TW201900644A - Fgfr4抑制劑及其制備與應用 - Google Patents

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Abstract

本發明屬於醫藥化學領域，具體涉及一類式II所示的FGFR4抑制劑、其製備方法，含有該抑制劑的藥物組合物，以及該抑制劑或藥物組合物作為腫瘤治療藥物的應用。

Description

FGFR4抑制劑及其製備與應用
本發明屬於醫藥化學領域，具體涉及一類新型的FGFR4抑制劑、含有該抑制劑的藥物組合物，以及該抑制劑或藥物組合物作為腫瘤治療藥物的應用。
受體酪氨酸激酶由於其異常表達激活或基因突變，在腫瘤發生發展、侵襲轉移、藥物抗性等各個環節均發揮關鍵作用，已成為抗腫瘤藥物研發的重要標靶。成纖維細胞生長因子受體(Fibroblast Growth Factor Receptors,FGFRs)是受體酪氨酸激酶家族的重要成員，主要包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四種亞型。其配體是成纖維細胞生長因子(Fibroblast Growth Factors,FGFs)。這些受體藉由與FGFs和硫酸乙醯肝素蛋白多糖(Heparan-SulfateProteoglycans，HSPGs)形成三員複合物，進而引發一系列的訊號傳導，參與調節生物體內的多種生理、病理過程。
FGFR家族成員(FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4)之間的氨基酸序列是高度保守的，在配體親和力及組織分佈等方面表現不同。由於基因擴增、突變、融合或配體誘導等原因，FGFR各成員持續激活，誘導腫瘤細胞增殖、侵襲、遷移，促進血管生成，促進腫瘤的發生發展。FGFRs在多種腫瘤中高表達並異常激活，與腫瘤病人的不良預後密切相關，如非小細胞肺癌、乳腺癌、胃癌、膀胱癌、子宮內膜癌、前列腺癌、宮頸癌、結腸癌、食管癌、角質母細胞瘤、骨髓瘤、橫紋肌肉瘤等。成纖維細胞生長因子受體4(FGFR4)是成纖維細胞生長因子受體家族中的成員，由FGFR4基因編碼，FGFR4基因組結構含有18個外顯子。在用FGFR1抑制劑處理過的大鼠體內觀測到異位礦化，顯示在軟組織中有不當的鈣磷沉積(Brown,AP等 (2005),Toxicol.Pathol, 第449-455頁)。這表明選擇性的抑制FGFR4來避免某些毒性是可取的。研究發現，FGFR4是FGF19(FGFR4的生理配體)唯一顯示有特異性的受體，FGF19過表達可引起FGF19-FGFR4通路激活，從而引起某些肉瘤、腎細胞癌、乳癌及肝癌等癌症。對於具有FGF19基因擴增的腫瘤，FGFR4抑制劑治療是有效的。在用FGFR1抑制劑治療的大鼠體內觀測到異位礦化，其特徵是在軟組織中有不當的鈣磷沉積(Brown,AP等(2005),Toxicol.Pathol, 第449-455頁)。這表明選擇性的抑制FGFR4，而不抑制FGFR的其它亞型例如FGFR1可避免藥物的某些毒副作用。目前，公開了一系列FGFR4抑制劑，包括WO2015/108992、WO2015/059668、WO2015/061572等中揭露的化合物。但仍需開發具有更好藥效，毒性更小，選擇性更高的化合物。
第一方面，本發明提供一種具有通式I的成纖維細胞生長因子受體抑制劑或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前藥，該類化合物表現出良好的FGFR抑制活性，尤其選擇性的抑制FGFR4的活性，其中： 彈頭是能與親核試劑形成共價鍵的部分； X、G各自獨立地選自CH和N； R1、R2各自獨立地選自H、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、硝基、氰基、羥基、氨基、羥基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基醯基烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中所述烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、硝基、氰基、羥基、氨基、羥基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基醯基烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被一個或多個選自烷基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、硝基、氨基、羧基、羥基烷基、烷氧基的取代基所取代；或者 R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成飽和或不飽和的單雜環基、螺雜環基、稠雜環基或橋雜環基，其中所述的單雜環基、螺雜環基、稠雜環基或橋雜環基任選地被一個或多個選自鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷基醯基、烷基醯基烷基、芳基、雜芳基、環烷基和雜環基的取代基所取代； R3、R4、R5各自獨立地選自鹵素、烷基、環烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、烷基醯基烷基、羥基烷基、烷氧基、氨基烷基、芳基、雜芳基和雜環烷基，其中n選自0、1和2，p選自0、1和2，以及q選自0、1、2、3、4和5； R6選自H和任選取代的烷基；或者R6和相鄰的芳環或芳雜環與它們共同連接的氨基一起形成8-12員雜環基；和 R7選自H和任選取代的烷基。
在本發明的一些實施方案中，根據通式I的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前藥，其中R1、R2各自獨立地H、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、硝基、氰基、羥基、氨基、羥基C1-6烷基、烷氧基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基醯基C1-6烷基、C3-8環烷基、C3-8雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、羥基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基醯基烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被一個或多個選自C1-6烷基、鹵素、鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷氧基、羥基、硝基、氨基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基的取代基所取代。在本發明的一些實施方案中，如通式I的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前藥，其中R1、R2各自獨立地選自C1-3烷基、氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷基。在一個具體的實施方案中，根據通式I的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前藥，其中R1為甲基，R2為二甲基氨基乙基。
在另一些實施方案中，根據通式I的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前藥，其中R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成飽和或不飽和的3-12員單環氮雜環烷基、單環二氮雜環烷基、單環氮氧雜環烷基、氮雜螺環烷基、二氮雜螺環烷基、氮氧雜螺環烷基、氮雜稠環烷基、二氮雜稠環烷基、氮氧雜稠環烷基、氮雜橋環烷基、二氮雜橋環烷基和氮氧雜橋環烷基，其中這些基團任選地被一個或多個選自鹵素、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基醯基、C1-6烷基醯基C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8環烷基和C3-8雜環基的取代基所取代。
在另一些實施方案中，根據通式I的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前藥，其中R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成飽和或不飽和的氮雜橋環烷基、二氮雜橋環烷基和氮氧雜橋環烷基，其中這些基團任選地被一個或多個選自鹵素、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基醯基、C1-6烷基醯基C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8環烷基和C3-8雜環基的取代基所取代。
在另一些實施方案中，根據通式I的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前藥，其中R6選自H和烷基，其中所述烷基任選被選自鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷基醯基、烷基醯基烷基、芳基、雜芳基、環烷基和雜環基的取代基取代。
在另一些實施方案中，根據通式I的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前藥，其中R7選自H和烷基，其中所述烷基任選被選自鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷基醯基、烷基醯基烷基、芳基、雜芳基、環烷基和雜環基的取代基取代。
在本發明的另一些較佳方案中，根據通式I的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前藥，其中通式I具有以下通式II所示的結構，其中彈頭、X、G、R3、R4、R5、R6、R7、n、p、q的定義如通式I所述； 環A為氮雜環基，其中所述的氮雜環基任選進一步被一個或多個選自鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷基醯基、烷基醯基烷基、芳基、雜芳基、環烷基和雜環基的取代基所取代。
在本發明的另一些較佳實施方案中，根據通式II所示的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前藥，其中環A為3員至8員的氮單雜環基；再較佳為5員或6員氮單雜環基；環A的非限制性實例包括取代或未取代的吡咯烷基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基、吡喃基或四氫呋喃基。
在本發明的另一些較佳的實施方案中，根據通式II所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前藥，其中環A為7員至15員氮多環雜環基，更佳為7員至15員氮螺雜環基、氮稠雜環基和氮橋雜環基，再佳為7員至12員氮單螺雜環基和氮橋雜環基，其中所述氮多環雜環基、氮螺雜環基、氮稠雜環基或氮橋雜環基任選地被一個或多個選自鹵素、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基醯基、C1-6烷基醯基C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8環烷基和C3-8雜環基的取代基所取代。
在本發明的另一些較佳的實施方案中，根據通式II所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前藥，其中環A選自7員至15員氮雜橋環烷基、二氮雜橋環烷基和氮氧雜橋環烷基，其中這些基團任選地被一個或多個選自鹵素、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基醯基、C1-6烷基醯基C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8環烷基和C3-8雜環基的取代基所取代。
在本發明的另一些較佳的實施方案中，根據通式II所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前藥，其中環A選自7員至12員氮雜橋環烷基、二氮雜橋環烷基和氮氧雜橋環烷基，其中這些基團任選地被一個或多個選自鹵素、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基醯基、C1-6烷基醯基C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8環烷基和C3-8雜環基的取代基所取代。
在本發明的另一些較佳的實施方案中，根據通式II所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前藥，其中環A選自7員至12員氮雜橋環烷基、二氮雜橋環烷基和氮氧雜橋環烷基，其中這些基團任選地被一個或多個選自鹵素、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基醯基、C1-6烷基醯基C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8環烷基和C3-8雜環基的取代基所取代。
在本發明的一些實施方案中，根據以上通式II所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前藥，其中環A選自以下橋雜環基：、、、、和，其中這些基團任選地被一個或多個選自鹵素、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基醯基、C1-6烷基醯基C1-6烷基、3-8員芳基、3-8員雜芳基、C3-8環烷基和C3-8雜環基的取代基所取代。
在本發明的一些實施方案中，根據以上通式II所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前藥，其中環A選自以下橋雜環基：，其中這些基團任選地被一個或多個選自鹵素、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基醯基、C1-6烷基醯基C1-6烷基、3-8員芳基、3-8員雜芳基、C3-8環烷基和C3-8雜環基的取代基所取代。
在本發明的另一些較佳實施方案中，根據通式I或通式II的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前藥，其中所示的通式I或通式II具有以下通式III所示的結構：(III)
其中：彈頭、X、G、R3、R4、R5、R6、R7、n、p、q的定義如通式I所述； m和d各自獨立地選自1、2、3和4； 環B選自環烷基和雜環基，其中所述的環烷基和雜環基任選地被一個或多個選自鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷基醯基、烷基醯基烷基、芳基、雜芳基、環烷基和雜環基的取代基所取代。
在本發明的另一些較佳的實施方案中，根據通式III所示的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前藥，其中環B選自3-8員環烷基和雜環基，較佳地，環B選自C3-8環烷基、C3-8氮雜環烷基、C3-8氧雜環烷基、C3-8氮氧雜環烷基和C3-8硫雜環烷基，其中這些基團任選地被一個或多個選自鹵素、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基醯基、C1-6烷基醯基C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8環烷基和C3-8雜環基的取代基所取代。在一些實施方案中，環B的非限制性實例包括環戊基、環己基、吡咯烷基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基、吡喃基或四氫呋喃基，其中這些基團任選地被一個或多個選自鹵素、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基醯基、C1-6烷基醯基C1-6烷基的取代基所取代。
在本發明的一些具體實施方案中，根據通式III所示的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前藥，其中 基團選自、、、、、、和，其中這些基團任選地被一個或多個選自鹵素、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷基醯基、C1-6 烷基醯基C1-6 烷基的取代基所取代。
在本發明的另一些較佳的實施方案中，根據通式I、通式II或通式III所示的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前藥，其中彈頭選自以下基團：； 其中Ra 、Rb 、Rc 各自獨立地選自H、烷基、環烷基、氰基，其中該烷基或環烷基任選被一個多個選自鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷基醯基烷基的基團取代，Xa選自鹵素和三氟甲磺酸酯；較佳地，Ra 、Rb 、Rc 各自獨立地選自H、C1-6 烷基、C3-8 環烷基、氰基，其中所述烷基或環烷基任選被一個多個選自鹵素、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷基醯基C1-6 烷基的基團取代。
在本發明的另一些較佳的實施方案中，根據通式I、通式II或通式III所示的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前藥，其中彈頭選自丙烯醯基、甲基丙烯醯基和炔丙基醯基。
在本發明另一些較佳的實施方案中，根據通式I、通式II或通式III所示的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前藥，其中各R3 、R4 各自獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 烷氧基；較佳為C1-3 烷基、C1-3 烷氧基；更佳選自甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基，其中n選自0、1和2和p選自0、1和2。
在另一些較佳的實施方案中，根據通式I、通式II或通式III所示的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前藥，其中R5 選自鹵素、C1-6 烷氧基；較佳選自鹵素、C1-3 烷氧基；R4 的非限制性實例包括氟、氯、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基，其中q選自0、1、2、3、4和5；在一些具體的實施方案中，各R5 選自氟、氯、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基，q為4。
在另一些較佳的實施方案中，根據通式I、通式II或通式III所示的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前藥，其中R6 選自為H和C1-6 烷基。
在另一些較佳的實施方案中，根據通式I、通式II或通式III所示的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前藥，其中R7 選自H和C1-6 烷基，較佳為C1-3 烷基，更佳選自甲基、乙基和異丙基。
在一些實施方案中，根據通式I、通式II或通式III所示的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前藥，其中： G選自CH和N； X選自CH和N； R3 選自C1-3 烷氧基和C1-3 烷基，n為1； p為0； R5 選自鹵素和C1-3 烷氧基，q為4； R6 選自為H和C1-6 烷基； R7 選自為H和C1-6 烷基。
在另一些較佳的實施方案中，根據通式I、通式II或通式III所示的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前藥，其中該鹽較佳為磷酸鹽、硫酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、醋酸鹽、乳酸鹽、硝酸鹽、磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、蘋果酸鹽或甲磺酸鹽，更佳為甲磺酸鹽。
在本發明的一些具體實施方案中，所述的通式I、通式II或通式III所示的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前藥的非限制性實例包括：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、和。
第二方面，本發明提供通式I的化合物的製備方法，該方法包括以下步驟：(1)、式i化合物與式ii化合物藉由鈀介導的耦合反應得到式iii化合物； (2)、將式iii化合物的芳環或芳雜環上的硝基還原為氨基，得到式iv化合物； (3)、式iv化合物與彈頭-LG2藉由醯胺偶聯反應得到式I化合物； 其中彈頭、X、G、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、n、p、q具有如通式I中的定義； LG1、LG2代表離去基團，可以相同也可以不同，較佳為鹵素或磺醯氧基，更佳為Cl、Br、I； M可以為-B(OR11 )2 、-Sn(烷基)或者-Zn-鹵素-，其中R11 為H或烷基，較佳為甲基。
將硝基化合物還原製成芳香一級胺可採用常規的還原反應，常用的試劑有金屬加酸，金屬用鐵、鋅或錫，酸用鹽酸、硫酸或醋酸等； 也可用催化氫化法還原硝基，常用催化劑有Ni、Pt、Pd等，反應在中性條件下即可進行。
在本發明提供的通式I化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前藥的製備方法的基礎上，本領域具有通常知識者選用常規的原料即可得到通式II或通式III化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前藥。
在一些實施方案中，本發明提供本發明的通式II的化合物的製備方法，該方法包括以下步驟：(1)、式1化合物與式2化合物藉由鈀介導的耦合反應得到式3化合物； (2)、將式3化合物的芳環或芳雜環上的硝基還原為氨基，得到式4化合物； (3)、式4化合物與彈頭-LG2藉由醯胺偶聯反應得到式II化合物； 其中環A、彈頭、X、G、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、n、p、q具有如通式II中的定義； LG1、LG2代表離去基團，可以相同也可以不同，較佳為鹵素或磺醯氧基，更佳為Cl、Br、I； M可以為-B(OR11)2 、-Sn(烷基)或者-Zn-鹵素-，其中R11 為H或烷基，較佳為甲基。
將硝基化合物還原製成芳香一級胺可採用常規的還原反應，常用的試劑有金屬加酸，金屬用鐵、鋅或錫，酸用鹽酸、硫酸或醋酸等； 也可用催化氫化法還原硝基，常用催化劑有Ni、Pt、Pd等，反應在中性條件下即可進行。
第三方面，本發明提供藥物組合物，其包含本發明通式I、通式II或通式III所示化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前藥和藥學可接受的載體。
可以將通式I、通式II或通式III所示化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前藥與藥學上可接受的載體混合製備成藥物製劑，以適合於經口或胃腸外給藥。給藥方法包括，但不限於皮內、肌內、腹膜內、靜脈內、皮下、鼻內和經口途徑。所述製劑可以藉由任何途徑施用，例如藉由輸注或推注，藉由經上皮或皮膚粘膜(例如口腔粘膜或直腸等)吸收的途徑施用。給藥可以是全身的或局部的。經口施用製劑的實例包括固體或液體劑型，具體而言，包括片劑、丸劑、粒劑、粉劑、膠囊劑、糖漿、乳劑、混懸劑等。所述製劑可藉由本領域已知的方法製備，且包含藥物製劑領域常規使用的載體。
第四方面，本發明提供通式I、通式II或通式III所示化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前藥或本發明的藥物組合物治療和/或預防腫瘤的方法和在製備治療和/或預防腫瘤藥物中的應用，包括向腫瘤易發人群或腫瘤患者施用本發明通式I、通式II或通式III所示的化合物、異構體、溶劑合物、結晶或前藥或者包含本發明通式I、通式II或通式III所示化合物、異構體、溶劑合物、結晶或前藥的藥物組合物，以有效降低腫瘤發生率、延長腫瘤患者生命。
本發明提供通式I、通式II或通式III所示化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前藥或本發明的藥物組合物用於治療和/或預防由FGFR-4或FGF19介導的疾病或病症的方法以及在製備治療和/或預防由FGFR-4或FGF19介導的疾病或病症的藥物中的應用，其特徵在於個體中FGFR-4或FGF19過度表達、FGFR4或FGF19擴增。在一個較佳的實施方案中，一種具有通式I、通式II或通式III所示化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前藥或本發明的藥物組合物治療和/或預防腫瘤的方法和在製備治療和/或預防腫瘤藥物中的應用，其中所述腫瘤由FGFR4介導。在一個較佳的實施方案中，一種具有通式I、通式II或通式III所示化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前藥或本發明的藥物組合物治療和/或預防腫瘤的方法和在製備治療和/或預防腫瘤藥物中的應用，其中所述腫瘤選自肝癌、橫紋肌肉瘤、惡性肺腺癌、惡性膠質瘤、食管鱗狀細胞癌、惡性外周神經鞘膜瘤、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、胃癌、胰腺癌、結腸癌和腎細胞癌。在一個較佳的實施方案中，一種具有通式I、通式II或通式III所示化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前藥或本發明的藥物組合物治療和/或預防腫瘤的方法和在製備治療和/或預防腫瘤藥物中的應用，其中所述腫瘤選自在一個較佳的實施方案中，一種具有通式I、通式II或通式III所示化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前藥或本發明的藥物組合物治療和/或預防腫瘤的方法和在製備治療和/或預防腫瘤藥物中的應用，其中所述腫瘤選自乳腺癌、卵巢癌、肺癌、肝癌和肉瘤。在一個具體的實施方案中，所述肝癌為肝細胞癌。FGF19濃度的降低可促進膽汁酸合成，因此降低FGF19濃度的化合物可用於治療高脂血症。在一個具體的實施方案中，本發明提供通式I、通式II或通式III所示化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前藥或本發明的藥物組合物治療和/或預防高脂血症的方法和在製備治療和/或預防高脂血症的藥物中的應用。
術語說明：
除非另外定義，本文使用的所有技術和科學術語具有與本發明所屬領域的具有通常知識者通常理解的相同的含義。
本發明的“異構體”包括順式或反式構型的順反異構體，也包括手性碳產生的對映異構體和非對映異構體。
本發明的“藥學可接受的鹽”是指本發明所述的化合物與酸形成的藥學上可接受的鹽，所述的酸可選自：磷酸、硫酸、鹽酸、氫溴酸、檸檬酸、馬來酸、丙二酸、扁桃酸、琥珀酸、富馬酸、醋酸、乳酸、硝酸、磺酸、對甲苯磺酸、蘋果酸、甲磺酸等。
本發明的“溶劑合物”是指藉由與溶劑分子配位形成固態或液態的配合物的本發明化合物的形式。水合物是溶劑合物的特殊形式，其中與水發生配位。在本發明範圍內，溶劑合物較佳是水合物。
本發明的“結晶”是指本發明所述的化合物形成的各種固體形態，包括晶型、無定形。
本發明的“前藥”是指在生物體的生理條件下，由於與酶、胃酸等反應而轉化成本發明的化合物，即藉由酶的氧化、還原、水解等轉化成本發明的化合物和/或藉由胃酸等的水解反應等轉化成本發明的化合物的化合物。
本發明的“藥物組合物”是指包含任何一種本文所述的化合物，包括異構體、前藥、溶劑合物、藥學上可接受的鹽或其化學的保護形式，和一種或多種藥學上可接受載體的混合物。
本發明的“彈頭”是與親核試劑形成共價鍵的部分，所述共價鍵是在抑制劑的彈頭與FGFR4的半胱胺酸殘基之間形成。所述彈頭包括但不限於，烷基鹵化物、磺酸烷酯、雜芳基鹵化物、環氧化物、鹵基乙醯胺、順丁烯二醯亞胺、磺酸酯、α-β不飽和酮、α-β不飽和酯、乙烯基碸、炔丙基醯基、丙烯醯基。示例性彈頭的結構如下所示：其中Xa代表離去基團，可以為鹵素或經活化的羥基部分(例如三氟甲磺酸酯)；Ra 、Rb 、Rc 各自獨立地選自H、任選的取代或未取代的烷基、任選的取代或未取代的環烷基、氰基等，其中所述取代基選自一個或多個鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷基醯基烷基。
本發明的“環烷基”是指飽和或者部分不飽和單環或多環取代基，其包括3-20個碳原子，較佳為4-13個碳原子。單環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等，較佳為環戊基、環己基。多環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。
本發明的“螺環烷基”是指5-20員，單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，螺環烷基可以含有一個或多個雙鍵，較佳為5-14員，更較佳為7-10員。根據環與環之間共用的螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基或多螺環烷基，較佳為單螺環烷基或雙螺環烷基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員、5員/6員、6員/6員單螺環烷基。螺環的非限制性實例包括：。
本發明的“稠環烷基”是指5-20員，體系中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對碳原子的多環烷基基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，較佳為6-14員，更佳為7-10員，根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環烷基。稠環烷基的非限制性實例為：。
本發明的“橋環烷基”是指5至20員，任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，這些可以含有一個或多個雙鍵。較佳為6-14員，更佳為7-10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環環烷基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋環烷基的非限制性實例包含：。
本發明的環烷基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、疊氮基、烷基、鏈烯基、鏈炔基、環烷基、雜環基、雜環基氧基、雜環基氨基、雜環基硫基、芳基、芳基氧基、芳基硫基、雜芳基、雜芳基氧基。
本發明的“雜環基”是指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包括3-20個環原子，其中一個或多個環原子選自N、O和S(O)e (其中e是0至2的整數)的雜原子，其餘環原子為碳。其中雜環基較佳包括3-12個環原子，其中含有1-4個雜原子；更佳為雜環基包含5-11個環原子，其中1-2個是雜原子。
本發明的“雜環烷基”是指飽和或不飽和、非芳香族單環、稠環、螺環或橋環，其含有3-20個碳原子且含有雜原子例如N、O或S以替代一個或多個C原子。雜環烷基的實例包括四氫呋喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、呱啶基、呱嗪基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高嗎啉基、高呱啶基、高呱嗪基、高硫代嗎啉基、硫代嗎啉基-S-氧化物、硫代嗎啉基-S,S-二氧化物、吡喃基、四氫吡喃基、四氫噻吩基、高硫代嗎啉基-S,S-二氧化物、噁唑烷基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、二氫吡嗪基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫呋喃基、二氫吡喃基、四氫噻吩基-S-氧化物、四氫噻吩基-S,S-二氧化物、高硫代嗎啉基-S-氧化物、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷、3，8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷、3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷、3,9-二氮雜雙環[4.2.1]壬烷和2,6-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷。
“螺雜環基”是指5-20員，單環之間共用一個原子(螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子選自N、O和S(O)e (其中e是0至2的整數)的雜原子，其餘環原子為碳，螺雜環烷基可以含有一個或多個雙鍵，較佳為6-14員，更佳為7-12員。當含有一個或多個氮原子的螺雜環基，簡稱“氮螺雜環基”。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，較佳為單螺雜環基或雙螺雜環基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員、5員/6員、6員/6員單螺雜環基。螺雜環基的非限制性實例包含：。
本發明的“稠雜環基”是指5-20員，體系中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對原子的多環雜環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，其中一個或多個環原子選自N、O或S(O)e (其中e是0至2的整數)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6-14員，更佳為7-12員。當含有一個或多個氮原子的稠雜環基，簡稱“氮稠雜環基”。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環基，較佳為雙環或三環，更佳為更佳為5員/5員或5員/6員雙環烷基。稠環雜環基的非限制性實例包含：。
本發明的“橋雜環基”是指5-14員，任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，這些可以含有一個或多個雙鍵，其中一個或多個環原子選自N、O或S(O)e (其中e是0至2的整數)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6-14員，更佳為7-12員。當含有一個或多個氮原子的橋雜環基，簡稱“氮橋雜環基”。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環基，較佳為雙環、三環或四環，橋環雜環基的非限制性實例包含：、、、、、、、、、、和。這些橋雜環基任選地被一個或多個選自鹵素、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷基醯基、C1-6 烷基醯基C1-6 烷基、芳基、雜芳基、C3-8 環烷基和C3-8 雜環基的取代基所取代。
雜環基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、疊氮基、烷基、鏈烯基、鏈炔基、環烷基、雜環基、雜環基氧基、雜環基氨基、雜環基硫基、芳基、芳基氧基、芳基硫基、雜芳基、雜芳基氧基。
本發明的“”是指含有一個或多個氮原子的雜環基，簡稱“氮雜環基”。所述雜環基也可以含有一個或多個其他雜原子，例如O或S(O)e (其中e是0至2的整數)。當環A為單雜環時，本發明將其稱為“氮單雜環基”；當環A為多雜環時，本發明將其稱為“氮多雜環基”；依次列推，當環A為單螺雜環基，本發明將其稱為“氮單螺雜環基”。
本發明的“芳基”是指可以包含單環或多稠環例如二環或三環的芳香環的芳香系，其中至少稠合的環的一部分形成共軛的芳香系，其含有5至50個碳原子，較佳約6至約14個碳原子。合適的芳基包括但不限於苯基、萘基、聯苯基、蒽基、四氫萘基、芴基、茚滿基、亞聯苯基和苊基。
芳基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、疊氮基、烷基、鏈烯基、鏈炔基、環烷基、雜環基、雜環基氧基、雜環基氨基、雜環基硫基、芳基、芳基氧基、芳基硫基、雜芳基、雜芳基氧基。
本發明的“雜芳基”是指芳族單環或多稠環如二環或三環的至少有一個碳原子被雜原子替代的芳香性基團，所述的雜原子為O、S、N。合適的雜芳基包括但不限於咪唑基、苯並咪唑基、咪唑並吡啶基、喹唑啉酮基、吡咯基、咪唑酮基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基等。
雜芳基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、疊氮基、烷基、鏈烯基、鏈炔基、環烷基、雜環基、雜環基氧基、雜環基氨基、雜環基硫基、芳基、芳基氧基、芳基硫基、雜芳基、雜芳基氧基。
本發明的“鹵素“是指氟、氯、溴或碘。
本發明的“氧代”是指O=，例如碳原子被氧代基團取代形成，硫原子被一個氧代基團取代形成，硫原子被兩個氧代基團取代形成。
本發明的“烷基”是指直鏈或支鏈的飽和烴基，較佳為C1-8 烷基，更佳C1-6 烷基。烷基的非限制性實例包括基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基。
烷基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，較佳為一個或多個以下基團，獨立地選自鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、疊氮基、烷基、鏈烯基、鏈炔基、環烷基、雜環基、雜環基氧基、雜環基氨基、雜環基硫基、芳基、芳基氧基、芳基硫基、雜芳基、雜芳基氧基。
本發明的“鹵代烷基”是指至少被一個鹵素原子取代的烷基。
本發明的“烷氧基”是指-O-烷基。
本發明的“鹵代烷氧基”是指至少被一個鹵素取代的烷氧基，較佳為至少被一個鹵素取代的C1-6 烷氧基，進一步較佳為至少被一個鹵素取代的C1-3 烷氧基，合適的鹵代C1-3 烷氧基為氯甲氧基、氟甲氧基、二氯甲氧基、二氟甲氧基、三氯甲氧基、三氟甲氧基；二氯乙氧基、二氟乙氧基、三氯乙氧基、三氟乙氧基。
本發明的“硝基”是指-NO2 。
本發明的“氰基”是指-CN。
本發明的“羥基”是指-OH。
本發明的“羥基烷基”是指OH-烷基-。
本發明的“烷基醯基烷基”是指烷基-C(O)-烷基-。
本發明的“氨基”指-NH2 、-NH-(烷基)或-N(烷基)(烷基)。
本發明的“氨基烷基”是指NH2 -烷基-、(烷基)NH-烷基-或(烷基)(烷基)N-烷基-。
“任選”或“任選地”意味著隨後所描述地事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生地場合。例如，“任選被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更佳為1～3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本領域具有通常知識者能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的氨基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
本發明化合物中的“氫”、“碳”包括其所有同位素。同位素應理解為包括具有相同原子數但具有不同質量數的那些原子，例如氫的同位素包括氚和氘，碳的同位素包括13 C和14 C。
以下結合實施例進一步描述、解釋本發明，但這些實施例並非意味著限制本發明的範圍。以下實施例中使用的材料如無特殊說明均為商購獲得。
實施例1：N-(5-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氫-1,6-萘啶-7-基)-2-(4-甲基呱嗪-1-基)苯基)丙烯醯胺的製備
步驟1：3,5-二甲氧基苯乙酸甲酯的製備
在單頸瓶中加入3,5-二甲氧基苯乙酸(20 g，100 mmol)、DMF(0.15 mL)和甲醇(300 mL)，室溫下緩慢加入氯化亞碸(22 mL, 300 mmol)，室溫攪拌過夜。TLC(EA：PE=1:1)顯示反應完全。減壓旋蒸除去溶劑，殘留物經碳酸氫鈉水溶液中和，乙酸乙酯(250×3 mL)萃取，有機相經無水硫酸鈉乾燥、濃縮，得黃色油狀物23g，產率100%。ESI-MS m/z: 211.2[M+H]+ 。
步驟2：6-氯-4-乙氨基煙酸乙酯的製備
在單頸瓶中加入4,6-二氯煙酸乙酯(25 g，100 mmol)、DIPEA(25.8 g，200 mmol)和乙腈(200 mL)，室溫下加入乙胺醇溶液(5.4 g, 120 mmol)，70℃攪拌過夜。TLC(EA：PE=1:2)顯示反應完全。減壓旋蒸除去溶劑，加水300 mL，乙酸乙酯(250×3 mL)萃取，有機相經無水硫酸鈉乾燥、濃縮，得黃色油狀物20g，產率90%。ESI-MS m/z ：229.2[M+H]+ 。
步驟3：6-氯-4-乙氨基煙醇的製備
在單頸瓶中加入6-氯-4-乙氨基煙酸乙酯(20 g，90 mmol)和THF(200 mL)，室溫下緩慢加入LiAlH4 (8 g, 200 mmol)，室溫攪拌3h。TLC(EA：PE=1:2)顯示反應完全。氫氧化鈉水溶液(1N，20 mL)淬滅，過濾，濾液中加水300 mL，乙酸乙酯(250×3 mL)萃取，有機相經無水硫酸鈉乾燥、濃縮，得黃色油狀物20g，產率100%。ESI-MS m/z： 187.2[M+H]+ 。
步驟4：6-氯-4-乙氨基煙醛的製備
在單頸瓶中加入6-氯-4-乙氨基煙醇(15 g，80 mmol)、二氧化錳(104g，1196 mmol)和DCM(300 mL)，室溫攪拌過夜。TLC(EA：PE=1:2)顯示反應完全。過濾，DCM(100×3 mL)洗滌，濾液濃縮，得黃色油狀物15g，產率100%。ESI-MS m/z :185.2[M+H]+ 。
步驟5：7-氯-3-(3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-1,6-萘啶-2(1H)-酮的製備
在單頸瓶中加入6-氯-4-乙氨基煙醛(10g，54.3 mmol)、3,5-二甲氧基苯乙酸甲酯(11.55 g，55 mmol)、碳酸鉀(13.8g，100 mmol)和DMF(30 mL)，氬氣保護，105℃攪拌3小時。LC-MS顯示反應完全。過濾，乙酸乙酯(50×3 mL)洗滌，濾液中加水100 mL，乙酸乙酯(150×3 mL)萃取，有機相經無水硫酸鈉乾燥、濃縮，得棕色油狀物12g，直接用於下一步反應，產率64%。ESI-MS m/z :345.1[M+H]+ 。
步驟6：7-氯-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-1,6-萘啶-2(1H )-酮的製備
在單頸瓶中加入7-氯-3-(3,5-二甲氧基苯基)-乙基-1,6-萘啶-2(1H)-酮(10g，28 mmol)和乙腈(300 mmol)，冰浴下滴加磺醯氯(4.8 mL，60 mmol)，繼續攪拌1小時。LC-MS顯示反應完全。過濾，濾餅用乙腈(20×2 mL)洗滌，得白色固體10 g，直接用於下一步反應，產率84%。ESI-MS m/z :413.1[M+H]+ 。
步驟7：1-(4-溴-2-硝基苯基)-4-甲基呱嗪的製備
在單頸瓶中加入4-氟-1-溴-2-硝基苯(2.2g，10 mmol)、甲基呱嗪(1.2g，12 mmol)、DIPEA(2.6g，20 mmol)和THF(30 mmol)，70℃攪拌1h。LC-MS顯示反應完全。旋轉蒸發濃縮得黃色油狀物3g，產率100%。ESI-MS m/z :300.0[M+H]+ 。
步驟8：1-甲基-4-(2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)呱嗪的製備
在單頸瓶中加入1-(4-溴-2-硝基苯基)-4-甲基呱嗪(3 g，10 mmol)、聯硼酸頻哪醇酯(5 g，20 mmol)、醋酸鉀(3g，30 mmol)、二(三苯基膦)合氯化鈀(0.7g，1 mmol)和1,4-二氧六環(30 mL)，氬氣保護，80℃攪拌過夜。LC-MS顯示反應完全。除去溶劑，殘留物經矽膠柱層析，得黃色油狀物2 g。ESI-MS m/z :348.2[M+H]+ 。
步驟9：3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-7-(4-(4-甲基呱嗪-1-基)-3-硝基苯基)-1,6-萘啶-2(1H )-酮的製備
將7-氯-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-1,6-萘啶-2(1H )-酮(1 g，2.4 mmol)、1-甲基-4-(2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)呱嗪(0.84 g，2.4 mmol)、四(三苯基膦)鈀(277 mg，0.24 mmol)、碳酸鈉(5 g，4.8 mmol)、1,4-二氧六環(40 mL)和水(10 mL)置於圓底燒瓶中，氬氣置換出體系中的空氣，80℃反應5h，反應完畢後，蒸除其中的1,4-二氧六環,柱層析得黃色固體440mg，產率46%。ESI-MS m/z :598.1[M+H]+ 。
步驟10：7-(3-氨基-4-(4-甲基呱嗪-1-基)苯基)-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-1,6-萘啶-2(1H )-酮的製備
將3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-7-(4-(4-甲基呱嗪-1-基)-3-硝基苯基)-1,6-萘啶-2(1H )-酮(440 mg，0.6 mmol)溶於乙醇(10ml)中，加入氯化銨(168 mg，3 mmol)、鐵粉(200 mg，3.6 mmol)、H2 O(2ml)後，80℃反應1h。反應完成後，過濾除去不溶物，收集濾液，DCM萃取，飽和NaCl溶液洗滌，乾燥DCM層，無水Na2 SO4 乾燥，旋蒸，得黃色固體400mg，產率89.5%。ESI-MS m/z :568.1[M+H]+ 。
步驟11：N-(5-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氫-1,6-萘啶-7-基)-2-(4-甲基呱嗪-1-基)苯基)丙烯醯胺的製備
在單頸瓶中加入3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-7-(4-(4-甲基呱嗪-1-基)-3-硝基苯基)-1,6-萘啶-2(1H )-酮(400 mg，0.7 mmol)、DIPEA(1 mL)和無水THF(20 mL)，-10℃下攪拌下加入丙烯醯氯(50 μl，0.7 mmol)，繼續攪拌20 min。LC-MS顯示反應完全。加入0.1 mL水粹滅，二氯甲烷萃取，柱層析得淡黃色固體200 mg，產率52.4%。1 H-NMR(500MHz, CDCl3 ): δ 1.45(s, 3H),2.44(s, 3H), 2.68(m, 4H), 3.02(t, 4H), 3.98(s, 6H), 4.48(q, 2H), 5.85(d, 1H), 6.38(d, 1H), 6.48(d, 1H), 6.67(s, 1H), 7.36(d, 1H), 7.66(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.91(dd, 1H), 8.69(s, 1H), 8.88(s, 1H), 9.16 (s, 1H).ESI-MS m/z: 622.1[M+H]+ 。
實施例2：N-(5-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫-1,6-萘啶-7-基)-2-(4-乙基呱嗪-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺的製備
步驟1：6-氯-4-(異丙基氨基)煙酸乙酯的製備
將4,6-二氯煙酸乙酯(10g, 45.45mmol)溶於100mL乙腈中，加入DIPEA(6.2g, 47.73mmol)，-5℃下緩慢滴加異丙胺(2.82g, 47.73mmol)，70℃攪拌過夜，在反應液中加入大量水，乙酸乙酯萃取，乾燥，旋乾得標題化合物。ESI-MS m/z: 243[M+H]+ 。
步驟2：(6-氯-4-(異丙基氨基)吡啶-3-基)甲醇的製備
將6-氯-4-(異丙基氨基)煙酸乙酯(10g, 41.32mmol)溶於100 ml四氫呋喃中，室溫下緩慢加入LiAlH4 (3.14g, 82.64mmol)，室溫攪拌3h，用氫氧化鈉水溶液(1N，16mL)淬滅反應，過濾，濾液用乙酸乙酯萃取，乾燥，旋乾得標題化合物。ESI-MS m/z: 201 [M+H]+ 。
步驟3：6-氯-4-(異丙基氨基)煙醛的製備
將(6-氯-4-(異丙基氨基)吡啶-3-基)甲醇(8g, 40mmol)溶於20 mL二氯甲烷中，室溫下緩慢加入二氧化錳(34.78g, 400mmol)，室溫攪拌過夜，過濾，旋乾得標題化合物。ESI-MS m/z: 199[M+H]+ 。
步驟4：7-氯-3-(3,5-二甲氧基苯基)-1-異丙基-1,6-萘啶-2(1H)-酮的製備
將6-氯-4-(異丙基氨基)煙醛(2g, 10.1mmol)，2-(3,5-二甲氧基苯基)乙酸甲酯(4.24g, 20.2mmol)和碳酸鉀(4.18g, 30.3mmol)溶於10 mL DMF中，氬氣保護，110℃下反應7h，將反應液用飽和氯化鈉溶液稀釋，乙酸乙酯萃取，乾燥，旋乾得標題化合物。ESI-MS m/z: 359[M+H]+。
步驟4：7-氯-3-(3,5-二甲氧基苯基)-1-異丙基-1,6-萘啶-2(1H)-酮的製備
7-氯-3-(3,5-二甲氧基苯基)-1-異丙基-1,6-萘啶-2(1H)-酮(358mg, 1mmol)溶於10mLTHF中，冰浴下滴加磺醯氯(400ul)，室溫攪拌30min，將反應液用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅，乙酸乙酯萃取，乾燥，旋乾得標題化合物。ESI-MS m/z: 427[M+H]+ 。
步驟6：1-(4-溴-5-甲氧基-2-硝基苯基)-4-乙基呱嗪的製備
將1-溴-4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯(1.3g)溶於10mL 1-乙基呱嗪中，70℃下攪拌2h，將反應液加水稀釋，乙酸乙酯萃取，乾燥，旋乾得標題化合物。ESI-MS m/z: 344[M+H]+ 。
步驟7：1-乙基-4-(5-甲氧基-2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)呱嗪的製備
將1-(4-溴-5-甲氧基-2-硝基苯基)-4-乙基呱嗪(1g, 2.92mmol)、聯硼酸頻那醇酯(0.811g, 3.21mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(0.214g, 0.292mmol)和醋酸鉀(0.858g, 8.76mmol)依次加入10mL1,4-二氧六環中，氬氣保護，95℃反應2h，將反應液過濾，濾液用飽和NaCl溶液洗滌，乙酸乙酯萃取，乾燥，旋乾得標題化合物。ESI-MS m/z: 391 [M+H]+ 。
步驟8：3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-(4-(4-乙基呱嗪-1-基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-1-異丙基-1,6-萘啶-2(1H)-酮的製備
將1-乙基-4-(5-甲氧基-2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)呱嗪(700mg)，7-氯-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-異丙基-1,6-萘啶-2(1H)-酮(300mg)，二(三苯基膦)二氯化鈀(25mg)，碳酸鉀(290mg)依次加入15mL1,4-二氧六環和8mL水中，氬氣保護，回流反應2h，將反應液過濾，濾液用飽和NaCl溶液洗滌，乙酸乙酯萃取，乾燥，旋乾得標題化合物。ESI-MS m/z: 656 [M+H]+ 。
步驟9：N-(5-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-異丙基-2-氧代-1,2-二氫-1,6-萘啶-7-基)-2-(4-乙基呱嗪-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺的製備
製備方法類似於實施例1步驟10、11。1 H-NMR(400MHz, CDCl3 ): δ 1.23(t, 3H), 1.71(d, 6H), 2.63 (q, 2H), 2.78(s, 4H), 3.08-3.14(m, 5H), 3.91(s, 3H), 3.98(s, 6H), 5.79(d, 1H), 6.28-6.34(m, 1H), 6.43(d, 1H), 6.66(s, 1H), 6.91(s, 1H), 7.65(s, 1H), 8.08(s, 1H), 8.28(s, 1H), 8.86(s, 1H), 8.96(s, 1H). ESI-MSm/z: 680.3[M+H]+ 。
實施例3：N-(5-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氫-1,6-萘啶-7-基)-2-( -4-乙基呱嗪-1-基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯醯胺的製備
步驟1：5-溴-6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-胺的製備
將6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-胺(7.8g,46mmol)溶於150mL DMF,加入N-溴代丁二醯亞胺(NBS)(9g,51mmol),室溫攪拌1小時，加入飽和NaCl溶液，乙酸乙酯萃取乾燥柱層析得標題化合物。ESI-MS m/z: 248.0[M+H]+ 。
步驟2：3-溴-6-氟-2-甲氧基-5-硝基吡啶的製備
將5-溴-6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-胺(1.85g,7.5mmol)溶於30mL 氟化氫的吡啶溶液，降溫至-78℃，分批加入亞硝酸鈉(570mg,8.25mmol)，攪拌30min後升至0℃攪拌30min，然後升至60℃攪拌30min，冰水淬滅，1N 氫氧化鈉水溶液中和，乙酸乙酯萃取乾燥旋乾得標題化合物。ESI-MS m/z：250.9[M+H]+ 。
步驟3：1-(5-溴-6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)-4-乙基呱嗪的製備
將3-溴-6-氟-2-甲氧基-5-硝基吡啶(1.6g)溶於5mL N-乙基呱嗪，90℃加熱攪拌1小時，加入飽和NaCl溶液，乙酸乙酯萃取，乾燥旋乾即得標題化合物。ESI-MS m/z：345.1[M+H]+ 。
步驟4：1-乙基-4-(6-甲氧基-3-硝基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-基)呱嗪的製備
將1-(5-溴-6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-基)-4-乙基呱嗪(1.3g)溶於20mL 1,4-二氧六環，加入聯硼酸頻那醇酯(1.9g)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(0.25g)和醋酸鉀(1.11g)，氮氣保護，100℃加熱攪拌3小時，過濾，旋乾，乙酸乙酯溶解，飽和NaCl溶液洗滌，旋乾，石油醚洗滌，旋乾即得標題化合物。ESI-MS m/z: 393.3[M+H]+ 。
步驟5：N-(5-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氫-1,6-萘啶-7-基)-2-( -4-乙基呱嗪-1-基)-6-甲氧基吡啶-3-基)丙烯醯胺的製備
製備方法類似於實施例1步驟9、10、11，不同的是將步驟9中的原料1-甲基-4-(2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)呱嗪替換為上述步驟4所得物1-乙基-4-(6-甲氧基-3-硝基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2-基)呱嗪。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6):d1.04(t，3H)，1.32(t，3H),2.34(q，2H)，2.46-2.61(m，4H), 3.37-3.46(m,4H),3.94(s，6H), 4.00(s，3H),4.29(q，2H)， 5.77(d，1H),6.25(d，1H)， 6.44-6.52(m，1H),7.02(s,1H),8.01(s，1H)，8.18(s，1H),8.50(s，1H)，8.95(s，1H),9.56(s，1H). ESI-MS m/z: 667.4[M+H]+ 。
實施例4：N-(5-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氫-1,6-萘啶-7-基)-2-( 4-乙基呱嗪-1-基)苯基)丙烯醯胺的製備
製備方法類似實施例1，不同的是將步驟7中的原料甲基呱嗪替換為1-乙基呱嗪。
1H-NMR(400MHZ.CDCl3):d1.19(t,3H),1.47(t,3H),2.55(q,2H),2.62-2.80(m,4H),3.03(t,4H),3.98(s,6H),4.47(q,2H),5.84(d,1H),6.32-6.38(m,1H),6.45(d,1H),6.67(s,1H),7.35(d,1H),7.66(s,1H),7.71(s,1H),7.90(d,1H),8.71(s,1H),8.88(s,1H),9.16(s,1H). ESI-MSm/z: 636.2[M+H]+。
實施例5：N-(5-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氫-1,6-萘啶-7-基)-2-(-4-乙基-3,5-二甲基呱嗪-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺的製備
步驟1：(3S,5R)-1-(4-溴-5-甲氧基-2-硝基苯基)-3,5-二甲基呱嗪的製備
以實施例1步驟7的方法，以1-溴-4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯和順-2,6-二甲基呱嗪為原料，合成標題化合物。ESI-MS m/z: 344.0[M+H]+ 。
步驟2：(3R,5S)-1-(4-溴-5-甲氧基-2-硝基苯基)-3,5-二甲基呱嗪的製備
將1-溴-4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯(1g)溶於10mL N-甲基吡咯烷酮，加入順-2,6-二甲基呱嗪(1.38g)，100℃加熱攪拌2小時，將反應液倒入100mL飽和食鹽水中,乙酸乙酯萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗滌，乾燥旋乾得1.3g標題化合物。ESI-MS m/z: 344.0[M+H]+ 。
步驟3：(2S,6R)-4-(4-溴-5-甲氧基-2-硝基苯基)-1-乙基-2,6-二甲基呱嗪的製備
在100 mL單頸瓶中加入(3S,5R)-1-(4-溴-5-甲氧基-2-硝基苯基)-3,5-二甲基呱嗪(1g，3 mmol)、碘乙烷(1g，6 mmol)、碳酸鉀(1.2g，9 mmol)和DMF(10 mL)。氬氣保護，室溫攪拌3h。LC-MS顯示反應完全。DCM萃取，飽和NaCl溶液洗滌，乾燥DCM層，無水Na2 SO4 乾燥，旋蒸，得黃色油狀物800mg，產率89.5%。ESI-MS m/z: 372.0[M+H]+ 。
步驟4：(2S,6R)-1-乙基-4-(5-甲氧基-2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-2,6-二甲基呱嗪的製備
製備方法同實施例1步驟8，不同的是將原料1-(4-溴-2-硝基苯基)-4-甲基呱嗪替換成上述步驟3所得物(2S,6R)-4-(4-溴-5-甲氧基-2-硝基苯基)-1-乙基-2,6-二甲基呱嗪，合成標題化合物。ESI-MS m/z :350.2[M+H]+ 。
步驟5：N-(5-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氫-1,6-萘啶-7-基)-2-( -4-乙基-3,5-二甲基呱嗪-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺的製備
製備方法類似實施例1步驟9、10、11，不同的是將原料1-甲基-4-(2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)呱嗪替換為上述步驟4所得物(2S,6R)-1-乙基-4-(5-甲氧基-2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-2,6-二甲基呱嗪。1 H-NMR(500MHz, DMSO-d6 ): δ 1.03(t, 3H),1.19(d, 6H), 1.44(t, 3H), 2.70(m, 2H), 2.87-2.94(m, 4H), 3.03(dd, 2H), 3.90(s, 3H), 3.98(s, 6H), 4.42(q, 2H), 5.79(d, 1H), 6.38(d, 1H), 6.44(d, 1H), 6.67(s, 1H), 6.86(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.84(s, 1H), 8.33(s, 1H), 8.89(s, 1H), 8.96 (s, 1H). ESI-MS m/z :694.2[M+H]+ 。
實施例6：N-(2-(4-乙醯基呱嗪-1-基)-5-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氫 -1,6-萘啶-7-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺的製備
步驟1: 1-(4-(5-甲氧基-2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)呱嗪-1-基)乙酮的製備
製備方法類似於實施例2步驟6、7，將步驟6中的1-乙基呱嗪替換為1-乙醯基呱嗪。
步驟2：N-(2-(4-乙醯基呱嗪-1-基)-5-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氫 -1,6-萘啶-7-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺的製備
製備方法類似於實施例1步驟9、10、11，不同的是將原料1-甲基-4-(2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)呱嗪替換為上述步驟1所得物1-(4-(5-甲氧基-2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)呱嗪-1-基)乙酮。1 H-NMR(500MHz, DMSO-d6 ): δ 1.30(t, 3H),2.07(s, 3H), 2.95(m, 4H), 3.67(t, 4H), 3.96(s, 9H), 4.31(dd, 2H), 5.76(d, 1H), 6.26(d, 1H), 6.68(m, 1H), 6.91(s, 1H, ArH), 7.02(s, 1H), 8.02(s, 1H), 8.04(s, 1H), 8.45(s, 1H), 8.98(s, 1H), 9.22 (s, 1H).ESI-MS m/z: 680.2[M+H]+ 。
實施例7：N-(5-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氫-1,6-萘啶-7-基)-2-( 3-氟吡咯烷-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺的製備
步驟1：3-氟-1-(5-甲氧基-2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)吡咯烷的製備
製備方法類似於實施例2步驟6、7，不同的是將步驟6中的1-乙基呱嗪替換為3-氟吡咯烷。ESI-MSm/z: 366 [M+H]+ 。
步驟2：N-(5-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氫-1,6-萘啶-7-基)-2-(3-氟吡咯烷-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺的製備
製備方法類似於實施例1步驟9、10、11，不同的是將原料1-甲基-4-(2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)呱嗪替換為上述步驟1所得物3-氟-1-(5-甲氧基-2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)吡咯烷。1 H-NMR(400MHz,CDCl3 ): d 1.42(t, 3H), 2.26-2.31(m, 2H), 3.23-3.35(m, 1H), 3.48-3.55(m, 4H), 3.91(s, 3H), 3.95(s, 6H), 4.40(q, 2H), 5.74(d, 1H), 6.28(d, 1H), 6.38-6.43(m, 1H), 6.61(s, 1H), 6.64(s, 1H), 7.63(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.87(s, 1H), 8.40(s, 1H), 8.83(s, 1H). ESI-MSm/z: 641.2[M+H]+ 。
實施例8：N-(5-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氫-1,6-萘啶-7-基)-2-( 4-乙基呱嗪-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺的製備
製備方法類似於實施例1步驟9、10、11，不同的是將原料1-甲基-4-(2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)呱嗪替換為實施例2步驟7所得物1-乙基-4-(5-甲氧基-2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)呱嗪。1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6 ): δ 9.13(s,1H), 8.97(s,1H), 8.35(s,1H),8.04-8.02(m,2H),7.02(s,1H),6.88(s,1H),6.66-6.60(m,1H),6.23(d,1H),5.74(d,1H),4.32-4.31(m,2H),3.98(s,6H),3.94(s,3H),2.99(m,4H),2.61(m,4H),2.44-2.42(m,2H),1.30(t,3H),1.05(t,3H).ESI-MSm/z: 666.2[M+H]+ 。
實施例9：N-(5-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氫-1,6-萘啶-7-基)-4-甲氧基-2-(8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)苯基)丙烯醯胺的製備
步驟1：2-(4-溴-5-甲氧基-2-硝基苯基)-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸烷的製備
將8-氧雜-2-氮雜螺[4.5](1.07g)以及1-溴-4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯(1mg)溶於14mLN,N-二甲基甲醯胺中，加入碳酸鉀(2.78g)，100℃攪拌2.5h，LCMS檢測反應完成後，加入大量水洗去N,N-二甲基甲醯胺，乙酸乙酯萃取，分液、乾燥、旋乾乙酸乙酯層，得標題化合物。ESI-MS m/z: 371 [M+H]+ 。
步驟2：2-(5-甲氧基-2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸烷的製備
將步驟1制得的2-(4-溴-5-甲氧基-2-硝基苯基)-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸烷(1.38g)、聯硼酸頻那醇酯(2.37g)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(273.6mg)和醋酸鉀(1.10g)依次加入15mL1,4-二氧六環中，氬氣環境下90℃反應12h，將反應液過濾，濾液用飽和氯化鈉溶液洗滌，乙酸乙酯萃取，乾燥，旋乾得標題化合物。ESI-MS m/z: 418[M+H]+ 。
步驟3：N-(5-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氫-1,6-萘啶-7-基)-4-甲氧基 -2-(8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基)苯基)丙烯醯胺的製備
製備方法類似於實施例1步驟9、10、11，不同的是將原料1-甲基-4-(2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)呱嗪替換為上述步驟3所得物2-(5-甲氧基-2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸烷。1 H-NMR(400MHz, DMSO-d6 ): δ 1.31(t, 3H), 1.48-1.61(m, 4H),1.81(t, 2H,), 3.29(s, 2H),3.44(t, 2H), 3.52-3.69(m, 4H), 3.98(s, 9H), 4.29(q, 2H), 5.71(d, 1H), 6.23(d, 1H), 6.43-6.48(m, 2H), 7.01(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.96(s, 1H), 8.07(s, 1H), 8.89 (s, 1H),9.50(s,1H). ESI-MS m/z：693.2[M+H]+ 。
實施例10：N-(5-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氫-1,6-萘啶-7-基)-2-(7-乙基-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺的製備
步驟1：7-(4-溴-5-甲氧基-2-硝基苯基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-羧酸叔丁酯的製備
將1-溴-4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯(700mg)溶於8mLN-甲基吡咯烷酮，加入2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-羧酸叔丁酯(765mg)，100℃加熱攪拌2小時，將反應液倒入100mL飽和食鹽水中，乙酸乙酯萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗滌，乾燥旋乾得1.1g標題化合物。ESI-MS m/z: 456.1[M+H]+ 。
步驟2： (4-溴-5-甲氧基-2-硝基苯基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷的製備
將7-(4-溴-5-甲氧基-2-硝基苯基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-羧酸叔丁酯(1.1g)溶於20mL二氯甲烷，加入三氟乙酸(11g)，室溫攪拌2小時，將反應液用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，二氯甲烷萃取，合併有機相，乾燥旋乾得800mg標題化合物。ESI-MS m/z:356.1[M+H]+ 。
步驟3：2-(4-溴-5-甲氧基-2-硝基苯基)-7-乙基-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷的製備
將(4-溴-5-甲氧基-2-硝基苯基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷(600mg)溶於10mL無水N,N-二甲基甲醯胺，-10℃攪拌下加入60%NaH(82mg),繼續攪拌1小時後滴加碘乙烷(176微升)，30min後加入飽和食鹽水淬滅，乙酸乙酯萃取乾燥旋乾得550mg標題化合物。ESI-MS m/z: 384.1[M+H]+ 。
步驟4：2-乙基-7-(5-甲氧基-2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-2,7-二氮雜螺[4.4 ]壬烷的製備
將2-(4-溴-5-甲氧基-2-硝基苯基)-7-乙基-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷(500mg)溶於20mL 1,4-二氧六環，加入聯硼酸頻那醇酯(440mg)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(100mg)和醋酸鉀(400mg)，氮氣保護，100℃加熱攪拌過夜，柱層析得380mg標題化合物。ESI-MS m/z: 432.3[M+H]+ 。
步驟5：3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-7-(4-(7-乙基-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮的製備
將化合物7-氯-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-1,6-萘啶-2(1H)-酮(181mg)溶於10mL 1,4-二氧六環，3mL水，加入上述步驟4所得化合物2-乙基-7-(5-甲氧基-2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-2,7-二氮雜螺[4.4 ]壬烷(380mg)，四三苯基磷鈀(102mg)，碳酸鈉(140mg)，氮氣保護，100℃加熱攪拌1小時，過濾，旋乾，柱層析得190mg標題化合物。ESI-MS m/z: 682.2[M+H]+ 。
步驟6：7-(5-氨基-4-(7-乙基-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-基)-2-甲氧基苯基)-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)- 1-乙基-1,6-萘啶-2(1H) -酮的製備
將3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-7-(4-(7-乙基-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮(190mg)溶於20mL甲醇，加入10%鈀碳(30mg)，通氫氣，30℃加熱攪拌3小時，過濾除去鈀碳，旋乾得120mg標題化合物。ESI-MS m/z: 652.3[M+H]+ 。
步驟7：N-(5-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氫-1,6-萘啶-7-基)-2-(7-乙基-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺的製備
將7-(5-氨基-4-(7-乙基-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-基)-2-甲氧基苯基)-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-1,6-萘啶-2(1H)-酮(120mg)溶於10mL二氯甲烷,加入二異丙基乙基胺(96mg),-5℃攪拌下滴入丙烯醯氯(22μL)，攪拌30分鐘，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，二氯甲烷萃取，合併有機相，乾燥旋乾製備分離得標題化合物。1 H-NMR(400MHZ, DMSO-d6 ): δ 1.00(t, 3H), 1.28 (t, 3H), 1.72-1.88(m, 4H),2.35-2.67(m, 4H),3.26-3.45(m, 4H), 3.27(q, 2H),3.96-3.97(m, 9H),4.27(q, 2H), 5.72(dd, 1H), 6.21(dd, 1H), 6.40-6.48(m, 2H), 7.01(s,1H), 7.84(s,1H),7.97(s, 1H), 8.07(s, 1H), 8.89(s, 1H), 9.51(s, 1H). ESI-MS m/z: 706.3[M+H]+ 。
實施例11：N-(5-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氫-1,6-萘啶-7-基)-2-((3R,5S)-3,5-二甲基呱啶-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺
步驟1：(3R,5S)-1-(4-溴-5-甲氧基-2-硝基苯基)-3,5-二甲基呱嗪的製備
將1-溴-4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯(1g)溶於10mL N-甲基吡咯烷酮，加入順-2,6-二甲基呱嗪(1.38g),100℃加熱攪拌2小時，將反應液倒入100mL飽和食鹽水中,乙酸乙酯萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗滌，乾燥旋乾得1.3g標題化合物。ESI-MS m/z: 344.1[M+H]+ 。
步驟2：(2R，6S)-4-(4-溴-5-甲氧基-2-硝基苯基)-2,6-二甲基呱嗪-1-羧酸叔丁酯的製備
將(3R,5S)-1-(4-溴-5-甲氧基-2-硝基苯基)-3,5-二甲基呱嗪(600mg)溶於20mL 二氯甲烷，加入1N NaOH(3.5mL)，室溫攪拌下加入二碳酸二叔丁酯(420mg)，攪拌過夜，用二氯甲烷萃取,乾燥,旋乾,柱層析得800mg標題化合物。ESI-MS m/z: 444.1[M+H]+ 。
步驟3：(2R,6S)-4-(5-甲氧基-2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯基)-2,6-二甲基呱啶-1-羧酸叔丁酯的製備
將(2R,6S)-4-(4-溴-5-甲氧基-2-硝基苯基)-2,6-二甲基呱嗪-1-甲酸叔丁酯(750mg)溶於20mL 1,4-二氧六環，加入聯硼酸頻那醇酯(471mg)，[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(110mg)，醋酸鉀(496mg)，氮氣保護，100℃加熱攪拌過夜，柱層析得531mg標題化合物。ESI-MS m/z: 492.2[M+H]+ 。
步驟4：(2R,6S)-4-(4-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氫-1,6-萘啶-4-基)-7-基)-5-甲氧基-2-硝基苯基)-2,6-二甲基呱嗪-1-羧酸叔丁酯的製備
將化合物7-氯-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-1,6-萘啶-2(1H)-酮(531mg)溶於10mL 1,4-二氧六環和3mL水中，加入上述步驟3所得化合物(2R,6S)-4-(5-甲氧基-2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯基)-2,6-二甲基呱啶-1-羧酸叔丁酯(950mg)、四三苯基磷鈀(300mg)和碳酸鈉(410mg)，氮氣保護，100℃加熱攪拌1小時，過濾、旋乾、柱層析，得500mg標題化合物。ESI-MS m/z: 742.2[M+H]+ 。
步驟5：(2R,6S)-4-(2-氨基-4-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氫-1,6-萘啶-7-基)-5-甲氧基苯基)-2,6-二甲基呱嗪-1-羧酸叔丁酯的製備
將(2R,6S)-4-(4-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氫-1,6-萘啶-4-基)-7-基)-5-甲氧基-2-硝基苯基)-2,6-二甲基呱嗪-1-羧酸叔丁酯(450mg)溶於20mL甲醇，加入10%鈀碳(70mg)，通氫氣，30℃加熱攪拌3小時，過濾除去鈀碳，旋乾得340mg標題化合物。ESI-MS m/z: 712.2[M+H]+ 。
步驟6：(2R,6S)-4-(2-丙烯醯胺基-4-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氫-1,6-萘啶-7-基)-5-甲氧基苯基)-2,6-二甲基呱嗪-1-羧酸叔丁酯的製備
將(2R,6S)-4-(2-氨基-4-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氫-1,6-萘啶-7-基)-5-甲氧基苯基)-2,6-二甲基呱嗪-1-羧酸叔丁酯(290mg)溶於10mL二氯甲烷，加入二異丙基乙基胺(213mg)，-5℃攪拌下滴入烯丙基醯氯(47微升)，攪拌30分鐘，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，二氯甲烷萃取，合併有機相，乾燥旋乾製備分離得300mg標題化合物。ESI-MS m/z: 766.3[M+H]+ 。
步驟7：N-(5-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氫-1,6-萘啶-7-基)-2-((3R,5S)-3,5-二甲基呱嗪-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺的製備
將(2R,6S)-4-(2-丙烯醯胺基-4-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氫-1,6-萘啶-7-基)-5-甲氧基苯基)-2,6-二甲基呱嗪-1-甲酸叔丁酯(300mg)溶於20mL 二氯甲烷，加入三氟乙酸(1.4g),室溫攪拌2小時，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，二氯甲烷萃取，乾燥，旋乾製備得20mg。1 H-NMR(400MHZ, DMSO-d6 ): 0.97(d, 6H), 1.28(t, 3H), 2.25-2.33(m, 2H), 3.00(d, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.95 (s,6H), 4.30(q, 2H), 5.75(d, 1H), 6.25(d, 1H,),6.51-6.59(m, 1H), 6.8(s, 1H), 6.98(s, 1H), 7.99(s, 1H), 8.02(s, 1H), 8.27(s, 1H), 8.96(s, 1H), 9.12(s, 1H). ESI-MS m/z: 666.1[M+H]+ 。
實施例12：N-(5-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧-1,2-二羥基-1,6-(萘基吡啶-7-烯基)-2(4-乙基呱嗪-1-烯基)-4-甲氧基苯基)-丁基-2-炔醯胺
步驟1：7-（5-氨基-4-（4-乙基呱嗪-1-基）-2-甲氧基苯基）-3-（2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基）-1-乙基-1,6-萘啶2（1H） - 酮的製備
製備方法類似於實施例1步驟9、10，不同的是將原料1-甲基-4-(2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)呱嗪替換為實施2中步驟7所得物。ESI-MS m/z: 642.2[M+H]+ 。
步驟2：2-炔基丁醯氯的製備
將2-丁炔酸（100 g， 1.20 mol）加入3000 mL三頸瓶中，加入1.98 L二氯甲烷，30 mL N,N-二甲基甲醯胺，-5℃攪拌10 min後滴加草醯氯（151.2 g，1.20 mol），繼續-5℃攪拌20min後，移至室溫反應1.5 h後備用。
步驟3：N-(5-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氫-1,6-萘啶-7-基)-2-(4-乙基呱嗪-1-基)-4-甲氧基苯基)-丁基-2-炔醯胺的製備
將步驟1製備的7-(5-氨基-4-(4-乙基呱嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)-3-(2,6二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-1,6-萘啶-2(1H)-酮(300mg)溶於N-甲基吡咯烷酮，冰浴下緩慢滴加2-炔基丁醯氯（0.8mL），攪拌2h，加入飽和碳酸鈉溶液淬滅，二氯甲烷萃取，旋乾，製備分離。1 H-NMR(400MHz, DMSO-d6 ): δ 1.05(t,3H)，1.29(t,3H)，2.06(s,3H)，2.39(q,2H)，2.57(t,4H), 2.99(t,4H)，3.93(s,3H)，3.98(s,6H)，4.30(q,2H)，6.86(s,1H)，7.02(s,1H)，8.01 (s,1H)，8.02(s,1H)，8.12(s,1H)，8.97(s,1H)，9.41(s,1H). ESI-MS m/z：678.3[M+H]+ 。
實施例13：N-(5-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氫-1,6-萘啶-7-基)-4-甲氧基-2-(8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-基)苯基)丁-2-炔醯胺的製備
製備方法類似於實施例12，不同的是將原料1-乙基-4-(5-甲氧基-2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)呱嗪替換成上述實施例9步驟2所得物。1H-NMR(400MHz, DMSO-d6): δ1.30(t, 3H),1.56(t, 4H),1.84(t, 2H), 2.03(s, 3H),3.31(s, 2H),3.48(t, 2H), 3.58-3.68(m, 4H),3.95(s, 9H), 4.30(q, 2H),6.36(s, 1H,), 7.01(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.97(s, 1H), 8.04(s, 1H), 8.89(s, 1H), 8.93 (s, 1H). ESI-MS m/z :705.3[M+H]+。
實施例14：N-(5-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-乙基-7-氧代-7,8-二氫吡啶[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺的製備
步驟1：4-乙氨基-2-(甲硫基)-嘧啶-5-甲酸乙酯的製備
在500 ml單頸瓶中加入4-氯-2-(甲硫基)-嘧啶-5-甲酸乙酯(23.2 g，100 mmol)、乙胺甲醇溶液(30 g，200 mmol)和四氫呋喃(200 mL)。室溫攪拌1小時。TLC(PE：EA=20:1)顯示反應完全。減壓旋蒸除去溶劑，殘留物中加入飽和碳酸氫納水溶液至PH=7。乙酸乙酯(200×3 ml)萃取，有機相經飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得黃色油狀物25g。產率100%。ESI-MS m/z：242.1[M+H]+ 。
步驟2：4-乙氨基-2-(甲硫基)-嘧啶-5-乙醇的製備
在500 ml單頸瓶中加入4-乙氨基-2-(甲硫基)-嘧啶-5-甲酸乙酯(25g，100 mmol)和四氫呋喃(200 mL)。室溫下緩慢加入LAH(7.6 g，200 mmol)。室溫下繼續攪拌1小時。TLC(PE：EA=2:1)顯示反應完全。反應體系中緩慢、依次加入水(7.6 g)、15%氫氧化鈉水溶液(23 g)、水(7.6 g)和無水硫酸鈉(100 g)。室溫下攪拌0.5 小時後，過濾。濾餅經乙酸乙酯(100 ×3 ml)洗滌，濾液濃縮得黃色固體14 g。產率：75%。ESI-MS m/z：200.1[M+H]+ 。
步驟3：4-乙氨基-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛的製備
在500 ml單頸瓶中加入4-乙氨基-2-(甲硫基)嘧啶-5-乙醇(14 g，70 mmol)、二氧化錳(33 g，375 mmol)和二氯甲烷(300 mL)。室溫攪拌過夜。TLC(PE：EA=2:1)顯示反應完全。過濾，濾餅經二氯甲烷(100 ×3 mL)洗滌，濾液濃縮得黃色固體12.5 g。產率：90%。ESI-MS m/z :198.1[M+H]+ 。
步驟4：6-(3,5-二甲氧基苯基)-8-乙基-2-(甲硫基)吡啶[2,3-d ]嘧啶-7(8H )-酮的製備
在250 mL單頸瓶中加入4-乙氨基-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛(12g，60 mmol)、3,5-二甲氧基苯乙酸乙酯(12.6 g，60 mmol)、碳酸鉀(16.5 g，120 mmol)和DMF(40 mL)。加熱至110℃反應3小時。TLC(PE：EA=2:1)顯示反應完全。反應體系冷卻至室溫後，加水500 mL，乙酸乙酯(200 ×3 mL)萃取，水(200 ×3 mL)和飽和食鹽水(200 mL)洗滌。有機相經無水硫酸鈉乾燥、濃縮得黃色固體16 g，產率:74.5%。ESI-MS m/z :358.1[M+H]+ 。
步驟5：6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-乙基-2-(甲硫基)吡啶[2,3-d ]嘧啶-7(8H )-酮的製備
在250 mL單頸瓶中加入6-(3,5-二甲氧基苯基)-8-乙基-2-(甲硫基)吡啶[2,3-d ]嘧啶-7(8H )-酮(7g，20 mmol)和四氫呋喃(200 mL)。冰浴下緩慢滴加磺醯氯(4.85 mL，60 mmol)。5分鐘後滴畢，繼續攪拌1小時。LC-MS顯示反應完全。加水1 mL粹滅反應，減壓旋蒸除去溶劑。殘留物中加入乙腈(100 mL)，過濾，乙腈(10 ×3 mL)洗滌，得黃色固體5.5 g，產率：64.7%。ESI-MS m/z: 426.0[M+H]+ 。
步驟6：6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-乙基-2-(甲碸基)吡啶[2,3-d ]嘧啶-7(8H )-酮的製備
在250 mL單頸瓶中加入6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-乙基-2-(甲硫基)吡啶[2,3-d ]嘧啶-7(8H )-酮(5g，11.7 mmol)和二氯甲烷(150 mL)，室溫下加入間氯過氧苯甲酸(4g，23.4 mmol)，室溫攪拌1小時。TLC(PE：EA=1:2)顯示反應完全。反應體系中加入飽和碳酸氫納水溶液200 mL，加水100 mL，二氯甲烷(200×3 mL)萃取，有機相經無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得黃色固體3.2 g，產率：69.8%。ESI-MS m/z :458.0[M+H]+ 。
步驟7：6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-乙基-2-羥基吡啶[2,3-d ]嘧啶-7(8H )-酮的製備
在100 mL單頸瓶中加入6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-乙基-2-(甲碸基)吡啶[2,3-d ]嘧啶-7(8H )-酮(2.5 g，5.46 mmol)和四氫呋喃(20 mL)，室溫下加入氫氧化鉀水溶液(1.5 g，27 mmol，溶於20 mL水中)，室溫下攪拌3小時。TLC(EA：PE=2:1)顯示反應完全。減壓旋蒸除去溶劑，反應體系中加入濃鹽酸調節PH至2，過濾，乙腈(2×2 mL)洗滌，得黃色固體1.8 g，產率：83.2%。ESI-MS m/z :396.0[M+H]+ 。
步驟8：6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-乙基-2-氯吡啶[2,3-d ]嘧啶-7(8H )-酮的製備
在100 mL單頸瓶中加入6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-乙基-2-羥基吡啶[2,3-d ]嘧啶-7(8H )-酮(1.8 g，4.5 mmol)和乙腈(10 mL)，室溫下加入三氯氧磷(10 mL)，加熱至90℃，反應3小時。TLC(EA：PE=1:1)顯示反應完全。減壓旋蒸除去溶劑，殘留物中加入水(5 mL)，抽濾，乙腈(1×2 mL)洗滌兩次，得黃色固體2.0 g，產率：100%。ESI-MS m/z: 414.0[M+H]+ 。
步驟9：N 1 -(5-甲氧基-2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)-N 1 ，N 2 ，N 2 -三甲基乙基-1,2 -二胺的製備
製備方法類似於實施例2中的步驟6、7，不同的是將原料中的1-乙基呱嗪替換為N,N,N’-三甲基乙二胺。ESI-MS m/z:380.2[M+H]+ 。
步驟10：6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)(氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-8-乙基)吡啶[2,3-d ]嘧啶-7(8H )-酮的製備
在100 mL單頸瓶中加入6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-乙基-2-氯吡啶[2,3-d ]嘧啶-7(8H )-酮(500 mg，1.2 mmol)，碳酸鉀(414 mg，3.0 mmol)、雙三苯基膦二氯化鈀(35.6 mg，0.05 mmol)、N1 -(5-甲氧基-2-硝基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)苯基)-N1 ，N2 ，N2 -三甲基乙烷-1, 2-二胺(570 mg，1.5 mmol)、水(5 mL)和二氧六環(20 mL)，氬氣保護，80℃反應2小時。LC-MS顯示反應完全。待反應體系冷卻至室溫後，反應體系中加入水100 mL，乙酸乙酯(200×3 mL)萃取，有機相經飽和食鹽水(100×3 mL)洗滌、濃縮，得黃色固體400 mg，產率：52.8%。ESI-MS m/z: 631.1[M+H]+ 。
步驟11：6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)(氨基)-2-甲氧基-5-胺基苯基)-8-乙基)吡啶[2,3-d ]嘧啶-7(8H )-酮的製備
在100 mL單頸瓶中加入6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)(氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-8-乙基)吡啶[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(400 mg，0.63mmol)，氯化亞錫(414 mg，3.0 mmol)和乙醇(20 mL)，80℃反應2小時。LC-MS顯示反應完全。減壓旋蒸除去溶劑，殘留物中加入飽和碳酸氫納水溶液100 mL，乙酸乙酯(200×3 mL)萃取，有機相經濃縮，得黃色固體300 mg，產率：79.3%。ESI-MS m/z :601.1[M+H]+。
步驟12：N-(5-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-乙基-7-氧代-7,8-二氫吡啶[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺的製備
在100 mL單頸瓶中加入6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)(氨基)-2-甲氧基-5-胺基苯基)-8-乙基)吡啶[2,3-d ]嘧啶-7(8H )-酮(300 mg，0.5 mmol)、DIPEA(129 mg，1.0 mmol)和無水四氫呋喃(20 mL)。-10℃下緩慢滴加丙烯醯氯(40 μl，0.5 mmol，溶於0.5 mL 四氫呋喃中)，滴畢，繼續攪拌10 min。LC-MS顯示反應完全。減壓旋蒸除去溶劑，prep -HPLC(CH3 CN/H2 O，0.1%TEA)，得黃色固體30 mg，產率：9.2%。1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )：δ10.08(s,1H), 9.13(s,1H), 8.96(s,1H), 7.63(s,1H), 6.91(s,1H),6.65(s,1H),6.46-6.42(d,1H),6.37-6.30(m,1H),5.71-5.69(d,1H),4.68-4.62(m,2H),3.96(s,6H),3.90(s,3H),2.95(m,2H),2.80(s,3H),2.48(m,2H),2.32(s,6H),1.45-1.38(m,3H). ESI-MSm/z: 655.2[M+H]+ 。
實施例15：N-(5-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-乙基-7-氧代-7,8-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-(4-乙基呱嗪-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺的製備
步驟1：2-氯-4-(乙基氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯的製備
將2,4-二氯-5-嘧啶甲酸乙酯(10g)溶於100mLTHF中，加入N,N-二異丙基乙胺(11.76g)，-5℃下緩慢滴加乙胺醇溶液(8.2g)，室溫攪拌過夜，將反應液中加入大量水，乙酸乙酯萃取，乾燥，旋乾得標題化合物。ESI-MS m/z: 230[M+H]+ 。
步驟2：(2-氯-4-(乙基氨基)嘧啶-5-基)甲醇的製備
將2-氯-4-(乙基氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯(2g)溶於20 mL四氫呋喃中，室溫下緩慢加入LiAlH4 (0.736g)，室溫攪拌3h，用水(1 mL)和氫氧化鈉水溶液(2N，1 mL)淬滅反應，過濾，濾液用乙酸乙酯萃取，乾燥，旋乾得標題化合物。ESI-MS m/z: 188[M+H]+ 。
步驟3：2-氯-4-(乙基氨基)嘧啶-5-甲醛的製備
將(2-氯-4-(乙基氨基)嘧啶-5-基)甲醇(1g)溶於20 mL二氯甲烷中，室溫下緩慢加入二氧化錳(7g)，室溫攪拌過夜，過濾，旋乾得標題化合物。ESI-MS m/z: 186[M+H]+ 。
步驟4：2-氯-6-(3,5-二甲氧基苯基)-8-乙基吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮的製備
將2-氯-4-(乙基氨基)嘧啶-5-甲醛(0.5g)和2-(3,5-二甲氧基苯基)乙酸甲酯(0.681g)溶於10 mL N,N-二甲基甲醯胺中，100℃下反應2h，將反應液用飽和氯化鈉溶液稀釋，乙酸乙酯萃取，乾燥，旋乾得標題化合物。ESI-MS m/z: 346[M+H]+ 。
步驟5：6-(3,5-二甲氧基苯基)-8-乙基-2-(4-(4-乙基呱嗪-1-基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮的製備
將實施例2步驟7所得化合物1-乙基-4-(5-甲氧基-2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)呱嗪(476mg)、上述步驟4所得物2-氯-6-(3,5-二甲氧基苯基)-8-乙基吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(350mg)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(74mg)和醋酸鉀(298mg)依次加入15mL1,4-二氧六環和8mL水中，回流反應2h，將反應液過濾，濾液用飽和氯化鈉溶液洗滌，乙酸乙酯萃取，乾燥，旋乾得標題化合物。ESI-MS m/z: 575 [M+H]+ 。
步驟6：6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-乙基-2-(4-(4-乙基呱嗪-1-基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮的製備
將6-(3,5-二甲氧基苯基)-8-乙基-2-(4-(4-乙基呱嗪-1-基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(220mg)溶於10mL乙腈中，冰浴下滴加磺醯氯(62ul)，室溫攪拌30min，將反應液用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅，乙酸乙酯萃取，乾燥，旋乾得標題化合物。ESI-MS m/z: 643[M+H]+ 。
步驟7：6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-乙基-2-(4-(4-乙基呱嗪-1-基)-2-甲氧基-5-氨基苯基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮的製備
將6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-乙基-2-(4-(4-乙基呱嗪-1-基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(200mg)溶於10mL甲醇中，加入鈀碳(70mg)，套上氫氣，室溫攪拌1h，將反應液過濾，濾液旋乾得標題化合物。ESI-MS m/z: 613[M+H]+ 。
步驟8：N-(5-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-乙基-7-氧代-7,8-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-(4-乙基呱嗪-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺的製備
將6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-乙基-2-(4-(4-乙基呱嗪-1-基)-2-甲氧基-5-氨基苯基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(200mg)溶於10mL四氫呋喃中，加入N,N-二異丙基乙胺(212mg)，冰浴下滴加丙烯醯氯(39ul)，室溫攪拌30min，將反應液用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅，乙酸乙酯萃取，乾燥，旋乾，製備得標題化合物。1 H-NMR(400MHz, DMSO-d6 ): δ 1.05(t, 3H), 1.29(t, 3H), 2.42(q, 2H), 2.59(s, 4H), 3.00(s, 4H), 3.89(s, 3H), 3.98(s, 6H), 4.44(q, 2H), 5.73(d, 1H), 6.24(d, 1H), 6.63(q, 1H), 6.86(s, 1H), 7.03(s, 1H), 8.04(s, 1H), 8.29(s, 1H), 9.18(s, 1H), 9.17(s,1H). ESI-MSm/z: 667.2[M+H]+ 。
實施例16：N-[5-[6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基-苯)-8-乙基-7-氧代-7,8-二氫-吡啶並[2,3-d]呱嗪-1-基]-2-(4-甲基-呱嗪-1-基)-苯基]-丙烯醯胺的製備
製備方法類似於實施例14步驟5、6、7、8，不同的是將實施例14步驟5中原料的化合物1-乙基-4-(5-甲氧基-2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)呱嗪替換為實施例1步驟8所得物1-甲基-4-(2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)呱嗪。1 H-NMR(400MHZ, CDCl3 ): δ 1.46(t, 3H), 1.62 (s, 4H), 2.41(s, 3H),2.65(s, 4H), 3.96(s, 6H), 4.70(q, 2H), 5.82(dd, 1H), 6.33(dd, 1H), 6.47(dd, 1H), 6.65(s, 1H), 7.31(d, 1H), 7.60(dd, 1H), 8.31(m, 1H), 8.56(d, 1H), 8.94(d, 1H), 9.63(s, 1H). ESI-MS m/z: 623.3[M+H]+ 。
實施例17：N-(5-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-乙基-7-氧代-7,8-二氫吡啶並[2,3-d]呱嗪-2-基)-2-(4-乙基呱嗪-1-基)-苯基]丙烯醯胺的製備
步驟1：1-乙基-4-(2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)呱嗪的製備
製備方法類似於實施例1步驟7、8，不同的是將實施例1步驟7中的原料甲基呱嗪替換為1-乙基呱嗪。ESI-MS m/z: 360.2[M+H]+ 。
步驟2：N-(5-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-乙基-7-氧代-7,8-二氫吡啶並[2,3-d]呱嗪-2-基)-2-(4-乙基呱嗪-1-基)-苯基]丙烯醯胺
製備方法類似於實施例15，不同的是將實施例15步驟5中原料的化合物1-乙基-4-(5-甲氧基-2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)呱嗪替換成上述步驟1制得的化合物1-乙基-4-(2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)呱嗪。1 H-NMR(400MHZ, CDCl3 ): δ 1.11-1.21(m, 3H), 1.47 (s, 3H), 2.54(q, 2H), 2.62(s, 2H), 2.73(d, 2H), 3.03(t, 4H), 3.96(s, 6H), 4.70(q, 2H), 5.79-5.87(m, 1H), 6.33(dd, 1H), 6.47(d, 1H), 6.65(s, 1H), 7.32(d, 1H), 7.62(s, 1H), 8.31(dd, 1H), 8.56(d, 1H), 8.94(d, 1H), 9.63(s, 1H). ESI-MS m/z: 637.2[M+H]+ 。
實施例18：N-(5-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-乙基-7-氧代-7,8-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)-2- (4-乙基呱嗪-1-基)-4-甲氧基苯基)甲基丙烯醯胺的製備
製備方法類似於實施例15，不同的是將實施例15步驟8中的原料丙烯醯氯替換成甲基丙烯醯氯。1 H-NMR(400MHz, CDCl3 ): δ 1.11(t, 3H), 1.35(t, 3H), 2.05(s, 3H), 2.48(m, 2H), 2.54-2.80(m, 4H), 2.93-3.05(s, 4H), 3.81(s, 3H), 3.89(s, 6H), 4.56(q, 2H), 5.41(d, 1H), 5.84(d, 1H), 6.57(s, 1H), 6.85(s, 1H), 7.56(s, 1H), 8.64(s, 1H), 8.89(s, 1H), 8.96(s, 1H). ESI-MSm/z: 681.3[M+H]+ 。
實施例19：N-(5-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-乙基-7-氧代-7,8-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-((3S，5R)-4-乙基-3,5-二甲基呱嗪-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺的製備
製備方法類似於實施例5，不同的是將步驟4中的原料化合物7-氯-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-1,6-萘啶-2(1H )-酮替換為實施例14步驟8所得化合物6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-乙基-2-氯吡啶[2,3-d ]嘧啶-7(8H )-酮。1 H-NMR(400MHz, DMSO-d6 ): δ 0.92(t, 3H),1.03(d, 6H),1.29(t, 3H), 2.48-2.53(m, 2H,), 2.84-2.87(m, 4H), 3.08-3.11(m, 2H), 3.89(s, 3H), 3.98(s, 6H), 4.45(q, 2H), 5.79(d, 1H), 6.38(d, 1H), 6.59-6.66(m, 1H), 6.79(s, 1H), 7.03(s, 1H), 8.03(s, 1H), 8.27(s, 1H), 9.17 (s, 2H).ESI-MSm/z: 695.3[M+H]+ 。
實施例20：N-(2-(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基)-5-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-乙基-7-氧代-7,8-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺的製備
步驟1：5-(4-溴-5-甲氧基-2-硝基苯基)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷的製備
在50 mL單頸瓶中加入1-溴-4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯(800mg，3.23 mmol)、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷的鹽酸鹽(658mg,4.84mm),碳酸鉀(1.4g,9.69mmol),20mL N,N-二甲基甲醯胺，90℃攪拌2 h。TLC(EA：PE=1:2)顯示反應完全。加水100 mL，乙酸乙酯(50×3 mL)萃取，有機相經無水硫酸鈉乾燥、濃縮，得標題化合物。ESI-MS m/z :329.09[M+H]+ 。
步驟2：5-(5-甲氧基-2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯基)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷的製備
在100 mL單頸瓶中加入5-(4-溴-5-甲氧基-2-硝基苯基)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷(1.1 g, 3.35 mmol)、聯硼酸頻哪醇酯(1.69g,6.7mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(0.22g,0.34mmol)、醋酸鉀(0.99g，10mmol)和20mL 1,4-二氧六環，氮氣保護，100℃加熱攪拌過夜，過濾，旋乾，乙酸乙酯溶解，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，旋乾得標題化合物。ESI-MS m/z :377.14[M+H]+。
步驟3：N-(2-(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基)-5-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-乙基-7-氧代-7,8-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺的製備
製備方法類似於實施例15，不同的是將步驟5中的化合物1-乙基-4-(5-甲氧基-2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯基)呱嗪替換為上述步驟2制得的化合物5-(5-甲氧基-2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯基)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷。1 H-NMR(400MHz, DMSO-d6 ): δ 1.24(t, 3H), 1.83-1.95(m, 2H), 2.97-2.99(m, 1H), 3.57-3.59(m, 1H), 3.79-3.84(m, 2H), 3.93(s, 3H), 4.01(s, 6H), 4.41(q, 2H), 4.56(d, 2H), 5.61(s, 1H), 5.73(d, 1H), 6.20(d, 1H), 6.39(t, 1H), 6.94(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.92(s, 1H), 9.06(s, 1H), 9.59(s, 1H). ESI-MS m/z: 652.2[M+H]+ 。
實施例21：N-(5-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-乙基-7-氧代-7,8-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺的製備
步驟1：3,3-二氟-1-(5-甲氧基-2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)吡咯烷的製備
合成方法同實施例20步驟1、2，不同的是將步驟1中的原料2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷的鹽酸鹽替換成3,3-二氟吡咯烷的鹽酸鹽。ESI-MS m/z:385.2[M+H]+ 。
步驟2：N-(5-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-乙基-7-氧代-7,8-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺的製備
製備方法類似於實施例15，不同的是將步驟5中的化合物1-乙基-4-(5-甲氧基-2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)呱嗪替換為上述步驟1所得物3,3-二氟-1-(5-甲氧基-2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)吡咯烷。1 H-NMR(400MHz, DMSO-d6 ): δ 1.29(t, 3H), 2.00(t, 2H), 3.63(t, 2H), 3.79(t, 2H), 3.92(s, 3H), 3.98(s, 6H), 4.45(q, 2H), 5.74(d, 1H), 6.24(d, 1H), 6.49(t, 1H), 7.03(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.99(s, 1H), 9.12(s, 1H), 9.60(s, 1H), ESI-MS m/z: 660.19[M+H]+ 。
實施例22：N-(2-(4-乙醯基呱嗪-1-基)-5-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-乙基-7-氧代-7,8-二氫吡啶並[ d]嘧啶-2-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺
製備方法類似於實施例15，不同的是將步驟5中的原料化合物1-乙基-4-(5-甲氧基-2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)呱嗪替換為實施例6步驟1所得物1-(4-(5-甲氧基-2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)呱嗪-1-基)乙酮製備得到標題化合物。1 H-NMR(400MHz, DMSO-d6 ): δ1.29(s, 3H), 2.07(s, 3H), 2.95-2.98(m, 4H), 3.67(t, 4H), 3.75(s, 3H), 3.90(s, 6H), 4.44(q, 2H), 5.76(d, 1H), 6.26(d, 1H), 6.64-6.71(m, 1H), 6.89(s, 1H), 7.04(s, 1H), 8.04(s, 1H), 8.40(s, 1H), 9.19(s, 1H), 9.23(s, 1H), ESI-MS m/z: 681.1 [M+H]+ 。
實施例23：N-(5-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-乙基-7-氧代-7,8-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)-4-甲氧基-2-(2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)苯基)丙烯醯胺的製備
合成方法同實施例20步驟1、2，不同的是將步驟1中的原料2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷的鹽酸鹽替換成2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷的草酸鹽。1 H-NMR(400MHz, DMSO-d6 ):δ 1.28(t, 3H), 2.01(t, 4H), 2.87(t,4H), 3.87(s, 3H), 3.98(s, 6H), 4.39(s, 4H), 4.44(q, 2H), 5.74(d, 1H), 6.24(d, 1H), 6.62(t, 1H), 6.84(s, 1H), 7.04(s, 1H), 8.03(s, 1H), 8.35(s, 1H), 9.11(s, 1H), 9.18(s, 1H), ESI-MS m/z: 680.2 [M+H]+ 。
實施例24：N-(5-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-乙基-7-氧代-7,8-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)-4-甲氧基-2-(7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-基)苯基)丙烯醯胺的製備
合成方法同實施例20步驟1、2，不同的是將步驟1中的原料2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷的鹽酸鹽替換成7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷的乙二酸鹽.1 H-NMR(400MHz, DMSO-d6 ): δ 1.29(t, 3H), 1.74(t, 4H), 3.55(t, 4H), 3.79(s, 4H), 3.88(s, 3H), 3.98(s, 6H), 4.44(q, 2H), 5.72(d, 1H), 6.15(s, 1H), 6.24(d, 1H), 6.41-6.47(m, 1H), 7.02(s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.96(s, 1H), 9.08(s, 1H), 9.40(s, 1H), ESI-MS m/z: 680.2[M+H]+ 。
實施例25：N-(5-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-乙基-7-氧代-7,8-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)-4-甲氧基-2- (3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基)丙烯醯胺的製備
合成方法同實施例20步驟1、2，不同的是將步驟1中的原料2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷的鹽酸鹽替換成3-甲氧基-吡咯烷的鹽酸鹽。1 H-NMR(400MHz, DMSO-d6 ): d 1.29(t, 3H), 1.93-2.03(m, 2H), 3.25(s, 3H), 3.39(d, 2H), 3.48-3.61(m, 2H), 3.90(s, 3H), 3.97(s, 6H), 4.02-4.05(m, 1H), 4.46(m, 2H), 5.74(d, 1H), 6.24(m, 1H), 6.38(m, 1H), 6.44(s, 1H), 7.02(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.96(s, 1H), 9.08(s, 1H), 9.57(s, 1H). ESI-MS m/z: 654.2 [M+H]+ 。
實施例26:N-(5-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-乙基-7-氧代-7,8-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)-4-甲氧基-2-(1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)苯基)丙烯醯胺的製備
合成方法同實施例20步驟1、2，不同的是將步驟1中的原料2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷的鹽酸鹽替換成1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷。1 H-NMR(400MHz, CDCl3 ):d 1.26(t, 3H), 1.43(t, 4H), 1.78-1.88(m, 4H), 2.87-2.91(m, 2H), 3.08-3.13(m, 2H), 3.89(s, 3H), 3.93(m, 2H), 3.96(s, 6H), 4.63(q, 2H), 5.75(d, 1H), 6.30(d, 1H), 6.37-6.41(m, 1H), 6.65(s, 1H), 6.90(s, 1H), 7.63(s, 1H), 8.31(s, 1H), 8.96(s, 1H), 9.00(s, 1H). ESI-MSm/z:694.2[M+H]+ 。
實施例27:N-(5-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-乙基-7-氧代-7,8-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)-4-甲氧基-2-(8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-基)苯基)丁-2-炔醯胺的製備
步驟1：6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-乙基-2-(2-甲氧基-5-硝基-4-(8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-基)苯基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮的製備
製備方法類似實施例14步驟1、2、3、4、5、6、7、8、9、10，不同的是將步驟10中的原料N1 -(5-甲氧基-2-硝基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)苯基)-N1 ，N2 ，N2 -三甲基乙烷-1, 2-二胺替換為實施例9步驟2製備得到的化合物2-(5-甲氧基-2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸烷。ESI-MS m/z: 670.2[M+H]+ 。
步驟2：2-(5-氨基-2-甲氧基-4-(8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-基)苯基)-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8 -乙基吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H)- 酮的製備
將步驟1制得的6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-乙基-2-(2-甲氧基-5-硝基-4-(8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-基)苯基)吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(140mg)溶於乙醇(9mL)和水(3mL)，加入還原鐵粉(90.9mg)，氯化銨(86.8mg)，LCMS檢測反應完成後，旋蒸除去乙醇，加入飽和碳酸氫鈉水溶液調至中性，EA萃取，乾燥，旋乾得標題化合物。ESI-MS m/z: 640.2[M+H]+ 。
步驟3：N-(5-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-乙基-7-氧代-7,8-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)-4-甲氧基-2-(8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-基)苯基)丁-2-炔醯胺的製備
將步驟2制得的2-(5-氨基-2-甲氧基-4-(8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-基)苯基)-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-乙基吡啶並[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(70mg)溶於2mLN-甲基吡咯烷酮中，加入N,N-二異丙基乙基胺(54.6mg)，0℃攪拌下加入2-炔基丁醯氯(0.3mol/mL,1mL)，繼續反應0.5小時，將反應液用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，乙酸乙酯萃取，乾燥，旋乾，製備分離得標題化合物。1 H-NMR(400MHz, CDCl3 ): d 1.26(m, 3H), 1.41(m, 4H), 1.92(t, 2H), 2.02(s, 3H), 3.25(s, 2H), 3.47(t, 2H), 3.72(m, 4H), 3.94(s, 3H), 3.96(s, 6H), 4.61(q, 2H), 6.48(s, 1H), 6.64(s, 1H), 7.32(s, 1H), 7.59(s, 1H), 8.22(s, 1H), 8.91(s, 1H). ESI-MS m/z: 706.2 [M+H]+ 。
實施例28：N-(5-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-乙基-7-氧代-7,8-二氫吡啶並[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-(7-乙基-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺的製備
製備方法類似於實施例14，不同的是將步驟10中的原料化合物N1 -(5-甲氧基-2-硝基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)苯基)-N1 ，N2 ，N2 -三甲基乙烷-1, 2-二胺為實施例10步驟4所得物2-乙基-7-(5-甲氧基-2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷。
1 H-NMR(400MHz, DMSO-d6 ): δ 1.03(t, 3H), 1.29(t, 3H), 1.74-1.90(m, 4H), 2.50-2.67(m, 4H), 3.26-3.45(m, 4H), 3.44(q, 2H), 3.89(s, 3H), 3.97(s, 6H), 4.46(q, 2H), 5.70(d, 1H), 6.19(d, 1H), 6.22(m, 1H), 6.23-6.47(m, 1H), 7.02(s, 1H), 7.82(s, 1H), 7.96(s, 1H), 9.07(s, 1H), 9.52(s, 1H). ESI-MS m/z: 707.2[M+H]+ 。
實施例29：N-(5-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氫-1,6-萘啶基-7-基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基)丙烯醯胺的製備
製備方法同實施例1，不同的是將原料N-甲基呱嗪替換為N,N,N'-三甲基乙二胺制得標題化合物。1 H-NMR(500MHz, CDCl3 -d6 ): δ 1.46(s, 3H), 1.73(s, 6H), 2.41(t, 2H), 2.80(s, 3H), 2.94(t,2H), 3.98(s, 6H), 4.49(dd, 2H), 5.79(d, 1H), 6.46(m, 1H), 6.52(d, 1H), 6.67(s, 1H, ArH), 7.39(d, 1H, ArH), 7.68(s, 1H, ArH), 7.72(s, 1H, ArH), 7.87(d, 1H, ArH), 8.88(s, 1H, ArH), 9.27(s, 1H, ArH), 10.34 (s, 1H, NH).ESI-MS m/z :624.2[M+H]+ 。
實施例30：N-(5-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氫-1,6-萘啶-7-基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺的製備
製備方法同實施例6，不同的是將原料乙醯基呱嗪替換成N,N,N’-三甲基乙二胺。1H-NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 10.13(s,1H), 9.00(s,1H), 8.87(s,1H), 7.82(s,1H), 7.76(s, 1H), 6.90(s,1H), 6.65(s, 1H), 6.42-6.42(m,1H), 6.35-6.28(m,1H), 5.71-5.68(m, 1H), 4.42-4.14(m, 2H), 3.96(s, 6H), 3.91(s, 3H), 2.94(s,2H), 2.79(s, 3H), 2.39(s, 2H), 2.79(s, 6H), 1.42(t, 3H). ESI-MS m/z: 654.2[M+H]+。
利用不同的原料按照本發明實施例1-30的合成方法合成實施例31-53，實施例31-53的特徵參數如表1所示：
表1：
實施例49：N-(2-(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)-5-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氫-1,6-二氮雜萘-7-基)-4-甲氧基苯基)丁-2-炔醯胺的製備
步驟1：7-(4-(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-1,6-萘啶-2(1H)-酮的製備
將7-氯-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-1,6-萘啶-2(1H )-酮(170 mg，0.41 mmol)溶於3.4mL 1,4-二氧六環和0.85mL水中，加入5-(5-甲氧基-2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯基)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷(170mg，0.45 mmol)，四三苯基磷鈀(47.7 mg，0.04mmol)，碳酸鈉(143mg，1.36 mmol)，氬氣保護，100℃加熱攪拌2小時後，反應完成。冷卻放置過夜，次日過濾得到黃色固體，並溶於二氯甲烷後，水洗，旋乾後加入乙酸乙酯打漿後過濾，得標題化合物。ESI-MS m/z: 627.26[M+H]+ 。
步驟2：7-(5-氨基-4-(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)-2-甲氧基苯基)-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-1,6-萘啶-2(1H)-酮的製備
將7-(4-(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-1,6-萘啶-2(1H)-酮(124.2mg，0.198 mmol)溶於2.48mL乙醇和0.62mL水中，加入鐵粉(111mg，1.98 mmol)和氯化銨(105mg，1.98 mmol)，100℃下回流反應2h。反應完成後，放置室溫冷卻，向反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液中和，然後加入20ml 二氯甲烷，過濾，取有機層乾燥旋乾後加入乙酸乙酯打漿後過濾得標題化合物。ESI-MS m/z: 597.20[M+H]+ 。
步驟3：N-(2-(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)-5-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-1,2-二氫-1,6-二氮雜萘-7-基)-4-甲氧基苯基)丁-2-炔醯胺的製備
將7-(5-氨基-4-(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)-2-甲氧基苯基)-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-乙基-1,6-萘啶-2(1H)-酮(94.5mg，0.158mmol )溶於1.6mL二氯甲烷，加入二異丙基乙基胺(61.5mg，0.476mmol)，-5℃攪拌下滴入2-炔基丁醯氯0.4 mL(0.6 mol/L，0.238 mmol)，攪拌15分鐘，加入20mL飽和碳酸氫鈉水溶液，二氯甲烷萃取，合併有機相，乾燥旋乾柱層析得標題化合物。1 H-NMR(400MHz, DMSO-d6 ): δ 1.30(t, 3H), 1.87(s, 2H), 2.02(s, 3H), 3.05(d, 1H), 3.65(d, 1H), 3.80(d, 1H), 3.91(d, 1H), 3.95(s, 3H), 3.97(s, 6H), 4.30(q, 2H), 4.61(s, 1H), 4.65(s, 1H), 6.42(s, 1H), 7.01(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.97(s, 1H), 8.04(s, 1H), 8.91(s, 1H), 9.86(s, 1H). ESI-MS m/z: 663.2[M+H]+ 。
比較例1和比較例2（化合物A）、(化合物B)
參照專利申請WO2015/4108992中關於Compound Numbers 19和27描述的方法製備比較例1（化合物A）和比較例2(化合物B)的化合物，並藉由氫譜和質譜鑒定。
比較例3(化合物C)
化合物名稱為N-((3S,4S)-3-((6-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxyphenyl) quinazolin-2-yl)amino)tetrahydro-2H-pyran-4-yl)acrylamide（BLU-554），參照WO 2015/061572中Compound 40化合物的合成方法製備，並藉由氫譜和質譜鑒定。
使用以下實驗例1、2和3的方法測試了化合物A、化合物B和化合物C對FGFR4激酶和FGFR1激酶的抑制活性，對人肝癌細胞株Hep3B細胞和HUH-7細胞的抑制活性，以及在小鼠中的藥物動力學特徵。實驗結果顯示，化合物A、化合物B、化合物C對FGFR4激酶和FGFR1激酶的選擇性明顯低於本發明的化合物，對人肝癌細胞株Hep3B細胞和HUH-7細胞的抑制活性明顯弱於本發明的化合物，以及半衰期和AUC也差於本發明的化合物。
實驗例1 體外激酶活性評價
1 實驗材料 FGFR1，購自Carna，商品目錄號08-133； FGFR4，購自Carna，商品目錄號08-136； P22 peptide，購自GL Biochem，商品目錄號112393； Staurosporine9，購自Sigma，商品目錄號S4400-1MG；
2 實驗方法
1)準備1×激酶基礎緩衝液和終止緩衝液 A．1×激酶基礎緩衝液：20 mM HEPES、pH 7.5，0.01% Triton X-100，10 mM MgCl2，2 mM DTT。 B．終止緩衝液：100 mM HEPES、pH7.5，0.015% Brij-35，0.2% Coating Reagent#3，50 mM EDTA。
2)準備化合物 A．配製本發明實施例的化合物以及對照化合物A、化合物B、化合物C的10 mM儲備液。 B．準備50×化合物溶液：以上本發明實施例的化合物和對照化合物從500 μM開始，用DMSO依次3倍稀釋，共10個濃度。 C．在同一塊96孔板的2個空的孔中各加入100 μL 100% DMSO作為無化合物和無激酶對照。標記此96孔板為來源板。 D．準備中間板：從來源板中轉移10 μL化合物到新的96孔板中，作為中間板；在中間板每孔中加入90 μL 1 ×激酶緩衝液；振盪混勻10 min。
3)準備實驗板：從96孔中間板中，每孔轉移5 μL到384孔板中，2複孔。
4)激酶反應 A．準備2.5×激酶溶液：將激酶分別加入到1×基礎緩衝液中。 B．準備2.5×多肽溶液：將FAM標記的多肽和ATP加到1×基礎緩衝液中。 C．實驗板中已含5 μL化合物(10%DMSO)。 D．轉移2.5×激酶溶液到實驗板中：加10 μL 2.5×激酶溶液到384孔實驗板的各孔中。 E．室溫培養10 min。 F．轉移2.5×多肽溶液到實驗板中：加10 μL 2.5×多肽溶液到384孔實驗板的各孔中。 G．激酶反應和終止：在28℃條件下培養一定的時間；加入25 μL終止緩衝液終止反應。
5)Caliper儀器讀數：在Caliper儀器上讀取數據。
6)擬合曲線 A．從Caliper程序中獲得轉化值數據。 B．將轉化值轉換成抑制率。 抑制率% = (最大轉化值 – 實際轉化值)/(最大轉化值 – 最小轉化值) × 100，其中“最大轉化值”代表有激酶無化合物的DMSO溶劑對照，“最小轉化值”代表無激酶無化合物對照。 C．採用Xlfit excel add-in 4.3.1數據處理軟件計算IC50值。計算公式：Y=Bottom+(Top–Bottom)/(1+LogIC50 /X)×HillSlope)，結果見表2： 表2
實驗結果表明，本發明的化合物對FGFR4激酶具有強的抑制活性，對FGFR1激酶的抑制活性低，對FGFR4激酶和FGFR1激酶的選擇性明顯優於對照化合物。因此，本發明的化合物是選擇性針對FGFR4的有活性優勢的激酶抑制劑，可用於治療與FGFR4激酶相關的疾病，並可能降低因對FGFR1激酶的抑制而導致的副作用。
實驗例2 細胞增殖抑制實驗
1 實驗材料 1.1化合物：使用本發明實施例的化合物、化合物A、化合物C進行該實驗。 1.2細胞：Hep3B細胞、HUH-7細胞，由上海藥明康德新藥開發有限公司提供。 1.3試劑：FBS、DMEM，培養基購於GIBCO公司；CellTiter Glo，購於Promega公司。 1.4儀器Tecan D300e快速移液器；Biotek螢光檢測儀
2 實驗方法 所有化合物溶於DMSO後儲存於-20℃冰箱中。 Day -1：按3X103個細胞/孔的密度將細胞加入96孔內，每孔100μl； 空白對照加入每孔100μl的培養基；其餘不測試的邊緣孔加入100μl的PBS； Day 0：設置化合物加樣程序，並使用Tecan D300e自動加樣；測試化合物的起始濃度為10μM，3倍稀釋，9濃度，複孔；陽性對照Staurosporine起始濃度為1 μM，3倍稀釋，9個濃度，複孔； Day 3: 將實驗96孔板室溫平衡30分鐘；在加入CTG前觀察化合物溶解性和細胞狀態；每孔加入50μl CellTiter Glo試劑，10分鐘後用BioTec(Luminescence)檢測訊號。
3 數據分析： XL-fit軟件分析數據（供應商：ID Business Solution Ltd., 版本：XL fit 5.0） 計算公式：R(%)={1-RLU化合物-RLU空白}/{RLU對照-RLU空白}×100% 結果見表3：
表3
實驗結果顯示，本發明的化合物對FGFR4 DNA擴增的人肝癌細胞株HePB和HuH-7細胞的增殖具有非常好的抑制活性，部分化合物的活性遠優於對照化合物，是有效的FGFR4選擇性抑制劑。
實驗例3藥物代謝實驗
1 實驗材料
1.1化合物 使用本發明實施例的化合物以及對照化合物A、化合物B和化合物C進行該實驗。口服藥物配方為10%乙醇，10% solutol，80%生理鹽水溶解，製成0.5mg/ml澄清溶液，靜脈藥物配方為2%乙醇，2% solutol，96%生理鹽水，製成0.1 mg/ml澄清溶液。
1.2動物 雄性BALB/c小鼠，每組各3隻，體重18-22，上海西普爾-必凱實驗動物有限公司提供。受試小鼠實驗前給予2~4天的環境適應期，給藥前禁食8-12 h，給藥2 h後給水，4h後給食。
1.3試劑 甲醇（色譜純）：Spectrum公司生產；乙腈（色譜純）：Spectrum公司生產； 其餘試劑均為市售分析純。
1.4儀器 美國AB公司API4500型三重四級桿液質聯用儀，配有電噴霧離子源（ESI），LC-30AD雙泵；SIL-30AC自動進樣器；CTO-30AC柱溫箱；DGU-20A3R脫氣機；AnalystQSA01.01色譜工作站；Milli-Q超純水器（Millipore Inc）；QilinbeierVortex-5振盪器；HITACHI CF16RⅩⅡ臺式高速冷凍離心機。
2實驗方法
1)小鼠禁食但可自由飲水12小時後，採取0時刻空白血漿；
2)取步驟1）中的小鼠3隻，灌胃(intragastric administration, I.G.)給予本發明實施例的化合物以及對照化合物10mg/kg；靜脈（I.V.）給予本發明實施例的化合物以及對照化合物1mg/kg；
3)於灌胃後5min、15min、30min、1h、2h、4h、8h、10h、24h，從眼底靜脈叢連續取血置於分佈有肝素的EP管中，8000 rpm/min離心5 min後取上層血漿，-20℃凍存，待LC-MS/MS分析；
4)根據步驟3）所得的血藥濃度-時間數據，採用WinNonlin軟件求算藥物動力學參數，結果見表4。
表4
實驗表明，小鼠對本發明化合物的口服吸收暴露量明顯高於對照化合物，半衰期長於對照化合物，可保證化合物在小鼠體內存在著更長時間的有效血藥濃度。
儘管以上已經對本發明作了詳細描述，但是本領域具有通常知識者理解，在不偏離本發明的精神和範圍的前提下可以對本發明進行各種修改和改變。本發明的權利範圍並不限於上文所作的詳細描述，而應歸屬於申請專利範圍。

Claims (10)

  1. 一種通式II所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前藥，(II) 其中： 彈頭是能與親核試劑形成共價鍵的部分； X、G各自獨立地選自CH和N； 環A選自氮雜環基，該氮雜環基任選地被一個或多個選自鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷基醯基、烷基醯基烷基、芳基、雜芳基、環烷基和雜環基的取代基所取代； 各R3、R4、R5各自獨立地選自鹵素、烷基、環烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、烷基醯基烷基、羥基烷基、烷氧基、氨基烷基、芳基、雜芳基和雜環烷基，其中n選自0、1和2，p選自0、1和2，以及q選自0、1、2、3、4和5； R6選自H和任選取代的烷基；或者R6和相鄰的芳環或芳雜環與它們共同連接的氨基一起形成8-12員雜環基；和 R7選自H和任選取代的烷基。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之通式II的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前藥，其中環A選自7員至15員氮橋雜環基，其任選地被一個或多個選自鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷基醯基、烷基醯基烷基、芳基、雜芳基、環烷基和雜環基的取代基所取代。
  3. 如申請專利範圍第2項所述之通式II的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前藥，其中環A選自7員至12員氮橋雜環基，其任選地被一個或多個選自鹵素、C1-6 烷基、鹵代C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、鹵代C1-6 烷氧基、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基C1-6 烷基、羥基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、C1-6 烷基醯基、C1-6 烷基醯基C1-6 烷基、芳基、雜芳基、C3-8 環烷基和C3-8 雜環基的取代基所取代。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之通式II的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前藥，其中環A選自以下橋雜環基：、、、、和，其任選地被一個或多個選 自鹵素、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基醯基、C1-6烷基醯基C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8環烷基和C3-8雜環基的取代基所取代。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之通式II的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前藥，其中所述的通式II具有以下通式III的結構：(III) 其中彈頭、X、G、R3、R4、R5、R6、R7、n、p、q的定義如申請專利範圍第1項所述； m和d各自獨立地選自1、2、3和4； 環B選自C3-8環烷基、C3-8氮雜環烷基、C3-8氧雜環烷基、C3-8氮氧雜環烷基和C3-8硫雜環烷基，其中該些基團任選地被一個或多個選自鹵素、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基醯基、C1-6烷基醯基C1-6烷基、芳基、雜芳基、C3-8環烷基和C3-8雜環基的取代基所取代； 較佳地，環B選自環戊基、環己基、吡咯烷基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基、吡喃基和四氫呋喃基，其中該基團任選地被一個或多個選自鹵素、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基醯基、C1-6烷基醯基C1-6烷基的取代基所取代。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之通式II的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前藥，其中所述化合物選自：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、和。
  7. 一種製備如申請專利範圍第1項所述之通式II的化合物或其藥學上可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前藥的方法，該方法包括以下步驟：(1)、式1化合物與式2化合物藉由鈀介導的耦合反應得到式3化合物； (2)、將式3化合物的芳環或芳雜環上的硝基還原為氨基，得到式4化合物； (3)、式4化合物與彈頭-LG2藉由醯胺偶聯反應得到式II化合物； 其中環A、彈頭、X、G、R3、R4、R5、R6、R7、n、p、q的定義如申請專利範圍第1項所述； LG1、LG2代表離去基團，係為相同或不同，較佳為鹵素或磺醯氧基； M可以為-B(OR11)2、-Sn(烷基)或者-Zn-鹵素-，其中R11為H或烷基，較佳為甲基。
  8. 一種藥物組合物，其包含如申請專利範圍第1至6項中之任一項所述之化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前藥和藥學可接受的載體。
  9. 一種如申請專利範圍第1至6項中之任一項所述之化合物或如申請專利範圍第8項所述之藥物組合物在製備用於預防和/或治療腫瘤藥物中的應用，較佳地，該腫瘤由FGFR4激酶介導。
  10. 如申請專利範圍第9項所述之應用，其中該腫瘤選自肝癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌和肉瘤。
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