JP2017024992A - 化合物の製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】抗マラリア活性を有するNITD609の合成に非常に有用な光学活性化合物を製造する方法、並びにNITD609の製造方法の提供。【解決手段】NITD609の製造の中間体として有用な一般式(1)で表される光学活性化合物の製造方法であって、一般式(2)で表される化合物と一般式(3)で表される化合物とを、式(A)で表される不斉配位子を含有する銅錯体触媒の存在下で反応させる製造方法。(R1、R2及びR13はH又はアミノ基の保護基;R11及びR12は置換/非置換の芳香族基)【選択図】なし
Description
本発明は、NITD609の合成に非常に有用な光学活性化合物を製造する方法、並びにNITD609の製造方法に関する。
2010年、Novartis Institute for Tropical Diseasesによって抗マラリア活性を有する下記構造式で表される化合物(NITD609)が報告された(非特許文献1及び2参照)。
この化合物は、他の抗マラリア剤に対し耐性を獲得したマラリア原虫Plasmodium. Falciparum、及びPlasmodium. Vivaxに対しても活性を示すことが報告されており、現在、治験が第二相試験に進んでいる。
しかしながら、最初に報告されている本化合物の合成法では、生成物をラセミ体として合成後、キラルカラムによる光学分割によって目的物を得ており、合成効率の点で問題が残されており、改良合成法は酵素法に頼っている。
したがって、NITD609の合成に有用な純化学的な光学活性化合物の製造方法が求められているのが現状である。
Rottaman, M.; Diagana, T. T.; et al. Science, 2010, 329, 1175.
Rottaman, M.; Diagana, T. T.; et al.Antimicrob. Agents Chemother. 2012, 56, 3544.
本発明は、従来における前記諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本発明は、NITD609の合成に非常に有用な光学活性化合物を製造する方法、並びにNITD609の製造方法を提供することを目的とする。
前記課題を解決するための手段としては、以下の通りである。即ち、
本発明の化合物の製造方法は、下記一般式(1)で表される化合物の製造方法であって、
下記一般式(2)で表される化合物と、下記一般式(3)で表される化合物とを、下記一般式(A)で表される不斉配位子を含有する触媒の存在下で反応させ、前記一般式(1)で表される化合物を得る反応工程を含むことを特徴とする。
ただし、前記一般式(1)、及び前記一般式(2)中、R1は、水素原子、及びアミノ基の保護基のいずれかを表す。R2は、水素原子、及びアミノ基の保護基のいずれかを表す。前記一般式(1)、及び前記一般式(3)中、R11は、置換基を有していてもよい芳香族基を表す。R12は、置換基を有していてもよい芳香族基を表す。R13は、水素原子、及びアミノ基の保護基のいずれかを表す。
ただし、前記一般式(A)中、Rは、炭素数1〜6のアルキル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、及び環置換アラルキル基のいずれかを表す。
本発明の化合物の製造方法は、下記一般式(1)で表される化合物の製造方法であって、
下記一般式(2)で表される化合物と、下記一般式(3)で表される化合物とを、下記一般式(A)で表される不斉配位子を含有する触媒の存在下で反応させ、前記一般式(1)で表される化合物を得る反応工程を含むことを特徴とする。
また、本発明の化合物の製造方法は、下記構造式(1)で表される化合物の製造方法であって、
下記一般式(2)で表される化合物と、下記一般式(3)で表される化合物とを、下記一般式(A)で表される不斉配位子を含有する触媒の存在下で反応させ、前記一般式(1)で表される化合物を得る反応工程を含むことを特徴とする。
ただし、前記一般式(1)、及び前記一般式(2)中、R1は、水素原子、及びアミノ基の保護基のいずれかを表す。R2は、水素原子、及びアミノ基の保護基のいずれかを表す。前記一般式(1)、及び前記一般式(3)中、R11は、置換基を有していてもよい芳香族基を表す。R12は、置換基を有していてもよい芳香族基を表す。R13は、水素原子、及びアミノ基の保護基のいずれかを表す。
ただし、前記一般式(A)中、Rは、炭素数1〜6のアルキル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、及び環置換アラルキル基のいずれかを表す。
下記一般式(2)で表される化合物と、下記一般式(3)で表される化合物とを、下記一般式(A)で表される不斉配位子を含有する触媒の存在下で反応させ、前記一般式(1)で表される化合物を得る反応工程を含むことを特徴とする。
本発明によれば、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、NITD609の合成に非常に有用な光学活性化合物を製造する方法、並びにNITD609の製造方法を提供することができる。
本明細書、及び特許請求の範囲に記載された化学式及び一般式における立体配置は、特に言及しない場合には、絶対配置を表す。
本発明者らは、NITD609の効率的な合成方法について鋭意検討を行った。
本発明者らは、以下のScheme 1に示す触媒的不斉アルキニル化反応に着目した。
ここで、「Ph」は、フェニル基を表す。R1、R2、及びR3は、置換基を表す。
このScheme 1に示す反応は、非特許文献(Yin, L.; Otsuka, Y.; Takada, H.; Mouri, S.; Yazaki, R.; Kumagai, N.; Shibasaki, M. Org. Lett. 2013, 15, 698)で報告されている。
本発明者らは、以下のScheme 1に示す触媒的不斉アルキニル化反応に着目した。
このScheme 1に示す反応は、非特許文献(Yin, L.; Otsuka, Y.; Takada, H.; Mouri, S.; Yazaki, R.; Kumagai, N.; Shibasaki, M. Org. Lett. 2013, 15, 698)で報告されている。
本発明者らは、前記Scheme 1に示す触媒的不斉アルキニル化反応を応用したNITD609の合成戦略を以下のScheme 2のように計画した。
この合成戦略は、本発明者らによって、「触媒的不斉アルキニル化反応を利用したNITD609の不斉合成研究」という発表題目として、公益財団法人 日本薬学会が開催した日本薬学会第133年会(2014年)及び第134年会(2015年)、及びそれらの要旨集〔日本薬学会第133年会要旨集28S−am03(133年会),日本薬学会第134年会要旨集28D−pm15(134年会)〕において報告されている。
この合成戦略に基づく実際の合成においては、前記Scheme 2に記載の化合物Cを合成するために、前記Scheme 1を参考にして、下記Scheme 3に示す合成を試みている。
ところが、結論としては、得られた結果物は、NITD609のエピマーであった。ここまでは既報により報告されている。
更に本発明者らは、検討を行った。
本発明者らは、前記Scheme 2の合成戦略によって既報において得られたエピマーの立体化学を詳細に検討した。そのところ、得られた結果物において、ジアステレオマーと分離可能な生成物は、NITD609のエナンチオマーが主成分であることを知見した。
本発明者らは、前記Scheme 2の合成戦略によって既報において得られたエピマーの立体化学を詳細に検討した。そのところ、得られた結果物において、ジアステレオマーと分離可能な生成物は、NITD609のエナンチオマーが主成分であることを知見した。
そこで、本発明者らは、更に検討を行った。
前記Scheme 1に示す触媒的不斉アルキニル化反応を応用して、前記Scheme 3に示す化合物C1を得ようとすると、前記Scheme 3に示す不斉触媒を用いるのが、当業者の当然の思考である。
しかし、本発明者らは、前記知見(NITD609のエナンチオマーが主成分であること)を踏まえ、前記Scheme 2の合成戦略、及び、前記Scheme 3の合成を再度詳細に検討した。
その結果、前記Scheme 3の反応では、驚くべきことに、C1の光学異性体である、下記構造式(C1−A)で表される化合物が生成していることを知見した。
前記Scheme 1に示す触媒的不斉アルキニル化反応を応用して、前記Scheme 3に示す化合物C1を得ようとすると、前記Scheme 3に示す不斉触媒を用いるのが、当業者の当然の思考である。
しかし、本発明者らは、前記知見(NITD609のエナンチオマーが主成分であること)を踏まえ、前記Scheme 2の合成戦略、及び、前記Scheme 3の合成を再度詳細に検討した。
その結果、前記Scheme 3の反応では、驚くべきことに、C1の光学異性体である、下記構造式(C1−A)で表される化合物が生成していることを知見した。
そこで、本発明らは、この知見を踏まえ、前記Scheme 2で示される合成戦略において、化合物Cの製造方法を見直すことで、本発明の完成に至った。即ち、本発明は、この知見を手に入れた本発明らであったからこそ成し得た発明である。
(一般式(1)で表される化合物の製造方法)
本発明の化合物の製造方法(その1)は、下記一般式(1)で表される化合物の製造方法であって、反応工程を少なくとも含み、更に必要に応じて、その他の工程を含む。
本発明の化合物の製造方法(その1)は、下記一般式(1)で表される化合物の製造方法であって、反応工程を少なくとも含み、更に必要に応じて、その他の工程を含む。
<反応工程>
前記反応工程は、下記一般式(2)で表される化合物と、下記一般式(3)で表される化合物とを反応させ、前記一般式(1)で表される化合物を得る工程である。
この反応は、下記一般式(A)で表される不斉配位子を含有する触媒の存在下で行われる。
前記反応工程は、下記一般式(2)で表される化合物と、下記一般式(3)で表される化合物とを反応させ、前記一般式(1)で表される化合物を得る工程である。
この反応は、下記一般式(A)で表される不斉配位子を含有する触媒の存在下で行われる。
<<一般式(1)で表される化合物、一般式(2)で表される化合物、一般式(3)で表される化合物>>
ただし、前記一般式(1)、及び前記一般式(2)中、R1は、水素原子、及びアミノ基の保護基のいずれかを表す。R2は、水素原子、及びアミノ基の保護基のいずれかを表す。前記一般式(1)、及び前記一般式(3)中、R11は、置換基を有していてもよい芳香族基を表す。R12は、置換基を有していてもよい芳香族基を表す。R13は、水素原子、及びアミノ基の保護基のいずれかを表す。
−アミノ基の保護基−
前記R1、前記R2、及び前記R13における前記アミノ基の保護基としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、メトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基、メチル基、エチル基、アリル基、ベンゼンスルホニル基などが挙げられる。
前記R1、前記R2、及び前記R13における前記アミノ基の保護基としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、メトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基、メチル基、エチル基、アリル基、ベンゼンスルホニル基などが挙げられる。
−置換基を有していてもよい芳香族基−
前記R11、及び前記R12の前記置換基を有していてもよい芳香族基における芳香族基は、単環構造及び多環構造のいずれでもよい。なかでも、フェニル基、1−ナフチル基、2−ナフチル基が好ましい。
前記R11、及び前記R12の前記置換基を有していてもよい芳香族基における芳香族基は、単環構造及び多環構造のいずれでもよい。なかでも、フェニル基、1−ナフチル基、2−ナフチル基が好ましい。
前記置換基を有していてもよい芳香族基の炭素数としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、6〜15が好ましい。
前記芳香族基としては、芳香族炭化水素基が好ましい。
なお、ここで、前記置換基を有していてもよい芳香族基の炭素数は、これらが置換基を有する場合、該置換基の炭素数も含む合計の炭素数を意味する。
前記芳香族基としては、芳香族炭化水素基が好ましい。
なお、ここで、前記置換基を有していてもよい芳香族基の炭素数は、これらが置換基を有する場合、該置換基の炭素数も含む合計の炭素数を意味する。
前記置換基を有していてもよい芳香族基の置換基としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ハロゲン原子、アルコキシ基、置換基を有していてもよいアルキル基などが挙げられる。前記ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子などが挙げられる。前記アルコキシ基としては、例えば、炭素数1〜6のアルコキシ基などが挙げられる。前記アルキル基としては、例えば、炭素数1〜6のアルキル基などが挙げられる。前記置換基を有していてもよいアルキル基における置換基としては、例えば、ハロゲン原子などが挙げられる。前記置換基を有していてもよいアルキル基としては、例えば、トリフルオロメチル基などが挙げられる。
前記芳香族基における前記置換基の数としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。前記置換基の数としては、例えば、1つ〜4つなどが挙げられる。
前記芳香族基における前記置換基の位置としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、オルト位、パラ位、及びメタ位のいずれでもよい。
複数の前記置換基が、前記芳香族基に結合する場合、それらの置換基は、同じ置換基であってもよいし、異なる置換基であってもよい。
前記芳香族基における前記置換基の位置としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、オルト位、パラ位、及びメタ位のいずれでもよい。
複数の前記置換基が、前記芳香族基に結合する場合、それらの置換基は、同じ置換基であってもよいし、異なる置換基であってもよい。
<<触媒>>
前記触媒は、下記一般式(A)で表される不斉配位子を含有する。
前記触媒は、下記一般式(A)で表される不斉配位子を含有する。
前記触媒は、例えば、金属錯体である。前記金属錯体としては、銅錯体が好ましい。前記触媒として、前記銅錯体を用いることにより、安価な銅を触媒源に用い、高いエナンチオ選択性で前記一般式(1)で表される化合物を得ることができる。
前記銅錯体は、例えば、銅化合物と、前記一般式(A)で表される不斉配位子とを混合して得られる。
前記銅錯体は、例えば、銅化合物と、前記一般式(A)で表される不斉配位子とを混合して得られる。
−一般式(A)で表される不斉配位子−
下記一般式(A)で表される不斉配位子は、国際公開WO91/17998号パンフレット、及びその日本特許第2975683号公報などに掲載されている配位子であって、エナンチオ選択的触媒を形成する配位子として知られている。前記一般式(A)で表される不斉配位子は、その立体化学から、(R,R)−2,5置換−BPEとも称される。
ただし、前記一般式(A)中、Rは、炭素数1〜6のアルキル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、及び環置換アラルキル基のいずれかを表す。
下記一般式(A)で表される不斉配位子は、国際公開WO91/17998号パンフレット、及びその日本特許第2975683号公報などに掲載されている配位子であって、エナンチオ選択的触媒を形成する配位子として知られている。前記一般式(A)で表される不斉配位子は、その立体化学から、(R,R)−2,5置換−BPEとも称される。
前記炭素数1〜6のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピル基、n−ブチル基、t−ブチル基、n−ペンチル基、n−ヘキシル基などが挙げられる。
前記アリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基などが挙げられる。
前記置換アリール基における置換基としては、例えば、アルキル基などが挙げられる。前記アルキル基としては、例えば、炭素数1〜6のアルキル基などが挙げられる。
前記置換アリール基としては、例えば、p−トリル基などが挙げられる。
前記置換アリール基における置換基としては、例えば、アルキル基などが挙げられる。前記アルキル基としては、例えば、炭素数1〜6のアルキル基などが挙げられる。
前記置換アリール基としては、例えば、p−トリル基などが挙げられる。
前記アラルキル基としては、例えば、ベンジル基、フェネチル基などが挙げられる。
これらのなかでも、立体選択性の点で、Rとしては、フェニル基が好ましい。即ち、前記一般式(A)で表される不斉配位子は、下記構造式(A−1)で表される不斉配位子〔(R,R)−Ph−BPE〕が好ましい。
ただし、前記構造式(A−1)中、Phは、フェニル基を表す。
−銅化合物−
前記銅化合物としては、前記一般式(A)で表される不斉配位子と反応させることにより不斉銅錯体を得ることができれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記銅化合物としては、前記一般式(A)で表される不斉配位子と反応させることにより不斉銅錯体を得ることができれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記銅化合物としては、例えば、一価又は二価の銅を含有する化合物が挙げられ、例えば、銅塩、その他の銅化合物などが挙げられる。
−−銅塩−−
前記銅塩としては、例えば下記一般式(B−1)で表される銅塩などが挙げられる。
[Cun11X1 n12]n13 (B−1)
(式中、n12個のX1は同一又は異なって、アニオンを示し、n11〜n13は夫々独立して、自然数を示す。)
前記銅塩としては、例えば下記一般式(B−1)で表される銅塩などが挙げられる。
[Cun11X1 n12]n13 (B−1)
(式中、n12個のX1は同一又は異なって、アニオンを示し、n11〜n13は夫々独立して、自然数を示す。)
X1で示されるアニオンとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、硝酸イオン、亜硝酸イオン、ハロゲン化物イオン、硫酸イオン、亜硫酸イオン、スルホン酸イオン、スルファミン酸イオン、炭酸イオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫化物イオン、チオシアン酸イオン、リン酸イオン、ピロリン酸イオン、酸化物イオン、リン化物イオン、塩素酸イオン、過塩素酸イオン、ヨウ素酸イオン、ヘキサフルオロケイ酸イオン、シアン化物イオン、ホウ酸イオン、メタホウ酸イオン、ほうフッ化物イオンなどが挙げられる。
前記ハロゲン化物イオンとしては、例えば、フッ化物イオン、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオンなどが挙げられる。
前記スルホン酸イオンとしては、例えば、R105SO3 −(R105は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。)などで示される基が挙げられる。前記スルホン酸イオンの具体例としては、例えば、メタンスルホン酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオン、トリフルオロメタンスルホン酸イオン、p−トルエンスルホン酸イオンなどが挙げられる。
前記カルボン酸イオンとしては、例えば、R106COO−(R106は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。)などで示される。前記カルボン酸イオンの具体例としては、例えば、酢酸イオン、ぎ酸イオン、プロピオン酸イオン、グルコン酸イオン、オレイン酸イオン、しゅう酸イオン、安息香酸イオン、フタル酸イオン、トリフルオロ酢酸イオンなどが挙げられる。
前記スルホン酸イオンとしては、例えば、R105SO3 −(R105は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。)などで示される基が挙げられる。前記スルホン酸イオンの具体例としては、例えば、メタンスルホン酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオン、トリフルオロメタンスルホン酸イオン、p−トルエンスルホン酸イオンなどが挙げられる。
前記カルボン酸イオンとしては、例えば、R106COO−(R106は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。)などで示される。前記カルボン酸イオンの具体例としては、例えば、酢酸イオン、ぎ酸イオン、プロピオン酸イオン、グルコン酸イオン、オレイン酸イオン、しゅう酸イオン、安息香酸イオン、フタル酸イオン、トリフルオロ酢酸イオンなどが挙げられる。
n11及びn12は夫々独立して自然数を示すが、好ましくは1〜10の自然数である。
前記銅塩の具体例としては、例えば、以下の銅塩などが挙げられる。
・硝酸銅〔例えば、硝酸銅(I)、硝酸銅(II)等〕
・亜硝酸銅〔例えば、亜硝酸銅(I)、亜硝酸銅(II)等〕
・ハロゲン化銅〔例えば、塩化銅(I)、塩化銅(II)、臭化銅(I)、臭化銅(II)、フッ化銅(I)、フッ化銅(II)、ヨウ化銅(I)、ヨウ化銅(II)等〕
・硫酸銅〔例えば、硫酸銅(II)等〕
・亜硫酸銅〔例えば、亜硫酸銅(II)等〕
・スルホン酸銅〔例えば、メタンスルホン酸銅(I)、メタンスルホン酸銅(II)、p−トルエンスルホン酸銅(I)、p−トルエンスルホン酸銅(II)、トリフルオロメタンスルホン酸銅(I)、トリフルオロメタンスルホン酸銅(II)等〕
・スルファミン酸銅〔例えば、スルファミン酸銅(II)等〕
・炭酸銅〔例えば、炭酸銅(II)等〕
・水酸化銅〔例えば、水酸化銅(II)等〕
・カルボン酸銅〔例えば、酢酸銅(I)、酢酸銅(II)、ギ酸銅(II)、プロピオン酸銅(II)、グルコン酸銅(II)、オレイン酸銅(II)、シュウ酸銅(II)、安息香酸銅(II)、フタル酸銅(II)、カプリル酸銅(II)、クエン酸銅(II)、サリチル酸銅(II)、酒石酸銅(II)、ステアリン酸銅(II)、ナフテン酸銅、乳酸銅(II)、ラウリン酸銅(II)等〕
・硫化銅〔例えば、硫化銅(I)、硫化銅(II)等〕
・チオシアン酸銅〔例えば、チオシアン酸銅(I)、チオシアン酸銅(II)等〕
・リン酸銅〔例えば、リン酸銅(II)、ピロリン酸銅(II)等〕
・酸化銅〔例えば、酸化銅(I)、酸化銅(II)等〕
・過ハロゲン化酸銅〔例えば、塩素酸銅(I)、過塩素酸銅(II)等〕
・ハロゲン化酸銅〔例えば、ヨウ素酸銅(II)等〕
・ケイ酸銅〔例えば、ヘキサフルオロケイ酸銅等〕
・シアン化銅〔例えば、シアン化銅(I)、シアン化銅(II)等〕
・ホウ酸銅〔例えば、ホウ酸銅、メタホウ酸銅、銅テトラフルオロボレート等〕
・硝酸銅〔例えば、硝酸銅(I)、硝酸銅(II)等〕
・亜硝酸銅〔例えば、亜硝酸銅(I)、亜硝酸銅(II)等〕
・ハロゲン化銅〔例えば、塩化銅(I)、塩化銅(II)、臭化銅(I)、臭化銅(II)、フッ化銅(I)、フッ化銅(II)、ヨウ化銅(I)、ヨウ化銅(II)等〕
・硫酸銅〔例えば、硫酸銅(II)等〕
・亜硫酸銅〔例えば、亜硫酸銅(II)等〕
・スルホン酸銅〔例えば、メタンスルホン酸銅(I)、メタンスルホン酸銅(II)、p−トルエンスルホン酸銅(I)、p−トルエンスルホン酸銅(II)、トリフルオロメタンスルホン酸銅(I)、トリフルオロメタンスルホン酸銅(II)等〕
・スルファミン酸銅〔例えば、スルファミン酸銅(II)等〕
・炭酸銅〔例えば、炭酸銅(II)等〕
・水酸化銅〔例えば、水酸化銅(II)等〕
・カルボン酸銅〔例えば、酢酸銅(I)、酢酸銅(II)、ギ酸銅(II)、プロピオン酸銅(II)、グルコン酸銅(II)、オレイン酸銅(II)、シュウ酸銅(II)、安息香酸銅(II)、フタル酸銅(II)、カプリル酸銅(II)、クエン酸銅(II)、サリチル酸銅(II)、酒石酸銅(II)、ステアリン酸銅(II)、ナフテン酸銅、乳酸銅(II)、ラウリン酸銅(II)等〕
・硫化銅〔例えば、硫化銅(I)、硫化銅(II)等〕
・チオシアン酸銅〔例えば、チオシアン酸銅(I)、チオシアン酸銅(II)等〕
・リン酸銅〔例えば、リン酸銅(II)、ピロリン酸銅(II)等〕
・酸化銅〔例えば、酸化銅(I)、酸化銅(II)等〕
・過ハロゲン化酸銅〔例えば、塩素酸銅(I)、過塩素酸銅(II)等〕
・ハロゲン化酸銅〔例えば、ヨウ素酸銅(II)等〕
・ケイ酸銅〔例えば、ヘキサフルオロケイ酸銅等〕
・シアン化銅〔例えば、シアン化銅(I)、シアン化銅(II)等〕
・ホウ酸銅〔例えば、ホウ酸銅、メタホウ酸銅、銅テトラフルオロボレート等〕
−−その他の銅化合物−−
その他の銅化合物としては、例えば下記一般式(B−2)で表される銅化合物などが挙げられる。
[Cun14X2 n15]n16 (B−2)
[式中、n15個のX2は同一又は異なって、置換基を有していてもよい炭化水素基、OR101(R101は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。)、NR102 2(2個のR102は同一又は異なって、水素原子又は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。)、PR103 2(2個のR103は同一又は異なって、置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。)、SR104(R104は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。)、1,3−ジカルボニル化合物或いはそのエノラート又はヒドリドを示し、n14〜n16は夫々独立して、自然数を示す。]
その他の銅化合物としては、例えば下記一般式(B−2)で表される銅化合物などが挙げられる。
[Cun14X2 n15]n16 (B−2)
[式中、n15個のX2は同一又は異なって、置換基を有していてもよい炭化水素基、OR101(R101は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。)、NR102 2(2個のR102は同一又は異なって、水素原子又は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。)、PR103 2(2個のR103は同一又は異なって、置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。)、SR104(R104は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。)、1,3−ジカルボニル化合物或いはそのエノラート又はヒドリドを示し、n14〜n16は夫々独立して、自然数を示す。]
前記一般式(B−2)において、n14及びn15は夫々独立して自然数を示すが、好ましくは1〜10の自然数である。
前記X2で示されるOR101の具体例としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、イソプロポキシ基、n−ブトキシ基、s−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、フェノキシ基などが挙げられる。
前記NR102 2の具体例としては、例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジシクロヘキシルアミノ基、ジフェニルアミノ基などが挙げられる。
前記PR103 2の具体例としては、例えば、ジメチルホスフィノ基、ジエチルホスフィノ基、ジ(tert−ブチル)ホスフィノ基、ジシクロヘキシルホスフィノ基、ジフェニルホスフィノ基などが挙げられる。
前記SR104の具体例としては、SMe、SEt、SBu、SPh、S(CH3C6H5)などが挙げられる。ここで、「Me」はメチル基を表し、「Et」はエチル基を表す。
前記1,3−ジカルボニル化合物或いはそのエノラートの具体例としては、例えば、2,5−ペンタンジオン(acac)、1,1,1−トリフルオロ−2,5−ペンタンジオン、1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロペンタンジオン(hfac)、ベンゾイルアセトン、アセト酢酸メチル、アセト酢酸エチルなどが挙げられる。
前記NR102 2の具体例としては、例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジシクロヘキシルアミノ基、ジフェニルアミノ基などが挙げられる。
前記PR103 2の具体例としては、例えば、ジメチルホスフィノ基、ジエチルホスフィノ基、ジ(tert−ブチル)ホスフィノ基、ジシクロヘキシルホスフィノ基、ジフェニルホスフィノ基などが挙げられる。
前記SR104の具体例としては、SMe、SEt、SBu、SPh、S(CH3C6H5)などが挙げられる。ここで、「Me」はメチル基を表し、「Et」はエチル基を表す。
前記1,3−ジカルボニル化合物或いはそのエノラートの具体例としては、例えば、2,5−ペンタンジオン(acac)、1,1,1−トリフルオロ−2,5−ペンタンジオン、1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロペンタンジオン(hfac)、ベンゾイルアセトン、アセト酢酸メチル、アセト酢酸エチルなどが挙げられる。
前記一般式(B−2)で表される銅化合物の具体例としては、例えば、以下の銅化合物などが挙げられる。
・銅アルコキシド〔例えば、銅ジメトキシド、銅ジエトキシド、銅ジイソプロポキシド、銅tert−ブトキシド等〕
・銅フェノキシド〔例えば、銅フェノキシド等〕
・銅ホスフィド〔例えば、銅ジ(tert−ブチルホスフィド)、銅ジシクロヘキシルホスフィド、銅ジフェニルホスフィド等〕
・銅アミド〔例えば、銅ジシクロヘキシルアミド等〕
・銅チオレート〔例えば、銅ブタンチオレート、銅チオフェノレート等〕
・銅1,3−ジカルボニル化合物或いはそのエノラート〔例えば、銅2,4−ペンタンジオネート、銅ベンゾイルアセトネート、銅1,3−ジフェニル−1,3−プロパンジオネート、銅エチルアセトアセテート、銅トリフルオロペンタンジオネート、銅ヘキサフルオロペンタンジオネート等〕
・水素化銅
・炭化水素化銅〔例えば、メシチル銅、エチニル銅等〕
・シリル化銅〔例えば、トリメチルシリルエチニル銅等〕
・銅アルコキシド〔例えば、銅ジメトキシド、銅ジエトキシド、銅ジイソプロポキシド、銅tert−ブトキシド等〕
・銅フェノキシド〔例えば、銅フェノキシド等〕
・銅ホスフィド〔例えば、銅ジ(tert−ブチルホスフィド)、銅ジシクロヘキシルホスフィド、銅ジフェニルホスフィド等〕
・銅アミド〔例えば、銅ジシクロヘキシルアミド等〕
・銅チオレート〔例えば、銅ブタンチオレート、銅チオフェノレート等〕
・銅1,3−ジカルボニル化合物或いはそのエノラート〔例えば、銅2,4−ペンタンジオネート、銅ベンゾイルアセトネート、銅1,3−ジフェニル−1,3−プロパンジオネート、銅エチルアセトアセテート、銅トリフルオロペンタンジオネート、銅ヘキサフルオロペンタンジオネート等〕
・水素化銅
・炭化水素化銅〔例えば、メシチル銅、エチニル銅等〕
・シリル化銅〔例えば、トリメチルシリルエチニル銅等〕
その他の銅化合物は、また、例えば下記一般式(B−3)で表される銅化合物などが挙げられる。
[HCuP(R107)3]n17 (B−3)
(式中、3個のR107は同一又は異なって、置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、n17は自然数を示す。)
[HCuP(R107)3]n17 (B−3)
(式中、3個のR107は同一又は異なって、置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、n17は自然数を示す。)
前記一般式(B−3)で表される銅化合物の具体例としては、例えば、水素化銅(I)(トリフェニルホスフィン)ヘキサマー(Stryker試薬)などが挙げられる。
前記一般式(B−3)で表される銅化合物の具体例としては、例えば、ヒドリド(トリフェニルホスフィン)銅(I)ヘキサマーなどが挙げられる。
前記銅塩及び前記その他の銅化合物等の銅化合物は、アルカリ金属(例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム等)やアルカリ土類金属(例えば、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウム等)の塩と複塩を形成していてもよい。形成される複塩の具体例としては、例えば、KCuF3、K3[CuF6]、CuCN・LiCl、Li2CuCl4、Li2CuCl3、LiCuBr2などが挙げられる。これら銅塩及び上記その他の銅化合物は、無水物でも水和物でもよい。
これらの銅化合物は、夫々単独で用いても2種以上適宜組み合わせて用いてもよい。
また、前記銅化合物は、市販品を用いても、或いは常法や、本明細書に記載の文献等に記載の方法で適宜製造したものを用いてもよい。
また、前記銅化合物は、市販品を用いても、或いは常法や、本明細書に記載の文献等に記載の方法で適宜製造したものを用いてもよい。
これらの中でも、触媒活性の点から、メシチル銅(I)が好ましい。
<<反応条件>>
前記反応工程における前記一般式(2)で表される化合物と前記一般式(3)で表される化合物との割合としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、前記一般式(3)で表される化合物に対して、前記一般式(2)で表される化合物が1.0当量〜3.0当量であることが好ましい。
前記反応工程における前記一般式(2)で表される化合物と前記一般式(3)で表される化合物との割合としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、前記一般式(3)で表される化合物に対して、前記一般式(2)で表される化合物が1.0当量〜3.0当量であることが好ましい。
前記反応工程において使用される溶媒としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、THF(テトラヒドロフラン)、DMF(N,N−ジメチルホルムアミド)などが挙げられる。これらは、1種単独で使用してもよいし、2種以上を併用してもよい。
前記反応工程における前記触媒の使用量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、前記一般式(3)で表される化合物に対して、0.1mol%〜10mol%が好ましく、1mol%〜8mol%がより好ましく、3mol%〜6mol%が特に好ましい。
前記反応工程における反応温度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、−50℃〜−20℃が好ましい。穏和な条件で反応が進行するため、反応温度を制御せずに行うことができる。そのため、例えば、常温で行うことができる。前記常温としては、例えば、20℃〜30℃などが挙げられる。
前記反応工程における反応時間としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、24時間〜100時間が好ましく、48時間〜96時間が好ましい。
前記反応工程における反応時間としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、24時間〜100時間が好ましく、48時間〜96時間が好ましい。
(構造式(1)で表される化合物の製造方法)
本発明の化合物の製造方法(その2)は、下記構造式(1)で表される化合物(NITD609)の製造方法であって、反応工程を少なくとも含み、更に必要に応じて、その他の工程を含む。
本発明の化合物の製造方法(その2)は、下記構造式(1)で表される化合物(NITD609)の製造方法であって、反応工程を少なくとも含み、更に必要に応じて、その他の工程を含む。
<反応工程>
前記反応工程は、前記一般式(1)で表される化合物の製造方法における前記反応工程と同じであり、好ましい態様も同じである。
前記反応工程は、前記一般式(1)で表される化合物の製造方法における前記反応工程と同じであり、好ましい態様も同じである。
<その他の工程>
前記その他の工程としては、前記一般式(1)で表される化合物を用いて、前記構造式(1)で表される化合物を得る工程であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記Scheme 2に従って、合成を行う方法が挙げられる。
具体的には、例えば、以下の一連の反応が挙げられる。係る一連の反応は、以下の実施例においても詳述されている。係る一連の反応における個々の反応は、下記スキーム及び後述する実施例に接した当業者であれば、試行錯誤を要せずに行うことができる。
前記その他の工程としては、前記一般式(1)で表される化合物を用いて、前記構造式(1)で表される化合物を得る工程であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記Scheme 2に従って、合成を行う方法が挙げられる。
具体的には、例えば、以下の一連の反応が挙げられる。係る一連の反応は、以下の実施例においても詳述されている。係る一連の反応における個々の反応は、下記スキーム及び後述する実施例に接した当業者であれば、試行錯誤を要せずに行うことができる。
以下に本発明の実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。
なお、以下の実施例において、
「Boc」は、「tert−ブトキシカルボニル基」を表す。
「Ac」は、「アセチル基」を表す。
「Et」は、「エチル基」を表す。
「DMF」は、「N,N−ジメチルホルムアミド」を表す。
「PMB」は、「p−メトキシベンジル基」を表す。
「Ph」は、「フェニル基」を表す。
「THF」は、「テトラヒドロフラン」を表す。
「TFA」は、「トリフルオロ酢酸」を表す。
「Cbz」は、「ベンジルオキシカルボニル基」を表す。
「Me」は、「メチル基」を表す。
「Tf」は、「トリフルオロメチルスルホニル基」を表す。
「DCE」は、「ジクロロエタン」を表す。
なお、以下の実施例において、
「Boc」は、「tert−ブトキシカルボニル基」を表す。
「Ac」は、「アセチル基」を表す。
「Et」は、「エチル基」を表す。
「DMF」は、「N,N−ジメチルホルムアミド」を表す。
「PMB」は、「p−メトキシベンジル基」を表す。
「Ph」は、「フェニル基」を表す。
「THF」は、「テトラヒドロフラン」を表す。
「TFA」は、「トリフルオロ酢酸」を表す。
「Cbz」は、「ベンジルオキシカルボニル基」を表す。
「Me」は、「メチル基」を表す。
「Tf」は、「トリフルオロメチルスルホニル基」を表す。
「DCE」は、「ジクロロエタン」を表す。
(合成例1)
以下のScheme 4に従って、合成を行った。
以下のScheme 4に従って、合成を行った。
5−Chloro−2−ethynyl−4−fluoroaniline(34.0mg, 0.2005mmol)に室温でBoc2O(52.5mg, 0.2406mmol)を加え80℃で18時間撹拌したのち、Boc2O(26.3mg, 0.1205mmol)を加えさらに8時間撹拌した。さらにBoc2O(26.3mg, 0.1205mmol)を加え17時間撹拌したのちに室温まで冷却し、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ〔AcOEt/Hexane=1/39(体積比)〕にて精製しtert−Butyl (5−chloro−2−ethynyl−4−fluorophenyl)carbamate(49.9mg,収率92%)を得た。
得られた化合物の1H NMR測定結果を以下に示す。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.29(d, J=6.8 Hz, 1H), 7.16(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.18−7.04(br, 1H), 3.52(s, 3H), 1.51 ppm(s, H).
得られた化合物の1H NMR測定結果を以下に示す。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.29(d, J=6.8 Hz, 1H), 7.16(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.18−7.04(br, 1H), 3.52(s, 3H), 1.51 ppm(s, H).
(合成例2)
以下のScheme 5に従って、合成を行った。
以下のScheme 5に従って、合成を行った。
市販の5−Chloroisatin(9.08g, 50.00mmol)をDMF(25ml)に溶解し、室温でK2CO3(8.98g, 65.00mmol)、KI(83.0mg, 0.500mmol)、及びPMBCl(8.14ml, 60.00mmol)を加え4.5時間撹拌した。50% NaClaq.(300ml)、及び1.2M HClaq.(100ml)を加え反応を停止後、AcOEt(100ml)で3回抽出し、有機層をsat.NaHCO3aq.で1回、及び飽和食塩水で1回洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水後、溶媒を留去した。粗生成物をCH2Cl2/Hexaneで再結晶し、5−Chloro−1−(4−methoxybenzyl)indoline−2,3−dione(14.80g,収率98%)を得た。
得られた化合物の1H NMR測定結果を以下に示す。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.42(dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.22(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.85(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.72(d, J=8.4 Hz, 1H), 4.84(s, 2H), 3.77 ppm(s, 3H).
得られた化合物の1H NMR測定結果を以下に示す。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.42(dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.22(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.85(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.72(d, J=8.4 Hz, 1H), 4.84(s, 2H), 3.77 ppm(s, 3H).
(合成例3)
以下のScheme 6に従って、合成を行った。
以下のScheme 6に従って、合成を行った。
5−Chloro−1−(4−methoxybenzyl)indoline−2,3−dione(603.4mg, 2.000mmol)をCH2Cl2(20ml)に溶解し、−78℃にてEt3N(1.39ml, 10.00mmol)、及びTiCl4(1.0M solution in CH2Cl2, 2.40ml, 2.400mmol)を加え−40℃で15分撹拌したのち、Ph2P(=S)NH2(490mg, 2.100mmol)を加え26時間撹拌した。sat.NH3 in CH2Cl2(5.0ml)を加え反応を停止後、析出物をCelite padにて分離した。ろ液を濃縮後、粗生成物をTHF/Hexaneで再結晶し、(Z)−N−(5−Chloro−1−(4−methoxybenzyl)−2−oxoindolin−3−ylidene)−P,P−diphenylphosphinothioic amide(695.9mg, 収率67%)を得た。
得られた化合物の1H NMR測定結果を以下に示す。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12−8.02(m, 5H), 7.48−7.40(m, 6H), 7.26(dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.17(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.82(dt, J=6.4, 2.0 Hz, 2H), 6.60(d, J=8.4 Hz, 1H), 4.78(s, 2H), 3.75 ppm(s, 3H).
得られた化合物の1H NMR測定結果を以下に示す。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12−8.02(m, 5H), 7.48−7.40(m, 6H), 7.26(dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.17(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.82(dt, J=6.4, 2.0 Hz, 2H), 6.60(d, J=8.4 Hz, 1H), 4.78(s, 2H), 3.75 ppm(s, 3H).
(実施例1)
以下のScheme 7に従って、合成を行った。
以下のScheme 7に従って、合成を行った。
(R,R)−Ph−BPE(152mg, 0.300mmol)、及びmesitylcopper(57.7mg, 0.300mmol)をAr雰囲気下、室温にてDMF(60ml)に溶解し、15分撹拌したのち、tert−Butyl−(5−chloro−2−ethynyl−4−fluorophenyl)carbamate(1.94g, 7.200mmol)を加え10分撹拌した。−30℃に冷却後、(Z)−N−(5−Chloro−1−(4−methoxybenzyl)−2−oxoindolin−3−ylidene)−P,P−diphenylphosphinothioic amide(3.10g, 6.000mmol)を加え24時間撹拌した。1.2M HClaq.(10ml)を加え反応を停止後、AcOEt(50ml)で3回抽出し、有機層をsat.NaHCO3aq.で1回、50%食塩水で1回、及び飽和食塩水で1回洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水後、溶媒を留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ〔THF/Hexane=1/3(体積比)〕で精製し、tert−Butyl (S)−(5−chloro−2−((5−chloro−3−((diphenylphosphorothioyl)amino)−1−(4−methoxybenzyl)−2−oxoindolin−3−yl)ethynyl)−4−fluorophenyl)carbamate(4.56g, 収率97%, 96%ee)を得た。
得られた化合物の1H NMR測定結果を以下に示す。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23(d, J=6.8 Hz, 1H), 8.10(ddd, J=14.0, 8.0, 1.6 Hz, 2H), 7.84(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.80(ddd, J=13.6, 7.2, 1.2 Hz, 2H), 7.67(s, 1H), 7.48−7.38(m, 3H), 7.35(td, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.28−7.22(m, 3H), 7.01(dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.90(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.86(dt, J=8.8, 2.0 Hz, 2H), 6.56(d, J=8.4 Hz, 1H), 4.91 (d, J=15.6 Hz, 1H), 4.82(d, J=15.6 Hz, 1H), 3.76(s, 3H), 3.61(d, J=4.4 Hz, 1H), 1.56 ppm(s, 9H).
得られた化合物の旋光度測定結果を以下に示す。
[α]D 23 91.1 (c 0.99, CHCl3).
得られた化合物のキラルHPLC測定結果を以下に示す。
HPLC analysis (CHIRALPAK IA (φ = 0.46 cm x 25 cm), n−hexane/2−propanol = 90/10, flow rate = 1.0 mL/min, detection at 254 nm, tR = 14.3 min (minor), 22.9 min (major).
得られた化合物の1H NMR測定結果を以下に示す。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23(d, J=6.8 Hz, 1H), 8.10(ddd, J=14.0, 8.0, 1.6 Hz, 2H), 7.84(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.80(ddd, J=13.6, 7.2, 1.2 Hz, 2H), 7.67(s, 1H), 7.48−7.38(m, 3H), 7.35(td, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.28−7.22(m, 3H), 7.01(dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.90(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.86(dt, J=8.8, 2.0 Hz, 2H), 6.56(d, J=8.4 Hz, 1H), 4.91 (d, J=15.6 Hz, 1H), 4.82(d, J=15.6 Hz, 1H), 3.76(s, 3H), 3.61(d, J=4.4 Hz, 1H), 1.56 ppm(s, 9H).
得られた化合物の旋光度測定結果を以下に示す。
[α]D 23 91.1 (c 0.99, CHCl3).
得られた化合物のキラルHPLC測定結果を以下に示す。
HPLC analysis (CHIRALPAK IA (φ = 0.46 cm x 25 cm), n−hexane/2−propanol = 90/10, flow rate = 1.0 mL/min, detection at 254 nm, tR = 14.3 min (minor), 22.9 min (major).
(実施例2)
<Scheme 8>
以下のScheme 8に従って、合成を行った。
<Scheme 8>
以下のScheme 8に従って、合成を行った。
tert−Butyl (S)−(5−chloro−2−((5−chloro−3−((diphenylphosphorothioyl)amino)−1−(4−methoxybenzyl)−2−oxoindolin−3−yl)ethynyl)−4−fluorophenyl)carbamate(4.56g, 5.799mmol)をCH2Cl2(46ml)に溶解し、Ar雰囲気下−15℃にてTFA(12ml)を加えたのち、−10℃にて9時間撹拌した。−78℃に冷却後、Et3N(25.3ml)、50%食塩水(80ml)、及びCH2Cl2(50ml)を順次加え反応を停止後、CH2Cl2(50ml)で3回抽出し、有機層をsat.NaHCO3aq.で1回、1.2M HClaq.で1回、sat.NaHCO3aq.で1回、及び飽和食塩水で1回洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水後、溶媒を留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ〔THF/Hexane=1/3〜1/2.5(体積比)〕で精製し、(S)−N−(3−((2−Amino−4−chloro−5−fluorophenyl)ethynyl)−5−chloro−1−(4−methoxybenzyl)−2−oxoindolin−3−yl)−P,P−diphenylphosphinothioic amide(2.61g, 収率66%)を得た。
得られた化合物の1H NMR測定結果を以下に示す。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06(ddd, J=14.0, 8.4, 1.6 Hz, 2H), 7.78(ddd, J=13.6, 8.4, 1.2 Hz, 2H), 7.65(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.51−7.40(m, 3H), 7.34(td, J=7.2, 2.0 Hz, 1H), 7.28−7.21(m, 4H), 6.98(dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.86(td, J=8.8, 2.8 Hz, 2H), 6.83(d, J=8.8 Hz, 1H), 6.62(d, J=6.4 Hz, 1H), 6.54(d, J=8.4 Hz, 1H), 4.91(d, J=15.6 Hz, 1H), 4.80(d, J=15.2 Hz, 1H), 4.44−4.34(br, 1H), 3.77(s, 3H), 3.68 ppm(d, J=4.4 Hz, 1H).
得られた化合物の1H NMR測定結果を以下に示す。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06(ddd, J=14.0, 8.4, 1.6 Hz, 2H), 7.78(ddd, J=13.6, 8.4, 1.2 Hz, 2H), 7.65(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.51−7.40(m, 3H), 7.34(td, J=7.2, 2.0 Hz, 1H), 7.28−7.21(m, 4H), 6.98(dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.86(td, J=8.8, 2.8 Hz, 2H), 6.83(d, J=8.8 Hz, 1H), 6.62(d, J=6.4 Hz, 1H), 6.54(d, J=8.4 Hz, 1H), 4.91(d, J=15.6 Hz, 1H), 4.80(d, J=15.2 Hz, 1H), 4.44−4.34(br, 1H), 3.77(s, 3H), 3.68 ppm(d, J=4.4 Hz, 1H).
<Scheme 9>
以下のScheme 9に従って、合成を行った。
以下のScheme 9に従って、合成を行った。
(S)−N−(3−((2−Amino−4−chloro−5−fluorophenyl)ethynyl)−5−chloro−1−(4−methoxybenzyl)−2−oxoindolin−3−yl)−P,P−diphenylphosphinothioic amide(2.57g, 3.736mmol)、及びCuI(71.2mg, 0.3736mmol)をAr雰囲気下DMF(37.4ml)に溶解し、90℃にて14時間撹拌した。室温に冷却後、50%食塩水(100ml)を加え反応を停止後、AcOEt(50ml)で3回抽出し、有機層を飽和食塩水で1回洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水後、溶媒を留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ〔THF/Hexane=1/3(体積比)〕で精製し、(R)−N−(5−Chloro−3−(6−chloro−5−fluoro−1H−indol−2−yl)−1−(4−methoxybenzyl)−2−oxoindolin−3−yl)−P,P−diphenylphosphinothioic amide(2.40g, 収率93%)を得た。
得られた(R)−N−(5−Chloro−3−(6−chloro−5−fluoro−1H−indol−2−yl)−1−(4−methoxybenzyl)−2−oxoindolin−3−yl)−P,P−diphenylphosphinothioic amide(3.07g, 96%ee)にAcOEt/Hexaneにて再結晶を行うと、結晶(racemate)とろ液(2.95g, 収率96%, 99.8%ee)が得られた。
得られた化合物の1H NMR測定結果を以下に示す。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.88−9.80(br, 1H), 7.88(ddd, J=14.0, 8.4, 1.6 Hz, 2H), 7.78(ddd, 14.0, 8.4, 1.2 Hz, 2H), 7.50(td, J=7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.42(td, J=7.6, 3.6 Hz, 2H), 7.35(td, J=7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.38−7.32(m, 2H), 7.21(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.16(d, J=9.6 Hz, 1H), 6.99(dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.83(dt, J=8.8, 2.8 Hz, 2H), 6.55(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.12(d, J=1.6 Hz, 1H), 6.95(d, J=15.2 Hz, 1H), 4.70(d, J=15.6 Hz, 1H), 4.02(d, J=5.6 Hz, 1H), 3.74 ppm(s, 3H).
得られた(R)−N−(5−Chloro−3−(6−chloro−5−fluoro−1H−indol−2−yl)−1−(4−methoxybenzyl)−2−oxoindolin−3−yl)−P,P−diphenylphosphinothioic amide(3.07g, 96%ee)にAcOEt/Hexaneにて再結晶を行うと、結晶(racemate)とろ液(2.95g, 収率96%, 99.8%ee)が得られた。
得られた化合物の1H NMR測定結果を以下に示す。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.88−9.80(br, 1H), 7.88(ddd, J=14.0, 8.4, 1.6 Hz, 2H), 7.78(ddd, 14.0, 8.4, 1.2 Hz, 2H), 7.50(td, J=7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.42(td, J=7.6, 3.6 Hz, 2H), 7.35(td, J=7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.38−7.32(m, 2H), 7.21(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.16(d, J=9.6 Hz, 1H), 6.99(dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.83(dt, J=8.8, 2.8 Hz, 2H), 6.55(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.12(d, J=1.6 Hz, 1H), 6.95(d, J=15.2 Hz, 1H), 4.70(d, J=15.6 Hz, 1H), 4.02(d, J=5.6 Hz, 1H), 3.74 ppm(s, 3H).
<Scheme 10>
以下のScheme 10に従って、合成を行った。
以下のScheme 10に従って、合成を行った。
(R)−N−(5−Chloro−3−(6−chloro−5−fluoro−1H−indol−2−yl)−1−(4−methoxybenzyl)−2−oxoindolin−3−yl)−P,P−diphenylphosphinothioic amide(2.90g, 4.217mmol)をAr雰囲気下CH3CN(210ml)に溶解し、室温でRaney−Ni(ca.21.1g)を加えたのちに60℃にて4時間撹拌した。室温に冷却後、AcOH(25.3ml)を加えさらに3時間撹拌した。THF(200ml)を加えたのちにCelite padにてろ過をし、ろ液を留去した。CH2Cl2(50ml)、及び2M NaOH aq.(250ml)を加えたのちCH2Cl2(200ml)で3回抽出し、有機層を50%食塩水(2000ml)で1回、及び飽和食塩水で1回洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水後、溶媒を留去した。得られた(R)−3−Amino−5−chloro−3−(6−chloro−5−fluoro−1H−indol−2−yl)−1−(4−methoxybenzyl)indolin−2−oneを含む粗生成物を精製せずに次の反応に用いた。
<Scheme 11>
以下のScheme 11に従って、合成を行った。
以下のScheme 11に従って、合成を行った。
(R)−3−Amino−5−chloro−3−(6−chloro−5−fluoro−1H−indol−2−yl)−1−(4−methoxybenzyl)indolin−2−oneを含む粗生成物をCH2Cl2(10.5ml)、及びpyridine(10.5ml)に溶解し、Ar雰囲気下0℃にてBenzyl chloroformate(2.38ml, 16.87mmol)を加えたのち、室温にて30分撹拌した。0℃に冷却後、1.2M HClaq.(40ml)を加え反応を停止後、AcOEt(50ml)で3回抽出し、有機層をsat.NaHCO3aq.で1回、及び飽和食塩水で1回洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水後、溶媒を留去した。得られたBenzyl (R)−(5−chloro−3−(6−chloro−5−fluoro−1H−indol−2−yl)−1−(4−methoxybenzyl)−2−oxoindolin−3−yl)carbamateを含む粗生成物を精製せずに次の反応に用いた。
<Scheme 12>
以下のScheme 12に従って、合成を行った。
以下のScheme 12に従って、合成を行った。
Benzyl(R)−(5−chloro−3−(6−chloro−5−fluoro−1H−indol−2−yl)−1−(4−methoxybenzyl)−2−oxoindolin−3−yl)carbamateを含む粗生成物をPOCl3(3.36ml)に溶解し、Ar雰囲気下0℃にてDMF(0.84ml)を加えたのち、室温にて5時間撹拌した。0℃に冷却後、CH2Cl2(50ml)を加えたのち、反応混合物を2M NaOHaq.(100ml)を含む氷浴へ10回に分けて注いだ。これをCH2Cl2(100ml)で3回抽出し、有機層を50%食塩水で1回、及び飽和食塩水で1回洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ〔AcOEt/Hexane=1/4〜1/2(体積比)〕で精製し、Benzyl (R)−(5−chloro−3−(6−chloro−5−fluoro−3−formyl−1H−indol−2−yl)−1−(4−methoxybenzyl)−2−oxoindolin−3−yl)carbamate(1.05g, 収率40%, 3steps)を得た。
得られた化合物の1H NMR測定結果を以下に示す。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.70−9.34(br, 2H), 8.04(d, J=9.6 Hz, 1H), 7.48(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.30−7.23(m, 3H), 7.21(d, J=6.0 Hz, 1H), 7.16−7.02(br, 4H), 6.86−6.82(br, 1H), 6.78(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.70(d, J=8.4 Hz, 1H), 5.02(d, J=11.6 Hz, 1H), 4.98−4.88(br, 1H), 4.82−4.66(br, 2H), 3.72 ppm(s, 3H).
得られた化合物の1H NMR測定結果を以下に示す。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.70−9.34(br, 2H), 8.04(d, J=9.6 Hz, 1H), 7.48(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.30−7.23(m, 3H), 7.21(d, J=6.0 Hz, 1H), 7.16−7.02(br, 4H), 6.86−6.82(br, 1H), 6.78(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.70(d, J=8.4 Hz, 1H), 5.02(d, J=11.6 Hz, 1H), 4.98−4.88(br, 1H), 4.82−4.66(br, 2H), 3.72 ppm(s, 3H).
<Scheme 13>
以下のScheme 13に従って、合成を行った。
以下のScheme 13に従って、合成を行った。
Benzyl (R)−(5−chloro−3−(6−chloro−5−fluoro−3−formyl−1H−indol−2−yl)−1−(4−methoxybenzyl)−2−oxoindolin−3−yl)carbamate(127mg, 0.2000mmol)をEtNO2(16.0ml)に溶解し、室温でNH4OAc(231mg, 3.000mmol)を加え60℃で48時間撹拌した。室温に冷却後、50%食塩水(10ml)を加え反応を停止後、AcOEt(20ml)で3回抽出し、有機層を飽和食塩水で1回洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水後、溶媒を留去した。得られたBenzyl (R,E)−(5−chloro−3−(6−chloro−5−fluoro−3−(2−nitroprop−1−en−1−yl)−1H−indol−2−yl)−1−(4−methoxybenzyl)−2−oxoindolin−3−yl)carbamateを含む粗生成物を精製せずに次の反応に用いた。
<Scheme 14>
以下のScheme 14に従って、合成を行った。
以下のScheme 14に従って、合成を行った。
Benzyl (R,E)−(5−chloro−3−(6−chloro−5−fluoro−3−(2−nitroprop−1−en−1−yl)−1H−indol−2−yl)−1−(4−methoxybenzyl)−2−oxoindolin−3−yl)carbamateを含む粗生成物をEtOH(1.90ml)、及びAcOH(0.10ml)に溶解し、室温で亜鉛粉末(131mg,2.000mmol)を加えたのちに60℃で1時間半撹拌した。2M HCl(in MeOH)を4.0ml、H2Oを1.0ml加えたのち、さらに4時間撹拌した。室温に冷却後、sat.NaHCO3aq.(20ml)を加えたのちAcOEt(20ml)で3回抽出し、有機層を飽和食塩水で1回洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ〔AcOEt/Hexane=1/3(体積比)〕にて精製し、Benzyl (R)−(5−chloro−3−(6−chloro−5−fluoro−3−(2−oxopropyl)−1H−indol−2−yl)−1−(4−methoxybenzyl)−2−oxoindolin−3−yl)carbamate(67.9mg, 収率51%,2steps)を得た。
得られた化合物の1H NMR測定結果を以下に示す。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81(s, 1H), 7.41(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.34−7.25(m, 6H), 7.17−7.06(br, 2H), 7.10(d, J=9.2 Hz, 1H), 6.77(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.65(d, J=8.0 Hz, 1H), 5.07(d, J=12.8 Hz, 1H), 5.04−4.75(br, 2H), 4.72(d, J=15.2 Hz, 1H), 4.53(d, J=17.6 Hz, 1H), 3.87(d, J=17.6 Hz, 1H), 3.73(s, 3H), 2.31 ppm(s, 3H).
得られた化合物の1H NMR測定結果を以下に示す。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81(s, 1H), 7.41(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.34−7.25(m, 6H), 7.17−7.06(br, 2H), 7.10(d, J=9.2 Hz, 1H), 6.77(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.65(d, J=8.0 Hz, 1H), 5.07(d, J=12.8 Hz, 1H), 5.04−4.75(br, 2H), 4.72(d, J=15.2 Hz, 1H), 4.53(d, J=17.6 Hz, 1H), 3.87(d, J=17.6 Hz, 1H), 3.73(s, 3H), 2.31 ppm(s, 3H).
<Scheme 15>
以下のScheme 15に従って、合成を行った。
以下のScheme 15に従って、合成を行った。
Pd(OAc)2(4.1mg, 0.01826mmol)をAr雰囲気下CH2Cl2(0.9ml)に溶解し室温でEt3N(5.1μl, 0.03649mmol)、及びTriethylsilane(TESH、87.0μl, 0.5461mmol)を加え10分間撹拌した。この溶液の418μlをBenzyl (R)−(5−chloro−3−(6−chloro−5−fluoro−3−(2−oxopropyl)−1H−indol−2−yl)−1−(4−methoxybenzyl)−2−oxoindolin−3−yl)carbamate(55.9mg, 0.08463mmol)をCH2Cl2(432μl)に溶解した溶液に加えた。3時間撹拌したのち0℃へ冷却後Trifluoroacetic acid(259μl, 0.3385mmol)を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応終了後Ar雰囲気下にて減圧留去し、反応を停止した。これをCH2Cl2(850μl)に溶解し−30℃にてBH3・2−picoline(27.2mg, 0.2539mmol)を加え2時間撹拌した。1.2M HClaq.(5.0ml)を加え反応を停止後、AcOEt(20ml)で3回抽出し、有機層をsat.NaHCO3aq.で1回、及び飽和食塩水で1回洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水後、溶媒を留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ〔AcOEt/Hexane=1/2.5(体積比)〕で精製し、(3R,3’S)−5,7’−Dichloro−6’−fluoro−1−(4−methoxybenzyl)−3’−methyl−2’,3’,4’,9’−tetrahydrospiro[indoline−3,1’−pyrido[3,4−b]indol]−2−one(37.9mg, 収率88%)を得た。
得られた化合物の1H NMR測定結果を以下に示す。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.70(s, 1H), 7.45(d, J=10.0 Hz, 1H), 7.36(dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.32(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.28(d, J=6.4 Hz, 1H), 7.12(d, J=2.0 Hz, 1H), 6.98(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.90(dt, J=8.8, 2.0 Hz, 2H), 4.83(d, J=15.6 Hz, 1H), 4.77(d, J=15.6 Hz, 1H), 4.02−3.88(m, 1H), 3.73(s, 3H), 3.19(d, J=6.4 Hz, 1H), 2.81(dd, J=15.2, 4.0 Hz, 1H), 2.41(dd, J=15.2, 10.4 Hz, 1H), 1.18 ppm(d, J=6.4 Hz, 3H).
得られた化合物の1H NMR測定結果を以下に示す。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.70(s, 1H), 7.45(d, J=10.0 Hz, 1H), 7.36(dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.32(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.28(d, J=6.4 Hz, 1H), 7.12(d, J=2.0 Hz, 1H), 6.98(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.90(dt, J=8.8, 2.0 Hz, 2H), 4.83(d, J=15.6 Hz, 1H), 4.77(d, J=15.6 Hz, 1H), 4.02−3.88(m, 1H), 3.73(s, 3H), 3.19(d, J=6.4 Hz, 1H), 2.81(dd, J=15.2, 4.0 Hz, 1H), 2.41(dd, J=15.2, 10.4 Hz, 1H), 1.18 ppm(d, J=6.4 Hz, 3H).
<Scheme 16>
以下のScheme 16に従って、合成を行った。
以下のScheme 16に従って、合成を行った。
(3R,3’S)−5,7’−Dichloro−6’−fluoro−1−(4−methoxybenzyl)−3’−methyl−2’,3’,4’,9’−tetrahydrospiro[indoline−3,1’−pyrido[3,4−b]indol]−2−one(37.9mg, 0.07426mmol)をCH2Cl2(1.35ml)に溶解し、−20℃でTrifluoromethanesulfonic acid(0.15ml)を加え13.5時間撹拌した。sat.NaHCO3aq.(10ml)を加え反応を停止後AcOEt(20ml)で3回抽出し、有機層を飽和食塩水で1回洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水後、溶媒を留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ〔MeOH/CH2Cl2=1/39(体積比)〕で精製し、(3R,3’S)−5,7’−Dichloro−6’−fluoro−3’−methyl−2’,3’,4’,9’−tetrahydrospiro[indoline−3,1’−pyrido[3,4−b]indol]−2−one(17.5mg, 収率60%)を得た。
得られた化合物の1H NMR測定結果を以下に示す。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.69(s, 1H), 10.54(s, 1H), 7.42(d, J=10.0 Hz, 1H), 7.32(dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.25(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.03(d, J=2.4 Hz, 1H), 6.92(d, J=8.4 Hz, 1H), 3.96−3.83(m, 1H), 3.11(d, J=4.8 Hz, 1H), 2.76(dd, J=15.2, 3.6 Hz, 1H), 2.36(dd, J=15.2, 10.8 Hz, 1H), 1.15 ppm(d, J=6.4 Hz, 3H).
得られた化合物の1H NMR測定結果を以下に示す。
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.69(s, 1H), 10.54(s, 1H), 7.42(d, J=10.0 Hz, 1H), 7.32(dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.25(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.03(d, J=2.4 Hz, 1H), 6.92(d, J=8.4 Hz, 1H), 3.96−3.83(m, 1H), 3.11(d, J=4.8 Hz, 1H), 2.76(dd, J=15.2, 3.6 Hz, 1H), 2.36(dd, J=15.2, 10.8 Hz, 1H), 1.15 ppm(d, J=6.4 Hz, 3H).
(実施例3及び参考例)
実施例1において、反応温度、反応時間を以下の表1に記載のように変更して、反応を行った。結果を表1に示した。なお、表1のEntry 6は、実施例1に対応する。
なお、参考までに、(S,S)−Ph−BPEを用いた参考例(Entry 01,02)を示した。参考例では、Scheme 7の反応の生成物とは逆の立体化学を有する生成物が得られていることを確認した。
実施例1において、反応温度、反応時間を以下の表1に記載のように変更して、反応を行った。結果を表1に示した。なお、表1のEntry 6は、実施例1に対応する。
なお、参考までに、(S,S)−Ph−BPEを用いた参考例(Entry 01,02)を示した。参考例では、Scheme 7の反応の生成物とは逆の立体化学を有する生成物が得られていることを確認した。
本発明の態様は、例えば、以下の通りである。
<1> 下記一般式(1)で表される化合物の製造方法であって、
下記一般式(2)で表される化合物と、下記一般式(3)で表される化合物とを、下記一般式(A)で表される不斉配位子を含有する触媒の存在下で反応させ、前記一般式(1)で表される化合物を得る反応工程を含むことを特徴とする化合物の製造方法である。
ただし、前記一般式(1)、及び前記一般式(2)中、R1は、水素原子、及びアミノ基の保護基のいずれかを表す。R2は、水素原子、及びアミノ基の保護基のいずれかを表す。前記一般式(1)、及び前記一般式(3)中、R11は、置換基を有していてもよい芳香族基を表す。R12は、置換基を有していてもよい芳香族基を表す。R13は、水素原子、及びアミノ基の保護基のいずれかを表す。
ただし、前記一般式(A)中、Rは、炭素数1〜6のアルキル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、及び環置換アラルキル基のいずれかを表す。
<2> 前記一般式(A)で表される不斉配位子のRが、フェニル基である前記<1>に記載の化合物の製造方法である。
<3> 前記触媒が、銅錯体である前記<1>に記載の化合物の製造方法である。
<4> 前記銅錯体が、銅化合物と、前記一般式(A)で表される不斉配位子とを混合して得られる前記<3>に記載の化合物の製造方法である。
<5> 下記構造式(1)で表される化合物の製造方法であって、
下記一般式(2)で表される化合物と、下記一般式(3)で表される化合物とを、下記一般式(A)で表される不斉配位子を含有する触媒の存在下で反応させ、前記一般式(1)で表される化合物を得る反応工程を含むことを特徴とする化合物の製造方法である。
ただし、前記一般式(1)、及び前記一般式(2)中、R1は、水素原子、及びアミノ基の保護基のいずれかを表す。R2は、水素原子、及びアミノ基の保護基のいずれかを表す。前記一般式(1)、及び前記一般式(3)中、R11は、置換基を有していてもよい芳香族基を表す。R12は、置換基を有していてもよい芳香族基を表す。R13は、水素原子、及びアミノ基の保護基のいずれかを表す。
ただし、前記一般式(A)中、Rは、炭素数1〜6のアルキル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル基、及び環置換アラルキル基のいずれかを表す。
<6> 前記一般式(A)で表される不斉配位子のRが、フェニル基である前記<5>に記載の化合物の製造方法である。
<7> 前記触媒が、銅錯体である前記<5>に記載の化合物の製造方法である。
<8> 前記銅錯体が、銅化合物と、前記一般式(A)で表される不斉配位子とを混合して得られる前記<7>に記載の化合物の製造方法である。
<1> 下記一般式(1)で表される化合物の製造方法であって、
下記一般式(2)で表される化合物と、下記一般式(3)で表される化合物とを、下記一般式(A)で表される不斉配位子を含有する触媒の存在下で反応させ、前記一般式(1)で表される化合物を得る反応工程を含むことを特徴とする化合物の製造方法である。
<2> 前記一般式(A)で表される不斉配位子のRが、フェニル基である前記<1>に記載の化合物の製造方法である。
<3> 前記触媒が、銅錯体である前記<1>に記載の化合物の製造方法である。
<4> 前記銅錯体が、銅化合物と、前記一般式(A)で表される不斉配位子とを混合して得られる前記<3>に記載の化合物の製造方法である。
<5> 下記構造式(1)で表される化合物の製造方法であって、
下記一般式(2)で表される化合物と、下記一般式(3)で表される化合物とを、下記一般式(A)で表される不斉配位子を含有する触媒の存在下で反応させ、前記一般式(1)で表される化合物を得る反応工程を含むことを特徴とする化合物の製造方法である。
<6> 前記一般式(A)で表される不斉配位子のRが、フェニル基である前記<5>に記載の化合物の製造方法である。
<7> 前記触媒が、銅錯体である前記<5>に記載の化合物の製造方法である。
<8> 前記銅錯体が、銅化合物と、前記一般式(A)で表される不斉配位子とを混合して得られる前記<7>に記載の化合物の製造方法である。
本発明の化合物の製造方法は、所謂NITD609の製造に好適に用いることができる。
Claims (8)
- 下記一般式(1)で表される化合物の製造方法であって、
下記一般式(2)で表される化合物と、下記一般式(3)で表される化合物とを、下記一般式(A)で表される不斉配位子を含有する触媒の存在下で反応させ、前記一般式(1)で表される化合物を得る反応工程を含むことを特徴とする化合物の製造方法。
- 前記一般式(A)で表される不斉配位子のRが、フェニル基である請求項1に記載の化合物の製造方法。
- 前記触媒が、銅錯体である請求項1に記載の化合物の製造方法。
- 前記銅錯体が、銅化合物と、前記一般式(A)で表される不斉配位子とを混合して得られる請求項3に記載の化合物の製造方法。
- 下記構造式(1)で表される化合物の製造方法であって、
下記一般式(2)で表される化合物と、下記一般式(3)で表される化合物とを、下記一般式(A)で表される不斉配位子を含有する触媒の存在下で反応させ、前記一般式(1)で表される化合物を得る反応工程を含むことを特徴とする化合物の製造方法。
- 前記一般式(A)で表される不斉配位子のRが、フェニル基である請求項5に記載の化合物の製造方法。
- 前記触媒が、銅錯体である請求項5に記載の化合物の製造方法。
- 前記銅錯体が、銅化合物と、前記一般式(A)で表される不斉配位子とを混合して得られる請求項7に記載の化合物の製造方法。
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