98-3.84(m，1H)，3.21-3.12(m，1H)，2.96-2.86(m，1H)，2.14-2.07(m，1)，1.72-1.62(m，1H)，1.06(d，J＝6.6Hz，3H)；MS(ESI)m/z 486.0(M+H)⁺。

实施例38

5′-氯-6-甲氧基-3，3-二甲基-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(32)

化合物32可依据流程D制备。

5′-氯-6-甲氧基-3，3-二甲基-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ10.5(s，1H)，10.3(s，1H)，7.27(dd，J＝2.1，7.2Hz，1H)，7.05(d，J＝8.7Hz，1H)，6.99(d，J＝2.4Hz，1H)，6.94(d，J＝2.4Hz，1H)，6.89(d，J＝8.4Hz，1H)，6.66(dd，J＝2.4，6.3Hz，1H)，3.75(s，3H)，2.71(q，J＝12.3Hz，2H)，1.30(s，3H)，1.28(s，3H)；MS(ESI)m/z 382.0(M+H)⁺。

实施例39

5′-氯-3，3-二甲基-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(33)

化合物33可使用如以上在实施例37中所述的相同或类似的合成技术和/或用作为选择的试剂替代而制备。

5′-氯-3，3-二甲基-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ10.55(s，1H)，10.51(s，1H)，7.44(d，J＝7.51Hz，1H)，7.28(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，7.17(d，J＝8.1Hz，1H)，7.05-6.99(m，3H)，6.96-6.89(m，1H)，2.74(q，J＝12.3Hz，1H)，1.30(s，3H)，1.29(s，3H)；MS(ESI)m/z 352.0(M+H)⁺。

实施例40 7-氯靛红

标题化合物可依据流程E制备。

7-氯靛红：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ11.45(s，1H)，7.67(dd，J＝0.90，7.95Hz，1H)，7.49(dt，J＝0.60，7.2Hz，1H)，7.08(dd，J＝7.50，7.78Hz，1H)；MS(ESI)m/z 180.0(M+H)⁺。

实施例41 5-甲氧基靛红

标题化合物可依据流程E使用相同或类似的合成技术和/或用作为选择的试剂替换而制备。

5-甲氧基靛红：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ10.83(s，1H)，7.19(dd，J＝2.7，8.6Hz，1H)，7.08(d，J＝1.8Hz，1H)，6.85(d，J＝8.7Hz，1H)，3.75(s，3H)；MS(ESI)m/z 178.0(M+H)⁺。

实施例426-甲氧基靛红

6-甲氧基靛红：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ10.96(s，1H)，7.49(d，J＝8.4Hz，1H)，6.59(dd，J＝2.4，8.4，1H)，6.40(d，J＝2.4Hz，1H)，3.88(s，3H)；MS(ESI)m/z 178.0(M+H)⁺。

实施例437-(三氟甲基)靛红

7-(三氟甲基)靛红：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ11.44(s，1H)，7.85(dd，J＝8.1Hz，1H)，7.78(d，J＝7.5Hz，1H)，7.23(t，J＝7.8Hz，1H)；MS(ESI)m/z 214.0(M+H)⁺。

实施例445-(叔丁基)靛红

5-(叔丁基)靛红：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ10.95(s，1H)，7.65(dd，J＝1.8，8.3Hz，1H)，7.48(d，J＝2.1Hz，1H)，6.87(d，J＝8.1Hz，1H)，1.26(s，9H)；MS(ESI)m/z 204.0(M+H)⁺。

实施例456，7-二氯靛红

6，7-二氯靛红：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ11.63(s，1H)，7.51(dd，J＝0.90，7.95Hz，1H)，7.33(d，J＝7.80Hz，1H)；MS(ESI)m/z 216.0(M+H)⁺。

实施例464，7-二氯靛红

4，7-二氯靛红：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ11.60(s，1H)，7.65(d，J＝9Hz，1H)，7.09(d，J＝8.7Hz，1H)；MS(ESI)m/z214.0(M+H)⁺。

实施例47

(1R，3S)-5′-氯-3-甲基-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(34)

化合物34可依据流程F制备。

(1R，3S)-5′-氯-3-甲基-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮：¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ10.45(s，1H)，10.42(s，1H)，7.43(d，J＝7.2Hz，1H)，7.31(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，7.16(d，J＝7.2Hz，1H)，7.05-7.02(m，2H)，7.00-6.96(m，1H)，6.92(d，J＝8.1Hz，1H)，3.98-3.86(m，1H)，2.79(dd，J＝，14.9，3.3Hz，1H)，2.41(dd，J＝4.5，2.5Hz，1H)，1.18(d，J＝6.0Hz，3H)；MS(ESI)m/z338.0(M+H)⁺。

实施例48

(1S，3R)-5′-氯-3-甲基-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(35)

化合物35可依据流程F使用相同或类似的合成技术和/或用作为选择的试剂替换而制备。

(1S，3R)-5′-氯-3-甲基-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮：¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ10.45(s，1H)，10.42(s，1H)，7.43(d，J＝7.5Hz，1H)，7.31(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，7.16(d，J＝7.2Hz，1H)，7.05-7.02(m，2H)，7.00-6.96(m，1H)，6.92(d，J＝8.1Hz，1H)，3.98-3.86(m，1H)，2.78(dd，J＝3.6，14.9Hz，1H)，2.41(dd，J＝4.5，25.5Hz，1H)，1.18(d，J＝6.3Hz，3H)；MS(ESI)m/z338.0(M+H)⁺。

手性化合物诸如36和37能依据流程G或H使用相同或类似的合成技术和/或用作为选择的试剂替换而制备。

实施例49

(1R，3S)-5′，7-二氯-6-氟-3-甲基-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(36)

35：¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.69(s，1H)，10.51(s，1H)，7.43(d，J＝10.0Hz，1H)，7.33(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，7.27(d，J＝6.5Hz，1H)，7.05(d，J＝2.3，1H)，6.93(d，J＝8.5Hz，1H)，3.91(m，1H)，3.13(bd，J＝6.2Hz，1H)，2.74(dd，J＝15.0，3.0Hz，1H)，2.35(dd，J＝15.0，10.3，1H)，1.15(d，J＝6.0，3H)；MS(ESI)m/z392.0(M+2H)⁺；[α]²⁵ _D＝+255.4°

实施例50

(1S，3R)-5′，7-二氯-6-氟-3-甲基-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(37)

(1S，3R)-5′，7-二氯-6-氟-3-甲基-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮：¹H NMR(500MHz，CDCl₃)δ8.49(s，1H)，7.54(s，1H)，7.24(d，J＝9.7Hz，1H)，7.21(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，7.14(d，J＝6.0Hz，1H)，7.11(d，J＝1.8，1H)，6.77(d，J＝8.3Hz，1H)，4.14(m，1H)，2.89(dd，J＝15.4，3.7Hz，1H)，2.49(dd，J＝15.3，10.5，1H)，1.68(bs，1H)，1.29(d，J＝6.4Hz，3H)；MS(ESI)m/z392.0(M+2H)⁺；[α]²⁵ _D-223.3°

实施例51

3-甲基-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(38)

3-甲基-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮：¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)：

10.34(s，1H)，10.30(s，1H)，7.39-7.45(m，1H)，7.26(td，J＝7.6，1.5Hz，1H)，7.12-7.18(m，1H)，6.85-7.08(m，5H)，3.89-4.02(m，1H)，2.79(dd，J＝14.9，3.8Hz，1H)，2.41(dd，J＝14.910.6Hz，1H)，1.18(d，J＝6.5Hz，3H)；MS(ESI)m/z304.0(M+H)⁺。

实施例52

6′-氯-3-甲基-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(39)

6′-氯-3-甲基-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ10.46(s，1H)，10.39(s，1H)，7.42(d，J＝7.0Hz，1H)，7.15(d，J＝7.0Hz，1H)，6.87-7.07(m，5H)，3.86-4.04(m，1H)，3.03(d，J＝5.3Hz，1H)，2.78(dd，J＝14.9，3.8Hz，1H)，2.40(dd，J＝14.9，10.6Hz，1H)，1.17(d，3H)；MS(ESI)m/z338.0(M+H)⁺。

实施例53

5′-叔丁基-3-甲基-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(40)

5′-叔丁基-3-甲基-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮：¹HNMR(300MHz，MeOD-d₄)：δ8.25(s，1H)，7.33-7.58(m，3H)，6.94-7.26(m，4H)，4.42-4.56(m，1H)，3.10(dd，J＝15.0，6.0Hz，1H)，2.77(dd，J＝15.8，10.8Hz，1H)，1.43(d，J＝6.7Hz，3H)，1.27(s，9H)；MS(ESI)m/z360.0(M+H)⁺。

实施例54

6′，7′-二氯-3-甲基-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(41)

6′，7′-二氯-3-甲基-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮：¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)：

10.92(s，1H)，10.49(s，1H)，7.43(d，J＝7.0Hz，1H)，7.10-7.24(m，2H)，6.92-7.08(m，3H)，3.84-4.13(m，1H)，3.24(d，J＝4.7Hz，1H)，2.79(dd，J＝14.8，3.7Hz，1H)，2.40(dd，J＝14.9，10.6Hz，1H)，1.18(d，J＝6.15Hz，3H)；MS(ESI)m/z372.0(M+H)⁺。

实施例55

3-甲基-7′-(三氟甲基)-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(42)

3-甲基-7′-(三氟甲基)-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮：¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ10.74(s，1H)，10.48(s，1H)，7.54(d，J＝7.9Hz，1H)，7.44(d，J＝7.0Hz，1H)，7.28(d，J＝7.0Hz，1H)，6.89-7.19，(m，4H)，3.87-4.10(m，1H)，3.17(d，J＝5.3Hz，1H)，2.81(dd，J＝15.1，3.7Hz，1H)，2.43(dd，J＝14.9，10.6Hz，1H)，1.18(d，J＝6.5Hz，3H)；MS(ESI)m/z372.0(M+H)⁺。

实施例56

7′-氯-3-甲基-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(43)

7′-氯-3-甲基-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮：¹H NMR(300MHz，MeOD-d₄)：δ7.48-7.58(m，2H)，7.03-7.32(m，5H)，4.68-4.84(m，1H)，3.25(d，J＝4.4Hz，1H)，2.92(dd，J＝16.3，11.0Hz，1H)，1.55(d，J＝6.7Hz，3H)；MS(ESI)m/z338.0(M+H)⁺。

实施例57

5′-氯-2，3-二甲基-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(44)

5′-氯-2，3-二甲基-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮：¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ10.68(s，1H)，10.32(s，1H)，7.43(d，J＝7.0Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，7.16(d，J＝7.6Hz，1H)，6.91-7.07(m，4H)，3.74-3.89(m，1H)，2.85(dd，J＝15.2，3.8Hz，1H)，2.51-2.62(m，1H)，2.09(s，3H)，1.24(d，3H)；MS(ESI)m/z352.0(M+H)⁺。

实施例58

5′-氯-3，4，5，10-四氢-2H-螺[氮杂

并[3，4-b]吲哚-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(45)

5′-氯-3，4，5，10-四氢-2H-螺[氮杂并[3，4-b]吲哚-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ10.56(s，1H)，10.10(s，1H)，7.46(d，J＝7.0Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，7.1-7.16(m，2H)，6.95(t，J＝7.8Hz，1H)，6.91-7.03(m，2H)，3.47(ddd，J＝14.2，7.3，5.1Hz，2H)，2.91-3.17(m，3H)，1.88-2.06(m，2H)；MS(ESI)m/z338.0(M+H)⁺。

实施例59

(1R，3S)-5′-溴-3-甲基-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(46)

(1R，3S)-5′-溴-3-甲基-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮：¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ10.46(s，1H)，10.42(s，1H)，7.44(dd，J＝8.2，2.1Hz，2H)，7.11-7.21(m，2H)，6.92-7.07(m，2H)，6.88(d，J＝8.5Hz，1H)，3.84-3.98(m，1H)，2.78(dd，J＝15.1，3.7Hz，1H)，2.41(dd，J＝15.1，10.4Hz，1H)，1.18(d，J＝6.5Hz，3H)；MS(ESI)m/z383.0(M+H)⁺；[α]²⁵ _D+244.9°。

向5-氯吲哚-3-甲醛(2.14g；11.7mmol)在甲苯(22mL)中的溶液中加入硝基乙烷(25.2mL)和乙酸铵(0.5g，6.5mmol)。将该反应混合物在回流下搅拌(130℃)5小时。随后，加入另外的乙酸铵(0.43g，5.9mmol)，并继续回流。一小时后，加入另外量的乙酸铵(0.44g，5.9mmol)。将该反应混合物再回流1小时，然后在室温静置过夜。通过过滤收集形成的沉淀物，用甲苯洗涤，并放置于高真空下，得到硝基中间体，为嫩黄色粉末(2.69g，97.1％)。¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)：

8.42(s，1H)，8.06(s，1H)，7.95(d，J＝2.05Hz，1H)，7.52(d，J＝9.1Hz，1H)，7.24(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，2.48(s，3H)，1.86(s，2H)；MS(ESI)m/z 236.0(M+H)⁺。

向氢化铝锂(2.62g，68.2mmol)在四氢呋喃(70mL)中的混悬液中分小批量加入硝基中间体(2.69g，11.37mmol)。将得到的反应混合液在90℃回流6小时。随后，将该反应混合物冷却至室温，并放置于冰浴中。然后将其通过缓慢加入水-THF混合液(6∶4，70mL)，随后加入氢氧化钠水溶液(4M，70mL)而淬灭。将得到的混悬液搅拌过夜，然后经由硅藻土过滤。将得到的滤液在真空下浓缩，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并过滤。在真空下滤液浓缩，并将残余物放置于高真空下，得到2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-1-甲基-乙基胺，为褐色油状物(2.25g，94.9％)。¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ11.01(bs，1H)，7.55(d，J＝2.05Hz，1H)，7.34(d，J＝9.08Hz，1H)，7.20(d，J＝1.76Hz，1H)，7.04(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，2.96-3.10(m，1H)，2.60(d，J＝6.5Hz，2H)，0.97(d，J＝6.5Hz，3H)；MS(ESI)m/z 208.0(M+H)⁺。

实施例60

(1R，3S)-5′-氯-3-甲基-3，4，5，10-四氢-2H-螺[氮杂

并[3，4-b]吲哚-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(47)

(1R，3S)-5′-氯-3-甲基-3，4，5，10-四氢-2H-螺[氮杂

并[3，4-b]吲哚-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ10.43(s，1H)，9.96(s，1H)，7.46(dd，J＝6.6Hz，J＝1.8Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.1Hz，J＝2.4Hz，1H)，7.17(m，2H)，6.96(m，3H)，3.90(m，1H)，3.12(m，1H)，2.88(m，1H)，2.78(d，J＝5.7Hz，1H)，2.08(m，1H)，1.64(m，1H)，1.05(d，J＝6.3Hz，3H)；MS(ESI)m/z352.0(M+H)⁺；[α]²⁵ _D+238.8°。

实施例61

(1S，3R)-5′-氯-3-甲基-3，4，5，10-四氢-2H-螺[氮杂

并[3，4-b]吲哚-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(48)

(1S，3R)-5′-氯-3-甲基-3，4，5，10-四氢-2H-螺[氮杂

并[3，4-b]吲哚-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ10.43(s，1H)，9.96(s，1H)，7.46(dd，J＝6.6Hz，J＝1.5Hz，1H)，7.33(dd，J＝8.1Hz，J＝2.4Hz，1H)，7.17(m，2H)，6.96(m，3H)，3.90(m，1H)，3.12(m，1H)，2.88(m，1H)，2.78(d，J＝5.4Hz，1H)，2.08(m，1H)，1.64(m，1H)，1.05(d，J＝6.3Hz，3H)；MS(ESI)m/z352.0(M+H)⁺；[α]²⁵ _D-237.6°。

实施例62

(1R，3S)-5′，6-二氯-3-甲基-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(49)

(1R，3S)-5′，6-二氯-3-甲基-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ10.66(s，1H)，10.50(s，1H)，7.47(d，J＝2.1Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.1Hz，J＝2.1Hz，1H)，7.17(d，J＝8.4Hz，1H)，7.04(m，2H)，6.93(d，J＝8.4Hz，1H)，3.92(m，1H)，3.10(d，J＝5.7Hz，1H)，2.78(m，1H)，2.39(m，1H)，1.17(d，J＝6.3Hz，3H)；MS(ESI)m/z373.0(M+H)⁺；[α]²⁵ _D+141.2°。

实施例63

(1S，3R)-5′，6-二氯-3-甲基-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(50)

(1S，3R)-5′，6-二氯-3-甲基-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ10.66(s，1H)，10.49(s，1H)，7.48(d，J＝2.1Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.4Hz，J＝2.4Hz，1H)，7.17(d，J＝8.4Hz，1H)，7.03(m，2H)，6.93(d，J＝8.4Hz，1H)，3.92(m，1H)，3.11(m，1H)，2.78(m，1H)，2.39(m，1H)，1.17(d，J＝6.3Hz，3H)；MS(ESI)m/z373.0(M+H)⁺；[α]²⁵ _D-171.2°。

实施例64

(1R，3S)-5′-氯-6-氟-3-甲基-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(51)

(1R，3S)-5′-氯-6-氟-3-甲基-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮：¹H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.53(s，1H)，10.48(s，1H)，7.32(dd，1H，J＝8.3，2.2Hz)，7.20(dd，1H，J＝9.8，2.3Hz)，7.16(dd，1H，J＝8.8，4.6Hz)，7.06(d，1H，J＝1.5Hz)，6.93(d，1H，J＝6.0Hz)，6.87(dt，1H，J＝6.9，1.8Hz)，3.95(m，1H)，3.35(bs，1H)，2.77(dd，1H，J＝15.0，3.7Hz)，2.40(dd，1H，J＝15.0，10.6Hz)，1.18(d，3H，J＝6.4Hz)；HRMS：355.0890(M+)，C₁₉H₁₅ClFN₃O的计算值；[α]²⁵ _D+211.6°

实施例65

(1S，3R)-5′-氯-6-氟-3-甲基-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(52)

(1S，3R)-5′-氯-6-氟-3-甲基-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮：¹H NMR(300MHz，DMSO-d6：δ10.55(s，1H)，10.51(s，1H)，7.32(dd，J＝8.4Hz，J＝2.4Hz，1H)，7.20(dd，J＝10.1Hz，J＝2.4Hz，1H)，7.14(dd，J＝8.8Hz，J＝4.5Hz，1H)，7.05(d，J＝2.4Hz，1H)，6.93(d，J＝8.4Hz，1H)，6.86(td，J＝9.3Hz，J＝2.4Hz，1H)，3.93(m，1H)，2.76(dd，J＝15.0Hz，J＝3.6Hz，1H)，2.39(dd，J＝15.2Hz，J＝10.5Hz，1H)，1.17(d，J＝6.3Hz，3H)；MS(ESI)m/z357.0(M+H)⁺；[α]_D-208.8°。

实施例66

5′-氯-3-丙基-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(53)

5′-氯-3-丙基-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ10.45(s，1H)，10.40(s，1H)，7.44(d，J＝7.5Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.4Hz，J＝2.1Hz，1H)，7.16(d，J＝7.5Hz，1H)，6.98(m，4H)，3.79(m，1H)，2.80(dd，J＝15.0Hz，J＝3.6Hz，1H)，2.40(m，1H)，1.46(m，4H)，0.91(t，J＝6.9Hz，1H)；MS(ESI)m/z 366.0(M+H)⁺。

以下的三氟甲基化合物能依据以下的流程制备。

实施例67

3-溴-1，1，1-三氟-丙-2-酮肟

向2.5g 1-溴-3，3，3-三氟丙-2-酮在15mL氯仿(过碱性铝垫)中的溶液中加入盐酸羟胺在2.5mL水中的溶液，并将该混合液加热至回流。25小时后，将该反应混合物冷却，并加入15mL H₂O。分层，并将水层用3X15mL二氯甲烷洗涤。将合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。注意：由于该产物为挥发性液体，过度应用真空来除去共溶剂降低产物收率。这是不需要进一步纯化而使用的产物。

实施例68

1，1，1-三氟-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丙-2-酮肟

向362.5mg 3-溴-1，1，1-三氟-丙-2-酮肟在20mL MTBE中的溶液中加入5-氟吲哚和碳酸钠，并将该混合液在室温搅拌。2小时后，将该反应混合液经由硅藻土过滤，并在真空下浓缩。将残余物经硅胶(己烷∶乙酸乙酯由0％至30％的乙酸乙酯)纯化，得到所需产物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ11.00(bs，1H)7.32(m，3H)6.91(td，J＝9.2，2.4Hz，1H)3.48(m，1H)3.02(dd，J＝14.5，3.2Hz，1H)2.70(dd，J＝14.5，9.6Hz，1H)，1.84(bs，2H)；MS(ESI)m/z247.0(M+H)⁺。

实施例69

2，2，2-三氟-1-(5-氟-1H-吲哚-3-基甲基)乙基胺

在0℃向280mg 1，1，1-三氟-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-丙-2-酮肟在乙醚中的溶液中滴加入5mL在THF中的2M氢化铝锂。在0℃将该反应混合物搅拌，然后温至室温。21小时后，将该反应小心地用水淬灭直至观察不到发泡现象。然后将该混合液经硫酸镁干燥，经由硅藻土过滤，并浓缩至干燥。将残余物经硅胶(100％己烷至65-70％在乙酸乙酯中的己烷)纯化。

实施例70

(1S，3R)-5′-氯-3-(三氟甲基)-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(54)

(1S，3R)-5′-氯-3-(三氟甲基)-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ11.01(s，1H)，10.78(s，1H)，7.54(m，2H)，7.35(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，7.120(m，1H)，7.08(td，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.01(m，2H)，4.36(m，1H)，3.13(dd，J＝15.0，J＝3.9Hz，1H)，2.85(dd，J＝15.0，J＝11.1Hz，1H)，2.54(d，J＝11.7Hz，1H)；MS(ESI)m/z392.0(M+H)⁺。

实施例71

(1R，3R)-5′-氯-3-(三氟甲基)-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(55)

(1R，3R)-5′-氯-3-(三氟甲基)-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ10.70(s，1H)，10.62(s，1H)，7.53(d，J＝7.5Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.30(d，J＝2.1Hz，1H)，7.21(m，1H)，7.08(td，J＝7.2，1.2Hz，1H)，7.00(m，2H)，4.62(m，1H)，3.75(d，J＝9.0Hz，1H)，2.98(m，2H)；MS(ESI)m/z392.0(M+H)⁺；[α]²⁵ _D+274.5°。

实施例72

(1R，3S)-5′-氯-3-(三氟甲基)-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(56)

(1R，3S)-5′-氯-3-(三氟甲基)-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′V-酮：¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.01(s，1H)，10.78(s，1H)，7.54(m，2H)，7.35(dd，J＝8.6Hz，J＝2.3Hz，1H)，7.20(m，1H)，7.082(td，J＝7.6Hz，J＝1.3Hz，1H)，7.01(m，2H)，4.36(m，1H)，3.13(dd，J＝15.0Hz，J＝3.9Hz，1H)，2.85(dd，J＝15.2Hz，J＝11.0Hz，1H)，2，54(m，1H)；MS(ESI)m/z392.0(M+H)⁺。

实施例73

(1S，3S)-5′-氯-3-(三氟甲基)-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(57)

(1S，3S)-5′-氯-3-(三氟甲基)-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮：¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.69(s，1H)10.62(s，1H)，7.53(d，J＝7.8Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)7.29(d，J＝2.4Hz，1H)，7.20(d，J＝7.1Hz，1H)，7.08(td，J＝8.0Hz，1.0Hz，1H)7.00(m，2H)，4.61(m，1H)，3.74(d，J＝9.1Hz，1H)，2.97(m，2H)；MS(ESI)m/z392.0(M+H)⁺；[α]²⁵ _D-295.4°。

实施例74

5′-氯-6-氟-3-甲基-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(58)

5′-氯-6-氟-3-甲基-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮：¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ10.53(s，1H)，10.47(s，1H)，7.32(dd，J＝1.8，8.4Hz，1H)，7.19(dd，J＝2.4，9.9Hz，1H)，7.13(dd，J＝4.5，8.9Hz，1H)，7.04(d，J＝1.8Hz，1H)，6.92(d，J＝8.1Hz，1H)，6.85(td，J＝2.7，8.9Hz，1H)，3.98-3.83(m，1H)，2.76(dd，J＝3.9，14.9Hz，1H)，2.38(dd，J＝10.2，15.2Hz，1H)，1.17(d，J＝5.1Hz，3H)；MS(ESI)m/z356.0(M+H)⁺。

实施例75

5，5′-二氯-3-甲基-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(59)

5，5′-二氯-3-甲基-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ10.79(s，1H)，10.50(s，1H)，7.32(dd，J＝2.4，8.3Hz，1H)，7.12(dd，J＝2.7，6.0Hz，1H)，7.04(d，J＝2.1Hz，1H)，6.98(d，J＝3.6Hz，1H)，6.96(s，1H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，3.98-3.86(m，1H)，3.19(dd，J＝3.9，15.3Hz，1H)，2.61(dd，J＝10.5，15.5Hz，1H)，1.17(d，J＝6.6Hz，3H)；MS(ESI)m/z373.0(M+H)⁺。

实施例76

5′，7-二氯-3-甲基-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(60)

5′，7-二氯-3-甲基-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ10.79(s，1H)，10.50(s，1H)，7.45(d，J＝8.1Hz，1H)，7.32(dd，J＝2.4，8.1Hz，1H)，7.17(d，J＝1.5Hz，1H)，7.04(d，J＝2.1Hz，1H)，6.98(dd，J＝1.8，8.4Hz 1H)，6.93(d，J＝8.4Hz，1H)，3.98-3.84(m，1H)，2.78(dd，J＝3.9，15.2Hz，1H)，2.39(dd，J＝10.8，15.0Hz，1H)，1.17(d，J＝6.3Hz，3H)；MS(ESI)m/z373.0(M+H)⁺。

实施例77

5′，8-二氯-3-甲基-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(61)

5′，8-二氯-3-甲基-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ10.93(s，1H)，10.42(s，1H)，7.44(d，J＝7.8Hz，1H)，7.32(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，7.11(dd，J＝0.9，7.5Hz，1H)，6.99(s，1H)，6.99(dd，J＝6.3，8.7Hz，1H)，6.89(d，J＝8.4Hz，1H)，3.90-3.76(m，1H)，2.80(dd，J＝3.9，15.0Hz，1H)，2.43(dd，J＝10.5，15.0Hz，1H)，1.16(d，J＝6.6Hz，3H)；MS(ESI)m/z373.0(M+H)⁺。

实施例78

5′-氯-3，6-二甲基-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(62)

5′-氯-3，6-二甲基-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ10.43(s，1H)，10.26(s，1H)，7.30(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.04(d，J＝8.1Hz，1H)，7.01(d，J＝2.4Hz，1H)，6.91(d，J＝8.4Hz 1H)，6.84(dd，J＝8.3，1.5Hz，1H)，3.98-3.85(m，1H)，2.74(dd，J＝14.9，3.6Hz，1H)，2.38(dd，J＝15.2，10.5Hz，1H)，2.36(s，3H)，1.17(d，J＝6.6Hz，3H)；MS(ESI)m/z352.0(M+H)⁺。

实施例79

6-溴-5′-氯-3-甲基-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(63)

6-溴-5′-氯-3-甲基-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮：¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ10.67(s，1H)，10.49(s，1H)，7.61(s，1H)，7.32(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，7.13(s，1H)，7.12(s，1H)，7.03(d，J＝2.1Hz，1H)，6.92(d，J＝8.1Hz，1H)，3.98-3.84(m，1H)，2.78(dd，J＝15.2，3.6Hz，1H)，2.38(dd，J＝15.3，10.5Hz，1H)，1.17(d，J＝6.3Hz，3H)；MS(ESI)m/z417.0(M+H)⁺。

实施例80

5′-氯-6-甲氧基-3-甲基-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(64)

5′-氯-6-甲氧基-3-甲基-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮：¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ10.43(s，1H)，10.23(s，1H)，7.30(dd，J＝8.3，2.4Hz，1H)，7.04(d，J＝11.4Hz，1H)，7.03(s，1H)，6.93(d，J＝2.4Hz，1H)，6.91(d，J＝8.1Hz，1H)，6.66(dd，J＝2.4，8.6Hz，1H)，3.98-3.86(m，1H)，3.75(s，3H)，2.75(dd，J＝14.9，3.6Hz，1H)，2.38(dd，J＝15.2，10.2，Hz 1H)，1.17(d，J＝6.6Hz，3H)；MS(ESI)m/z368.0(M+H)⁺。

实施例81

5′-氯-6-羟基-3-甲基-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(65)

化合物65能依据以下方法制备。

在冰浴中向64(157mg，0.428mmol)在12mL DCM中的溶液中小心地加入三氯化硼(在二氯甲烷中1M)(2.14mL，2.14mmol)。在3、6和8小时后加入另外的等分的三氯化硼。最后一次添加后，将该反应混合液在室温搅拌18小时。完成后，使用饱和NaHCO₃淬灭该反应混合液。将该混合液用二氯甲烷洗涤，随后用EtOAc洗涤。合并有机层，然后用硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。将该产物经快速柱色谱使用1-3％在二氯甲烷中的MeOH梯度洗脱分离，得到65(100mg，66)。

5′-氯-6-羟基-3-甲基-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮：¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ10.42(s，1H)，10.06(s，1H)，8.58(s，1H)，7.30(dd，J＝8.3，2.4Hz，1H)，7.01(d，J＝2.4Hz，1H)，6.94(d，J＝9.0Hz，1H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，6.73(d，J＝2.4Hz，1H)，6.53(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，3.98-3.84(m，1H)，2.66(dd，J＝14.9，3.6Hz，1H)，2.33(dd，J＝15.0，10.5Hz，1H)，1.16(d，J＝6.6Hz，3H)；MS(ESI)m/z 354(M+H)⁺。

实施例82

(1R，3S)-5′-氯-6-羟基-3-甲基-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(66)

(1R，3S)-5′-氯-6-羟基-3-甲基-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮：¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ10.44(s，1H)，10.08(s，1H)，8.61(s，1H)，7.32(d，J＝8.0Hz，1H)，7.05(s，1H)，6.96(d，J＝8.5Hz，1H)，6.92(d，J＝8.5Hz，1H)，6.75(s，1H)，6.56(d，J＝8.5Hz，1H)，3.93(m，1H)，2.69(d，J＝14.0Hz，1H)，2.35(m，1H)，1.18(d，J＝5.3Hz，3H)；MS(ESI)m/z353.9(M+H)⁺；[α]²⁵ _D：+204.0°。

实施例83

(1S，3R)-5′-氯-6-羟基-3-甲基-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(67)

(1S，3R)-5′-氯-6-羟基-3-甲基-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮：¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ10.42(s，1H)，10.07(s，1H)，8.59(s，1H)，7.31(d，J＝7.5Hz，1H)，7.03(s，1H)，6.96(d，J＝8.5Hz，1H)，6.91(d，J＝8.0Hz，1H)，6.74(s，1H)，6.55(d，J＝8.5Hz，1H)，3.92(m，1H)，2.68(d，J＝14.3Hz，1H)，2.35(m，1H)，1.17(d，J＝5.2Hz，3H)；MS(ESI)m/z353.9(M+H)⁺；[α]²⁵ _D：-197.6°。

实施例84

5′-氯-7-甲氧基-3-甲基-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(68)

5′-氯-7-甲氧基-3-甲基-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮：1HNMR(500MHz，CDCl₃)：δ8.51(bs，1H)，7.46(bs，1H)，7.40(d，J＝8.6Hz，1H)，7.14(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，7.10(d，J＝2.1Hz，1H)，6.77(dd，J＝8.7，2.2Hz，1H)，6.69(d，J＝8.5Hz，1H)，6.67(d，J＝2.2Hz，1H)，4.16(m，1H)，3.75(s，3H)，2.93(dd，J＝15.5，3.9Hz，1H)，2.52(dd，J＝15.4，10.5Hz，1H)，1.28(d，J＝6.4Hz，3H)；MS(ESI)m/z368.0(M)⁺。

实施例85

5′-氯-7-羟基-3-甲基-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(69)

5′-氯-7-羟基-3-甲基-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮：¹HNMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ10.41(s，1H)，10.00(s，1H)，8.80(s，1H)，7.31(bd，J＝7.0Hz，1H)，7.19(bd，J＝8.0Hz，1H)，7.03(s，1H)，6.91(bd，J＝8.5Hz，1H)，6.56(s，1H)，6.49(bd，J＝8.0Hz，1H)，3.90(bs，1H)，2.96(bs，1H)，2.70(bd，J＝14.2Hz，1H)，2.36(bt，J＝9.8Hz，1H)，1.17(bs，3H)；MS(ESI)m/z352.1(M)⁺。

实施例86

(1R，3S)-5′-氯-7-羟基-3-甲基-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(70)

(1R，3S)-5′-氯-7-羟基-3-甲基-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮：¹HNMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ10.41(s，1H)，10.00(s，1H)，8.80(s，1H)，7.31(d，J＝8.0Hz，1H)，7.19(d，J＝8.0Hz，1H)，7.03(s，1H)，6.91(d，J＝8.0Hz，1H)，6.56(s，1H)，6.49(d，J＝8.5Hz，1H)，3.90(bs，1H)，2.96(bs，1H)，2.70(bd，J＝14.4Hz，1H)，2.36(bt，J＝12.2Hz，1H)，1.18(d，J＝6.4Hz，3H)；MS(ESI)m/z352.0(M)⁺；[α]²⁵ _D：203.2°。

实施例87

(1S，3R)-5′-氯-7-羟基-3-甲基-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(71)

(1S，3R)-5′-氯-7-羟基-3-甲基-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮：¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ10.41(s，1H)，10.00(s，1H)，8.81(s，1H)，7.31(bd，J＝6.5Hz，1H)，7.19(d，J＝8.5Hz，1H)，7.03(bs，1H)，6.91(bd，J＝7.0Hz，1H)，6.56(s，1H)，6.49(d，J＝8.0Hz，1H)，3.90(bs，1H)，2.96(bs，1H)，2.70(bd，J＝13.2Hz，1H)，2.36(bs，1H)，1.18(d，J＝6.6Hz，3H)；MS(ESI)m/z352.1(M)⁺；[α]²⁵ _D：-228.1°。

实施例88

5′-氯-3-甲基-6-(三氟甲基)-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(72)

5′-氯-3-甲基-6-(三氟甲基)-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ10.96(s，1H)，10.52(s，1H)，7.82(s，1H)，7.38-7.29(m，3H)，7.04(d，J＝2.1Hz，1H)，6.94(d，J＝8.7Hz，1H)，4.01-3.83(m，1H)，2.88(dd，J＝15.0，3.3Hz，1H)，2.44(dd，J＝15.3，10.5Hz，1H)，1.18(d，J＝6.3Hz，3H)；MS(ESI)m/z406.0(M+H)⁺。

实施例89

5′-氯-3-甲基-2′-氧代-1′，2，2′，3，4，9-六氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-6-甲腈(73)

5′-氯-3-甲基-2′-氧代-1′，2，2′，3，4，9-六氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-6-甲腈：将化合物63(30mg，0.072mmol)、CuCN(9.67mg，0.108mmol)在N-甲基吡咯烷酮(0.12mL)中回流16小时。减压过夜除去溶剂，并将黑色残余物与30％氨水(0.2mL)搅拌30分钟，随后加入氯仿。过滤不溶解的物质，并用沸腾的氯仿洗涤5次。合并有机相，用水洗涤，并用硫酸钠干燥。将产物使用10％-35％在己烷中的EtOAc经快速柱色谱分离(3.0mg，11.5％)。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ11.11(s，1H)，10.54(s，1H)，7.99(s，1H)，7.92-7.83(m，3H)，7.05(d，J＝2.1Hz，1H)，6.94(d，J＝8.4Hz，1H)，3.98-3.85(m，1H)，2.85(dd，J＝15.5，3.6Hz，1H)，2.42(dd，J＝15.3，10.5Hz，1H)，1.18(d，J＝6.9Hz，3H)；MS(ESI)m/z 363.0(M+H)⁺。

实施例90

(1R，3S)-5′-氯-3，9-二甲基-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(74)

以下的流程用于制备化合物74。

74的合成流程

丙酮化合物原料是由D-色氨醇的Cbz保护反应所得到的副产物。将D-色氨醇(500mg，2.27mmol)溶于11.3mL水和11.3mL丙酮的混合液中。将碳酸钠(482mg，3.92mmol)加入该搅拌着的、冰冷却的混合液中，随后滴加氯甲酸苄基酯(0.374mL，2.29mmol)。移去冷却浴，并将该反应混合液在室温搅拌1.5小时。用浓HCl将该反应混合物酸化至βH 2，并用水稀释。用EtOAc萃取该水性混合液。然后用硫酸镁干燥合并的有机物，过滤，并在真空下浓缩。经快速柱色谱使用0-20％在己烷中的EtOAc、随后使用20％在己烷中的EtOAc梯度洗脱分离副产物。

向丙酮化合物副产物(1.5g，4.12mmol)在20.6mL干燥THF中的搅拌的溶液中加入氢化钠(197.6mg，4.94mmol)，随后加入碘甲烷(0.513mL，8.23mmol)。将该反应混合物在室温搅拌16小时。除去THF后，将残余物溶于EtOAc中，并将该有机层用饱和的氯化钠洗涤。将水层用另外的20mL EtOAc反洗。将合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。经快速柱色谱使用5-10％在己烷中的EtOAc、随后使用10-30％在己烷中的EtOAc分离产物(728.5mg，47％)。

将N-甲基化的中间体(700mg，1.85mmol)溶于6.2mL干燥二氯甲烷中。将4N在1，4-二

烷中的HCl(4.63mL，18.5mmol)加入该混合液中。将该反应混合物在室温搅拌16小时。在真空下浓缩该反应混合液，并将残余物溶于二氯甲烷中。将有机层用饱和的氯化钠洗涤。用硫酸钠干燥有机层，过滤，并在真空下浓缩。经快速柱色谱使用20％在己烷中的EtOAc、随后使用20-50％在己烷中的EtOAc梯度洗脱分离产物(305.7mg，49％)。

将丙酮化合物脱保护的中间体(300mg，0.888mmol)和三乙胺(0.24mL，1.73mmol)在无水二氯甲烷(2.5mL)中的溶液冷却至0℃。加入对-甲苯磺酰氯(179mg，0.941mmol)，并将该溶液在室温搅拌18小时。在真空下浓缩该反应混合物。经快速柱色谱使用10-30％在己烷中的EtOAc分离产物，得到～400mg产物。

将甲苯磺酸酯(400mg，0.813mmol)溶于24.2mL无水乙醇中，并加入48.8mg氢氧化钯(II)催化剂。将该反应混合物在室温搅拌2小时。经由硅藻土过滤催化剂，并在真空下浓缩滤液。将1M NaOH加入残余物中，并将水层用EtOAc萃取两次。用硫酸钠干燥合并的有机物，过滤，并在真空下浓缩。然后将残余物溶于1M NaOH中，并将水层用于EtOAc萃取两次。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，并在真空下浓缩。(132.5mg，87％)

(1R，3S)-5′-氯-3，9-二甲基-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮：将甲基化的色胺(30mg，0.160mmol)和5-氯靛红(28.9mg，0.160mmol)溶于0.56mL无水乙醇中，随后加入对-TsOH(3.04mg，0.016mmol)。将该反应混合物在110℃搅拌16小时。在真空下浓缩该反应混合物。经快速柱色谱使用10-30％在己烷中的EtOAc洗脱、随后使用30％在己烷中的EtOAc等度洗脱分离产物(50.3mg，89％)。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ10.68(s，1H)，7.49(d，J＝7.2Hz，1H)，7.36(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，7.29(d，J＝8.1Hz，1H)，7.13(td，J＝7.2，1.2Hz，1H)，7.07(d，J＝2.1Hz，1H)，7.03(td，J＝7.7，1.2Hz，1H)，6.96(d，J＝8.1Hz，1H)，3.82-3.64(m，1H)，3.02(s，3H)，2.82(dd，J＝15.0，3.6Hz，1H)，2.47(dd，J＝15.0，10.5Hz，1H)，1.17(d，J＝6.6Hz，3H)；MS(ESI)m/z 352.0(M+H)⁺。

可使用之前实施例中所述的相同或类似的合成技术和/或用作为选择的试剂替代而制备以下化合物。

实施例91

(1R，3R)-5′-氯-6，7-二氟-3-(三氟甲基)-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(75)

(1R，3R)-5′-氯-6，7-二氟-3-(三氟甲基)-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮：¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ8.26(s，1H)，7.42(s，1H)，7.33(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，7.31-7.28(m，1H)，7.17(d，J＝1.9Hz，1H)，6.99(dd，J＝10.3，6.5Hz，1H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，4.77-4.76(m，1H)，3.10(dd，J＝15.3，4.4Hz，1H)，2.97(dd，J＝15.3，11.0Hz，1H)，2.14(d，J＝3.8Hz，1H)；MS(ESI)m/z427.9(M+H)⁺；[α]²⁵ _D：+205.3°。

实施例92

(1S，3S)-5′-氯-6，7-二氟-3-(三氟甲基)-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(76)

(1S，3S)-5′-氯-6，7-二氟-3-(三氟甲基)-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮：¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ8.06(s，1H)，7.40(s，1H)，7.33(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.29-7.27(m，1H)，7.17(d，J＝2.0Hz，1H)，6.99(dd，J＝10.0，6.5Hz，1H)，6.93(d，J＝8.0Hz，1H)，4.80-4.74(m，1H)，3.10(dd，J＝15.5，4.5Hz，1H)，2.97(dd，J＝15.5，11.0Hz，1H)，2.14(d，J＝4.2Hz，1H)；MS(ESI)m/z427.9(M+H)⁺；[α]²⁵ _D：-202.6°。

实施例93

(1S，3S)-5′-氯-6-氟-3-(三氟甲基)-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(77)

(1S，3S)-5′-氯-6-氟-3-(三氟甲基)-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮：¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ9.16(s，1H)，7.71(s，1H)，7.26-7.20(m，3H)，7.18(d，J＝2.0Hz，1H)，7.02-7.00(m，1H)，6.88(d，JI＝2.1Hz，1H)，6.80(d，J＝8.4Hz，1H)，4.74-4.73(m，1H)，3.13-3.09(m，1H)，2.98(dd，I＝15.2，11.0Hz，1H)，2.20(d，J＝6.6Hz，1H)；MS(ESI)m/z410.0(M+H)⁺；[α]²⁵ _D：-229.8°。

实施例94

(1R，3R)-5′-氯-6-氟-3-(三氟甲基)-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(78)

(1R，3R)-5′-氯-6-氟-3-(三氟甲基)-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮：¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ9.10(s，1H)，7.64(s，1H)，7.23(dd，J＝8.4，1.9Hz，1H)，7.19(dd，J＝9.2，2.1Hz，2H)，7.03-7.01(m，1H)，6.88(d，J＝2.2Hz，1H)，6.81(d，J＝8.4Hz，1H)，4.74-4.73(m，1H)，3.11(dd，J＝15.3，4.3Hz，1H)，2.97(dd，J＝15.2，11.0Hz，1H)，2.18(d，J＝7.2Hz，1H)；MS(ESI)m/z410.0(M+H)⁺；[α]²⁵ _D：+220.8°。

实施例95

5′，7-二氯-6-氟-3-甲基-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(79)

5′，7-二氯-6-氟-3-甲基-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮：¹HNMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ10.69(s，1H)，10.51(s，1H)，7.43(m，1H)，7.32(d，J＝8.3Hz，1H)，7.26(m，1H)，7.04(s，1H)，6.93(d，J＝8.3Hz，1H)，3.91(m，1H)，3.12(bd，J＝5.5Hz，1H)，2.77(bd，J＝14.2Hz，1H)，2.38(dd，J＝14.2，10.9Hz，1H)，1.16(d，J＝6.5Hz，1H)；MS(ESI)m/z390.0(M)⁺。

实施例96

5′-氯-6，7-二氟-3-甲基-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(80)

5′-氯-6，7-二氟-3-甲基-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮：¹HNMR(500MHz，CDCl₃)：δ7.61(bs，1H)，7.34(s，1H)，7.30(dd，J＝9.0，3.0Hz，1H)，7.26(m，1H)，7.18(d，J＝3.0Hz，1H)，6.99(m，1H)，6.88(d，J＝9.0Hz，1H)，4.21(m，1H)，2.91(dd，J＝15.0，3.0Hz，1H)，2.51(dd，J＝15.0，9.0Hz，1H)，1.32(d，J＝6.0Hz，1H)；MS(ESI)m/z374.0(M+H)⁺。

实施例97

(1R，3S)-5′-氯-6，7-二氟-3-甲基-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(81)

(1R，3S)-5′-氯-6，7-二氟-3-甲基-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮：¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ10.66(bs，1H)，10.49(bs，1H)，7.44(m，1H)，7.33(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.11(m，1H)，7.04(d，J＝2.0Hz，1H)，6.93(d，J＝8.5Hz，1H)，3.91(m，1H)，3.10(bd，J＝6.0Hz，1H)，2.76(dd，J＝15.0，3.5Hz，1H)，2.38(dd，J＝15.5，10.5Hz，1H)，1.17(d，J＝6.5Hz，1H)；MS(ESI)m/z374.0(M+H)⁺；[α]²⁵ _D：+198.4°。

实施例98

(1S，3R)-5′-氯-6，7-二氟-3-甲基-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(82)

(1S，3R)-5′-氯-6，7-二氟-3-甲基-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮：¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ10.66(bs，1H)，10.49(bs，1H)，7.44(m，1H)，7.33(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.11(m，1H)，7.04(d，J＝1.5Hz，1H)，6.93(d，J＝8.5Hz，1H)，3.91(m，1H)，3.10(bd，J＝5.5Hz，1H)，2.76(dd，J＝15.0，3.5Hz，1H)，2.38(dd，J＝15.0，10.5Hz，1H)，1.19(d，J＝7.0Hz，1H)；MS(ESI)m/z374.0(M+H)⁺；[α]²⁵ _D：-210.7°。

实施例99

5′-氯-6-氟-4-甲基-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(83)

5′-氯-6-氟-4-甲基-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮：¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ10.61(s，1H)，10.59(s，1H)，7.32(m，2H)，7.15(dd，J＝9.0，3.0Hz，1H)，7.07(d，J＝3.0Hz，1H)，6.93(d，J＝9.0Hz，1H)，6.87(td，J＝9.0，3.0Hz，1H)，3.13(m，5H)，1.33(d，J＝6.0Hz，3H)；MS(ESI)m/z 356.3(M+H)⁺。

II.本发明化合物的抗寄生虫活性

本发明化合物对寄生虫引起的疟疾、利什曼病和查加斯病有活性。本发明化合物的活性可在标准的体外和体内测试中证明。

实施例A体外试验

代表性疟疾株

在体外针对两种标准寄生虫株测试本发明化合物和标准化合物：恶性疟原虫，NF54(对所有已知药物敏感)，和恶性疟原虫，K1(氯喹和乙胺嘧啶抗药)。二磷酸氯喹(Sigma C6628)、青蒿素(Sigma 36159-3)、青蒿琥酯(Mepha)、阿托伐醌(GSK)和氯胍(Roche)被用作标准药物。该测试在96-孔板(Costar^TM 96-孔微孔板)上进行。

制备这两种株系的储备培养物涂片，并测定每一种培养物的寄生虫血症。不使用寄生虫血症低于2％的培养物。

在DMSO中以10mg/mL制备储备化合物溶液。如果在DMSO中不溶解，可依据供应商的建议使用其他的溶剂。储备物可在4℃保持通常2周或更多周。对于该试验，使用筛选培养基(RPMI 1640(10.44g/L)(无次黄嘌呤)，补充有HEPES(5.94g/L)、NaHCO₃(2.1g/L)、新霉素(100μg/mL)+Albumax^R II(5g/L))进一步新鲜稀释化合物(4x稀释)。

使用分液器将100μL的筛选培养基加入微量板的各孔中。

制备包含0.3％寄生虫血症(p)和2.5％血细胞比容(h)的感染的红细胞溶液。相应地，在试验中p和h的最终浓度分别为0.3和1.25％。

将0.3ml受感染的培养物与0.47mL血液以及9.23ml筛选培养基混合以得到10ml的最终溶液(0.3％寄生虫血症/2.5％血细胞比容)。

通过混合50μL洗涤过的人红血球或红血细胞(50％血细胞比容；任何血型)与950μL筛选培养基制备1mL未感染的红细胞溶液(无寄生虫，2.5％血细胞比容)。

将100μL包含4x最高化合物浓度的筛选培养基加入B列的孔中。六种药物能以这种方式在每个微孔板测试。同样测试每个试验的参比物。

使用微量移液管制备药物的系列稀释物。由B列的孔中取出100μL，轻柔混合后，转移C列的孔中。混合后，将100μL由C列的孔中转移至D列的孔中。对每一列连续重复该过程直至H列。将H列移出的100μL丢弃。由此获得两倍系列稀释的药物。对于活性过大的化合物，适当降低最高浓度。A列的孔用作无药物对照。

使用分液器(顶端带有黄色尖以避免溢出)将100μL受感染的血液(0.3％寄生虫血症，2.5％血细胞比容)加入各孔中。只有对照孔(即，A9-A12孔)中加入了2.5％血细胞比容的未感染的血液。

将微孔板在孵育室(37℃，包含93％N2、4％CO₂和3％O₂混合气体的气氛)中孵育。

48小时后，将50μL的³H-次黄嘌呤(＝0.5μCi)溶液加入微量板各孔中。将该板再孵育24小时，且随后可冷冻。如果冷冻，收集前将该板解冻1.5小时。通过用50％EtOH将5mCi/5mL购自Amersham的储备液稀释至一半浓度，然后用筛选培养基将1mL的等分试样稀释至1/50，来制备所述³H-次黄嘌呤溶液。

使用Betaplate^TM细胞收集器(Wallac，Zurich，Switzerland)对各板进行收集，所述收集器将红血细胞转移至玻璃纤维滤膜并用蒸馏水洗涤滤膜。将干燥滤膜插入具有10mL闪烁液塑料膜中，并将其在Betaplate^TM液体闪烁计数器(Wallac，Zurich，Switzerland)中计数。结果记录为在各药物浓度的每孔的每分钟计数(cpm)。

将数据传输至图表软件(例如EXCEL)，并表示为未处理对照的百分比。通过Logit回归分析评价50％抑制浓度(IC₅₀)值。

因而对于实施例50和62的新化合物：

NF54(CQ敏感的恶性疟原虫株)：实施例50的IC₅₀＝0.9nM，实施例62的IC₅₀＝3.4nM。

实施例B体内试验

针对标准寄生虫株在体内测试本发明化合物：

a)代表性疟疾(疟原虫属)株

使用B.Franke-Fayard等人，MoL.Biochem.Parasitol.，137(1)，23-33，2004中所述的伯氏疟原虫(Plasmodium berghei)，GFP ANKA株。将该株系维持在雌性NMRI小鼠(20-22g)中。在标准条件下在22℃和60-70％相对湿度下将小鼠保持在标准的II型Macrolon笼中，饲喂小丸(PAB45-NAFAG 9009，Provimi Kliba AG，CH-4303，凯瑟奥古斯特，瑞士)，随时供应水。使用氯喹(Sigma C6628)和青蒿素(Sigma 36，159-3)作为标准药物。

在100％DMSO中制备储备化合物溶液(混悬的)或在包含70％吐温-80(d＝1.08g/mL)和30％乙醇(d＝0.81g/mL)的溶液中制备储备化合物溶液，随后在H₂O中10-倍稀释。

在第0天，从具有约30％寄生虫血症的供体小鼠取肝素化血液(包含50μL 200μg/mL肝素)，并在生理盐水中稀释至10⁸被寄生的红细胞/mL。将该混悬液中的0.2mL静脉注射(i.v.)至实验组的3只小鼠和对照组的5只小鼠。注射4小时后，用单个剂量经腹膜(i.p.)途径处理实验组。其他应用途径也是可能的。

在第1、2和3天(注射后24、48和72小时)，通过口服(p.o)施用单个日剂量处理实验组。其他应用途径也是可能的。剂量是通过先期的毒性试验测定的。本发明化合物可使用50mg/kg/日的通常剂量。调节药物浓度以便注射0.1mL/10g。

在第4天，最后的药物处理后24小时，取1μL尾部血液，并将其溶于1mL PBS缓冲液中。用FACScan(Becton Dickinson)通过对100,000红血细胞计数测定寄生虫血症。计算对照组和实验组的平均值的差别，并表示为相对于对照组的百分比(＝活性)。对于低于0.1％的寄生虫血症，观察FACS门中寄生虫的存在(荧光＞10²被认为是阳性的)。监测动物存活最多30天。检查存活30天的小鼠的寄生虫血症，随后使其安乐死。如果动物存活至注射后第30天而没有检测到寄生虫，则认为化合物是治愈性的。

将得到的结果表示为1)与未处理对照组相比寄生虫血症在第4天的降低的％，和2)对比未处理对照组的平均存活率。

因而对于新化合物(实施例50和62)：

伯氏疟原虫小鼠模型(mg/kg)中的ED50：1.2(实施例50)，1.5(实施例62)

工业适用性

本发明化合物具有有用的药用性质。具体而言，所述化合物可用于治疗和预防诸如由以下寄生虫引起的感染：

a)疟原虫属例如恶性疟原虫、间日疟原虫、三日疟原虫和卵形疟原虫、

b)利什曼原虫属例如杜氏利什曼原虫和

c)锥虫属例如克鲁斯锥虫，和查加斯病。

应理解本文所述的实施例和实施方案仅仅用于阐明目的，各种修改或改变会提示给本领域技术人员，且其包括在本申请的主旨和范围内以及所附权利要求的范围内。

Claims

1.式(I)化合物或者其可药用盐、酯或前药：

其中：

m是1或2；

R2是H、烷基、芳基烷基或烷氧基羰基；

R3是H或烷基；

R5是H或烷基；

n是1、2或3；且

条件是如果A和B稠合于未被取代的吲哚的2和3位，n是1或2、R2和R3是H，m是1且R1位于螺吲哚酮的6位，则

R1、R4和R5不全是H；或

如果R1是H，则当R5是H时，R4不是甲基，且当R4是H时，

R5不是甲基；或

如果R1是Br，则R4和R5不全是H，且当R5是H时，R4不

是甲基，且当R4是H时，R5不是甲基。

2.式(II)化合物或者其可药用盐、酯或前药：

其中：

m是1或2；

R2是H、烷基、芳基烷基或烷氧基羰基；

R3是H或烷基；

R5是H或烷基；

n是1、2或3；且

3.如权利要求1或2中所要求的化合物或者其可药用盐、酯或前药，其中A和B稠合于未被取代的或被取代的吲哚，并形成所述吲哚的一部分。

4.如权利要求1至3中任意一项所要求的化合物或者其可药用盐、酯或前药，其中m是1，且R1是Cl且位于螺吲哚酮的6位。

5.如权利要求1至4中任意一项所要求的化合物或者其可药用盐、酯或前药，其中n是1，R3是H，且R4和R5之一是甲基。

6.药物组合物，其包含如权利要求1至5中任意一项所要求的化合物或者其可药用盐、酯或前药，以及可药用赋形剂、稀释剂或载体，且任选地包含第二种药物物质。

7.用作药物的如权利要求1至5中任意一项所要求的化合物或者其可药用盐、酯或前药。

8.式(III)化合物或者其可药用盐、酯或前药在制备用于治疗和/或预防

寄生虫感染的药物中的应用：

其中：

m是1或2；

R2是H、烷基、芳基烷基或烷氧基羰基；

R3是H或烷基；

R5是H或烷基；

n是1、2或3；且

9.用于治疗和/或预防由寄生虫感染引起的疾病的式(III)化合物或者其可药用盐、酯或前药：

其中：

m是1或2；

R2是H、烷基、芳基烷基或烷氧基羰基；

R3是H或烷基；

R5是H或烷基；

n是1、2或3；和

10.(1R，3S)-5′，7-二氯-6-氟-3-甲基-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮的可药用盐、酯或前药。

11.(1R，3S)-5′，7-二氯-6-氟-3-甲基-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮。

12.(1R，3S)-5′-氯-6-氟-3-甲基-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮。

13.(1R，3S)-5′-氯-6-氟-3-甲基-2，3，4，9-四氢螺[β-咔啉-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮的可药用盐、酯或前药。