CN101223164A - 作为肾素抑制剂的被取代的哌啶类 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及3，4－取代的或更高级取代的哌啶化合物；其制备用于治疗依赖于肾素活性的疾病的药物制剂中的用途；这类化合物在治疗依赖于肾素活性的疾病中的用途；用在温血动物的诊断与治疗性处置、尤其是用于治疗依赖于肾素活性的疾病(＝紊乱)的这类化合物；包含所述化合物的药物制剂或产品；和/或包括施用所述化合物的治疗方法，所述化合物的制备方法以及用于合成它们的新的中间体、原料和/或部分步骤。这些化合物优选具有式I结构，其中部分R1、R2、R11和W如说明书中所定义。

Description

作为肾素抑制剂的被取代的哌啶类
本发明涉及3，4-取代的或更高级取代的哌啶化合物；其制备用于治疗依赖于肾素活性的疾病的药物制剂中的用途；这类化合物在治疗依赖于肾素活性的疾病中的用途；用在温血动物的诊断与治疗性处置、尤其是用于治疗依赖于肾素活性的疾病(＝紊乱)的这类化合物；包含所述化合物的药物制剂或产品；和/或包括施用所述化合物的治疗方法，所述化合物的制备方法以及用于合成它们的新的中间体、原料和/或部分步骤。
本发明尤其是涉及式I化合物或其(优选可药用)盐，
Figure S200680025972XD00011
其中
R1是氢、未取代或取代的烷基、未取代或取代的链烯基、未取代或取代的炔基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂环基或者未取代或取代的环烷基；
R2是未取代或取代的烷基、未取代或取代的链烯基、未取代或取代的炔基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂环基、未取代或取代的环烷基，或者是酰基；
W是未取代或取代的多环杂环基或者未取代或取代的多环芳基；且
R11是氢、羟基、卤代基、C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、环烷基、卤素取代的环烷基、C1-C7-烷氧基、卤代-C1-C7-烷氧基或者氰基。
本发明的化合物对天然的酶肾素表现出抑制活性。因而，式I化合物可用于治疗(该术语还包括预防)一种或多种尤其是选自下文详细给出的疾病的紊乱或疾病，尤其是只要这些疾病能够通过肾素抑制作用进行调节(更尤其是被有益地影响)。
下文列举了用于描述本发明化合物的各种术语的定义以及它们的用途与合成、原料和中间体等。这些定义通过替换本申请公开内容中所用的一般表述或符号中的一个、一个以上或全部从而产生本发明的优选实施方案，并且优选应用于各术语，如同它们用于说明书全文中那样，除非它们在特定的实例中单独地或作为较大基团的一部分被限定。
术语“低级”或“C1-C7-”定义具有至多且包括最大值7个、尤其是至多且包括最大值4个碳原子的部分，所述部分是分支(一次或多次)或直链的，并且经由末端或非末端碳键合。低级或C1-C7-烷基例如是正戊基、正己基或正庚基，或者优选C1-C4-烷基、尤其是甲基、乙基、正丙基、仲丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。
卤代基或卤素优选是氟、氯、溴或碘，最优选氟、氯或溴。如果没有明确或隐含地规定，卤代基还可以代表部分如烷基、烷酰基等中有一个以上的卤素取代基(例如在三氟甲基、三氟乙酰基中)。
未取代或取代的烷基优选是未取代或被一个或多个、例如至多三个部分取代的直链或分支(一次或如果需要和可能的话多次)的C1-C20-烷基、更优选C1-C7-烷基，所述的部分独立地选自：如下文所述的未取代或取代的芳基，尤其是苯基或萘基，它们各自是未取代的或者如下文关于未取代或取代的芳基中所述被取代；如下文所述的未取代或取代的杂环基，尤其是吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、三唑基、四唑基、氧杂环丁烷基、3-(C1-C7-烷基)-氧杂环丁烷基、吡啶基、嘧啶基、吗啉基或吗啉代基、硫吗啉基或硫吗啉代基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢呋喃酮基、四氢吡喃基、吲哚基、1H-indazanyl(1H-吲达咱)、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢-1，4-苯并嗪基、2H-1，4-苯并嗪-3(4H)-酮基、2H，3H-1，4-苯并二烯基或苯并[1，2，5]二唑基，它们各自是未取代的或者如下文关于未取代或取代的杂环基中所述被取代；如下文所述的未取代或取代的环烷基，尤其是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，它们各自是未取代的或者如下文关于未取代或取代的环烷基中所述被取代；卤代基，羟基，C1-C7-烷氧基，卤代-C1-C7-烷氧基如三氟甲氧基，羟基-C1-C7-烷氧基，C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基，苯基-或萘基-氧基，苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基，C1-C7-烷酰基氧基，苯甲酰基-或萘甲酰基-氧基，C1-C7-烷硫基，卤代-C1-C7-烷硫基如三氟甲硫基，C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷硫基，苯硫基或萘硫基，苯基-或萘基-C1-C7-烷硫基，C1-C7-烷酰基硫基，苯甲酰基-或萘甲酰基-硫基，硝基，氨基，单-或二-(C1-C7-烷基和/或C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基)-氨基，单-或二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基，C1-C7-烷酰基氨基，苯甲酰基-或萘甲酰基-氨基，C1-C7-烷基磺酰基氨基，苯基-或萘基-磺酰基氨基，其中苯基或萘基是未取代的或者被一个或多个、尤其是一至三个C1-C7-烷基部分取代，苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基氨基，羧基，C1-C7-烷基-羰基，C1-C7-烷氧基-羰基，苯基-或萘基-氧基羰基，苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基羰基，氨甲酰基，N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、萘基-和/或苯基-C1-C7-烷基)-氨基羰基，氰基，C1-C7-亚烯基或-亚炔基，C1-C7-亚烷二氧基，羟基硫基(sulfenyl，-S-OH)，亚磺酰基(-S(＝O)-OH)，C1-C7-烷基亚磺酰基(C1-C7-烷基-S(＝O)-)，苯基-或萘基-亚磺酰基，其中苯基或萘基是未取代的或者被一个或多个、尤其是一至三个C1-C7-烷基部分取代，苯基-或萘基-C1-C7-烷基亚磺酰基，磺酰基(-S(O)2OH)，C1-C7-烷基磺酰基(C1-C7-烷基-SO2-)，苯基-或萘基-磺酰基，其中苯基或萘基是未取代的或者被一个或多个、尤其是一至三个C1-C7-烷基部分取代，苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基，氨磺酰基和N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、苯基、萘基、苯基-C1-C7-烷基或萘基-C1-C7-烷基)-氨基磺酰基。
未取代或取代的链烯基优选具有2至20个碳原子且包括一条或多条双键，更优选是C2-C7-链烯基，它是未取代的或者如上文关于未取代或取代的烷基中所述被取代。其实例有乙烯基或烯丙基。
未取代或取代的炔基优选具有2至20个碳原子且包括一条或多条叁键，更优选是C2-C7-炔基，它是未取代的或者如上文关于未取代或取代的烷基中所述被取代。其实例有丙-2-炔基。
未取代或取代的芳基优选是具有6至22个碳原子的单-或多环、尤其是单环、二环或三环芳基部分，尤其是苯基(非常优选)、萘基(非常优选)、茚基、芴基、苊烯基(acenapthylenyl)、phenylenyl(亚苯基)或菲基，并且是未取代的或者被一个或多个、尤其是一至三个部分取代，所述部分优选独立地：
选自式-(C0-C7-亚烷基)-(K)p-(C1-C7-亚烷基)-(L)q-(C0-C7-亚烷基)-H的取代基，其中C0-亚烷基表示存在一条键代替键合的亚烷基，p和q彼此独立地是0或1，且K和L如果存在的话彼此独立地是-O-、-NM-、-S-、-C(＝O)-、-C(＝S)、-O-CO-、-CO-O-、-NM-CO-；-CO-NM-；-NM-SO2-、-SO2-NM；-NM-CO-NM-、-NM-CO-O-、-O-CO-NM-、-NM-SO2-NM-，其中M是氢或如下文所定义的未取代或取代的烷基；尤其选自C1-C7-烷基、苯基、萘基、苯基-或萘基-C1-C7-烷基和卤代-C1-C7-烷基；例如C1-C7-烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，羟基-C1-C7-烷基，C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基，如3-甲氧基丙基或2-甲氧基乙基，C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基，C1-C7-烷酰基氧基-C1-C7-烷基，C1-C7-烷氧基羰基-C1-C7-烷基，氨基-C1-C7-烷基如氨基甲基，(N-)单-或(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基，C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基，单-(萘基或苯基)-氨基-C1-C7-烷基，单-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基，C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基，C1-C7-烷基-O-CO-NH-C1-C7-烷基，C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基，C1-C7-烷基-NH-CO-NH-C1-C7-烷基，C1-C7-烷基-NH-SO2-NH-C1-C7-烷基，C1-C7-烷氧基，羟基-C1-C7-烷氧基，C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基，C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷氧基，羧基-C1-C7-烷氧基，C1-C7-烷氧基羰基-C1-C7-烷氧基，单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基羰基-C1-C7-烷氧基，C1-C7-烷酰基氧基，单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基，单-或二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基，N-单-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基，C1-C7-烷酰基氨基，C1-C7-烷基磺酰基氨基，C1-C7-烷基羰基，卤代-C1-C7-烷基羰基，羟基-C1-C7-烷基羰基，C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基羰基，氨基-C1-C7-烷基羰基，(N-)单-或(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基羰基，C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基羰基，C1-C7-烷氧基羰基，羟基-C1-C7-烷氧基羰基，C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基羰基，氨基-C1-C7-烷氧基羰基，(N-)单-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基羰基，C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷氧基羰基，N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基羰基，N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨甲酰基或者N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基磺酰基；
选自C2-C7-链烯基，C2-C7-炔基，苯基，萘基，杂环基，尤其是如下文杂环基中所定义，优选选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡唑基、吡唑烷酮基、N-(C1-C7-烷基、苯基、萘基、苯基-C1-C7-烷基或萘基-C1-C7-烷基)-吡唑烷酮基、三唑基、四唑基、氧杂环丁烷基、3-C1-C7-烷基-氧杂环丁烷基、吡啶基、嘧啶基、吗啉基或吗啉代基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢呋喃酮基、四氢吡喃基、吲哚基、吲唑基、1H-吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢-1，4-苯并嗪基、2H-1，4-苯并嗪-3(4H)-酮基、苯并[1，2，5]二唑基或者2H，3H-1，4-苯并二烯基、苯基-或萘基-或杂环基-C1-C7-烷基或-C1-C7-烷氧基，其中苯基、萘基或杂环基各自是未取代的或者被至多三个部分取代，所述部分独立地选自C1-C7-烷基、卤代基、羟基、C1-C7-烷氧基、氨基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基、C1-C7-烷氧基羰基、氨甲酰基、氨磺酰基和氰基，且其中杂环基如下文所定义，优选选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡唑基、吡唑烷酮基、N-(C1-C7-烷基、苯基、萘基、苯基-C1-C7-烷基或萘基-C1-C7-烷基)-吡唑烷酮基、三唑基、四唑基、氧杂环丁烷基、吡啶基、嘧啶基、吗啉基或吗啉代基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃酮基、吲哚基、吲唑基、1H-indazanyl(1H-吲达咱)、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢-1，4-苯并嗪基、2H-1，4-苯并嗪-3(4H)-酮基-或苯并[1，2，5]二唑基；例如苄基或萘基甲基，卤代-C1-C7-烷基(例如三氟甲基)，苯氧基-或萘氧基-C1-C7-烷基，苯基-C1-C7-烷氧基-或萘基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基，二-(萘基或苯基)-氨基-C1-C7-烷基，二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基，苯甲酰基-或萘甲酰基氨基-C1-C7-烷基，苯基-或萘基磺酰氨基-C1-C7-烷基，其中苯基或萘基是未取代的或者被一个或多个、尤其是一至三个C1-C7-烷基部分取代，苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰氨基-C1-C7-烷基，羧基-C1-C7-烷基，卤代基(尤其是氟或氯)，羟基，苯基-C1-C7-烷氧基，其中苯基是未取代的或者被C1-C7-烷氧基和/或卤代基取代，卤代-C1-C7-烷氧基(例如三氟甲氧基)，苯基-或萘基氧基，苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基，苯基-或萘基-氧基-C1-C7-烷氧基，苯甲酰基-或萘甲酰基氧基，卤代-C1-C7-烷硫基(例如三氟甲硫基)，苯基-或萘基硫基，苯基-或萘基-C1-C7-烷硫基，苯甲酰基-或萘甲酰基硫基，硝基，氨基，二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基，苯甲酰基-或萘甲酰基氨基，苯基-或萘基磺酰氨基，其中苯基或萘基是未取代的或者被一个或多个、尤其是一至三个C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基或C1-C7-烷基部分取代，苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰氨基，羧基，(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基羰基，卤代-C1-C7-烷氧基羰基，苯基-或萘基氧基羰基，苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基羰基，(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基羰基，氨甲酰基，N-单-或N，N-二-(萘基-、苯基-、C1-C7-烷氧基苯基和/或C1-C7-烷氧基萘基-)氨基羰基，N-单-或N，N-二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基羰基，氰基，C1-C7-亚烷基，它是未取代的或者被至多四个C1-C7-烷基取代基取代并且与芳基部分的两个相邻环原子键合，C2-C7-亚烯基或-亚炔基，它与芳基部分的两个相邻环原子键合，羟基硫基，亚磺酰基，C1-C7-烷基亚磺酰基，苯基-或萘基亚磺酰基，其中苯基或萘基是未取代的或者被一个或多个、尤其是一至三个C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基或C1-C7-烷基部分取代，苯基-或萘基-C1-C7-烷基亚磺酰基，磺酰基，C1-C7-烷基磺酰基，卤代-C1-C7-烷基磺酰基，羟基-C1-C7-烷基磺酰基，C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基磺酰基，氨基-C1-C7-烷基磺酰基，(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基磺酰基，C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基磺酰基，苯基-或萘基磺酰基，其中苯基或萘基是未取代的或者被一个或多个、尤其是一至三个C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基或C1-C7-烷基部分取代，苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基，氨磺酰基和N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、苯基-、萘基、苯基-C1-C7-烷基和/或萘基-C1-C7-烷基)-氨基磺酰基；其中在本段前面提到的情况下，苯基、萘基或杂环基是未取代的或者被一个或多个、尤其是至多三个选自如下的部分取代：C1-C7-烷基、C1-C7-链烯基、C1-C7-炔基、卤代-C1-C7-烷基如三氟甲基、卤代基(尤其是氟、氯、溴或碘)、羟基、C1-C7-烷氧基、苯氧基、萘氧基、苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷酰基氧基、苯基-或萘基-C1-C7-烷酰基氧基、氨基、单-或二-(C1-C7-烷基、苯基、萘基、苯基-C1-C7-烷基、萘基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基和/或苯基-或萘基-C1-C7-烷酰基)-氨基、羧基、C1-C7-烷氧基羰基、苯氧基羰基、萘氧基羰基、苯基-C1-C7-烷氧基羰基、萘基-C1-C7-烷氧基羰基、氨甲酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、苯基、萘基、苯基-C1-C7-烷基和/或萘基-C1-C7-烷基)-氨基羰基、氰基、磺基、氨磺酰基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、苯基、萘基、苯基-C1-C7-烷基和/或萘基-C1-C7-烷基)-氨基磺酰基和硝基，或者当提到优选的取代基时，优选被一个或多个这些所提到的取代基取代。
尤其是优选的芳基是苯基或萘基，它们各自是未取代的或者被一个或多个、例如至多三个取代基取代，所述的取代基独立地选自：C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基、羧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基羰基-C1-C7-烷基、卤代基(尤其是氟、氯或溴)、羟基、C1-C7-烷氧基、羟基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基；苯基、萘基、苯基-C1-C7-烷基或萘基-C1-C7-烷基，其中苯基或萘基是未取代的或者被至多三个部分取代，所述部分独立地选自C1-C7-烷基、卤代基、羟基、C1-C7-烷氧基、氨基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基、C1-C7-烷氧基羰基、氨甲酰基、氨磺酰基和氰基；氨基-C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷氧基、羧基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基羰基-C1-C7-烷氧基、氨甲酰基-C1-C7-烷氧基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨甲酰基-C1-C7-烷氧基、吗啉基-或吗啉代基-C1-C7-烷氧基、吡啶基-C1-C7-烷氧基、氨基、C1-C7-烷酰基氨基、C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷酰基、羧基、氨甲酰基、N-(C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基)-氨甲酰基、吡唑基、吡唑基-C1-C7-烷氧基、4-C1-C7-烷基哌啶-1-基、硝基和氰基。
未取代或取代的多环芳基是具有两个或多个稠合的环的芳基，尤其是二-、三-或四环芳基，其中至少一个环是不饱和的(＝在环原子之间含有最大可能数量的共轭双键)。各自是未取代的或者被一个或多个独立地选自如上文关于取代的芳基中所提到的取代基的取代基所取代的多环芳基优选选自如下部分：
其中带有星号的价键表示式I(和相应的中间体和原料)中所示的键，各部分通过它与分子的剩余部分连接(以便所述部分中的任何一个H可以被连接各杂环基部分与分子其余部分的带有星号的价键所代替，而一个或多个其它H原子可以被取代基所代替，如果如刚才所述的那样存在一个或多个取代基的话)。
未取代或取代的多环芳基尤其选自萘基、芴基和茚基，它们各自是未取代的或者被一个或多个、优选至多三个部分取代，所述部分独立地选自作为取代的芳基的取代基所提到的那些。
未取代或取代的杂环基是单-或多环的、尤其是单-或二-环的杂环部分，具有不饱和、部分饱和或饱和环系，优选具有3至22个(更优选3至14个)环原子和一个或多个、优选一至四个独立地选自氮(＝N-、-NH-或取代的-NH-)、氧和硫(-S-、-S(＝O)-或-S-(＝O)2-)的杂原子，它是未取代的或者被一个或多个、例如至多三个取代基取代，所述的取代基优选独立地选自上文关于芳基中所提到的取代基以及氧代基(＝O)和硫代基(＝S)。未取代或取代的杂环基优选选自下列部分：
Figure S200680025972XD00101
Figure S200680025972XD00111
Figure S200680025972XD00121
Figure S200680025972XD00151
其中带有星号的价键表示式I(和相应的中间体和原料)中所示的键，各部分通过它与分子的剩余部分连接(以便所述部分中的任何一个H可以被连接各杂环基部分与分子其余部分的带有星号的价键所代替，而一个或多个其它H原子可以被取代基所代替，如果如刚才所述的那样存在一个或多个取代基的话)。
未取代或取代的多环杂环基是具有两个或多个稠合环的杂环基，尤其是二-、三-或四环杂环基，尤其是如上式中杂环基的定义中所示的二环部分或选自下式所示的部分：
Figure S200680025972XD00171
其中多环杂环基各自是未取代的或者被一个或多个、尤其是一至三个独立地选自作为取代的杂环基的取代基所提到的那些的部分取代，尤其是C1-C7-烷基、苯基-C1-C7-烷基或萘基-C1-C7-烷基，其中苯基或萘基是未取代的或者被至多三个部分取代，所述部分独立地选自C1-C7-烷基、卤代基、羟基、C1-C7-烷氧基、氨基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基、C1-C7-烷氧基羰基、氨甲酰基、氨磺酰基和氰基；其中带有星号的价键表示式I(和相应的中间体和原料)中所示的键，各部分通过它与分子的剩余部分连接(以便所述部分中的任何一个H可以被连接各杂环基部分与分子其余部分的带有星号的价键所代替，而一个或多个其它H原子可以被取代基所代替，如果如刚才所述的那样存在一个或多个取代基的话)。
未取代或取代的多环杂环基尤其选自吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、咔唑基、9-硫杂芴基和9-氧杂芴基，它们各自是未取代的或者被一个或多个、尤其是一至三个部分取代，所述部分独立地选自作为取代的杂环基的取代基所提到的那些，尤其是C1-C7-烷基或苯基-C1-C7-烷基或萘基-C1-C7-烷基，其中苯基或萘基是未取代的或者被至多三个部分取代，所述部分独立地选自C1-C7-烷基、卤代基、羟基、C1-C7-烷氧基、氨基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基、C1-C7-烷氧基羰基、氨甲酰基、氨磺酰基和氰基。
未取代或取代的环烷基优选是单-或多环的、更优选单-或二环的、还更优选单环的C3-C16-、更优选C3-C10-环烷基，它可以包括一条或多条双键(例如在环烯基中)和/或叁键(例如在环炔基中)，所述双键和/或叁键少于形成完全不饱和环系(如芳基)所需的数目。单-或二环环烷基优选是饱和的。单-或二环环烷基是未取代的或者被一个或多个、例如一至三个取代基取代，所述取代基优选独立地选自上文作为芳基的取代基所提到的那些。
酰基优选是未取代或取代的单-或二环芳基-羰基或-磺酰基、未取代或取代的单-或二环杂环基羰基或-磺酰基、未取代或取代的单-或二环环烷基羰基或-磺酰基、甲酰基或者(未取代或取代的烷基、未取代或取代的单-或二环芳基-C1-C7-烷基、未取代或取代的单-或二环杂环基-C1-C7-烷基或者未取代或取代的单-或二环环烷基-C1-C7-烷基)-羰基或-磺酰基，或者(尤其是当与N、S或O结合的话)未取代或取代的烷氧基羰基、未取代或取代的单-或二环芳基-氧基羰基、未取代或取代的单-或二环杂环基氧基羰基、未取代或取代的单-或二环环烷氧基羰基、未取代或取代的单-或二环芳基-C1-C7-氧基羰基、未取代或取代的单-或二环杂环基-C1-C7-氧基羰基、未取代或取代的单-或二环环烷基-C1-C7-氧基羰基或者N-单-或N，N-二-(未取代或取代的单-或二环芳基、未取代或取代的单-或二环杂环基、未取代或取代的单-或二环环烷基、未取代或取代的单-或二环芳基-C1-C7-烷基、未取代或取代的单-或二环杂环基-C1-C7-烷基、未取代或取代的单-或二环环烷基-C1-C7-烷基或者未取代或取代的烷基)-氨基羰基或-氨基磺酰基，条件是与-氧基羰基键合的部分优选与分子其余部分中的氮结合。优选的是C1-C7-烷酰基、未取代或单-、二-或三-(卤代基)-取代的苯甲酰基或萘甲酰基、未取代或苯基-取代的吡咯烷基羰基(尤其是苯基-吡咯烷子基羰基)、C1-C7-烷基磺酰基或者(未取代、卤代基-、C1-C7-烷基-或卤代-C1-C7-烷基-取代的)-苯基磺酰基、C1-C7-烷氧基羰基或苯基-C1-C7-烷氧基羰基。作为酰基R2，吲哚基-C1-C7-烷酰基(例如吲哚基羰基)、喹啉基-C1-C7-烷酰基(例如喹啉基羰基)或者苯基-C1-C7-烷酰基(例如苯基乙酰基)，其中吲哚基、喹啉基和苯基是未取代的或者被式-(C0-C7-亚烷基)-(X)r-(C1-C7-亚烷基)-(Y)s-(C0-C7-亚烷基)-H的取代基取代，其中C0-亚烷基表示存在价键代替键合的亚烷基，亚烷基各自可以是直链或支链的，并且是未取代的或者(较次优选)被例如一个或多个如取代的烷基中所定义的部分所取代，尤其是被如下部分取代：卤代基(尤其是氟)、羟基、C1-C7-烷氧基、苯氧基、萘氧基、C1-C7-烷酰基氧基、苯甲酰氧基、萘甲酰氧基、氨基、单-或二-(C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基、苯基、萘基、苯基-C1-C7-烷基和/或萘基-C1-C7-烷基)-氨基、羧基、C1-C7-烷氧基羰基或氰基，r和s各自彼此独立地是0或1，且X和Y如果存在的话各自彼此独立地是-O-、-NV-、-S-、-O-CO-、-CO-O-、-NV-CO-、-CO-NV-、-NV-SO2-、-SO2-NV、-NV-CO-NV-、-NV-CO-O-、-O-CO-NV-、-NV-SO2-NV-，其中V是氢或者如下文所定义的未取代或取代的烷基，尤其是C1-C7-烷基，或者是苯基、萘基、苯基-或萘基-C1-C7-烷基或者卤代-C1-C7-烷基；和任选的一个或多个、例如至多两个选自取代的芳基中所提到的其它取代基的进一步取代基。未取代或取代的单-或二环芳基、未取代或取代的单-或二环杂环基、未取代或取代的单-或二环环烷基和未取代或取代的烷基优选如上文所定义，无论它们在何处作为酰基的一部分被提及。“-氧基羰基-”表示-O-C(＝O)-，“氨基羰基”在单取代的情况下表示-NH-C(＝O)-，在双取代的情况下还表示第二个氢被相应的部分代替。例如，C1-C7-烷氧基羰基是C1-C7-烷基-O-C(＝O)-，N，N-二-(C1-C7-烷基)氨基羰基是(C1-C7-烷基)2N-C(＝O)-。
一般而言，当存在取代基时，它们代替氢，例如在R1和/或R2的情况下。
式I中基团和符号的下列优选实施方案可以彼此独立地用以代替更概括的定义，因而可用于定义本发明尤其优选的实施方案，而剩余的其它部分的定义分别可以保持如上文所定义的本发明的实施方案中所定义的那样宽泛。
R1的优选定义
R1优选选自氢、C1-C7-烷基(尤其是C1-C4-烷基)、C3-C8-环烷基(尤其是环丙基或环丁基)和C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基(尤其是环丙基甲基)。最优选R1是C3-C8-环烷基，尤其是环丙基或环丁基，最优选环丙基。
R2的优选定义
在第一项实施方案中，R2优选是取代的烷基，其中优选的取代基如本文所定义。优选的烷基实例有支链或直链C1-C7-烷基。优选的实例包括甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基，更优选甲基、乙基或异丙基，最优选甲基。烷基部分优选是单-、二-或三-取代的，更优选是单-取代的。适于烷基部分的取代基如本文所定义，优选是如本文所定义的未取代或取代的芳基或者未取代或取代的杂环基。
取代的烷基的芳基部分优选是苯基或萘基，更优选是苯基。当芳基部分被取代时，它优选是单-或二-取代的。最优选芳基是二-取代的。适宜的取代基如本文所定义，优选是C1-C7-烷基、-O-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、-O-卤代-C1-C7-烷基、卤代基、羟基、硝基、氨基、氨基-C1-C7-烷基、羧基、氰基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、羟基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷酰基氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基氨基、N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-氨基、N-C1-C7-烷酰基-N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-氨基、C1-C7-烷基磺酰氨基-C1-C7-烷基、羧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基羰基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、氨基-C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷氧基、氨甲酰基-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷基氨甲酰基-C1-C7-烷基、N-C1-C7-卤代烷基氨甲酰基-C1-C7-烷基、氨甲酰基-C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-烷基氨甲酰基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷酰基、氨甲酰基和N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨甲酰基，更优选是C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、卤代基(例如氟)、C1-C7-烷氧基、羟基-C1-C7-烷氧基和C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基，特别是C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基和C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基。
取代的烷基的杂环基部分优选是单-或二环的，更优选是二环的。优选是芳族环系，或者部分饱和的环系，特别是其中这些环之一是芳族的且其它环是饱和或部分饱和的，最优选是芳族的。杂环基部分具有优选1、2或3个、更优选1或2个、最优选1个选自O、N或S、更优选O或N的杂原子。特别优选的实例包括二环的9-或10-元环或单环的5-或6-元环，例如10-元环，优选含有氮原子，特别是喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢-1，4-苯并嗪基、2H-1，4-苯并嗪-3(4H)-酮基、3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮基或4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮基；二环的9-元环系，优选含有N原子，特别是吲哚基、1H-吲唑基、苯并噻吩基、咪唑并[1，2-a]吡啶基或3H-苯并唑-2-酮基；或者5-或6-元环，含有N原子，例如吡啶基、吡咯基和嘧啶基，更优选杂环基是吲哚基或吡啶基，最优选吲哚基，其中杂环基各自是未取代的或者被一个或多个、例如至多三个、优选1或2个取代基取代，所述取代基优选独立地选自C1-C7-烷基、-O-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、-O-卤代-C1-C7-烷基、卤代基、羟基、硝基、氨基、氨基-C1-C7-烷基、羧基、氰基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、羟基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷酰基氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基氨基、N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-氨基、N-C1-C7-烷酰基-N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-氨基、C1-C7-烷基磺酰氨基-C1-C7-烷基、羧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基羰基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、氨基-C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷氧基、氨甲酰基-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷基氨甲酰基-C1-C7-烷基、N-C1-C7-卤代烷基氨甲酰基-C1-C7-烷基、氨甲酰基-C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-烷基氨甲酰基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷酰基、氨甲酰基和N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨甲酰基，更优选C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、卤代基(例如氟)、C1-C7-烷氧基、羟基-C1-C7-烷氧基和C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基，特别是卤代基(例如F)、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基和羟基-C1-C7-烷氧基。优选杂环基是被取代的。
在第二项实施方案中，R2优选是取代或未取代的杂环基。杂环基优选是单-或二环的，更优选是二环的。优选是芳族环系，或者部分饱和的环系，特别是其中这些环之一是芳族的且其它环是饱和或部分饱和的，最优选是部分饱和的。杂环基部分具有优选1、2或3个、更优选1或2个、最优选2个选自O、N或S、更优选O或N的杂原子。环系优选含有氧代基部分。特别优选的实例包括二环的9-或10-元环或者单环的5-或6-元环，例如10-元环，优选含有氮原子，特别是喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢-1，4-苯并嗪基、2H-1，4-苯并嗪-3(4H)-酮基、3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮基或4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮基；二环的9-元环系，优选含有N原子，特别是吲哚基、1H-吲唑基、苯并噻吩基、咪唑并[1，2-a]吡啶基或3H-苯并唑-2-酮基；或者5-或6-元环，含有N原子，例如吡啶基、吡咯基和嘧啶基，更优选杂环基是2H-1，4-苯并嗪-3(4H)-酮基或4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮基；最优选2H-1，4-苯并嗪-3(4H)-酮基，其中杂环基各自是未取代的或者被一个或多个、例如至多三个、优选1或3个取代基取代，所述取代基优选独立地选自C1-C7-烷基、-O-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、-O-卤代-C1-C7-烷基、卤代基、羟基、硝基、氨基、氨基-C1-C7-烷基、羧基、氰基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、羟基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷酰基氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基氨基、N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-氨基、N-C1-C7-烷酰基-N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基-氨基、C1-C7-烷基磺酰氨基-C1-C7-烷基、羧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基羰基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、氨基-C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷氧基、氨甲酰基-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷基氨甲酰基-C1-C7-烷基、N-C1-C7-卤代烷基氨甲酰基-C1-C7-烷基、氨甲酰基-C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-烷基氨甲酰基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷酰基、氨甲酰基和N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨甲酰基，更优选C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、卤代基(例如氟)、C1-C7-烷氧基、羟基-C1-C7-烷氧基和C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基，特别是卤代基(例如F)和C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基。优选杂环基是被取代的。
在一项实施方案中，R2优选选自苯基、萘基、吲哚基、苯基-C1-C7-烷基、萘基-C1-C7-烷基、吲哚基-C1-C7-烷基和2H-1，4-苯并嗪-3(4H)-酮基，其中苯基、萘基、吲哚基或者2H-1，4-苯并嗪-3(4H)-酮基各自是未取代的或者优选被一个或多个、优选至多三个、尤其是至多两个部分取代，所述部分独立地选自卤代基(尤其是氟)、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基和C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基。
在另一项实施方案中，R2优选是苯基、苯基-C1-C7-烷基、吲哚基、吲哚基-C1-C7-烷基、2H-1，4-苯并嗪-3(4H)-酮基、2H-1，4-苯并嗪-3(4H)-酮基-C1-C7-烷基、4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮基、4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮基-C1-C7-烷基、吡啶基和吡啶基-C1-C7-烷基，其中苯基、吲哚基、2H-1，4-苯并嗪-3(4H)-酮基、4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮基、4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮基-C1-C7-烷基、吡啶基或者吡啶基-C1-C7-烷基各自是未取代的或者被一个或多个、尤其是至多三个部分取代，所述部分独立地选自C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、卤代基(例如氟)、C1-C7-烷氧基、羟基-C1-C7-烷氧基和C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基。
W的优选定义
在第一项实施方案中，W是未取代或取代的多环芳基。在该实施方案中，多环芳基优选是萘基、芴基或茚基，最优选是萘基。当芳基部分被取代时，它优选是单-或二-取代的。适宜的取代基如本文所定义，优选是C1-C7-烷基、-O-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、-O-卤代-C1-C7-烷基、卤代基、羟基、硝基、氨基、氨基-C1-C7-烷基、羧基、氰基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、羧基-C1-C7-烷氧基、羧基-C1-C7-烷基和苯基-C1-C7-烷基或者萘基-C1-C7-烷基，其中苯基或萘基是未取代的或者被至多三个部分取代，所述部分独立地选自C1-C7-烷基、卤代基、羧基、羟基、C1-C7-烷氧基、氨基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基、C1-C7-烷氧基羰基、氨甲酰基、氨磺酰基和氰基，更优选C1-C7-烷基、卤代基(例如F)、羧基-C1-C7-烷氧基、羧基-C1-C7-烷基和苯基-C1-C7-烷基或者萘基-C1-C7-烷基，其中苯基或萘基是未取代的或者被至多三个部分取代，所述部分独立地选自C1-C7-烷基、卤代基、羧基、羟基、C1-C7-烷氧基、氨基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基、C1-C7-烷氧基羰基、氨甲酰基、氨磺酰基和氰基。最优选多环芳基是未取代的。
在优选的第二项实施方案中，W是未取代或取代的多环杂环基。在该实施方案中，杂环基部分优选是二环、三环或四环的，更优选是二环或三环的，最优选是二环的。优选是芳族环系，或者部分饱和的环系，特别是其中这些环之一是芳族的且其它环是饱和或部分饱和的，最优选是芳族的。杂环基部分具有优选1、2或3个、更优选1或2个、最优选1个选自O、N或S、更优选S或N的杂原子。特别优选的实例包括二环的9-或10-元环或者三环的12-或14-元环，例如9-或10-元环，优选含有氮、氧或硫原子，特别是吲哚基、1H-吲唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基或异喹啉基，或者13-元环，例如咔唑基、9-氧杂-芴基和9-硫杂-芴基。当杂环基部分被取代时，它优选是单-或二-取代的，更优选是单-取代的。如果杂环基部分含有氮，这取代优选在该氮上。适宜的取代基如本文所定义，优选C1-C7-烷基、-O-C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、-O-卤代-C1-C7-烷基、卤代基、羟基、硝基、氨基、氨基-C1-C7-烷基、羧基、氰基、羟基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、羧基-C1-C7-烷氧基、羧基-C1-C7-烷基和苯基-C1-C7-烷基或者萘基-C1-C7-烷基，其中苯基或萘基是未取代的或者被至多三个部分取代，所述部分独立地选自C1-C7-烷基、卤代基、羧基、羟基、C1-C7-烷氧基、氨基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基、C1-C7-烷氧基羰基、氨甲酰基、氨磺酰基和氰基，更优选C1-C7-烷基(例如甲基)、卤代基(例如F)、羧基-C1-C7-烷氧基(例如羧基-(CH2)4-O-)、羧基-C1-C7-烷基(例如羧基-(CH2)4-)和苯基-C1-C7-烷基或者萘基-C1-C7-烷基(例如苄基)，其中苯基或萘基是未取代的或者被至多三个部分取代，所述部分独立地选自C1-C7-烷基、卤代基、羧基、羟基、C1-C7-烷氧基、氨基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基、C1-C7-烷氧基羰基、氨甲酰基、氨磺酰基和氰基，更优选C1-C7-烷氧基(例如甲氧基)。最优选多环杂芳基是未取代的，特别如果选自三环的环或者苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基和异喹啉基的话。最优选如果多环杂芳基是吲哚基的话，则它如本文所述被取代。
在一项实施方案中，W优选选自萘基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、咔唑基、9-氧杂-芴基和9-硫杂-芴基，它们各自是未取代的或者被一个或多个、尤其是至多三个部分取代，所述部分独立地选自C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基、卤代基(尤其是氟、氯或溴)、C1-C7-烷氧基和苯基、萘基、苯基-C1-C7-烷基或者萘基-C1-C7-烷基，其中苯基或萘基是未取代的或者被至多三个部分取代，所述部分独立地选自C1-C7-烷基、卤代基、羟基、C1-C7-烷氧基、氨基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基、C1-C7-烷氧基羰基、氨甲酰基、氨磺酰基和氰基。
在另一项实施方案中，W优选是吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、咔唑基、9-硫杂芴基或9-氧杂芴基，它们各自是未取代的或者被一个或多个、尤其是一至三个部分取代，所述部分独立地选自C1-C7-烷基、卤代基(例如F)、羧基-C1-C7-烷氧基、羧基-C1-C7-烷基和苯基-C1-C7-烷基或者萘基-C1-C7-烷基，其中苯基或萘基是未取代的或者被至多三个部分取代，所述部分独立地选自C1-C7-烷基、卤代基、羧基、羟基、C1-C7-烷氧基、氨基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基、C1-C7-烷氧基羰基、氨甲酰基、氨磺酰基和氰基。
R11的优选定义
R11优选是羟基、卤代基、C1-C7-烷氧基、氰基或者最尤其是氢。
在上下文的全部定义中，本领域技术人员无需过度的实验或努力，将能够认识到哪些是尤其适当的(例如如果存在的话能提供对药物生产而言足够稳定的化合物、例如具有长于30秒、优选长于1周的半衰期的化合物的那些)并因而优选被本申请的权利要求所涵盖，并且仅涵盖化学上可行的价键和取代(例如在双键或叁键的情况下，可以回避携带氢的氨基或羟基等，目的是为了避免互变异构)，以及互变异构形式(如果存在的话)，尤其是在平衡中。例如，优选地，出于稳定性或化学可行性的原因，链中直接邻近的原子优选不选自氧基+氧基、硫基+氧基、氧基+硫基或者硫基+硫基，存在足够稳定的环系等的情况除外。经由作为其一部分的O(例如在C1-C7-烷氧基)或S键合的取代基优选不与氮、例如环中的氮连接。
盐尤其是式I化合物的可药用盐。当存在成盐基团如碱性或酸性基团时，则可以形成盐，它们可以以至少部分解离的形式存在，例如在4至10的pH范围内在水性溶液中，或者可以尤其以固体、尤其是结晶的形式分离。
这类盐例如由具有碱性氮原子(如在亚氨基或氨基中)的式I化合物、优选用有机或无机酸作为例如酸加成盐形成，尤其是可药用盐。适宜的无机酸例如是卤素酸(如盐酸)、硫酸或磷酸。适宜的有机酸例如是羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、氨基酸(如谷氨酸或天冬氨酸)、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、苯甲酸、甲磺酸或乙磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1，5-萘-二磺酸、N-环己基氨基磺酸、N-甲基-或N-乙基-或N-丙基-氨基磺酸或其它有机质子酸，例如抗坏血酸。
在带负电基团如羧基或磺基的存在下，还可以用碱生成盐，例如金属盐或铵盐，例如碱金属或碱土金属盐，例如钠盐、钾盐、镁盐或钙盐，或者与氨或适宜的有机胺所生成的铵盐，所述有机胺例如是三元单胺(如三乙胺或三(2-羟基乙基)胺)或杂环碱(如N-乙基-哌啶或N，N’-二甲基哌嗪)。
当碱性基团和酸性基团存在于同一分子中时，式I化合物还可以生成内盐。
就分离或纯化目的而言，还有可能使用非药用盐，例如苦味酸盐或高氯酸盐。就治疗用途而言，仅采用可药用盐或游离化合物(只要适于包含在药物制剂中)，因而它们是优选的。
鉴于化合物的游离形式与它们的盐形式(包括能够用作中间体的那些盐，例如在化合物或其盐的纯化或鉴别中)之间的密切关系，上下文对“化合物”、“原料”和“中间体”的任意称谓、尤其是式I化合物或其前体的称谓将被理解为还表示其一种或多种盐或者相应的游离化合物与其一种或多种盐的混合物，它们各自还意欲包括式I化合物的任意溶剂化物、代谢前体(如酯或酰胺)或者它们中任意一种或多种的盐，当适当和方便时并且如果没有另外明确提及的话。可以获得不同的晶体形式，因此也包括在内。
当复数形式用于化合物、原料、中间体、盐、药物制剂、疾病、紊乱等时，它旨在表示一种(优选)或多种单一化合物、盐、药物制剂、疾病、紊乱等，当使用单数形式或“一种”、“一个”时，它旨在包括复数形式(例如同一化合物的不同构型异构体，例如外消旋物中的对映异构体等)或者优选单数形式(“一种”、“一个”)。
依赖于取代基的选择，本发明的化合物可以具有两个或多个不对称中心。优选的绝对构型如本文所具体指示的那样。然而，本发明涵盖了任意可能的被分离的或纯的非对映异构体、对映异构体或几何对映异构体及它们的混合物，例如对映异构体的混合物，例如外消旋物。
如上所述，本发明的化合物是肾素活性的抑制剂，因而可用于治疗高血压、动脉粥样硬化、不稳定型冠状动脉综合征、充血性心力衰竭、心脏肥大、心脏纤维化、梗塞后心肌病、不稳定型冠状动脉综合征、舒张功能障碍、慢性肾疾病、肝纤维化、糖尿病所致的并发症(如肾病、血管病和神经病)、冠状血管疾病、血管成形术后再狭窄、眼内压升高、青光眼、异常血管生长和/或醛固酮过多和/或其它认知受损、阿尔茨海默氏病、痴呆、焦虑状态和认知紊乱等，尤其是需要抑制(尤其是不适当的)肾素活性的那些。
“不适当”的肾素活性优选涉及温血动物、尤其是人的这样一种状态：其中肾素在所给定的情形中显示出过高的肾素活性(例如归因于下述中的一种或多种：失控，过表达，例如归因于基因扩增或染色体重排或被微生物如表达异常基因的病毒感染，异常活性，例如引起错误的底物特异性或活性过高的肾素，例如以正常量产生的，肾素活性产物除去途径的活性过低，高底物浓度和/或等等)和/或引起或支持上下文提及的肾素依赖性疾病或紊乱，例如由于过高的肾素活性。这类不适当的肾素活性例如可以包含高于正常活性的活性；或者还包括在正常范围内或甚至低于正常范围的活性，然而该活性由于在先的、平行的和/或随后的方法如信号传导、对其它方法的调节效应、更高的底物或产物浓度等等引起对疾病或紊乱的直接或间接支持或维持；和/或以任意其它方式支持疾病或紊乱的爆发和/或存在的活性。肾素的不适当活性可以依赖于或不依赖于支持该紊乱或疾病的其它平行机理，和/或预防或治疗效果可以除肾素抑制之外包括或不包括其它机理。因此，“依赖于”应当理解为“尤其是依赖于”(尤其是当疾病或紊乱确实仅仅依赖于肾素时)，优选理解为“主要依赖于”，更优选理解为“基本上仅依赖于”。依赖于(尤其是不适当的)肾素活性的疾病还可以是简单响应于肾素活性调节的那些，尤其是在肾素抑制的情况下以有益的方式响应(例如降低血压)的那些。
当提到依赖于(尤其是不适当的)肾素活性的疾病或紊乱时(例如在随后段落中“用途”或“使用”或“用途”的定义中，以及尤其是提到式I化合物用于诊断性或治疗性处置、优选依赖于不适当肾素活性的疾病或紊乱的处置时，其优选表示任意一种或多种依赖于不适当的天然肾素和/或其一种或多种变化或突变形式的活性的疾病或紊乱。
当上下文提及术语“用途”或“使用”或“用途”时(涉及式I化合物或其可药用盐的用途或其施用方法)，当适当和方便时并且如果没有另外规定的话，其(若上下文没有不同指示)分别包括任意一种或多种本发明的下列实施方案(若无另外规定)：治疗依赖于(尤其是不适当的)肾素活性的疾病或紊乱的用途；制备用于治疗依赖于(尤其是不适当的)肾素活性的疾病或紊乱的药物组合物的用途；使用一种或多种式I化合物来治疗依赖于(尤其是不适当的)肾素活性的疾病或紊乱的方法；用于治疗依赖于(尤其是不适当的)肾素活性的疾病或紊乱的药物制剂，其包含一种或多种式I化合物；和用于治疗温血动物、尤其是人的疾病或紊乱、优选依赖于(尤其是不适当的)肾素活性的疾病的一种或多种式I化合物。
术语“治疗”、“处置”或“疗法”表示所述疾病或紊乱、尤其是一种或多种上下文中提及的疾病或紊乱的预防性(如延迟或防止疾病或紊乱的发生)或优选是治疗性(包括但不限于防止、延迟发作和/或进程、减轻、治愈、症状缓和、症状减少、患者状况改善、肾素调节和/或肾素抑制的)处置。
本发明的优选实施方案
下文提到的本发明的优选实施方案的集合不被认为是排它性的，而是例如为了用更具体的定义代替概括的表述或符号，这些化合物集合的一部分可以用上文给出的定义交换或置换，或者酌情省略，更具体的定义各自相互独立地可以被独立地引入或者与其它更概括的表述或符号的一种或多种其它更具体的定义一起被引入。
在第一种优选的实施方案中，本发明尤其是涉及式I化合物或其可药用盐，其中
R1是氢、烷基、环烷基取代的烷基或者环烷基；
R2是取代的烷基，其中取代基选自未取代或取代的芳基和未取代或取代的杂环基，或者是未取代或取代的杂环基；
W是未取代或取代的多环杂环基或者未取代或取代的多环芳基；且
R11是氢；
或者这类化合物或盐根据本发明的用途。
更优选本发明涉及式I化合物或其(优选可药用)盐，其中
R1是氢、C1-C7-烷基、C3-C8-环烷基或C3-C8-环烷基-C1-C7-烷基；
R2是苯基、苯基-C1-C7-烷基、吲哚基、吲哚基-C1-C7-烷基、2H-1，4-苯并嗪-3(4H)-酮基、2H-1，4-苯并嗪-3(4H)-酮基-C1-C7-烷基，其中苯基、吲哚基或2H-1，4-苯并嗪-3(4H)-酮基各自是未取代的或者被一个或多个、尤其是至多三个部分取代，所述部分独立地选自C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、卤代基(例如氟)、C1-C7-烷氧基和C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基；
W是萘基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、咔唑基、9-硫杂芴基或9-氧杂芴基，它们各自是未取代的或者被一个或多个、尤其是一至三个部分取代，所述部分独立地选自C1-C7-烷基和苯基-C1-C7-烷基或者萘基-C1-C7-烷基，其中苯基或萘基是未取代的或者被至多三个部分取代，所述部分独立地选自C1-C7-烷基、卤代基、羟基、C1-C7-烷氧基、氨基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基、C1-C7-烷氧基羰基、氨甲酰基、氨磺酰基和氰基；且
R11是氢；
或者这类化合物或盐根据本发明的用途。
在上下文的式I化合物中非常优选的是具有下述式IA所给出的构型的那些：
Figure S200680025972XD00301
其中R1、R2、R11和W如上下文所定义，或其(优选可药用)盐。
在实施例中提供本发明的具体实施方案，尤其是式I化合物和/或其盐的具体实施方案，因而本发明在非常优选的实施方案中涉及选自实施例所给出的化合物的式I化合物或其盐，以及其根据本发明的用途。
制备方法
类似于原理上为本领域所知的用于其它化合物的方法制备式I化合物或其盐，以便就新的式I化合物而言，该方法至少作为类似方法是新的，尤其是如本文的说明性实施例中所描述的方法或其变通方法那样或者与之类似，概括而言，优选如下制备：使式II的碳酸(carbonic acid)或其反应活性衍生物
Figure S200680025972XD00311
其中PG是保护基，且W和R11如式I化合物中定义，
与式III的氨基化合物反应，
        R1-NH-R2        (III)
其中R1和R2如式I化合物中定义，
并且，如果需要的话，在该缩合反应之后，将可得到的式I化合物或其被保护的形式转化为不同的式I化合物，将可得到的式I化合物的盐转化为游离化合物或不同的盐，将可得到的游离式I化合物转化为其盐，和/或将可得到的式I化合物的异构体混合物分离为单一异构体；
在任意式II和/或III原料中，除了所提到的特定保护基以外还可以存在其它保护基，并且在适当的阶段(尤其是在“如果需要的话”下所提到的反应之前或之后)除去任意保护基，目的是为了得到相应的式I化合物或其盐。
优选的反应条件
上述反应以及转变和转化反应的优选反应条件如下(或者类似于实施例所用的方法或者如本文所述)：
式II碳酸或其反应活性衍生物的缩合优选在常规缩合条件下发生，其中，在式II酸的可能的反应活性衍生物中，优选反应活性的酯(例如羟基苯并三唑(HOBT)、五氟苯基、4-硝基苯基或N-羟基琥珀酰亚胺酯)、酰卤(例如酰氯或酰溴)或者反应活性的酸酐(例如与低级链烷酸的混合酸酐或对称酸酐)。反应活性的碳酸衍生物还可以并且优选是原位生成的。反应如下进行：将式II和III化合物溶于适宜的溶剂、例如卤代烃如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二氯甲烷或者两种或多种这类溶剂的混合物中，加入适宜的碱如三乙胺、二异丙基乙胺(DIEA)或N-甲基吗啉和(如果式II酸的反应活性衍生物是原位生成的)原位生成优选的式III碳酸的反应活性衍生物的适宜偶联剂，例如二环己基碳二亚胺/1-羟基苯并三唑(DCC/HOBT)；双(2-氧代-3-唑烷基)次膦酰氯(BOPCl)；O-(1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TPTU)；O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)；(苯并三唑-1-基氧基)-三吡咯烷子基六氟磷酸盐(PyBOP)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐/羟基苯并三唑或/1-羟基-7-氮杂苯并三唑(EDC/HOBT或EDC/HOAt)、单独的HOAt、4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基氯化吗啉(DMT-MM)或者与(1-氯-2-甲基-丙烯基)-二甲基胺(＝1-氯-N，N，2-三甲基-1-丙烯基胺)一起。关于一些其它可能的偶联剂的综述，例如参见Klauser；Bodansky，Synthesis 1972，453-463。优选将反应混合物在大约-20与50℃、尤其是0℃至30℃、例如在室温下搅拌。反应可以优选在惰性气体如氮或氩下进行。
如果不希望以被保护状态进行进一步转化，为了得到式I化合物，保护基的随后除去在标准条件下发生，所述保护基例如是PG，例如叔丁氧羰基、苄基、9H-芴-9-基甲氧羰基或2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧羰基，另参见下文在“通用方法条件”中所提到的文献。例如，叔丁氧羰基在酸如氢卤酸如HCl的存在下、在适当溶剂如醚(如二烷)或醇(如异丙醇)中、在常规温度如室温下除去；苄基的除去可以例如如下完成：与氯甲酸乙酯在适当溶剂如甲苯中、在升高温度如80至110℃下反应，随后通过在碱如碱金属氢氧化物如氢氧化钾的存在下、在适当溶剂如醇如乙醇中、在升高温度如80至120℃下水解除去所得的乙氧羰基，或者通过在三元含氮碱如2，6-二甲基吡啶的存在下、在适当溶剂如卤代烃如二氯甲烷中经由三氟乙酸三甲基甲硅烷基酯的手段除去；2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧羰基的除去可以例如通过与四(低级烷基)氟化铵如四乙基氟化铵在适当溶剂或溶剂混合物中、例如卤代烃如二氯甲烷和/或腈如乙腈中、优选在升高温度、例如在回流条件下反应来实现，9H-芴-9-基甲氧羰基保护基的除去可以在仲胺、尤其是哌啶的存在下、在适当溶剂如卤代烃如二氯甲烷中、在0至50℃的优选温度、例如约室温下实现。
任选的反应和转化
式I化合物，或者其通过任意一种在先工艺直接获得的被保护形式(表示：如果需要转化的话，在上述缩合反应中或在重新引入保护基后不需要除去保护基)(其随后作为转化反应的原料也被包括在内，即使没有特别提及)，可以按照已知工艺被转化为不同的式I化合物，需要或希望时在除去保护基后如此。
当式I化合物中的R1是氢时，它可以通过与式IV化合物反应转化为相应的其中R1具有式I化合物中所给出的除氢以外的含义的化合物，
           R1*-Q           (IV)
其中R1*被定义为式I化合物中除氢以外的R1，且Q是离去基团(例如优选选自卤代基如氯、未取代或取代的芳基-磺酰氧基如甲苯磺酰氧基、未取代或取代的烷基磺酰氧基如甲基磺酰氧基或三氟甲基磺酰氧基，反应允许例如在碱如弱酸的碱金属盐、例如碱金属碳酸盐和/或碱金属碳酸氢盐、例如钠或钾的碳酸盐和/或钠或钾的碳酸氢盐(NaHCO3或KHCO3)的存在下、在适当溶剂如二烷和/或H2O中、在-20至50℃的优选温度、例如-5至30℃下发生)，或者其中Q是-CHO(如此则式IV化合物是醛类)，因而R1*是包括亚甲基在内的基团R1的补充部分(导致基团R1具有式R1*-CH2-结构)，例如在如下的还原性胺化条件下反应：反应优选在还原性胺化的常规条件下进行，例如在适当的氢化剂如氢的存在下、在催化剂或复合氢化物如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠的存在下、在适当溶剂如卤代烃如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷和任选的碳酸如乙酸中、在-10℃至50℃的优选温度、例如0℃至室温下进行。
羟基取代基，例如作为在被芳基R1、R2取代的烷基中的芳基的取代基或者在其它芳基取代基中，可以被转化为未取代或取代的烷氧基，例如通过与相应的未取代或取代的烷基卤化物(如碘化物)、在碱如碳酸钾的存在下、在适当溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中、例如在0℃至50℃的优选温度下反应来进行转化。
羧基取代基可以通过与相应的醇、例如C1-C7-链烷醇反应来转化为酯化的羧基，或者通过与相应的胺反应转化为酰胺化的羧基，例如在类似于上文式II化合物与式III化合物的缩合反应中所述的缩合条件下。
酯化的羧基取代基可以通过水解转化为游离羧基，例如在碱如氢氧化钾的存在下、在适当溶剂如四氢呋喃中、优选在升高温度、例如50℃至反应混合物的回流温度下来进行转化。
在有些情况下，转化反应优选采用式I化合物的被保护形式进行；随后的除去保护基可以如上文式II化合物与式III化合物之间的缩合反应和下文“通用方法条件”中所述来进行，得到相应的式I化合物。
具有至少一个成盐基团的式(I)化合物的盐可以以本身已知的方式制备。例如，具有酸性基团的式(I)化合物的盐可以例如通过将化合物用如下物质处理来形成：金属化合物，例如适宜有机羧酸的碱金属盐，例如2-乙基己酸的钠盐；有机碱金属或碱土金属化合物，例如相应的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，例如钠或钾的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐；相应的钙化合物；或者氨或适宜的有机胺，优选使用化学计量或仅仅是略微过量的成盐物质。式(I)化合物的酸加成盐以常规方式得到，例如通过将化合物用酸或适宜的阴离子交换试剂进行处理。可以形成含有酸性和碱性成盐基团、例如游离羧基和游离氨基的式(I)化合物的内盐，例如通过将盐如酸加成盐中和至等电点，例如采用弱酸或通过用离子交换剂处理来将其中和至等电点。
式I化合物的盐可以以常规方式转化为游离化合物；金属盐和铵盐可以例如通过用适宜的酸处理转化为游离化合物，酸加成盐可以例如通过用适宜的碱性试剂处理转化为游离化合物。在这两种情况下均可以使用适宜的离子交换剂。
立体异构体混合物、例如非对映异构体或对映异构体的混合物可以通过适当的分离方法以本身已知的方式分离为它们相应的异构体。例如，非对映异构体混合物可通过分步结晶、色谱法、溶剂分配和类似方法分离为它们的单一非对映异构体。所述分离可以在原料化合物之一的水平或者在式I化合物本身的水平上发生。对映异构体可以通过形成非对映异构的盐来分离，例如通过与对映异构纯的手性酸形成盐或者通过采用具有手性配体的色谱底物的色谱法、例如HPLC来分离。
中间体和终产物可以按照标准方法进行后处理和/或纯化，例如利用色谱方法、分配方法、(重)结晶法等。在实施例中可以找到一些还能类似地用于其它化合物的可能方法。
原料
在随后的原料(该术语还包括中间体)及其合成的描述中，如果在其它方面没有直接指出或在上下文中指出的话，R1、R2、R2*、R11、W和PG具有上文(尤其是式I、II、III或IV化合物)或实施例中关于单独的原料或中间体所给出的含义。保护基如果没有具体提及的话可以在适当的步骤或阶段被引入和除去，以防止官能团(其反应在相应的反应步骤中是不希望的)参与反应，采用保护基、它们的引入方法和它们的除去方法如上下文所述，例如在“通用方法条件”中提到的参考文献中所述。本领域技术人员将能够容易地确定保护基是否是有用和需要的以及哪些保护基是有用和需要的，并且能够容易地确定在哪个阶段引入、交换和/或除去保护基是适当的。
其中R11是氢的式II化合物可以例如如下制备：将式V的四氢吡啶化合物还原为相应的其中R11是氢的式II化合物，
Figure S200680025972XD00351
其中Alk是醇的部分，例如甲基或乙基。还原反应可以在常规条件下发生，例如(i)采用氢，在贵金属催化剂的存在下，例如在分散体中的贵金属催化剂、例如披钯炭，或者采用均质催化剂、例如Pd(OAc)2，在适当溶剂、例如醇、例如乙醇或者N-甲基吡咯烷酮或者其两种或多种的混合物中，优选的温度为0至50℃、例如室温；(ii)在复合氢化物、尤其是硼氢化钠和例如NiCl2的存在下，在适当溶剂、例如醇中，例如在-30至30℃的温度下；或者(iii)在还原性金属、例如Mg的存在下，在适当溶剂、例如醇、例如甲醇中，在-20至40℃的温度下；得到式VI化合物，
然后其可以优选被水解为相应的式II化合物，如果需要的话在差向异构化下进行，其中羧基和W以上述式IA中R1R2N-C(＝O)-和W的构型存在，被转化为相应的式II化合物，例如(i)在式MetOAlk醇化物的存在下，其中Met优选是碱金属如Na，且Alk如式V中所定义，在适当溶剂、例如相应的醇AlcOH、例如甲醇或乙醇的存在下以实现差向异构化，然后用水水解，例如在30至80℃的升高温度下或者在回流下，或者(ii)通过加入金属氢氧化物如氢氧化钾、在水的存在下、在升高温度、例如50℃至混合物的回流温度下。
式V的四氢吡啶化合物可以例如如下制备：使式VII化合物
Figure S200680025972XD00362
其中L是离去基团，例如如式IV化合物中所述，且其它部分具有式V化合物中所述的含义，
与式VIII化合物反应，
      W-X          (VIII)
其中W如式I化合物中所述，且X是-B(OH)2或-B(OY)2，其中两个Y一起构成亚甲基、亚乙基或者被至多四个甲基部分取代的相应的桥，例如频哪醇硼酸酯基团，或者是如式III化合物中所定义的离去基团，该反应在常规的反应条件下进行，例如，如果反应采用其中L是离去基团的式VH化合物和其中X是-B(OH)2或-B(OY)2的式VIII化合物发生，则L优选是卤代基(例如溴或碘)或三氟甲基磺酰氧基，并且反应优选在适当溶剂如二烷中、在有或无水、碱性缓冲物质(例如磷酸钾或碳酸钾)和催化剂(例如Pd(PPh3)4)的存在下、优选在升高温度、例如50℃至混合物的回流温度发生。当反应采用其中L是羟基的式VII化合物和其中X是离去基团的式VIII化合物发生时，则离去基团优选是卤代基(例如溴或碘)，并且偶联反应优选在碱如碳酸钾的存在下、在适当溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中、优选在升高温度、例如30至80℃下发生。保护基的除去可以如上文在式II与III化合物反应后的保护基除去中和下文在“通用方法条件”中所述的那样进行。
羟基R11可以在各阶段被引入原料中，例如在(优选被适当保护的)式VI化合物，例如通过用强碱处理以除去氢使得被R11取代，例如六甲基二硅胺基锂(hexamethyldisialazide，LHMDS)或优选二异丙基氨基锂，在四氢呋喃中，在低温、例如-100至-50℃、例如-78℃下，继之以氧化，例如按照Davis加入氧杂氮杂环丙烷衍生物(例如2-叔丁氧羰基-3-三氯甲基-氧杂氮杂环丙烷或2-(苯基磺酰基或甲苯磺酰基)-3-苯基-氧杂氮杂环丙烷或(例如对于立体选择性合成而言)(+)-或(-)-(樟脑磺酰基)氧杂氮杂环丙烷)，得到相应的羟基化合物，例如参见Julia Marc.；Bulletin de la Societe Chimique deFrance，1996，15-24。
羟基R11然后可以按照标准工艺进一步被酯化或醚化，得到其中R11是卤代基、C1-C7-烷氧基、卤代-C1-C7-烷氧基或氰基的相应化合物。
或者，式VI化合物可以用刚才提到的强碱进行处理，然后与C1-C7-烷基卤化物、环烷基卤化物、甲苯磺酸卤代-C1-C7-烷基酯或甲苯磺酸卤代环烷基酯反应，从而引入相应的C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、环烷基或卤代环烷基部分，例如参见Taylor，G.Marc.；Tetrahedron Letters，1996，1297-1300和Coppola，Gary M.；Bioorganic and Medicinal ChemistryLetters，2002，2439-2442。
式III化合物可以例如如下制备：使式IX氨基化合物
     R1-NH2         (IX)
其中R1如式I化合物中定义，
与式X的醛反应，
     R2*-CHO        (X)
其中R2*是包括亚甲基在内的基团R2的补充部分(导致基团R2具有式R2*-CH2-结构)，例如在如下的反应条件下进行：相应的反应(还原性胺化)可以在常规条件下发生，例如在适当的氢化剂如氢的存在下、在催化剂或复合氢化物如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠的存在下、在适当溶剂如卤代烃如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷和/或醇如甲醇以及任选的碳酸如乙酸中、在-10℃至50℃的优选温度、例如0℃至室温下发生。
在其中R2*是在环中包含NH的杂环基、例如吲哚基的式X化合物中，可以通过与相应的(未取代或取代的烷基)-卤化物或-甲苯磺酸酯反应使H被未取代或取代的烷基所代替，例如在碱如钠或钾的氢化物、相应的卤盐如碘化钾和适当的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺等的存在下、在例如-10至50℃、例如0至25℃的温度下反应，得到具有与N键合的未取代或取代的烷基的相应式X化合物。
等同地，在其中W是包含NH作为环要素的多环杂环基的式VIII化合物中，可以通过相应的未取代或取代的烷基-卤化物如溴化物的反应使H被未取代或取代的烷基、例如(C1-C7-烷氧基-单-或二取代的苯基)-C1-C7-烷基所代替，该反应在与刚才在上一段落中对式X化合物所提到的条件相当的条件下进行。
其中W如式I化合物中所述且X是-B(OY)2的式VIII化合物可以由相应的式VIII*化合物通过与式XI化合物的反应来制备，
     W-X*          (VIII*)
其中X*是卤代基，例如溴，
    (YO)2B-B-(OY)2      (XI)
其中Y如上所述，
该反应在碱(例如碱金属乙酸盐，如乙酸钾)和适当催化剂(例如PdCl2(dppf))的存在下、在适当溶剂(例如二甲基亚砜)中以及在常规的温度条件、例如0至50℃、例如室温下进行。
式X化合物可以如下得到：在适当条件下使相应的式XII羟基亚甲基前体被还原，
         R2*-CH2-OH           (XII)
例如在二氧化锰和适当溶剂(例如酯，例如乙酸乙酯)的存在下、在适当温度、例如20至80℃、例如约60℃下被还原。
式XII羟基亚甲基化合物可以例如由式XIII碳酸酯通过在适当条件下还原来获得，
         R2*-COOAlk          (XIII)
其中Alk是醇的部分，例如甲基或乙基，
例如在适当的复合氢化物(例如氢化铝锂)的存在下、在常规溶剂(例如环状醚，例如四氢呋喃)中、在约-30至50℃、例如约0℃的温度下进行。
在其中R2*是携带羟基亚甲基(和可能的其它取代基)的取代的芳基的式X或XIII化合物中，羟基亚甲基可以与未取代或取代的烷基甲苯磺酸酯、例如C1-C7-烷氧基-C1-C7-甲苯磺酸酯反应，该反应例如在碱(例如钠或钾的氢化物)、相应的卤盐(例如碘化钾)和适当的溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺)等的存在下、在例如-10至50℃、例如0至25℃的温度下进行，得到相应的式X或XIII化合物，其携带具有相应的未取代或取代的烷氧基-甲基取代基、例如C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-甲基取代基的(进一步未取代或取代的)芳基。
其它原料，例如式III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII或XIII原料，是本领域已知的，可以按照本领域已知的方法制备和/或可以自商业途径获得，或者它们可以类似于下文实施例所述的方法来制备。
通用方法条件
下列条件通常应用于上下文提及的所有方法，而上下文具体提及的反应条件是优选的：
在上下文提及的任意反应中，在适当或需要时可以使用保护基(即使没有特别提到)以保护不打算参与所给出反应的官能团，它们可以在适当或希望的阶段被引入和/或除去。因此，将包含使用保护基的反应包括在内是可能的，无论在本说明书中在描述反应时是否特别提到保护和/或去保护。
在本文公开的范围内，只有不是特定的所需式I终产物的组成部分并且容易除去的基团才被称为“保护基”，上下文另有指示除外。官能团被这类保护基所保护、保护基本身以及适于它们的引入和除去的反应在例如标准参考著作中有描述，例如J.F.W.McOmie，“有机化学中的保护基”(Protective Groups in Organic Chemistry，Plenum出版社，伦敦和纽约，1973)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“有机合成中的保护基”(ProtectiveGroups in Organic Synthesis，第3版，Wiley，纽约，1999)；“肽类”(The Pep-tides；第3卷，E.Gross和J.Meienhofer编辑，学术出版社，伦敦和纽约，1981)；“有机化学方法”(Methoden der organischen Chemie，Houben Weyl，第4版，第15/I卷，Georg Thieme Verlag，斯图加特，1974；H.-D.Jakubke和H.Jeschkeit，“氨基酸、肽和蛋白质”(Aminosuren，Peptide，protein，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach和巴塞尔，1982)；和JochenLehmann，“碳水化合物化学：单糖及衍生物”(Chemie der Kohlenhydrate：Monosaccharide und Derivate，Georg Thieme Verlag，斯图加特，1974)。保护基的特征是它们能够被容易地除去(即没有发生不希望的次级反应)，例如通过溶剂解、还原、光解或者在生理条件下(例如酶裂解)除去。
所有上述方法步骤均可以在本身已知的反应条件下进行，优选特别提及的那些反应条件，不存在或者通常存在溶剂或稀释剂，优选对所用试剂而言是惰性的并且可溶解它们的溶剂或稀释剂；不存在或存在催化剂、缩合或中和剂，例如离子交换剂，如阳离子交换剂，例如H+型阳离子交换剂，这取决于反应和/或反应物的性质；在降低的、正常的或升高的温度下，例如约-100℃至约190℃的温度，优选约-80℃至约150℃的温度，例如-80℃至-60℃、室温、-20℃至40℃或回流温度；在大气压下或者在密封的容器中，如果适当的话在压力下，和/或在惰性气氛中，例如在氩或氮气氛下。
可以从中选择适合于任意特定反应的那些溶剂的溶剂包括特别提及的那些，或者例如水；酯，如低级烷基-低级链烷酸酯，例如乙酸乙酯；醚，如脂族醚，例如乙醚，或环状醚，例如四氢呋喃或二烷；液体芳族烃，如苯或甲苯；醇，如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇；腈，如乙腈；卤代烃，如二氯甲烷或氯仿；酰胺，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；碱，如杂环含氮碱，例如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮；羧酸酸酐，如低级链烷酸酸酐，例如乙酸酐；环状、直链或支链烃，如环己烷、己烷或异戊烷；或者这些溶剂的混合物，例如水溶液，方法描述中另有说明者除外。这类溶剂混合物还可用于后处理如色谱法或分配中。
本发明还涉及下述形式的方法：其中，在方法的任意阶段可作为中间体得到的化合物被用作原料并进行剩余的方法步骤；或其中，原料在反应条件下生成或者以衍生物的形式、例如以被保护的形式或以盐的形式被使用，或者可根据本发明的方法得到的化合物在方法条件下生成并原位进一步加工。在本发明的方法中，优选使用那些产生作为优选所描述的式(I)化合物的原料。特别优选的是与实施例中所述反应条件等同或类似的反应条件。本发明还涉及本文所述的新的原料化合物和中间体，尤其是生成新的式I化合物或本文中作为优选所提及的式I化合物的那些。
药物用途、药物制剂和方法
如上所述，式I化合物是肾素活性的抑制剂，因而可用于治疗高血压、动脉粥样硬化、不稳定型冠状动脉综合征、充血性心力衰竭、心脏肥大、心脏纤维化、梗塞后心肌病、不稳定型冠状动脉综合征、舒张功能障碍、慢性肾疾病、肝纤维化、糖尿病所致的并发症(如肾病、血管病和神经病)、冠状血管疾病、血管成形术后再狭窄、眼内压升高、青光眼、异常血管生长和/或醛固酮过多和/或其它认知受损、阿尔茨海默氏病、痴呆、焦虑状态和认知紊乱等。高血压，至少作为所治疗的疾病的成员之一，是尤其是优选的，表示可以治疗(预防性和/或治疗性地)单独或与一种或多种(尤其是所提到的)其它疾病组合的高血压。
本发明还提供了药物组合物，包含治疗有效量的单独或与一种或多种可药用载体组合的具有药理活性的式I化合物。
本发明的药物组合物是适于经肠如口服或直肠、透皮和胃肠道外施用于哺乳动物、包括人来抑制肾素活性并且适于治疗与(尤其是不适当的)肾素活性相关的病症的那些。这类病症包括高血压、动脉粥样硬化、不稳定型冠状动脉综合征、充血性心力衰竭、心脏肥大、心脏纤维化、梗塞后心肌病、不稳定型冠状动脉综合征、舒张功能障碍、慢性肾疾病、肝纤维化、糖尿病所致的并发症(如肾病、血管病和神经病)、冠状血管疾病、血管成形术后再狭窄、眼内压升高、青光眼、异常血管生长和/或醛固酮过多和/或其它认知受损、阿尔茨海默氏病、痴呆、焦虑状态和认知紊乱等。尤其优选包括高血压的疾病，更尤其是高血压本身，其中采用药物组合物进行的治疗或者是式I化合物在其合成中的应用就预防和/或(优选)治疗而言是有用的。
因而，具有药理活性的式I化合物可用于制备药物组合物，所述组合物包含与适于经肠或胃肠道外应用的赋形剂或载体联合或混合的有效量的式I化合物。优选包含活性成分以及下述物质的片剂和明胶胶囊剂：
a)稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁或钙和/或聚乙二醇；就片剂而言，还含有
c)粘合剂，例如硅酸铝镁、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的话，和
d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐或者泡腾合剂；和/或
e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
可注射组合物优选是等张水溶液或混悬剂，栓剂有利地由脂肪乳液或混悬剂制备。
所述组合物可以被灭菌和/或含有助剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。另外，它们还可以含有其它有治疗价值的物质。所述组合物分别按照常规的混合、造粒或包衣方法制备，含有约0.1-75％，优选约1-50％的活性成分。
适于透皮应用的制剂包括治疗有效量的本发明化合物和载体。有利的载体包括可吸收的药理学上可接受的溶剂以有助于穿过宿主皮肤。典型地，透皮装置是绷带剂的形式，其包含背衬膜、含有化合物和任选的载体的贮库、任选的速率控制屏障以将化合物以受控制的和预定的速率历经延长的时间递送至宿主皮肤，以及确保装置在皮肤上的手段。
因此，本发明提供用于治疗通过肾素活性介导的病症的如上所述的药物组合物，所述病症优选是高血压、动脉粥样硬化、不稳定型冠状动脉综合征、充血性心力衰竭、心脏肥大、心脏纤维化、梗塞后心肌病、不稳定型冠状动脉综合征、舒张功能障碍、慢性肾疾病、肝纤维化、糖尿病所致的并发症(如肾病、血管病和神经病)、冠状血管疾病、血管成形术后再狭窄、眼内压升高、青光眼、异常血管生长和/或醛固酮过多和/或其它认知受损、阿尔茨海默氏病、痴呆、焦虑状态和认知紊乱等，以及使用它们的方法。
药物组合物可以含有治疗有效量的单独或者与其它治疗剂组合的如本文所定义的式I化合物，例如治疗剂各自为本领域所报道的有效治疗剂量。这类治疗剂包括：
a)抗糖尿病剂，例如胰岛素、胰岛素衍生物和模拟物；胰岛素促分泌剂，例如磺脲类，如格列吡嗪、格列本脲和亚莫利阿玛尔；促胰岛素磺脲受体配体，例如氯茴苯酸类(meglitinides)，如那格列奈和瑞格列奈；过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)配体；蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂，例如PTP-112；GSK3(糖原合成酶激酶-3)抑制剂，例如SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441和NN-57-05445；RXR配体，例如GW-0791和AGN-194204；钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白抑制剂，例如T-1095；糖原磷酸化酶A抑制剂，例如BAY R3401；双胍类，例如二甲双胍；α-糖苷酶抑制剂，例如阿卡波糖；GLP-1(胰高血糖素样肽-1)、GLP-1类似物如Exendin-4和GLP-1模拟物；DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制剂，例如LAF237；
b)降血脂剂，例如3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，例如洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、维洛他汀(velostatin)、氟伐他汀、达伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀和rivastatin；角鲨烯合成酶抑制剂；FXR(法呢醇X受体，farnesoidX receptor)和LXR(肝X受体)配体；考来烯胺；贝特类(fibrates)；烟酸和阿司匹林；
c)抗肥胖剂，例如奥利司他；和
d)抗高血压剂，例如髓袢利尿剂，例如依他尼酸、呋塞米和托塞米；血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，例如贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-ATP酶膜泵抑制剂，例如地高辛；中性内肽酶(NEP)抑制剂；ACE/NEP抑制剂，例如奥马曲拉、山帕曲拉和法西多曲；血管紧张素II拮抗剂，例如坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和缬沙坦，特别是缬沙坦；β-肾上腺素能受体阻滞剂，例如醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、索他洛尔和噻吗洛尔；影响收缩力的物质，例如地高辛、多巴酚丁胺和米力农；钙通道阻滞剂，例如氨氯地平、苄普地尔、地尔硫、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和维拉帕米；醛固酮受体拮抗剂；和醛固酮合成酶抑制剂。
Patel Mona在Expert Opin Investig Drugs，2003，12(4)，623-633，图1至7中描述了其它具体的抗糖尿病化合物，该文献引入本文作为参考。式I化合物可以与其它活性成分同时或者在其之前或之后通过相同或不同施用途径分别或者在同一药物制剂中一起施用。
由代码号、通用名称或商标名确定的治疗物质的结构可取自标准著作“默克索引”(The Merck Index)的现行版本或者数据库例如PatentsInternational(例如IMS World Publications)。其相应内容引入本文作为参考。
因此，本发明提供了药物产品或组合物，其包含单独或与治疗有效量的其它治疗物质组合的治疗有效量的式I化合物，所述其它治疗物质优选选自抗糖尿病剂、降血脂剂、抗肥胖剂或抗高血压剂，最优选选自上述的抗糖尿病剂、抗高血压和降血脂剂。
本发明还涉及用作药品的如上所述的药物组合物。
本发明还涉及如上所述的药物组合物或组合在制备药物中的用途，所述药物用于治疗由(尤其是不适当的)肾素活性介导的病症，优选高血压、动脉粥样硬化、不稳定型冠状动脉综合征、充血性心力衰竭、心脏肥大、心脏纤维化、梗塞后心肌病、不稳定型冠状动脉综合征、舒张功能障碍、慢性肾疾病、肝纤维化、糖尿病所致的并发症(如肾病、血管病和神经病)、冠状血管疾病、血管成形术后再狭窄、眼内压升高、青光眼、异常血管生长和/或醛固酮过多和/或其它认知受损、阿尔茨海默氏病、痴呆、焦虑状态和认知紊乱等。
因而，本发明还涉及用作药物的式I化合物，式I化合物在制备用于预防和/或治疗由(尤其是不适当的)肾素活性介导的病症的药物组合物中的用途，以及用于由(尤其是不适当的)肾素活性介导的病症的药物组合物，其包含式I化合物或其可药用盐以及可药用稀释剂或载体材料。
本发明还提供了预防和/或治疗由(尤其是不适当的)肾素活性介导的病症的方法，该方法包括将治疗有效量的式I化合物施用于需要这类治疗的温血动物、尤其是人。
对于约50-70kg的哺乳动物的单位剂量可以含有约1mg至1000mg、有利地约5-600mg的活性成分。活性化合物的治疗有效剂量依赖于温血动物(尤其是哺乳动物，更尤其是人)的种属、体重、年龄和个体状况、施用方式和所涉及的化合物。
按照上述，本发明还提供了包含治疗组合的药物产品，例如药盒、成套药盒，例如用于如本文所述的任意方法，其包含式I化合物或其可药用盐，与包含至少其它治疗物质的至少一种药物组合物伴随或依次使用，所述的其它治疗物质优选选自抗糖尿病剂、降血脂剂、抗肥胖剂或抗高血压剂。药盒可以包含其施用说明书。
类似地，本发明提供了成套药盒，其包含：(i)包含本发明的式I化合物的药物组合物；和(ii)包含选自抗糖尿病剂、降血脂剂、抗肥胖剂、抗高血压剂的化合物或其可药用盐的药物组合物；为组分(i)至(ii)的两个独立单位的形式。
同样，本发明提供了如上所定义的方法，该方法包括共同施用、例如伴随地或依次施用治疗有效量的式I化合物或其可药用盐和至少第二种药物物质，所述第二种药物物质优选是抗糖尿病剂、降血脂剂、抗肥胖剂或者抗高血压剂，例如如上所示。
优选本发明的化合物施用于需要其的哺乳动物。
优选本发明的化合物用于治疗对(尤其是不适当的)肾素活性的调节有响应的疾病，尤其是一种或多种上面提到的特定疾病。
最后，本发明提供了其中包括施用式I化合物与治疗有效量的抗糖尿病剂、降血脂剂、抗肥胖剂或抗高血压剂的组合的方法或用途。
最终，本发明提供了其中包括施用如本文所述的药物组合物形式的式I化合物的方法或用途。
上述性质可以采用有利的哺乳动物如小鼠、大鼠、兔、狗、猴或所分离的器官、组织及其制备物在体外和体内试验中得以证明。所述化合物可以以溶液形式、例如优选水溶液形式体外应用，以及经肠、胃肠道外、有利地经静脉内体内应用，例如作为混悬剂或在水溶液中。体外浓度水平可以为约10-3摩尔至10-10摩尔浓度。体内治疗有效量根据施用途径可以为约0.001至500mg/kg，优选约0.1至100mg/kg。
如上所述，本发明的化合物具有酶抑制性质。具体而言，它们抑制天然酶——肾素的作用。肾素由肾脏进入血液，在那里进行血管紧张素原的裂解、十肽血管紧张素I的释放，血管紧张素I然后在肺、肾脏和其它器官中裂解生成八肽血管紧张素II。所述八肽通过动脉血管收缩直接地和通过从肾上腺释放钠离子潴留激素醛固酮(伴有细胞外液量的增加，其增加可归因于血管紧张素II的作用)间接地增高血压。肾素酶活性的抑制剂导致血管紧张素I的产生减少，因而产生较少量的血管紧张素II。该活性肽激素的浓度减少是肾素抑制剂降压效应的直接原因。
肾素抑制剂的作用可以尤其通过在各种系统(人血浆、纯化人肾素以及合成或天然肾素底物)中测定血管紧张素I产生减少的体外试验以实验得以证明。
尤其可以采用下列体外试验：
将7.5nM浓度的重组人肾素(在中国仓鼠卵巢细胞中表达，采用标准方法纯化)与不同浓度的供试化合物在0.1M Tris-HCl缓冲液(pH7.4)中于室温温育1小时，所述缓冲液含有0.05M NaCl、0.5mM EDTA和0.05％CHAPS。加入合成的肽底物Arg-Glu(EDANS)-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Thr-Lys(DABCYL)-Arg9至终浓度为2μM，在微量板分光荧光计中记录荧光的增加，激发波长为350nm，发射波长为500nm。由肾素活性抑制百分数作为供试化合物浓度的函数计算出IC50值(荧光共振能量转移(FRET)分析法)。在本测定中，式I化合物优选能够显示出1nM至20μM的IC50值。
或者，将0.5nM浓度的重组人肾素(在中国仓鼠卵巢细胞中表达，采用标准方法纯化)与不同浓度供试化合物在0.1M Tris-HCl缓冲液(pH7.4)中于37℃温育2小时，所述缓冲液含有0.05M NaCl、0.5mM EDTA和0.05％CHAPS。加入合成的肽底物Arg-Glu(EDANS)-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Thr-Lys(DABCYL)-Arg9至终浓度为4μM，在微量板分光荧光计中记录荧光的增加，激发波长为340nm，发射波长为485nm。由肾素活性抑制百分数作为供试化合物浓度的函数计算出IC50值(荧光共振能量转移(FRET)分析法)。在本测定中，式I化合物优选能够显示出1nM至20μM的IC50值。
在另一种测定法中，将掺有0.8nM重组人肾素(在中国仓鼠卵巢细胞中表达，采用标准方法纯化)的人血浆与不同浓度供试化合物在0.1MTris/HCl缓冲液(pH7.4)中于37℃温育2小时，所述缓冲液含有0.05MNaCl、0.5mM EDTA和0.025％(w/v)CHAPS。加入合成的肽底物Ac-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Asn-Lys-[DY-505-X5]至终浓度为2.5μM。加入过量阻滞性抑制剂终止酶反应。通过毛细管电泳分离反应产物，通过在505nM波长处进行分光光度测量进行定量。由肾素活性抑制百分数作为供试化合物浓度的函数计算出IC50值。在本测定中，式I化合物优选能够显示处1nM至20μM的IC50值。
在另一种测定法中，将0.8nM浓度的重组人肾素(在中国仓鼠卵巢细胞中表达，采用标准方法纯化)与不同浓度供试化合物在0.1M Tris/HCl缓冲液(pH7.4)中于37℃温育2小时，所述缓冲液含有0.05M NaCl、0.5mMEDTA和0.025％(w/v)CHAPS。加入合成的肽底物Ac-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Asn-Lys-[DY-505-X5]至终浓度为2.5μM。加入过量阻滞性抑制剂终止酶反应。通过毛细管电泳分离反应产物，通过在505nM波长处进行分光光度测量进行定量。由肾素活性抑制百分数作为供试化合物浓度的函数计算出IC50值。在本测定中，式I化合物优选能够显示处1nM至20μM的IC50值。
在盐缺乏的动物中，肾素抑制剂引起血压降低。人肾素可能不同于其它物种的肾素。为了测试人肾素的抑制剂，可以使用灵长类，例如狨猴(Callithrix jacchus)，因为人肾素和灵长类肾素在酶活性区基本上是同源的。尤其可以采用下述体内试验：
式I化合物可以如文献中所述在灵长类中进行体内测试(例如参见Schnell CR等人，Measurement of blood pressure and heart rate bytelemetry in conscious，unrestrained marmosets.Am J Physiol 264(HeartCirc Physiol 33).1993：1509-1516；或者Schnell CR等人，Measurement ofblood pressure，heart rate，body temperature，ECG and activity bytelemetry in conscious，unrestrained marmosets.第五次FELASA讨论会记录：Welfare and Science.Eds BRIGHTON.1993)。
下列实施例除了表示本发明的优选实施方案外，还起到非限制性地解释说明本发明的作用。
5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-苯并呋喃来自MAYBRIDGE，喹啉-6-硼酸来自ASYMCHEM，3-喹啉硼酸来自ACROS。所有其它硼酸来自ALDRICH。
缩写
Ac    乙酰基
aq.   水溶液，含水的
Boc         叔丁氧羰基
盐水        饱和氯化钠溶液
Celite      Celite公司用于过滤助剂的商标，以硅藻土为基础
conc.       浓的
DCM         二氯甲烷
DIEA        N，N-二异丙基乙胺
DMF         N，N-二甲基甲酰胺
DMSO        二甲基亚砜
DMT-MM      4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基氯化吗啉
EDC         1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
ES-MS       电雾化质谱法
二乙醚      乙醚
EtOAc       乙酸乙酯
h           小时
HOAt        1-羟基-7-氮杂苯并三唑
HPLC        高压液相色谱法
iPr         异丙基
LAH         氢化铝锂
Me          甲基
min         分钟
mL          毫升
MOMCl       甲氧基甲基氯
MS          质谱法
MsCl        甲基磺酰氯
n-Hex       正己基
NaOMe       甲醇钠
NMR         核磁共振
Ph          苯基
RT          室温
TBTU    O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基铵四氟硼酸盐
TFA     三氟乙酸
THF     四氢呋喃
TMS     三甲基甲硅烷基
TMSOTf  三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯
WSCD    ＝EDC
tRet   HPLC保留时间，以分钟计，根据HPLC条件测定
合成
使用硅胶(Merck；40-63μm)进行快速色谱法。就薄层色谱法而言，使用预涂覆的硅胶(Merck 60 F254；Merck KgaA，Darmstadt，德国)平板。采用四甲基硅烷作为内标，在Bruker DXR 400分光计上进行1NMR测量。化学位移(δ)以四甲基硅烷下移的ppm表示。利用Fisons Instruments VGPlatform II获得电雾化质谱。采用可自商业获得的溶剂和化学品用于合成。
HPLC条件
柱子：Nucleosil 100-3C18HD，125×4.0mm
流速：1.0mL/分钟
流动相：A)TFA/水(0.1/100，v/v)，B)TFA/乙腈(0.1/100，v/v)
梯度：7分钟从20％B至100％B的线性梯度
检测：UV 254nm
HPLC条件可以由在实施例中给出的TRet值的下标前缀所确定。
在下列实施例中，仅显示一种(优选的)构型，但事实上存在对映异构体混合物。单一对映异构体可例如通过采用形成手性离子的对映异构纯的盐形成的非对映异构的盐的经典结晶或者通过手性色谱法获得。
通用流程
中间体INT2、INT3、INT4作为外消旋混合物获得，或者采用适当的手性胺(例如辛可尼丁、辛可宁、奎宁或奎尼丁)使INT2进行旋光拆分得到相应的对映异构纯的INT2。INT3或终产物INT4可以通过常规技术如手性色谱法分离为纯的对映异构体。
实施例1：
Figure S200680025972XD00512
在0℃下，将中间体1.1(127mg，0.21mmol)与2，6-二甲基吡啶(86μL，0.74mmol)在DCM(3mL)中的混合物用TMSOTf(96μL，0.53mmol)处理。搅拌30分钟后，加入饱和NaHCO3水溶液和MeOH。然后加入EtOAc，将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，在真空中蒸发。将残余物进行硅胶快速色谱法，得到实施例1，为白色固体；ES-MS：M+H＝502；HPLC：tRet＝3.50分钟
中间体1.1：
Figure S200680025972XD00521
将中间体1.4(153mg，0.42mmol)、中间体1.2(131mg，0.51mmol)、EDC(121mg，0.63mmol)与HOAt(86mg，0.63mol)在DMF(1.5mL)中的混合物在60℃下搅拌1.5h。加入H2O和Et2O，将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，在真空中蒸发。将残余物进行硅胶快速色谱法(己烷/乙酸乙酯)，得到中间体1.1，为白色无定形物；ES-MS：M+H＝602；HPLC：tRet＝5.55分钟
中间体1.2：
Figure S200680025972XD00522
将中间体1.3(780mg，3.6mmol)、环丙基胺(410mg，7.2mmol)、AcOH(0.5mL)与NaBH(OAc)3(1.1g，5.4mmol)在DCM(3mL)与MeOH(1mL)中的混合物在0℃和N2下搅拌。在RT下搅拌1h后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭，用DCM萃取。合并有机相，用H2O、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。减压浓缩，经硅胶快速色谱法处理，得到中间体1.2，为黄色的油；ES-MS：M+H＝202；HPLC：tRet＝2.67分钟
中间体1.3：
在0℃和N2下，向吲哚-3-甲醛(1.0g，6.9mmol)、甲苯-4-磺酸3-甲氧基-丙基酯(2.1g，9.0mmol)与KI(1.1g，7.0mmol)在DMF(15mL)中的混合物中加入NaH(320mg，7.5mmol)。在50℃下搅拌4h后，向反应混合物中加入H2O，然后用EtOAc萃取。合并有机相，用H2O、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。减压浓缩，经硅胶快速色谱法处理，得到中间体1.3，为无色的油；ES-MS：M+H＝218，HPLC：tRet＝3.18分钟
中间体1.4：
Figure S200680025972XD00531
向中间体1.5(672mg，1.88mmol)在二烷(3.8mL)中的溶液中加入8NKOH(3.8mL)。回流2h后，将反应混合物冷却至RT，缓慢加入柠檬酸调节至弱酸性pH，用EtOAc萃取。合并有机相，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)。减压浓缩，经硅胶快速色谱法纯化，得到中间体1.4，为白色无定形物；ES-MS：M-tBu＝306；HPLC：tRet＝4.22分钟
中间体1.5：
Figure S200680025972XD00532
在0℃和N2下，向中间体1.6(834mg，2.23mmol)在MeOH(22.3mL)中的溶液中加入Mg(651mg，26.8mmol)。在RT下搅拌过夜后，将反应混合物通过Celite垫过滤，用EtOAc稀释。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)。然后减压浓缩。将残余物和NaOMe(2.0mL，25wt％MeOH溶液，9.28mmol)溶于MeOH。加入H2O后，反应混合物用EtOAc萃取。合并有机相，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)。减压浓缩，得到中间体1.5，为白色无定形物；ES-MS：M-tBu＝320；HPLC：tRet＝4.91分钟
中间体1.6：
Figure S200680025972XD00541
将4-三氟甲磺酰氧基-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯3-甲基酯(1.84g，4.73mmol)(例如参见WO 2004/002957或US 2003/216441)、1-苯并噻吩硼酸(1.01g，5.67mmol)、K3PO4(1.20g，5.68mmol)与Pd(PPh3)4(546mg，0.47mmol)在二烷(19mL)与H2O(3.8mL)中的混合物在60℃下搅拌2h。加入H2O后，反应混合物用EtOAc萃取。合并有机相，用H2O、盐水洗涤，干燥(MgSO4)。减压浓缩，经硅胶快速色谱法处理，得到中间体1.6，为白色无定形物；ES-MS：M-tBu＝318；HPLC：tRet＝4.89分钟
实施例2：
Figure S200680025972XD00542
类似于实施例1的制备，通过中间体2.1(210mg，0.33mmol)的去保护，合成实施例2。白色固体；ES-MS：M+H＝536；HPLC：tRet＝3.67分钟
中间体2.1：
Figure S200680025972XD00543
类似于中间体1.1的制备，通过中间体2.2(200mg，0.50mmol)和中间体1.2(170mg，0.66mmol)的缩合，合成中间体2.1。白色固体；ES-MS：M+H＝636；HPLC：tRet＝5.67分钟
中间体2.2：
Figure S200680025972XD00551
类似于中间体1.5和1.4的制备，通过中间体2.3(2.15g，5.13mmol)的1，4-还原、差向异构化和水解，合成中间体2.2。白色固体；ES-MS：M-tBu＝340；HPLC：tRet＝4.49分钟
中间体2.3：
Figure S200680025972XD00552
类似于中间体1.6的制备，通过4-三氟甲磺酰氧基-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯3-甲基酯(2.0g，5.13mmol)和二苯并呋喃-4-硼酸(1.41g，6.68mmol)的缩合，合成中间体2.3。无色固体；ES-MS：M+H＝352；HPLC：tRet＝5.07分钟
实施例3：
Figure S200680025972XD00553
类似于实施例1的制备，通过中间体3.1(114mg，0.16mmol)的去保护，合成实施例3。白色固体；ES-MS：M+H＝635；HPLC：tRet＝3.82分钟
中间体3.1：
Figure S200680025972XD00561
类似于中间体1.1的制备，通过中间体3.2(152mg，0.31mmol)和中间体1.2(95mg，0.37mmol)的缩合，合成中间体3.1。白色无定形物；ES-MS：M+H＝735；HPLC：tRet＝5.53分钟
中间体3.2：
Figure S200680025972XD00562
类似于中间体1.4的制备，通过中间体3.3(158mg，0.31mmol)的水解，合成中间体3.2。白色无定形物；ES-MS：M-tBu＝439；HPLC：tRet＝4.49分钟
中间体3.3：
Figure S200680025972XD00563
类似于中间体1.5的制备，通过中间体3.4(164mg，0.32mmol)的1，4-还原和差向异构化，合成中间体3.3。白色固体；ES-MS：M-tBu＝453；HPLC：tRet＝5.05分钟
中间体3.4：
类似于中间体1.5的制备，进行中间体3.5(250mg，0.51mmol)的1，4-还原。然后将粗产物、3，5-二甲氧基苄基溴(231mg，1.0mmol)与NaH(30mg，0.75mmol)在DMF(3mL)中的混合物在0℃下搅拌2h。加入H2O后，反应混合物用EtOAc萃取。合并有机相，用H2O、盐水洗涤，干燥(MgSO4)。减压浓缩，经硅胶快速色谱法处理，得到中间体3.4，为白色无定形物；ES-MS：M-tBu＝453；HPLC：tRet＝5.03分钟
中间体3.5：
Figure S200680025972XD00572
类似于中间体1.6的制备，通过4-三氟甲磺酰氧基-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯3-甲基酯(1.08g，2.77mmol)和1-(苯基磺酰基)-3-吲哚硼酸(1.0g，3.3mmol)的缩合，合成中间体3.5。无色固体；ES-MS：M-Boc＝397；HPLC：tRet＝4.75分钟
类似于实施例1-3的制备合成表1所列的下述实施例。对于商业上不能获得的中间体，下表1描述了用于制备实施例4-15的化合物的中间体的合成。星号(*)表示基团与分子其余部分键合所经由的价键的末端：
Figure S200680025972XD00573
表1
Figure S200680025972XD00581
Figure S200680025972XD00591
Figure S200680025972XD00601
Figure S200680025972XD00611
Figure S200680025972XD00621
Figure S200680025972XD00631
Figure S200680025972XD00641
Figure S200680025972XD00651
Figure S200680025972XD00661
中间体4.1：
类似于中间体1.1的制备，通过中间体4.2(210mg，0.59mmol)和中间体1.2(198mg，0.77mmol)的缩合，合成中间体4.1。白色固体；ES-MS：M+H＝596；HPLC：tRet＝5.49分钟
中间体4.2：
Figure S200680025972XD00663
类似于中间体1.5和1.4的制备，通过中间体4.3(2.7g，7.34mmol)的1，4-还原、差向异构化和水解，合成中间体4.2。白色固体；ES-MS：M-tBu＝300；HPLC：tRet＝4.20分钟
中间体4.3：
Figure S200680025972XD00671
类似于中间体1.6的制备，通过4-三氟甲磺酰氧基-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯3-甲基酯(3.01g，7.73mmol)和1-萘基硼酸(1.61g，9.36mmol)的缩合，合成中间体4.3。黄色固体；
Rf＝0.41(AcOEt∶n-Hex＝1∶3)；1H NMR(CDCl3)δ1.52(s，9H)，2.42-2.62(m，2H)，3.29(s，3H)，3.52-3.60(m，1H)，3.69-3.83(m，1H)，4.33(d，1H)，4.45(d，1H)，7.11(d，1H)，7.40-7.49(m，3H)，7.65(d，1H)，7.77(d，1H)，7.83(d，1H).
中间体5.1：
类似于中间体1.1的制备，通过中间体5.2(210mg，0.61mmol)和中间体1.2(204mg，0.79mmol)的缩合，合成中间体5.1。白色固体；ES-MS：M+H＝586；HPLC：tRet＝5.12分钟
中间体5.2：
Figure S200680025972XD00673
类似于中间体1.5和1.4的制备，通过中间体5.3(1.37g，3.85mmol)的1，4-还原、差向异构化和水解，合成中间体5.2。白色固体；ES-MS：M-tBu＝290；HPLC：tRet＝3.93分钟
中间体5.3：
Figure S200680025972XD00681
类似于中间体1.6的制备，通过4-三氟甲磺酰氧基-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯3-甲基酯(1.5g，3.85mmol)和5-苯并呋喃基硼酸(814mg，5.02mmol)的缩合，合成中间体5.3。无色固体；ES-MS：M-tBu＝302；HPLC：tRet＝4.52分钟
中间体6.1：
Figure S200680025972XD00682
类似于中间体1.1的制备，通过中间体6.2(210mg，0.59mmol)和中间体1.2(198mg，0.77mmol)的缩合，合成中间体6.1。白色固体；ES-MS：M+H＝596；HPLC：tRet＝5.47分钟
中间体6.2：
Figure S200680025972XD00683
类似于中间体1.5和1.4的制备，通过中间体6.3(1.89g，5.13mmol)的1，4-还原、差向异构化和水解，合成中间体6.2。白色固体；ES-MS：M-tBu＝300；HPLC：tRet＝4.24分钟
中间体6.3：
Figure S200680025972XD00691
类似于中间体1.6的制备，通过4-三氟甲磺酰氧基-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯3-甲基酯(2.0g，5.13mmol)和2-萘基硼酸(1.14g，6.68mmol)的缩合，合成中间体6.3。无色固体；ES-MS：M-tBu＝312；HPLC：tRet＝4.92分钟
中间体7.1：
Figure S200680025972XD00692
类似于中间体1.1的制备，通过中间体7.2(208mg，0.60mmol)和中间体1.2(202mg，0.78mmol)的缩合，合成中间体7.1。白色无定形物；ES-MS：M+H＝586；HPLC：tRet＝5.45分钟
中间体7.2：
Figure S200680025972XD00693
类似于中间体1.5和1.4的制备，通过中间体7.3(770mg，2.15mmol)的1，4-还原、差向异构化和水解，合成中间体7.2。白色固体；ES-MS：M-tBu＝290；HPLC：tRet＝4.09分钟
中间体7.3：
Figure S200680025972XD00701
类似于中间体1.6的制备，通过4-三氟甲磺酰氧基-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯3-甲基酯(2.0g，5.13mmol)和2-苯并呋喃基硼酸(1.66g，10.3mmol)的缩合，合成中间体7.3。无色固体；ES-MS：M-tBu＝290；HPLC：tRet＝4.67分钟
中间体8.1：
Figure S200680025972XD00702
类似于中间体1.1的制备，通过中间体8.2(200mg，0.55mmol)和中间体1.2(186mg，0.72mmol)的缩合，合成中间体8.1。白色固体；ES-MS：M+H＝602；HPLC：tRet＝5.42分钟
中间体8.2：
Figure S200680025972XD00703
类似于中间体1.5和1.4的制备，通过中间体8.3(2.8g，7.5mmol)的1，4-还原、差向异构化和水解，合成中间体8.2。白色固体；ES-MS：M-tBu＝320；HPLC：tRet＝4.74分钟
中间体8.3：
Figure S200680025972XD00711
类似于中间体1.6的制备，通过4-三氟甲磺酰氧基-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯3-甲基酯(3.07g，7.88mmol)和苯并噻吩-3-硼酸(1.74g，9.77mmol)的缩合，合成中间体8.3。黄色固体；
Rf＝0.38(AcOEt∶n-Hex＝1∶3)；1H NMR(CDCl3)δ1.50(s，9H)，2.52-2.59(m，2H)，3.34(s，3H)，3.63-3.68(m，2H)，4.30-4.37(m，2H)，7.15(s，1H)，7.28-7.34(m，2H)，7.51-7.55(m，1H)，7.87-7.90(m，1H).
中间体9.1：
Figure S200680025972XD00712
类似于中间体1.1的制备，通过中间体7.2(210mg，0.61mmol)和中间体9.1(210mg，0.79mmol)的缩合，合成中间体9.1。白色固体；ES-MS：M+H＝593；HPLC：tRet＝5.09分钟
中间体9.1：
Figure S200680025972XD00713
类似于中间体1.2的制备，通过中间体9.2(10.3g，45.9mmol)和环丙基胺(6.4mL，91.8mmol)的缩合，合成中间体9.1。无色的油；
Rf＝0.20(AcOEt∶DCM＝2∶1)；1H NMR(CDCl3)δ0.33-0.45(m，4H)，2.12-2.18(m，1H)，3.39(s，3H)，3.54-3.63(m，4H)，3.79(s，3H)，4.54(s，2H)，6.75(s，1H)，6.77(s，1H)，6.85(s，1H).
中间体9.2：
Figure S200680025972XD00721
将中间体9.3(12.9g，57mmol)与MnO2(17.5g，过量)在EtOAc(200mL)中的混合物在60℃和N2下搅拌4h。过滤除去MnO2后，减压浓缩滤液，经硅胶快速色谱法处理，得到中间体9.2，为无色的油；
Rf＝0.45(AcOEt∶n-Hex＝1∶1)；1H NMR(CDCl3)δ3.39(s，3H)，3.56-3.68(m，4H)，3.87(s，3H)，4.61(s，2H)，7.19(s，1H)，7.30(s，1H)，7.47(s，1H)，9.98(s，1H).
中间体9.3：
Figure S200680025972XD00722
将中间体9.4(824mg，3.3mmol)与LAH(174mg，6.6mmol)在THF(12mL)中的混合物在0℃和N2下搅拌3h。加入H2O后，反应混合物用EtOAc萃取。合并有机相，用H2O、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。减压浓缩，经硅胶快速色谱法处理，得到中间体9.3。白色粉末；HPLC：AtRet＝2.52分钟；Rf＝0.21(EtOAc∶n-Hex＝1∶1).
中间体9.4：
Figure S200680025972XD00723
类似于中间体1.3的制备，通过3-(羟甲基)-5-甲氧基-苯甲酸甲基酯(1.85g，9.4mmol)(例如参见Synthetic Communications，2001，31，1921-1926)的烷基化，合成中间体9.4。白色无定形物；ES-MS：M+H＝255；HPLC：AtRet＝3.44分钟
中间体10.1：
Figure S200680025972XD00731
类似于中间体1.1的制备，通过中间体6.2(205mg，0.58mmol)和中间体9.1(199mg，0.75mmol)的缩合，合成中间体10.1。无色的油；ES-MS：M+H＝603；HPLC：tRet＝5.03分钟
中间体11.1：
Figure S200680025972XD00732
类似于中间体1.1的制备，通过中间体8.2(205mg，0.57mmol)和中间体9.1(196mg，0.74mmol)的缩合，合成中间体11.1。无色的油；ES-MS：M+H＝609；HPLC：tRet＝5.10分钟
中间体12.1：
Figure S200680025972XD00741
类似于中间体1.1的制备，通过中间体12.2(210mg，0.51mmol)和中间体9.1(176mg，0.66mmol)的缩合，合成中间体12.1。白色固体；ES-MS：M+H＝659；HPLC：tRet＝5.49分钟
中间体12.2：
类似于中间体1.5和1.4的制备，通过中间体12.3(1.78g，4.2mmol)的1，4-还原、差向异构化和水解，合成中间体12.2。白色固体；ES-MS：M-tBu＝356；HPLC：tRet＝4.64分钟
中间体12.3：
Figure S200680025972XD00743
类似于中间体1.6的制备，通过4-三氟甲磺酰氧基-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯3-甲基酯(1.66g，4.27mmol)和2-二苯并噻吩基硼酸(0.99g，4.34mmol)的缩合，合成中间体12.3。黄色固体；
Rf＝0.40(AcOEt∶n-Hex＝1∶3)；1H NMR(CDCl3)δ1.52(s，9H)，2.58-2.61(m，2H)，3.47(s，3H)，3.67(t，2H)，4.70(brs，2H)，7.20(d，1H)，7.44-7.49(m，2H)，7.70(d，1H)，7.71-7.73(m，1H)，7.91(s，1H)，8.11-8.14(m，1H).
中间体13.1：
Figure S200680025972XD00751
类似于中间体1.1的制备，通过中间体13.2(296mg，0.83mmol)和中间体1.2(258mg，1.00mmol)的缩合，合成中间体13.1。白色固体；ES-MS：M+H＝597；HPLC：tRet＝3.53分钟
中间体13.2：
Figure S200680025972XD00752
类似于中间体1.5和1.4的制备，通过中间体13.3(398mg，1.07mmol)的差向异构化和水解，合成中间体13.2。白色无定形物；ES-MS：M+H＝357；HPLC：tRet＝2.72分钟
中间体13.3：
Figure S200680025972XD00753
类似于中间体9.2的制备，通过中间体13.4(524mg，1.41mmol)的氧化，合成中间体13.3。无色无定形物；ES-MS：M+H＝371；HPLC：tRet＝2.82和2.92分钟
中间体13.4：
Figure S200680025972XD00761
类似于中间体1.5的制备，通过中间体13.5(1.67g，4.53mmol)的1，4-还原，合成中间体13.4。无色的油；ES-MS：M+H＝371和M+＝373；HPLC：tRet＝2.81和2.91分钟。两种化合物作为混合物用于下一反应步骤。
中间体13.5：
Figure S200680025972XD00762
类似于中间体1.6的制备，通过4-三氟甲磺酰氧基-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯3-甲基酯(1.77g，4.54mmol)和喹啉-6-硼酸(943mg，5.45mmol)的缩合，合成中间体13.5。无色固体；ES-MS：M+H＝369；HPLC：tRet＝2.80分钟
中间体14.1：
Figure S200680025972XD00763
类似于中间体1.1的制备，通过中间体12.2(205mg，0.498mmol)和中间体1.2(167mg，0.648mmol)的缩合，合成中间体14.1。白色固体；ES-MS：M-H＝650；HPLC：tRet＝5.80分钟
中间体16.1：
类似于中间体1.1的制备，通过中间体16.2(202mg，0.57mmol)和中间体1.2(176mg，0.68mmol)的缩合，合成中间体16.1。白色固体；ES-MS：M+H＝597；HPLC：tRet＝3.45分钟
中间体16.2：
Figure S200680025972XD00772
类似于中间体1.5和1.4的制备，通过中间体16.3(2.32g，6.26mmol)的差向异构化和水解，合成中间体16.2。白色固体；ES-MS：M+H＝357；HPLC：tRet＝2.57分钟
中间体16.3：
Figure S200680025972XD00773
类似于中间体1.5的制备，通过中间体16.4(2.32g，6.30mmol)的1，4-还原，合成中间体16.3。白色固体；ES-MS：M+H＝371；HPLC：tRet＝2.82分钟
中间体16.4：
Figure S200680025972XD00781
类似于中间体1.6的制备，通过4-三氟甲磺酰氧基-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯3-甲基酯(7.73g，19.9mmol)和喹啉-2-硼酸(4.27g，24.7mmol)的缩合，合成中间体16.4。无色固体；ES-MS：M+H＝369；HPLC：tRet＝2.90分钟
中间体18.1：
Figure S200680025972XD00782
类似于中间体1.5、1.4和1.1的制备，通过中间体18.2(1.7g，4.6mmol)的1，4-还原、差向异构化、水解和缩合，合成中间体18.1。白色固体；ES-MS：M+H＝597；HPLC：tRet＝3.38分钟
中间体18.2：
Figure S200680025972XD00783
类似于中间体1.6的制备，通过4-三氟甲磺酰氧基-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯3-甲基酯(1.92g，4.92mmol)和喹啉-4-硼酸(1.02g，5.90mmol)的缩合，合成中间体18.2。无色的油；ES-MS：M+H＝369；HPLC：tRet＝2.79分钟
中间体19.1：
Figure S200680025972XD00791
类似于中间体1.1的制备，通过中间体19.2(210mg，0.42mmol)和中间体1.2(121mg，0.46mmol)的缩合，合成中间体19.1。无色的油；ES-MS：M+H＝735；HPLC：tRet＝5.49分钟
中间体19.2：
Figure S200680025972XD00792
类似于中间体1.4和1.5的制备，通过中间体19.3(2.59g，5.11mmol)的1，4-还原、差向异构化和水解，合成中间体19.2。无色的油；ES-MS：M+H-But＝439；HPLC：tRet＝4.37分钟
中间体19.3：
Figure S200680025972XD00801
类似于中间体1.6的制备，通过4-三氟甲磺酰氧基-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯3-甲基酯(2.67g，5.27mmol)和中间体19.4(2.08g，5.28mmol)的缩合，合成中间体19.3。橙色胶状；
Rf 0.46(正己烷/EtOAc＝7∶4)，1H-NMR：1.52(s，9H)，2.60-2.67(m，2H)，3.30(s，3H)，3.62-3.69(m，2H)，3.70(s，6H)，4.28-4.33(m，2H)，5.23(s，2H)，6.20(d，2H，J＝1.0)，6.28-6.31(m，2H)，6.83(d，J＝8.0)，7.10(d，J＝3.0)，7.15(t，J＝8.0)，7.21(J＝8.0).
中间体19.4：
Figure S200680025972XD00802
在RT和N2下，向中间体19.5(2.65g，7.65mmol)与二硼酸双(频哪醇)酯(bis(pinacol)diborate，2.0g，8.42mmol)在DMSO(40mL)中的脱氧溶液中加入KOAc(2.34g，23.0mmol)和PdCl2(dppf)(0.69g，0.77mmol)。在80℃下搅拌24h后，将混合物用水处理，通过Celite垫过滤。滤液用EtOAc和乙醚萃取。合并有机萃取液，用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。经硅胶柱色谱法处理，得到中间体19.4，为浅绿色晶体：
Rf 0.42(正己烷/EtOAc＝3∶1)，1H-NMR：1.39(s，12H)，3.70(s，6H)，5.26(s，2H)，6.27(d，2H，J＝1.0)，6.33(t，J＝1.0)，7.04(d，J＝3.0)，7.16-7.20(m，2H)，7.38(d，J＝9.0)，7.62(d，J＝9.0).
中间体19.5：
Figure S200680025972XD00811
在0℃下，向4-溴吲哚(1.74g，8.87mmol)在DMF(26mL)中的溶液中加入NaH(60％，485mg，10.6mmol)和3，5-二甲氧基苄基溴(2.54g，10.6mmol)。在0℃至RT下搅拌1h后，将混合物倒入水中。用EtOAc萃取后，合并有机层，用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。经硅胶柱色谱法处理，得到中间体19.5，为黄色的油：
Rf 0.46(正己烷/EtOAc＝3∶1)，1H-NMR：3.72(s，6H)，5.24(s，2H)，6.22(d，2H，J＝1.0)，6.36(t，J＝1.0)，6.59(d，J＝3.0)，7.01(t，J＝9.0)，7.17(d，J＝3.0)，7.24(d，J＝9.0)，7.27(d，J＝9.0).
中间体21.1：
Figure S200680025972XD00812
类似于中间体1.1的制备，通过中间体21.2(150mg，0.3mmol)和中间体1.2(94mg，0.36mmol)的缩合，合成中间体21.1。无色的油；ES-MS：M+H＝735；HPLC：tRet＝5.50分钟
中间体21.2：
类似于中间体1.4和1.5的制备，通过中间体21.3(1g，2.0mmol)的1，4-还原、差向异构化和水解，合成中间体21.2。无色的油；ES-MS：M+H＝495；HPLC：tRet＝4.40分钟
中间体21.3：
Figure S200680025972XD00822
类似于中间体1.6的制备，通过4-三氟甲磺酰氧基-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯3-甲基酯(6.31g，16.2mmol)和中间体21.4(6.37g，16.2mmol)的缩合，合成中间体21.3。浅黄色固体；
Rf 0.44(正己烷/EtOAc＝7∶4)，1H-NMR：1.50(s，9H)，2.49-2.56(m，2H)，3.30(s，3H)，3.59-3.63(m，2H)，3.72(s，6H)，4.20-4.28(m，2H)，5.20(s，2H)，6.21(d，2H，J＝1.0)，6.32(t，J＝1.0)，6.51(d，J＝3.0)，6.89(d，J＝9.0)，7.06(s)，7.11(d，J＝3.0)，7.55(d，J＝9.0).
中间体21.4：
Figure S200680025972XD00823
类似于中间体19.4的制备，通过中间体21.5(6.81g，19.67mmol)的交叉偶联，合成中间体21.4。浅黄色固体；
Rf 0.47(正己烷/EtOAc＝3∶1)，1H-NMR：1.35(s，12H)，3.70(s，6H)，5.29(s，2H)，6.24(d，J＝1.0)，6.35(t，J＝1.0)，6.54(d，J＝3.0)，7.14(d，J＝3.0)，7.57(d，J＝9.0)，7.63(d，J＝9.0)，7.87(s).
中间体21.5：
Figure S200680025972XD00831
类似于中间体19.5的制备，通过5-溴-吲哚(4.20g，21.42mmol)的N-苄基化，合成中间体21.5。白色晶体：
Rf 0.44(正己烷/EtOAc＝7∶2)，1H-NMR：3.71(s，6H)，5.18(s，2H)，6.22(d，2H，J＝1.0)，6.36(t，J＝1.0)，6.50(d，J＝3.0)，7.09(t，J＝3.0)，7.18(d，J＝9.0)，7.43(s)，7.48(d，J＝9.0).
中间体23.1：
Figure S200680025972XD00832
类似于中间体1.1的制备，通过中间体23.2(59mg，0.17mmol)和中间体1.2(51mg，0.2mmol)的缩合，合成中间体23.1。无色的油；ES-MS：M+H＝599；HPLC：tRet＝5.20分钟
中间体23.2：
Figure S200680025972XD00833
类似于中间体1.4和1.5的制备，通过中间体23.3(3.4g，9.2mmol)的1，4-还原、差向异构化和水解，合成中间体23.2。无色的油；ES-MS：M+H＝359；HPLC：tRet＝3.47分钟
中间体23.3：
向N-甲基吲哚(2.4g，18mmol)在AcOH(40mL)中的溶液中加入4-氧代-哌啶-3-甲酸甲基酯(6.7g，35mmol)和2N H3PO4(10mL)。在110℃下搅拌17h后，反应混合物用甲苯共沸浓缩。残余物用Boc2O(15.7g，72mmol)在CH2Cl2(200mL)中的溶液和饱和NaHCO3水溶液(100mL)处理。在RT下搅拌19h后，将混合物用水稀释，用CH2Cl2萃取。合并有机层，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。经硅胶柱色谱法处理，得到中间体23.3，为黄色的油：ES-MS：M+H＝371；HPLC：tRet＝4.43分钟
中间体24.1：
Figure S200680025972XD00841
类似于中间体1.1的制备，通过中间体3.2(143mg，0.29mmol)和中间体24.2(96mg，0.35mmol)的缩合，合成中间体24.1。无色的油；ES-MS：M+H＝753；HPLC：tRet＝5.60分钟
中间体24.2：
Figure S200680025972XD00842
类似于中间体1.2的制备，通过中间体24.3(640mg，2.70mmol)和环丙基胺(308mg，5.40mmol)的缩合，合成中间体24.2。无色的油；ES-MS：M+H＝277；HPLC：AtRet＝2.57分钟
中间体24.3：
类似于中间体1.3的制备，通过5-氟-吲哚-3-甲醛(500mg，3.10mmol)和甲苯-4-磺酸3-甲氧基-丙基酯(973mg，3.90mmol)的缩合，合成中间体24.3。黄色的油；ES-MS：M+H＝236；HPLC：AtRet＝3.22分钟
中间体25.1：
类似于中间体1.1的制备，通过中间体3.2(132mg，0.27mmol)和中间体9.1(78mg，0.29mmol)的缩合，合成中间体25.1。无色的油；ES-MS：M+H＝742；HPLC：tRet＝5.14分钟
中间体26.1：
Figure S200680025972XD00853
类似于中间体1.1的制备，通过中间体8.2(154mg，0.43mmol)和中间体24.2(141mg，0.51mmol)的缩合，合成中间体26.1。无色的油；ES-MS：M+H＝620；HPLC：tRet＝5.50分钟
中间体27.1：
Figure S200680025972XD00861
将中间体8.2(110mg，0.31mmol)与1-氯-N，N-2-三甲基-1-丙烯基胺(49μL，0.37mmol)在DCM(1mL)中的混合物在RT下搅拌。搅拌30分钟后，向反应混合物中加入中间体27.2(84mg，0.31mmol)与吡啶(32μL，0.40mmol)在DCM(1.5mL)中的混合物，在RT下搅拌3h。加入H2O和CH2Cl2，将有机相经Na2SO4干燥，在真空中蒸发。残余物经硅胶快速色谱法处理(己烷/乙酸乙酯)，得到中间体27.1，为无色的油；ES-MS：M+H＝620；HPLC：tRet＝4.70分钟
中间体27.2
Figure S200680025972XD00862
在0℃和N2下，向中间体27.3(680mg，3.3mmol)在DMF(7mL)中的混合物中加入NaH(160mg，4.0mmol)。在RT下搅拌30分钟后，在RT下向反应混合物中加入甲苯-4-磺酸3-甲氧基-丙基酯(1.2g，4.9mmol)和KI(99mg，0.6mmol)。在60℃下搅拌2h后，向反应混合物中加入H2O，然后用EtOAc萃取。合并有机相，用H2O洗涤，在真空中蒸发。经硅胶快速色谱法处理，得到中间体27.2，为淡黄色固体油；ES-MS：M+H＝277，HPLC：tRet＝2.67分钟
中间体27.3
Figure S200680025972XD00871
在RT下，向中间体27.4(1.6g，6.0mmol)的混合物中加入在EtOH(80mL)中的Zn(2.7g，42mmol)与饱和NH4Cl水溶液(20mL)。回流1h后，将反应混合物冷却至RT，通过Celite垫过滤，用EtOAc稀释。将有机相用H2O、盐水洗涤，干燥，在真空中蒸发。将残余物用EtOAc混悬，通过Celite过滤。将滤液干燥，在真空中蒸发，得到中间体27.3，为淡红色固体；ES-MS：M+H＝205，HPLC：tRet＝1.97分钟
中间体27.4
Figure S200680025972XD00872
将中间体27.5(4g，20.6mmol)、溴乙酸甲酯(4.7g，30.8mmol)与K2CO3(4.8g，35.0mmol)在CH3CN(20mL)中的混合物在RT下搅拌24h。加入H2O和EtOAc，将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，在真空中蒸发。残余物经硅胶快速色谱法处理(己烷/乙酸乙酯)，得到中间体27.4，为橙色油状物；ES-MS：M+H＝264；HPLC：tRet＝3.48分钟
中间体27.5
将(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(3.9g，23.4mmol)缓慢加入到4-氨基-2-硝基苯酚(3g，19.5mmol)在AcOH(80mL)与MeOH(20mL)中的混合物中，所得混合物在70℃下加热3h。将反应混合物在RT下冷却，在真空中蒸发，残余物进一步使用。在0℃下将BF3-EtO2(3mL，23.4mmol)滴加到NaBH4(889mg，23.4mmol)在THF(20mL)中的溶液中。然后在-40℃下历经30分钟滴加残余物在THF(80mL)中的溶液。在0℃下搅拌2h后，将反应混合物用冷水淬灭，用EtOAc萃取。合并有机相，用H2O、盐水洗涤，干燥。减压浓缩，经硅胶快速色谱法处理，得到中间体27.5，为红色固体；ES-MS：M+H＝195PLC：tRet＝3.47.
中间体28.1：
Figure S200680025972XD00881
类似于中间体1.1的制备，由中间体3.2(135mg，0.27mmol)合成中间体28.1。无色的油；ES-MS：M+H＝721；HPLC：tRet＝5.37分钟
中间体29.1：
Figure S200680025972XD00882
类似于中间体27.1的制备，通过中间体3.2(156mg，0.32mmol)和中间体27.2(87mg，0.32mmol)的缩合，合成中间体29.1。无色的油；ES-MS：M+H＝753；HPLC：tRet＝4.82分钟
中间体30.1：
Figure S200680025972XD00891
类似于中间体27.1的制备，通过中间体19.2(152mg，0.31mmol)和中间体27.2(85mg，0.31mmol)的缩合，合成中间体30.1。无色的油；ES-MS：M+H＝753；HPLC：tRet＝4.84分钟
中间体31.1
Figure S200680025972XD00892
在室温下，向中间体31.2(90mg，0.122mmol)的MeOH溶液中加入NaOH水溶液(1M，0.5mL，0.5mmol)，将混合物在60℃下搅拌。在60℃下搅拌4h后，将反应混合物减压浓缩。经RP-HPLC纯化，得到中间体31.1，为白色无定形物；ES-MS：M+H＝722；HPLC：AtRet＝4.39分钟
中间体31.2
Figure S200680025972XD00901
在室温下，向中间体31.3(120mg，0.193mmol)的DMF溶液中加入Cs2CO3和5-溴戊酸甲基酯(57mg，0.29mmol)，将所得混合物在60℃下搅拌。在60℃下搅拌16h后，加入H2O淬灭反应物，混合物用Et2O萃取。将有机层用H2O和盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥，减压浓缩。经RP-HPLC纯化，得到中间体31.2，为黄色无定形物；ES-MS：M+H＝736；HPLC：AtRet＝5.02分钟
中间体31.3
Figure S200680025972XD00902
类似于中间体1.1的制备，通过中间体31.4(400mg，1.07mmol)与环丙基[3-甲氧基5-(3-甲氧基丙氧基)苄基]胺(340mg，1.28mmol)的缩合，合成中间体31.3。黄色无定形物；ES-MS：[M+H＝622；HPLC：tRet＝4.22分钟.
中间体31.4
在室温下，向中间体31.5(550mg，1.28mmol)的MeOH溶液中加入Mg(583mg，24mmol)。在室温下搅拌19h后，将反应混合物用5％KHSO4水溶液稀释，用Et2O萃取。将有机层用H2O和盐水洗涤，经Na2SO4干燥。减压浓缩，得到粗产物。
将上述粗产物与12％NaOMe在MeOH(10mL)中的混合物在回流下搅拌。搅拌3h后，向反应混合物中加入1N NaOH水溶液。在80℃下搅拌后，将反应混合物用5％KHSO4水溶液酸化，用EtOAc萃取。将有机层用H2O和盐水洗涤，经Na2SO4干燥。减压浓缩，得到中间体31.4，为白色无定形物；ES-MS：[M-tBu+H]+＝319；HPLC：AtRet＝3.25分钟
中间体31.5
在N2气氛下，向中间体31.6(3.2g，7.5mmol)与4-三氟甲磺酰氧基-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯3-甲基酯(3.5g，9mmol，WO2004002957)在二烷(38mL)与H2O(4mL)中的溶液中加入K3PO4(1.9g，9mmol)和Pd(PPh3)4(0.81g，0.7mmol)，然后将混合物在60℃下搅拌。搅拌1.5h后，加入H2O淬灭反应物，所得混合物用EtOAc萃取。将有机层用H2O和盐水洗涤，经MgSO4干燥，减压浓缩。残余物经SiO2色谱法纯化，得到中间体31.5，为褐色无定形物；ES-MS：[M+H-tBu]+＝485；HPLC：tRet＝4.75分钟
中间体31.6
Figure S200680025972XD00921
将中间体31.7(2g，6.6mmol)与三溴化吡啶(2.5g，9mmol)在CH2Cl2中的混合物在0℃下搅拌。搅拌1h后，将混合物用CH2Cl2稀释，有机层依次用水溶液Na2SO3(两次)、H2O和盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥。减压浓缩，得到粗产物。
在-78℃下，向上述粗产物在THF(100mL)中的溶液中加入正丁基锂(1.6M正己烷溶液，4.7mL，7.6mmol)。在-78℃下搅拌0.5h后，向混合物中加入2-异丙氧基-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧杂硼杂环戊烷(1.47g，7.9mmol)。在-78℃下搅拌1h后，将反应混合物用5％KHSO4水溶液淬灭，用Et2O萃取。将有机层用H2O和盐水洗涤，经Na2SO4干燥。减压浓缩，得到中间体31.6，为无色的油；ES-MS：[M+H]+＝428；HPLC：AtRet＝4.82分钟
中间体31.7
Figure S200680025972XD00922
在0℃下，向5-羟基吲哚(4g，35.4mmol)在DMF(300mL)中的溶液中加入NaH 60％矿物油分散液(3.5g，88mmol)，然后将混合物在0℃下搅拌。在0℃下搅拌1h后，向混合物中加入甲苯磺酰氯(17g，88.5mmol)，然后将混合物在0℃下搅拌。在0℃下搅拌1h后，用5％KHSO4水溶液淬灭反应物，得到紫色固体，过滤收集。
在0℃下，向上述固体在THF(200mL)中的溶液中加入NaOMe的MeOH溶液(25％w/w，10mL)，然后将混合物在0℃下搅拌。在0℃下搅拌1h后，将反应混合物用5％KHSO4水溶液淬灭，用Et2O萃取。将有机层用H2O和盐水洗涤，经Na2SO4干燥。减压浓缩，得到粗产物。
向粗产物在DMF(100mL)中的溶液中加入NaH 60％矿物油分散液(1.4g，35mmol)，将混合物在室温下搅拌。在室温下搅拌1h后，在0℃下向混合物中加入碘甲烷(5g，35mmol)，然后将混合物在0℃下搅拌1h。用5％KHSO4水溶液淬灭反应混合物。过滤收集所得固体产物，然后用Et2O洗涤，得到中间体31.7，为褐色固体产物；ES-MS：[M+H]+＝302；HPLC：AtRet＝4.20分钟
中间体32.1
Figure S200680025972XD00931
类似于中间体31.1的制备，通过中间体32.2的水解，合成中间体32.1。黄色无定形物；ES-MS：[M+H]+＝726；HPLC：tRet＝4.59分钟
中间体32.2
Figure S200680025972XD00932
在N2气氛下，向中间体32.3(160mg，0.21mmol)与4-甲基羰基苯基硼酸(61mg，0.34mmol)在二烷(1mL)与H2O(0.2mL)中的溶液中加入K3PO4(72mg，0.34mmol)和Pd(PPh3)4(23mg，0.02mmol)，然后将混合物在60℃下搅拌。搅拌3h后，将反应混合物冷却至室温，用H2O淬灭，用Et2O萃取。将有机层用H2O和盐水洗涤，经MgSO4干燥，减压浓缩。经RP-HPLC纯化，得到中间体32.2，为黄色无定形物；ES-MS：[M+H]+＝740；HPLC：tRet＝5.37分钟
中间体32.3
Figure S200680025972XD00941
在0℃下，向中间体31.3(140mg，0.225mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中加入二异丙基乙胺(170mg，1.35mmol)和Tf2O(96mg，0.34mmol)，然后将混合物在0℃下搅拌。在0℃下搅拌1h后，将反应混合物用H2O淬灭，用Et2O萃取。将有机层用5％KHSO4水溶液、H2O和盐水洗涤，经MgSO4干燥，减压浓缩，得到中间体32.3，为黄色油状物；ES-MS：[M+H]+＝754；HPLC：tRet＝5.32分钟
中间体33.1
Figure S200680025972XD00942
向中间体33.2(59.5mg，0.085mmol)在MeOH(2mL)中的溶液中加入1N NaOH水溶液(0.5mL)，在60℃下搅拌2h。冷却至室温，在真空中蒸发，将所得混合物用柠檬酸溶液酸化，用Et2O萃取。将有机层经Na2SO4干燥，减压浓缩，得到中间体33.1，未经任何纯化直接使用。
中间体33.2
Figure S200680025972XD00951
将中间体33.3(102.1mg，0.14mmol)、TBAF(112.0mg，0.43mmol)与乙二胺(61μL，0.91mmol)在DMF(2mL)中的混合物在50℃和N2下搅拌7h，然后在70℃下搅拌1h。加入H2O后，反应混合物用EtOAc萃取。合并有机相，用H2O洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。将残余物、5-溴戊酸甲酯(30μL，0.21mmol)与NaH(8.4mg，0.21mmol)在DMF(2mL)中的混合物在RT下搅拌3h。加入冰和H2O后，反应混合物用EtOAc萃取。合并有机相，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。减压浓缩，经硅胶柱色谱法处理，得到中间体33.2，为黄色的油ES-MS：M+H＝699；HPLC：tRet＝5.29分钟
中间体33.3
类似于中间体1.1的制备，通过中间体33.4(503.5mg，1.06mmol)和中间体1.2(328.9mg，1.27mmol)的缩合，合成中间体33.3。白色无定形物；ES-MS：M+＝715；HPLC：tRet＝5.92分钟
中间体33.4
Figure S200680025972XD00961
类似于中间体1.4和1.5的制备，通过中间体33.5(2.72g，5.59mmol)的1，4-还原、差向异构化和水解，合成中间体33.4。无色的油；ES-MS：M+H＝475；HPLC：tRet＝4.93分钟
中间体33.5
Figure S200680025972XD00962
类似于中间体1.6的制备，通过4-三氟甲磺酰氧基-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯3-甲基酯(3.30g，8.49mmol)和中间体33.6(3.17g，8.49mmol)的缩合，合成中间体33.5。无色固体；ES-MS：M+H＝487；HPLC：tRet＝5.50分钟
中间体33.6
类似于中间体19.4的制备，通过中间体33.7(3.35g，10.20mmol)的交叉偶联，合成中间体33.6。浅黄色固体；ES-MS：M+H＝374；HPLC：tRet＝5.67分钟
中间体33.7
Figure S200680025972XD00971
在0℃下，向6-溴吲哚(2g，10.20mmol)与NaH(448.9mg，11.22mmol)在DMF(40mL)中的混合物中滴加SEMCl(1.99mL，4.3mmol)。搅拌1h后，将反应混合物用冰淬灭，混合物用Et2O萃取。合并有机相，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。减压浓缩，经硅胶快速色谱法处理，得到中间体33.7，为无色的油；ES-MS：M+H＝326；HPLC：tRet＝5.58分钟
中间体34.1
类似于中间体27.1的制备，通过中间体2.2(151.1mg，0.38mmol)和中间体27.2(105.6mg，0.38mmol)的缩合，合成中间体34.1。白色无定形物；ES-MS：M+H＝654；HPLC：tRet＝4.70分钟
中间体35.1
Figure S200680025972XD00973
类似于中间体27.1的制备，通过中间体12.2(207.3mg，0.50mmol)和中间体27.2(139.2mg，0.5mmol)的缩合，合成中间体35.1。白色无定形物；ES-MS：M+H＝670；HPLC：tRet＝4.91分钟
中间体36.1
Figure S200680025972XD00981
类似于中间体33.1的制备，通过中间体36.2(83.5mg，0.12mmol)的水解，合成中间体36.1。白色无定形物；ES-MS：M+H＝703；HPLC：tRet＝4.05分钟
中间体36.2
Figure S200680025972XD00982
类似于中间体33.2的制备，通过中间体36.3(320.1mg，0.44mmol)的去保护和烷基化，合成中间体36.2。白色无定形物；ES-MS：M+H＝717；HPLC：tRet＝4.55分钟
中间体36.3
类似于中间体27.1的制备，通过中间体33.4(553.1mg，1.17mmol)和中间体27.2(322mg，1.17mmol)的缩合，合成中间体36.3。白色无定形物；ES-MS：M＝733；HPLC：tRet＝5.39分钟
中间体37.1
Figure S200680025972XD00991
类似于中间体27.1的制备，通过中间体19.2(200.1mg，0.40mmol)和中间体37.2(123.1mg，0.40mmol)的缩合，合成中间体37.1。白色无定形物；ES-MS：M+H＝781；HPLC：tRet＝5.03分钟
中间体37.2
Figure S200680025972XD00992
在0℃和N2下，向中间体27.3(200mg，1.0mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入Boc2O(240mg，1.10mmol)和DMAP(134mg，1.10mmol)。在RT下搅拌16h后，加入H2O，反应混合物用EtOAc萃取。合并有机相，用H2O洗涤，干燥(Na2SO4)。减压浓缩，经硅胶快速色谱法处理，得到中间体37.2，为无色无定形物；ES-MS：M+H＝305；HPLC：AtRet＝3.77分钟
中间体38.1
Figure S200680025972XD01001
将中间体38.2(126.3mg，0.15mmol)和TBAF的THF溶液(0.38μL，0.38mmol)的混合物在RT和N2下搅拌1h。加入H2O后，反应混合物用EtOAc萃取。合并有机相，用H2O洗涤，干燥(Na2SO4)，减压浓缩，得到中间体38.2，为白色无定形物；ES-MS：M+H＝713；HPLC：tRet＝4.14分钟
中间体38.2
Figure S200680025972XD01002
类似于中间体1.1的制备，通过中间体19.2(134.0mg，0.27mmol)和{2-[3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基]丙氧基}-3-甲基吡啶-4-基甲基}-环丙基胺(95.6mg，0.27mmol)(例如参见WO 2005/054244)的缩合，合成中间体38.2。白色无定形物；ES-MS：M+H＝827；HPLC：tRet＝6.12分钟
中间体39.1
类似于中间体27.1的制备，通过中间体39.2(103.2mg，0.27mmol)和中间体27.2(90.08mg，0.326mmol)的偶联，合成中间体39.1。白色固体；ES-MS：M+H＝638；HPLC：tRet＝4.55分钟
中间体39.2
Figure S200680025972XD01012
类似于中间体1.5和1.4的制备，通过中间体39.3(213.1mg，0.544mmol)的1，4-还原、差向异构化和水解，合成中间体39.2。白色固体；ES-MS：M-tBu+H＝324；HPLC：tRet＝3.95分钟
中间体39.3
类似于中间体1.6的制备，通过4-三氟甲磺酰氧基-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯3-甲基酯(801.5mg，2.058mmol)和中间体39.4(484.2mg，2.47mmol)的偶联反应，合成中间体39.3。白色固体；ES-MS：M-tBu+H＝336；HPLC：AtRe＝4.57分钟.
中间体39.4：
Figure S200680025972XD01021
在-78℃和N2下，向中间体39.5(93.5mg，0.61mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入n-BuLi(0.57mL，1.60M己烷溶液)。在该温度下搅拌1hr后，加入三甲氧基硼酸酯(0.108mL，0.915mmol)。将反应混合物升温至RT，在该温度下搅拌数分钟。然后加入1N HCl水溶液，在RT下搅拌5分钟。将所得溶液用EtOAc萃取，有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，减压浓缩，经硅胶色谱法处理，得到中间体39.4，为糖浆状物。Rf＝0.38(己烷/EtOAC＝1/1)HPLC：AtRet＝2.82分钟
中间体39.5
Figure S200680025972XD01022
在-78℃和N2下，向苯并噻吩(2.67g，0.0198mol)在THF(200mL)中的溶液中加入n-BuLi(18.6mL，1.60M己烷溶液)。在该温度下搅拌1hr后，加入N-氟苯磺酰亚胺(N-fluorobenzenesulofoneimide，12.48g，0.0396mol)。将反应混合物升温至RT，在该温度下搅拌数分钟。然后加入饱和NH4Cl水溶液。将所得溶液用EtOAc萃取，有机相经Na2SO4干燥，减压浓缩，经硅胶色谱法处理，得到中间体TAI097.5，为糖浆状物。Rf＝0.77(己烷/EtOAC＝10/1)HPLC：AtRet＝4.02分钟。Ref.Tetrahedron Lett.1977，2797-2800。
中间体40.1
Figure S200680025972XD01023
类似于中间体27.1的制备，通过中间体8.2(200mg，0.55mmol)和中间体40.2(189.8mg，0.608mmol)的偶联，合成中间体40.1。白色固体；ES-MS：M+H＝656；HPLC：tRet＝4.82分钟
中间体40.2
Figure S200680025972XD01031
类似于中间体27.2的制备，通过中间体40.3(2.38g，9.9mmol)的N-烷基化，合成中间体40.2。白色晶体；ES-MS：M+H＝313；HPLC：CtRet＝1.94分钟
中间体40.3
Figure S200680025972XD01032
在室温下，将中间体40.4(140mg，0.42mmol)和碳酸钾(210mg，2.1mmol)在MeOH(1.4mL)中搅拌1.5h。加入水后，反应混合物用EtOAc萃取。合并有机相，用H2O洗涤，干燥(MgSO4)。减压浓缩，重结晶，得到中间体40.3。白色晶体；ES-MS：M+H＝241：CtRet＝1.73分钟
中间体40.4
在70℃下，将中间体40.5(1.7g，4.08mmol)和碳酸钾(843mg，6.11mmol)在DMF(25mL)中搅拌5h。减压浓缩反应混合物。将蒸发后的残余物用EtOAc稀释，用H2O洗涤，干燥(MgSO4)。减压浓缩，重结晶，得到中间体40.4：白色粉末；ES-MS：M+H＝337：CtRet＝1.81分钟
中间体40.5
Figure S200680025972XD01034
在0℃下，将中间体40.6(1.25g，4.8mmol)、碳酸钾(1.66g，12mmol)和溴代二氟乙酰氯(1.02g，5.28mmol)在THF(15mL)中搅拌30分钟。加入KHSO4aq.后，反应混合物用EtOAc萃取。合并有机相，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(MgSO4)。减压浓缩，经硅胶快速色谱法处理，得到中间体40.5：黄色晶体；ES-MS：M+H＝417：CtRet＝1.82分钟
中间体40.6
向中间体40.7(13g，44.8mmol)在EtOH(60mL)中的溶液中加入NH4Cl(4.8g，89.6mmol)、水(60mL)和Zn(14.6g，224mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌1h。经Celite垫过滤反应混合物，Celite滤饼用EtOH和EtOAc洗涤。减压浓缩，经硅胶快速色谱法处理，得到中间体40.6：红色晶体；ES-MS：M+H＝261：CtRet＝1.31分钟
中间体40.7
Figure S200680025972XD01042
在0℃下，向中间体40.8(19g，82.4mmol)与吡啶(32.6g，412mmol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液中加入三氟乙酸酐(25g，247mmol)，搅拌30分钟。加入2M HCl水溶液(83mL)后，反应混合物用二氯甲烷萃取。合并有机相，用水、饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(MgSO4)。减压浓缩，重结晶，得到中间体40.7：黄色晶体；ES-MS：M+H＝291：CtRet＝1.82分钟
中间体40.8
Figure S200680025972XD01043
在室温下，将中间体40.9(23g，92mmol)在EtOAc(50mL)中的溶液加入到含有少量水的4M HCl的EtOAc溶液中。将所得混合物搅拌15分钟。过滤收集所得黄色沉淀，固体用EtOAc洗涤，得到中间体40.8：黄色粉末；ES-MS：M+H-HCl＝195：CtRet＝1.78分钟
中间体40.9
类似于中间体27.5的制备，通过中间体40.10(29g，130mmol)的还原，合成中间体40.9。红色的油；ES-MS：M+H＝239；HPLC：CtRet＝1.83分钟
中间体40.10
Figure S200680025972XD01052
在0℃下，向中间体27.5(29.1g，130mmol)在二氯甲烷(300mL)中的溶液中加入N，N-乙基二异丙基胺(67g，520mmol)和MOMCl(10.5g，130mmol)。将反应混合物搅拌过夜。用1M HCl水溶液中和后，反应混合物用二氯甲烷萃取。合并有机相，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(MgSO4)。减压浓缩，得到中间体40.10：红色的油；ES-MS：M+H＝：CtRet＝1.82分钟
中间体41.1
Figure S200680025972XD01053
类似于中间体27.1的制备，通过中间体39.2(151.0mg，0.398mmol)和中间体41.2(116mg，0.398mmol)的偶联，合成中间体41.1。白色固体；ES-MS：M+H＝654；HPLC：tRet＝4.72分钟
中间体41.2
Figure S200680025972XD01061
通过类似于已知方法制备的中间体41.3(228mg，1.0mmol)(例如参见European Journal of Medicinal Chemistry 1998，33，957-967或者EP432893)的烷基化，合成中间体41.2。橙色固体；ES-MS：M+H＝293；HPLC：AtRet＝3.70分钟
中间体41.3
Figure S200680025972XD01062
类似于中间体27.3的制备，通过中间体41.4(143g，0.5mmol)的还原，合成中间体41.3。褐色固体；ES-MS：M+H＝221；HPLC：AtRet＝2.87分钟
中间体41.4
Figure S200680025972XD01063
将中间体41.5(4.73g，2.4mmol)、巯基乙酸甲酯(237μL，2.65mmol)与NaH(115mg，2.88mmol)在DMF(10mL)中的混合物在0℃和N2下搅拌1h。加入H2O后，反应混合物用EtOAc萃取。合并有机相，用H2O洗涤，干燥(MgSO4)。减压浓缩，经硅胶快速色谱法处理，得到中间体41.4，为橙色的油；ES-MS：M+H＝283；HPLC：AtRet＝3.84分钟
中间体41.5
Figure S200680025972XD01064
类似于中间体27.5的制备，通过4-氟-3-硝基苯胺(3.25g，40.0mmol)的环丙烷化，合成中间体41.5。橙色的油；ES-MS：M+H＝197；HPLC：AtRet＝3.82分钟
中间体42.1
类似于中间体27.1的制备，通过中间体8.2(200mg，0.55mmol)和中间体41.2(160.8mg，0.55mmol)的偶联，合成中间体42.1。白色固体；ES-MS：M+H＝636；HPLC：tRet＝4.52分钟
中间体43.1
Figure S200680025972XD01072
类似于中间体27.1的制备，通过中间体43.2(166.4mg，0.44mmol)和中间体27.2(133.3mg，0.48mmol)的缩合，合成中间体43.1。白色无定形物；ES-MS：M+H＝638；HPLC：tRet＝4.39分钟
中间体43.2
Figure S200680025972XD01073
类似于中间体1.4、1.5和9.2的制备，通过中间体43.3(206.1g，0.53mmol)的1，4-还原(Mg-MeOH)、氧化(MnO2)、差向异构化(NaOMe)和水解，合成中间体43.2。无色的油；ES-MS：M-tBu＝324；HPLC：tRet＝3.84分钟
中间体43.4
在-78℃下，向5-氟-苯并[b]噻吩-3(2H)-酮(1.41g，7.81mmol)(例如参见WO 2004/099191)在二氯甲烷(40mL)中的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(3.3mL，19.53mmol)和三氟甲磺酸酐(1.3mL，9.37mmol)，然后搅拌1.5h。加入水后，反应混合物用二氯甲烷萃取。合并有机相，减压浓缩，得到相应的三氟甲磺酸酯。
类似于中间体1.6的制备，通过中间体43.5(2.64g，7.19mmol)和上述三氟甲磺酸酯的缩合，合成中间体43.4。橙色无定形物；ES-MS：M-tBu＝336；HPLC：tRet＝4.38分钟
中间体43.5
Figure S200680025972XD01082
类似于中间体19.4的制备，通过4-三氟甲磺酰氧基-5，6-二氢-2H-吡啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯3-甲基酯(2.13g，5.74mmol)的交叉偶联，合成中间体43.5。浅黄色固体；ES-MS：M-tBu＝312；HPLC：tRet＝4.03分钟
中间体44.1 & 45.1
Figure S200680025972XD01083
通过手性分离型HPLC分离外消旋中间体27.1的两种对映异构体(HPLC，Chiralcel OD-H，正己烷/EtOH/MeOH 90/5/5)，得到中间体44.1(eut)，为白色无定形物：tR(HPLC，Chiral OD，20um，0.46×25cm，正己烷/EtOH/MeOH 90/5/5)12.032分钟(峰1)。还分离到中间体45.1(dist)，为白色无定形物：tR(HPLC，Chiral OD，20um，0.46×25cm，正己烷/EtOH/MeOH 90/5/5)14.741分钟(峰2)。
实施例46：软胶囊剂
如下制备5000粒软明胶胶囊，每粒包含作为活性成分的0.05g任意一种在任意一个前述实施例中提到的式I化合物：
组成
活性成分                             250g
Lauroglycol                          2升
制备方法：将经粉碎的活性成分混悬在Lauroglykol(丙二醇月桂酸酯，GattefosséS.A.，Saint Priest，法国)中，在湿粉碎机中研磨至粒径约1至3μm。然后利用胶囊填充机向软明胶胶囊中引入0.419g的混合物。
实施例32：包含式I化合物的片剂
按照标准工艺，采用下列组成制备片剂，其包含作为活性成分的100mg任意一种在任意一个前述实施例中提到的式I化合物：
组成
活性成分                       100mg
结晶性乳糖                     240mg
Avicel                         80mg
PVPPXL                         20mg
Aerosil                        2mg
硬脂酸镁                       5mg
                               447mg
制备：将活性成分与载体材料混合，通过压片机(Korsch EKO，压模直径10mm)压片。
Avicel是微晶纤维素(FMC，费城，USA)。PVPPXL是交联聚乙烯聚吡咯烷酮(BASF，德国)。Aerosil是二氧化硅(Degussa，德国)。

Claims (15)

1.式I化合物，
Figure S200680025972XC00011
其中
R1是氢、未取代或取代的烷基、未取代或取代的链烯基、未取代或取代的炔基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂环基或者未取代或取代的环烷基；
R2是未取代或取代的烷基、未取代或取代的链烯基、未取代或取代的炔基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的杂环基、未取代或取代的环烷基，或者是酰基；
W是未取代或取代的多环杂环基或者未取代或取代的多环芳基；且
R11是氢、羟基、卤代基、C1-C7-烷基、卤代-C1-C7-烷基、环烷基、卤素取代的环烷基、C1-C7-烷氧基、卤代-C1-C7-烷氧基或者氰基；
或其盐。
2.根据权利要求1的式I化合物，其中
R1是氢、烷基、环烷基取代的烷基或者环烷基，优选环烷基；
R2是取代的烷基，其中取代基选自未取代或取代的芳基和未取代或取代的杂环基，或者是未取代或取代的杂环基；
W是未取代或取代的多环杂环基或者未取代或取代的多环芳基；且
R11是氢；
或其可药用盐。
3.根据权利要求1或2任一项的式I化合物，其中当被提到时，一般表述具有下列含义：
“低级”或“C1-C7-”定义具有至多且包括最大值7个、尤其是至多且包括最大值4个碳原子的部分，所述部分是分支(一次或多次)或直链的，并且经由末端或非末端碳键合；
卤代基或卤素是氟、氯、溴或碘，最优选氟、氯或溴；如果没有明确或隐含地规定，卤代基还可以代表部分中有一个以上的卤素取代基；
未取代或取代的烷基是未取代或被一个或多个、例如至多三个部分取代的直链或分支C1-C20-烷基、更优选C1-C7-烷基，所述的部分独立地选自：如下文所述的未取代或取代的芳基，尤其是苯基或萘基，它们各自是未取代的或者如下文关于未取代或取代的芳基中所述被取代；如下文所述的未取代或取代的杂环基，尤其是吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、三唑基、四唑基、氧杂环丁烷基、3-(C1-C7-烷基)-氧杂环丁烷基、吡啶基、嘧啶基、吗啉基或吗啉代基、硫吗啉基或硫吗啉代基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢呋喃酮基、四氢吡喃基、吲哚基、1H-indazanyl(1H-吲达咱)、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢-1，4-苯并嗪基、2H-1，4-苯并嗪-3(4H)-酮基、2H，3H-1，4-苯并二烯基和苯并[1，2，5]二唑基，它们各自是未取代的或者如下文关于未取代或取代的杂环基中所述被取代；如下文所述的未取代或取代的环烷基，尤其是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，它们各自是未取代的或者如下文关于未取代或取代的环烷基中所述被取代；卤代基，羟基，C1-C7-烷氧基，卤代-C1-C7-烷氧基如三氟甲氧基，羟基-C1-C7-烷氧基，C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基，苯基-或萘基-氧基，苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基，C1-C7-烷酰基氧基，苯甲酰基-或萘甲酰基-氧基，C1-C7-烷硫基，卤代-C1-C7-烷硫基如三氟甲硫基，C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷硫基，苯硫基或萘硫基，苯基-或萘基-C1-C7-烷硫基，C1-C7-烷酰基硫基，苯甲酰基-或萘甲酰基-硫基，硝基，氨基，单-或二-(C1-C7-烷基和/或C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基)-氨基，单-或二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基，C1-C7-烷酰基氨基，苯甲酰基-或萘甲酰基-氨基，C1-C7-烷基磺酰基氨基，苯基-或萘基-磺酰基氨基，其中苯基或萘基是未取代的或者被一个或多个、尤其是一至三个C1-C7-烷基部分取代，苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基氨基，羧基，C1-C7-烷基-羰基，C1-C7-烷氧基-羰基，苯基-或萘基-氧基羰基，苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基羰基，氨甲酰基，N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、萘基-和/或苯基-C1-C7-烷基)-氨基羰基，氰基，C1-C7-亚烯基或-亚炔基，C1-C7-亚烷二氧基，羟基硫基，亚磺酰基，C1-C7-烷基亚磺酰基，苯基-或萘基-亚磺酰基，其中苯基或萘基是未取代的或者被一个或多个、尤其是一至三个C1-C7-烷基部分取代，苯基-或萘基-C1-C7-烷基亚磺酰基，磺酰基，C1-C7-烷基磺酰基，苯基-或萘基-磺酰基，其中苯基或萘基是未取代的或者被一个或多个、尤其是一至三个C1-C7-烷基部分取代，苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基，氨磺酰基和N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、苯基、萘基、苯基-C1-C7-烷基或萘基-C1-C7-烷基)-氨基磺酰基；
未取代或取代的链烯基优选具有2至20个碳原子且包括一条或多条双键，更优选是C2-C7-链烯基，它是未取代的或者如上文关于未取代或取代的烷基中所述被取代；其中乙烯基或烯丙基是优选的实例；
未取代或取代的炔基优选具有2至20个碳原子且包括一条或多条叁键，更优选是C2-C7-炔基，它是未取代的或者如上文关于未取代或取代的烷基中所述被取代；其中优选的实例是丙-2-炔基；
未取代或取代的芳基优选是具有6至22个碳原子的单-或多环、尤其是单环、二环或三环芳基部分，尤其是苯基(非常优选)、萘基(非常优选)、茚基、芴基、苊烯基、phenylenyl或菲基，并且是未取代的或者被一个或多个、尤其是一至三个部分取代，所述部分优选独立地：
选自式-(C0-C7-亚烷基)-(K)p-(C1-C7-亚烷基)-(L)q-(C0-C7-亚烷基)-H的取代基，其中C0-亚烷基表示存在一条键代替键合的亚烷基，p和q彼此独立地是0或1，且K和L如果存在的话彼此独立地是-O-、-NM-、-S-、-C(＝O)-、-C(＝S)、-O-CO-、-CO-O-、-NM-CO-；-CO-NM-；-NM-SO2-、-SO2-NM；-NM-CO-NM-、-NM-CO-O-、-O-CO-NM-、-NM-SO2-NM-，其中M是氢或如下文所定义的未取代或取代的烷基；尤其选自C1-C7-烷基、苯基、萘基、苯基-或萘基-C1-C7-烷基和卤代-C1-C7-烷基；例如C1-C7-烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，羟基-C1-C7-烷基，C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基，如3-甲氧基丙基或2-甲氧基乙基，C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基，C1-C7-烷酰基氧基-C1-C7-烷基，C1-C7-烷氧基羰基-C1-C7-烷基，氨基-C1-C7-烷基如氨基甲基，(N-)单-或(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基，C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基，单-(萘基或苯基)-氨基-C1-C7-烷基，单-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基，C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基，C1-C7-烷基-O-CO-NH-C1-C7-烷基，C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基，C1-C7-烷基-NH-CO-NH-C1-C7-烷基，C1-C7-烷基-NH-SO2-NH-C1-C7-烷基，C1-C7-烷氧基，羟基-C1-C7-烷氧基，C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基，C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷氧基，羧基-C1-C7-烷氧基，C1-C7-烷氧基羰基-C1-C7-烷氧基，单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基羰基-C1-C7-烷氧基，C1-C7-烷酰基氧基，单-或二-(C1-C7-烷基)-氨基，单-或二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基，N-单-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基，C1-C7-烷酰基氨基，C1-C7-烷基磺酰基氨基，C1-C7-烷基羰基，卤代-C1-C7-烷基羰基，羟基-C1-C7-烷基羰基，C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基羰基，氨基-C1-C7-烷基羰基，(N-)单-或(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基羰基，C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基羰基，C1-C7-烷氧基羰基，羟基-C1-C7-烷氧基羰基，C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基羰基，氨基-C1-C7-烷氧基羰基，(N-)单-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基羰基，C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷氧基羰基，N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基羰基，N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨甲酰基或者N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基磺酰基；
选自C2-C7-链烯基，C2-C7-炔基，苯基，萘基，杂环基，尤其是如下文杂环基中所定义，优选选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡唑基、吡唑烷酮基、N-(C1-C7-烷基、苯基、萘基、苯基-C1-C7-烷基或萘基-C1-C7-烷基)-吡唑烷酮基、三唑基、四唑基、氧杂环丁烷基、3-C1-C7-烷基-氧杂环丁烷基、吡啶基、嘧啶基、吗啉基或吗啉代基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢呋喃酮基、四氢吡喃基、吲哚基、吲唑基、1H-吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢-1，4-苯并嗪基、2H-1，4-苯并嗪-3(4H)-酮基、苯并[1，2，5]二唑基或者2H，3H-1，4-苯并二烯基、苯基-或萘基-或杂环基-C1-C7-烷基或-C1-C7-烷氧基，其中苯基、萘基或杂环基各自是未取代的或者被至多三个部分取代，所述部分独立地选自C1-C7-烷基、卤代基、羟基、C1-C7-烷氧基、氨基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基、C1-C7-烷氧基羰基、氨甲酰基、氨磺酰基和氰基，且其中杂环基如下文所定义，优选选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡唑基、吡唑烷酮基、N-(C1-C7-烷基、苯基、萘基、苯基-C1-C7-烷基或萘基-C1-C7-烷基)-吡唑烷酮基、三唑基、四唑基、氧杂环丁烷基、吡啶基、嘧啶基、吗啉基或吗啉代基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃酮基、吲哚基、吲唑基、1H-indazanyl(1H-吲达咱)、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢-1，4-苯并嗪基、2H-1，4-苯并嗪-3(4H)-酮基-或苯并[1，2，5]二唑基；例如苄基或萘基甲基，卤代-C1-C7-烷基如三氟甲基，苯氧基-或萘氧基-C1-C7-烷基，苯基-C1-C7-烷氧基-或萘基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基，二-(萘基或苯基)-氨基-C1-C7-烷基，二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基，苯甲酰基-或萘甲酰基氨基-C1-C7-烷基，苯基-或萘基磺酰氨基-C1-C7-烷基，其中苯基或萘基是未取代的或者被一个或多个、尤其是一至三个C1-C7-烷基部分取代，苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰氨基-C1-C7-烷基，羧基-C1-C7-烷基，卤代基且尤其是氟或氯，羟基，苯基-C1-C7-烷氧基，其中苯基是未取代的或者被C1-C7-烷氧基和/或卤代基取代，卤代-C1-C7-烷氧基如三氟甲氧基，苯基-或萘基氧基，苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基，苯基-或萘基-氧基-C1-C7-烷氧基，苯甲酰基-或萘甲酰基氧基，卤代-C1-C7-烷硫基如三氟甲硫基，苯基-或萘基硫基，苯基-或萘基-C1-C7-烷硫基，苯甲酰基-或萘甲酰基硫基，硝基，氨基，二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基，苯甲酰基-或萘甲酰基氨基，苯基-或萘基磺酰氨基，其中苯基或萘基是未取代的或者被一个或多个、尤其是一至三个C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基或C1-C7-烷基部分取代，苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰氨基，羧基，(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基羰基，卤代-C1-C7-烷氧基羰基，苯基-或萘基氧基羰基，苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基羰基，(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基羰基，氨甲酰基，N-单-或N，N-二-(萘基-、苯基-、C1-C7-烷氧基苯基和/或C1-C7-烷氧基萘基-)氨基羰基，N-单-或N，N-二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基羰基，氰基，C1-C7-亚烷基，它是未取代的或者被至多四个C1-C7-烷基取代基取代并且与芳基部分的两个相邻环原子键合，C2-C7-亚烯基或-亚炔基，它与芳基部分的两个相邻环原子键合，羟基硫基，亚磺酰基，C1-C7-烷基亚磺酰基，苯基-或萘基亚磺酰基，其中苯基或萘基是未取代的或者被一个或多个、尤其是一至三个C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基或C1-C7-烷基部分取代，苯基-或萘基-C1-C7-烷基亚磺酰基，磺酰基，C1-C7-烷基磺酰基，卤代-C1-C7-烷基磺酰基，羟基-C1-C7-烷基磺酰基，C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基磺酰基，氨基-C1-C7-烷基磺酰基，(N，N-)二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基磺酰基，C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基磺酰基，苯基-或萘基磺酰基，其中苯基或萘基是未取代的或者被一个或多个、尤其是一至三个C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基或C1-C7-烷基部分取代，苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基，氨磺酰基和N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、苯基-、萘基、苯基-C1-C7-烷基和/或萘基-C1-C7-烷基)-氨基磺酰基；其中在本段前面提到的情况下，苯基、萘基或杂环基是未取代的或者被一个或多个、尤其是至多三个选自如下的部分取代：C1-C7-烷基，C1-C7-链烯基，C1-C7-炔基，卤代-C1-C7-烷基如三氟甲基，卤代基且尤其是氟、氯、溴或碘，羟基，C1-C7-烷氧基，苯氧基，萘氧基，苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基，C1-C7-烷酰基氧基，苯基-或萘基-C1-C7-烷酰基氧基，氨基，单-或二-(C1-C7-烷基、苯基、萘基、苯基-C1-C7-烷基、萘基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基和/或苯基-或萘基-C1-C7-烷酰基)-氨基，羧基，C1-C7-烷氧基羰基，苯氧基羰基，萘氧基羰基，苯基-C1-C7-烷氧基羰基，萘基-C1-C7-烷氧基羰基，氨甲酰基，N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、苯基、萘基、苯基-C1-C7-烷基和/或萘基-C1-C7-烷基)-氨基羰基，氰基，磺基，氨磺酰基，N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基、苯基、萘基、苯基-C1-C7-烷基和/或萘基-C1-C7-烷基)-氨基磺酰基和硝基，或者当提到优选的取代基时，优选被一个或多个这些所提到的取代基取代；
其中未取代或取代的芳基尤其是苯基或萘基，它们各自是未取代的或者被一个或多个、例如至多三个取代基取代，所述的取代基独立地选自：C1-C7-烷基，羟基-C1-C7-烷基，C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基，C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基，氨基-C1-C7-烷基，C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基，羧基-C1-C7-烷基，C1-C7-烷氧基羰基-C1-C7-烷基，卤代基且尤其是氟、氯或溴，羟基，C1-C7-烷氧基，羟基-C1-C7-烷氧基，C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基；苯基、萘基、苯基-C1-C7-烷基或萘基-C1-C7-烷基，其中苯基或萘基是未取代的或者被至多三个部分取代，所述部分独立地选自C1-C7-烷基、卤代基、羟基、C1-C7-烷氧基、氨基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基、C1-C7-烷氧基羰基、氨甲酰基、氨磺酰基和氰基；氨基-C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷氧基、羧基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基羰基-C1-C7-烷氧基、氨甲酰基-C1-C7-烷氧基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨甲酰基-C1-C7-烷氧基、吗啉基-或吗啉代基-C1-C7-烷氧基、吡啶基-C1-C7-烷氧基、氨基、C1-C7-烷酰基氨基、C1-C7-烷酰基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷酰基、羧基、氨甲酰基、N-(C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基)-氨甲酰基、吡唑基、吡唑基-C1-C7-烷氧基、4-C1-C7-烷基哌啶-1-基、硝基和氰基；
未取代或取代的多环芳基是具有两个或多个稠合的环的芳基，尤其是二-、三-或四环芳基，其中至少一个环是不饱和的；各自是未取代的或者被一个或多个独立地选自如上文关于取代的芳基中所提到的取代基的取代基所取代的多环芳基优选选自如下部分：
Figure S200680025972XC00081
其中带有星号的价键表示式I(和相应的中间体和原料)中所示的键，各部分通过它与分子的剩余部分连接；并且其中，未取代或取代的多环芳基尤其选自萘基、芴基和茚基，它们各自是未取代的或者被一个或多个、优选至多三个部分取代，所述部分独立地选自作为取代的芳基的取代基所提到的那些；
未取代或取代的杂环基是单-或多环的、尤其是单-或二-环的杂环部分，具有不饱和、部分饱和或饱和环系，优选具有3至22个(更优选3至14个)环原子和一个或多个、优选一至四个独立地选自氮(＝N-、-NH-或取代的-NH-)、氧和硫(-S-、-S(＝O)-或-S-(＝O)2-)的杂原子，它是未取代的或者被一个或多个、例如至多三个取代基取代，所述的取代基优选独立地选自上文关于芳基中所提到的取代基以及氧代基(＝O)和硫代基(＝S)；未取代或取代的杂环基优选选自下列部分：
Figure S200680025972XC00091
Figure S200680025972XC00101
Figure S200680025972XC00111
Figure S200680025972XC00121
Figure S200680025972XC00131
Figure S200680025972XC00141
Figure S200680025972XC00151
其中带有星号的价键表示式I中所示的键，各部分通过它与分子的剩余部分连接；
未取代或取代的多环杂环基是具有两个或多个稠合环的杂环基，尤其是二-、三-或四环杂环基，尤其是如上式中杂环基的定义中所示的二环部分或选自下式所示的部分：
Figure S200680025972XC00161
其中多环杂环基各自是未取代的或者被一个或多个、尤其是一至三个独立地选自作为取代的杂环基的取代基所提到的那些的部分取代，尤其是C1-C7-烷基、苯基-C1-C7-烷基或萘基-C1-C7-烷基，其中苯基或萘基是未取代的或者被至多三个部分取代，所述部分独立地选自C1-C7-烷基、卤代基、羟基、C1-C7-烷氧基、氨基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基、C1-C7-烷氧基羰基、氨甲酰基、氨磺酰基和氰基；其中带有星号的价键表示式I中所示的键，各部分通过它与分子的剩余部分连接；其中，未取代或取代的多环杂环基尤其选自吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、咔唑基、9-硫杂芴基和9-氧杂芴基，它们各自是未取代的或者被一个或多个、尤其是一至三个部分取代，所述部分独立地选自作为取代的杂环基的取代基所提到的那些，尤其是C1-C7-烷基或苯基-C1-C7-烷基或萘基-C1-C7-烷基，其中苯基或萘基是未取代的或者被至多三个部分取代，所述部分独立地选自C1-C7-烷基、卤代基、羟基、C1-C7-烷氧基、氨基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基、C1-C7-烷氧基羰基、氨甲酰基、氨磺酰基和氰基；
未取代或取代的环烷基是单-或多环的、更优选单-或二环的、还更优选单环的C3-C16-、更优选C3-C10-环烷基，它可以包括一条或多条双键和/或叁键，所述双键和/或叁键少于形成完全不饱和环系所需的数目；单-或二环环烷基优选是饱和的；并且其中单-或二环环烷基是未取代的或者被一个或多个、例如一至三个取代基取代，所述取代基优选独立地选自上文作为芳基的取代基所提到的那些；
酰基是未取代或取代的单-或二环芳基-羰基或-磺酰基、未取代或取代的单-或二环杂环基羰基或-磺酰基、未取代或取代的单-或二环环烷基羰基或-磺酰基、甲酰基或者(未取代或取代的烷基、未取代或取代的单-或二环芳基-C1-C7-烷基、未取代或取代的单-或二环杂环基-C1-C7-烷基或者未取代或取代的单-或二环环烷基-C1-C7-烷基)-羰基或-磺酰基，或者未取代或取代的烷氧基羰基、未取代或取代的单-或二环芳基-氧基羰基、未取代或取代的单-或二环杂环基氧基羰基、未取代或取代的单-或二环环烷氧基羰基、未取代或取代的单-或二环芳基-C1-C7-氧基羰基、未取代或取代的单-或二环杂环基-C1-C7-氧基羰基、未取代或取代的单-或二环环烷基-C1-C7-氧基羰基或者N-单-或N，N-二-(未取代或取代的单-或二环芳基、未取代或取代的单-或二环杂环基、未取代或取代的单-或二环环烷基、未取代或取代的单-或二环芳基-C1-C7-烷基、未取代或取代的单-或二环杂环基-C1-C7-烷基、未取代或取代的单-或二环环烷基-C1-C7-烷基或者未取代或取代的烷基)-氨基-羰基或-氨基磺酰基，条件是与-氧基羰基键合的部分优选与分子其余部分中的氮结合；优选的是C1-C7-烷酰基，未取代或单-、二-或三-(卤代基)-取代的苯甲酰基或萘甲酰基，未取代或苯基-取代的吡咯烷基羰基，尤其是苯基-吡咯烷子基羰基，C1-C7-烷基磺酰基或者(未取代、卤代基-、C1-C7-烷基-或卤代-C1-C7-烷基-取代的)-苯基磺酰基，C1-C7-烷氧基羰基或苯基-C1-C7-烷氧基羰基；作为酰基R2，吲哚基-C1-C7-烷酰基，例如吲哚基羰基，喹啉基-C1-C7-烷酰基，例如喹啉基羰基，或者苯基-C1-C7-烷酰基，例如苯基乙酰基，其中吲哚基、喹啉基和苯基是未取代的或者被式-(C0-C7-亚烷基)-(X)r-(C1-C7-亚烷基)-(Y)s-(C0-C7-亚烷基)-H的取代基取代，其中C0-亚烷基表示存在价键代替键合的亚烷基，亚烷基各自可以是直链或支链的，并且是未取代的或者是被取代的，例如被一个或多个如取代的烷基中所定义的部分所取代，尤其是被如下部分取代：卤代基且尤其是氟、羟基、C1-C7-烷氧基、苯氧基、萘氧基、C1-C7-烷酰基氧基、苯甲酰氧基、萘甲酰氧基、氨基、单-或二-(C1-C7-烷基、C1-C7-烷酰基、苯基、萘基、苯基-C1-C7-烷基和/或萘基-C1-C7-烷基)-氨基、羧基、C1-C7-烷氧基羰基或氰基，r和s各自彼此独立地是0或1，且X和Y如果存在的话各自彼此独立地是-O-、-NV-、-S-、-O-CO-、-CO-O-、-NV-CO-、-CO-NV-、-NV-SO2-、-SO2-NV、-NV-CO-NV-、-NV-CO-O-、-O-CO-NV-、-NV-SO2-NV-，其中V是氢或者如下文所定义的未取代或取代的烷基，尤其是C1-C7-烷基，或者是苯基、萘基、苯基-或萘基-C1-C7-烷基或者卤代-C1-C7-烷基；和任选的一个或多个、例如至多两个选自取代的芳基中所提到的其它取代基的进一步取代基是尤其优选的；未取代或取代的单-或二环芳基、未取代或取代的单-或二环杂环基、未取代或取代的单-或二环环烷基和未取代或取代的烷基如上文所定义，无论它们在何处作为酰基的一部分被提及；“-氧基羰基-”表示-O-C(＝O)-，“氨基羰基”在单取代的情况下表示-NH-C(＝O)-，在双取代的情况下还表示第二个氢被相应的部分代替；
或其盐。
4.根据权利要求1或2任一项的式I化合物，其中
R1是氢、C1-C7-烷基、C3-C8-环烷基或C3-C8-环烷基-C1-C7-烷基，优选C3-C8-环烷基；
R2是苯基、苯基-C1-C7-烷基、吲哚基、吲哚基-C1-C7-烷基、2H-1，4-苯并嗪-3(4H)-酮基、2H-1，4-苯并嗪-3(4H)-酮基-C1-C7-烷基，其中苯基、吲哚基或2H-1，4-苯并嗪-3(4H)-酮基各自是未取代的或者被一个或多个、尤其是至多三个部分取代，所述部分独立地选自C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、卤代基如氟、C1-C7-烷氧基和C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基；
W是萘基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、咔唑基、9-硫杂芴基或9-氧杂芴基，它们各自是未取代的或者被一个或多个、尤其是一至三个部分取代，所述部分独立地选自C1-C7-烷基和苯基-C1-C7-烷基或者萘基-C1-C7-烷基，其中苯基或萘基是未取代的或者被至多三个部分取代，所述部分独立地选自C1-C7-烷基、卤代基、羟基、C1-C7-烷氧基、氨基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基、C1-C7-烷氧基羰基、氨甲酰基、氨磺酰基和氰基；且
R11是氢；
或其(优选可药用)盐；或者这类化合物或盐根据本发明的用途。
5.根据权利要求1或2任一项的式I化合物，其中
R1是氢、C1-C7-烷基、C3-C8-环烷基或者C3-C8-环烷基-C1-C7-烷基，优选C3-C8-环烷基；
R2是苯基、苯基-C1-C7-烷基、吲哚基、吲哚基-C1-C7-烷基、2H-1，4-苯并嗪-3(4H)-酮基、2H-1，4-苯并嗪-3(4H)-酮基-C1-C7-烷基、4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮基、4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮基-C1-C7-烷基、吡啶基和吡啶基-C1-C7-烷基，其中苯基、吲哚基、2H-1，4-苯并嗪-3(4H)-酮基、4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮基、4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮基-C1-C7-烷基、吡啶基或吡啶基-C1-C7-烷基各自是未取代的或者被一个或多个、尤其是至多三个部分取代，所述部分独立地选自C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、卤代基如氟、C1-C7-烷氧基、羟基-C1-C7-烷氧基和C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基；
W是吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、咔唑基、9-硫杂芴基或9-氧杂芴基，它们各自是未取代的或者被一个或多个、尤其是一至三个部分取代，所述部分独立地选自C1-C7-烷基、卤代基如F、羧基-C1-C7-烷氧基、羧基-C1-C7-烷基和苯基-C1-C7-烷基或者萘基-C1-C7-烷基，其中苯基或萘基是未取代的或者被至多三个部分取代，所述部分独立地选自C1-C7-烷基、卤代基、羧基、羟基、C1-C7-烷氧基、氨基、N-单-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基、C1-C7-烷氧基羰基、氨甲酰基、氨磺酰基和氰基；
R11是氢；
或其(优选可药用)盐；或者这类化合物或盐根据本发明的用途。
6.根据权利要求1至5任一项的式I化合物，具有如下式IA给出的构型
Figure S200680025972XC00201
其中R1、R2、R11和W如权利要求1至4任一项所定义；或其(优选可药用)盐。
7.根据权利要求1至6任一项的式I化合物，选自具有下式的化合物：
Figure S200680025972XC00211
Figure S200680025972XC00212
和
Figure S200680025972XC00213
它们各自在存在各自的镜像化合物时可以作为对映异构体混合物、例如作为外消旋物存在，或者优选作为如上式所示的纯的对映异构体存在；或其(优选可药用)盐。
8.根据权利要求1至6任一项的式I化合物，选自下式和下表中的部分定义所表示的式I化合物：
Figure S200680025972XC00221
Figure S200680025972XC00241
Figure S200680025972XC00251
Figure S200680025972XC00261
Figure S200680025972XC00271
Figure S200680025972XC00281
Figure S200680025972XC00291
Figure S200680025972XC00301
它们各自在存在各自的镜像化合物时可以作为对映异构体混合物、例如作为外消旋物存在，或者优选作为如上式所示的纯的对映异构体存在；或其(优选可药用)盐。
9.用在温血动物的诊断性或治疗性处置中的根据权利要求1至8任一项的式I化合物或其可药用盐。
10.按照权利要求8用于治疗依赖于肾素活性的疾病、尤其是高血压的根据权利要求1至8任一项的式I化合物或其可药用盐。
11.根据权利要求1至10任一项的式I化合物或其可药用盐在制备用于治疗依赖于肾素活性的疾病、尤其是高血压的药物组合物中的用途。
12.根据权利要求1至10任一项的式I化合物或其可药用盐用于治疗依赖于肾素活性的疾病、尤其是高血压的用途。
13.药物制剂，包含如权利要求1至10任一项所提及的式I化合物或其可药用盐和至少一种可药用载体材料。
14.治疗依赖于肾素活性的疾病的方法，该方法包括给需要这类治疗的温血动物、尤其是人施用药物有效量的如权利要求1至10任一项所提及的式I化合物或其可药用盐。
15.制备如权利要求1至8任一项所给出的式I化合物或其可药用盐的方法，所述方法包括使式II的碳酸或其反应活性衍生物
其中PG是保护基，且W和R11如式I化合物中定义，
与式III的氨基化合物反应，
        R1-NH-R2         (III)
其中R1和R2如式I化合物中定义，
并且，如果需要的话，在该缩合反应之后，将可得到的式I化合物或其被保护的形式转化为不同的式I化合物，将可得到的式I化合物的盐转化为游离化合物或不同的盐，将可得到的游离式I化合物转化为其盐，和/或将可得到的式I化合物的异构体混合物分离为单一异构体；
在任意式II和/或III原料中，除了所提到的特定保护基以外还可以存在其它保护基，并且在适当的阶段(尤其是在“如果需要的话”下所提到的反应之前或之后)除去任意保护基，目的是为了得到相应的式I化合物或其盐。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ564689A (en) 2005-05-27 2011-02-25 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel piperidine carboxylic acid amide derivatives
GB0514203D0 (en) 2005-07-11 2005-08-17 Novartis Ag Organic compounds
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KR101087805B1 (ko) * 2006-04-03 2011-11-29 에프. 호프만-라 로슈 아게 거울상이성체-풍부한 환형 베타-아릴 또는 헤테로아릴 카르복시산의 제조방법
US8129538B1 (en) 2007-03-28 2012-03-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Renin inhibitors
EP2527338B1 (en) 2007-06-25 2015-05-06 Novartis AG N5-(2-ethoxyethyl)-n3-(2-pyridinyl) -3,5-piperidinedicarboxamide derivatives for use as renin inhibitors
AR070398A1 (es) * 2008-02-22 2010-03-31 Gruenenthal Chemie Derivados sustituidos de indol
JP4790871B2 (ja) * 2008-05-05 2011-10-12 メルク フロスト カナダ リミテツド レニン阻害剤としての３，４−置換ピペリジン誘導体
JP2011520924A (ja) * 2008-05-22 2011-07-21 メルク フロスト カナダ リミテツド レニン阻害剤としての３，４−置換ピペリジン誘導体
JP2012511514A (ja) * 2008-12-10 2012-05-24 メルク・カナダ・インコーポレイテツド レニン阻害剤としての３，４−置換ピペリジン誘導体
CN108699032B (zh) 2015-12-17 2022-07-22 默克专利有限公司 多环tlr7/8拮抗剂及其在治疗免疫失调中的用途
EP4198031A1 (en) 2016-08-08 2023-06-21 Merck Patent GmbH Tlr7/8 antagonists and uses thereof
CN111423411B (zh) * 2020-04-02 2021-04-16 南京生命源医药科技有限公司 一种新型肾素抑制剂
CN113200934B (zh) * 2021-05-18 2022-05-31 郑州大学 含苯并吗啉酮-联苯骨架化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE242213T1 (de) * 1995-09-07 2003-06-15 Hoffmann La Roche Neue 4-(oxyalkoxyphenyl)-3-oxy-piperidine zur behandlung von herz- und niereninsuffizienz
US20060009497A1 (en) * 2002-06-27 2006-01-12 Actelion Pharmaceuticals, Ltd. Novel tetrahydropyridine derivatives as renin inhibitors
TW200613274A (en) * 2004-07-09 2006-05-01 Speedel Experimenta Ag Organic compounds
GB0428526D0 (en) * 2004-12-30 2005-02-09 Novartis Ag Organic compounds
GB0504850D0 (en) * 2005-03-09 2005-04-13 Novartis Ag Organic compounds

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