CN100396678C - 1-苯甲基-3-(5’-羟甲基-2’-呋喃基)吲唑的吲哚类似物的合成及用途 - Google Patents

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Abstract

本发明是关于合成一系列1-苯甲基-3-(5’-羟甲基-2’-呋喃基)吲唑(YC-1)的新颖的吲哚类似物，及其抗血小板凝集的活性。

Description

1-苯甲基-3-(5’-羟甲基-2’-呋喃基)吲唑的吲哚类似物的合成及用途
技术领域
本发明是关于一系列1-苯甲基-3-(5’-羟甲基-2’-呋喃基)吲唑(YC-1)的吲哚类似物，及其抗血小板凝集的活性。
先前技术
于先前论文1-3中，已发现1-苯甲基-3-(5’-羟甲基-2’-呋喃基)吲唑(YC-1)的一系列衍生物对凝血酶-、AA-、胶原-、及PAF-引起的血小板凝集作用可展现显著的抑制效果。YC-1衍生物的广泛的抗血小板凝集活性指出其是经由一般途径干扰血小板凝集作用。其机制的研究显示这些抗血小板凝集活性是与可溶性鸟苷酸环化酶(guanyl cyclase，sGC)1，2的NO-非相依性活化作用相关。自从我们关于YC-1的论文揭示后，已出现超过150篇与YC-1有关的刊物。这些论文揭示YC-1的各种医药活性包含其经由cGMP-相依性机制的抗血小板凝集与血管扩张活性。反之，亦提出YC-1可经由cGMP-非相依性途径展现其抗癌及抗血管新生作用。因此，已将YC-1视为具有极大潜能的新药候选物。
发明内容
本发明是关于合成新颖的抗血小板凝集剂，YC-1中的吲唑环是由吲哚取代以形成核心结构，该结构经系统性的修饰后可产生各种具有抗血小板凝集活性的衍生物。
本发明的第一方面是式(I)的化合物：
Figure C20051011587200051
其中Ar1为呋喃基、噻吩、吡咯、苯基、吡啶基或嘧啶基，以及Ar1较佳为呋喃基或噻吩，且Ar1更佳为呋喃基；
Ar2为苯、吡啶或嘧啶，以及Ar2较佳为苯；
R1为H、C1～C6烷基、羟基C1～C6烷基、羧基、烷氧基羰基、
Figure C20051011587200052
CONH-(CH2)n-COOH或以及R1较佳为羟基C1～C6烷基，更佳为羟甲基；
R2及R3独立地为H、Cl、F、Br、OH、O-R、O-(CH2)n-COOH、NH2、或
Figure C20051011587200055
以及R2及R3较佳为H；
R4为H、C1～C6烷基、-Y-Ar、或
Figure C20051011587200056
其中Ar为C6～C14芳基，Y为-(CH2)n-、
Figure C20051011587200057
或
Figure C20051011587200058
以及R4较佳为-Y-苯基，以及Y更佳为
Figure C20051011587200059
或
Figure C200510115872000510
其中R为C1～C6烷基，以及n＝1～6。
本发明的第二方面是一种组成物，其于医药可接受的载剂中包括有效抗血小板凝集量的上述式(I)化合物，或其医药可接受的盐。
本发明的又一方面是一种抑制血小板凝集的方法，该方法包括对需要治疗的对象投予上述式(I)的化合物，或其医药可接受的盐，其投予量可有效抑制血小板凝集。
本发明的又另一方面是利用上述式(I)的化合物，或其医药可接受的盐以制备实行上述方法的药剂。
较佳地，上述式(I)的化合物具有下列化学式：
Figure C20051011587200061
其中X为O或S，以及X较佳为O；Y为-(CH2)n-、
Figure C20051011587200062
或
Figure C20051011587200063
其中n＝1～6，以及Y较佳为或R5为H、卤素、C1～C6烷基，或C1～C6烷氧基，以及R5较佳为H或C1～C6烷氧基，例如甲氧基。
较佳地，式(I)的化合物为N-苯磺酰基-3-(5’-羟甲基-2’-呋喃基)吲哚(16)、N-苯磺酰基-3-(5-羟甲基-2’-噻吩基)吲哚(17)、N-苯甲酰基-3-(5’-羟甲基-2’-呋喃基)吲哚(32)、N-(3’-甲氧基苯甲酰基)-3-(5’-羟甲基-2’-呋喃基)吲哚(33)、以及N-(4’-甲氧基苯甲酰基)-3-(5’-羟甲基-2’-呋喃基)吲哚(34)。
实施方式
为延续我们以发展新颖的抗血小板凝集剂为目的的研究计划，将YC-1中的吲唑环以吲哚取代以形成核心结构，该结构经系统性的修饰后可产生各种具有抗血小板凝集活性的衍生物。
本文中使用的「烷基」，单独地或为其它取代基(例如「烷氧基」)的部分，是指C1至C4烷基，其可为直链或支链，且为饱和或不饱和者。较佳地，该烷基为饱和者，以及较佳地该烷基为直链状。
本文中使用的「卤素」或「卤基」分别是指氟、氯、溴、碘等，或指氟基、氯基、溴基、碘基等。
适用于合成本发明化合物的方法是详述于下文中，且熟于此技艺者可参照下述实施例明了该方法的变异。
N-经取代的苯甲基-3-芳基吲哚衍生物(化合物7-8，以及10)是依照反应图1合成，显示于第1图中。首先，将起始物3-碘化吲哚(1)5以各种经取代的苯甲基卤化物烷基化而得相对应的N-经取代的苯甲基-3-碘化吲哚(2)然后以各种芳基硼酸进行Suzuki-型偶合反应可得关键中间产物3-呋喃基-(3)、3-噻吩基(4)、以及3-(4-甲酰基苯基)-衍生物(9)。然后，经由Vielsmeir甲酰基化作用接着进行还原反应而将化合物3及4转变为目标化合物N-苯甲基-3-(5’-羟甲基-2’-呋喃基)吲哚(7)以及N-苯甲基-3-(5’-羟甲基-2’-噻吩基)吲哚(8)。同时，直接将化合物9还原而得另一系列的目标化合物N-苯甲基-3-(4-羟甲基苯基)吲哚(10)。
N-磺酰基吲唑(16，17)及N-苯甲酰基吲唑(32-34)衍生物是依照反应图2制备，显示于第2图中。如图所示，首先将化合物1以各种磺化剂磺化而得相对应的N-磺酰基-3-碘化吲唑(11)5，接着分别以呋喃-2-硼酸或噻吩-2-硼酸进行Suzuki-型偶合反应而转变为3-呋喃基-(12)、或3-噻吩基(13)衍生物。然后，将化合物12及13甲酰基化，接着进行还原反应而得相对应的目标化合物N-苯磺酰基-3-(5’-羟甲基-2’-呋喃基)吲哚(16)以及N-苯磺酰基-3-(5-羟甲基-2’-噻吩基)吲哚(17)。之后，使化合物16及17进行O-甲基化作用以产生相对应的O-甲氧基甲基衍生物(18)。于另一途径中，将中间产物14及15以羟胺处理而得相对应的Schiff碱产物(19，20)。同时，将中间产物14及15以NaOH去磺酸化以产生另外两种关键中间产物(23，24)。接着将23及24酰基化，之后进行还原，而得另一组目标的N-苯甲酰基衍生物(32-34)。或者，分别将中间产物23及24还原成化合物3-(5’-羟基-甲基-2’-呋喃基)吲哚(25)及3-(5’-羟甲基-2’-噻吩基)吲哚(26)。
提供下列实施例以进一步说明本发明，但不应理解为以这些实施例限制本发明。所有起始物皆可由市面上购得。溶剂及试剂可直接使用不需进一步纯化。反应是经由采用硅胶塑料薄片(Kieselgel 60 F254，Merck)的TLC或HPLC予以监测。纯化作用是使用硅胶(颗粒大小为63～200μm，Merck)的快速层析法进行。NMR光谱是纪录于Varian 500-MHz光谱仪。化学偏移是以相对于TMS(作为内部标准)的ppm(δ)表示。质谱是纪录于JEOL JMS-SX102A光谱仪(HREI)。IR光谱是纪录于Horiba FT-730FT-IR光谱仪。熔点是以BuchiB-540仪器测定且未矫正。
实施例
碱性环境中N-烷基化作用的一般程序
N-苯甲基-3-碘化吲哚(2)
0℃下于含有3-碘化吲哚(1，2.9g，11.93mmol)的THF(50mL)溶液中加入t-BuOK(1.6g，14.26mmol)。1小时后，于0℃下以20分钟以上的时间滴加PhCH2Br(3.0g，17.54mmol)。将反应温热至室温以及再搅拌4小时，然后于减压下浓缩。使残质于EtOAc(60mL)及H2O(30mL)中分层。将有机层脱水(MgSO4)。然后移除溶剂以及由快速管柱层析自EtOAc-正-己烷中纯化而得1.98g(52％)之2：1H NMR(CDCl3)：δ7.94-7.98(m，1H)，7.41-7.45(m，2H)，7.13-7.35(m，5H)，6.47-6.54(m，2H)，5.33(s，2H)。
N-苯磺酰基-3-碘化吲哚(11) 5
0℃下，于溶有NaOH(8.7g，0.22mol)的水(35mL)及Bu4NHBr(0.8g，2.48mmol)的溶液中加入3-碘化吲哚(4.1g，16.8mmol)，然后滴加含有苯磺酰氯(3.9g，22.1mmol)的THF(20mL)。使该混合物于室温下反应3小时。将该混合物以乙酸乙酯萃取。将该萃取物以硫酸镁脱水，然后浓缩。由快速管柱层析自EtOAc-正-己烷中纯化而得4.9g(77％)之11：1H NMR(CDCl3)：δ8.22(d，1H，J＝8.03Hz)，7.81(d，2H，J＝7.91Hz)，7.18-7.54(m，7H)。
SUZUKI偶合反应(PD(PPH3)4/碱)的一般程序
N-苯甲基-3-呋喃基吲哚(3)
氩气除气下将含有化合物(2，0.5g，1.5mmol)的DME(30mL)及THF(10mL)溶液加上2-呋喃硼酸(0.33g，2.95mmol)、Pd(PPh3)4(85mg，0.073mmol)以及t-BuOK(0.66g，5.88mmol)加热回流20小时。冷却至室温后，将混合物以硅藻土管柱过滤且于真空下蒸发得一粗产物，将该粗产物经由层析法(硅胶，EtOAc/正-己烷)纯化而得0.062g(34％)之3：1H NMR(CDCl3)：δ7.94-7.99(m，1H)，7.75(s，1H)，7.54(d，1H，J＝4.32Hz)，7.44-7.48(m，1H)，7.12-7.32(m，7H)，6.63(d，1H，J＝8.49Hz)，6.52-6.54(m，1H)，5.49(s，2H)。
N-苯甲基-3-苯硫基吲哚(4)
以制备化合物3所述的相同方法使N-苯甲基-3-碘化吲哚(2)、2-噻吩硼酸、Pd(PPh3)4及K2CO3于甲苯中反应而得0.054g(28％)之4：1H NMR(CDCl3)：δ7.90-7.94(m，1H)，7.02-7.27(m，12H)，5.24(s，2H)。
N-苯磺酰基-3-呋喃基吲哚(12)
以制备化合物3所述的相同方法使N-苯磺酰基-3-碘化吲哚(11)、2-呋喃硼酸、Pd(PPh3)4及K2CO3于甲苯中反应而得0.29g(69％)之12：1H NMR(CDCl3)：δ8.04(d，1H，J＝7.53Hz)，7.87-7.93(m，3H)，7.26-7.57(m，7H)，6.66(d，1H，J＝3.23Hz)，6.50-6.52(m，1H)。
N-苯磺酰基-3-噻吩基吲哚(13)
以制备化合物3所述的相同方法使N-苯磺酰基-3-碘化吲哚(11)、2-噻吩硼酸、Pd(PPh3)4及K2CO3于甲苯中反应而得0.33g(75％)之13：1H NMR(CDCl3)：δ7.97(d，1H，J＝8.16Hz)，7.79-7.16(m，3H)，7.70(s，1H)，7.18-7.46(m，7H)，7.03-7.08(m，1H)。
N-苯甲基-3-(p’-甲酰基苯基)吲哚(9)
以制备化合物3所述的相同方法使N-苯甲基-3-碘化吲哚(2)、4-甲酰基苯基硼酸、Pd(OAc)2(dppf)及t-BuOK于DME中反应而得产率为75％之9，mp121-122℃；IR(cm-1)：2924，1700；1H NMR(CDCl3)：δ10.00(s，1H)，7.80-8.03(m，4H)，7.17-7.45(m，10H)，5.39(s，2H)；HRMS：m/z 311.1310(C22H17NO的计算值，311.1310)。
甲酰化作用(POCL3/DMF)的一般程序
N-苯甲基-3-(5’-甲酰基-2’-呋喃基)吲哚(5)
于烧瓶中置入N，N-二甲基甲酰胺(1.1mL，13mmol)同时将烧瓶冷却至0℃。于搅拌下滴加磷酰氯(Phosphorus oxychloride)(1.8g，12mmol)。1小时后，于烧瓶中加入化合物3。将该溶液于50℃加热1小时。然后将反应混合物冷却至室温以及倒入含有碎冰的烧杯中，且以6N的氢氧化钠中和使pH为7～8。将该混合物以乙酸乙酯萃取。将该萃取物以硫酸镁脱水，然后浓缩。残质经由硅胶层析(EtOAc/正-己烷)纯化而得呈固体之5；产量：0.22g(66％)：mp 144℃；IR(cm-1)：1736；1H NMR(CDCl3)：δ9.57(s，1H)，8.06-8.11(m，2H)，7.22-7.31(m，8H)，6.91-6.93(d，2H)，5.55(s，2H)。HRMS：m/z 301.1100(C20H15NO2的计算值，301.1103)。
N-苯甲基-3-(5’-甲酰基-2’-噻吩基)吲哚(6)
以制备化合物5所述的相同方法使N-苯甲基-3-噻吩吲哚4、N，N-二甲基甲酰胺及磷酰氯反应而得产率67％的化合物6。mp＝132℃；IR(cm-1)：1656；1H NMR(CDCl3)：δ9.87(s，1H)；7.54(s，1H)；8.03-8.07(m，1H)，7.26-7.37(m，7H)，7.73-7.75(d，1H)，7.15-7.20(m，2H)，5.36(s，2H)。HRMS：m/z 317.0870(C20H15NOS的计算值，317.0874)。
N-苯磺酰基-3-(5’-甲酰基-2’-呋喃基)吲哚(14)
以制备化合物5所述的相同方法使N-苯磺酰基-3-呋喃基吲哚12I、N，N-二甲基甲酰胺及磷酰氯反应而得产率88％的化合物14。mp 189℃；IR(cm-1)2984，1740，1240；1H NMR(CDCl3)：δ9.59(s，1H)；7.86-8.06(m，4H)，7.26-7.50(m，6H)，7.18(s，1H)，6.76-6.78(d，1H)。HRMS：m/z 351.0567(C19H13NO4S的计算值，351.0565)。
N-苯磺酰基-3-(5’-甲酰基-2’-呋喃基)吲哚(15)
以制备化合物5所述的相同方法使N-苯磺酰基-3-噻吩基吲哚13、N，N-二甲基甲酰胺及磷酰氯反应而得产率48％的化合物15。mp 140℃；IR(cm-1)：1732，1265，1240；1H NMR(CDCl3)：δ9.91(s，1H)，7.88-8.08(m，4H)，7.77-7.79(d，1H)，7.26-7.61(m，6H)。HRMS：m/z 367.0334(C19H13NO3S2的计算值，367.0337)。
醛还原(NABH4)的一般程序
N-苯甲基-3-(5’-羟甲基-2’-呋喃基)吲哚(7)
将含有化合物7(0.034g，0.16mmol)的MeOH(4mL)溶液以冰水冷却且加入NaBH4(0.073g，1.8mmol)。使该混合物于室温下反应2小时且浓缩。将该混合物以乙酸乙酯(40mL)萃取。将该萃取物以水洗涤，以MgSO4脱水，然后浓缩。残质经由硅胶管柱层析纯化(EtOAc/正-己烷)而得呈白色固体之7；产量：0.31g(83％)：mp 134～135℃；IR(cm-1)：3630，1265；1H NMR(CDCl3)：δ7.96-7.99(d，1H)，7.71(s，1H)，7.44-7.47(m，1H)，7.16-7.27(m，8H)，6.56(s，1H)，6.38(s，1H)，5.47(s，2H)，4.60(s，2H)。HRMS：m/z 303.1261(C20H17NO2的计算值，303.1259)。
N-苯甲基-3-(5’-羟甲基-2’-噻吩基)吲哚(8)
以制备化合物7所述的相同方法使N-苯甲基-3-(5’-甲酰基-2’-噻吩基)吲哚(6，42mg，0.13mmol)与NaBH4(89mg，2.3mmol)反应而得产率95％的化合物8。mp 133～134℃；IR(cm-1)：2993，1750，1242；1H NMR(CDCl3)：δ7.88-7.93(m，1H)，7.04-7.25(m，10H)，6.91-6.93(d，1H)，5.26(s，2H)，4.76(s，2H)；HRMS：m/z 319.1036(C20H17NOS的计算值，319.1031)。
N-苯甲基-3-(4-羟甲基苯基)吲哚(10)
以制备化合物7所述的相同方法使N-苯甲基-3-(4-甲酰基苯基)吲哚(9)与NaBH4反应而得产率51％的化合物10。mp 122℃；IR(cm-1)：3462，1742；1HNMR(CDCl3)：δ7.94-7.97(m，1H)，7.64-7.68(d，3H)，7.41-7.45(d，10H)，5.34(s，2H)，4.72(s，2H)。HRMS：m/z 313.1466(C22H19NO的计算值，313.1467I)。
N-苯磺酰基-3-(5’-羟甲基-2’-呋喃基)吲哚(16)
以制备化合物7所述的相同方法使N-苯磺酰基-3-(5’-甲酰基-2’-呋喃基)吲哚(14)与NaBH4于MeOH中反应而得产率77％的化合物16。mp 50～50.5℃；IR(cm-1)：3630，2359；1H NMR(CDCl3)：δ7.94-7.98(d，1H)；7.74-7.86(m，4H)，7.18-7.49(m，5H)，6.53-6.53(d，1H，J＝3.4Hz)，6.33-6.34(d，1H，J＝3.4Hz)，4.71(s，2H)。HRMS：m/z 353.0720(C19H15NO4S的计算值，353.0722)。
N-苯磺酰基-3-(5’-羟甲基-2’-噻吩基)吲哚(17)
以制备化合物7所述的相同方法使N-苯磺酰基-3-(5’-甲酰基-2’-噻吩基)吲哚(15)与NaBH4于MeOH中反应而得产率79％的化合物17。mp 60～60.5℃；IR(cm-1)：3480，1741；1H NMR(CDCl3)：δ7.65-7.97(m，5H)，6.91-7.36(m，7H)，4.76(s，2H)。HRMS：m/z 369.0494(C19H15NO3S2的计算值，369.0494)。
3-(5’-羟甲基-2’-呋喃基)吲哚(25)
以制备化合物7所述的相同方法使3-(5’-甲酰基-2’-呋喃基)吲哚23与NaBH4于MeOH中反应而得产率85％的化合物25。mp 210～215℃；IR(cm-1)：3462；1H NMR(CDCl3)：δ8.37(s，1H)，7.81-7.85(m，1H)，7.13-7.42(m，4H)，6.39-6.42(d，1H)，6.30-6.39(d，1H)，4.59(s，2H)。HRMS：m/z 213.0778(C13H11NO2的计算值，213.0790)。
3-(5’-羟甲基-2’-噻吩基)吲哚(26)
以制备化合物7所述的相同方法使3-(5’-甲酰基-2’-噻吩基)吲哚24与NaBH4于MeOH中反应而得产率83％的化合物26。mp 108～109.5℃；IR(cm-1)：3460；1H NMR(CDCl3)：δ8.27(s，1H)，7.87-7.90(d，1H)，6.91-7.32(m，6H)，4.75(s，2H)。HRMS：m/z 229.0564(C13H11NOS的计算值，229.0561)。
N-苯甲酰基-3-(5’-羟甲基-2’-呋喃基)吲哚(32)
以制备化合物7所述的相同方法使N-苯甲酰基-3-(5’-甲酰基-2’-呋喃基)吲哚27与DIBAL于THF中反应而得产率70％的化合物32；IR(cm-1)：3566；1H NMR(CDCl3)：δ8.3-8.7(m，1H)，7.7-8.1(m，1H)，7.3-7.6(m，8H)，6.4(d，1H，J＝3.1Hz)，6.3(d，1H，J＝3.1Hz)，4.6(d，2H，J＝3.7Hz)。HRMS：m/z 317.1062(C20H15NO3的计算值，317.1052)。
N-(3’-甲氧基苯甲酰基)-3-(5’-羟甲基-2’-呋喃基)吲哚(33)
以制备化合物7所述的相同方法使N-(3’-甲氧基苯甲酰基)-3-(5’-甲酰基-2’-呋喃基)吲哚28与DIBAL于THF中反应而得产率91％的化合物33。IR(cm-1)：3857；1H NMR(CDCl3)：δ8.35-8.47(m，2H)，7.82-7.92(m，2H)，7.58(s，1H)；7.11-7.43(m，4H)，6.60(d，1H，J＝3.5Hz)，6.40(d，1H，J＝3.5Hz)，4.63(s，2H)，3.82(s，3H)。HRMS：m/z 347.1156(C21H17NO4的计算值，347.1158)。
N-(4’-甲氧基苯甲酰基)-3-(5’-羟甲基-2’-呋喃基)吲哚(34)
以制备化合物7所述的相同方法使N-(4’-甲氧基苯甲酰基)-3-(5’-甲酰基-2’-呋喃基)吲哚29与DIBAL于MeOH中反应而得产率58％的化合物34。IR(cm-1)：3636；1H NMR(CDCl3)：δ8.2-8.4(m，2H)，7.8-7.9(m，2H)，7.6-7.7(m，2H)，7.1-7.5(m，8H)，7.0(d，2H，J＝8.7Hz)，6.8(d，2H，J＝8.7Hz)，6.5(d，2H，J＝3.5Hz)，6.3(d，2H，J＝3.5Hz)，4.6(s，3H)，4.5(s，3H)，3.8(s，3H)，3.7(s，3H)。HRMS：m/z347.1130(C21H17NO4的计算值，347.1158)。
肟合成(RONH2·HCL)的一般程序
N-苯磺酰基-3-(5’-甲酰基-2’-呋喃基)吲哚O-甲基肟(20)
于圆底烧瓶中加入1-苯磺酰基-3-(5’-甲酰基-2’-呋喃基)吲哚14(0.1g，0.28mmol)以及溶于乙醇(6mL)的MeONH2·HCl(48mg，0.57mmol)。使该溶液于室温下反应16小时，然后浓缩。将该混合物以乙酸乙酯(40mL)萃取。以水洗涤该萃取物，以MgSO4脱水，然后浓缩而得呈白色固体的化合物20；产量：0.11g(95％)：1H NMR(CDCl3)：7.3-7.2(m，4H)，6.5-6.9(m，6H)，6.2(d，1H，J＝3.5Hz)，6.1(d，1H，J＝3.5Hz)，4.8(s，1H)，3.1(s，3H)。HRMS：m/z 380.0829(C20H16N2O4S的计算值，380.0831)。
1-苯磺酰基-3-(5’-甲基肟-2’-呋喃基)吲哚(19)
以制备化合物20所述的相同方法使1-苯磺酰基}-3-(5’-甲酰基-2’-呋喃基)吲哚(14)与HONH2·HCl于乙醇中反应而得产率93％的化合物19。IR(cm-1)：3409，1746；1H NMR(CDCl3)：δ9.7(s，1H)，7.3-7.4(m，4H)，6.6-7.0(m，6H)，6.2(d，1H，J＝3.5Hz)，6.1(d，1H，J＝3.5Hz)，4.8(s，1H)。HRMS：m/z 366.0670(C19H14N2O4S的计算值，366.0674)。
1-苯磺酰基-3-(5’-甲酰基-2’-噻吩基)吲哚O-甲基肟(22)
以制备化合物20所述的相同方法使1-苯磺酰基-3-(5’-甲酰基-2’-噻吩基)吲哚(15)与MeONH2·HCl于乙醇中反应而得产率95％的化合物22。mp 114～116℃；IR(cm-1)：2984，1746；1H NMR(CDCl3)：2-异构物；HRMS：m/z 396.0605(C20H16N2O3S2的计算值，396.0602)。
1-苯磺酰基-3-(5’-甲酰基-2’-噻吩基)吲哚肟(21)
以制备化合物20所述的相同方法使1-苯磺酰基-3-(5’-甲酰基-2’-噻吩基)吲哚(15)与HONH2·HCl于乙醇中反应而得产率50％的化合物21。mp 173.8～174.1℃；IR(cm-1)：3724，2359，1736；1H NMR(CDCl3)：δ7.24(s，1H)，6.70-7.01(m，6H)，6.13-6.51(m，7H)。HRMS：m/z 382.0443(C19H14N2O3S2的计算值，382.0446)。
N-1去磺酸作用(2N NAOH/MEOH)的一般程序
3-(5’-甲酰基-2’-噻吩基)吲哚(24)
70℃下将1-苯磺酰基-3-(5’-甲酰基-2’-噻吩基)吲哚(15，0.85g，2.32mmol)溶解于甲醇(90mL)与2N氢氧化钠溶液(10mL)的混合物中3小时，然后浓缩。将该混合物以乙酸乙酯(40mL)萃取。将该萃取物以水洗涤，以MgSO4脱水，然后浓缩。将该固体以正-己烷洗涤而可得呈白色固体的化合物24；产量0.47g(89％)：mp 170℃；IR(cm-1)：1740，1240；1H NMR(CDCl3)：9.80(s，1H)，7.72-8.02(m，3H)，7.23-7.53(m，5H)。HRMS：m/z 227.0611(C13H9NOS的计算值，227.0605)。
3-(5’-甲酰基-2’-呋喃基)吲哚(23)
以制备化合物24所述的相同方法使1-苯磺酰基-3-(5’-甲酰基-2’-呋喃基)吲哚(14)与2N氢氧化钠溶液于MeOH中反应而得产率95％的化合物23。mp187℃；IR(cm-1)：1669；1H NMR(CDCl3)：δ9.47(s，1H)；7.96-8.00(m，1H)，7.85(s，1H)，7.39-7.50(m，2H)，7.24-7.28(m，2H)，6.75-6.77(d，1H)。HRMS：m/z211.0633(C13H9NO2的计算值，211.0633)。
N-1酰化作用(ARCOCL/NAH)的一般程序
N-苯甲酰基-3-(5’-甲酰基-2’-噻吩基)吲哚(30)
0℃下以20分钟以上的时间于含有3-(5’-甲酰基-2’-噻吩基)吲哚(24，0.1g，0.47mmol)的无水THF(12mL)溶液中滴加80％ NaH的THF(0.05g，0.22mmol)悬浮液。使该混合物于此温度下再反应30分钟，然后加入3-甲氧基苯甲酰氯(0.16g，0.94mmol)以及于室温下再搅拌3小时。将反应混合物浓缩且将残质以乙酸乙酯(40mL)萃取。将该萃取物以水洗涤，以MgSO4脱水，然后浓缩。残质经由硅胶管柱层析纯化(EtOAc/正-己烷)而得呈白色固体的30；产量：0.075g(47％)：mp 105～107℃；IR(cm-1)：1695；1H NMR(CDCl3)：δ9.5(s，1H)，9.83(s，1H)，8.33-8.35(m，1H)，7.88-7.92(m，1H)，7.60-7.70(d，1H)，7.52(s，1H)，7.09-7.44(m，6H)，3.81(s，3H)。HRMS：m/z 361.0778(C21H15NO3S的计算值，361.0773)。
N-苯甲酰基-3-(5’-甲酰基-2’-呋喃基)吲哚(27)
以制备化合物30所述的相同方法使3-(5’-甲酰基-2’-呋喃基)吲哚(23)、苯甲酰氯、80％ NaH的THF反应而得产率81％的化合物27。IR(cm-1)：1718，1675；1H NMR(CDCl3)：δ9.5(s，1H)，8.2-8.4(m，1H)，6.8-7.8(m，10H)，6.8(d，1H，J＝3.7Hz)。HRMS：m/z 315.0894(C20H13NO3的计算值，315.0895)。
N-(3’-甲氧基苯甲酰基)-3-(5’-甲酰基-2’-呋喃基)吲哚(28)
以制备化合物30所述的相同方法使3-(5’-甲酰基-2’-呋喃基)吲哚(23)、80％ NaH与间-甲氧基-苯甲酰氯于THF中反应而得产率95％的化合物28。mp149℃；IR(cm-1)：1751；1H NMR(CDCl3)：δ9.5(s，1H)，8.0-8.4(m，1H)，7.8-8.0(m，1H)，7.1-7.4(m，8H)，6.8(d，1H，J＝3.7Hz)，3.8(m，3H)。HRMS：m/z 345.1018(C21H15NO4的计算值，345.1001)。
N-(4-甲氧基苯甲酰基)-3-(5’-甲酰基-2’-呋喃基)吲哚(29)
以制备化合物30所述的相同方法使3-(5’-甲酰基-2’-呋喃基)吲哚(23)、80％ NaH与对-甲氧基-苯甲酰氯于THF中反应而得产率54％的化合物29。IR(cm-1)1737；1H NMR(CDCl3)：δ9.6(s，1H)；8.2-8.4(m，2H)，7.6-8.1(m，4H)，7.2-7.5(m，3H)，7.0(d，1H，J＝3.5Hz)，6.8(d，1H，J＝3.5Hz)，3.8(s，3H)。HRMS：m/z 345.1021(C21H15NO4的计算值，345.1001)。
N-(4-甲氧基苯甲酰基)-3-(5’-甲酰基-2’-噻吩基)吲哚(31)
以制备化合物30所述的相同方法使3-(5’-甲酰基-2’-噻吩基)吲哚(24)、80％ NaH与对-甲氧基苯甲酰氯于THF中反应而得产率95％的化合物31。mp163.1～163.5℃；IR(cm-1)：2985，1746；1H NMR(CDCl3)：δ9.83(s，1H)；8.33-8.38(m，1H)，7.70-7.92(m，1H)，7.60-7.70(d，1H)，7.34-7.44(m，4H)，7.09-7.29(m，3H)，3.81(s，3H)。HRMS：m/z 361.0771(C21H15NO3S的计算值，361.0773)。
N-苯磺酰基-3-(5’-甲氧基甲基-2’-呋喃基)吲哚(18)
于含有N-苯磺酰基-3-(5’-羟甲基-2’-呋喃基)吲哚(16，0.2g，0.57mmol)的氯化乙烯(8mL)与50％氢氧化钠(0.7mL)的混合物中滴加硫酸二甲酯(0.14g，1.11mmol)，然后回流16小时。将反应混合物冷却至室温且倒入冰(10g)中。将该混合物以乙酸乙酯(40mL)萃取且将该萃取物以MgSO4脱水，然后浓缩。残质经由硅胶管柱层析纯化(EtOAc/正-己烷)而得18。产量：0.186g(88％)：IR(cm-1)：2359；1H NMR(CDCl3)：δ8.2-8.3(m，1H)，7.8-8.0(m，4H)，7.2-7.4(m，5H)，6.5(d，1H，J＝3.4Hz)，6.4(d，1H，J＝3.4Hz)，4.4(s，2H)，3.4(s，3H)。HRMS：m/z 367.0875(C20H17NO4S的计算值，367.0878)。
生物学方法
材料
抗血小板凝集活性的评估
将购自Sigma Chemical Co.的胶原(1型，牛的阿基里斯腱)于25mL的HOAc中均质化且储存于-70℃。花生油酸、牛血清白蛋白(BSA)、EDTA(二钠盐)、柠檬酸钠、二甲亚砜(DMSO)、及血小板活化因子(platelet activatingfactor，PAF)是购自Sigma Chemical Co.。凝血酶(牛)是得自Parke-Davis Co.且溶于50％(viv)甘油而得100NIH单位/mL的储备溶液(stock solution)。
血小板悬浮液制备物
自兔子的耳静脉采集血液且与EDTA混合使其最终浓度为6mM。室温下将其以90g离心10分钟，而得到富含血小板的血浆的上清液。进一步将后者以500g离心10分钟。使用不含EDTA的Tyrode’s溶液洗涤该血小板沉淀物。于相同条件下离心后，最终将血小板沉淀物悬浮于含有下列组成份(mM)的Tyrode’s溶液中：NaCl(136.8)、KCl(2.81)、NaHCO3(11.9)、MgCl2(1.1)、NaH2PO4(0.33)、CaCl2(1.0)、及葡萄糖(11.2)。由Coulter Counter(Model ZM)计算血小板的数量且调整至4.5x108血小板/mM。
血小板凝集
利用浊度法以双通道Lumiaggregometer(Model 1020，Payton，Canada)测量凝集。所有玻璃器皿皆经硅化处理。于添加凝集诱发剂前1分钟，以900rpm搅拌该血小板悬浮液。如前述计算凝集百分比。
化合物7、8、16、17、32～34、与10以及对照组YC-1与YD-1对凝血酶、AA、胶原及PAF所诱发的血小板凝集的抑制效果是摘要于表1。
表1
Figure C20051011587200161
Figure C20051011587200162
血小板是于37℃下与测试化合物培养1分钟，然后加入凝血酶(0.1单位/mL)、AA(100μM)、胶原(10μg/mL)或PAF(2ng/mL)以引起凝集作用。数值是表示为抑制50％的血小板凝集(IC50)时的浓度(μM)。将阿司匹林作为阳性对照组。
IC50值的准确性是位于±10％。
本发明中，我们希望鉴定出具有类似抗血小板凝集活性的化合物。因此，测定所有合成化合物的抗血小板凝集活性且与阳性对照组，YC-1与1-苯甲基-3-(4-羟甲基苯基)吲唑(YD-1)，进行比较。然而，下节中将仅讨论少数具代表性的化合物的活性。如表1所示的数据，将YC-1的吲唑环以吲哚取代而得的化合物7几乎不具抗血小板凝集活性。而将化合物7的呋喃环以噻吩环(8)取代亦未改善其活性。基于上述发现，可合理地假定该吲唑环的sp2-杂合氮显著地有助于原本的YC-1的优异的抗血小板凝集活性。
其次，将化合物7的苯甲基以苯基磺酰基取代而产生N-苯基磺酰基衍生物(16)，经证实其与YC-1相似，对凝血酶、AA、胶原及PAF所诱发的血小板凝集具有显著的抑制作用。
同时，将化合物16的呋喃环以噻吩环(17)取代会减弱其对凝血酶所诱发的凝集作用的抑制活性而对AA-、胶原-及PAF-诱发的血小板凝集维持极佳的抑制活性。
另一方面，将化合物7的苯甲基以苯甲酰基取代可产生具有与化合物16稍微不同的活性特性的化合物32。虽然证实化合物32对AA-及胶原-诱发的血小板凝集具有极佳的抑制活性，但其对凝血酶-及PAF-诱发的血小板凝集为无效的抑制剂。相对地，于化合物32的苯甲酰基的间位引入OCH3基团可得化合物33，其抗血小板凝集活性相当于YC-1，且对凝血酶-、AA-、胶原-及PAF-诱发的血小板凝集显示出显著的抑制作用。或者，若将OCH3基团置换至化合物32的苯甲酰基的对位则可形成化合物34，其对AA-及胶原-诱发的血小板凝集显示出有效的抑制作用，但对凝血酶-及PAF-诱发的血小板凝集显示出不良的抑制作用。
最后，比较YD-1的吲哚类似物(10)与其母化合物YD-1的抗血小板凝集活性，可显见其与YD-1不同。化合物10仅可抑制由胶原及PAF引起的血小板凝集。
尽管我们已制备出少数亦可显示抗血小板凝集活性的其它化合物，但其经测定的活性特征与YC-1极不相同。因此这些化合物的活性未包含于表1，且不予讨论。
附图说明
图1显示合成本发明的N-经取代的苯甲基-3-芳基吲哚衍生物(化合物7-8，以及10)的化学反应图。
图2显示合成本发明的N-经取代的苯甲基-3-芳基吲哚衍生物(化合物18-22，以及32-34)的化学反应图。
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Claims (13)

1.一种具有下式(I)的化合物：
其中Ar1为呋喃基、噻吩或苯基；
Ar2为苯；
R1为羟基C1～C6烷基；
R2及R3为H；
R4为-Y-Ar，其中Ar为苯基或C1-C6烷氧基取代的苯基；Y为-(CH2)-、
Figure C2005101158720002C2
2.如权利要求1所述的化合物，其中Ar1为呋喃基或噻吩。
3.如权利要求2所述的化合物，其中Ar1为呋喃基。
4.如权利要求1所述的化合物，其中R1为羟甲基。
5.如权利要求2所述的化合物，其中R4为-Y-Ar。
6.如权利要求5所述的化合物，其中R4为-Y-苯基。
7.如权利要求6所述的化合物，其中Y为
Figure C2005101158720002C3
8.如权利要求6所述的化合物，其中Y为
Figure C2005101158720002C4
9.如权利要求1所述的化合物，其中式(I)的化合物具有下列结构：
Figure C2005101158720003C1
其中X为O或S；及Y是如权利要求1所界定；以及R5为H或C1～C6烷氧基。
10.如权利要求9所述的化合物，其中X为O。
11.如权利要求10所述的化合物，其中C1～C6烷氧基为甲氧基。
12.如权利要求1所述的化合物，其中式(I)的化合物为N-苯磺酰基-3-(5’-羟甲基-2’-呋喃基)吲哚(16)、N-苯磺酰基-3-(5-羟甲基-2’-噻吩基)吲哚(17)、N-苯甲酰基-3-(5’-羟甲基-2’-呋喃基)吲哚(32)、N-(3’-甲氧基苯甲酰基)-3-(5’-羟甲基-2’-呋喃基)吲哚(33)、以及N-(4’-甲氧基苯甲酰基)-3-(5’-羟甲基-2’-呋喃基)吲哚(34)。
13.一种如权利要求1至12任一项所述的化合物或其医药可接受的盐作为活性成分在制备抗血小板凝集的药剂中的应用。
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Synthesis of 1-Benzyl-3-(5'-hydroxymethyl-2'-furyl)indazoleAnalogues as Novel Antiplatelet Agents. Fang-Yu Lee, et al.J.Med.Chem.,Vol.44 . 2001
Synthesis of 1-Benzyl-3-(5'-hydroxymethyl-2'-furyl)indazoleAnalogues as Novel Antiplatelet Agents. Fang-Yu Lee, et al.J.Med.Chem.,Vol.44 . 2001 *
YC-1 inhibited human platelet aggregation throughNO-independent activation of soluble guanylate cyclase. Chin-Chung Wu, et al.British Journal of Pharmacology,Vol.116 . 1995
YC-1 inhibited human platelet aggregation throughNO-independent activation of soluble guanylate cyclase. Chin-Chung Wu, et al.British Journal of Pharmacology,Vol.116 . 1995 *
YC-1,a Novel activator of Platelet Guanylate Cyclase. Feng Nien ko, et al.Blood,Vol.84 No.12. 1994
YC-1,a Novel activator of Platelet Guanylate Cyclase. Feng Nien ko, et al.Blood,Vol.84 No.12. 1994 *

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