TW202334147A

TW202334147A - 氮雜吲哚衍生物及其作為erk激酶抑制劑之用途

Info

Publication number: TW202334147A
Application number: TW111150950A
Authority: TW
Inventors: 瑟卓克包理斯; 羅伊克馬修; 珍法司瓦桂裘; 莫瑞爾吉林; 奧瑞琳碧齊
Original assignee: 法商Ａｇｖ探索公司; 法商英瑟姆公司; 法國國家科學研究中心; 法國蒙彼利埃大學
Priority date: 2022-01-14
Filing date: 2022-12-30
Publication date: 2023-09-01
Also published as: EP4212531A1; US20230227451A1; US11827637B2; WO2023135233A1; AR128267A1

Abstract

本發明涉及一種式(I)化合物：

Description

氮雜吲哚衍生物及其作為ERK激酶抑制劑之用途

本發明係關於氮雜吲哚衍生物，其等係ERK激酶(ERK1及ERK2)之抑制劑，本發明係關於其製備方法及係關於其治療用途。

ERK蛋白屬於RAS/RAF/MEK/ERK通路，其於細胞週期、增生、生長及存活中發揮主要作用。RAS/RAF/MEK/ERK通路係由生長因子透過容許活化GTPases RAS之其等受體酪胺酸激酶活化。反而言之，RAS活化RAF蛋白。然後，RAF活化MEK，其活化ERK。

最後，此使得許多於代謝、蛋白質合成、細胞增生及存活中發揮關鍵作用之受質可磷酸化。

RAF突變導致明確言之此RAS/RAF/MEK/ERK通路之過活化並負責所有人類癌症中之7% (Davies等人，Nature. 2002；Garnett等人，Cancer Cell. 2004)。

事實上，通常於黑色素瘤(27至70%)、甲狀腺癌(36至53%)、結直腸癌(5至22%)及卵巢癌(30%)中觀察到RAF突變。同樣，RAS突變發生於幾乎30%之癌症中且存在於胰臟癌(90%)、肺癌(35%)、結直腸癌(45%)及肝癌(30%)中(Downward, Nat. Rev. Cancer. 2003)。

因此，RAS/RAF/MEK/ERK通路之蛋白質表示受癌症治療關注之標靶。事實上，醫藥公司專注於上游激酶(RAF、MEK)。

然而，在使用RAF及MEK抑制劑之當前治療後，最終將出現耐藥性(Lito等人，Nat. Med. 2013；Caunt等人，Nat. Rev. Cancer, 2015)。

此外，大多數對MEK或RAF抑制劑之耐藥性通過不同機制(諸如MEK突變、B-RAF擴增、C-RAF突變)誘導ERK再活化(Little等人，Oncogene. 2013)。

此外，RAF或MEK抑制壓制ERK負回饋，從而恢復向上傳訊且最後ERK活性(Lito等人，Nat. Med., 2013)。

考慮到在使用RAF及MEK抑制劑之當前治療後出現之抗性現象，開發新穎治療方案係必要的。

除ERK傳訊於過度增生性疾病中之關鍵作用外，亦已將ERK傳訊描述為隱含於神經變性疾患中，諸如於帕金森氏症(Parkinson’s disease)、阿茲海默氏症(Alzheimer’s disease)及亨汀頓氏症(Huntington’s disease) (Cheung等人，Sci. STKE. 2004；Bodai等人，Bioessays., 2012)中及於發炎中，諸如於類風濕性關節炎之發病機制(Thalhamer等人，Rheumatology. 2008)中。

因此，本發明係關於ERK抑制劑開發以治療廣泛之疾病。

先前技術中已描述一些ERK抑制劑。因此，US 8,697,697 B2將經取代之吡唑衍生物描述為ERK2激酶活性之抑制劑。

吡咯并[2,3-b]吡嗪衍生物於國際專利申請案WO 2014/060395 A1中亦報導為ERK抑制劑，及氮雜吲哚衍生物於國際專利申請案WO 2017/085230 A1中報導為ERK抑制劑。

然而，仍需可選擇性抑制ERK1及/或ERK2激酶之高效化合物。

本發明係精確關於新穎化合物及其作為ERK激酶活性之抑制劑之用途。

本發明之化合物係具有至少經增強之抗增生活性之新穎氮雜吲哚衍生物。

根據本發明之化合物亦由其等低毒性、高滲透性及激酶抑制選擇性表徵。

總體而言，根據本發明之化合物因其等類藥物性質而引人注目。

本發明之第一標的涉及對應於通式(I)之化合物： (I) 其中： - R ₁表示(C ₁-C ₆)烷基； - R ₂表示(C ₁-C ₆)烷基、(C ₃-C ₆)環烷基，或經一或多個選自鹵素原子、氰基、(C ₁-C ₆)烷氧基及(C ₃-C ₆)環烷基之基團取代之(C ₁-C ₆)烷基；或R ₁及R ₂連同氮原子一起形成3至6員雜環基； - R ₃、R ₄、R ₅、R ₆、R ₇、R ₈及R ₉彼此獨立地表示氫原子、鹵素原子、(C ₁-C ₆)烷基、三氟甲基或氰基，其中該(C ₁-C ₆)烷基係本身視需要經(C ₁-C ₆)烷氧基取代；或其醫藥上可接受之鹽中之一者。

在廣泛搜索ERK晶體結構及結構篩選測試後，發明人已鑑別此等新穎式(I)氮雜吲哚衍生物選擇性靶向ERK激酶之活性位點，及如下列實例中證實，充當ERK激酶活性之有效抑制劑。

於本發明之含義中，「激酶抑制劑」旨在意謂相較於在無該抑制劑之情況下測定之靶向激酶之活性，降低或抑制該活性之化合物。

於本發明之含義內，關於事件之術語「預防(prevent或prevention)」旨在意謂降低該事件發生之風險。

如下文可見，此等化合物在治療ERK活性之修飾將具有積極治療結果之病症或疾病，特定言之癌症中具有效用。

另一標的涉及用於製備通式(I)化合物之方法。

另一標的涉及通式(I)化合物，其等尤其用於藥劑或醫藥組合物中。

另一標的涉及根據本發明之化合物，其等用作ERK激酶活性之抑制劑，特定言之用作ERK1及/或ERK2激酶活性之抑制劑。

縮寫及定義在本發明之內文中，使用下列縮寫及實驗式： ATP 腺苷5’-三磷酸鹽 Brij-35 聚氧乙烯乙二醇十二烷基醚 Boc 第三丁氧基羰基 Bs 對溴苯磺醯基 C18管柱反相C18管柱 CMC 羧甲基纖維素 Cs ₂CO ₃碳酸銫 DABCO 1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷 DIEA N,N-二異丙基乙胺 DMF 二甲基甲醯胺 DMEM 杜爾貝科改良之伊格爾培養基 DMSO 二甲基亞碸 ℃ 攝氏度 DCM 二氯甲烷 ee 對映體過量 EGTA 依他酸 Eq 當量 Et ₃N 三乙胺 Et ₂O 乙醚 EtOAc 乙酸乙酯 EtOH 乙醇 FBS 胎牛血清 g 公克 h 小時 HBSS 漢克斯平衡鹽溶液 HCl 鹽酸 H ₂CO ₂甲酸 HEPES (4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙磺酸 hERG 人類醚-à-go-go-相關基因 HPLC 高效液相層析術 IPA 異丙醇 K ₂CO ₃碳酸鉀 LC/MS 液相層析術/質譜術 LiAlH ₄氫化鋁鋰 LiHMDS 雙(三甲基矽基)醯胺鋰 M 莫耳每公升 MeCN 乙腈 MeOH 甲醇 MeTHF 2-甲基四氫呋喃 mg 毫克 MH+ 準分子離子(質譜術中之正離子模式) MHz 兆赫 Ms 甲磺醯基 µl 微升 ml 毫升 mmol 毫莫耳 mol 莫耳 Na ₂CO ₃碳酸鈉 NaHCO ₃碳酸氫鈉 NaH ₂PO ₂次磷酸鈉 NaOH 氫氧化鈉 Na ₂SO ₄硫酸鈉 NH ₄Cl 氯化銨 Ni Raney 雷尼鎳 NMR 核磁共振 Ns 對硝基苯磺醯基 PdCl ₂(PPh ₃) ₂雙(三苯基膦)二氯化鈀(II) PG 保護基 RuPhos 2-二環己基膦基-2’,6’-二異丙氧基聯苯 RuPhos Pd G2 氯(2-二環己基膦基-2’,6’-二異丙氧基-1,1’-聯苯)[2-(2’-胺基-1,1’-聯苯)]鈀(II) SDS 十二烷基硫酸鈉 TBAF 四丁基氟化銨 tBuONa 第三丁醇鈉 TEA 三乙胺 Tf 三氟甲磺醯基 THF 四氫呋喃 TIPS 三異丙基矽基 TMS 三甲基矽基 Ts 甲苯磺醯基

在本發明之內文中，下列定義適用： - 鹵素原子：氟、氯、溴或碘原子。該等鹵素原子可更特定言之選自氯及氟原子。

- C _t‑C _z：可能含有t至z個碳原子之碳基鏈，其中t及z可自1至10取值；例如碳基鏈中之C ₁‑C ₃可能含有1至3個碳原子。

- 烷基：直鏈或分支鏈飽和脂族基團，特定言之包含1至6個碳原子。可提及之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基等。

- 烷氧基：基團-O-烷基，其中該烷基係如先前定義。

- 氰基：基團-C≡N。

- 三氟甲基：基團-CF ₃。

- 環烷基：含有3至8個碳原子之非芳族單環或雙環飽和或部分飽和或不飽和環。可提及之環烷基之實例包括環丙烷、環丁烷、環戊烷、環戊烯、環己烷或環己烯。

- 3至6員雜環基：含有至少一個雜原子之單環飽和環。可提及之3至6員雜環基之實例包括氮丙啶基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、硫嗎啉基、哌嗪基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基。

本發明之其他特徵、性質及優點將自下列描述及實例更清楚顯現。

本發明之化合物如上文提及，根據本發明之化合物對應於通式(I)： (I) 其中： - R ₁表示(C ₁-C ₆)烷基； - R ₂表示(C ₁-C ₆)烷基、(C ₃-C ₆)環烷基，或經一或多個選自鹵素原子、氰基、(C ₁-C ₆)烷氧基及(C ₃-C ₆)環烷基之基團取代之(C ₁-C ₆)烷基；或R ₁及R ₂連同氮原子一起形成3至6員雜環基； - R ₃、R ₄、R ₅、R ₆、R ₇、R ₈及R ₉彼此獨立地表示氫原子、鹵素原子、(C ₁-C ₆)烷基、三氟甲基或氰基，其中該(C ₁-C ₆)烷基係本身視需要經(C ₁-C ₆)烷氧基取代；或其醫藥上可接受之鹽中之一者。

式(I)化合物可包含一或多個不對稱碳原子。因此，其等可以對映體或非對映體之形式存在。此等對映體及非對映體，及亦其混合物(包括外消旋混合物)形成本發明之部分。

根據一較佳實施例，式(I)化合物之攜載基團-CH ₂NR ₁R ₂之不對稱碳為S構型。

式(I)化合物亦可以游離鹼或酸加成鹽之形式存在。此等鹽可用醫藥上可接受之酸製備，但適用於(例如)純化或分離式(I)化合物之其他酸之鹽亦形成本發明之部分。

式(I)化合物亦可以水合物或溶劑合物之形式，即以與一或多個水分子或與溶劑之結合物或組合之形式存在。此等水合物及溶劑合物亦形成本發明之部分。

根據一實施例，R ₁表示甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基，特定言之R ₁表示甲基、乙基或丙基，及較佳R ₁表示甲基或乙基。

根據一較佳實施例，R ₁表示甲基。

根據一較佳實施例，R ₂表示(C ₁-C ₆)烷基。

根據一實施例，R ₂表示甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基，特定言之R ₂表示甲基、乙基或丙基，及較佳R ₂表示甲基或乙基。

較佳地，R ₂表示甲基。

根據另一實施例，R ₂表示(C ₃-C ₆)環烷基，及較佳環丙基。

根據另一實施例，R ₂表示經一或多個選自鹵素原子、氰基、(C ₁-C ₆)烷氧基及(C ₃-C ₆)環烷基之基團取代之(C ₁-C ₆)烷基。

較佳地，R ₂表示(C ₁-C ₆)烷基，特定言之甲基或乙基、環丙基、-CH ₂-CF ₂、-CH ₂-CN、-CH ₂-CH ₂-O-CH ₃或-CH ₂-環丙基。

根據另一實施例，R ₁及R ₂連同氮原子一起形成氮丙啶基。

根據一較佳實施例，R ₁及R ₂均表示甲基。

根據一較佳實施例，R ₃表示鹵素原子、(C ₁-C ₆)烷基、三氟甲基或氰基，其中該(C ₁-C ₆)烷基係本身視需要經(C ₁-C ₆)烷氧基取代。

根據一較佳實施例，R ₃表示鹵素原子、(C ₁-C ₆)烷基，特定言之甲基或乙基、-CH ₂-O-CH ₃基團、三氟甲基或氰基。

特定言之，R ₃表示鹵素原子，特定言之氯原子、氟原子、溴原子或碘原子。

較佳地，R ₃表示氯原子或氟原子。

根據一較佳實施例，R ₃表示氯原子。

根據另一較佳實施例，R ₃表示氟原子。

根據一較佳實施例，R ₄表示氫原子或鹵素原子，特定言之氯原子、氟原子、溴原子或碘原子。

更特定言之，R ₄表示氫原子、氯原子或氟原子。

較佳地，R ₄表示氫原子或氯原子。

根據一較佳實施例，R ₄表示氯原子。

根據另一較佳實施例，R ₄表示氟原子。

根據另一較佳實施例，R ₄表示氫原子。

根據另一較佳實施例，R ₅表示氫原子或鹵素原子，特定言之氯原子、氟原子、溴原子或碘原子。

更特定言之，R ₅表示氫原子、氯原子或氟原子。

根據一較佳實施例，R ₅表示氯原子。

根據另一較佳實施例，R ₅表示氟原子。

根據另一較佳實施例，R ₅表示碘原子。

根據另一較佳實施例，R ₅表示氫原子。

根據一較佳實施例，R ₃、R ₄及R ₅中之至少一者不表示氫原子。

根據一較佳實施例，R ₃、R ₄及R ₅中之至少一者係鹵素原子，及另兩者獨立地表示氫原子或鹵素原子。

根據一較佳實施例，R ₃、R ₄及R ₅中之一者表示氯原子，及另兩者獨立地表示氫原子或鹵素原子。

根據一較佳實施例，R ₃、R ₄及R ₅中之至少一者係氟原子，及另兩者獨立地表示氫原子或鹵素原子。

根據一較佳實施例，R ₃、R ₄及R ₅中之兩者表示氯原子，及另一者表示氫原子。

根據一較佳實施例，R ₆表示氫原子或(C ₁-C ₆)烷基。

更特定言之，R ₆表示氫原子或甲基。

根據一較佳實施例，R ₆表示氫原子。

根據另一較佳實施例，R ₆表示(C ₁-C ₆)烷基，特定言之甲基或乙基，及較佳甲基。

根據一較佳實施例，R ₇表示氫原子或鹵素原子，特定言之氯原子、氟原子、溴原子或碘原子。

更特定言之，R ₇表示氫原子、氯原子或氟原子。

根據一較佳實施例，R ₇表示氫原子。

根據另一較佳實施例，R ₇表示鹵素原子，特定言之氯原子、氟原子、溴原子或碘原子，及較佳氟原子。

根據一較佳實施例，R ₆及R ₇均表示氫原子。

根據一較佳實施例，R ₈表示氫原子或鹵素原子，特定言之氯原子、氟原子、溴原子或碘原子。

更特定言之，R ₈表示氫原子、氯原子或氟原子。

根據一較佳實施例，R ₈表示氫原子。

根據另一較佳實施例，R ₈表示鹵素原子，特定言之氯原子、氟原子、溴原子或碘原子，及較佳氟原子。

根據一較佳實施例，R ₉表示氫原子、鹵素原子或三氟甲基。

更特定言之，R ₉表示氫原子或三氟甲基。

根據一較佳實施例，R ₉表示氫原子。

根據另一較佳實施例，R ₉表示三氟甲基。

根據一較佳實施例，R ₆、R ₇、R ₈及R ₉中之所有均表示氫原子。

根據一較佳實施例，R ₁及R ₂均表示甲基，及R ₆、R ₇、R ₈及R ₉中之所有均表示氫原子。

根據一較佳實施例，R ₁及R ₂均表示甲基，R ₆、R ₇、R ₈及R ₉中之所有均表示氫原子，及R ₃表示鹵素原子，較佳氯原子。

根據另一較佳實施例，R ₁及R ₂均表示甲基，R ₆、R ₇、R ₈及R ₉中之所有均表示氫原子，R ₃表示鹵素原子，較佳氯原子，及R ₄及R ₅獨立地表示氫原子或鹵素原子。

根據另一較佳實施例，R ₁及R ₂均表示甲基，R ₆、R ₇、R ₈及R ₉中之所有均表示氫原子，R ₃表示鹵素原子，較佳氯原子，R ₄及R ₅獨立地表示氫原子或鹵素原子，及攜載基團-CH ₂NR ₁R ₂之不對稱碳為S構型。

顯而易見，除非另有明確說明，否則上文提及之實施例之特徵可彼此組合。

於式(I)化合物中，可特別提及下列化合物： (1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) (8) (9) (10) (11) (12) (13) (14) (15) (16) (17) (18) (19) (20) (21) (22) (23) (24) (25) (26) 或其等醫藥上可接受之鹽中之一者。

較佳地，於式(I)化合物中，可特別提及下列化合物： (1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) (8) (9) (10) (17) (18) 或其等醫藥上可接受之鹽中之一者。

本發明之化合物之製備如下列實例中闡述，本發明之化合物可根據熟習技工熟知的方法製備。

根據第一實施例，本發明之化合物之合成中間物之合成可根據下文方案1及2進行。

更準確而言，式(V)之合成中間物可根據方案1製備，其中R ₈及R ₉係如上文於式(I)中定義及PG係如下文定義之保護基。

方案 1

如方案1中顯示，式(III)之5-嗎啉基-7-氮雜吲哚衍生物係自市售式(II)化合物，藉由用諸如LiHMDS之鹼，諸如RuPhos之觸媒及諸如RuPhos Pd G2之RuPhos配體進行布赫瓦爾德-哈特維希(Buchwald-Hartwig)偶合反應而獲得(步驟a)。其他RuPhos配體(諸如RuPhos Pd G3或RuPhos Pd G4)亦可用以獲得式(III)化合物。此反應一般係於無水溶劑(諸如THF)中及在60至70℃之溫度下進行。

然後，式(IV)化合物藉由用保護基(諸如Ts或另一磺醯基)進行7-氮雜吲哚核心之吡咯基部分之保護，及使用鹼(諸如NaH或K ₂CO ₃)，於無水溶劑(諸如DMF、DCM或THF)中(步驟b)獲得。此反應亦可用另一保護基(諸如Boc、三甲基矽基乙氧基甲基、TMS或TIPS)進行。

最後，式(V)化合物係使用(1,5-環辛二烯)(甲氧基)銥(I)，在配體(諸如4,4’-二-第三丁基聯苯)及硼源(諸如雙(頻哪醇基)二硼)之存在下藉由於位置3中選擇性硼化氮雜吲哚核心而獲得(步驟c)。此反應一般係於甲基-THF中在回流下在氬氣下進行30 min至數小時。

因此，本發明亦涉及一種用於製備通式(V)化合物之方法，其中R ₈及R ₉係如式(I)中定義及PG係如下文定義之保護基，其中按以下順序進行下列步驟，自式(II)化合物開始： a) 布赫瓦爾德-哈特維希偶合反應以獲得式(III)之5-嗎啉基-7-氮雜吲哚， b) 7-疊氮吲哚核心之吡咯基部分之保護以獲得式(IV)化合物， c) 於位置3中選擇性硼化氮雜吲哚核心以最終獲得式(V)化合物。

式(XI)之合成中間物可根據方案2製備，其中R ₁、R ₂、R ₃、R ₄、R ₅、R ₆及R ₇係如上文定義，X係Cl、Br或OMs，及Y係如下文定義之鹵素原子。

方案 2

式(VII)化合物藉由市售式(VI)醛之直接烯化獲得。該反應一般係用甲基三苯基溴化鏻在鹼(諸如NaH)之存在下及於無水溶劑(諸如Et ₂O、DCM或THF)中進行(步驟1)。

然後，將式(VII)烯烴轉化為相應之式(VIII)環氧化物，通常使用一對NBS/AcOH在0℃下，接著NaOH溶液(步驟2)。環氧化物形成亦可用其他試劑(諸如過氧化物或NaOCl)進行。

然後，式(VIII)化合物之選擇性環氧化物開環係用市售二取代之胺HNR ₁R ₂進行(步驟3)。該反應較佳係於EtOH 96%中在室溫下進行24 h以獲得最佳位置選擇性，但亦可於EtOH/水混合物中進行，及/或加熱幾小時。

然後，使用MsCl在0℃下於無水溶劑(諸如DCM)中將式(IX)之苯甲醇衍生物轉化為相應之式(X)氯甲苯或甲磺酸鹽衍生物(步驟4)。式(X)溴甲苯亦可用亞硫醯溴代替MsCl於DCM中在0℃下製備。

最後，式(XI)化合物係使用市售4-鹵代吡啶-2-酮在鹼(諸如K ₂CO ₃或Na ₂CO ₃)之存在下，於DMF或DMA中藉由鹵素或OMs部分之取代獲得。該反應亦可於另一溶劑(諸如THF、Et ₂O、DCM或丙酮)中及用其他鹼(諸如NaOH或tBuOK)進行，但可觀察到O-烷基化副產物形成之更高存在(步驟5)。

本發明亦涉及一種用於製備通式(XI)化合物之方法，其中R ₁、R ₂、R ₃、R ₄、R ₅、R ₆及R ₇係如式(I)中定義，及Y係如下文定義之鹵素原子，其中下列步驟係按以下順序進行，自市售式(VI)化合物開始： 1) 醛之烯化以產生相應之式(VII)烯烴， 2) 該等烯烴之環氧化以獲得式(VIII)化合物， 3) 位置選擇性環開環以引導至式(IX)苯甲醇， 4) 將該等醇轉化為其等相應之鹵代-或甲磺酸鹽衍生物以產生式(X)化合物，緊接著， 5) 市售4-鹵代吡啶-2-酮之N-烷基化以最終產生式(XI)化合物。

最後，式(I)化合物可根據方案3製備，其中R ₁、R ₂、R ₃、R ₄、R ₅、R ₆、R ₇、R ₈及R ₉係如上文於式(I)中定義，Y係如下文定義之鹵素原子，及PG係如下文定義之保護基。

方案 3

式(XII)化合物係藉由偶合先前描述於方案1及2中之式(V)及(XI)之合成中間物製備(步驟i)。通常，鈴木偶合反應在鹼(諸如K ₂CO ₃或Na ₂CO ₃) (於粉末中或於水溶液中)，於MeCN中之鈀II觸媒(諸如雙(三苯基膦)二氯化鈀)之存在下，在包含介於60℃至110℃之間的溫度下進行。其他條件可用於此步驟，例如其他溶劑(諸如1,4-二噁烷、DMSO、1,2-二甲氧基乙烷、EtOH或DMF)、其他觸媒(諸如氯化鈀或參(二苯亞甲基丙酮)二鈀)或其他鹼(諸如NaOH或Cs ₂CO ₃)。

然後，藉由使用於DMSO中之NaOH在室溫下或Na ₂CO ₃溶液在110℃下將式(XII)化合物脫保護以產生式(XIII)之氮雜吲哚衍生物(步驟ii)。此步驟亦可用其他條件，諸如於THF中之TBAF在66℃下，或於MeOH中之MeONa在室溫下進行。

最後，式(I)化合物藉由式(XIII)外消旋物之對掌性分離獲得(步驟iii)，通常使用Daicel Chiralflash IG。首先溶析(-,R)-對映體，接著(+,S)-對映體。

本發明亦涉及一種用於製備通式(I)化合物之方法，其中下列步驟係按以下順序進行，自式(V)及(XI)之合成中間物開始： i. 在包含介於60℃至110℃之間的溫度下進行鈴木偶合反應，以產生式(XII)化合物， ii. 保護基之脫保護以產生式(XIII)之氮雜吲哚， iii. 藉由對掌性層析術分離外消旋物。

合成中間物本發明亦涉及式(V)之合成中間物： (V)

其中R ₈及R ₉係如式(I)中定義及PG係選自-甲苯磺醯基、-甲磺醯基、-對溴苯磺醯基、-對硝基苯磺醯基、-三氟甲磺醯基、-第三丁氧基羰基、-三甲基矽基乙氧基甲基、-三甲基矽基、-三異丙基矽基之保護基，較佳基團-甲苯磺醯基。

於式(V)化合物中，可特別提及下列化合物(Va)： (Va)

本發明亦涉及式(XI)之合成中間物： (XI) 其中R ₁、R ₂、R ₃、R ₄、R ₅、R ₆及R ₇係如式(I)中定義，及Y係鹵素原子。

根據一較佳實施例，Y係溴原子或碘原子。

根據一較佳實施例，當R ₃、R ₄及R ₅中之任一者係碘原子時，Y係碘原子。

根據一較佳實施例，當R ₃、R ₄及R ₅中之任一者均不為碘原子時，Y係溴原子。

於式(XI)化合物中，可特別提及下列化合物： (XIa) (XIb) (XIc) (XId) (XIe) (XIf) (XIg) (XIh) (XIi) (XIj) (XIk) (XIl)

本發明亦涉及式(XII)之合成中間物： (XII) 其中R ₁、R ₂、R ₃、R ₄、R ₅、R ₆、R ₇、R ₈及R ₉係如式(I)中定義，及PG係如式(V)中定義。

於式(XII)化合物中，可特別提及下列化合物： (XIIa) (XIIb) (XIIc) (XIId) (XIIe) (XIIf) (XIIg) (XIIh) (XIIi) (XIIj) (XIIk) (XIIl)

因此，本發明之另一標的涉及式(V)、(XI)及(XII)化合物，其中： - R ₁表示(C ₁-C ₆)烷基； - R ₂表示(C ₁-C ₆)烷基、(C ₃-C ₆)環烷基，或經一或多個選自鹵素原子、氰基、(C ₁-C ₆)烷氧基及(C ₃-C ₆)環烷基之基團取代之(C ₁-C ₆)烷基；或R ₁及R ₂連同氮原子一起形成3至6員雜環基； - R ₃、R ₄、R ₅、R ₆、R ₇、R ₈及R ₉彼此獨立地表示氫原子、鹵素原子、(C ₁-C ₆)烷基、三氟甲基或氰基，其中該(C ₁-C ₆)烷基係本身視需要經(C ₁-C ₆)烷氧基取代； - Y係鹵素原子；及 - PG係選自-甲苯磺醯基、-甲磺醯基、-對溴苯磺醯基、-對硝基苯磺醯基、-三氟甲磺醯基、-第三丁氧基羰基、-三甲基矽基乙氧基甲基、-三甲基矽基、-三異丙基矽基之保護基，較佳基團-甲苯磺醯基。

本發明之另一標的涉及化合物(Va)、(XIa)、(XIb)、(XIc)、(XId)、(XIe)、(XIf)、(XIg)、(XIh)、(XIi)、(XIj)、(XIk)、(XIl)、(XIIa)、(XIIb)、(XIIc)、(XIId)、(XIIe)、(XIIf)、(XIIg)、(XIIh)、(XIIi)、(XIIj)、(XIIk)及(XIIl)。

應用如由下列實例先前規定並明確闡述，根據本發明之化合物適合作為ERK激酶活性之抑制劑。

根據第一態樣，本發明之化合物係用作ERK2激酶活性之抑制劑，較佳用作該ERK2激酶活性之選擇性抑制劑。

更具體言之，本發明之化合物係用於預防及/或抑制及/或治療由ERK激酶活性，特定言之由ERK2激酶活性誘導之疾病或病症。

因此，本發明提供一種用於預防及/或治療由ERK激酶活性介導之疾病或病症之方法，其至少包括對有需要個體投與至少有效量之至少一種根據本發明之化合物的步驟。

本發明亦提供本發明之化合物，其等用於預防及/或抑制及/或治療，較佳用於預防及/或治療，更佳用於治療，由ERK激酶活性，較佳ERK2激酶活性介導之疾病或病症。

本發明亦提供本發明之化合物之用途，其等用於預防及/或抑制及/或治療，較佳用於預防及/或治療，更佳用於治療，由ERK激酶活性，較佳ERK2激酶活性介導之疾病或病症。

根據一項實施例，疾病或病症可選自癌症、轉移及人類免疫缺陷病毒(HIV)，及較佳選自癌症及轉移。

更具體言之，疾病或病症可選自膠質母細胞瘤、多發性骨髓瘤、癌、白血病(特定言之骨髓樣(AML)、淋巴細胞性、骨髓細胞性、骨髓性(CML)或淋巴母細胞性白血病)、骨髓增生異常症候群、卡波西肉瘤(Kaposi’s sarcomas)、皮膚血管肉瘤、實體瘤、淋巴瘤(特定言之非霍奇金(non-hodgkin’s)淋巴瘤)、黑色素瘤(特定言之惡性黑色素瘤)、膀胱癌、乳癌、胃癌、結腸癌、結直腸癌、子宮內膜癌、肺癌(包括非小細胞癌)、胰臟癌、前列腺癌、直腸癌、腎癌、頭頸癌、肝癌、卵巢癌(特定言之漿液性卵巢癌)、精原細胞瘤癌、呼吸道及胸部之癌症、甲狀腺癌(特定言之乳頭狀或濾泡狀甲狀腺癌)或其他表現ERK之腫瘤。

根據另一實施例，疾病或病症可選自腫瘤性疾患、變態反應障礙、發炎性疾患、自體免疫性疾患、瘧原蟲相關疾病、肥大細胞相關疾病、移植物抗宿主疾病、代謝症候群、CNS相關疾患、神經變性疾患、疼痛病症、物質濫用障礙、朊病毒疾病、心臟疾病、纖維性疾病、特發性動脈高血壓(IPAH)或原發性肺動脈高血壓(PPH)。

根據又另一實施例，本發明之化合物可用於預防及/或抑制及/或治療人類免疫缺陷病毒(HIV)。

本發明之化合物可單獨或與化學治療劑或放射治療方案組合使用。

因此，根據一項實施例，本發明之方法可包括單獨、與化學治療劑循序或同時投與根據本發明之式(I)化合物之步驟。

作為可適用於本發明之化學治療劑之實例，吾人可提及之化學治療劑選自烷基化劑、嵌入劑、抗微管劑、抗有絲分裂物、抗代謝物、抗增生劑、抗生素、免疫調節劑、抗炎劑、激酶抑制劑、抗血管生成劑、抗血管劑、雌激素及雄激素。

放射治療方案可藉由使有需要個體曝露於電離輻射源(諸如X射線、γ射線或β射線)投與。

根據其態樣中之另一者，本發明係關於一種醫藥組合物，其包含至少一種根據本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽，及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。

根據本發明之化合物可用於製備藥劑，特定言之用於抑制ERK激酶之活性，較佳ERK2激酶活性之藥劑。

因此，根據其態樣中之又另一者，本發明係關於一種藥劑，其包含至少一種根據本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽。

術語「醫藥上可接受」意謂其適用於製備醫藥組合物，該醫藥組合物一般係安全、無毒及既非生物上亦非其他方面非所需的且包括可接受用於獸醫及人類醫藥用途者。

更特定言之，醫藥組合物可含有有效劑量之至少一種根據本發明之化合物。

「有效劑量」意謂足以於待調節或治療之病症中誘導積極修飾，但足夠低以避免嚴重副作用之量。有效量可隨待獲得之醫藥效應或隨治療中之特定病症、最終使用者之年齡及身體狀況、治療/預防中之病症之嚴重程度、治療之持續時間、其他治療之性質、採用之特定化合物或組合物、投與途徑，及類似因素而變化。

根據本發明之式(I)化合物可以有效劑量藉由此項技術中公認之投與模式中之任一者投與。

在一項實施例中，本發明之化合物可用於預期藉由經口、鼻、舌下、耳、眼、局部、直腸、陰道、尿道或非經腸注射途徑投與之組合物中。

投與途徑及草藥調配物將由熟習此項技術者根據所需醫藥效應調整。

治療調配物之一般技術者將可在不過度實驗及依賴於個人知識之情況下針給定適應症對確定本發明之化合物之治療有效劑量。

本發明之醫藥組合物可用任何已知合適之醫藥上可接受之賦形劑根據劑量、草藥形式、投與途徑及類似物調配。

如本文使用，「醫藥上可接受之賦形劑」包括任何及所有溶劑、分散介質、包衣、抗細菌劑及抗真菌劑、等滲劑及吸收延遲劑及類似物。除非任何習知賦形劑均與活性化合物不相容，否則其於本發明之藥劑或醫藥組合物中之用途係經審慎考慮。

本發明之藥劑或醫藥組合物可呈以下形式：錠劑、藥丸、粉末、口含錠、沖劑、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、噴霧劑、噴劑、藥膏、凝膠、乳膏、棒劑、洗劑、糊劑、軟質及硬質明膠膠囊、栓劑、無菌可注射溶液、無菌包裝粉末及類似物。

根據一項實施例，本發明之醫藥組合物可預期單獨、與適用於預防及/或治療疾病病症，特定言之癌症病症之藥劑循序或同時投與，該藥劑不同於本發明之式(I)化合物。

應用亦包括適用於治療癌症之新穎部件之套組。

根據本發明之部件之套組可包含(i)根據本發明之式(I)化合物，及(ii)至少一種適用於預防及/或治療癌症病症之藥劑，該藥劑不同於該式(I)化合物。一種適用於預防及/或治療癌症病症之藥劑可為化學治療劑或放射治療劑。

藉由參考下列僅出於闡述目的提供且不應解釋為以任何方式限制本發明之實例將更好地瞭解本發明。

實例 用於合成實例之設備及分析方法

微波輻射：裝置：具有Synergy軟體之CEM Discover。方法：10 mL或30 mL密封管，功率高達50 W，高攪拌。

急驟層析術：裝置：具有自動收集器及UV偵測(2個波長)之Biotage SP。正相管柱：10、25或120 g Biotage外部乾式負載匣套組，用Sigma-Aldrich 40至63 µm矽膠填充。反相管柱：30 g Biotage SNAP匣，KP-C18-HS。對掌性管柱：Daicel ChiralFlash IG 100 x 30 mm 20 µM。

液相層析術：裝置：具有自動進樣器及Waters 2996二極體陣列偵測器之Waters alliance 2695 HPLC系統。反相條件：管柱：Macherey-Nagel Nucleoshell RP18 plus (5 μm，4 mm x 100 mm)。管柱溫度：40℃。溶劑：A (H ₂O 99.9%，H ₂CO ₂0.1%)；B (MeCN 99.9%，H ₂CO ₂0.1%)。流動速率：1 mL/min。梯度(A/B v/v)：95/5 (t=0 min)，95/5 (t=1 min)，0/100 (t=7 min)，0/100 (t=10 min)。

對掌性相條件：管柱：Daicel ChiralPak IG (基於直鏈澱粉) 20 μm，4.6 mm x 100 mm。管柱溫度：25℃。溶劑：含有0.1% TEA 40%/DCM 10%之庚烷50% / EtOH。流動速率：1 mL/min。

質譜儀：裝置：Waters Micromass ZQ (單線組)。質量偵測方法：電灑正模式(ESI+)，質量範圍：50至800 uma。偵測：210至400 nm範圍。

NMR分光計：裝置：Bruker 400 MHz。方法： ¹H NMR譜於DMSO-d6中使用DMSO-d5作為內部參考進行，化學位移以百萬分率(ppm)表示，信號如下表示：s =單峰，d =雙峰，t =三重峰，q =四重峰，sept =七重峰，dd =雙雙峰，dt =雙三重峰，m =多重峰或大單峰，br =寬峰，H =質子。

實例 1 ： (S)-1-(2-( 二甲基胺基 )-1-(3- 氟苯基 ) 乙基 )-4-(5- 嗎啉基 -1H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2(1H)- 酮之合成

步驟1：4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)嗎啉

於487 ml LiHMDS (1M於THF中，487 mmol，2.4當量)中溶解947 mg (2.03 mmol，0.01當量) RuPhos及1.58 g (2.03 mmol，0.01當量) RuPhos Pd G2。然後在氬氣下添加40 g (203 mmol，1當量) 5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶及21.1 ml (244 mmol，1.2當量)嗎啉並在66℃下將該溶液加熱1 h 30。然後將該反應混合物冷卻至室溫並滴入1.2 l用冰水浴將溫度維持在10℃下之飽和NH ₄Cl溶液內。在此溫度下將該混合物攪拌10 min並傾析。水層用DCM萃取3次。合併之有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並在減壓下蒸發以產生44.4 g棕色固體。粗產物係於EtOAc及己烷(3/7)之200 ml混合物中研磨1 h。該固體經過濾，用EtOAc及己烷(1/9)之200 ml混合物沖洗並在真空下乾燥以產生38.98 g淺棕色粉末。

產率：94%。

MH+：204.3 (M+1)。

步驟2：4-(1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)嗎啉

在氬氣下，將38.98 g (192 mmol，1當量) 4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)嗎啉(描述於前述步驟中)溶解於390 ml無水DMF中。將該溶液冷卻至0℃，並緩慢添加11.5 g (288 mmol，1.5當量)氫化鈉(60%於石蠟油中)。在此溫度下將該混合物攪拌10 min及然後在室溫下攪拌40 min。將該混合物再次冷卻至0℃，在氬氣下緩慢添加47.5 g (249 mmol，1.3當量)對甲苯磺醯氯並在0℃下將該反應混合物攪拌1 h，接著在室溫下攪拌1 h。將該混合物滴入800 g冰/水內並攪拌1 h。獲得沈澱，將其過濾並用冷水沖洗數次。然後用1.2 l DCM將該沈澱溶解，及該溶液用飽和NaHCO ₃溶液清洗2次，用水清洗2次並用鹽水清洗一次。有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並在減壓下蒸發。粗化合物係於EtOAc及己烷(5/95)之500 ml混合物中研磨3 h。該固體經過濾，用己烷沖洗並在真空下乾燥以產生62.56 g灰白色固體。

產率：91%。

MH+：358.6 (M+1)。

¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.18 (d, J=2.7Hz, 1H); 7.92 (d, J=8.3Hz, 2H); 7.78 (d, J=4.0Hz, 1H); 7.52 (d, J=2.7Hz, 1H); 7.39 (d, J=8.3Hz, 2H); 6.68 (d, J=4.0Hz, 1H); 3.76-3.71 (m, 4H); 3.12-3.07 (m, 4H); 2.33 (s, 3H)。

步驟3：4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)嗎啉

在氬氣下使62.56 g (175 mmol，1當量) 4-(1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)嗎啉(描述於前述步驟中)懸浮於512 ml Me-THF中。然後添加48.9 g雙(頻哪醇基)二硼(193 mmol，1.1當量)、1.88 g 4,4’-二-第三丁基聯苯(7 mmol，0.036當量)及2.32 g (1,5-環辛二烯)(甲氧基)銥(I)二聚體(3.5 mmol，0.018當量)。在氬氣下，將該反應物加熱至回流，歷時45 min。然後用冰/丙酮浴將該反應混合物冷卻至-10℃並用MeOH (350 ml)小心淬滅。在室溫下將該溶液攪拌15 min並在真空下蒸發以產生棕色油。然後將深色油溶解於1 l DCM中，用水清洗3次並用鹽水清洗一次。在減壓下蒸發有機層以產生黑色糊劑。添加2 l Et ₂O並在室溫下將該混合物攪拌15 min，於矽藻土上過濾及在減壓下蒸發以產生95 g棕色固體泡沫。最後，粗混合物藉由急驟層析術使用矽膠管柱及EtOAc/己烷混合物作為溶析液純化。獲得75.5 g標題化合物。

產率：89%。

MH+：484.6 (M+1)。

¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.21 (d, J=2.5Hz, 1H); 8.01 (d, J=8.3Hz, 2H); 7.94 (s, 1H); 7.50 (d, J=2.4Hz, 1H); 7.41 (d, J=8.0Hz, 2H); 3.78-3.72 (m, 4H); 3.12-3.07 (m, 4H); 2.33 (s, 3H); 1.30 (s, 12H)。

步驟4：1-氟-3-乙烯基苯

將5 g (40.3 mmol，1當量) 3-氟苯甲醛溶解於50 ml無水THF中並用冰/丙酮浴將該溶液冷卻至-10℃。添加17.3 g (48.4 mmol，1.2當量)甲基三苯基溴化鏻，接著添加2.1 g (52.4 mmol，1.3當量)氫化鈉(60%於石蠟油中)。然後在室溫下在氬氣下將該懸浮液攪拌整夜。該混合物用100 ml Et ₂O稀釋及沈澱係於矽藻土上過濾。在減壓下蒸發濾液以產生橙色殘餘物。最後，粗混合物藉由急驟層析術使用矽膠管柱及Et ₂O/戊烷混合物作為溶析液(3/97)純化。獲得1.25 g標題化合物。

產率：25%。

MH+：不可電離。

步驟5：2-(3-氟苯基)環氧乙烷

將1.25 g (10.2 mmol，1當量) 1-氟-3-乙烯基苯(描述於前述步驟中)溶解於6 ml 1,4-二噁烷及18 ml水中。將該溶液冷卻至0℃並添加584 µl (10.2 mmol，1當量)乙酸，接著添加1.99 g (11.2 mmol，1.1當量) N-溴琥珀醯亞胺。在0℃下，將反應混合物攪拌5 min，然後在室溫下攪拌2 h。然後將混合物再次冷卻至0℃並緩慢添加NaOH 2N於水中之溶液(35.7 mmol，3.5當量)。容許在室溫下將該溶液攪拌1 h。在減壓下濃縮反應混合物並用DCM將所得水相萃取3次。合併之有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並在減壓下蒸發。粗混合物藉由急驟層析術使用矽膠管柱及DCM/己烷混合物作為溶析液(2/98)純化。獲得1.02 g標題化合物。

產率：72%。

MH+：不可電離。

步驟6：2-(二甲基胺基)-1-(3-氟苯基)乙-1-醇

向1.02 g (7.38 mmol，1當量) 2-(3-氟苯基)環氧乙烷(描述於前述步驟中)於14 ml EtOH 96%中之溶液添加7.38 ml (14.76 mmol，2當量)二甲胺之溶液(2M於THF中)。在微波輻射下在80℃下將所得澄清溶液加熱30 min。然後在真空下濃縮反應混合物並用水稀釋。該溶液用DCM萃取3次。合併之有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並在減壓下蒸發。粗混合物藉由急驟層析術使用矽膠管柱及DCM/MeOH混合物作為溶析液純化。獲得0.927 g標題化合物。

產率：69%。

MH+：322.6 (M+1)。

步驟7：2-氯-2-(3-氟苯基)-N,N-二甲基乙-1-胺

將0.927 g (5.03 mmol，1當量) 2-(二甲基胺基)-1-(3-氟苯基)乙-1-醇(描述於前述步驟中)溶解於15 ml DCM中並放置在0℃下。添加2.1 ml (15.1 mmol，3當量)三乙胺，接著添加0.781 ml (10.1 mmol，2當量)甲磺醯氯。在0℃下在氬氣下將該反應攪拌2 h。然後添加水並傾析該混合物。水層用DCM萃取2次。合併之有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並在減壓下蒸發。粗化合物無需進一步純化即可直接用於下一步驟中。

產率：定量。

MH+：202.3；204.3 (M；M+2)。

步驟8：4-溴-1-(2-(二甲基胺基)-1-(3-氟苯基)乙基)吡啶-2(1H)-酮

在0℃下向0.744 g (4.28 mmol，1當量) 4-溴吡啶-2-(1H)-酮及1.39 g (4.28 mmol，1當量)碳酸銫於10 ml無水DMF中之混合物添加1.02 g (5.08 mmol，1.18當量) 2-氯-2-(3-氟苯基)-N,N-二甲基乙-1-胺(描述於前述步驟中)於5 ml無水DMF中之溶液。然後在室溫下將該溶液攪拌2 h。添加EtOAc，及該混合物用水清洗4次並用鹽水清洗一次。有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並在減壓下蒸發。粗混合物藉由急驟層析術使用去活化矽膠管柱及己烷/EtOAc混合物作為溶析液純化。獲得1.31 g標題化合物。

產率：76%。

MH+：339.4；341.5 (M；M+2)。

步驟9：1-(2-(二甲基胺基)-1-(3-氟苯基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

在氬氣下，將1.31 g (3.86 mmol，1當量) 4-溴-1-(2-(二甲基胺基)-1-(3-氟苯基)乙基)吡啶-2(1H)-酮(描述於前述步驟中)及2.45 g (5.01 mmol，1.3當量) 4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)嗎啉(描述於步驟3中)溶解於13 ml MeCN中。然後添加13 ml 2M Na ₂CO ₃溶液以產生雙相混合物，用氬氣使該雙相混合物鼓泡15 min。添加135 mg (0.19 mmol，0.05當量)雙(三苯基膦)二氯化鈀並用氬氣使該溶液再鼓泡15 min。在70℃下在氬氣下將該反應物攪拌2 h。然後用水及EtOAc稀釋反應混合物及然後傾析。水層用EtOAc萃取2次。合併之有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並在減壓下蒸發。粗混合物藉由急驟層析術使用矽膠管柱及DCM/MeOH混合物作為溶析液純化。獲得2.05 g標題化合物。

產率：86%。

MH+：616.6 (M+1)。

步驟10：1-(2-(二甲基胺基)-1-(3-氟苯基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

在氬氣下，將2.05 g (3.33 mmol，1當量) 1-(2-(二甲基胺基)-1-(3-氟苯基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮(描述於前述步驟中)溶解於15 ml無水THF中。然後添加10 ml (10 mmol，3當量) TBAF之溶液(1M於THF中)並在66℃下在氬氣下將該反應攪拌1 h。減壓下移除溶劑並添加100 ml飽和NaHCO ₃溶液。混合物用EtOAc萃取3次。合併之有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並在減壓下蒸發。粗混合物藉由急驟層析術使用矽膠管柱及DCM/MeOH混合物作為溶析液進行純化。獲得1.49 g黃色固體。

產率：96%。

MH+：462.7 (M+1)。

¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.04 (br s, 1H); 8.16 (d, J=2.4Hz, 1H); 8.09 (d, J=1.8Hz, 1H); 7.74 (d, J=8.0Hz, 1H); 7.70 (d, J=2.5Hz, 1H); 7.45-7.36 (m, 1H); 7.30-7.18 (m, 2H); 7.18-7.10 (m, 1H); 6.72-6.64 (m, 2H); 6.27-6.16 (m, 1H); 3.84-3.73 (m, 4H); 3.32-3.22 (m, 1H); 3.20-3.08 (m, 4H); 2.80-2.69 (m, 1H); 2.21 (s, 6H)。

步驟11：(S)-1-(2-(二甲基胺基)-1-(3-氟苯基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

先前步驟中獲得之對映體藉由急驟層析術使用Chiralflash IG管柱及己烷/EtOH/DCM/0.1%TEA混合物作為流動相分離。待溶析之第一溶離份係(-) (R)-對映體，接著係(+) (S)-對映體，其中ee ＞ 98%。自1.49 g外消旋物開始獲得275 mg標題化合物。

MH+：462.7 (M+1)。

實例 2 ： (S)-1-(1-(3- 氯苯基 )-2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-4-(5- 嗎啉基 -1H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2(1H)- 酮之合成

步驟1：1-氯-3-乙烯基苯

自10 g (71.1 mmol) 3-氯苯甲醛代替3-氟苯甲醛開始，化合物藉由實例1，步驟4中描述之製程獲得。獲得4.05 g標題化合物。

產率：41%。

MH+：不可電離。

步驟2：2-(3-氯苯基)環氧乙烷

自4.05 g (29.2 mmol) 1-氯-3-乙烯基苯(描述於前述步驟中)代替1-氟-3-乙烯基苯開始，化合物藉由實例1，步驟5中描述之製程獲得。獲得3.85 g標題化合物。

產率：85%。

MH+：不可電離。

步驟3：1-(3-氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙-1-醇

自4.15 g (26.9 mmol) 2-(3-氯苯基)環氧乙烷(描述於前述步驟中)代替2-(3-氟苯基)環氧乙烷開始，化合物藉由實例1，步驟6中描述之製程獲得。獲得4.06 g標題化合物。

產率：76%。

MH+：200.2；202.3 (M；M+2)。

步驟4：2-氯-2-(3-氯苯基)-N,N-二甲基乙-1-胺

自4.06 g (20.3 mmol) 1-(3-氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙-1-醇(描述於前述步驟中)代替2-(二甲基胺基)-1-(3-氟苯基)乙-1-醇開始，化合物藉由實例1，步驟7中描述之製程獲得。獲得4.41 g標題化合物。

產率：99%。

MH+：218.4；220.4 (M；M+2)。

步驟5：4-溴-1-(1-(3-氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)吡啶-2(1H)-酮

自4.41 g (20.3 mmol) 2-氯-2-(3-氯苯基)-N,N-二甲基乙-1-胺(描述於前述步驟中)代替2-氯-2-(3-氟苯基)-N,N-二甲基乙-1-胺開始，化合物藉由實例1，步驟8中描述之製程獲得。獲得5.02 g標題化合物。

產率：70%。

MH+：355.2；357.2 (M；M+2)。

步驟6：1-(1-(3-氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

自2 g (5.6 mmol) 4-溴-1-(1-(3-氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)吡啶-2(1H)-酮(描述於前述步驟中)代替4-溴-1-(2-(二甲基胺基)-1-(3-氟苯基)乙基)吡啶-2(1H)-酮開始，化合物藉由實例1，步驟9中描述之製程獲得。獲得2.68 g標題化合物。

產率：75%。

MH+：632.8；634.8 (M；M+2)。

步驟7：1-(1-(3-氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

自2.68 g (4.2 mmol) 1-(1-(3-氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮(描述於前述步驟中)代替1-(2-(二甲基胺基)-1-(3-氟苯基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮開始，化合物藉由實例1，步驟10中描述之製程獲得。獲得617 mg外消旋物。

產率：30%。

MH+：478.5；480.6 (M；M+2)。

¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.06 (br s, 1H); 8.17 (d, J=2.4Hz, 1H); 8.10 (d, J=2.3Hz, 1H); 7.76 (d, J=8.0Hz, 1H); 7.70 (d, J=2.4Hz, 1H); 7.47 (s, 1H); 7.44-7.32 (m, 3H); 6.72-6.65 (m, 2H); 6.23-6.13 (m, 1H); 3.84-3.73 (m, 4H); 3.34-3.23 (m, 1H); 3.20-3.08 (m, 4H); 2.78-2.67 (m, 1H); 2.21 (s, 6H)。

步驟8：(S)-1-(1-(3-氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

先前步驟中獲得之對映體藉由急驟層析術使用Chiralflash IG管柱及己烷/EtOH/DCM/0.1%TEA混合物作為流動相分離。待溶析之第一溶離份係(-) (R)-對映體，接著係(+) (S)-對映體，其中ee ＞ 98%。自617 mg外消旋物開始，獲得227 mg標題化合物。

MH+：478.5；480.6 (M；M+2)。

實例 3 ： (S)-1-(1-(3,5- 二氯苯基 )-2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-4-(5- 嗎啉基 -1H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2(1H)- 酮之合成

步驟1：1,3-二氯-5-乙烯基苯

自2.00 g (11.4 mmol) 3,5-二氯苯甲醛代替3-氟苯甲醛開始，化合物藉由實例1，步驟4中描述之製程獲得。獲得495 mg標題化合物。

產率：25%。

MH+：不可電離。

步驟2：2-(3,5-二氯苯基)環氧乙烷

自495 mg (2.86 mmol) 1,3-二氯-5-乙烯基苯(描述於前述步驟中)代替1-氟-3-乙烯基苯開始，化合物藉由實例1，步驟5中描述之製程獲得。獲得433 mg標題化合物。

產率：80%。

MH+：不可電離。

步驟3：1-(3,5-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙-1-醇

自433 mg (2.29 mmol) 2-(3,5-二氯苯基)環氧乙烷(描述於前述步驟中)代替2-(3-氟苯基)環氧乙烷開始，化合物藉由實例1，步驟6中描述之製程獲得。獲得455 mg標題化合物。

產率：85%。

MH+：234.3；236.3 (M；M+2)。

步驟4：2-氯-2-(3,5-二氯苯基)-N,N-二甲基乙-1-胺

自455 mg (1.94 mmol) 1-(3,5-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙-1-醇(描述於前述步驟中)代替2-(二甲基胺基)-1-(3-氟苯基)乙-1-醇開始，化合物藉由實例1，步驟7中描述之製程獲得。獲得521 mg標題化合物。

產率：定量。

MH+：252.3；254.4 (M；M+2)。

步驟5：4-溴-1-(1-(3,5-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)吡啶-2(1H)-酮

自521 mg (2.06 mmol) 2-氯-2-(3,5-二氯苯基)-N,N-二甲基乙-1-胺(描述於前述步驟中)代替2-氯-2-(3-氟苯基)-N,N-二甲基乙-1-胺開始，化合物藉由實例1，步驟8中描述之製程獲得。獲得276 mg標題化合物。

產率：36%。

MH+：389.5；391.5；393.5 (M；M+2；M+4)。

步驟6：1-(1-(3,5-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

自276 mg (0.71 mmol) 4-溴-1-(1-(3,5-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)吡啶-2(1H)-酮(描述於前述步驟中)代替4-溴-1-(2-(二甲基胺基)-1-(3-氟苯基)乙基)吡啶-2(1H)-酮開始，化合物藉由實例1，步驟9中描述之製程獲得。獲得365 mg標題化合物。

產率：77%。

MH+：666.9；668.8 (M；M+2)。

步驟7：1-(1-(3,5-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

將365 mg (0.55 mmol) 1-(1-(3,5-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮(描述於前述步驟中)懸浮於10 ml DMSO中並緩慢添加1.37 ml (2.74 mmol，5當量) NaOH溶液2N。在室溫下將該混合物攪拌2 h，然後用冰/水浴冷卻至0℃並用飽和NH ₄Cl溶液小心淬滅。添加冷水並析出白色沈澱，該沈澱經過濾，用水沖洗數次並在真空下乾燥。最後，粗混合物藉由急驟層析術使用矽膠管柱及DCM/MeOH混合物作為溶析液純化。獲得226 mg淡黃色固體。

產率：80%。

MH+：512.7；514.6 (M；M+2)。

¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.06 (br s, 1H); 8.17 (d, J=2.5Hz, 1H); 8.11 (d, J=2.8Hz, 1H); 7.79 (d, J=7.3Hz, 1H); 7.71 (d, J=2.5Hz, 1H); 7.59-7.55 (m, 1H); 7.46 (d, J=1.8Hz, 2H); 6.74-6.66 (m, 2H); 6.17-6.08 (m, 1H); 3.83-3.73 (m, 4H); 3.34-3.23 (m, 1H); 3.20-3.09 (m, 4H); 2.80-2.70 (m, 1H); 2.21 (s, 6H)。

步驟8：(S)-1-(1-(3,5-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

先前步驟中獲得之對映體藉由急驟層析術使用Chiralflash IG管柱及己烷/EtOH/DCM/0.1%TEA混合物作為流動相分離。待溶析之第一溶離份係(-) (R)-對映體，接著係(+) (S)-對映體，其中ee ＞ 98%。獲得25 mg標題化合物。

MH+：512.7；514.6 (M；M+2)。

實例 4 ： (S)-1-(1-(3,4- 二氯苯基 )-2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-4-(5- 嗎啉基 -1H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2(1H)- 酮之合成

步驟1：1,2-二氯-4-乙烯基苯自2.00 g (11.4 mmol) 3,4-二氯苯甲醛代替3-氟苯甲醛開始，化合物藉由實例1，步驟4中描述之製程獲得。獲得850 mg標題化合物。

產率：43%。

MH+：不可電離。

步驟2：2-(3,4-二氯苯基)環氧乙烷

自850 mg (4.91 mmol) 1,2-二氯-4-乙烯基苯(描述於前述步驟中)代替1-氟-3-乙烯基苯開始，化合物藉由實例1，步驟5中描述之製程獲得。獲得630 mg標題化合物。

產率：68%。

MH+：不可電離。

步驟3：1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙-1-醇

自630 mg (3.33 mmol) 2-(3,4-二氯苯基)環氧乙烷(描述於前述步驟中)代替2-(3-氟苯基)環氧乙烷開始，化合物藉由實例1，步驟6中描述之製程獲得。獲得692 mg標題化合物。

產率：89%。

MH+：234.3；236.2 (M；M+2)。

步驟4：2-氯-2-(3,4-二氯苯基)-N,N-二甲基乙-1-胺

自692 mg (2.96 mmol) 1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙-1-醇(描述於前述步驟中)代替2-(二甲基胺基)-1-(3-氟苯基)乙-1-醇開始，化合物藉由實例1，步驟7中描述之製程獲得。獲得760 mg標題化合物。

產率：定量。

MH+：252.2；254.2 (M；M+2)。

步驟5：4-溴-1-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)吡啶-2(1H)-酮

自760 mg (3.01 mmol) 2-氯-2-(3,4-二氯苯基)-N,N-二甲基乙-1-胺(描述於前述步驟中)代替2-氯-2-(3-氟苯基)-N,N-二甲基乙-1-胺開始，化合物藉由實例1，步驟8中描述之製程獲得。獲得553 mg標題化合物。

產率：47%。

MH+：389.4；391.3 (M；M+2)。

步驟6：1-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

自276 mg (0.71 mmol) 4-溴-1-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)吡啶-2(1H)-酮(描述於前述步驟中)代替4-溴-1-(2-(二甲基胺基)-1-(3-氟苯基)乙基)吡啶-2(1H)-酮開始，化合物藉由實例1，步驟9中描述之製程獲得。獲得334 mg標題化合物。

產率：71%。

MH+：666.6；668.4 (M；M+2)。

步驟7：1-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

自334 mg (0.50 mmol) 1-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮(描述於前述步驟中)代替1-(1-(3,5-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮開始，化合物藉由實例3，步驟7中描述之製程獲得。獲得199 mg外消旋物。

產率：77%。

MH+：512.5；514.5 (M；M+2)。

¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.08 (br s, 1H); 8.17 (d, J=2.5Hz, 1H); 8.11 (d, J=2.9Hz, 1H); 7.76 (d, J=7.2Hz, 1H); 7.69 (d, J=2.1Hz, 2H); 7.64 (d, J=8.4Hz, 1H); 7.39-7.33 (m, 1H); 6.73-6.66 (m, 2H); 6.20-6.10 (m, 1H); 3.82-3.73 (m, 4H); 3.33-3.23 (m, 1H); 3.18-3.09 (m, 4H); 2.79-2.69 (m, 1H); 2.20 (s, 6H)。

步驟8：(S)-1-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

先前步驟中獲得之對映體藉由急驟層析術使用Chiralflash IG管柱及己烷/EtOH/DCM/0.1%TEA混合物作為流動相分離。待溶析之第一溶離份係(-) (R)-對映體，接著係(+) (S)-對映體，其中ee ＞ 98%。自199 mg外消旋物開始，獲得39 mg標題化合物。

MH+：512.5；514.5 (M；M+2)。

實例 5 ： (S)-1-(1-(3- 溴苯基 )-2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-4-(5- 嗎啉基 -1H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2(1H)- 酮之合成

步驟1：2-(3-溴苯基)環氧乙烷

自2 g (11 mmol) 1-溴-3-乙烯基苯代替1-氟-3-乙烯基苯開始，化合物藉由實例1，步驟5中描述之製程獲得。獲得2.12 g標題化合物。

產率：98%。

MH+：不可電離。

步驟2：1-(3-溴苯基)-2-(二甲基胺基)乙-1-醇

自2.12 g (10.7 mmol) 2-(3-溴苯基)環氧乙烷(描述於前述步驟中)代替2-(3-氟苯基)環氧乙烷開始，化合物藉由實例1，步驟6中描述之製程獲得。獲得2.11 g標題化合物。

產率：97%。

MH+：244.3；246.4 (M；M+2)。

步驟3：2-(3-溴苯基)-2-氯-N,N-二甲基乙-1-胺

自2.11 g (8.6 mmol) 1-(3-溴苯基)-2-(二甲基胺基)乙-1-醇(描述於前述步驟中)代替2-(二甲基胺基)-1-(3-氟苯基)乙-1-醇開始，化合物藉由實例1，步驟7中描述之製程獲得。獲得2.30 g標題化合物。

產率：定量。

MH+：262.4；264.3 (M；M+2)。

步驟4：4-溴-1-(1-(3-溴苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)吡啶-2(1H)-酮

自2.30 g (20.3 mmol) 2-(3-溴苯基)-2-氯-N,N-二甲基乙-1-胺(描述於前述步驟中)代替2-氯-2-(3-氟苯基)-N,N-二甲基乙-1-胺開始，化合物藉由實例1，步驟8中描述之製程獲得。獲得1.85 g標題化合物。

產率：52%。

MH+：399.3；401.4 (M；M+2)。

步驟5：1-(1-(3-溴苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

自1.85 g (4.6 mmol) 4-溴-1-(1-(3-溴苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)吡啶-2(1H)-酮(描述於前述步驟中)代替4-溴-1-(2-(二甲基胺基)-1-(3-氟苯基)乙基)吡啶-2(1H)-酮開始，化合物藉由實例1，步驟9中描述之製程獲得。獲得2.72 g標題化合物。

產率：88%。

MH+：676.8；678.8 (M；M+2)。

步驟6：1-(1-(3-溴苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

自1.04 g (1.54 mmol) 1-(1-(3-溴苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮(描述於前述步驟中)代替1-(1-(3,5-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮開始，化合物藉由實例3，步驟7中描述之製程獲得。獲得681 mg外消旋物。

產率：85%。

MH+：522.6；524.5 (M；M+2)。

¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.04 (br s, 1H); 8.17 (d, J=2.5Hz, 1H); 8.09 (s, 1H); 7.75 (d, J=8.0Hz, 1H); 7.70 (d, J=2.5Hz, 1H); 7.62-7.57 (m, 1H); 7.53-7.47 (m, 1H); 7.42-7.37 (m, 1H); 7.33 (t, J=7.8Hz, 1H); 6.72-6.65 (m, 2H); 6.20-6.12 (m, 1H); 3.83-3.73 (m, 4H); 3.34-3.24 (m, 1H); 3.20-3.08 (m, 4H); 2.78-2.68 (m, 1H); 2.21 (s, 6H)。

步驟7：(S)-1-(1-(3-溴苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

先前步驟中獲得之對映體藉由急驟層析術使用Chiralflash IG管柱及己烷/EtOH/DCM/0.1%TEA混合物作為流動相分離。待溶析之第一溶離份係(-) (R)-對映體，接著係(+) (S)-對映體，其中ee ＞ 98%。自681 mg外消旋物開始，獲得292 mg標題化合物。

MH+：522.6；524.5 (M；M+2)。

實例 6 ： (S)-1-(2-( 二甲基胺基 )-1-(3- 碘苯基 ) 乙基 )-4-(5- 嗎啉基 -1H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2(1H)- 酮之合成

步驟1：1-碘-3-乙烯基苯

自5 g (21.5 mmol) 3-碘苯甲醛代替3-氟苯甲醛開始，化合物藉由實例1，步驟4中描述之製程獲得。獲得3.20 g標題化合物。

產率：65%。

MH+：不可電離。

步驟2：2-(3-碘苯基)環氧乙烷

自3.20 g (13.91 mmol) 1-碘-3-乙烯基苯(描述於前述步驟中)代替1-氟-3-乙烯基苯開始，化合物藉由實例1，步驟5中描述之製程獲得。獲得2.78 g標題化合物。

產率：81%。

MH+：不可電離。

步驟3：2-(二甲基胺基)-1-(3-碘苯基)乙-1-醇

自2.78 g (26.9 mmol) 2-(3-碘苯基)環氧乙烷(描述於前述步驟中)代替2-(3-氟苯基)環氧乙烷開始，化合物藉由實例1，步驟6中描述之製程獲得。獲得2.54 g標題化合物。

產率：77%。

MH+：292.2 (M+1)。

步驟4：2-氯-2-(3-碘苯基)-N,N-二甲基乙-1-胺

自1.25 g (4.3 mmol) 2-(二甲基胺基)-1-(3-碘苯基)乙-1-醇(描述於前述步驟中)代替2-(二甲基胺基)-1-(3-氟苯基)乙-1-醇開始，化合物藉由實例1，步驟7中描述之製程獲得。獲得1.59 g標題化合物。

產率：定量。

MH+：310.3；312.3 (M；M+2)。

步驟5：1-(2-(二甲基胺基)-1-(3-碘苯基)乙基)-4-碘吡啶-2(1H)-酮

在0℃下向1.04 g (4.70 mmol，1當量) 4-碘吡啶-2-(1H)-酮及1.68 g (5.20 mmol，1.1當量)碳酸銫於10 ml無水DMF中之混合物添加1.59 g (5.14 mmol，1當量) 2-氯-2-(3-碘苯基)-N,N-二甲基乙-1-胺(描述於前述步驟中)於5 ml無水DMF中之溶液。然後在室溫下將該溶液攪拌1 h 30。添加EtOAc，及該混合物用水清洗4次並用鹽水清洗一次。有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並在減壓下蒸發。粗混合物藉由急驟層析術使用去活化矽膠管柱及己烷/EtOAc混合物作為溶析液純化。獲得1.11 g標題化合物。

產率：52%。

MH+：495.6 (M+1)。

步驟6：1-(2-(二甲基胺基)-1-(3-碘苯基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

自1.11 g (22.5 mmol) 1-(2-(二甲基胺基)-1-(3-碘苯基)乙基)-4-碘吡啶-2(1H)-酮(描述於前述步驟中)代替4-溴-1-(2-(二甲基胺基)-1-(3-氟苯基)乙基)吡啶-2(1H)-酮開始，化合物藉由實例1，步驟9中描述之製程獲得。獲得589 mg標題化合物。

產率：80%。

MH+：724.5 (M+1)。

步驟7：1-(2-(二甲基胺基)-1-(3-碘苯基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

自875 mg (1.21 mmol) 1-(2-(二甲基胺基)-1-(3-碘苯基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮(描述於前述步驟中)代替1-(1-(3,5-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮開始，化合物藉由實例3，步驟7中描述之製程獲得。獲得674 mg外消旋物。

產率：97%。

MH+：570.5 (M+1)。

¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.06 (br s, 1H); 8.17 (d, J=2.5Hz, 1H); 8.10 (d, J=2.9Hz, 1H); 7.79-7.73 (m, 2H); 7.72-7.64 (m, 2H); 7.44-7.38 (m, 1H); 7.17 (t, J=7.8Hz, 1H); 6.72-6.65 (m, 2H); 6.18-6.09 (m, 1H); 3.85-3.73 (m, 4H); 3.34-3.24 (m, 1H); 3.20-3.08 (m, 4H); 2.73-2.64 (m, 1H); 2.20 (s, 6H)。

步驟8：(S)-1-(2-(二甲基胺基)-1-(3-碘苯基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

先前步驟中獲得之對映體藉由急驟層析術使用Chiralflash IG管柱及己烷/EtOH/DCM/0.1%TEA混合物作為流動相分離。待溶析之第一溶離份係(-) (R)-對映體，接著係(+) (S)-對映體，其中ee ＞ 98%。自674 mg外消旋物開始，獲得262 mg標題化合物。

MH+：570.5 (M+1)。

實例 7 ： (S)-1-(1-(3- 溴 -4- 氟苯基 )-2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-4-(5- 嗎啉基 -1H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2(1H)- 酮之合成

步驟1：2-溴-1-氟-4-乙烯基苯

自2.61 g (12.9 mmol) 3-溴-4-氟苯甲醛代替3-氟苯甲醛開始，化合物藉由實例1，步驟4中描述之製程獲得。獲得1.37 g標題化合物。

產率：53%。

MH+：不可電離。

步驟2：2-(3-溴-4-氟苯基)環氧乙烷

自1.37 g (6.81 mmol) 2-溴-1-氟-4-乙烯基苯(描述於前述步驟中)代替1-氟-3-乙烯基苯開始，化合物藉由實例1，步驟5中描述之製程獲得。獲得1.13 g標題化合物。

產率：76%。

MH+：不可電離。

步驟3：1-(3-溴-4-氟苯基)-2-(二甲基胺基)乙-1-醇

自1.13 g (5.21 mmol) 2-(3-溴-4-氟苯基)環氧乙烷(描述於前述步驟中)代替2-(3-氟苯基)環氧乙烷開始，化合物藉由實例1，步驟6中描述之製程獲得。獲得1.05 g標題化合物。

產率：77%。

MH+：262.2；264.3 (M；M+2)。

步驟4：2-(3-溴-4-氟苯基)-2-氯-N,N-二甲基乙-1-胺

自1.05 g (4.00 mmol) 1-(3-溴-4-氟苯基)-2-(二甲基胺基)乙-1-醇(描述於前述步驟中)代替2-(二甲基胺基)-1-(3-氟苯基)乙-1-醇開始，化合物藉由實例1，步驟7中描述之製程獲得。獲得1.30 g標題化合物。

產率：定量。

MH+：280.3；282.3 (M；M+2)。

步驟5：4-溴-1-(1-(3-溴-4-氟苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)吡啶-2(1H)-酮

自1.30 g (4.64 mmol) 2-(3-溴-4-氟苯基)-2-氯-N,N-二甲基乙-1-胺(描述於前述步驟中)代替2-氯-2-(3-氟苯基)-N,N-二甲基乙-1-胺開始，化合物藉由實例1，步驟8中描述之製程獲得。獲得733 mg標題化合物。

產率：38%。

MH+：417.3；419.3；421.2 (M；M+2；M+4)。

步驟6：1-(1-(3-溴-4-氟苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

自733 mg (1.74 mmol) 4-溴-1-(1-(3-溴-4-氟苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)吡啶-2(1H)-酮(描述於前述步驟中)代替4-溴-1-(2-(二甲基胺基)-1-(3-氟苯基)乙基)吡啶-2(1H)-酮開始，化合物藉由實例1，步驟9中描述之製程獲得。獲得1.00 g標題化合物。

產率：82%。

MH+：694.6；696.5 (M；M+2)。

步驟7：1-(1-(3-溴-4-氟苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

自640 mg (0.92 mmol) 1-(1-(3-溴-4-氟苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮(描述於前述步驟中)代替1-(1-(3,5-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮開始，化合物藉由實例3，步驟7中描述之製程獲得。獲得464 mg外消旋物。

產率：93%。

MH+：540.5；542.4 (M；M+2)。

¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.06 (br s, 1H); 8.17 (d, J=2.5Hz, 1H); 8.10 (s, 1H); 7.80-7.73 (m, 2H); 7.69 (d, J=2.5Hz, 1H); 7.48-7.41 (m, 1H); 7.38 (t, J=8.7Hz, 1H); 6.72-6.66 (m, 2H); 6.21-6.12 (m, 1H); 3.83-3.74 (m, 4H); 3.34-3.24 (m, 1H); 3.18-3.08 (m, 4H); 2.77-2.67 (m, 1H); 2.20 (s, 6H)。

步驟8：(S)-1-(1-(3-溴-4-氟苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

先前步驟中獲得之對映體藉由急驟層析術使用Chiralflash IG管柱及己烷/EtOH/DCM/0.1%TEA混合物作為流動相分離。待溶析之第一溶離份係(-) (R)-對映體，接著係(+) (S)-對映體，其中ee ＞ 98%。自464 mg外消旋物開始，獲得206 mg標題化合物。

MH+：540.5；542.4 (M；M+2)。

實例 8 ： (S)-1-(2-( 二甲基胺基 )-1-(4- 氟 -3- 碘苯基 ) 乙基 )-4-(5- 嗎啉基 -1H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2(1H)- 酮之合成

步驟1：1-氟-2-碘-4-乙烯基苯

自3.5 g (14.0 mmol) 4-氟-3-碘苯甲醛代替3-氟苯甲醛開始，化合物藉由實例1，步驟4中描述之製程獲得。獲得2.13 g標題化合物。

產率：61%。

MH+：不可電離。

步驟2：2-(4-氟-3-碘苯基)環氧乙烷

自2.13 g (8.58 mmol) 1-氟-2-碘-4-乙烯基苯(描述於前述步驟中)代替1-氟-3-乙烯基苯開始，化合物藉由實例1，步驟5中描述之製程獲得。獲得1.99 g標題化合物。

產率：88%。

MH+：不可電離。

步驟3：2-(二甲基胺基)-1-(4-氟-3-碘苯基)乙-1-醇

自1.99 g (7.54 mmol) 2-(4-氟-3-碘苯基)環氧乙烷(描述於前述步驟中)代替2-(3-氟苯基)環氧乙烷開始，化合物藉由實例1，步驟6中描述之製程獲得。獲得1.57 g標題化合物。

產率：67%。

MH+：310.5 (M+1)。

步驟4：2-氯-2-(4-氟-3-碘苯基)-N,N-二甲基乙-1-胺

自1.57 g (5.08 mmol) 2-(二甲基胺基)-1-(4-氟-3-碘苯基)乙-1-醇(描述於前述步驟中)代替2-(二甲基胺基)-1-(3-氟苯基)乙-1-醇開始，化合物藉由實例1，步驟7中描述之製程獲得。獲得1.64 g標題化合物。

產率：98%。

MH+：328.4 (M+1)。

步驟5：1-(2-(二甲基胺基)-1-(4-氟-3-碘苯基)乙基)-4-碘吡啶-2(1H)-酮

自1.57 g (5.08 mmol) 2-氯-2-(4-氟-3-碘苯基)-N,N-二甲基乙-1-胺(描述於前述步驟中)代替2-氯-2-(3-碘苯基)-N,N-二甲基乙-1-胺開始，化合物藉由實例6，步驟5中描述之製程獲得。獲得555 mg標題化合物。

產率：22%。

MH+：513.5 (M+1)。

步驟6：1-(2-(二甲基胺基)-1-(4-氟-3-碘苯基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

自555 mg (1.08 mmol) 1-(2-(二甲基胺基)-1-(4-氟-3-碘苯基)乙基)-4-碘吡啶-2(1H)-酮(描述於前述步驟中)代替4-溴-1-(2-(二甲基胺基)-1-(3-氟苯基)乙基)吡啶-2(1H)-酮開始，化合物藉由實例1，步驟9中描述之製程獲得。獲得780 mg標題化合物。

產率：97%。

MH+：742.8 (M+1)。

步驟7：1-(2-(二甲基胺基)-1-(4-氟-3-碘苯基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

自760 mg (1.02 mmol) 1-(2-(二甲基胺基)-1-(4-氟-3-碘苯基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮(描述於前述步驟中)代替1-(1-(3,5-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮開始，化合物藉由實例3，步驟7中描述之製程獲得。獲得240 mg外消旋物，接著在對掌性分離後獲得87 mg標題化合物((+) (S)-對映體)。

產率：40%。

MH+：588.4 (M+1)。

¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.06 (br s, 1H); 8.16 (d, J=2.5Hz, 1H); 8.10 (s, 1H); 7.91-7.85 (m, 1H); 7.75 (d, J=8.0Hz, 1H); 7.69 (d, J=2.6Hz, 1H); 7.49-7.41 (m, 1H); 7.26 (t, J=8.3Hz, 1H); 6.72-6.64 (m, 2H); 6.19-6.08 (m, 1H); 3.84-3.72 (m, 4H); 3.34-3.24 (m, 1H); 3.18-3.08 (m, 4H); 2.73-2.65 (m, 1H); 2.20 (s, 6H)。

步驟8：(S)-1-(2-(二甲基胺基)-1-(4-氟-3-碘苯基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

先前步驟中獲得之對映體藉由急驟層析術使用Chiralflash IG管柱及己烷/EtOH/DCM/0.1%TEA混合物作為流動相分離。待溶析之第一溶離份係(-) (R)-對映體，接著係(+) (S)-對映體，其中ee ＞ 98%。自240 mg外消旋物開始，獲得87 mg標題化合物。

MH+：588.4 (M+1)。

實例 9 ： (S)-1-(1-(3- 氯 -5- 氟苯基 )-2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-4-(5- 嗎啉基 -1H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2(1H)- 酮之合成

步驟1：1-氯-3-氟-5-乙烯基苯

自5 g (31.5 mmol) 3-氯-5-氟苯甲醛代替3-氟苯甲醛開始，化合物藉由實例1，步驟4中描述之製程獲得。獲得3.07 g標題化合物。

產率：62%。

MH+：不可電離。

步驟2：2-(3-氯-5-氟苯基)環氧乙烷

自3.07 g (20 mmol) 1-氯-3-氟-5-乙烯基苯(描述於前述步驟中)代替1-氟-3-乙烯基苯開始，化合物藉由實例1，步驟5中描述之製程獲得。獲得1.55 g標題化合物。

產率：46%。

MH+：不可電離。

步驟3：1-(3-氯-5-氟苯基)-2-(二甲基胺基)乙-1-醇

自300 mg (1.74 mmol) 2-(3-氯-5-氟苯基)環氧乙烷(描述於前述步驟中)代替2-(3-氟苯基)環氧乙烷開始，化合物藉由實例1，步驟6中描述之製程獲得。獲得136 mg標題化合物。

產率：36%。

MH+：218.4；220.4 (M；M+2)。

步驟4：2-氯-2-(3-氯-5-氟苯基)-N,N-二甲基乙-1-胺

自136 mg (0.62 mmol) 1-(3-氯-5-氟苯基)-2-(二甲基胺基)乙-1-醇(描述於前述步驟中)代替2-(二甲基胺基)-1-(3-氟苯基)乙-1-醇開始，化合物藉由實例1，步驟7中描述之製程獲得。獲得145 mg標題化合物。

產率：98%。

MH+：236.2；238.2 (M；M+2)。

步驟5：4-溴-1-(1-(3-氯-5-氟苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)吡啶-2(1H)-酮

自145 mg (0.61 mmol) 2-氯-2-(3-氯-5-氟苯基)-N,N-二甲基乙-1-胺(描述於前述步驟中)代替2-氯-2-(3-氟苯基)-N,N-二甲基乙-1-胺開始，化合物藉由實例1，步驟8中描述之製程獲得。獲得90 mg標題化合物。

產率：39%。

MH+：373.3；375.5 (M；M+2)。

步驟6：1-(1-(3-氯-5-氟苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

自90 mg (0.24 mmol) 4-溴-1-(1-(3-氯-5-氟苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)吡啶-2(1H)-酮(描述於前述步驟中)代替4-溴-1-(2-(二甲基胺基)-1-(3-氟苯基)乙基)吡啶-2(1H)-酮開始，化合物藉由實例1，步驟9中描述之製程獲得。獲得94 mg標題化合物。

產率：60%。

MH+：650.5；652.6 (M；M+2)。

步驟7：1-(1-(3-氯-5-氟苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

將94 mg (0.14 mmol) 1-(1-(3-氯-5-氟苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮(描述於前述步驟中)懸浮於5 ml MeCN及2.5 ml Na ₂CO ₃2M溶液中。在120℃下在微波輻射下於密封管(150W)中將該混合物攪拌1 h。將該混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋並用水清洗3次。有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並在減壓下蒸發。最後，粗產物藉由急驟層析術使用矽膠管柱及DCM/MeOH混合物作為溶析液純化。獲得16 mg白色固體。

產率：23%。

MH+：588.7 (M+1)。

¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.06 (br s, 1H); 8.17 (d, J=2.5Hz, 1H); 8.11 (s, 1H); 7.77 (d, J=7.6Hz, 1H); 7.70 (d, J=2.6Hz, 1H); 7.43-7.36 (m, 1H); 7.34-7.24 (m, 2H); 6.74-6.67 (m, 2H); 6.20-6.11 (m, 1H); 3.83-3.73 (m, 4H); 3.34-3.23 (m, 1H); 3.19-3.09 (m, 4H); 2.81-2.71 (m, 1H); 2.21 (s, 6H)。

步驟8：(S)-1-(1-(3-氯-5-氟苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

先前步驟中獲得之對映體藉由急驟層析術使用Chiralflash IG管柱及己烷/EtOH/DCM/0.1%TEA混合物作為流動相分離。待溶析之第一溶離份係(-) (R)-對映體，接著係(+) (S)-對映體，其中ee ＞ 98%。自16 mg外消旋物開始，獲得5 mg標題化合物。

MH+：588.7 (M+1)。

實例 10 ： (S)-1-(2-( 二甲基胺基 )-1-(3- 氟 -5- 碘苯基 ) 乙基 )-4-(5- 嗎啉基 -1H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2(1H)- 酮之合成

步驟1：1-氟-3-碘-4-乙烯基苯

自2 g (7.96 mmol) 3-氟-5-碘苯甲醛代替3-氟苯甲醛開始，化合物藉由實例1，步驟4中描述之製程獲得。獲得873 mg標題化合物。

產率：44%。

MH+：不可電離。

步驟2：2-(3-氟-5-碘苯基)環氧乙烷

自873 mg (3.5 mmol) 1-氟-3-碘-4-乙烯基苯(描述於前述步驟中)代替1-氟-3-乙烯基苯開始，化合物藉由實例1，步驟5中描述之製程獲得。獲得432 mg標題化合物。

產率：47%。

MH+：不可電離。

步驟3：2-(二甲基胺基)-1-(3-氟-5-碘苯基)乙-1-醇

自376 mg (1.40 mmol) 2-(3-氟-5-碘苯基)環氧乙烷(描述於前述步驟中)代替2-(3-氟苯基)環氧乙烷開始，化合物藉由實例1，步驟6中描述之製程獲得。獲得295 mg標題化合物。

產率：67%。

MH+：310.3 (M+1)。

步驟4：2-氯-2-(3-氟-5-碘苯基)-N,N-二甲基乙-1-胺

自351 mg (1.14 mmol) 2-(二甲基胺基)-1-(3-氟-5-碘苯基)乙-1-醇(描述於前述步驟中)代替2-(二甲基胺基)-1-(3-氟苯基)乙-1-醇開始，化合物藉由實例1，步驟7中描述之製程獲得。獲得328 mg標題化合物。

產率：88%。

MH+：388.3 (M+1)。

步驟5：1-(2-(二甲基胺基)-1-(3-氟-5-碘苯基)乙基)-4-碘吡啶-2(1H)-酮

自328 mg (0.85 mmol) 2-氯-2-(3-氟-5-碘苯基)-N,N-二甲基乙-1-胺(描述於前述步驟中)代替2-氯-2-(3-碘苯基)-N,N-二甲基乙-1-胺開始，化合物藉由實例6，步驟5中描述之製程獲得。獲得236 mg標題化合物。

產率：54%。

MH+：513.2 (M+1)。

步驟6：1-(2-(二甲基胺基)-1-(3-氟-5-碘苯基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

自236 mg (0.46 mmol) 1-(2-(二甲基胺基)-1-(3-氟-5-碘苯基)乙基)-4-碘吡啶-2(1H)-酮(描述於前述步驟中)代替4-溴-1-(2-(二甲基胺基)-1-(3-氟苯基)乙基)吡啶-2(1H)-酮開始，化合物藉由實例1，步驟9中描述之製程獲得。獲得340 mg標題化合物。

產率：99%。

MH+：742.5 (M+1)。

步驟7：1-(2-(二甲基胺基)-1-(3-氟-5-碘苯基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

自207 mg (0.28 mmol) 1-(2-(二甲基胺基)-1-(3-氟-5-碘苯基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮(描述於前述步驟中)代替1-(1-(3,5-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮開始，化合物藉由實例3，步驟7中描述之製程獲得。獲得97 mg外消旋物。

產率：59%。

MH+：588.6 (M+1)。

¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.06 (br s, 1H); 8.17 (d, J=2.5Hz, 1H); 8.10 (s, 1H); 7.77 (d, J=7.8Hz, 1H); 7.71 (d, J=2.6Hz, 1H); 7.64-7.57 (m, 2H); 7.35-7.28 (m, 1H); 6.74-6.67 (m, 2H); 6.17-6.08 (m, 1H); 3.83-3.74 (m, 4H); 3.34-3.22 (m, 1H); 3.19-3.08 (m, 4H); 2.78-2.68 (m, 1H); 2.20 (s, 6H)。

步驟8：(S)-1-(2-(二甲基胺基)-1-(3-氟-5-碘苯基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

先前步驟中獲得之對映體藉由急驟層析術使用Chiralflash IG管柱及己烷/EtOH/DCM/0.1%TEA混合物作為流動相分離。待溶析之第一溶離份係(-) (R)-對映體，接著係(+) (S)-對映體，其中ee ＞ 98%。獲得2.9 mg標題化合物。

MH+：588.6 (M+1)。

實例 11 ： (S)-1-(1-(3- 氯苯基 )-2-((2,2- 二氟乙基 )( 甲基 ) 胺基 ) 乙基 )-4-(5- 嗎啉基 -1H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2(1H)- 酮之合成

步驟1：1-(3-氯苯基)-2-((2,2-二氟乙基)(甲基)胺基)乙-1-醇

自500 mg (3.23 mmol) 2-(3-氯苯基)環氧乙烷(描述於實例2步驟2中)代替2-(3-氟苯基)環氧乙烷，及843 mg (6.46 mmol) (2,2-二氟乙基)(甲基)胺鹽酸鹽代替二甲胺開始，化合物藉由實例1，步驟6中描述之製程獲得。獲得277 mg標題化合物。

產率：34%。

MH+：250.4；252.3 (M；M+2)。

步驟2：2-氯-2-(3-氯苯基)-N-(2,2-二氟乙基)-N-甲基乙-1-胺

自277 mg (1.10 mmol) 1-(3-氯苯基)-2-((2,2-二氟乙基)(甲基)胺基)乙-1-醇(描述於前述步驟中)代替2-(二甲基胺基)-1-(3-氟苯基)乙-1-醇開始，化合物藉由實例1，步驟7中描述之製程獲得。獲得302 mg標題化合物。

產率：定量。

MH+：268.4；270.3 (M；M+2)。

步驟3：4-溴-1-(1-(3-氯苯基)-2-((2,2-二氟乙基)(甲基)胺基)乙基)吡啶-2(1H)-酮

自302 mg (1.10 mmol) 2-氯-2-(3-氯苯基)-N-(2,2-二氟乙基)-N-甲基乙-1-胺(描述於前述步驟中)代替2-氯-2-(3-氟苯基)-N,N-二甲基乙-1-胺開始，化合物藉由實例1，步驟8中描述之製程獲得。獲得197 mg標題化合物。

產率：44%。

MH+：405.4；407.4；409.3 (M；M+2；M+4)。

步驟4：1-(1-(3-氯苯基)-2-((2,2-二氟乙基)(甲基)胺基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

自197 mg (0.49 mmol) 4-溴-1-(1-(3-氯苯基)-2-((2,2-二氟乙基)(甲基)胺基)乙基)吡啶-2(1H)-酮(描述於前述步驟中)代替4-溴-1-(2-(二甲基胺基)-1-(3-氟苯基)乙基)吡啶-2(1H)-酮開始，化合物藉由實例1，步驟9中描述之製程獲得。獲得341 mg標題化合物。

產率：定量。

MH+：682.6；684.0 (M；M+2)。

步驟5：1-(1-(3-氯苯基)-2-((2,2-二氟乙基)(甲基)胺基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

自341 mg (0.49 mmol) 1-(1-(3,4-二氟苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮(描述於前述步驟中)代替1-(1-(3,5-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮開始，化合物藉由實例3，步驟7中描述之製程獲得。獲得137 mg外消旋物。

產率：51%。

MH+：528.5；530.5 (M；M+2)。

¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.04 (br s, 1H); 8.17 (d, J=2.6Hz, 1H); 8.11 (d, J=2.9Hz, 1H); 7.73 (d, J=8.1Hz, 1H); 7.70 (d, J=2.6Hz, 1H); 7.50-7.46 (m, 1H); 7.43-7.33 (m, 3H); 6.73-6.67 (m, 2H); 6.24-6.17 (m, 1H); 6.06 (dt, J=55.8及4.3Hz, 1H); 3.83-3.74 (m, 4H); 3.50-3.41 (m, 1H); 3.18-3.08 (m, 5H); 2.99-2.79 (m, 2H); 2.37 (s, 3H)。

步驟6：(S)-1-(1-(3-氯苯基)-2-((2,2-二氟乙基)(甲基)胺基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

先前步驟中獲得之對映體藉由急驟層析術使用Chiralflash IG管柱及己烷/EtOH/DCM/0.1%TEA混合物作為流動相分離。待溶析之第一溶離份係(-) (R)-對映體，接著係(+) (S)-對映體，其中ee ＞ 98%。自137 mg外消旋物開始，獲得19 mg標題化合物。

MH+：528.5；530.5 (M；M+2)。

實例 12 ： (S)-2-((2-(3- 氯苯基 )-2-(4-(5- 嗎啉基 -1H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -3- 基 )-2- 側氧基吡啶 -1(2H)- 基 ) 乙基 )( 甲基 ) 胺基 ) 乙腈之合成

步驟1：2-((2-(3-氯苯基)-2-羥乙基)(甲基)胺基)乙腈

自500 mg (3.23 mmol) 2-(3-氯苯基)環氧乙烷(描述於實例2步驟2中)代替2-(3-氟苯基)環氧乙烷，及688 mg (6.46 mmol) 2-(甲基胺基)乙腈鹽酸鹽代替二甲胺開始，化合物藉由實例1，步驟6中描述之製程獲得。獲得398 mg標題化合物。

產率：55%。

MH+：225.4；227.1 (M；M+2)。

步驟2：2-((2-氯-2-(3-氯苯基)乙基)(甲基)胺基)乙腈

自398 mg (1.77 mmol) 2-((2-(3-氯苯基)-2-羥乙基)(甲基)胺基)乙腈(描述於前述步驟中)代替2-(二甲基胺基)-1-(3-氟苯基)乙-1-醇開始，化合物藉由實例1，步驟7中描述之製程獲得。獲得430 mg標題化合物。

產率：定量。

MH+：243.3；245.2 (M；M+2)。

步驟3：2-((2-(4-溴-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-2-(3-氯苯基)乙基)(甲基)胺基)乙腈

自430 mg (1.77 mmol) 2-((2-氯-2-(3-氯苯基)乙基)(甲基)胺基)乙腈(描述於前述步驟中)代替2-氯-2-(3-氟苯基)-N,N-二甲基乙-1-胺開始，化合物藉由實例1，步驟8中描述之製程獲得。獲得205 mg標題化合物。

產率：30%。

MH+：380.4；382.3；384.3 (M；M+2；M+4)。

步驟4：2-((2-(3-氯苯基)-2-(4-(5-嗎啉基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙基)(甲基)胺基)乙腈

自205 mg (0.54 mmol) 2-((2-(4-溴-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-2-(3-氯苯基)乙基)(甲基)胺基)乙腈(描述於前述步驟中)代替4-溴-1-(2-(二甲基胺基)-1-(3-氟苯基)乙基)吡啶-2(1H)-酮開始，化合物藉由實例1，步驟9中描述之製程獲得。獲得346 mg標題化合物。

產率：98%。

MH+：657.6；659.6 (M；M+2)。

步驟5：2-((2-(3-氯苯基)-2-(4-(5-嗎啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙基)(甲基)胺基)乙腈

自346 mg (0.52 mmol) 2-((2-(3-氯苯基)-2-(4-(5-嗎啉基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙基)(甲基)胺基)乙腈(描述於前述步驟中)代替1-(1-(3,5-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮開始，化合物藉由實例3，步驟7中描述之製程獲得。獲得150 mg外消旋物。

產率：56%。

MH+：503.5；505.5 (M；M+2)。

¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.07 (br s, 1H); 8.17 (d, J=2.5Hz, 1H); 8.11 (s, 1H); 7.73 (d, J=8.1Hz, 1H); 7.70 (d, J=2.6Hz, 1H); 7.51-7.47 (m, 1H); 7.46-7.34 (m, 3H); 6.74-6.68 (m, 2H); 6.26-6.17 (m, 1H); 3.84-3.73 (m, 6H); 3.52-3.41 (m, 1H); 3.18-3.09 (m, 4H); 3.00-2.90 (m, 1H); 2.33 (s, 3H)。

步驟6：(S)-2-((2-(3-氯苯基)-2-(4-(5-嗎啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙基)(甲基)胺基)乙腈

先前步驟中獲得之對映體藉由急驟層析術使用Chiralflash IG管柱及己烷/EtOH/DCM/0.1%TEA混合物作為流動相分離。待溶析之第一溶離份係(-) (R)-對映體，接著係(+) (S)-對映體，以ee ＞ 98%。自150 mg外消旋物開始，獲得58 mg標題化合物。

MH+：503.5；505.5 (M；M+2)。

實例 13 ： (S)-1-(1-(3- 氯苯基 )-2-((2- 甲氧基乙基 )( 甲基 ) 胺基 ) 乙基 )-4-(5- 嗎啉基 -1H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2(1H)- 酮之合成

步驟1：1-(3-氯苯基)-2-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)乙-1-醇

自400 mg (2.59 mmol) 2-(3-氯苯基)環氧乙烷(描述於實例2步驟2中)代替2-(3-氟苯基)環氧乙烷，及462 mg (5.18 mmol) N-(2-甲氧基乙基)甲胺代替二甲胺開始，化合物藉由實例1，步驟6中描述之製程獲得。獲得470 mg標題化合物。

產率：74%。

MH+：244.4；246.2 (M；M+2)。

步驟2：2-氯-2-(3-氯苯基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基乙-1-胺

自470 mg (1.93 mmol) 1-(3-氯苯基)-2-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)乙-1-醇(描述於前述步驟中)代替2-(二甲基胺基)-1-(3-氟苯基)乙-1-醇開始，化合物藉由實例1，步驟7中描述之製程獲得。獲得552 mg標題化合物。

產率：定量。

MH+：262.4；264.3 (M；M+2)。

步驟3：4-溴-1-(1-(3-氯苯基)-2-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)乙基)吡啶-2(1H)-酮

自506 mg (1.92 mmol) 2-氯-2-(3-氯苯基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基乙-1-胺(描述於前述步驟中)代替2-氯-2-(3-氟苯基)-N,N-二甲基乙-1-胺開始，化合物藉由實例1，步驟8中描述之製程獲得。獲得525 mg標題化合物。

產率：68%。

MH+：399.3；401.4；403.2 (M；M+2；M+4)。

步驟4：1-(1-(3-氯苯基)-2-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

自262 mg (0.66 mmol) 4-溴-1-(1-(3-氯苯基)-2-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)乙基)吡啶-2(1H)-酮(描述於前述步驟中)代替4-溴-1-(2-(二甲基胺基)-1-(3-氟苯基)乙基)吡啶-2(1H)-酮開始，化合物藉由實例1，步驟9中描述之製程獲得。獲得421 mg標題化合物。

產率：95%。

MH+：676.7；678.0 (M；M+2)。

步驟5：1-(1-(3-氯苯基)-2-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

自421 mg (0.62 mmol) 1-(1-(3-氯苯基)-2-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮(描述於前述步驟中)代替1-(1-(3,5-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮開始，化合物藉由實例3，步驟7中描述之製程獲得。獲得240 mg外消旋物。

產率：74%。

MH+：522.6；524.6 (M；M+2)。

¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.08 (br s, 1H); 8.17 (d, J=2.5Hz, 1H); 8.12 (s, 1H); 7.75 (d, J=7.8Hz, 1H); 7.70 (d, J=2.5Hz, 1H); 7.49-7.45 (m, 1H); 7.43-7.30 (m, 3H); 6.73-6.67 (m, 2H); 6.23-6.14 (m, 1H); 3.83-3.73 (m, 4H); 3.45-3.31 (m, 3H); 3.20 (s, 3H); 3.18-3.09 (m, 4H); 3.00-2.91 (m, 1H); 2.65-2.57 (m, 2H); 2.26 (s, 3H)。

步驟6：(S)-1-(1-(3-氯苯基)-2-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

先前步驟中獲得之對映體藉由急驟層析術使用Chiralflash IG管柱及己烷/EtOH/DCM/0.1%TEA混合物作為流動相分離。待溶析之第一溶離份係(-) (R)-對映體，接著係(+) (S)-對映體，其中ee ＞ 98%。自240 mg外消旋物開始，獲得56 mg標題化合物。

MH+：522.6；524.6 (M；M+2)。

實例 14 ： (S)-1-(1-(3- 氯苯基 )-2-( 環丙基 ( 甲基 ) 胺基 ) 乙基 )-4-(5- 嗎啉基 -1H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2(1H)- 酮之合成

步驟1：1-(3-氯苯基)-2-(環丙基(甲基)胺基)乙-1-醇

自400 mg (2.59 mmol) 2-(3-氯苯基)環氧乙烷(描述於實例2步驟2中)代替2-(3-氟苯基)環氧乙烷及557 mg (5.18 mmol) N-環丙基甲基胺鹽酸鹽代替二甲胺開始，化合物藉由實例1，步驟6中描述之製程獲得。獲得412 mg標題化合物。

產率：70%。

MH+：226.4；228.3 (M；M+2)。

步驟2：N-(2-氯-2-(3-氯苯基)乙基)-N-甲基環丙胺

自402 mg (1.78 mmol) 1-(3-氯苯基)-2-(環丙基(甲基)胺基)乙-1-醇(描述於前述步驟中)代替2-(二甲基胺基)-1-(3-氟苯基)乙-1-醇開始，化合物藉由實例1，步驟7中描述之製程獲得。獲得505 mg標題化合物。

產率：58%。

MH+：244.3；246.3 (M；M+2)。

步驟3：4-溴-1-(1-(3-氯苯基)-2-(環丙基(甲基)胺基)乙基)吡啶-2(1H)-酮

自505 mg (2.07 mmol) N-(2-氯-2-(3-氯苯基)乙基)-N-甲基環丙胺(描述於前述步驟中)代替2-氯-2-(3-氟苯基)-N,N-二甲基乙-1-胺開始，化合物藉由實例1，步驟8中描述之製程獲得。獲得253 mg標題化合物。

產率：32%。

MH+：381.3；383.3；385.3 (M；M+2；M+4)。

步驟4：1-(1-(3-氯苯基)-2-(環丙基(甲基)胺基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

自253 mg (0.66 mmol) 4-溴-1-(1-(3-氯苯基)-2-(環丙基(甲基)胺基)乙基)吡啶-2(1H)-酮(描述於前述步驟中)代替4-溴-1-(2-(二甲基胺基)-1-(3-氟苯基)乙基)吡啶-2(1H)-酮開始，化合物藉由實例1，步驟9中描述之製程獲得。獲得210 mg標題化合物。

產率：48%。

MH+：658.4；659.7；660.6 (M；M+1；M+2)。

步驟5：1-(1-(3-氯苯基)-2-(環丙基(甲基)胺基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

自210 mg (0.32 mmol) 1-(1-(3-氯苯基)-2-(環丙基(甲基)胺基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮(描述於前述步驟中)代替1-(1-(3,5-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮開始，化合物藉由實例3，步驟7中描述之製程獲得。獲得146 mg外消旋物。

產率：91%。

MH+：504.6；506.5 (M；M+2)。

¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.08 (br s, 1H); 8.17 (d, J=2.5Hz, 1H); 8.12 (s, 1H); 7.77 (d, J=8.1Hz, 1H); 7.69 (d, J=2.5Hz, 1H); 7.50-7.46 (m, 1H); 7.43-7.33 (m, 3H); 6.72-6.65 (m, 2H); 6.30-6.20 (m, 1H); 3.83-3.74 (m, 4H); 3.53-3.41 (m, 1H); 3.18-3.10 (m, 4H); 3.08-2.99 (m, 1H); 2.32 (s, 3H); 1.78-1.69 (m, 1H); 0.45-0.36 (m, 2H); 0.25-0.14 (m, 2H)。

步驟6：(S)-1-(1-(3-氯苯基)-2-(環丙基(甲基)胺基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

先前步驟中獲得之對映體藉由急驟層析術使用Chiralflash IG管柱及己烷/EtOH/DCM/0.1%TEA混合物作為流動相分離。待溶析之第一溶離份係(-) (R)-對映體，接著係(+) (S)-對映體，其中ee ＞ 98%。自146 mg外消旋物開始，獲得38 mg標題化合物。

MH+：504.6；506.5 (M；M+2)。

實例 15 ： (S)-1-(1-(3- 氯苯基 )-2-( 乙基 ( 甲基 ) 胺基 ) 乙基 )-4-(5- 嗎啉基 -1H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2(1H)- 酮之合成

步驟1：1-(3-氯苯基)-2-(乙基(甲基)胺基)乙-1-醇

自400 mg (2.59 mmol) 2-(3-氯苯基)環氧乙烷(描述於實例2步驟2中)代替2-(3-氟苯基)環氧乙烷，及495 mg (5.18 mmol) N-甲基乙胺鹽酸鹽代替二甲胺開始，化合物藉由實例1，步驟6中描述之製程獲得。獲得103 mg標題化合物。

產率：19%。

MH+：214.3；216.2 (M；M+2)。

步驟2：2-氯-2-(3-氯苯基)-N-乙基-N-甲基乙-1-胺

自103 mg (0.48 mmol) 1-(3-氯苯基)-2-(乙基(甲基)胺基)乙-1-醇(描述於前述步驟中)代替2-(二甲基胺基)-1-(3-氟苯基)乙-1-醇開始，化合物藉由實例1，步驟7中描述之製程獲得。獲得125 mg標題化合物。

產率：定量。

MH+：232.3；234.2 (M；M+2)。

步驟3：4-溴-1-(1-(3-氯苯基)-2-(乙基(甲基)胺基)乙基)吡啶-2(1H)-酮

自125 mg (0.54 mmol) 2-氯-2-(3-氯苯基)-N-乙基-N-甲基乙-1-胺(描述於前述步驟中)代替2-氯-2-(3-氟苯基)-N,N-二甲基乙-1-胺開始，化合物藉由實例1，步驟8中描述之製程獲得。獲得78 mg標題化合物。

產率：39%。

MH+：369.4；371.3；373.3 (M；M+2；M+4)。

步驟4：1-(1-(3-氯苯基)-2-(乙基(甲基)胺基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

自78 mg (0.21 mmol) 4-溴-1-(1-(3-氯苯基)-2-(乙基(甲基)胺基)乙基)吡啶-2(1H)-酮(描述於前述步驟中)代替4-溴-1-(2-(二甲基胺基)-1-(3-氟苯基)乙基)吡啶-2(1H)-酮開始，化合物藉由實例1，步驟9中描述之製程獲得。獲得128 mg標題化合物。

產率：94%。

MH+：646.7；648.6 (M；M+2)。

步驟5：1-(1-(3-氯苯基)-2-(乙基(甲基)胺基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

自128 mg (0.20 mmol) 1-(1-(3-氯苯基)-2-(乙基(甲基)胺基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮(描述於前述步驟中)代替1-(1-(3,5-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮開始，化合物藉由實例3，步驟7中描述之製程獲得。獲得45 mg外消旋物。

產率：46%。

MH+：492.6；494.6 (M；M+2)。

¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.03 (br s, 1H); 8.16 (d, J=2.6Hz, 1H); 8.09 (s, 1H); 7.74 (d, J=8.0Hz, 1H); 7.70 (d, J=2.6Hz, 1H); 7.49-7.45 (m, 1H); 7.43-7.34 (m, 3H); 6.71-6.66 (m, 2H); 6.22-6.15 (m, 1H); 3.82-3.74 (m, 4H); 3.34-3.24 (m, 1H); 3.17-3.10 (m, 4H); 2.91-2.83 (m, 1H); 2.51-2.40 (m, 2H); 2.21 (s, 3H); 0.95 (t, J=7.1Hz, 3H)。

步驟6：(S)-1-(1-(3-氯苯基)-2-(乙基(甲基)胺基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

先前步驟中獲得之對映體藉由急驟層析術使用Chiralflash IG管柱及己烷/EtOH/DCM/0.1%TEA混合物作為流動相分離。待溶析之第一溶離份係(-) (R)-對映體，接著係(+) (S)-對映體，其中ee ＞ 98%。自45 mg外消旋物開始，獲得16 mg標題化合物。

MH+：492.6；494.6 (M；M+2)。

實例 16 ： (S)-1-(1-(3- 氯苯基 )-2-(( 環丙基甲基 )( 甲基 ) 胺基 ) 乙基 )-4-(5- 嗎啉基 -1H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2(1H)- 酮之合成

步驟1：1-(3-氯苯基)-2-((環丙基甲基)(甲基)胺基)乙-1-醇

自400 mg (2.59 mmol) 2-(3-氯苯基)環氧乙烷(描述於實例2步驟2中)代替2-(3-氟苯基)環氧乙烷，及630 mg (5.18 mmol) 1-環丙基-N-甲基甲胺鹽酸鹽代替二甲胺開始，化合物藉由實例1，步驟6中描述之製程獲得。獲得183 mg標題化合物。

產率：29%。

MH+：240.4；242.2 (M；M+2)。

步驟2：2-氯-2-(3-氯苯基)-N-(環丙基甲基)-N-甲基乙-1-胺

自183 mg (0.76 mmol) 1-(3-氯苯基)-2-((環丙基甲基)(甲基)胺基)乙-1-醇(描述於前述步驟中)代替2-(二甲基胺基)-1-(3-氟苯基)乙-1-醇開始，化合物藉由實例1，步驟7中描述之製程獲得。獲得220 mg標題化合物。

產率：定量。

MH+：258.4；260.2 (M；M+2)。

步驟3：4-溴-1-(1-(3-氯苯基)-2-((環丙基甲基)(甲基)胺基)乙基)吡啶-2(1H)-酮

自220 mg (0.85 mmol) 2-氯-2-(3-氯苯基)-N-(環丙基甲基)-N-甲基乙-1-胺(描述於前述步驟中)代替2-氯-2-(3-氟苯基)-N,N-二甲基乙-1-胺開始，化合物藉由實例1，步驟8中描述之製程獲得。獲得115 mg標題化合物。

產率：34%。

MH+：395.4；397.4；399.3 (M；M+2；M+4)。

步驟4：1-(1-(3-氯苯基)-2-((環丙基甲基)(甲基)胺基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

自115 mg (0.29 mmol) 4-溴-1-(1-(3-氯苯基)-2-((環丙基甲基)(甲基)胺基)乙基)吡啶-2(1H)-酮(描述於前述步驟中)代替4-溴-1-(2-(二甲基胺基)-1-(3-氟苯基)乙基)吡啶-2(1H)-酮開始，化合物藉由實例1，步驟9中描述之製程獲得。獲得144 mg標題化合物。

產率：73%。

MH+：672.7；674.7 (M；M+2)。

步驟5：1-(1-(3-氯苯基)-2-((環丙基甲基)(甲基)胺基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

自144 mg (0.21 mmol) 1-(1-(3-氯苯基)-2-((環丙基甲基)(甲基)胺基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮(描述於前述步驟中)代替1-(1-(3,5-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮開始，化合物藉由實例3，步驟7中描述之製程獲得。獲得68 mg外消旋物。

產率：61%。

MH+：518.7；520.6 (M；M+2)。

¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.03 (br s, 1H); 8.14 (d, J=2.5Hz, 1H); 8.09 (s, 1H); 7.71 (d, J=7.3Hz, 1H); 7.69 (d, J=2.6Hz, 1H); 7.49-7.45 (m, 1H); 7.42-7.32 (m, 3H); 6.71-6.64 (m, 2H); 6.24-6.16 (m, 1H); 3.83-3.74 (m, 4H); 3.36-3.26 (m, 1H); 3.17-3.09 (m, 4H); 2.99-2.91 (m, 1H); 2.31 (d, J=6.6Hz, 2H); 2.29 (s, 3H); 0.88-0.78 (m, 1H); 0.48-0.38 (m, 2H); 0.09-0.03 (m, 2H)。

步驟6：(S)-1-(1-(3-氯苯基)-2-((環丙基甲基)(甲基)胺基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

先前步驟中獲得之對映體藉由急驟層析術使用Chiralflash IG管柱及己烷/EtOH/DCM/0.1%TEA混合物作為流動相分離。待溶析之第一溶離份係(-) (R)-對映體，接著係(+) (S)-對映體，其中ee ＞ 98%。自68 mg外消旋物開始，獲得29 mg標題化合物。

MH+：518.7；520.6 (M；M+2)。

實例 17 ： (S)-1-(1-(3,4- 二氟苯基 )-2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-4-(5- 嗎啉基 -1H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2(1H)- 酮之合成

步驟1：1,2-二氟-4-乙烯基苯

自2.5 g (17.6 mmol) 3,4-二氟苯甲醛代替3-氟苯甲醛開始，化合物藉由實例1，步驟4中描述之製程獲得。獲得1.38 g標題化合物。

產率：56%。

MH+：不可電離。

步驟2：2-(3,4-二氟苯基)環氧乙烷

自1.38 g (9.85 mmol) 1,2-二氟-4-乙烯基苯(描述於前述步驟中)代替1-氟-3-乙烯基苯開始，化合物藉由實例1，步驟5中描述之製程獲得。獲得884 mg標題化合物。

產率：57%。

MH+：不可電離。

步驟3：1-(3,4-二氟苯基)-2-(二甲基胺基)乙-1-醇

自884 mg (5.66 mmol) 2-(3,4-二氟苯基)環氧乙烷(描述於前述步驟中)代替2-(3-氟苯基)環氧乙烷開始，化合物藉由實例1，步驟6中描述之製程獲得。獲得784 mg標題化合物。

產率：69%。

MH+：202.2 (M+1)。

步驟4：2-氯-2-(3,4-二氟苯基)-N,N-二甲基乙-1-胺

自784 mg (3.90 mmol) 1-(3,4-二氟苯基)-2-(二甲基胺基)乙-1-醇(描述於前述步驟中)代替2-(二甲基胺基)-1-(3-氟苯基)乙-1-醇開始，化合物藉由實例1，步驟7中描述之製程獲得。獲得770 mg標題化合物。

產率：90%。

MH+：220.3；222.1 (M；M+2)。

步驟5：4-溴-1-(1-(3,4-二氟苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)吡啶-2(1H)-酮

自770 mg (3.51 mmol) 2-氯-2-(3,4-二氟苯基)-N,N-二甲基乙-1-胺(描述於前述步驟中)代替2-氯-2-(3-氟苯基)-N,N-二甲基乙-1-胺開始，化合物藉由實例1，步驟8中描述之製程獲得。獲得560 mg標題化合物。

產率：45%。

MH+：357.3；359.3 (M；M+2)。

步驟6：1-(1-(3,4-二氟苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

自560 mg (1.57 mmol) 4-溴-1-(1-(3,4-二氟苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)吡啶-2(1H)-酮(描述於前述步驟中)代替4-溴-1-(2-(二甲基胺基)-1-(3-氟苯基)乙基)吡啶-2(1H)-酮開始，化合物藉由實例1，步驟9中描述之製程獲得。獲得685 mg標題化合物。

產率：69%。

MH+：634.5 (M+1)。

步驟7：1-(1-(3,4-二氟苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

自685 mg (1.08 mmol) 1-(1-(3,4-二氟苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮(描述於前述步驟中)代替1-(1-(3,5-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮開始，化合物藉由實例3，步驟7中描述之製程獲得。獲得400 mg外消旋物。

產率：77%。

MH+：480.6 (M+1)。

¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.03 (br s, 1H); 8.17 (d, J=2.6Hz, 1H); 8.08 (d, J=2.9Hz, 1H); 7.73 (d, J=8.1Hz, 1H); 7.69 (d, J=2.6Hz, 1H); 7.56-7.50 (m, 1H); 7.46-7.39 (m, 1H); 7.25-7.20 (m, 1H); 6.70-6.65 (m, 2H); 6.20-6.14 (m, 1H); 3.81-3.74 (m, 4H); 3.28-3.21 (m, 1H); 3.17-3.09 (m, 4H); 2.79-2.70 (m, 1H); 2.21 (s, 6H)。

步驟8：(S)-1-(1-(3,4-二氟苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

先前步驟中獲得之對映體藉由急驟層析術使用Chiralflash IG管柱及己烷/EtOH/DCM/0.1%TEA混合物作為流動相分離。待溶析之第一溶離份係(-) (R)-對映體，接著係(+) (S)-對映體，其中ee ＞ 98%。獲得16 mg標題化合物。

MH+：480.6 (M+1)。

實例 18 ： (S)-1-(1-(3,5- 二氟苯基 )-2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-4-(5- 嗎啉基 -1H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2(1H)- 酮之合成

步驟1：1,3-二氟-5-乙烯基苯

自2.5 g (17.6 mmol) 3,5-二氟苯甲醛代替3-氟苯甲醛開始，化合物藉由實例1，步驟4中描述之製程獲得。獲得0.52 g標題化合物。

產率：21%。

MH+：不可電離。

步驟2：2-(3,5-二氟苯基)環氧乙烷

自0.52 g (3.71 mmol) 1,3-二氟-5-乙烯基苯(描述於前述步驟中)代替1-氟-3-乙烯基苯開始，化合物藉由實例1，步驟5中描述之製程獲得。獲得226 mg標題化合物。

產率：39%。

MH+：不可電離。

步驟3：1-(3,5-二氟苯基)-2-(二甲基胺基)乙-1-醇

自226 mg (1.45 mmol) 2-(3,5-二氟苯基)環氧乙烷(描述於前述步驟中)代替2-(3-氟苯基)環氧乙烷開始，化合物藉由實例1，步驟6中描述之製程獲得。獲得120 mg標題化合物。

產率：41%。

MH+：202.2 (M+1)。

步驟4：2-氯-2-(3,5-二氟苯基)-N,N-二甲基乙-1-胺

自120 mg (0.60 mmol) 1-(3,5-二氟苯基)-2-(二甲基胺基)乙-1-醇(描述於前述步驟中)代替2-(二甲基胺基)-1-(3-氟苯基)乙-1-醇開始，化合物藉由實例1，步驟7中描述之製程獲得。獲得105 mg標題化合物。

產率：80%。

MH+：220.3；221.1 (M；M+2)。

步驟5：4-溴-1-(1-(3,5-二氟苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)吡啶-2(1H)-酮

自105 mg (0.48 mmol) 2-氯-2-(3,5-二氟苯基)-N,N-二甲基乙-1-胺(描述於前述步驟中)代替2-氯-2-(3-氟苯基)-N,N-二甲基乙-1-胺開始，化合物藉由實例1，步驟8中描述之製程獲得。獲得57 mg標題化合物。

產率：33%。

MH+：3573；359.3 (M；M+2)。

步驟6：1-(1-(3,5-二氟苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

自57 mg (0.16 mmol) 4-溴-1-(1-(3,5-二氟苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)吡啶-2(1H)-酮(描述於前述步驟中)代替4-溴-1-(2-(二甲基胺基)-1-(3-氟苯基)乙基)吡啶-2(1H)-酮開始，化合物藉由實例1，步驟9中描述之製程獲得。獲得65 mg標題化合物。

產率：64%。

MH+：634.5 (M+1)。

步驟7：1-(1-(3,5-二氟苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

自65 mg (0.10 mmol) 1-(1-(3,5-二氟苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮(描述於前述步驟中)代替1-(1-(3,5-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮開始，化合物藉由實例3，步驟7中描述之製程獲得。獲得12 mg外消旋物。

產率：25%。

MH+：480.5 (M+1)。

¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.05 (br s, 1H); 8.16 (d, J=2.6Hz, 1H); 8.10 (s, 1H); 7.75 (d, J=8.0Hz, 1H); 7.70 (d, J=2.6Hz, 1H); 7.22-7.16 (m, 1H); 7.16-7.10 (m, 2H); 6.73-6.66 (m, 2H); 6.21-6.14 (m, 1H); 3.84-3.74 (m, 4H); 3.31-3.22 (m, 1H); 3.17-3.10 (m, 4H); 2.81-2.72 (m, 1H); 2.21 (s, 6H)。

步驟8：(S)-1-(1-(3,5-二氟苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

先前步驟中獲得之對映體藉由急驟層析術使用Chiralflash IG管柱及己烷/EtOH/DCM/0.1%TEA混合物作為流動相分離。待溶析之第一溶離份係(-) (R)-對映體，接著係(+) (S)-對映體，其中ee ＞ 98%。自12 mg外消旋物開始，獲得3 mg標題化合物。

MH+：480.5 (M+1)。

實例 19 ： (S)-1-(1-(3- 氯苯基 )-2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-5- 氟 -4-(5- 嗎啉基 -1H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2(1H)- 酮之合成

步驟1：4-溴-1-(1-(3-氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-5-氟吡啶-2(1H)-酮

自220 mg (1.15 mmol) 4-溴-5-氟-1H-吡啶-2-酮代替4-溴吡啶-2-(1H)-酮，及250 mg (1.15 mmol) 2-氯-2-(3-氯苯基)-N,N-二甲基乙-1-胺(描述於實例2步驟4中)代替2-氯-2-(3-氟苯基)-N,N-二甲基乙-1-胺開始，化合物藉由實例1，步驟8中描述之製程獲得。獲得145 mg標題化合物。

產率：34%。

MH+：373.3；375.3；377.2 (M；M+2；M+4)。

步驟2：1-(1-(3-氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-5-氟-4-(5-嗎啉基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

自145 mg (0.39 mmol) 4-溴-1-(1-(3-氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-5-氟吡啶-2(1H)-酮(描述於前述步驟中)代替4-溴-1-(2-(二甲基胺基)-1-(3-氟苯基)乙基)吡啶-2(1H)-酮開始，化合物藉由實例1，步驟9中描述之製程獲得。獲得211 mg標題化合物。

產率：84%。

MH+：650.5；651.9；652.7 (M；M+1；M+2)。

步驟3：1-(1-(3-氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-5-氟-4-(5-嗎啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

自211 mg (0.32 mmol) 1-(1-(3-氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-5-氟-4-(5-嗎啉基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮(描述於前述步驟中)代替1-(1-(3,5-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮開始，化合物藉由實例3，步驟7中描述之製程獲得。獲得95 mg外消旋物。

產率：59%。

MH+：496.5；498.5 (M；M+2)。

¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.16 (br s, 1H); 8.19 (d, J=2.6Hz, 1H); 8.12 (d, J=7.7Hz, 1H); 7.92 (d, J=2.8Hz, 1H); 7.63-7.59 (m, 1H); 7.54-7.51 (m, 1H); 7.44-7.36 (m, 3H); 6.67 (d, J=7.7Hz, 1H); 6.18-6.10 (m, 1H); 3.82-3.73 (m, 4H); 3.43-3.35 (m, 1H); 3.16-3.08 (m, 4H); 2.72-2.63 (m, 1H); 2.22 (s, 6H)。

步驟4：(S)-1-(1-(3-氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-5-氟-4-(5-嗎啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

先前步驟中獲得之對映體藉由急驟層析術使用Chiralflash IG管柱及己烷/EtOH/DCM/0.1%TEA混合物作為流動相分離。待溶析之第一溶離份係(-) (R)-對映體，接著係(+) (S)-對映體，其中ee ＞ 98%。自95 mg外消旋物開始，獲得34 mg標題化合物。

MH+：496.5；498.5 (M；M+2)。

實例 20 ： (S)-1-(1-(3- 氯苯基 )-2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-6- 甲基 -4-(5- 嗎啉基 -1H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2(1H)- 酮之合成

步驟1：4-溴-1-(1-(3-氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮

自216 mg (1.15 mmol) 4-溴-6-甲基吡啶-2(1H)-酮代替4-溴吡啶-2-(1H)-酮，及250 mg (1.15 mmol) 2-氯-2-(3-氯苯基)-N,N-二甲基乙-1-胺(描述於實例2，步驟4中)代替2-氯-2-(3-氟苯基)-N,N-二甲基乙-1-胺開始，化合物藉由實例1，步驟8中描述之製程獲得。獲得40 mg標題化合物。

產率：9%。

MH+：369.3；371.3；373.2 (M；M+2；M+4)。

步驟2：1-(1-(3-氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-6-甲基-4-(5-嗎啉基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

自40 mg (0.39 mmol) 4-溴-1-(1-(3-氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(描述於前述步驟中)代替4-溴-1-(2-(二甲基胺基)-1-(3-氟苯基)乙基)吡啶-2(1H)-酮開始，化合物藉由實例1，步驟9中描述之製程獲得。獲得78 mg標題化合物。

產率：定量。

MH+：646.6；648.4 (M；M+2)。

步驟3：1-(1-(3-氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-6-甲基-4-(5-嗎啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

自78 mg (0.12 mmol) 1-(1-(3-氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-6-甲基-4-(5-嗎啉基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮(描述於前述步驟中)代替1-(1-(3,5-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮開始，化合物藉由實例3，步驟7中描述之製程獲得。獲得12 mg外消旋物。

產率：20%。

MH+：492.5；494.5 (M；M+2)。

¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.05 (br s, 1H); 8.17 (m, 1H); 8.06 (m, 1H); 7.80-7.64 (m, 1H); 7.47-7.18 (m, 4H); 6.77-6.53 (m, 1H); 6.50-6.40 (m, 1H); 5.40-5.30 (m, 1H); 3.87-3.71 (m, 4H); 3.33-3.21 (m, 1H); 3.21-3.07 (m, 4H); 2.90-2.78 (m, 1H); 2.54 (s, 3H); 2.26 (s, 6H)。

步驟4：(S)-1-(1-(3-氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-6-甲基-4-(5-嗎啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

先前步驟中獲得之對映體藉由急驟層析術使用Chiralflash IG管柱及庚烷/EtOH/DCM/0.1%TEA混合物作為流動相分離。待溶析之第一溶離份係(-) (R)-對映體，接著係(+) (S)-對映體，其中ee ＞ 98%。自12 mg外消旋物開始，獲得4 mg標題化合物。

MH+：492.5；494.5 (M；M+2)。

實例 21 ： 1-((S)-1-(3- 氯苯基 )-2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-4-(5-(2-( 三氟甲基 ) 嗎啉基 )-1H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2(1H)- 酮之合成

步驟1：4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(三氟甲基)嗎啉

自119 mg (0.62 mmol) 2-(三氟甲基)嗎啉鹽酸鹽代替嗎啉開始，化合物藉由實例1，步驟1中描述之製程獲得。獲得161 mg標題化合物。

產率：定量。

MH+：272.4 (M+1)。

步驟2：4-(1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(三氟甲基)嗎啉

自161 mg (0.59 mmol) 4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(三氟甲基)嗎啉(描述於前述步驟中)代替4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)嗎啉開始，化合物藉由實例1，步驟2中描述之製程獲得。獲得305 mg標題化合物。

產率：定量。

MH+：426.6 (M+1)。

步驟3：4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(三氟甲基)嗎啉

自305 mg (0.72 mmol) 4-(1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(三氟甲基)嗎啉(描述於前述步驟中)代替4-(1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)嗎啉開始，化合物藉由實例1，步驟3中描述之製程獲得。獲得330 mg標題化合物。

產率：84%。

MH+：552.5 (M+1)。

步驟4：1-(1-(3-氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(1-甲苯磺醯基-5-(2-(三氟甲基)嗎啉基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

自160 mg (0.29 mmol) 4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-(三氟甲基)嗎啉(描述於前述步驟中)代替4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)嗎啉，及103 mg (0.29 mmol) 4-溴-1-(1-(3-氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)吡啶-2(1H)-酮(描述於實例2，步驟5中)代替4-溴-1-(2-(二甲基胺基)-1-(3-氟苯基)乙基)吡啶-2(1H)-酮開始，化合物藉由實例1，步驟9中描述之製程獲得。獲得155 mg標題化合物。

產率：76%。

MH+：700.6；701.9；702.7 (M；M+1；M+2)。

步驟5：1-(1-(3-氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(5-(2-(三氟甲基)嗎啉基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

自155 mg (0.22 mmol) 1-(1-(3-氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(1-甲苯磺醯基-5-(2-(三氟甲基)嗎啉基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮(描述於前述步驟中)代替1-(1-(3,5-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮開始，化合物藉由實例3，步驟7中描述之製程獲得。獲得73 mg外消旋物。

產率：60%。

MH+：546.6；548.6 (M；M+2)。

¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.10 (br s, 1H); 8.21 (d, J=2.5Hz, 1H); 8.12 (s, 1H); 7.83 (d, J=2.5Hz, 1H); 7.76 (d, J=7.4Hz, 1H); 7.49-7.44 (m, 1H); 7.44-7.33 (m, 3H); 6.76-6.66 (m, 2H); 6.23-6.13 (m, 1H); 4.46-4.33 (m, 1H); 4.15-4.05 (m, 1H); 3.91-3.78 (m, 1H); 3.78-3.63 (m, 1H); 3.54-3.44 (m, 1H); 3.32-3.23 (m, 1H); 2.96-2.79 (m, 2H); 2.79-2.69 (m, 1H); 2.21 (s, 6H)。

步驟6：1-((S)-1-(3-氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(5-(2-(三氟甲基)嗎啉基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

先前步驟中獲得之對映體藉由急驟層析術使用Chiralflash IG管柱及己烷/EtOH/DCM/0.1%TEA混合物作為流動相分離。待溶析之第一溶離份係(-) (R)-對映體，接著係(+) (S)-對映體，其中ee ＞ 98%。自73 mg外消旋物開始，獲得30 mg標題化合物。

MH+：546.6；548.6 (M；M+2)。

實例 22 ： (S)-1-(1-(3- 氯苯基 )-2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-4-(4- 氟 -5- 嗎啉基 -1H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2(1H)- 酮之合成

步驟1：4-(4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)嗎啉

自145 mg (0.67 mmol) 5-溴-4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶代替5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶開始，化合物藉由實例1，步驟1中描述之製程獲得。獲得35 mg標題化合物。

產率：23%。

MH+：222.3 (M+1)。

步驟2：4-(4-氟-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)嗎啉

自35 mg (0.16 mmol) 4-(4-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)嗎啉(描述於前述步驟中)代替4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)嗎啉開始，化合物藉由實例1，步驟2中描述之製程獲得。獲得53 mg標題化合物。

產率：53%。

MH+：376.4 (M+1)。

步驟3：4-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)嗎啉

自53 mg (0.14 mmol) 4-(4-氟-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)嗎啉(描述於前述步驟中)代替4-(1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)嗎啉開始，化合物藉由實例1，步驟3中描述之製程獲得。獲得22 mg標題化合物。

產率：31%。

MH+：502.5 (M+1)。

步驟4：1-(1-(3-氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(4-氟-5-嗎啉基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

自22 mg (0.044 mmol) 1-(1-(3-氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(4-氟-5-嗎啉基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮(描述於前述步驟中)代替4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)嗎啉，及16 mg (0.044 mmol) 4-溴-1-(1-(3-氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)吡啶-2(1H)-酮(描述於實例2，步驟5中)代替4-溴-1-(2-(二甲基胺基)-1-(3-氟苯基)乙基)吡啶-2(1H)-酮開始，化合物藉由實例1，步驟9中描述之製程獲得。獲得17 mg標題化合物。

產率：61%。

MH+：700.6；701.9；702.8 (M；M+1；M+2)。

步驟5：1-(1-(3-氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(4-氟-5-嗎啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

自17 mg (0.026 mmol) 1-(1-(3-氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(4-氟-5-嗎啉基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮(描述於前述步驟中)代替1-(1-(3,5-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮開始，化合物藉由實例3，步驟7中描述之製程獲得。獲得5 mg外消旋物。

產率：42%。

MH+：496.6；498.5 (M；M+2)。

步驟6：(S)-1-(1-(3-氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(4-氟-5-嗎啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

先前步驟中獲得之對映體藉由急驟層析術使用Chiralflash IG管柱及己烷/EtOH/DCM/0.1%TEA混合物作為流動相分離。待溶析之第一溶離份係(-) (R)-對映體，接著係(+) (S)-對映體，其中ee ＞ 98%。自5 mg外消旋物開始，獲得2 mg標題化合物。

MH+：496.6；498.5 (M；M+2)。

實例 23 ： (S)-1-(1-(3- 氯 -5-( 甲氧基甲基 ) 苯基 )-2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-4-(5- 嗎啉基 -1H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2(1H)- 酮之合成

步驟1：3-氯-5-(甲氧基甲基)苯甲腈

將500 mg (2.98 mmol，1當量) 3-氯-5-氰基苯甲醇溶解於30 ml無水DMF中並用冰/水浴將該溶液冷卻至0℃。緩慢添加155 mg (3.88 mmol，1.3當量)氫化鈉(60%於石蠟油中)並將該漿液攪拌15 min。然後，在0℃下添加441 µL (8.95 mmol)碘甲烷並將該混合物再攪拌30 min。該混合物用100 ml Et ₂O稀釋，用水清洗3次並用鹽水清洗一次。有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並在減壓下蒸發以產生664 mg粗化合物，該粗化合物藉由急驟層析術使用矽膠管柱及Et ₂O/己烷混合物作為溶析液純化。獲得497 mg標題化合物。

產率：92%。

MH+：182.2 (M+1)。

步驟2：3-氯-5-(甲氧基甲基)苯甲醛

將437 mg (2.40 mmol，1當量) 3-氯-5-(甲氧基甲基)苯甲腈(描述於前述步驟中)溶解於1.25 ml吡啶、1.25 mL乙酸及1.25 mL水之混合物中。將該溶液冷卻至0℃並添加2.04 g (19.25 mmol，8當量) NaH ₂PO ₂單水合物，接著添加少量雷尼鎳(50%於水中)。在0℃下將該反應物攪拌1 h並在室溫下再攪拌3 h。該混合物係於矽藻土上過濾及沈澱用EtOAc沖洗數次。合併之濾液用飽和NaHCO ₃溶液清洗及有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並在減壓下蒸發。最後，粗化合物藉由急驟層析術使用矽膠管柱及EtOAc/己烷混合物作為溶析液純化。獲得278 mg標題化合物。

產率：59%。

MH+：185.2；187.1 (M+1；M+3)。

步驟3：1-氯-3-(甲氧基甲基)-5-乙烯基苯

自278 mg (1.50 mmol) 3-氯-5-(甲氧基甲基)苯甲醛(描述於前述步驟中)代替3-氟苯甲醛開始，化合物藉由實例1，步驟4中描述之製程獲得。獲得100 mg標題化合物。

產率：36%。

MH+：不可電離。

步驟4：2-(3-氯-5-(甲氧基甲基)苯基)環氧乙烷

自100 mg (0.55 mmol) 1-氯-3-(甲氧基甲基)-5-乙烯基苯(描述於前述步驟中)代替1-氟-3-乙烯基苯開始，化合物藉由實例1，步驟5中描述之製程獲得。獲得66 mg標題化合物。

產率：60%。

MH+：不可電離。

步驟5：1-(3-氯-5-(甲氧基甲基)苯基)-2-(二甲基胺基)乙-1-醇

自66 mg (0.33 mmol) 2-(3-氯-5-(甲氧基甲基)苯基)環氧乙烷(描述於前述步驟中)代替2-(3-氟苯基)環氧乙烷開始，化合物藉由實例1，步驟6中描述之製程獲得。獲得58 mg標題化合物。

產率：71%。

MH+：244.3；246.2 (M；M+2)。

步驟6：2-氯-2-(3-氯-5-(甲氧基甲基)苯基)-N,N-二甲基乙-1-胺

自58 mg (0.24 mmol) 1-(3-氯-5-(甲氧基甲基)苯基)-2-(二甲基胺基)乙-1-醇(描述於前述步驟中)代替2-(二甲基胺基)-1-(3-氟苯基)乙-1-醇開始，化合物藉由實例1，步驟7中描述之製程獲得。獲得70 mg標題化合物。

產率：定量。

MH+：262.3；264.3 (M；M+2)。

步驟7：1-(1-(3-氯-5-(甲氧基甲基)苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-碘吡啶-2(1H)-酮

自70 mg (0.27 mmol) 2-氯-2-(3-氯-5-(甲氧基甲基)苯基)-N,N-二甲基乙-1-胺(描述於前述步驟中)代替2-氯-2-(3-碘苯基)-N,N-二甲基乙-1-胺開始，化合物藉由實例6，步驟5中描述之製程獲得。獲得35 mg標題化合物。

產率：33%。

MH+：448.2；450.3 (M；M+2)。

步驟8：1-(1-(3-氯-5-(甲氧基甲基)苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

自136 mg (0.30 mmol) 1-(1-(3-氯-5-(甲氧基甲基)苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-碘吡啶-2(1H)-酮(描述於前述步驟中)代替4-溴-1-(2-(二甲基胺基)-1-(3-氟苯基)乙基)吡啶-2(1H)-酮開始，化合物藉由實例1，步驟9中描述之製程獲得。獲得168 mg標題化合物。

產率：81%。

MH+：676.5；678.5 (M；M+2)。

步驟9：1-(1-(3-氯-5-(甲氧基甲基)苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

自150 mg (0.22 mmol) 1-(1-(3-氯-5-(甲氧基甲基)苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮(描述於前述步驟中)代替1-(1-(3,5-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮開始，化合物藉由實例3，步驟7中描述之製程獲得。獲得57 mg外消旋物。

產率：49%。

MH+：522.5；524.7 (M；M+2)。

¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.06 (br s, 1H); 8.17 (d, J=2.5Hz, 1H); 8.10 (s, 1H); 7.76 (d, J=8.1Hz, 1H); 7.70 (d, J=2.6Hz, 1H); 7.42-7.37 (m, 1H); 7.33-7.27 (m, 2H); 6.73-6.65 (m, 2H); 6.22-6.12 (m, 1H); 4.40 (s, 2H); 3.83-3.73 (m, 4H); 3.43-3.35 (m, 1H); 3.29 (s, 3H); 3.18-3.08 (m, 4H); 2.75-2.64 (m, 1H); 2.20 (s, 6H)。

步驟10：(S)-1-(1-(3-氯-5-(甲氧基甲基)苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

先前步驟中獲得之對映體藉由急驟層析術使用Chiralflash IG管柱及己烷/EtOH/DCM/0.1%TEA混合物作為流動相分離。待溶析之第一溶離份係(-) (R)-對映體，接著係(+) (S)-對映體，其中ee ＞ 98%。自57 mg外消旋物開始，獲得24 mg標題化合物。

MH+：522.5；524.7 (M；M+2)。

實例 24 ： (S)-1-(2-( 氮丙啶 -1- 基 )-1-(3- 氯苯基 ) 乙基 )-4-(5- 嗎啉基 -1H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2(1H)- 酮之合成

步驟1：2-(氮丙啶-1-基)-1-(3-氯苯基)乙-1-醇

向450 mg (3.88 mmol，2當量) 2-氯乙胺鹽酸鹽於1 ml水中之溶液添加310 mg (7.76 mmol，4當量)氫氧化鈉於1 ml水中之溶液。在50℃下將所得混合物攪拌45 min。然後添加300 mg (1.94 mmol，1當量) 2-(3-氯苯基)環氧乙烷(描述於實例2，步驟2中)於3 ml 1,4-二噁烷中之溶液。在50℃下將該混合物攪拌4 h。然後反應物用水稀釋並用DCM萃取。合併之有機層用水清洗3次，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並在減壓下蒸發。粗化合物無需進一步純化即可用於下一步驟中。獲得460 mg標題化合物。

產率：定量。

MH+：198.1；200.1 (M；M+2)。

步驟2：1-(2-溴-2-(3-氯苯基)乙基)氮丙啶

向用冰/水浴放置在0℃下之165 mg (0.83 mmol，1當量) 2-(氮丙啶-1-基)-1-(3-氯苯基)乙-1-醇(描述於前述步驟中)於3 ml無水DCM中之溶液滴加129 µl (1.67 mmol，2當量)亞硫醯溴。容許整夜使所得混合物達成室溫。然後反應混合物藉由急驟層析術使用矽膠管柱及DCM/MeOH混合物作為溶析液直接純化。獲得176 mg標題化合物。

產率：76%。

MH+：260.2；262.2；264.1 (M；M+2；M+4)。

步驟3：1-(2-(氮丙啶-1-基)-1-(3-氯苯基)乙基)-4-溴吡啶-2(1H)-酮

自166 mg (0.64 mmol) 1-(2-溴-2-(3-氯苯基)乙基)氮丙啶(描述於前述步驟中)代替2-氯-2-(3-氟苯基)-N,N-二甲基乙-1-胺開始，化合物藉由實例1，步驟8中描述之製程獲得。獲得77 mg標題化合物。

產率：34%。

MH+：353.3；355.3；357.2 (M；M+2；M+4)。

步驟4：1-(2-(氮丙啶-1-基)-1-(3-氯苯基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

自77 mg (0.23 mmol) 1-(2-(氮丙啶-1-基)-1-(3-氯苯基)乙基)-4-溴吡啶-2(1H)-酮(描述於前述步驟中)代替4-溴-1-(2-(二甲基胺基)-1-(3-氟苯基)乙基)吡啶-2(1H)-酮開始，化合物藉由實例1，步驟9中描述之製程獲得。獲得69 mg標題化合物。

產率：48%。

MH+：630.6；631.9；632.7 (M；M+1；M+2)。

步驟5：1-(2-(氮丙啶-1-基)-1-(3-氯苯基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

自69 mg (0.11 mmol) 1-(2-(氮丙啶-1-基)-1-(3-氯苯基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮(描述於前述步驟中)代替1-(1-(3,5-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮開始，化合物藉由實例3，步驟7中描述之製程獲得。獲得32 mg外消旋物。

產率：61%。

MH+：476.5；478.5 (M；M+2)。

¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.03 (br s, 1H); 8.17 (d, J=2.5Hz, 1H); 8.03 (s, 1H); 7.67 (d, J=2.6Hz, 1H); 7.52 (d, J=7.2Hz, 1H); 7.30-7.22 (m, 2H); 7.21-7.12 (m, 2H); 6.67-6.63 (m, 1H); 6.55-6.50 (m, 1H); 4.11-4.00 (m, 2H); 3.84-3.74 (m, 4H); 3.19-3.10 (m, 4H); 2.77-2.58 (m, 3H); 1.83-1.74 (m, 2H)。

步驟6：(S)-1-(2-(氮丙啶-1-基)-1-(3-氯苯基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

先前步驟中獲得之對映體藉由急驟層析術使用Chiralflash IG管柱及己烷/IPA/0.1%TEA混合物作為流動相分離。待溶析之第一溶離份係(-) (R)-對映體，接著係(+) (S)-對映體，其中ee ＞ 98%。自32 mg外消旋物開始，獲得14 mg標題化合物。

MH+：476.5；478.5 (M；M+2)。

實例 25 ： (S)-3-(2-( 二甲基胺基 )-1-(4-(5- 嗎啉基 -1H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -3- 基 )-2- 側氧基吡啶 -1(2H)- 基 ) 乙基 ) 苯甲腈之合成

步驟1：3-乙烯基苯甲腈

自0.5 g (3.8 mmol) 3-氰基苯甲醛代替3-氟苯甲醛開始，化合物藉由實例1，步驟4中描述之製程獲得。獲得180 mg標題化合物。

產率：37%。

MH+：不可電離。

步驟2：3-(環氧乙烷-2-基)苯甲腈

自180 mg (1.39 mmol) 3-乙烯基苯甲腈(描述於前述步驟中)代替1-氟-3-乙烯基苯開始，化合物藉由實例1，步驟5中描述之製程獲得。獲得136 mg標題化合物。

產率：67%。

MH+：不可電離。

步驟3：3-(2-(二甲基胺基)-1-羥乙基)苯甲腈

自136 mg (0.94 mmol) 3-(環氧乙烷-2-基)苯甲腈(描述於前述步驟中)代替2-(3-氟苯基)環氧乙烷開始，化合物藉由實例1，步驟6中描述之製程獲得。獲得156 mg標題化合物。

產率：88%。

MH+：191.2 (M+1)。

步驟4：3-(1-氯-2-(二甲基胺基)乙基)苯甲腈

自156 mg (0.82 mmol) 3-(2-(二甲基胺基)-1-羥乙基)苯甲腈(描述於前述步驟中)代替2-(二甲基胺基)-1-(3-氟苯基)乙-1-醇開始，化合物藉由實例1，步驟7中描述之製程獲得。獲得188 mg標題化合物。

產率：定量。

MH+：209.2；211.1 (M；M+2)。

步驟5：3-(1-(4-溴-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-2-(二甲基胺基)乙基)苯甲腈

自171 mg (0.82 mmol) 3-(1-氯-2-(二甲基胺基)乙基)苯甲腈(描述於前述步驟中)代替2-氯-2-(3-氟苯基)-N,N-二甲基乙-1-胺開始，化合物藉由實例1，步驟8中描述之製程獲得。獲得109 mg標題化合物。

產率：38%。

MH+：346.4；348.4 (M；M+2)。

步驟6：3-(2-(二甲基胺基)-1-(4-(5-嗎啉基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙基)苯甲腈

自109 mg (0.31 mmol) 3-(1-(4-溴-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-2-(二甲基胺基)乙基)苯甲腈(描述於前述步驟中)代替4-溴-1-(2-(二甲基胺基)-1-(3-氟苯基)乙基)吡啶-2(1H)-酮開始，化合物藉由實例1，步驟9中描述之製程獲得。獲得138 mg標題化合物。

產率：70%。

MH+：623.7 (M+1)。

步驟7：3-(2-(二甲基胺基)-1-(4-(5-嗎啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙基)苯甲腈

自138 mg (0.22 mmol) 3-(2-(二甲基胺基)-1-(4-(5-嗎啉基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙基)苯甲腈(描述於前述步驟中)代替1-(1-(3,5-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮開始，化合物藉由實例3，步驟7中描述之製程獲得。獲得32 mg外消旋物。

產率：30%。

MH+：469.7 (M+1)。

¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.07 (br s, 1H); 8.17 (d, J=2.5Hz, 1H); 8.10 (s, 1H); 7.93-7.88 (m, 1H); 7.82-7.74 (m, 2H); 7.73-7.67 (m, 2H); 7.58 (t, J=7.8Hz, 1H); 6.74-6.66 (m, 2H); 6.25-6.15 (m, 1H); 3.84-3.73 (m, 4H); 3.34-3.24 (m, 1H); 3.18-3.08 (m, 4H); 2.83-2.72 (m, 1H); 2.21 (s, 6H)。

步驟8：(S)-3-(2-(二甲基胺基)-1-(4-(5-嗎啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙基)苯甲腈

先前步驟中獲得之對映體藉由急驟層析術使用Chiralflash IG管柱及己烷/EtOH/DCM/0.1%TEA混合物作為流動相分離。待溶析之第一溶離份係(-) (R)-對映體，接著係(+) (S)-對映體，其中ee ＞ 98%。自32 mg外消旋物開始，獲得8 mg標題化合物。

MH+：469.7 (M+1)。

實例 26 ： (S)-1-(2-( 二甲基胺基 )-1-(3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 乙基 )-4-(5- 嗎啉基 -1H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2(1H)- 酮之合成

步驟1：1-(三氟甲基)-3-乙烯基苯

自0.5 g (2.87 mmol) 3-(三氟甲基)苯甲醛代替3-氟苯甲醛開始，化合物藉由實例1，步驟4中描述之製程獲得。獲得295 mg標題化合物。

產率：60%。

MH+：不可電離。

步驟2：2-(3-(三氟甲基)苯基)環氧乙烷

自295 mg (1.71 mmol) 1-(三氟甲基)-3-乙烯基苯(描述於前述步驟中)代替1-氟-3-乙烯基苯開始，化合物藉由實例1，步驟5中描述之製程獲得。獲得176 mg標題化合物。

產率：55%。

MH+：不可電離。

步驟3：2-(二甲基胺基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙-1-醇

自176 mg (0.94 mmol) 1-(三氟甲基)-3-乙烯基苯(描述於前述步驟中)代替2-(3-氟苯基)環氧乙烷開始，化合物藉由實例1，步驟6中描述之製程獲得。獲得183 mg標題化合物。

產率：84%。

MH+：234.4 (M+1)。

步驟4：2-氯-N,N-二甲基-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙-1-胺

自183 mg (0.78 mmol) 2-(二甲基胺基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙-1-醇(描述於前述步驟中)代替2-(二甲基胺基)-1-(3-氟苯基)乙-1-醇開始，化合物藉由實例1，步驟7中描述之製程獲得。獲得203 mg標題化合物。

產率：定量。

MH+：252.2；254.2 (M；M+2)。

步驟5：4-溴-1-(2-(二甲基胺基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)吡啶-2(1H)-酮

自197 mg (0.78 mmol) 2-氯-N,N-二甲基-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙-1-胺(描述於前述步驟中)代替2-氯-2-(3-氟苯基)-N,N-二甲基乙-1-胺開始，化合物藉由實例1，步驟8中描述之製程獲得。獲得126 mg標題化合物。

產率：41%。

MH+：389.4；391.3 (M；M+2)。

步驟6：1-(2-(二甲基胺基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

自126 mg (0.32 mmol) 4-溴-1-(2-(二甲基胺基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)吡啶-2(1H)-酮(描述於前述步驟中)代替4-溴-1-(2-(二甲基胺基)-1-(3-氟苯基)乙基)吡啶-2(1H)-酮開始，化合物藉由實例1，步驟9中描述之製程獲得。獲得178 mg標題化合物。

產率：83%。

MH+：666.7 (M+1)。

步驟7：1-(2-(二甲基胺基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

自178 mg (0.26 mmol) 1-(2-(二甲基胺基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮(描述於前述步驟中)代替1-(1-(3,5-二氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮開始，化合物藉由實例3，步驟7中描述之製程獲得。獲得106 mg外消旋物。

產率：77%。

MH+：512.6 (M+1)。

¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.07 (br s, 1H); 8.17 (d, J=2.5Hz, 1H); 8.11 (s, 1H); 7.83-7.78 (m, 1H); 7.78-7.74 (m, 1H); 7.73-7.65 (m, 3H); 7.61 (t, J=7.7Hz, 1H); 6.74-6.66 (m, 2H); 6.30-6.20 (m, 1H); 3.83-3.73 (m, 4H); 3.38-3.28 (m, 1H); 3.18-3.09 (m, 4H); 2.82-2.72 (m, 1H); 2.22 (s, 6H)。

步驟8：(S)-1-(2-(二甲基胺基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

先前步驟中獲得之對映體藉由急驟層析術使用Chiralflash IG管柱及己烷/EtOH/DCM/0.1%TEA混合物作為流動相分離。待溶析之第一溶離份係(-) (R)-對映體，接著係(+) (S)-對映體，其中ee ＞ 98%。自106 mg外消旋物開始，獲得41 mg標題化合物。

MH+：512.6 (M+1)。

實例 27 ：比較化合物 (S)-1-(2- 胺基 -1-(3- 氯苯基 ) 乙基 )-4-(5- 嗎啉基 -1H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2(1H)- 酮 ( 化合物 A) 之合成

步驟1：2-(3-氯苯基)-2-((三甲基矽基)氧基)乙腈

在氬氣下向5 g (36 mmol，1當量) 3-氯苯甲醛於50 ml無水DCM中之溶液添加399 mg (36 mmol，1當量) DABCO，接著添加4.45 ml (36 mmol，1當量)三甲基氰矽烷及在40℃下將所得混合物攪拌2 h。然後反應混合物用DCM稀釋及用水清洗2次並用鹽水清洗一次。有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並在減壓下蒸發。粗化合物無需進一步純化即可用於下一步驟中。獲得7.80 g標題化合物。

產率：91%。

MH+：不可電離。

步驟2：2-胺基-1-(3-氯苯基)乙-1-醇

向用冰/水浴放置在0℃下之7.80 g (33 mmol，1當量) 2-(3-氯苯基)-2-((三甲基矽基)氧基)乙腈(描述於前述步驟中)於80 ml無水Et ₂O中之溶液分批添加1.85 g (49 mmol，1.5當量) LiAlH ₄。在0℃下將所得混合物攪拌1 h。然後在0℃下將冰緩慢添加至該反應物內直至不再形成氣體及最後添加100 ml水。在室溫下將該混合物攪拌30 min，沈澱於矽藻土上過濾並用Et ₂O清洗2次。傾析濾液及水層用Et ₂O萃取2次。合併之有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並在減壓下蒸發。粗化合物無需進一步純化即可用於下一步驟中。獲得5.95 g標題化合物。

產率：定量。

MH+：172.3；174.3 (M；M+2)。

步驟3：(2-(3-氯苯基)-2-羥乙基)胺甲酸第三丁酯

向5.95 g (35 mmol，1當量) 2-胺基-1-(3-氯苯基)乙-1-醇(描述於前述步驟中)於60 ml THF中之溶液添加8.32 g (38 mmol，1.1當量)二碳酸二第三丁酯並在室溫下將所得混合物攪拌1 h。然後在減壓下移除溶劑及該混合物用100 ml EtOAc稀釋。有機層用水清洗2次並用鹽水清洗一次，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並在減壓下蒸發。粗混合物藉由急驟層析術使用矽膠管柱及DCM/MeOH混合物作為溶析液純化。獲得6.78 g標題化合物。

產率：72%。

MH+：272.6；274.7 (M；M+2)。

步驟4：2-((第三丁氧基羰基)胺基)-1-(3-氯苯基)甲磺酸乙酯

自6.78 g (25 mmol) (2-(3-氯苯基)-2-羥乙基)胺甲酸第三丁酯(描述於前述步驟中)代替2-(二甲基胺基)-1-(3-氟苯基)乙-1-醇開始，化合物藉由實例1，步驟7中描述之製程獲得。獲得9.28 g標題化合物。

產率：定量。

MH+ (二聚體)：700.2；702.2 (M；M+2)。

步驟5：(2-(4-溴-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-2-(3-氯苯基)乙基)胺甲酸第三丁酯

自8.73 g (25 mmol) 2-((第三丁氧基羰基)胺基)-1-(3-氯苯基)甲磺酸乙酯(描述於前述步驟中)代替2-氯-2-(3-氟苯基)-N,N-二甲基乙-1-胺開始，化合物藉由實例1，步驟8中描述之製程獲得。獲得5.56 g標題化合物。

產率：52%。

MH+：427.7；429.7；431.7 (M；M+2；M+4)。

步驟6：(2-(3-氯苯基)-2-(4-(5-嗎啉基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙基)胺甲酸第三丁酯

在氬氣下將2.8 g (6.50 mmol，1當量) (2-(4-溴-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-2-(3-氯苯基)乙基)胺甲酸第三丁酯(描述於前述步驟中)、3.16 g (6.50 mmol，1當量) 4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)嗎啉(描述於實例1，步驟3中)及905 mg (6.50 mmol，1當量) K ₂CO ₃放置於140 ml MeCN中。用氬氣使該混合物鼓泡15 min並添加459 mg (0.65 mmol，0.1當量)雙(三苯基膦)二氯化鈀。使該混合物再鼓泡15 min及然後在80℃下在氬氣下將該反應物攪拌1 h。反應混合物用140 ml EtOAc稀釋並用水清洗3次。有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並在減壓下蒸發。粗混合物藉由急驟層析術使用矽膠管柱及DCM/MeOH混合物作為溶析液純化。獲得4.79 g標題化合物。

產率：定量。

步驟7：(2-(3-氯苯基)-2-(4-(5-嗎啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙基)胺甲酸第三丁酯

自1.0 g (1.4 mmol) (2-(3-氯苯基)-2-(4-(5-嗎啉基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙基)胺甲酸第三丁酯(描述於前述步驟中)代替1-(1-(3-氯-5-氟苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮開始，化合物藉由實例9，步驟7中描述之製程獲得。獲得644 mg外消旋物。

產率：82%。

MH+：550.6；552.6 (M；M+2)。

步驟8：1-(2-胺基-1-(3-氯苯基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

向用冰/水浴放置在0℃下之644 mg (1.17 mmol，1當量) (2-(3-氯苯基)-2-(4-(5-嗎啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙基)胺甲酸第三丁酯(描述於前述步驟中)於6 ml DCM中之溶液添加3 ml三氟乙酸。在0℃下將該溶液攪拌1 h 30，然後在減壓下移除溶劑及該混合物用100 ml飽和NaHCO ₃溶液稀釋。該溶液用DCM萃取3次。合併之有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並在減壓下蒸發。粗混合物藉由急驟層析術使用C18管柱及水/MeOH混合物作為溶析液純化。獲得340 mg標題化合物。

產率：64%。

MH+：450.7；452.7 (M；M+2)。

¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.06 (br s, 1H); 8.17 (d, J=2.5Hz, 1H); 8.09 (s, 1H); 7.75 (d, J=8.1Hz, 1H); 7.70 (d, J=2.6Hz, 1H); 7.44-7.29 (m, 4H); 6.74-6.67 (m, 2H); 5.90 (t, J=7.5Hz, 1H); 3.84-3.72 (m, 4H); 3.34-3.25 (m, 2H); 3.18-3.09 (m, 4H); 1.60 (br s, 2H)。

步驟9：(S)-1-(2-胺基-1-(3-氯苯基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

先前步驟中獲得之對映體藉由急驟層析術使用Chiralflash IG管柱及己烷/EtOH/DCM/0.1%TEA混合物作為流動相分離。待溶析之第一溶離份係(-) (R)-對映體，接著係(+) (S)-對映體，其中ee ＞ 98%。自120 mg外消旋物開始，獲得33 mg標題化合物。

MH+：450.7；452.7 (M；M+2)。

實例 28 ：比較化合物 (S)-1-(1-(3,4- 二氯苯基 )-2-( 甲基胺基 ) 乙基 )-4-(5- 嗎啉基 -1H- 吡咯并 [2,3- b] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2(1H)- 酮 ( 化合物 B) 之合成

步驟1：2-(3,4-二氯苯基)-2-((三甲基矽基)氧基)乙腈

自2.5 g (14.3 mmol) 3,4-二氯苯甲醛代替3-氯苯甲醛開始，化合物藉由實例27，步驟1中描述之製程獲得。獲得3.70 g標題化合物。

產率：94%。

MH+：不可電離。

步驟2：2-胺基-1-(3,4-二氯苯基)乙-1-醇

自3.70 g (13.5 mmol) 2-(3,4-二氯苯基)-2-((三甲基矽基)氧基)乙腈(描述於前述步驟中)代替2-(3-氯苯基)-2-((三甲基矽基)氧基)乙腈開始，化合物藉由實例27，步驟2中描述之製程獲得。獲得1.66 g標題化合物。

產率：60%。

MH+：206.1；208.2；210.1 (M；M+2；M+4)。

步驟3：(2-(3,4-二氯苯基)-2-羥乙基)胺甲酸第三丁酯

自1.66 g (8.03 mmol) 2-胺基-1-(3,4-二氯苯基)乙-1-醇(描述於前述步驟中)代替2-胺基-1-(3-氯苯基)乙-1-醇開始，化合物藉由實例27，步驟3中描述之製程獲得。獲得2.55 g標題化合物。

產率：定量。

MH+：306.3；308.3 (M；M+2)。

步驟4：2-((第三丁氧基羰基)胺基)-1-(3,4-二氯苯基)甲磺酸乙酯

自2.46 g (8.03 mmol) (2-(3,4-二氯苯基)-2-羥乙基)胺甲酸第三丁酯(描述於前述步驟中)代替2-(二甲基胺基)-1-(3-氟苯基)乙-1-醇開始，化合物藉由實例1，步驟7中描述之製程獲得。獲得3.23 g標題化合物。

產率：定量。

MH+ (二聚體)：767.5；769.4；771.6 (M；M+2；M+4)。

步驟5：(2-(4-溴-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-2-(3,4-二氯苯基)乙基)胺甲酸第三丁酯

自3.09 g (8.03 mmol) 2-((第三丁氧基羰基)胺基)-1-(3,4-二氯苯基)甲磺酸乙酯(描述於前述步驟中)代替2-氯-2-(3-氟苯基)-N,N-二甲基乙-1-胺開始，化合物藉由實例1，步驟8中描述之製程獲得。獲得1.74 g標題化合物。

產率：47%。

MH+：461.3；463.3；465.2 (M；M+2；M+4)。

步驟6：(2-(4-溴-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-2-(3,4-二氯苯基)乙基)(甲基)胺甲酸第三丁酯

在氬氣下向用冰/水浴放置在0℃下之840 mg (1.82 mmol，1當量) (2-(4-溴-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-2-(3,4-二氯苯基)乙基)胺甲酸第三丁酯(描述於前述步驟中)於9 ml無水DMF中之溶液添加87 mg (2.18 mmol，1.2當量)氫化鈉(60%於石蠟油中)，接著添加170 µl (2.73 mmol，1.5當量)碘甲烷。在0℃下將該溶液攪拌1 h 30，然後該混合物用100 ml EtOAc稀釋。該溶液用水清洗4次並用鹽水清洗一次。有機層經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並在減壓下蒸發。粗混合物藉由急驟層析術使用矽膠管柱及EtOAc/己烷混合物作為溶析液純化。獲得750 mg標題化合物。

產率：86%。

MH+：475.4；477.3；479.3 (M；M+2；M+4)。

步驟7：(2-(3,4-二氯苯基)-2-(4-(5-嗎啉基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙基)(甲基)胺甲酸第三丁酯

自750 mg (1.57 mmol) (2-(4-溴-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)-2-(3,4-二氯苯基)乙基)(甲基)胺甲酸第三丁酯(描述於前述步驟中)代替4-溴-1-(2-(二甲基胺基)-1-(3-氟苯基)乙基)吡啶-2(1H)-酮開始，化合物藉由實例1，步驟9中描述之製程獲得。獲得1.27 g標題化合物。

產率：定量。

MH+：753.4；755.2 (M；M+2)。

步驟8：(2-(3,4-二氯苯基)-2-(4-(5-嗎啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙基)(甲基)胺甲酸第三丁酯

自1.27 g (1.69 mmol) (2-(3,4-二氯苯基)-2-(4-(5-嗎啉基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙基)(甲基)胺甲酸第三丁酯(描述於前述步驟中)代替1-(1-(3-氯-5-氟苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮開始，化合物藉由實例9，步驟7中描述之製程獲得。獲得730 mg外消旋物。

產率：72%。

MH+：598.7；600.5 (M；M+2)。

步驟9：1-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(甲基胺基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

自730 mg (1.20 mmol) (2-(3,4-二氯苯基)-2-(4-(5-嗎啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙基)(甲基)胺甲酸第三丁酯(描述於前述步驟中)代替(2-(3-氯苯基)-2-(4-(5-嗎啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)乙基)胺甲酸第三丁酯開始，化合物藉由實例27，步驟8中描述之製程獲得。獲得543 mg外消旋物。

產率：89%。

MH+：498.6；500.5 (M；M+2)。

¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.08 (br s, 1H); 8.17 (d, J=2.5Hz, 1H); 8.10 (d, J=2.6Hz, 1H); 7.76 (d, J=7.3Hz, 1H); 7.69 (d, J=2.5Hz, 1H); 7.66-7.61 (m, 2H); 7.37-7.30 (m, 1H); 6.74-6.66 (m, 2H); 6.08-5.98 (m, 1H); 3.84-3.73 (m, 4H); 3.34-3.24 (m, 1H); 3.22-3.14 (m, 1H); 3.14-3.09 (m, 4H); 2.30 (s, 3H); 1.94 (br s, 1H)。

步驟10：(S)-1-(1-(3,4-二氯苯基)-2-(甲基胺基)乙基)-4-(5-嗎啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮

先前步驟中獲得之對映體藉由急驟層析術使用Chiralflash IG管柱及己烷/EtOH/DCM/0.1%TEA混合物作為流動相分離。待溶析之第一溶離份係(-) (R)-對映體，接著係(+) (S)-對映體，其中ee ＞ 98%。自150 mg外消旋物開始，獲得54 mg標題化合物。

MH+：498.6；500.5 (M；M+2)。

下表繪示根據本發明之化合物之化學結構：表 1 ：本發明之化合物之化學結構

N°	結構
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26

表 2 ：比較化合物之化學結構

A
B

比較化合物A及B係揭示於WO 2017/085230中，但未描述其等合成。

比較化合物A及B不為本發明之部分，因為本發明之通式(I)中之R ₁及R ₂之任一者均不可表示氫原子。

下文實例33及34證實本發明之化合物出乎意料地優於來自先前技術之比較化合物A及B。

實例 29 ： ERK2 (MAPK1) 酶分析為評估化合物抑制ERK2酶活性之能力，根據製造商之說明書使用來自Life technologies之Z’-Lyte生物化學分析。簡而言之，使用含有於100% DMSO中之100 nl 100X化合物溶液、2.4 µl激酶緩衝液、5 µl 2X MAPK1 (ERK2) / Ser/Thr 03混合物及2.5 µl 4X ATP溶液之黑色384孔盤。將盤振盪30秒並在室溫下培養60分鐘。然後，添加5 µl 1:1024稀釋之顯影試劑A。將盤振盪30秒並在室溫下培養60分鐘。使用讀盤器以讀取螢光。在此分析中，ERK2酶係以0.4 µg/ml之濃度(5.74 nM)在ATP Km (100 µM)下使用。激酶緩衝液由50 mM HEPES pH 7.5、0.01% BRIJ-35、10 mM MgCl ₂、1 mM EGTA構成。化合物IC ₅₀係以3倍連續稀釋(10點滴定一式兩份)測定。

選定化合物之ERK2抑制活性(「ERK2 IC ₅₀」)係報告於下表3中：表 3

化合物	ERK2 IC ₅₀(nM)
化合物n°1 (S)	1.2
化合物n°2 (S)	2.1
化合物n°3 (S)	3.2
化合物n°4 (S)	3.1
化合物n°5 (S)	4.5
化合物n°6 (S)	2.4
化合物n°7 (S)	4.1
化合物n°8 (S)	2.2
化合物n°9 (外消旋物)	7.7
化合物n°10 (外消旋物)	5.1
化合物n°15 (S)	3.5
化合物n°17 (S)	2.7
化合物n°22 (S)	4.0
化合物n°23 (S)	4.5

所有測試化合物均顯示抑制ERK2酶活性之能力。

事實上，所有化合物均具有低於10 nM之IC ₅₀值且其等中之大部分具有低於5 nM之IC ₅₀值。

實例 30 ：細胞系增生分析細胞系分析係用以測定化合物顯示細胞增生之能力。使A375細胞(惡性黑色素瘤)生長至接近80%匯合度並以每100 µl每孔3000個細胞接種於96孔平底盤內具有10% FBS之DMEM中。在37℃及5% CO ₂下將細胞培養24小時。將100 µl化合物溶液添加至細胞並在37℃下培養72小時。培養基之總體積係每孔200 µl。使用10滴定點一式兩份於0.15% DMSO (最後)中篩選化合物。陰性對照孔由僅媒介物(0.15% DMSO於10% FBS DMEM中)構成。在處理化合物72小時後，在37℃下歷時15分鐘將SDS 1% (最後)添加至陽性對照孔。然後，廢棄培養基並由以0.5 mg/ml於10% FBS DMEM中之每孔100 µl MTT溶液(3-[4.5-二甲基噻唑-2-基]-2.5-二苯基四唑鎓溴化物) (Sigma，目錄號M5655)代替。在37℃下將細胞培養4小時。使MTT反應停止並藉由添加每孔100 µl SDS 10% 0.01M HCl均質化。在37℃下16小時後，於Bio-Tek讀盤器(PowerWave HT)中在570 nm下量測吸光度。增生抑制之百分比係使用陰性對照(0.15% DMSO)作為0%生長抑制及陽性對照(1% SDS)作為100%生長抑制計算。IC ₅₀值(誘導半最大生長抑制之濃度)係藉由非線性回歸分析由平均重複值(使用具有可變希爾斜率之S形劑量-反應並將頂部限制為100之恆定值及將底部限制為介於0至50之間的值)產生之抑制曲線確定。分析係使用GraphPad Prism軟體進行。

選定化合物之細胞增生抑制活性(「A375 IC ₅₀」)係報告於下表4中：表 4

化合物	MTT A375 IC ₅₀(nM)
化合物n°1 (S)	107
化合物n°2 (S)	35
化合物n°3 (S)	132
化合物n°4 (S)	72
化合物n°5 (S)	77
化合物n°6 (S)	42
化合物n°7 (S)	53
化合物n°8 (S)	64
化合物n°9 (S)	188
化合物n°10 (S)	116
化合物n°11 (S)	229
化合物n°12 (S)	7
化合物n°13 (S)	262
化合物n°14 (S)	420
化合物n°15 (S)	51
化合物n°16 (S)	162
化合物n°17 (S)	103
化合物n°18 (S)	371
化合物n°19 (S)	303
化合物n°20 (S)	825
化合物n°21 (S)	199
化合物n°22 (S)	77
化合物n°23 (S)	8
化合物n°24 (S)	96
化合物n°25 (S)	156
化合物n°26 (S)	15

所有測試化合物均顯示抑制A375細胞增生之能力。

事實上，所有化合物均具有低於1 µM之IC ₅₀值且其等中之大多數具有低於500 nM之IC ₅₀值。

實例 31 ： hERG 通道 抑制分析已進行選定化合物之hERG通道抑制之評估。化合物係以於DMSO中之10 mM儲備液使用，然後於HEPES緩衝之生理鹽水中稀釋至30 µM。6點濃度-反應曲線係使用自最高測試濃度3.16倍連續稀釋產生。電生理學記錄係自穩定表現全長離子通道之中國倉鼠卵巢細胞系進行。使用Patchliner (Nanion Technologies)在室溫(21至23℃)下於全細胞構型中量測單細胞離子電流。hERG之內部溶液(mM)含有：120 KF、20 KCl、10 EGTA、10 HEPES並經緩衝至pH 7.3。外部溶液(HEPES緩衝之生理鹽水、HEPES緩衝之生理鹽水)含有(mM)：138 NaCl、4.5 KCl、1.8 CaCl ₂、1.0 MgCl ₂、10 HEPES、10葡萄糖，經緩衝至pH 7.4。下文給定電壓方案。電流係自階躍電流量測並參考保持電流。然後將化合物培養2分鐘以在添加下一濃度前達成穩定狀態。

通道	hERG
保持電位(mV)	-80
階躍電位(mV)	+40，2 s，然後-40，2 s
頻率(每X秒施加之脈衝)	10
細胞背景	CHO

選定化合物之hERG通道抑制性質(「hERG IC ₅₀」)係報告於下表5中：表 5

化合物	hERG IC ₅₀(µM)
化合物n°1 (S)	＞ 30
化合物n°2 (S)	10.9
化合物n°3 (S)	＞ 30
化合物n°4 (S)	＞ 30
化合物n°5 (S)	20.5
化合物n°6 (S)	11.1
化合物n°7 (S)	13.3
化合物n°8 (S)	9.6

所有測試化合物均以膜片鉗分析顯示安全之hERG譜。

事實上，所有化合物均具有高於9.6 µM之IC ₅₀值。

實例 32 ： CYP 3A4 抑制分析為評估化合物抑制CYP 3A4酶活性之能力，在特定CYP3A4探針受質咪達唑侖之存在下用冷凍保存之人類肝細胞將測試化合物(0.1 μM至25 μM)培養10 min。藉由LC-MS/MS監測1-羥基咪達唑侖及相較於媒介物對照，代謝物之形成減少係用以計算IC ₅₀值。

選定化合物之CYP 3A4抑制活性(「CYP 3A4 IC ₅₀」)係報告於下表6中：表 6

化合物	CYP 3A4 IC ₅₀(µM)
比較化合物A (S)	0.74
化合物n°1 (S)	17.2
化合物n°2 (S)	7.8
化合物n°3 (S)	10.0
化合物n°4 (S)	12.2
化合物n°5 (S)	9.5
化合物n°6 (S)	6.6
化合物n°7 (S)	19.5
化合物n°8 (S)	10.9

根據本發明之所有測試化合物均顯示CYP 3A4之低抑制。事實上，所有化合物均具有大於5 µM之IC ₅₀值。

相比之下，比較化合物A具有0.74 µM之IC ₅₀值。因此，比較化合物A係高度強效之CYP 3A4抑制劑。

實例 33 ：激酶譜為評估化合物之激酶選擇性，根據製造商之說明書使用來自Life technologies之Z’-Lyte生物化學分析及Adapta/Lanthascreen結合分析。進行測試化合物在500 nM下對58種激酶的抑制的百分比：ABL1、ACVR1B (ALK4)、AKT2 (PKB β)、AMPK (A1/B2/G3)、AURKA (Aurora A)、AXL、BRAF、BTK、CAMK2B (CaMKII β)、CDK2/週期蛋白A、CHEK1 (CHK1)、CLK1、CSNK1A1 (CK1α1)、CSNK2A1 (CK2α1)、DAPK3 (ZIPK)、DYRK1A、EGFR (ErbB1)、EPHB3、ERBB2 (HER2)、FGFR2、FLT3、FRAP1 (mTOR)、GSK3B (GSK3 β)、IGF1R、IKBKB (IKK β)、INSR、IRAK4、JAK2、KDR (VEGFR2)、KIT、LCK、MAP2K1 (MEK1)、MAPK10 (JNK3)、MAPK11 (p38 β)、MAPKAPK2、MARK2、MET (cMet)、NEK2、NTRK1 (TRKA)、PAK2 (PAK65)、PDGFRB (PDGFR β)、PDK1 Direct、PHKG2、PIK3CA/PIK3R1 (p110α/p85α)、PIM1、PLK1、PRKACA (PKA)、PRKCA (PKCα)、PTK2 (FAK)、RET、ROCK1、RPS6KA1 (RSK1)、RPS6KB1 (p70S6K)、SRC、STK3 (MST2)、SYK、TEK (Tie2)、TYRO3 (RSE)。除在100 mM下之MAPK10 (JNK3)及作為結合分析之BRAF及MAP2K1 (MEK1)外，所有激酶之ATP濃度均係以視Km使用。

結果報告於下表7中：表 7

化合物	激酶譜

在500 nM下	在500 nM下
命中數＞ 80%	命中數＞ 50%
比較化合物A (S)	15/58	26/58
比較化合物B (S)	10/58	20/58
化合物n°1 (S)	1/58	2/58
化合物n°2 (S)	1/58	10/58
化合物n°3 (S)	1/58	6/58
化合物n°4 (S)	1/58	5/58
化合物n°5 (S)	1/58	7/58
化合物n°7 (S)	1/58	4/58
化合物n°8 (S)	1/58	7/58

根據本發明之所有測試化合物均於代表性激酶譜中顯示有利之激酶選擇性核心。事實上，針對各化合物，58種中僅1種激酶係以高於80%之抑制百分比抑制，且最多10種激酶係以高於50%之抑制百分比抑制。

相比之下，比較化合物A及B顯示較差之選擇性分數。事實上，比較化合物A及B分別以高於80%之抑制百分比抑制15/58種及10/58種激酶，及以高於50%之抑制百分比抑制26/58種及20/58種激酶。

實例 34 ：滲透性分析Caco 2細胞系係用於活體外運輸研究且係獲自ATCC。使細胞每隔一天以1:3~1:5之分裂比率分裂並在抗生素之存在下於用10% FBS補充之杜爾貝科改良之伊格爾培養基(GlutaMAX I，4,500 mg/L D-葡萄糖、丙酮酸鈉)中生長。針對運輸研究，以60,000個細胞/孔之密度將細胞接種於聚碳酸酯Transwell濾膜(Millipore)上。接種後24 h後，更換培養基並在運輸實驗前再培養21天。針對運輸研究，供體溶液係藉由於運輸介質(具有10 mM HEPES，pH 7.4之HBSS緩衝液)中稀釋測試化合物之儲備溶液來製備。接收溶液係具有10 mM HEPES，pH 7.4之相同HBSS緩衝液。測試化合物(5 µM)之運輸係一式兩份在兩個方向上量測[頂端至基底外側(A→B)及基底外側至頂端(B→A)]。

測試化合物之膜運輸之滲透性係數係使用下列方程式確定：Papp (cm/sec) = (Vr/C0) (1/S) (dC/dt)；Papp =視滲透性，Vr =接收室中介質之體積，C0 =該接收室中測試藥物之PAR，S =單層之表面積，dC/dt =該接收室中之經時藥物PAR)。將外排率定義為：外排率=Papp B-A / Papp A-B生物分析係於LC-MS/MS上進行。

結果係報告於下表8中：表 8

化合物	Caco-2滲透性分析

Papp A-B	外排率
(10 ^-6cm/s)
比較化合物A (S)	3.7	5.1
比較化合物B (S)	8.3	5.9
化合物n°1 (S)	21.2	3.2
化合物n°2 (S)	34.9	0.7
化合物n°3 (S)	38.2	1.0
化合物n°4 (S)	53.9	0.9
化合物n°6 (S)	27.9	1.3
化合物n°7 (S)	36.9	1.4
化合物n°8 (S)	47.4	0.6
化合物n°9 (S)	14	3
化合物n°10 (S)	27	1

根據本發明之所有測試化合物均顯示極佳之Caco-2滲透性參數。

事實上，所有化合物均具有高於10.10 ^-6cm/s之Papp A-B值且其等中之大多數具有高於20.10 ^-6cm/s之值。此外，所有化合物均具有低於3.2之外排率，且其等中之大多數具有低於2之值。

相比之下，比較化合物A及B顯示差Caco-2滲透性參數，具有低Papp A-B值(低於10.10 ^-6cm/s)及高外排率(高於3)。

實例 35 ： PK 實驗為確定化合物之絕對經口生體可用率，將該化合物懸浮於0.5% CMC媒介物中並對一組5至6週齡雄性BalbC小鼠投與。針對靜脈內注射，於尾靜脈中注射單一1 mg/kg劑量並於注射後0.12、0.25、0.5、1、2、4、8及24 h收集血液。針對經口途徑，投與單一20 mg/kg劑量，並於管飼法後0.25、0.5、1、2、4、8、10及24 h收集血液。將自血液樣本分離之血漿儲存在-20℃下直至分析。取出含有研究樣本之小瓶並解凍至室溫。將50 µl體積之樣本添加至200 µl含有乙腈之內標(甲苯磺丁脲；25 ng/mL)並渦旋5 min及以14000 rpm在4℃下離心5 min。分離200 µl上清液並轉移至HPLC小瓶用於分析。針對前藥藥物動力學，僅母藥係藉由HPLC給藥。

結果係報告於下表9中：表 9

化合物	PK實驗
@20 mpk PO；@1 mpk IV
經口生體可用率	C _max	T _1/2
(%)	(ng/ml) (µM)	(h)
化合物n°2 (S)	9.3	641 (1.3)	0.9
化合物n°4 (S)	21.8	995 (1.9)	3.07
化合物n°5 (S)	9.2	1 731 (3.3)	1.83
化合物n°6 (S)	14.4	1 486 (2.6)	1.16
化合物n°7 (S)	13.7	1 209 (2.2)	1.06
化合物n°8 (S)	8.9	736 (1.3)	1.35

根據本發明之所有測試化合物均顯示良好之PK參數。

事實上，所有化合物均具有高於8.9之經口生體可用率，此將允許達成分子進入血漿內之標靶濃度。

Claims

一種式(I)化合物， (I) 其中： R ₁表示(C ₁-C ₆)烷基； R ₂表示(C ₁-C ₆)烷基、(C ₃-C ₆)環烷基或經一或多個選自鹵素原子、氰基、(C ₁-C ₆)烷氧基及(C ₃-C ₆)環烷基之基團取代之(C ₁-C ₆)烷基；或R ₁及R ₂連同氮原子一起形成3至6員雜環基； R ₃、R ₄、R ₅、R ₆、R ₇、R ₈及R ₉彼此獨立地表示氫原子、鹵素原子、(C ₁-C ₆)烷基、三氟甲基或氰基，其中該(C ₁-C ₆)烷基係本身視需要經(C ₁-C ₆)烷氧基取代；或其醫藥上可接受之鹽中之一者。
如請求項1之化合物，其中R ₁表示甲基。
如前述請求項中任一項之化合物，其中R ₂表示(C ₁-C ₆)烷基，及較佳R ₂表示甲基。
如前述請求項中任一項之化合物，其中R ₁及R ₂均表示甲基。
如前述請求項中任一項之化合物，其中攜載基團-CH ₂NR ₁R ₂之不對稱碳為S構型。
如前述請求項中任一項之化合物，其中R ₃表示鹵素原子、(C ₁-C ₆)烷基、三氟甲基或氰基，其中該(C ₁-C ₆)烷基係本身視需要經(C ₁-C ₆)烷氧基取代。
如前述請求項中任一項之化合物，其中R ₃表示鹵素原子，特定言之氯原子、氟原子、溴原子或碘原子，更特定言之R ₃表示氯原子或氟原子，及較佳R ₃表示氯原子。
如前述請求項中任一項之化合物，其中R ₄表示氫原子或鹵素原子，特定言之氯原子、氟原子、溴原子或碘原子，更特定言之R ₄表示氫原子、氯原子或氟原子，及較佳R ₄表示氫原子或氯原子。
如前述請求項中任一項之化合物，其中R ₅表示氫原子或鹵素原子，特定言之氯原子、氟原子、溴原子或碘原子，更特定言之R ₅表示氫原子、氯原子或氟原子，及較佳R ₅表示氫原子。
如前述請求項中任一項之化合物，其中R ₆表示氫原子或(C ₁-C ₆)烷基，更特定言之R ₆表示氫原子或甲基，及較佳R ₆表示氫原子。
如前述請求項中任一項之化合物，其中R ₇表示氫原子或鹵素原子，特定言之氯原子、氟原子、溴原子或碘原子，更特定言之R ₇表示氫原子、氯原子或氟原子，及較佳R ₇表示氫原子。
如前述請求項中任一項之化合物，其中R ₈表示氫原子或鹵素原子，特定言之氯原子、氟原子、溴原子或碘原子，更特定言之R ₈表示氫原子、氯原子或氟原子，及較佳R ₈表示氫原子。
如前述請求項中任一項之化合物，其中R ₉表示氫原子、鹵素原子或三氟甲基，更特定言之R ₉表示氫原子或三氟甲基，及較佳R ₉表示氫原子。
如請求項1之化合物，其選自： (1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) (8) (9) (10) (11) (12) (13) (14) (15) (16) (17) (18) (19) (20) (21) (22) (23) (24) (25) (26) 或其等醫藥上可接受之鹽中之一者。
如請求項1之化合物，其選自： (1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) (8) (9) (10) (17) (18) 或其等醫藥上可接受之鹽中之一者。
如前述請求項中任一項之化合物，其用於預防及/或抑制及/或治療由ERK激酶活性(具體言之由ERK2激酶活性)介導之疾病或病症。
如請求項16使用之化合物，其中該疾病或該病症係選自癌症及轉移瘤。
如請求項16或17使用之化合物，其中該疾病或該病症係選自膠質母細胞瘤、多發性骨髓瘤、癌、白血病(具體言之骨髓樣(AML)、淋巴細胞性、骨髓細胞性、骨髓性(CML)或淋巴母細胞性白血病)、骨髓增生異常症候群、卡波西肉瘤(Kaposi’s sarcomas)、皮膚血管肉瘤、實體瘤、淋巴瘤(具體言之非霍奇金淋巴瘤(non-hodgkin’s lymphoma))、黑色素瘤(具體言之惡性黑色素瘤)、膀胱癌、乳癌、胃癌、結腸癌、結直腸癌、子宮內膜癌、肺癌(包括非小細胞癌)、胰臟癌、前列腺癌、直腸癌、腎癌、頭頸癌、肝癌、卵巢癌(具體言之漿液性卵巢癌)、精原細胞瘤癌、呼吸道及胸部之癌症、甲狀腺癌(具體言之乳頭狀或濾泡狀甲狀腺癌)及其他表現ERK之腫瘤。
如請求項16使用之化合物，其中該疾病或該病症係選自腫瘤性疾患、變態反應障礙、發炎性疾患、自體免疫性疾患、瘧原蟲相關疾病、肥大細胞相關疾病、移植物抗宿主疾病、代謝症候群、CNS相關疾患、神經變性疾患、疼痛病症、物質濫用障礙、朊病毒疾病、心臟疾病、纖維性疾病、特發性動脈高血壓(idiopathic arterial hypertension；IPAH)及原發性肺動脈高血壓(primary pulmonary hypertension；PPH)。
如請求項16使用之化合物，其用於預防及/或抑制及/或治療人類免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus；HIV)。
一種如請求項1至15中任一項之化合物之用途，其用於預防及/或抑制及/或治療由ERK激酶活性(較佳ERK2激酶活性)介導之疾病或病症。
一種藥劑，其包含至少一種如請求項1至15中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽。
一種醫藥組合物，其包含至少一種如請求項1至15中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
一種式(V)、(XI)及(XII)化合物， (V) (XI) (XII) 其中： R ₁表示(C ₁-C ₆)烷基； R ₂表示(C ₁-C ₆)烷基、(C ₃-C ₆)環烷基，或經一或多個選自鹵素原子、氰基、(C ₁-C ₆)烷氧基及(C ₃-C ₆)環烷基之基團取代之(C ₁-C ₆)烷基；或R ₁及R ₂連同氮原子一起形成3至6員雜環基； R ₃、R ₄、R ₅、R ₆、R ₇、R ₈及R ₉彼此獨立地表示氫原子、鹵素原子、(C ₁-C ₆)烷基、三氟甲基或氰基，其中該(C ₁-C ₆)烷基係本身視需要經(C ₁-C ₆)烷氧基取代； Y係鹵素原子；及 PG係選自-甲苯磺醯基、-甲磺醯基、-對溴苯磺醯基、-對硝基苯磺醯基、-三氟甲磺醯基、-第三丁氧基羰基、-三甲基矽基乙氧基甲基、-三甲基矽基、-三異丙基矽基之保護基，較佳基團-甲苯磺醯基。
如請求項24之化合物，其選自： (Va) (XIa) (XIb) (XIc) (XId) (XIe) (XIf) (XIg) (XIh) (XIi) (XIj) (XIk) (XIl) (XIIa) (XIIb) (XIIc) (XIId) (XIIe) (XIIf) (XIIg) (XIIh) (XIIi) (XIIj) (XIIk) (XIIl)。