KR101087805B1 - 거울상이성체-풍부한 환형 베타-아릴 또는 헤테로아릴 카르복시산의 제조방법 - Google Patents

거울상이성체-풍부한 환형 베타-아릴 또는 헤테로아릴 카르복시산의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 반응식에 따라 거울상이성체-선택적 수소화에 의해 시스 치환된 환형 β-아릴 또는 헤테로아릴 카르복시산 유도체 및 이의 상응하는 염을 높은 부분입체 및 거울상이성체 선택도로 제조하는 제조방법에 관한 것이다:
Figure 112011009265727-pct00091
상기 식에서,
X는 -C(R)(R')-, -N(R")-, -O-, -S(O)o-, C(O)N(R"), -N(R")C(O)- 또는 -C(O)-이고;
R과 R'은 서로 독립적으로 수소, C1-7-알킬, 할로겐에 의해 치환된 C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 하이드록시 또는 -(CH2)p-Ar이고;
R"은 수소, C1-7-알킬, 할로겐에 의해 치환된 C1-7-알킬, -S(O)o-C1-7-알킬, -S(O)o-Ar, -S(O)o-NRR', -(CH2)p-Ar, -C(O)-C1-7-알킬, -C(O)-Ar, -C(O)-NRR' 또는 -C(O)O-C1-7-알킬이고;
Ar은 아릴1 또는 헤테로아릴1이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
o는 0, 1 또는 2이고;
p는 0, 1 또는 2이다.

Description

거울상이성체-풍부한 환형 베타-아릴 또는 헤테로아릴 카르복시산의 제조방법{PROCESS FOR PREPARATION OF ENANTIOMERICALLY ENRICHED CYCLIC β-ARYL OR HETEROARYL CARBOXYLIC ACIDS}
삭제
본 발명은 하기 반응식에 따라 거울상이성체-선택적 수소화에 의해 시스 치환된 환형 β-아릴 또는 헤테로아릴 카르복시산 유도체 및 이의 상응하는 염을 높은 부분입체이성체 및 거울상이성체 선택도로 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112011009265727-pct00001
상기 식에서,
X는 -C(R)(R')-, -N(R")-, -O-, -S(O)o-, C(O)N(R"), -N(R")C(O)- 또는 -C(O)-이고;
R과 R'은 서로 독립적으로 수소, C1-7-알킬, 할로겐에 의해 치환된 C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 하이드록시 또는 -(CH2)p-Ar이고;
R"은 수소, C1-7-알킬, 할로겐에 의해 치환된 C1-7-알킬, -S(O)o-C1-7-알킬, -S(O)o-Ar, -S(O)o-NRR', -(CH2)p-Ar, -C(O)-C1-7-알킬, -C(O)-Ar, -C(O)-NRR' 또는 -C(O)O- C1-7-알킬이고;
Ar은 아릴1 또는 헤테로아릴1이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
o는 0, 1 또는 2이고;
p는 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 추가적인 목적은 전술한 방법에 의해 제조된 신규한 화학식 I의 화합물이다:
(+)-(3R,4R)-4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1,3-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르,
(-)-(3S,4S)-4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1,3-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르,
(-)-4-(1H-인돌-3-일)-피페리딘-1,3-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르,
(+)-4-(1H-인돌-3-일)-피페리딘-1,3-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르,
(-)-4-o-톨릴-피페리딘-1,3-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르,
(+)-4-o-톨릴-피페리딘-1,3-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르,
(+)-4-(3-메톡시-페닐)-피페리딘-1,3-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르,
(+)-4-페닐-피페리딘-1,3-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르,
(-)-4-페닐-피페리딘-1,3-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르,
(+)-3-페닐-피페리딘-1,4-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르,
(-)-3-페닐-피페리딘-1,4-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르,
(-)-2-페닐-사이클로펜테인카르복시산,
(+)-2-페닐-사이클로펜테인카르복시산,
(+)-(3R,4R)-4-(페닐)-피롤리딘-1,3-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르,
(-)-(3S,4S)-4-(페닐)-피롤리딘-1,3-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르,
(-)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-1,3-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르,
(+)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-1,3-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르,
(+)-4-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘-1,3-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르,
(-)-4-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘-1,3-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르,
(3R,4R)-1-벤질-4-페닐-피롤리딘-3-카르복시산,
(3RS,4RS)-1-벤질-4-페닐-피롤리딘-3-카르복시산,
(-)-2-페닐-사이클로옥테인카르복시산,
(+)-4-페닐-테트라하이드로-티오펜-3-카르복시산, 및
(-)-4-페닐-테트라하이드로-티오펜-3-카르복시산.
화학식 I의 화합물은 약학적 활성 화합물, 특히 중추신경계 장애의 치료를 위해 이용될 수 있는 화합물을 제조하기 위한 출발 물질 또는 중간체 물질로 이용될 수 있다.
"아릴1"이란 용어는 페닐 또는 나프틸, 바람직하게는 페닐과 같은 방향족 일가 모노- 또는 폴리카보사이클릭 라디칼을 지칭하고, 이들은 하나 이상의 치환기, 독립적으로는 C1-7-알킬, 하이드록시, C1-7-알콕시, 할로겐에 의해 치환된 -O-C1-7-알킬, -O-벤질, -OC(O)-C1-7-알킬, -OC(O)-페닐, 할로겐, 할로겐에 의해 치환된 C1-7-알킬, 시아노, 아미노, 모노- 또는 다이-C1-7-알킬 아미노, -NHC(O)-C1-7-알킬, -NHC(O)-페닐, -S(O)o-아미노, -S(O)o-모노- 또는 다이-C1-7-알킬 아미노, -S(O)o-C1-7-알킬, 할로겐에 의해 치환된 -S(O)o-C1-7-알킬, 니트로, -C(O)OH, -C(O)-O-C1-7-알킬, 할로겐에 의해 치환된 -C(O)-O-C1-7-알킬, -C(O)-O-페닐, -C(O)-C1-7-알킬, 할로겐에 의해 치환된 -C(O)-C1-7-알킬, -C(O)-아미노, -C(O)-모노- 또는 다이-C1-7-알킬 아미노, -C(O)-NH-페닐 등에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴1"이란 용어는 헤테로원자가 N, O 및 S로부터 선택되는 일가 헤테로사이클릭 5원 또는 6원 방향족 라디칼, 예컨대 티오페닐, 인돌릴, 피리딘일, 피리미딘일, 이미다졸릴, 피페리딘일, 푸란일, 피롤릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 피라진일, 벤조[1.3]다이옥솔릴, 벤조{b}티오페닐 또는 벤조트리아졸릴 기를 지칭하고, 이들은 하나 이상의 치환기, 독립적으로는 C1-7-알킬, 하이드록시, C1-7-알콕시, 할로겐에 의해 치환된 -O-C1-7-알킬, -O-벤질, -OC(O)-C1-7-알킬, -OC(O)-페닐, 할로겐, 할로겐에 의해 치환된 C1-7-알킬, 시아노, 아미노, 모노- 또는 다이-C1-7-알킬 아미노, -NHC(O)-C1-7-알킬, -NHC(O)-페닐, -S(O)o-아미노, -S(O)o-모노- 또는 다이-C1-7-알킬 아미노, -S(O)o-C1-7-알킬, 할로겐에 의해 치환된 -S(O)o-C1-7-알킬, 니트로, -C(O)OH, -C(O)-O-C1-7-알킬, 할로겐에 의해 치환된 -C(O)-O-C1-7-알킬, -C(O)-O-페닐, -C(O)-C1-7-알킬, 할로겐에 의해 치환된 -C(O)-C1-7-알킬, -C(O)-아미노, -C(O)-모노- 또는 다이-C1-7-알킬 아미노, -C(O)-NH-페닐 등에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
화학식 I의 시스-치환된 환형 β-아릴 또는 헤테로아릴 카르복시산 유도체의 합성은 문헌에 매우 불충분하게 기재되어 있다. 그 이유는 화학식 II의 화합물의 사치환된 이중 결합이 촉매작용성 수소화를 잘 하지 않기 때문인 것으로 보인다.
본 발명에 기재된 바와 같이 균일한 거울상이성체-선택적 수소화를 위한 방법은 화학식 II의 화합물을 화학식 I의 화합물로 환원시키기 위한 실행가능한 방법을 제공한다. 상기 환원은 적당한 조건하에서 높은 수율로 보다 적은 공정 단계에 의해 훨씬 더 경제적으로 실시될 수 있다. 또한, 조질의 중간체 물질 생성물은 임의의 추가적인 정제 단계의 필요없이 후속적인 반응 단계에서 대부분 이용될 수 있다.
상기 유형의 전환에 대해 문헌에서는 어떠한 예도 보고되어 있지 않다(문헌[J. M. Brown in E. N. Jacobsen, A. Pfaltz, H. Yamamoto, Comprehensive Asymmetric Catalysis, Vol I, p. 163ff. Springer, 1999]). 높은 부분입체(즉, 시스/트랜스 비)- 및 거울상(즉, R,R/S,S 비)-이성체 선택성을 이루기 위해서, 상기 전환을 위한 균일 촉매는 비교적 온화한 조건하에서 활성이어야 한다. 또한, 화학식 I의 거울상이성체가 고도로 풍부한 시스-배열의 산의 중심 α를 카르복시 작용기로 에피머화(epimerization)함으로써, 트랜스-구조를 갖는 상응하는 산이 쉽게 수득될 수 있다.
환형 β-아릴 또는 헤테로아릴 치환된 α,β-불포화 카르복시산(화학식 II)을 시스-치환된 환형 β-아릴 또는 헤테로아릴 카르복시산 유도체(화학식 I)로 직접 거울상이성체-선택적으로 환원시키는 것은 선행 문헌에 기재되어 있지 않다. 거울상이성체적으로 순수한 산(화학식 I)의 합성이 문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett 1998, 8, 2495]에 기재되어 있다. 기재된 합성 경로는 본 발명에 비해 3가지 주요 결점을 갖는다:
(1) 화학식 II의 산의 에스테르 유도체는 화학식 I의 라세믹 에스테르로 수소화되고, 이는 조심스럽게 통제되는 조건하에서 라세믹 산(화학식 I)으로 연속적으로 비누화된다. 키랄 아민과의 염 형성이후에, 부분입체 이성체 염이 결정화에 의해 분리될 수 있다. 순수한 거울상이성체는 산에 의한 처리에 의해 발생된다. 본 발명의 직접적인 거울상이성체-선택적 수소화에 비해, 이 절차는 오래 걸리고, 3단계 이상의 추가적인 단계를 필요로 하고, 부분입체 이성체 염의 형태로 거울상이성체를 분리하는 동안에 원료의 50% 이상이 손실되기 때문에 원자-경제적이지 않다;
(2) 라세믹 시스-에스테르의 비누화는 곤란하고, 트랜스-에스테르 또는 산으로 부분 에피머화되어, 결과적으로 원료를 손실시킬 수 있다;
(3) 문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 2495]에 기재된 방법은 일반적이지 않다: Pd/C를 이용하는 수소화 조건하에서, 인돌과 같은 방향족 기 또는 니트로, 염소, 브롬 또는 요오드 치환기와 같은 방향족 고리상의 작용기는 환원에 민감하게 반응하여 일반적으로 허용되지 않는다. 염소, 브롬 또는 요오드는 상기 조건하에서 수소에 의해 일반적으로 치환된다. 균일한 팔라듐 착물을 이용하는 본 발명에 기재된 반응 조건이 상기 환원성 기와 양립가능하다.
하기 반응식은 문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 2495]에 기재된 바와 같이 일반적인 공지 절차를 기재하고 있다:
Figure 112008069033991-pct00002
환형 β-아릴 또는 헤테로아릴 치환된 α,β-불포화 카르복시산(화학식 II)의 거울상이성체-선택적 수소화는 거울상이성체-풍부한 시스-치환된 환형 β-아릴카르복시산 유도체(화학식 I)를 직접 수득할 수 있는 유일한 방법이다.
시스-치환된 형태는 트랜스 형태보다 열역학적으로 덜 안정하기 때문에, 상기 화학식 I의 화합물의 합성 방법이 일반적으로 특히 어렵다. 따라서, 평형 조건하에서의 합성 절차는 일반적으로 시스/트랜스-혼합물 또는 주로 트랜스 형태를 발생시킨다. 실제로, 거울상이성체-풍부한 시스-치환된 환형 β-아릴 또는 헤테로아릴 카르복시산 유도체(화학식 I)의 카르복시 기에 대한 키랄 중심 α을, 트랜스 이성체(화학식 IV)로 선택적으로 에피머화하는 것이 하기와 같이 효과적으로 이루어진다:
Figure 112008069033991-pct00003
상기 식에서,
R1은 C1-7-알킬 또는 벤질이고;
Ar은 아릴1 또는 헤테로아릴1이다.
유리하게, 아릴 또는 헤테로아릴 기를 함유하는 카르복시 작용기에 대한 입체중심 β의 입체화학적 완전성(integrity)은 에피머화 동안에 보존된다. 따라서, 본원에 기재된 바와 같은 산(화학식 II)의 거울상이성체-선택적 수소화는, 거울상이성체-풍부한 또는 순수한 형태의 환형 β-아릴 또는 헤테로아릴 카르복시산의 모든 가능한 입체이성체 및 이들의 유도체를, 즉, 시스-치환된 산(화학식 I) 및 이들의 유도체 뿐만 아니라 트랜스-치환된 에스테르(화학식 IV) 및 산(화학식 V) 및 이들의 유도체를 수득할 수 있다는 점에서, 상기 거울상이성체-선택적 수소화는 독특하다.
화학식 I 또는 V의 키랄 거울상이성체-풍부한 또는 순수한 화합물 및 이들의 유도체는 예컨대, 일정 범위의 약학적 활성 화합물을 제조하기 위한 중간체 물질 또는 출발 물질로 매우 흥미롭다.
피둑소신(Fiduxosin)(ABT-980), α1α-아드레날린성 수용체 길항제, 전립선 비대증의 치료를 위한 아보트(Abbot)사의 개발 화합물(문헌[Organic Process Research & Development, 2004, 8, 897-902] 및 그에 인용된 문헌]):
합성 경로:
Figure 112008069033991-pct00004
비만 치료를 위한 멜라노코르틴-4 수용체 작용제(문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 4431 & 2005, 15, 4023, Merck Sharp & Dohme]):
Figure 112008069033991-pct00005
비만 치료를 위한 멜라노코르틴-4 수용체 작용제(WO 02068388호; 문헌[J. Org. Chem. 2005, 70, 3592, Merck Sharp & Dohme]):
Figure 112008069033991-pct00006
바이러스 감염 치료를 위한 케모카인 수용체 CCR5 길항제(문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 941, Merck Sharp & Dohme]):
Figure 112008069033991-pct00007
바이러스 감염 치료를 위한 케모카인 수용체 CCR5 길항제(문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 1437, Merck Sharp & Dohme]):
Figure 112008069033991-pct00008
항혈전제로서 Xa 인자 억제제(문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 1195, Dupont]):
Figure 112008069033991-pct00009
우울증 및 불안증 치료를 위한 시판되는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 파록세틴(파록세틴의 제조방법: WO 0129031호):
Figure 112008069033991-pct00010
코카인 의존증 및 탐닉을 치료하는데 잠재적으로 유용한 도파민 및 노르에피네프린 재흡수 억제제 (+)-CPCA(문헌[The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2003, 305, 143]):
Figure 112008069033991-pct00011
타키키닌 수용체 길항제(하부 요로 기능장애, 소화기관 질환 또는 중추 신경 질환의 잠재적으로 유용한 예방 또는 치료법: WO 2005068427호):
Figure 112008069033991-pct00012
예컨대, 우울증 및/또는 불안증 치료에 유용한 이중(dual) 뉴로키닌-1 수용체 길항제 및 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(US 2006/0020011호):
Figure 112008069033991-pct00013
거울상이성체-선택적 수소화를 위한 출발 물질(화학식 II)의 합성 방법은 쉽게 입수가능한 β-케토에스테르(화학식 VII)로부터 간단하다. 많은 상기 화학식 VII의 화합물이 시판되고 있다. 또한, 화학식 VII의 화합물은 테트라하이드로푸란과 같은 적합한 용매중에서 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌다이아민, 리튬, 나트륨 또는 칼륨 알콕사이드 또는 수소화나트륨과 같은 첨가제를 사용하거나 사용하지 않고 적합한 염기, 예컨대 리튬 다이이소프로필아마이드, 리튬 헥사메틸다이실라자이드, 알킬리튬에 의해, 이어서 카르복실레이트 잔기의 공급원, 예컨대 알킬 또는 벤질 클로로포름에이트 또는 카르본에이트에 의해 케톤(화학식 VI)을 연속 처리함으로써 케톤(화학식 VI)으로부터 손쉬운 방식으로 제조될 수도 있다. β-케토에스테르(화학식 VII)는 수소화나트륨과 같은 염기, 및 N-페닐트리플루오로메테인설폰이마이드와 같은 트리플화제(triflating agent)로 처리함으로써 트리플레이트(화학식 VIII)로 변환될 수 있다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐과 같은 적합한 팔라듐 촉매를 이용하는 트리플레이트(화학식 VIII)와 아릴화제, 예컨대 아릴아연 할라이드 또는 아릴보론산 또는 에스테르의 커플링 반응은 에스테르(화학식 IX)를 제공하고, 이는 일반적인 방식으로 산(화학식 II)으로 비누화된다.
출발 물질의 합성:
Figure 112008069033991-pct00014
상기 식에서,
R1은 C1-7-알킬 또는 벤질이고;
Ar은 아릴1 또는 헤테로아릴1이고;
X는 -C(R)(R')-, -N(R")-, -O-, -S(O)o-, C(O)N(R"), -N(R")C(O)- 또는 -C(O)-이고;
R과 R'은 서로 독립적으로 수소, C1-7-알킬, 할로겐에 의해 치환된 C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 하이드록시 또는 -(CH2)p-Ar이고;
R"은 수소, C1-7-알킬, 할로겐에 의해 치환된 C1-7-알킬, S(O)o-C1-7-알킬, S(O)o-Ar, -S(O)o-NRR', -(CH2)p-Ar, -C(O)-C1-7-알킬, -C(O)-Ar, -C(O)-NRR' 또는 -C(O)O-C1-7-알킬이고;
n과 m은 서로 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
o는 0, 1 또는 2이고;
p는 0, 1 또는 2이다.
상기 예에서 예시된 바와 같이, X가 NR"인 화학식 I 및 V의 산은 예컨대 약학적 활성 성분의 합성을 위한 전구체로 특히 흥미롭다. 1-벤질-3-옥소-피페리딘-4-카르복시산 에틸 에스테르 및 1-벤질-4-옥소-피페리딘-3-카르복시산 메틸 및 에틸 에스테르는 시판되고 있고, 따라서 X가 NR"이고 n이 1이고 m이 2이거나 또는 n이 2이고 m이 1인 산(화학식 II)을 합성하기 위한 가장 편리한 출발 물질(화학식 VII-1)이다. 실용적인 이유 때문에, 예컨대 반응식 2에 기재된 바와 같이 N-보호기를 벤질에서 3급-부톡시카본일(BOC)로 교체하는 것이 유리할 수 있다:
Figure 112008069033991-pct00015
상기 식에서,
R1은 C1-7-알킬 또는 벤질이고;
Ar은 아릴1 또는 헤테로아릴1이고;
m, n은 서로 독립적으로 1, 2 또는 3이다.
n과 m이 1인 화학식 II-2 또는 II-3의 산은 택일적으로 반응식 3에 기재된 경로를 통해 제조될 수 있다: 화학식 X의 화합물로부터 반응 조건하에서 동일 반응계에서 형성된 아조메틴 일라이드와 아릴-프로피노산 에스테르(화학식 XI)의 2극성 2+3 부가 환화반응은 화학식 IX-2의 화합물을 제공하고, 이는 일반적인 방식으로 산(화학식 II-2)으로 직접 비누화되거나, 또는 보호기의 변경 및 비누화 이후에 II-3의 화합물로 변환될 수 있다:
Figure 112008069033991-pct00016
상기 식에서,
R1은 C1-7-알킬 또는 벤질이고;
Ar은 상기 정의된 바와 같다.
산(화학식 II-4)은 반응식 4에 기재된 경로를 통해 제조된다: 티올(화학식 XIV)과 포스폰산 에스테르(화학식 XVI)의 2극성 3+2 부가 환화반응은 티오펜(화학식 XVII)을 제공하고, 이는 일반적인 방식으로 산(화학식 II-4)으로 직접 비누화된다:
Figure 112008069033991-pct00017
본 발명은 하기와 같이 보다 상세히 기재될 수 있다.
출발물질:
Figure 112008069033991-pct00018
사치환된 산(화학식 II)은 예컨대, 하기와 같을 수 있다:
2-아릴/헤테로아릴-사이클로펜트-1-엔 카르복시산,
4-아릴/헤테로아릴-2,5-다이하이드로-1H-피롤-3-카르복시산,
4-아릴/헤테로아릴-2,5-다이하이드로-푸란-3-카르복시산,
4-아릴/헤테로아릴-2,5-다이하이드로-티오펜-3-카르복시산,
1,1-다이옥소-4-아릴-2,5-다이하이드로-1H-1λ6-티오펜-3-카르복시산,
2-아릴/헤테로아릴-사이클로헥실-1-엔 카르복시산,
4-아릴/헤테로아릴-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카르복시산,
5-아릴/헤테로아릴-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-카르복시산,
4-아릴/헤테로아릴-5,6-다이하이드로-2H-피란-3-카르복시산,
5-아릴/헤테로아릴-3,6-다이하이드로-2H-피란-4-카르복시산,
4-아릴/헤테로아릴-5,6-다이하이드로-2H-티오피란-3-카르복시산,
5-아릴/헤테로아릴-3,6-다이하이드로-2H-티오피란-4-카르복시산,
1,1-다이옥소-4-아릴/헤테로아릴-1,2,5,6-테트라하이드로-1λ6-티오피란-3-카르복시산,
1,1-다이옥소-5-아릴/헤테로아릴-1,2,3,6-테트라하이드로-1λ6-티오피란-4-카르복시산,
1-옥소-4-아릴/헤테로아릴-1,2,5,6-테트라하이드로-1λ4-티오피란-3-카르복시산,
1-옥소-4-아릴/헤테로아릴-2,5-다이하이드로-1H-1λ4-티오펜-3-카르복시산,
2-페닐-사이클로헵트-1-엔카르복시산,
2-페닐-사이클로옥트-1-엔카르복시산, 및
이의 상응하는 염.
생성물:
Figure 112008069033991-pct00019
산(화학식 I)은 하기와 같을 수 있다:
2-아릴/헤테로아릴-사이클로펜테인 카르복시산,
4-아릴/헤테로아릴-2,5-다이하이드로-1H-피롤리딘-3-카르복시산,
4-아릴/헤테로아릴-테트라하이드로푸란-3-카르복시산,
4-아릴/헤테로아릴-테트라하이드로-티오펜-3-카르복시산,
1,1-다이옥소-4-아릴/헤테로아릴-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-카르복시산,
1-옥소-4-아릴/헤테로아릴-테트라하이드로-1λ4-티오펜-3-카르복시산,
2-아릴/헤테로아릴-사이클로헥세인 카르복시산,
4-아릴/헤테로아릴-피페리딘-3-카르복시산,
5-아릴/헤테로아릴-피페리딘-4-카르복시산,
4-아릴/헤테로아릴-테트라하이드로-피란-3-카르복시산,
5-아릴/헤테로아릴-테트라하이드로-피란-4-카르복시산,
4-아릴/헤테로아릴-테트라하이드로-티오피란-3-카르복시산,
5-아릴/헤테로아릴-테트라하이드로-티오피란-4-카르복시산,
1,1-다이옥소-4-아릴/헤테로아릴-헥사하이드로-1λ6-티오피란-3-카르복시산,
1,1-다이옥소-5-아릴/헤테로아릴-헥사하이드로-1λ6-티오피란-4-카르복시산,
1-옥소-4-아릴/헤테로아릴-헥사하이드로-1λ4-티오피란-3-카르복시산,
2-페닐-사이클로헵테인 카르복시산,
2-페닐-사이클로옥테인 카르복시산, 및
이의 상응하는 염.
촉매:
루테늄 착물 촉매:
루테늄 착물 촉매에서, 루테늄은 산화수 II를 특징으로 한다. 상기 루테늄 착물은 중성 또는 음이온성의 추가적인 리간드를 선택적으로 포함할 수 있다. 상기 중성 리간드의 예는 예컨대, 올레핀, 예를 들어 에틸렌, 프로필렌, 사이클로옥텐, 1,3-헥사디엔, 노르보르나디엔, 1,5-사이클로옥타디엔, 벤젠, 헥사메틸벤젠, 1,3,5-트리메틸벤젠, p-시멘, 또는 예컨대 테트라하이드로푸란, 다이메틸포름아마이드, 아세토니트릴, 벤조니트릴, 아세톤, 톨루엔 및 메탄올과 같은 용매이다. 상기 음이온성 리간드의 예는 CH3COO-, CF3COO- 또는 할라이드이다. 루테늄 착물이 대전된 경우, 할라이드, BF4 -, ClO4 -, SbF6 -, PF6 -, B(페닐)4 -, B(3,5-다이-트리플루오로메틸-페닐)4 -, CF3SO3 -, C6H5SO3 -와 같은 비배위 음이온이 존재한다.
본 발명의 적합한 루테늄 착물은 예컨대, 하기 화학식으로 표시될 수 있다:
Ru(Z)2D
[Ru(Z)2-p(D)(L1)m](B)p
상기 식에서,
Z는 할로겐 또는 A-COO 기를 나타내고;
A는 저급 알킬, 아릴2, 할로겐화 저급 알킬 또는 할로겐화 아릴2을 나타내고;
D는 키랄 다이포스핀 리간드를 나타내고;
B는 상기 정의된 바와 같은 비배위 음이온을 나타내고;
L1은 상기 정의된 바와 같은 중성 리간드를 나타내고;
p는 수 1 또는 2를 나타내고;
상기 리간드는 동일하거나 상이할 수 있고;
m은 수 1, 2 또는 3을 나타낸다.
상기 착물은 예컨대, 문헌[B. Heiser et al., Tetrahedron: Asymmetry 1991, 2, 51; N. Feiken et al., Organometallics, 1997, 16, 537; J. P. Genet, Acc. Chem. Res. 2003, 36, 908; K. Mashima et al., J. Org. Chem. 1994, 53, 3064] 및 그에 인용된 참고문헌에 따라 그 자체로 공지된 방식으로 원칙적으로 제조될 수 있다.
편리하고 바람직하게, 루테늄 착물은 예컨대, 하기 화학식 XIX의 착물과 키랄 다이포스핀 리간드를 반응시킴으로써 제조된다:
[Ru(Z1)2(L1)m]p(H2O)q
상기 식에서,
Z1은 할로겐 또는 A1-COO 기를 나타내고;
A1은 저급 알킬 또는 할로겐화 저급 알킬을 나타내고;
L1은 상기 정의된 바와 같은 중성 리간드를 나타내고;
m은 수 1, 2 또는 3을 나타내고;
p는 수 1 또는 2를 나타내고;
q는 수 0 또는 1를 나타낸다.
m이 수 2 또는 3을 나타내는 경우, 상기 리간드는 동일하거나 상이할 수 있다.
전형적으로, 본 발명에서 예시된 루테늄 촉매는 키랄 루테늄 다이카복실레이트 다이포스핀의 제조를 위해, 엠. 피. 플레밍(M. P. Fleming) 등의 미국특허 제6,545,165 B1호에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
로듐 착물 촉매:
로듐 착물 촉매에서, 로듐은 산화수 I을 특징으로 하고, 키랄 포스핀 리간드를 함유한다. 상기 로듐 착물은 중성 또는 음이온성의 추가적인 리간드를 선택적 으로 포함할 수 있다.
상기 중성 리간드의 예는 예컨대, 올레핀, 예를 들어 에틸렌, 프로필렌, 사이클로옥텐, 1,3-헥사디엔, 1,5-헥사디엔, 노르보르나디엔(nbd=바이사이클로-[2.2.1]헵타-2,5-디엔), (Z,Z)-1,5-사이클로옥타디엔(cod), 또는 로듐 또는 루테늄과 쉽게 가용성 착물을 형성하는 다른 디엔, 벤젠, 헥사메틸벤젠, 1,3,5-트리메틸벤젠, p-시멘, 또는 예컨대 테트라하이드로푸란, 다이메틸포름아마이드, 아세토니트릴, 벤조니트릴, 아세톤, 메탄올 및 피리딘과 같은 용매이다.
상기 음이온성 리간드의 예는 할라이드 또는 A-COO- 기이고, 이때 A는 저급 알킬, 아릴2, 할로겐화 저급 알킬 또는 할로겐화 아릴2을 나타낸다. 바람직하게, A-COO는 CH3COO- 또는 CF3COO-이다. 로듐 착물이 대전된 경우, 할라이드, BF4 -, ClO4 -, SbF6 -, PF6 -, B(페닐)4 -, B(3,5-다이-트리플루오로메틸-페닐)4 -, CF3SO3 -, C6H5SO3 -와 같은 비배위 음이온이 존재한다.
로듐 및 키랄 다이포스핀을 포함하는 바람직한 촉매는 화학식 XX 또는 XXI이다:
[Rh(키랄 다이포스핀)LX]
[Rh(키랄 다이포스핀)L]+A-
상기 식에서,
X는 Cl-, Br- 또는 I-와 같은 할라이드이고;
L은 상기 정의된 바와 같은 중성 리간드이고;
A는 ClO4, PF6, BR4와 같은 옥시산 또는 착물 산의 음이온이고;
R은 할로겐 또는 아릴2, SbF6 또는 AsF6이다.
L이 2개의 이중 결합을 포함하는 리간드, 예컨대 1,5-사이클로옥타디엔인 경우, 단 하나의 상기 L이 존재한다. L이 단 하나의 이중 결합을 포함하는 리간드, 예컨대 에틸렌인 경우, 2개의 상기 L이 존재한다.
로듐 착물 촉매가 예컨대, 다이-η4-클로로-비스[η4-(Z,Z)-1,5-사이클로-옥타디엔]다이로듐(I)([Rh(cod)Cl]2), 다이-μ-클로로-비스[η4-노르보르나디엔]-다이로듐(I)([Rh(nbd)Cl]2), 비스[η4-(Z,Z)-1,5-사이클로옥타디엔]로듐 테트라-플루오로보레이트([Rh(cod)2]BF4) 또는 비스[η4-(Z,Z)-사이클로옥타디엔]로듐 퍼클로레이트([Rh(cod)2]ClO4)와 같은 로듐 전구체와 키랄 다이포스핀 리간드를 적합한 불활성 유기 또는 수성 용매중에서 반응시킴으로써 제조될 수 있다(예컨대, 문 헌[Experimental Chemistry, 4th Edition, Vol. 18, Organometallic complexes, pp. 339-344, Ed. Chemical Society of Japan, 1991, Maruzen or J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 2397 or E. Jacobsen, A. Pfaltz, H. Yamamoto (Eds.), Comprehensive Aymmetric Catalysis I-III, Springer Verlag Berlin (1999)]; 및 그에 인용된 참고문헌에 기재된 방법에 따름).
전술된 바와 같은 로듐 또는 루테늄 착물 촉매는 또한 동일 반응계에서 제조될 수 있다. 즉 사용 직전에 단리시키지 않고 사용된다. 상기 촉매가 제조되는 용액은 거울상이성체-선택적 수소화를 위한 기질을 이미 함유할 수 있거나, 또는 상기 용액은 수소화 반응이 개시되기 직전에 기질과 혼합될 수 있다.
키랄 다이포스핀 리간드는 화학식 III 내지 XVI중 하나를 특징으로 한다:
Figure 112011009265727-pct00092
Figure 112011009265727-pct00093
Figure 112011009265727-pct00094
Figure 112011009265727-pct00095
Figure 112011009265727-pct00024
Figure 112011009265727-pct00025
Figure 112008069033991-pct00026
Figure 112008069033991-pct00027
Figure 112008069033991-pct00028
Figure 112008069033991-pct00029
Figure 112008069033991-pct00030
Figure 112008069033991-pct00031
Figure 112008069033991-pct00032
Figure 112008069033991-pct00033
상기 식에서,
R4는 저급 알킬이고;
R5는 저급 알킬이고;
R6는 독립적으로 아릴2, 헤테로아릴2, 사이클로알킬 또는 저급 알킬이고;
R7은 N(저급 알킬)2 또는 피페리딘일이고;
R8은 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시 또는 저급 알킬-C(O)O-이고;
R9과 R10은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 다이(저급 알킬)아미노이거나; 또는
동일한 페닐 기에 부착된 R8과 R9, 또는 동일한 페닐 기에 부착된 R9과 R10, 또는 R8 둘다는 함께 -X-(CH2)n-Y- 또는 CF2 기이고, 이때 X는 -O- 또는 -C(O)O-이고, Y는 -O- 또는 -N(저급 알킬)-이고, n은 1 내지 6의 정수이거나,
R8과 R9, 또는 R9과 R10은 이들이 부착된 탄소원자와 함께, 나프틸, 테트라하이드로나프틸 또는 다이벤조푸란 고리를 형성하고;
R11과 R12는 독립적으로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 다이(저급 알킬)아미노, 모폴리노, 페닐 및 트리(저급 알킬)실릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 7개의 치환기에 의해 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬, 페닐, 나프틸 또는 헤테로아릴이다.
R11이 페닐인 경우, 이는 상기 정의된 바와 같이 0 내지 5개, 바람직하게는 0 내지 3개의 치환기에 의해 치환된다.
달리 표시되지 않는 한, 하기 정의는 본원의 본 발명을 기술하기 위해 사용된 다양한 용어의 의미 및 범주를 예시하고 정의하기 위해 기재되어 있다.
"할로겐"이란 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭하고, 불소, 브롬 및 염소가 바람직하다.
"저급 알킬"이란 용어는 단독으로 또는 다른 기와 함께, 탄소원자 1 내지 7개, 바람직하게는 탄소원자 1 내지 4개의 분지형 또는 직쇄 일가 알킬 라디칼을 지칭한다. 상기 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 2-에틸부틸 등과 같은 라디칼에 의해 더 욱 예시된다. 바람직한 저급 알킬 잔기는 메틸과 에틸이고, 메틸이 특히 바람직하다.
"할로겐화 저급 알킬"이란 용어는 저급 알킬 기의 수소중 하나 이상이 할로겐 원자, 바람직하게는 불소 또는 염소에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 지칭한다. 바람직한 할로겐화 저급 알킬 기중에는 트리플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 플루오로메틸 및 클로로메틸이 있다.
"알콕시"란 용어는 R'이 알킬인 R'-O- 기를 지칭한다. "저급 알콕시"란 용어는 R'이 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기인 R'-O- 기를 지칭한다. 저급 알콕시 기의 예는 예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시 및 헥실옥시이고, 메톡시가 특히 바람직하다.
"아릴2"이란 용어는 페닐 또는 나프틸, 바람직하게는 페닐과 같은 방향족 일가 모노- 또는 폴리카보사이클릭 라디칼을 지칭하고, 이들은 하나 이상의 치환기, 독립적으로는 C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 할로겐, 할로겐에 의해 치환된 C1-7-알킬, 시아노, 아지도, 아미노, 모노- 또는 다이-C1-7-알킬 아미노, SO2H, SO2-저급 알킬, 니트로, C(O)O-C1-7-알킬, C(O)-모노- 또는 다이-C1-7-알킬 아미노, 하이드록시 등에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴2"이란 용어는 헤테로원자가 N, O 및 S로부터 선택되는 일가 헤테로사이클릭 5원 또는 6원 방향족 라디칼, 예컨대 티오페닐, 인돌릴, 피리딘일, 피리미딘일, 이미다졸릴, 피페리딘일, 푸란일, 피롤릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 피라진일, 벤조[1.3]다이옥솔릴, 벤조{b}티오페닐 또는 벤조트리아졸릴 기를 지칭하고, 이들은 하나 이상의 치환기, 독립적으로는 C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 할로겐, 할로겐에 의해 치환된 C1-7-알킬, 시아노, 아지도, 아미노, 모노- 또는 다이-C1-7-알킬 아미노, SO2H, SO2-저급 알킬, 니트로, C(O)O-C1-7-알킬, C(O)-모노- 또는 다이-C1-7-알킬 아미노, 하이드록시 등에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
"사이클로알킬"이란 용어는 탄소원자 3 내지 8개, 바람직하게는 탄소원자 4 내지 6개의 일가 카보사이클릭 라디칼을 지칭한다. 상기 용어는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실과 같은 라디칼에 의해 추가로 예시되며, 사이클로펜틸과 사이클로헥실이 바람직하다. 상기 사이클로알킬 잔기는 독립적으로 저급 알킬 또는 할로겐에 의해 선택적으로 일-, 이- 또는 삼-치환될 수 있다.
보다 바람직한 양태에서, 촉매는, 키랄 다이포스핀이 화학식 VII, IX, X 또는 XII를 특징으로 하고 Z가 CH3COO, CF3COO 또는 할라이드인 화학식 Ru(Z)2D를 갖는다.
바람직하게, 키랄 다이포스핀은 (R) 및 (S)-거울상이성체: MeOBIPHEP, BIPHEMP, TMBTP, (2-나프틸)-MeOBIPHEP, (6-MeO-2-나프틸)-MeOBIPHEP, 2-(티엔일)-MeOBIPHEP, 3,5-3급-부틸-MeOBIPHEP, PHANEPHOS, BICP, 트리-MeOBIPHEP, (R,R,S,S)-맨디포스(Mandyphos), BnOBIPHEP, 벤조일-BIPHEP, pTol-BIPHEMP, 3급-부틸-COOBIPHEP, i-PrOBIPHEP, p-페닐-MeOBIPHEP, pAn-MeOBIPHEP, pTol-MeOBIPHEP, 3,5-Xyl-MeOBIPHEP, 3,5-Xyl-BIPHEMP, BINAP 및 2-푸릴-MeOBIPHEP, 3,5-Xyl-4-MeO-MeOBIPHEP, 2-푸릴-MeOBIPHEP, BITIANP, 두안포스(DuanPHos), C2-투나포스(Tunaphos), f-BINAPHANE, 스타일라카트(Stylacat) 4/1, TOLFER 스타일라카트 4/2 또는 스타일라카트 3/1/1로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게, 키랄 다이포스핀은 ((S)-(6-MeO-2-나프틸)-MeOBIPHEP, 3,5-Xyl-4-MeO-MeOBIPHEP, (S)-2-푸릴-MeOBIPHEP 또는 BITIANP이다. 이들 키랄 다이포스핀 각각은 개별적으로 본 발명의 바람직한 양태를 구성한다.
루테늄 착물을 위한 용매:
알콜, 탄화수소, 염화 탄화수소, 초임계 또는 액체 이산화탄소, THF 또는 물. 바람직한 용매는 알콜이다.
로듐 착물을 위한 용매:
알칸올 또는 벤젠, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔과 같은 방향족 탄화수소, 또는 다이클로로메테인, 다이클로로에테인 등과 같은 할로겐화 탄화수소, 또는 에틸렌 글리콜과 같은 폴리알콜, 또는 DMF, DMA, N-메틸피롤리딘온과 같은 아마이드, 또는 초임계 또는 액체 이산화탄소, 아세토니트릴 또는 DMSO.
용매는 단독으로 또는 상기 언급된 용매의 혼합물로 이용될 수 있다.
용매의 농도는 1 내지 50중량%, 바람직하게는 5 내지 20중량%이다.
첨가제:
염기: NEt3, i-Pr2NEt와 같은 3급 아민; i-Pr2NH와 같은 2급 아민; C6H5CH2NH2, 1-페닐-벤질아민((R) 또는 (S))과 같은 1급 아민; 에틸렌 다이아민, 테트라메틸에틸렌 다이아민과 같은 다이아민; NaOAc와 같은 카르복시산의 염, NaOEt와 같은 알콜레이트의 염 또는 NaOH의 염; Bu4NX(X=F, Cl, Br, I)와 같은 사치환된 암모늄 염.
바람직한 첨가제는 전술된 바와 같은 3급 아민이다. 염기의 양은 0.1 내지 100당량, 바람직하게는 0.1 내지 1.2 몰당량의 범위이다. 가장 바람직한 범위는 0.15 내지 1몰당량이다.
반응 조건:
압력: 1 내지 150바, 바람직하게는 10 내지 100바.
온도: 10 내지 100℃, 바람직하게는 20 내지 80℃.
기질/촉매 비(S/C): 5 내지 30000, 바람직하게는 100 내지 10000.
일반적인 설명
본 발명과 관련하여, 하기 화학식 I의 거울상이성체-풍부한 환형 β-아릴카르복시산 유도체의 제조방법은, 하기 화학식 XII 또는 화학식 XX 또는 XXI를 포함하는 촉매의 존재하에, 하기 화학식 II의 화합물 및 이의 상응하는 염을 균일-촉매작용성 거울상이성체-선택적 수소화에 의해 화학식 I의 화합물을 생성시키는 단계를 포함한다:
화학식 I
Figure 112008069033991-pct00034
화학식 II
Figure 112008069033991-pct00035
[상기 식에서,
X는 -C(R)(R')-, -N(R")-, -O-, -S(O)o-, C(O)N(R"), -N(R")C(O)- 또는 -C(O)-이고;
R과 R'은 서로 독립적으로 수소, C1-7-알킬, 할로겐에 의해 치환된 C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 하이드록시 또는 -(CH2)p-Ar이고;
R"은 수소, C1-7-알킬, 할로겐에 의해 치환된 C1-7-알킬, -S(O)o-C1-7-알킬, -S(O)o-Ar, -S(O)o-NRR', -(CH2)p-Ar, -C(O)-C1-7-알킬, -C(O)-Ar, -C(O)-NRR' 또는 -C(O)O-C1-7-알킬이고;
Ar은 아릴1 또는 헤테로아릴1이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
o는 0, 1 또는 2이고;
p는 0, 1 또는 2이다];
화학식 XII
Ru(Z)2D
[상기 식에서,
Z는 할로겐 또는 A-COO 기를 나타내고;
A는 저급 알킬, 아릴2, 할로겐화 저급 알킬 또는 할로겐화 아릴2을 나타내고;
D는 키랄 다이포스핀 리간드를 나타낸다];
화학식 XX
[Rh(키랄 다이포스핀)LX]
화학식 XXI
[Rh(키랄 다이포스핀)L]+A-
[상기 식에서,
X는 Cl-, Br- 또는 I-이고;
L은 에틸렌, 프로필렌, 사이클로옥텐, 1,3-헥사디엔, 노르보르나디엔, 1,5-사이클로옥타디엔, 벤젠, 헥사메틸벤젠, 1,3,5-트리메틸벤젠, p-시멘, 테트라하이드로푸란, 다이메틸포름아마이드, 아세토니트릴, 벤조니트릴, 아세톤 및 메탄올로 이루어진 군으로부터 선택된 중성 리간드이고;
A는 ClO4, PF6, R이 할로겐 또는 아릴인 BR4, SbF6 및 AsF6로 이루어진 군으로부터 선택된 옥시산 또는 착물 산의 음이온이다]:
Figure 112008069033991-pct00036
글러브 박스(glove box)에서, 유리 인서트(insert) 및 교반기를 갖춘 오토클레이브에 화학식 II의 화합물, 예컨대 2-페닐-사이클로헥스-1-엔-카르복시산, [Ru(OAc)2((R)-2-푸릴)-MeOBIPHEP]와 같은 루테늄 촉매, 에컨대 트리에틸아민과 같은 첨가제 및 메탄올과 같은 용매를 채운다. 비대칭 수소화를 수소 40바에서 20 내지 80℃에서 약 42시간 동안 실시한다. 실온으로 냉각한 후에, 오토클레이브의 압력을 감압시키고, 용매를 3급-부틸 메틸 에테르로 희석하고, 추출하고, 건조시키고, 진공에서 농축하여, 화학식 I의 화합물, 예컨대 (-)-2-페닐-사이클로헥세인 카르복시산을 제공한다.
거울상이성체 잉여(ee) 수치를 키랄 GC 또는 HPLC에 의해 결정하였다.
실험:
이용된 리간드의 약어 리스트:
BIPHEMP1 (6,6'-다이메틸바이페닐-2,2'-다이일)비스(다이페닐포스핀)
pTol-BIPHEMP1 (6,6'-다이메틸바이페닐-2,2'-다이일)비스(다이-p-톨릴포스핀)
3,5-Xyl-BIPHEMP1 포스핀, [6,6'-다이메톡시[1,1'-바이페닐]-2,2'-다이일]비스[비스(3,5-다이메틸페닐)-
MeOBIPHEP1 (6,6'-다이메톡시바이페닐-2,2'-다이일)비스(다이페닐포스핀)
(2-나프틸)-MeOBIPHEP1 (6,6'-다이메톡시바이페닐-2,2'-다이일)비스(다이-2-나프틸포스핀)
6-MeO-2-나프틸-MeOBIPHEP1 (6,6'-다이메톡시바이페닐-2,2'-다이일)비스(다이-2-(6-메톡시)-나프틸포스핀)
3,5-Xyl,4-MeO-MeOBIPHEP1 (6,6'-다이메톡시[1,1'-바이페닐]-2,2'-다이일)비스[비스(3,5-다이-3급-부틸-4-메톡시페닐)포스핀]
3,5-t-Bu-MeOBIPHEP1 (6,6'-다이메톡시[1,1'-바이페닐]-2,2'-다이일)비스[비스(3,5-다이-3급-부틸-페닐)포스핀]
2-푸릴-MeOBIPHEP1 (6,6'-다이메톡시바이페닐-2,2'-다이일)비스(다이-2-푸릴포스핀)
2-티엔일-MeOBIPHEP1 (6,6'-다이메톡시[1,1'-바이페닐]-2,2'-다이일)비스(비스(2-티엔일)포스핀)
p페닐-MeOBIPHEP1 (6,6'-다이메톡시[1,1'-바이페닐]-2,2'-다이일)비스[비스([1,1'-바이페닐]-4-일)-포스핀
pAn-MeOBIPHEP1 (6,6'-다이메톡시[1,1'-바이페닐]-2,2'-다이일)비스[비스(4-메톡시페닐)-포스핀
pTol-MeOBIPHEP1 (6,6'-다이메톡시바이페닐-2,2'-다이일)비스[다이(p-톨릴)포스핀]
3,5-Xyl-MeOBIPHEP1 [6,6'-다이메톡시[1,1'-바이페닐]-2,2'-다이일]비스[비스(3,5-다이메틸페닐)포스핀 (CAS 등록번호 394248-45-4 (R))
트리-MeOBIPHEP1 포스핀, (4,4',5,5',6,6'-헥사메톡시[1,1'-바이페닐]-2,2'-다이일)비스[다이페닐]
벤조일-BIPHEP6 (6,6'-다이벤조일옥시바이페닐-2,2'-다이일)비스(다이페닐포스핀)
3급-부틸-COOBIPHEP6 프로파노산, 2,2-다이메틸-6,6'-비스(다이페닐포스핀오)[1,1'-바이페닐]-2,2'-다이일 에스테르
i-PrOBIPHEP1 (6,6'-다이-2-프로폭시바이페닐-2,2'-다이일)비스(다이페닐포스핀)
BnOBIPHEP1 (6,6'-다이벤질옥시바이페닐-2,2'-다이일)비스(다이페닐포스핀)
BINAP 2,2'-비스(다이페닐포스핀오)-1,1'-바이나프틸 (플루카(Fluka)에서 시판중임)
DIOP 1,4-비스-(다이페닐포스핀오)-1,4-다이디옥시-2,3-O 이소프로필리덴-트레이톨 (플루카에서 시판중임)
BITIANP2 3,3'-비스-다이페닐포스판일-1H,1'H-[4,4']-바이이소티오크로멘일
BICP3 2,2'-비스(다이페닐포스핀오)-(1S, 1'S, 2S, 2'S)-1,1'-바이사이클로펜틸
두안포스3 2,2'-다이-3급-부틸-2,3,2',3'-테트라하이드로-1H,1'H-(1,1')-바이이소포스핀올릴
C2-투나포스3 (6,6'-O-[1,2-에틸렌]-옥시바이페닐-2,2'-다이일)-비스(다이페닐)포스핀
f-BINAPHANE3 1,1'-비스((S)-4,5-다이하이드로-3H-다이나프토[2,1-c:1',2'-e]포스페핀오)-페로센
PHANEPHOS4 4,12-비스(다이페닐포스핀오)[2.2]-파라사이클로페인
TMBTP5 2,2',5,5'-테트라메틸-4,4'-비스(다이페닐포스핀오)-3,3'-바이티오펜
맨디포스4 1,1'-비스[(다이메틸아미노)페닐메틸]-2,2'-비스(다이페닐-다이포스핀오)-페로센
스타일라카트 4/17 1,1'-비스[((1-N,N-다이메틸아미노)에틸페로센일)-(페닐포스핀오)]페로센
TOLFER 스타일라카트 4/27 2,2'-(비스-[((1-N,N-다이메틸아미노)에틸페로센일)-페닐포스핀오]-4-톨릴에테르
스타일라카트 3/1/17 2-[1-[(N-메틸-N-다이페닐포스핀오)아미노]에틸]-1-[(1-나프틸)페닐포스핀오]페로센
1 이들 리간드는 공지되어 있고/있거나 특허출원 EP 0 398 132호, WO 92/16535호, EP 0 104 375호 또는 EP 0 580 331호에 기재된 바와 같은 실시예 또는 방법에 따라 제조될 수 있다.
2 문헌[Benincori, T.; Brenna, E.; Sannicolo, F.; Trimarco, L.; Antognazza, P.; Cesarotti, E.; Demartin, F.; Pilati, T., J. Org. Chem. 1996, 61, 6244]에 기재된 합성 및 특징
3 미국 뉴저지주 08852 몬마우쓰 제이씨티 프린스톤 코포레이트 플라자(Princeton Corporate Plaza) 소재의 키랄 퀘스트 인코포레이티드(Chiral Quest Inc.)에서 시판
4 독일 디-77672 켈 소재의 스트렘 케미칼즈 인코포레이티드(Strem Chemicals Inc.)에서 시판
5 이탈리아 밀라노 20092 시나셀로 발사모 비아 데이 라보라토리(Via dei Lavoratori) 소재의 케미 에스.피.에이.(Chemi S.p.A.)에서 시판
6 "촉매화되는 비대칭 수소화 또는 이성체화를 위한 리간드로 광학적 활성인 아실옥시-치환된 다이포스핀오바이페닐의 용도"라는 명칭으로 불리아드, 미셀(Bulliard, Michel); 라부, 블란딘(Laboue, Blandine); 루시아스, 소니아(Roussiasse, Sonia)에 의해 출원된 WO 2002012253 A1호에 따라 합성
7 영국 메르세이사이드 씨에이치62 3피더블유 위랄 브롬보로우 크로프트 비지니스 파크 써스바이 로드 34 소재의 피닉스 케미칼즈(Phoenix Chemicals)에서 시판
거울상이성체-선택적 수소화:
화학식 I의 화합물의 실시예
실시예 1
(+)-(3R,4R)-4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1,3-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르 및 (-)-(3S,4S)-4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1,3-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르
Figure 112008069033991-pct00037
글러브 박스(O2 함량≤2ppm)에서, 15ml 유리 인서트 및 교반기를 갖춘 35ml들이 오토클레이브를 4-(4-플루오로-페닐)-5,6-다이하이드로-2H-피리딘-1,3-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르 0.300g(0.934mmol), [Ru(OAc)2((S)-3,5-Xyl-4-MeO)-MeOBIPHEP] 9.67mg(0.00936mmol), 트리에틸아민 15mg(0.16mmol, 0.16당량) 및 메탄올 5ml로 채웠다. 비대칭 수소화를 수소 40바에서 80℃로 42시간 동안 실시하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 오토클레이브의 압력을 감압시키고, 메탄올 용액을 3급-부틸 메틸 에테르 50ml로 희석하고, 1M 수산화나트륨 수용액 50ml 분획으로 2회 추출하였다. 수성 층을 얼음에 붓고, 빙냉 2M 염산 수용액에 의해 pH 1로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 100ml 분획으로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하여 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 (+)-(3R,4R)-4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1,3-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르를 89% 수율(0.27g) 및 96.6% ee로 제공하였다.
MS m/e(%): 322(M-H+, 100).
ee 결정을 위한 GC 방법
표제 화합물 2mg 샘플을 실온에서 다이에틸 에테르중 다이아조메테인 약 0.5M 용액 0.5ml로 처리함으로써 메틸 에스테르로 전환시켰다. 부드러운 아르곤 스트림하에서 과량의 다이아조메테인 및 다이에틸 에테르를 증발시킨 후에 잔류물을 에틸 아세테이트 1ml에 용해시켰다. BGB-175 컬럼, 10m x 0.1mm x df 0.1㎛, 수소 230kPa, 분할비(split ratio) 1:300; 100 내지 200℃의 온도 구배, 2℃/분으로 프로그램; 인젝터 온도 200℃, 검출기 온도 210℃. 체류 시간: 46.59분((+)-산의 메틸 에스테르), 46.76분((-)-산의 메틸 에스테르).
표제 화합물을 이의 트랜스 이성체 (-)-(3S,4R)-4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1,3-다이카르복시산 1-3급-부틸 에스테르로 변환시킨 후에 하기에 기재된 바와 같이 절대 배위가 부여되었다(화학식 I의 화합물II의 실시예(실시예 30) 및 화합물 V의 실시예(실시예 31)에 기재된 반응 순서).
6ml, 35ml 또는 185ml들이 오토클레이브를 사용한 것을 제외하고 유사한 방식으로, 표 1의 반응을 실시하였다.
반응
번호		 규모(g) S/C 촉매 NEt3
(당량)		 t
(h)		 수율
(%)		 주요 거울상이성체 ee
(%)
1a) 0.05 25 Ru(OAc)2((R)-MeOBIPHEP)+0.86톨루엔 0.6 42 90 (-)d) 94.6
2a) 0.05 25 Ru(OAc)2((S)-(6-MeO-2-나프틸)-MeOBIPHEP) 0.6 42 80 (+)e) 95.8
3a) 0.05 25 Ru(OAc)2((R)-3,5-3급-부틸-MeOBIPHEP) 0.6 42 88 (-) 93.8
4a) 0.05 25 Ru(OAc)2((+)-(S)-TMBTP) 0.6 42 84 (+) 88.5
5a) 0.05 25 Ru(OAc)2((S)-3,5-Xyl,4-MeO-MeOBIPHEP) 0.6 42 88 (+) 94.5
6a) 0.05 25 Ru(OAc)2((전체-S)-BICP) 0.6 42 84 (+) 82.3
7b) 0.3 100 Ru(OAc)2((S)-(6-MeO-2-나프틸)-MeOBIPHEP) 0.16 42 90 (+) 91.5
9b) 0.3 100 Ru(OAc)2((S)-MeOBIPHEP)+1.072 톨루엔 0.16 42 90 (+) 92.8
11b) 0.3 250 Ru(OAc)2((S)-(6-MeO-2-나프틸)-MeOBIPHEP) 0.16 42 87 (+) 94.7
12b) 0.3 250 Ru(OAc)2((S)-3,5-Xyl,4-MeO-MeOBIPHEP) 0.06 42 83 (+) 95.7
13c) 9.18 250 Ru(OAc)2((S)-3,5-Xyl,4-MeO-MeOBIPHEP) 0.06 42 94 (+) 94.6
15c) 2.2 250 Ru(OAc)2((S)-3,5-Xyl,4-MeO-MeOBIPHEP) 1 42 99 (+) 95.3
a)35ml들이 오토클레이브.
b)6ml들이 오토클레이브.
c)185ml들이 오토클레이브.
d)[α]D=-54.44(c=0.369, CHCl3).
e)[α]D=+56.26(c=0.446, CHCl3).
실시예 2
(-)-4-(1H-인돌-3-일)-피페리딘-1,3-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르 및
(+)-4-(1H-인돌-3-일)-피페리딘-1,3-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르
Figure 112008069033991-pct00038
글러브 박스(O2 함량≤2ppm)에서, 교반기를 갖춘 185ml들이 오토클레이브를 4-(1H-인돌-3-일)-5,6-다이하이드로-2H-피리딘-1,3-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르 1.00g(2.92mmol), [Ru(OAc)2((R)-2-푸릴)-MeOBIPHEP] 8.88mg(0.0117mmol), 트리에틸아민 295mg(2.92mmol, 1.0당량) 및 메탄올 20ml로 채웠다. 비대칭 수소화를 수소 40바에서 80℃로 42시간 동안 실시하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 오토클레이브의 압력을 감압시키고, 메탄올 용액을 3급-부틸 메틸 에테르 200ml로 희석하고, 1M 수산화나트륨 수용액 100ml 분획으로 2회 추출하였다. 수성 층을 얼음에 붓고, 빙냉 2M 염산 수용액에 의해 pH 1로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 200ml 분획으로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하여 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 (-)-4-(1H-인돌-3-일)-피페리딘-1,3-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르를 89% 수율 및 98.8% ee로 제공하였다.
MS m/e(%): 245(M+H+, 19)
ee 결정을 위한 HPLC 방법
키랄팍(Chiralpak)-OD-H 컬럼, 25cm x 4.6mm, 90% n-헵테인 및 1% 트리플루오로아세트산을 갖는 10% 에탄올, 유속 0.8ml/분, 25℃, 0.002ml 주입 부피, 222nm. 체류 시간: (-)-산 13.4분, (+)-산 21.6분.
6ml 또는 185ml들이 오토클레이브를 사용한 것을 제외하고 유사한 방식으로, 표 2의 반응을 실시하였다.
반응
번호		 규모(g) S/C 촉매 NEt3
(당량)		 t
(h)		 수율
(%)		 주요 거울상이성체 ee
(%)
1a) 0.05 25 Ru(OAc)2((rac)-BIPHEMP) 1 42 60 라세미체 -
2a) 0.05 25 Ru(OAc)2((R)-(2-푸릴)-MeOBIPHEP) 1 42 80 (-)c) 99.0
3a) 0.05 25 Ru(OAc)2((S)-3,5-Xyl,4-MeO-MeOBIPHEP) 1 42 80 (+)d) 95.0
4a) 0.05 25 Ru(OAc)2((S)-(6-MeO-2-나프틸)-MeOBIPHEP) 1 42 80 (+) 95.6
6b) 1.00 250 Ru(OAc)2((S)-(6-MeO-2-나프틸)-MeOBIPHEP) 1 42 92 (+) 94.0
a)6ml들이 오토클레이브.
b)185ml들이 오토클레이브.
c)[α]D=-94.46(c=0.29, MeOH).
d)[α]D=+93.53(c=0.265, MeOH).
실시예 3
(-)-4-o-톨릴-피페리딘-1,3-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르 및
(+)-4-o-톨릴-피페리딘-1,3-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르
Figure 112008069033991-pct00039
글러브 박스(O2 함량≤2ppm)에서, 15ml 유리 인서트 및 교반기를 갖춘 35ml들이 오토클레이브를 4-o-톨릴-5,6-다이하이드로-2H-피리딘-1,3-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르 300mg(0.945mmol), [Ru(OAc)2((R)-(2-푸릴)-MeOBIPHEP] 7.2mg(0.0094mmol), 트리에틸아민 95.9mg(0.945mmol, 1.0당량) 및 메탄올 6ml로 채웠다. 비대칭 수소화를 수소 40바에서 80℃로 42시간 동안 실시하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 오토클레이브의 압력을 감압시키고, 메탄올 용액을 3급-부틸 메틸 에테르 100ml로 희석하고, 1M 수산화나트륨 수용액 100ml 분획으로 2회 추출하였다. 수성 층을 얼음에 붓고, 빙냉 2M 염산 수용액에 의해 pH 1로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 100ml 분획으로 3회 추출하였다. 유기 층을 합쳐서 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 (-)-4-o-톨릴-피페리딘-1,3-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르를 75% 수율 및 99.1% ee로 제공하였다. 에틸 아세테이트/n-헵테인으로부터 결정화하여서 (-)-4-o-톨릴-피페리딘-1,3-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르를 >99.9% ee로 제공하였다.
MS m/e(%): 318(M-H+, 100).
[α]D=-79.03(c=0.612, CHCl3).
ee 결정을 위한 HPLC 방법
키랄팍-ADH-H 컬럼, 25cm x 4.6mm, 85% n-헵테인 + 1% 트리플루오로아세트산을 갖는 15% 에탄올, 유속 0.7ml/분, 20℃, 0.005ml 주입 부피, 215nm. 체류 시간: (-)-산 8.1분, (+)-산 8.8분.
6ml 또는 35ml들이 오토클레이브를 사용한 것을 제외하고 유사한 방식으로, 표 3의 반응을 실시하였다.
반응
번호		 규모(g) S/C 촉매 NEt3
(당량)		 t
(h)		 수율
(%)		 주요 거울상이성체 ee
(%)
1a) 0.1 25 Ru(OAc)2((rac)-BIPHEMP) 0.5 48 98 라세미체 -
2b) 0.05 25 Ru(OAc)2((R)-MeOBIPHEP)+0.86 톨루엔 0.7 42 80 (-) 80.5
3b) 0.05 25 Ru(OAc)2((S)-(6-MeO-2-나프틸)-MeOBIPHEP) 0.7 42 80 (+) 82.9
4b) 0.05 25 Ru(OAc)2((R)-3,5-3급-부틸-MeOBIPHEP) 0.7 42 80 (-) 50
5b) 0.05 25 Ru(OAc)2((S)-3,5-Xyl,4-MeO-MeOBIPHEP) 0.7 42 80 (+) 76.2
6b) 0.05 25 Ru(OAc)2((R)-MeOBIPHEP)+0.86 톨루엔 1 66.5 80 (-) 90.8
7b) 0.05 25 Ru(OAc)2((R)-(2-푸릴)-MeOBIPHEP) 1 66.5 80 (-) 95.3
8b) 0.05 25 Ru(OAc)2((R)-[2,2]-PHANEPHOS) 1 66.5 80 (-) 84.1
9b) 0.05 25 Ru(OAc)2((R)-BITIANP) 1 66.5 80 (-) 93.4
10b) 0.05 25 Ru(OAc)2((+)-(S)-TMBTP) 1 66.5 80 (+) 51.1
11b) 0.05 25 Ru(OAc)2((S)-(2-티엔일)-MeOBIPHEP) 1 66.5 80 (+) 82.3
15a) 0.3 100 Ru(OAc)2((S)-BITIANP) 1 68 98 (+) 95.5
a)35ml들이 오토클레이브.
b)6ml들이 오토클레이브.
실시예 4
(+)-4-(3-메톡시-페닐)-피페리딘-1,3-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르
Figure 112008069033991-pct00040
글러브 박스(O2 함량≤2ppm)에서, 유리 인서트 및 교반기를 갖춘 6ml들이 오토클레이브를 4-(3-메톡시-페닐)-5,6-다이하이드로-2H-피리딘-1,3-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르 50mg(0.15mmol), [Ru(OAc)2((S)-6-MeO-2-나프틸)-MeOBIPHEP] 7.7mg(0.0069mmol), 트리에틸아민 17.2mg(0.172mmol, 1.15당량) 및 메탄올 1ml을 투입하여서 오렌지색 현탁액을 제공하였다. 비대칭 수소화를 수소 40바에서 80℃로 66시간 동안 실시하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 오토클레이브의 압력을 감압시키고, 메탄올 용액을 3급-부틸 메틸 에테르 30ml로 희석하고, 1M 수산화나트륨 수용액 30ml 분획으로 2회 추출하였다. 수성 층을 얼음에 붓고, 빙냉 2M 염산 수용액에 의해 pH 1로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 50ml 분획으로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하여 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 (+)-4-(3-메톡시-페닐)-피페리딘-1,3-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르를 80% 수율 및 96.6% ee로 제공하였다.
MS m/e(%): 334(M-H+, 100).
[α]D=+54.27(c=0.387, CHCl3).
ee 결정을 위한 HPLC 방법
키랄셀-OD-H 컬럼, 25cm x 4.6mm, 90% n-헵테인 + 1% 트리플루오로아세트산을 갖는 10% 에탄올, 유속 1ml/분, 30℃, 0.002ml 주입 부피, 215nm, 266nm. 체류 시간: (-)-산 8.0분, (+)-산 11.0분.
실시예 5
(+)-3-페닐-피페리딘-1,4-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르 및
(-)-3-페닐-피페리딘-1,4-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르
Figure 112008069033991-pct00041
글러브 박스(O2 함량≤2ppm)에서, 15ml 유리 인서트 및 교반기를 갖춘 35ml들이 오토클레이브를 5-페닐-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1,4-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르 400mg(1.32mmol), [Ru(OAc)2((S)-6-MeO-2-나프틸)-MeOBIPHEP] 14.7mg(0.0131mmol), 트리에틸아민 133.1mg(1.319mmol, 1.0당량) 및 메탄올 8ml로 채웠다. 비대칭 수소화를 수소 40바에서 80℃로 66시간 동안 실시하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 오토클레이브의 압력을 감압시키고, 메탄올 용액을 3급-부틸 메틸 에테르 100ml로 희석하고, 1M 수산화나트륨 수용액 100ml 분획으로 2회 추출하였다. 수성 층을 얼음에 붓고, 빙냉 2M 염산 수용액에 의해 pH 1로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 150ml 분획으로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하여 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 (+)-3-페닐-피페리딘-1,4-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르를 100% 수율 및 98.0% ee로 제공하였다.
MS m/e(%): 304(M-H+, 100).
[α]D=+67.17(c=0.636, CHCl3).
ee 결정을 위한 HPLC 방법
키랄팍-IA 컬럼, 25cm x 4.6mm, 50% n-헵테인 + 50% (90% n-헵테인 + 10% 에탄올 + 0.1% 트리플루오로아세트산), 유속 0.8ml/분, 25℃, 0.002ml 주입 부피, 215nm. 체류 시간: (+)-산 11.8분, (-)-산 12.8분.
6ml 또는 35ml들이 오토클레이브를 사용한 것을 제외하고 유사한 방식으로, 표 5의 반응을 실시하였다.
반응
번호		 규모(g) S/C 촉매 NEt3
(당량)		 t
(h)		 수율
(%)		 주요 거울상이성체 ee
(%)
1a) 0.05 25 Ru(OAc)2((rac)-BIPHEMP) 1 67 99 라세미체 -
2a) 0.05 25 Ru(OAc)2((S)3,5-Xyl,4-MeO-MeOBIPHEP) 1 48 100 (+) 98.8
3a) 0.05 25 Ru(OAc)2((S)-(6-MeO-2-나프틸)-MeOBIPHEP) 1 48 100 (+) 99.1
4a) 0.05 25 Ru(OAc)2((S)-BITIANP) 1 48 100 (+) 98.0
5b) 0.4 100 Ru(OAc)2((R)-BITIANP) 1 66 100 (-)c) 97.2
a)6ml들이 오토클레이브.
b)35ml들이 오토클레이브.
c)[α]D=-65.19(c=0.515, CHCl3)
실시예 6
(+)-4-페닐-피페리딘-1,3-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르 및
(-)-4-페닐-피페리딘-1,3-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르
Figure 112008069033991-pct00042
글러브 박스(O2 함량≤2ppm)에서, 15ml 유리 인서트 및 교반기를 갖춘 35ml들이 오토클레이브를 4-페닐-5,6-다이하이드로-2H-피리딘-1,3-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르 0.300g(0.989mmol), [Ru(OAc)2((R)-2-푸릴)-MeOBIPHEP] 3.01mg(0.00396mmol), 트리에틸아민 99mg(0.989mmol, 1당량) 및 메탄올 6ml로 채웠다. 비대칭 수소화를 수소 40바에서 80℃로 68시간 동안 실시하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 오토클레이브의 압력을 감압시키고, 메탄올 용액을 3급-부틸 메틸 에테르 50ml로 희석시키고, 1M 수산화나트륨 수용액 50ml 분획으로 2회 추출하였다. 수성 층을 얼음에 붓고, 빙냉 2M 염산 수용액에 의해 pH 1로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 100ml 분획으로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하여 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 (-)-(4-페닐)-피페리딘-1,3-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르를 93% 수율(0.28g) 및 97.3% ee로 제공하였다.
MS m/e(%): 306(M+H+, 100%).
[α]D=-59.80(c=0.351, CHCl3).
ee 결정을 위한 GC 방법
표제 화합물 2mg 샘플을 실온에서 다이에틸 에테르중 다이아조메테인 약 0.5M 용액 0.5ml로 처리함으로써 메틸 에스테르로 전환시켰다. 부드러운 아르곤 스트림하에서 과량의 다이아조메테인 및 다이에틸 에테르를 증발시킨 후에 잔류물을 에틸 아세테이트 1ml에 용해시켰다. BGB-172 컬럼, 30m x 0.25mm x df 0.25㎛, 수소 150kPa, 분할비 1:20; 180 내지 230℃의 온도 구배, 2℃/분으로 프로그램; 인젝터 온도 210℃, 검출기 온도 240℃. 체류 시간: 19.90분((+)-산의 메틸 에스테르), 20.23분((-)-산의 메틸 에스테르).
다른 키랄 착물, 염기 또는 용매를 사용하는 것을 제외하고 유사한 방식으로 표 6의 반응을 실시하였다(모두 35ml들이 오토클레이브에서 수행함).
반응
번호		 규모
(g)		 S/C 촉매 용매 염기
1당량		 t
(h)		 수율
(%)		 주요 거울상이성체 ee
(%)
1 0.1 25 Ru(OAc)2((S)-(6-MeO-2-나프틸)-MeOBIPHEP) MeOH NEt3 67 89 (+) 95.9
2 0.1 25 Ru(OAc)2((S)-3,5-Xyl,4-MeO-MeOBIPHEP) MeOH NEt3 68 75 (+) 95.9
3 0.1 25 Ru(OAc)2((S)-(BITIANP) MeOH NEt3 68 88 (+) 96.5
4 0.2 250 [Ru(OAc)2((R)-2-푸릴)-MeOBIPHEP] MeOH NEt3 24 78 (-) 96.7
5 0.05 25 Ru(OAc)2((S)-(6-MeO-2-나프틸)-MeOBIPHEP) MeOH 없음 68 40 (+) 94.3
6 0.05 25 Ru(OAc)2((S)-(6-MeO-2-나프틸)-MeOBIPHEP) MeOH Cs2CO3 68 98 (+) 96.6
7 0.05 25 Ru(OAc)2((S)-(6-MeO-2-나프틸)-MeOBIPHEP) MeOH NHEt3 68 91 (+) 96.1
8 0.05 25 Ru(OAc)2((S)-(6-MeO-2-나프틸)-MeOBIPHEP) MeOH NaOEt 68 80 (+) 96.2
9 0.05 25 Ru(OAc)2((S)-(6-MeO-2-나프틸)-MeOBIPHEP) MeOH NaCH(=O)H 46 86 (+) 96.1
10 0.05 25 Ru(OAc)2((S)-(6-MeO-2-나프틸)-MeOBIPHEP) CH2Cl2 NEt3 65 73 (+) 91.6
11 0.05 25 Ru(OAc)2((S)-(6-MeO-2-나프틸)-MeOBIPHEP) AcOEt NEt3 65 80 (+) 89.0
12 0.05 25 Ru(OAc)2((S)-(6-MeO-2-나프틸)-MeOBIPHEP) THF NEt3 65 78 (+) 79.6
13 0.05 25 Ru(OAc)2((S)-(6-MeO-2-나프틸)-MeOBIPHEP) TFE NEt3 46 90 (+) 94.8
14 0.05 25 Ru(OAc)2((S)-(6-MeO-2-나프틸)-MeOBIPHEP) MeOH/H2O
(9:1)		 NEt3 46 98 (+) 96.5
상이한 온도, 상이한 반응 시간 및 다양한 수소 압력을 제외하고 유사한 방식에서, 표 6A의 반응을 실시하였다. 규모: 50mg, S/C=25.
반응
번호		 촉매 용매 염기
1당량		 t
(h)		 T
(℃)		 p(바) 수율
(%)		 주요 거울상이성체 ee
(%)
1a Ru(OAc)2((S)-(6-MeO-2-나프틸)-MeOBIPHEP) MeOH NEt3 64 60 40 88 (+) 96.9
2a Ru(OAc)2((S)-(6-MeO-2-나프틸)-MeOBIPHEP) MeOH NEt3 48 50 50 >99 (+) 97.1
3a Ru(OAc)2((S)-(6-MeO-2-나프틸)-MeOBIPHEP) MeOH NEt3 44 40 40 82 (+) 96.9
4a Ru(OAc)2((S)-(6-MeO-2-나프틸)-MeOBIPHEP) MeOH NEt3 70 실온
(24-26℃)		 40 76 (+) 98.4
5a Ru(OAc)2((R)-(2-푸릴)-MeOBIPHEP) MeOH NEt3 24 80 40 78 (-) 96.7
6a,b Ru(OAc)2((R)-(2-푸릴)-MeOBIPHEP) MeOH NEt3 68 80 40 94 (-) 97.5
a 35ml들이 오토클레이브,
b 공업용 MeOH 및 NEt3, 공기중에서 적재된 오토클레이브
실시예 7
(+)-4-페닐-피페리딘-1,3-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르 및
(-)-4-페닐-피페리딘-1,3-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르
Figure 112008069033991-pct00043
글러브 박스(O2 함량≤2ppm)에서, 유리 인서트 및 교반기를 갖춘 6ml들이 오토클레이브를 [Ru(OAc)2(COD)] 2.16mg(0.0066mmol), (Rc,Spl,Sp)-TOLFER 스타일라카트 4/2 6.71mg(0.00725mmol) 및 메탄올(1ml)로 채웠다. 상응하는 촉매 용액을 밤새(총 18시간) 60℃에서 가열하고, 주위 온도로 냉각시키고, 4-페닐-5,6-다이하이드로-2H-피리딘-1,3-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르 0.05g(0.165mmol) 및 트리에틸아민 16.7mg(0.165mmol, 1당량)로 채웠다. 비대칭 수소화를 수소 40바에서 80℃로 66시간 동안 실시하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 오토클레이브의 압력을 감압시키고, 메탄올 용액을 3급-부틸 메틸 에테르 30ml로 희석하고, 1M 수산화나트륨 수용액 30ml 분획으로 2회 추출하였다. 수성 층을 얼음에 붓고, 빙냉 2M 염산 수용액에 의해 pH 1로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 50ml 분획으로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하여 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 (+)-(4-페닐)-피페리딘-1,3-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르를 91% 수율(0.046g) 및 97.3% ee로 제공하였다.
MS m/e(%): 306(M+H+, 100%).
ee 결정을 위한 GC 방법
표제 화합물 2mg 샘플을 실온에서 다이에틸 에테르중 다이아조메테인 약 0.5M 용액 0.5ml로 처리함으로써 메틸 에스테르로 전환시켰다. 부드러운 아르곤 스트림하에서 과량의 다이아조메테인 및 다이에틸 에테르를 증발시킨 후에 잔류물을 에틸 아세테이트 1ml에 용해시켰다. BGB-172 컬럼, 30m x 0.25mm x df 0.25㎛, 수소 150kPa, 분할비 1:20; 180 내지 230℃의 온도 구배, 2℃/분으로 프로그램; 인젝터 온도 210℃, 검출기 온도 240℃. 체류 시간: 19.90분((+)-산의 메틸 에스테르), 20.23분((-)-산의 메틸 에스테르).
다른 키랄 리간드를 사용하는 것을 제외하고 전술한 실험과 유사하게, 표 7의 반응을 실시하였다.
반응
번호		 S/C 루테늄 전구체 키랄 리간드 t
(h)		 수율
(%)		 주요 거울상이성체 ee
(%)
1 25 Ru(OAc)2(COD) (1R,1'R,2S,2'S)-두안포스 68 99 (-) 82.6
2 25 Ru(OAc)2(COD) (Sc,Rpl,Rp)-스타일라카트 4/1 68 92 (+) 92.4
3 25 Ru(OAc)2(COD) (Sc,Rpl,Rp)-스타일라카트 3/1/1 68 91 (-) 35.9
4 25 Ru(OAc)2(COD) (S)-f-BINAPHANE 68 99 (+) 41.4
5 25 Ru(OAc)2(COD) (S,S)-DIOP 68 99 (+) 26.2
6 25 Ru(OAc)2(COD) (R)-C2-투나포스 68 99 (-) 93.1
실시예 8
(-)-2-페닐-사이클로헥세인 카르복시산 및
(+)-2-페닐-사이클로헥세인 카르복시산
Figure 112008069033991-pct00044
글러브 박스(O2 함량≤2ppm)에서, 유리 인서트 및 교반기를 갖춘 6ml들이 오토클레이브를 2-페닐-사이클로헥스-1-엔-카르복시산 50mg(0.25mmol), [Ru(OAc)2((R)-2-푸릴)-MeOBIPHEP] 11.1mg(0.00989mmol), 트리에틸아민 24.9mg(0.247mmol, 1.0당량) 및 메탄올 1ml로 채웠다. 비대칭 수소화를 수소 40바에서 80℃로 42시간 동안 실시하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 오토클레이브의 압력을 감압시키고, 메탄올 용액을 3급-부틸 메틸 에테르 30ml로 희석하고, 1M 수산화나트륨 수용액 30ml 분획으로 2회 추출하였다. 수성 층을 얼음에 붓고, 빙냉 2M 염산 수용액에 의해 pH 1로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 50ml 분획으로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하여 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 (-)-2-페닐-사이클로헥세인 카르복시산을 100% 수율 및 95.1% ee로 제공하였다.
MS m/e(%): 203(M-H+, 100).
[α]D=-76.42(c=0.254, CHCl3).
ee 결정을 위한 HPLC 방법
키랄팍-IA 컬럼, 25cm x 4.6mm, 95% n-헵테인 + 1% 트리플루오로아세트산을 갖는 5% 이소프로판올, 유속 0.8ml/분, 20℃, 0.002ml 주입 부피, 215nm. 체류 시간: (+)-산 7.6분, (+)-산 8.2분.
상기 절차에 따라 표 8의 반응을 실시하였다.
반응
번호		 규모(g) S/C 촉매 NEt3
(당량)		 t
(h)		 수율
(%)		 주요 거울상이성체 ee
(%)
1 0.05 25 Ru(OAc)2((rac)-BIPHEMP) 1 42 79 라세미체 -
2 0.05 25 Ru(OAc)2((S)-3,5-Xyl,4-MeO-MeOBIPHEP) 1 42 100 (+) 90.8
3 0.05 25 Ru(OAc)2((S)-(6-MeO-2-나프틸)-MeOBIPHEP) 1 42 100 (+) 90.4
실시예 9
(-)-2-페닐-사이클로펜테인카르복시산 및
(+)-2-페닐-사이클로펜테인카르복시산
Figure 112008069033991-pct00045
글러브 박스(O2 함량≤2ppm)에서, 유리 인서트 및 교반기를 갖춘 6ml들이 오토클레이브를 2-페닐-사이클로펜트-1-엔-카르복시산 50mg(0.27mmol), [Ru(OAc)2((R)-(2-푸릴)-MeOBIPHEP] 8.1mg(0.011mmol), 트리에틸아민 26.8mg(0.266mmol, 1.0당량) 및 메탄올 1ml로 채웠다. 비대칭 수소화를 수소 40바에서 80℃로 68시간 동안 실시하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 오토클레이브의 압력을 감압시키고, 메탄올 용액을 3급-부틸 메틸 에테르 30ml로 희석하고, 1M 수산화나트륨 수용액 30ml 분획으로 2회 추출하였다. 수성 층을 얼음에 붓고, 빙냉 2M 염산 수용액에 의해 pH 1로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 50ml 분획으로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하여 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 (-)-2-페닐-사이클로펜테인 카르복시산을 98% 수율 및 97.1% ee로 제공하였다.
MS m/e(%): 189(M-H+, 100).
[α]D=-85.22(c=0.277, CHCl3).
ee 결정을 위한 HPLC 방법
키랄팍-IA 컬럼, 25cm x 4.6mm, 93% n-헵테인 + 1% 트리플루오로아세트산을 갖는 7% 이소프로판올, 유속 0.8ml/분, 20℃, 0.002ml 주입 부피, 215nm. 체류 시간: (+)-산 7.2분, (+)-산 7.8분.
상기 절차에 따라 표 9의 반응을 실시하였다.
반응
번호		 규모(g) S/C 촉매 NEt3
(당량)		 t
(h)		 수율
(%)		 주요 거울상이성체 ee
(%)
1 0.05 25 Ru(OAc)2((rac)-BIPHEMP) 1 66 89 라세미체 -
2 0.05 25 Ru(OAc)2((S)3,5-Xyl,4-MeO-MeOBIPHEP) 1 68 96 (+) 78.6
3 0.05 25 Ru(OAc)2((S)-(6-MeO-2-나프틸)-MeOBIPHEP) 1 68 98 (+) 79.3
실시예 10
(+)-(3R,4R)-4-(페닐)-피롤리딘-1,3-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르 및
(-)-(3S,4S)-4-(페닐)-피롤리딘-1,3-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르
Figure 112008069033991-pct00046
글러브 박스(O2 함량≤2ppm)에서, 교반기를 갖춘 185ml들이 오토클레이브를 4-(페닐)-2,5-다이하이드로-피롤-1,3-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르 4.46g(15.4mmol), [Ru(OAc)2((S)-6-MeO-2-나프틸)-MeOBIPHEP] 173mg(0.154mmol), 트리에틸아민 771mg(7.62mmol, 0.5당량) 및 메탄올 50ml로 채웠다. 비대칭 수소화를 수소 40바에서 80℃로 48시간 동안 실시하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 오토클레이브의 압력을 감압시키고, 메탄올 용액을 3급-부틸 메틸 에테르 200ml로 희석하고, 1M 수산화나트륨 수용액 200ml 분획으로 2회 추출하였다. 수성 층을 얼음에 붓고, 빙냉 2M 염산 수용액에 의해 pH 1로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 300ml 분획으로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하여 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 (+)-(3R,4R)-4-(페닐)-피롤리딘-1,3-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르 3.95g(88%)를 90.5% ee로 제공하였다. 9:1의 사이클로헥세인/에틸 아세테이트로부터 결정화하여서 (+)-(3R,4R)-4-(페닐)-피롤리딘-1,3-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르 2.80g를 98.4% ee로 제공하였다.
MS m/e(%): 290(M-H+, 100).
[α]D=+51.71(c=0.700, CHCl3).
ee 결정을 위한 HPLC 방법
표제 화합물 1mg 샘플을 실온에서 다이에틸 에테르중 다이아조메테인 약 0.5M 용액 0.5ml로 처리함으로써 메틸 에스테르로 전환시켰다. 부드러운 아르곤 스트림하에서 과량의 다이아조메테인 및 다이에틸 에테르를 증발시킨 후에 잔류물을 에탄올 1ml에 용해시켰다. 키랄팍-ADH 컬럼, 25cm x 4.6mm, 93% n-헵테인 + 7% 에탄올, 유속 0.7ml/분, 25℃, 0.005ml 주입 부피, 210nm. 체류 시간: 11.3분((-)-산의 메틸 에스테르), 14.6분((+)-산의 메틸 에스테르).
절대 배위의 지정
테트라하이드로푸란 10ml중 (+)-(3R,4R)-4-(페닐)-피롤리딘-1,3-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르(300mg, 1.03mmol, 98.4% ee) 및 트리에틸아민(167mg, 1.65mmol)의 용액에 -10℃에서 이소부틸 클로로포름에이트(211mg, 1.54mmol)를 첨가하였다. 30분 후에 테트라하이드로푸란 6ml중 2-머캅토피리딘 N-옥사이드(275mg, 2.16mmol) 및 트리에틸아민(223mg, 2.20mmol)의 용액을 첨가하였다. 첨가를 완료한 후에, 반응 혼합물을 실온으로 승온시키고, 암실에서 3시간 동안 교반하였다. 여과하고 테트라하이드로푸란-2-메틸-1-프로페인티올 15ml(1.02g, 11.3mmol)으로 세척한 후에, 혼합물을 20시간 동안 고압 수은 램프에 의해 조사(irradiation)하면서 교반하였다. 2M 수산화나트륨 수용액으로 반응 종결시킨 후에, 혼합물을 3급-부틸 메틸 에테르 분획으로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 고 진공에서 쿠겔로르(Kugelrohr) 증류에 의해 정제하여서 (R)-3-페닐-피롤리딘-1-카르복시산 3급-부틸 에스테르 206mg(81%)를 제공하였다.
MS m/e(%): 248(M+H+, 10).
[α]D=+13.52(c=0.192, 다이클로로메테인).
문헌[A. I. Meyers, L. Snyder, J. Org. Chem., 1993, 58, 36]. [α]D=+10.3(c=1.03, 다이클로로메테인).
메탄올중 1.25M 염산 용액 4.5ml중 (R)-3-페닐-피롤리딘-1-카르복시산 3급-부틸 에스테르(140mg, 0.566mmol)의 용액을 2시간 동안 40℃에서 교반하였다. 용매를 증발시킨 후에, 잔류물을 3급-부틸 메틸 에테르 및 2M 수산화나트륨 수용액의 혼합물에 용해시켰다. 혼합물을 3급-부틸 메틸 에테르 분획으로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 황산 나트륨상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 고 진공에서 쿠겔로르 증류에 의해 정제하여서 (R)-3-페닐-피롤리딘 51mg(61%)를 제공하였다.
MS m/e(%): 148(M+H+, 100).
[α]D=-22.32(c=0.408, EtOH).
문헌[C. C. Tseng et al., Chem. Pharm. Bull. 1977, 25, 166].
(S) 거울상이성체의 경우, [α]D=+22.7(c=2.36, EtOH).
6ml 또는 35ml들이 오토클레이브를 사용한 것을 제외하고 유사한 방식으로, 표 10의 반응을 실시하였다.
반응
번호		 규모
(g)		 S/C 촉매 Et3N
(당량)		 t
(h)		 수율
(%)		 주요 거울상이성체 ee
(%)
1a) 0.2 25 Ru(OAc)2((R)-MeOBIPHEP)+0.86 톨루엔 0.5 42 41 (-) 68
2b) 0.05 25 Ru(OAc)2((R)-MeOBIPHEP)+0.86 톨루엔 0.6 42 91 (-) 84.3
3b) 0.05 25 Ru(OAc)2((S)-(6-MeO-2-나프틸)-MeOBIPHEP) 0.6 42 99 (+) 94.9
4b) 0.05 25 Ru(OAc)2((R)-3,5-3급-부틸-MeOBIPHEP) 0.6 42 95 (-) 41.8
5b) 0.05 25 Ru(OAc)2((+)-(S)-TMBTP) 0.6 42 >90 (+) 76.8
6b) 0.05 25 Ru(OAc)2((S)-3,5-Xyl,4-MeO-MeOBIPHEP) 0.6 42 >90 (+) 94.0
7b) 0.05 25 Ru(OAc)2((전체-S)-BICP) 0.6 42 89 (+) 71.5
a) 35ml들이 오토클레이브. b) 6ml들이 오토클레이브
실시예 11
(-)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-1,3-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르 및
(+)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-1,3-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르
Figure 112008069033991-pct00047
글러브 박스(O2 함량≤2ppm)에서, 유리 인서트 및 교반기를 갖춘 6ml들이 오토클레이브를 4-(4-클로로-페닐)-2,5-다이하이드로-피롤-1,3-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르 50mg(0.154mmol), [Ru(OAc)2((R)-2-푸릴)-MeOBIPHEP] 4.7mg(0.0062mmol), 트리에틸아민 15.4mg(0.154mmol, 1.0당량) 및 메탄올 1ml로 채웠다. 비대칭 수소화를 수소 40바에서 80℃로 42시간 동안 실시하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 오토클레이브의 압력을 감압시키고, 메탄올 용액을 3급-부틸 메틸 에테르 30ml로 희석하고, 1M 수산화나트륨 수용액 30ml 분획으로 2회 추출하였다. 수성 층을 얼음에 붓고, 빙냉 2M 염산 수용액에 의해 pH 1로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 50ml 분획으로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하여 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜서 (-)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-1,3-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르를 80% 수율 및 98.3% ee로 제공하였다.
MS m/e(%): 324(M-H+, 100).
[α]D=-50.37(c=0.326, CHCl3).
ee 결정을 위한 HPLC 방법
키랄팍-ADH 컬럼, 25cm x 4.6mm, 85% n-헵테인 + 0.5% 트리플루오로아세트산을 갖는 15% 에탄올, 유속 0.7ml/분, 20℃, 0.002ml 주입 부피, 215nm. 체류 시간: (+)-산 10.6분, (-)-산 11.8분.
상기 절차에 따라 표 11의 반응을 실시하였다.
반응
번호		 규모(g) S/C 촉매 NEt3
(당량)		 t
(h)		 수율
(%)		 주요 거울상이성체 ee
(%)
1 0.05 25 Ru(OAc)2((S)-(6-MeO-2-나프틸)-MeOBIPHEP) 1 42 100 (+) 88.3
2 0.05 25 Ru(OAc)2((S)3,5-Xyl,4-MeO-MeOBIPHEP) 1 42 80 (+) 85.7
실시예 12
(+)-4-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘-1,3-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르 및
(-)-4-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘-1,3-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르
Figure 112008069033991-pct00048
글러브 박스(O2 함량≤2ppm)에서, 유리 인서트 및 교반기를 갖춘 6ml들이 오토클레이브를 4-(3-플루오로-페닐)-2,5-다이하이드로-피롤-1,3-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르 50mg(0.16mmol), [Ru(OAc)2((S)-6-MeO-2-나프틸)-MeOBIPHEP] 7.4mg(0.0065mmol), 트리에틸아민 16.4mg(0.163mmol, 1.0당량) 및 메탄올 1ml로 채웠다. 비대칭 수소화를 수소 40바에서 80℃로 42시간 동안 실시하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 오토클레이브로부터 압력을 감압시키고, 메탄올 용액을 3급-부틸 메틸 에테르 30ml로 희석하고, 1M 수산화나트륨 수용액 30ml 분획으로 2회 추출하였다. 수성 층을 얼음에 붓고, 빙냉 2M 염산 수용액에 의해 pH 1로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 50ml 분획으로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하여 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 (+)-4-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘-1,3-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르를 77% 수율 및 87.1% ee로 제공하였다.
MS m/e(%): 308(M-H+, 100).
ee 결정을 위한 HPLC 방법
키랄팍-ADH 컬럼, 25cm x 4.6mm, 85% n-헵테인 + 0.5% 트리플루오로아세트산을 갖는 15% 에탄올, 유속 0.7ml/분, 20℃, 0.002ml 주입 부피, 215nm. 체류 시간: (-)-산 9.3분, (+)-산 11.2분.
상기 절차에 따라 표 12의 반응을 실시하였다.
반응
번호		 규모(g) S/C 촉매 NEt3
(당량)		 t
(h)		 수율
(%)		 주요 거울상이성체 ee
(%)
1 0.025 25 Ru(OAc)2((R)-(2-푸릴)-MeOBIPHEP) 1 42 100 (-)a) 98.1
a) [α]D=-46.03 (c=0.341, CHCl3)
실시예 13
(3R,4R)-1-벤질-4-페닐-피롤리딘-3-카르복시산 및
(3RS,4RS)-1-벤질-4-페닐-피롤리딘-3-카르복시산
Figure 112008069033991-pct00049
라세미체의 제조:
글러브 박스(O2 함량≤2ppm)에서, 유리 인서트 및 교반기를 갖춘 6ml들이 오토클레이브를 1-벤질-4-페닐-2,5-다이하이드로-1H-피롤-3-카르복시산 50mg(0.18mmol), Ru(OAc)2((rac)-BIPHEMP) 5.5mg(0.0072mmol), 트리에틸아민 17.9mg(0.179mmol, 1.0당량) 및 메탄올 1ml로 채웠다. 라세믹 수소화를 수소 40바에서 80℃로 42시간 동안 실시하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 오토클레이브의 압력을 감압시켰다. 반응 혼합물을 3급-부틸 메틸 에테르 30ml로 희석하고, 1M 수산화나트륨 수용액 분획으로 2회 추출하였다. 상기 층들을 분리시키고, 수성 상을 얼음에 부었다. 2M 염산 수용액을 이용하여 pH를 pH 6으로 조정하였다. 다이클로로메테인 분획(3 x 50ml)으로 3회 추출한 후에 유기 층을 합하여 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 (3RS,4RS)-1-벤질-4-페닐-피롤리딘-3-카르복시산을 40% 수율(20mg)로 제공하였다.
MS m/e(%): 280(M-H+, 100).
거울상이성체-선택적 수소화
글러브 박스(O2 함량≤2ppm)에서, 유리 인서트 및 교반기를 갖춘 6ml들이 오토클레이브를 1-벤질-4-페닐-2,5-다이하이드로-1H-피롤-3-카르복시산 50mg(0.18mmol), [Ru(OAc)2((S)-6-MeO-2-나프틸)-MeOBIPHEP] 8.0mg(0.0072mmol), 트리에틸아민 17.9mg(0.179mmol, 1.0당량) 및 메탄올 1ml로 채웠다. 비대칭 수소화를 수소 40바에서 80℃로 68시간 동안 실시하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 오토클레이브의 압력을 감압시키고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에탄올 2ml 및 트리에틸아민 0.050ml(0.355mmol)에 재용해시키고, 다이-3급-부틸 다이카보네이트 43mg(0.20mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤에 의해 퍼징(purge)시킨 후에 Pd/C(10%)를 첨가한 다음, 수소로 충전시켰다. 반응 혼합물을 수소 분위기하에 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 데칼라이트(Decalite)를 통해 여과시켰다. 여액을 3급-부틸 메틸 에테르 30ml로 희석하고, 1M 수산화나트륨 수용액 분획으로 2회 추출하였다. 상기 층들을 분리시키고, 수성 상을 얼음에 부었다. 2M 염산 수용액을 이용하여 pH를 pH 1로 조정시켰다. 다이클로로메테인 분획(3 x 50ml)으로 3회 추출한 후에 유기 층을 합하여 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 (+)-(3R,4R)-4-(페닐)-피롤리딘-1,3-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르를 6% 수율 및 97.4% ee로 제공하였다.
MS m/e(%): 290(M-H+, 100).
ee 결정을 위한 HPLC 방법
키랄팍-ADH 컬럼, 25cm x 4.6mm, 93% n-헵테인 + 7% 에탄올, 유속 0.7ml/분, 25℃, 0.003ml 주입 부피, 210nm. 체류 시간: 11.3분((-)-산의 메틸 에스테르), 14.6분((+)-산의 메틸 에스테르).
상기 절차에 따라 표 13의 반응을 실시하였다.
반응
번호		 규모(g) S/C 촉매 NEt3
(당량)		 t
(h)		 수율
(%)		 주요 거울상이성체a) ee
(%)a)
1 0.05 25 Ru(OAc)2((rac)-BIPHEMP) 1 42 40 라세미체 -
2 0.05 25 Ru(OAc)2((S)3,5-Xyl,4-MeO-MeOBIPHEP) 1 68 23 (+) 97.7
3 0.05 25 Ru(OAc)2((S)-BITIANP) 1 68 25 (+) 92.7
a) 주요 수소화 생성물 (3R,4R)- 또는 (3S,4S)-1-벤질-4-페닐-피롤리딘-3-카르복시산의 탈벤질화 및 N-3급-부톡시카르본일 보호후에 수득된 (+)-(3R,4R)- 또는 (-)-(3S,4S)-4-(페닐)-피롤리딘-1,3-다이카르복시산의 광학 회전 및 ee
실시예 14
(+)-4-페닐-테트라하이드로-티오펜-3-카르복시산 및
(-)-4-페닐-테트라하이드로-티오펜-3-카르복시산
Figure 112008069033991-pct00050
글러브 박스(O2 함량≤2ppm)에서, 유리 인서트 및 교반기를 갖춘 6ml들이 오토클레이브를 4-페닐-2,5-다이하이드로티오펜-3-카르복시산 0.050g(0.242mmol), [Ru(OAc)2((R)-2-푸릴)-MeOBIPHEP] 36.92mg(0.0485mmol), 트리에틸아민 24.5mg(0.242mmol, 1당량) 및 메탄올 1ml로 채웠다. 비대칭 수소화를 수소 40바에서 80℃로 70시간 동안 실시하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 오토클레이브의 압력을 감압시키고, 메탄올 용액을 3급-부틸 메틸 에테르 30ml로 희석하고, 1M 수산화나트륨 수용액 30ml 분획으로 2회 추출하였다. 수성 층을 얼음에 붓고, 빙냉 2M 염산 수용액에 의해 pH 1로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 50ml 분획으로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하여 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 (+)-4-페닐-테트라하이드로-티오펜-3-카르복시산을 60% 수율(0.03g) 및 98.1% ee로 제공하였다.
MS m/e(%): 207(M+-H, 100).
[α]D=+33.93(c=0.342, CHCl3).
ee 결정을 위한 GC 방법
표제 화합물 2mg 샘플을 실온에서 다이에틸 에테르중 다이아조메테인 약 0.5M 용액 0.5ml로 처리함으로써 메틸 에스테르로 전환시켰다. 부드러운 아르곤 스트림하에서 과량의 다이아조메테인 및 다이에틸 에테르를 증발시킨 후에 잔류물을 에틸 아세테이트 1ml에 용해시켰다. BGB-172 컬럼, 60m x 0.25mm x df 0.25㎛, 수소 150kPa, 분할비 1:50; 160 내지 230℃의 온도 구배, 2℃/분으로 프로그램; 인젝터 온도 210℃, 검출기 온도 230℃. 체류 시간: 33.11분((+)-산의 메틸 에스테르), 33.57분((-)-산의 메틸 에스테르).
표 14의 반응을 상기 절차에 따라 실시하였다.
반응
번호		 규모(g) S/C 촉매 용매 염기
(1당량)		 t
(h)		 수율
(%)		 주요 거울상이성체 ee
(%)
1 0.05 5 Ru(OAc)2((S)-(6-MeO-2-나프틸)-MeOBIPHEP) MeOH NEt3 68 99 (-) 73.0
2 0.05 5 Ru(OAc)2((S)-(BITIANP) MeOH NEt3 68 58 (-) 74.5
실시예 15
(-)-2-페닐-사이클로옥테인카르복시산
Figure 112008069033991-pct00051
글러브 박스(O2 함량≤2ppm)에서, 15ml 유리 인서트 및 교반기를 갖춘 35ml들이 오토클레이브를 2-페닐-사이클로옥트-1-엔-카르복시산 0.050g(0.217mmol), [Ru((S)-MeOBIPHEP(pCym)I]I 9.31mg(0.00868mmol), 트리에틸아민 2.2mg(0.0217mmol, 0.1당량) 및 메탄올 1ml로 채웠다. 비대칭 수소화를 수소 40바에서 80℃로 42시간 동안 실시하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 오토클레이브의 압력을 감압시키고, 메탄올 용액을 3급-부틸 메틸 에테르 30ml로 희석하고, 1M 수산화나트륨 수용액 30ml 분획으로 2회 추출하였다. 수성 층을 얼음에 붓고, 빙냉 2M 염산 수용액에 의해 pH 1로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 50ml 분획으로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하여 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 (-)-(2-페닐)-사이클로옥테인카르복시산을 76% 수율(0.036g) 및 45.9% ee로 제공하였다.
MS m/e(%): 231(M-H+, 100).
[α]D=-3.97(c=0.504, CHCl3).
ee 결정을 위한 GC 방법
표제 화합물 2mg 샘플을 실온에서 다이에틸 에테르중 다이아조메테인 약 0.5M 용액 0.5ml로 처리함으로써 메틸 에스테르로 전환시켰다. 부드러운 아르곤 스트림하에서 과량의 다이아조메테인 및 다이에틸 에테르를 증발시킨 후에 잔류물을 에틸 아세테이트 1ml에 용해시켰다. BGB-172 컬럼, 60m x 0.25mm x df 0.25㎛, 수소 150kPa, 분할비 1:50; 160 내지 230℃의 온도 구배, 2℃/분으로 프로그램; 인젝터 온도 210℃, 검출기 온도 230℃. 체류 시간: 32.66분((+)-산의 메틸 에스테르), 32.85분((-)-산의 메틸 에스테르).
유사한 방식으로, 표 15의 반응을 실시하였다.
반응
번호		 규모
(g)		 S/C 촉매 용매 염기
(1당량)		 t
(h)		 전환율(%)
(단리수율(%))		 주요 거울상이성체 ee
(%)
1 0.05 25 Ru(OAc)2((S)-(6-MeO-2-나프틸)-MeOBIPHEP) MeOH NEt3 67 >99(80) (-) 34.6
2 0.05 25 Ru(OAc)2((S)-pTol-MeOBIPHEP MeOH NEt3 67 >99(92) (-) 38.6
3 0.05 25 [Ru((S)-MeOBIPHEP)(pCym)I]I MeOH 없음 67 55(n.d.)a (-) 81.4
4 0.05 6 [Ru((S)-3,5-3급-부틸-MeOBIPHEP)(C6H6)Cl]BF4 MeOH 없음 20 17(n.d.)a (-) 95.8
a 수율은 결정되지 않음
거울상이성체-선택적 수소화를 위한 출발물질인 환형 β-아릴 치환된 α,β-치환되지 않은 카르복시산(화학식 II)의 합성:
삭제
화학식 II의 화합물의 실시예
실시예 16
4-(4-플루오로-페닐)-5,6-다이하이드로-2H-피리딘-1,3-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르
(a) 4-트리플루오로메테인설폰일옥시-5,6-다이하이드로-2H-피리딘-1,3-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르
Figure 112008069033991-pct00052
THF 230ml중 4-옥소-피페리딘-1,3-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르(8.64g, 33.5mmol)의 용액에 수소화나트륨(오일중 현탁액, 55%, 3.26g, 74.6mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 30분동안 교반한 후에, N-페닐트리플루오로메테인설폰이마이드(20.4g, 56.0mmol)를 첨가하였다. 빙수욕(ice-water bath)을 제거하고, 반응 혼합물을 2일 동안 교반하였다. 얼음으로 반응 종결시키고, 이어서 진공에서 농축시켜서 THF를 제거하였다. 잔류물을 3급-부틸 메틸 에테르로 희석하고, 1M 수산화나트륨 수용액 분획으로 3회 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시켰다. 진공에서 농축시켜서 90% 순도를 갖는 조질의 표제 화합물(11.4g, 26.4mmol, 71%)을 제공하였다.
MS m/e(%): 334(M+H+-C4H8, 100).
(b) 4-(4-플루오로-페닐)-5,6-다이하이드로-2H-피리딘-1,3-다이카르복시산 1-3급-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르
Figure 112008069033991-pct00053
4-트리플루오로메테인설폰일옥시-5,6-다이하이드로-2H-피리딘-1,3-다이카르복시산 1-3급-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르(10.1g, 25.9mmol), 4-플루오로페닐아연 브로마이드 용액(THF중 0.5M, 86.3ml, 43.1mmol) 및 THF 290ml의 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.83g, 0.72mmol)을 실온에서 첨가하였다. 6시간 동안 교반한 후에, 얼음으로 반응 종결시켰다. 혼합물을 3급-부틸 메틸 에테르로 희석하고, 2M 탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 수성 층을 3급-부틸 메틸 에테르 분획으로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하여 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(헵테인/에틸)에 의해 잔류물을 정제하여서 표제 화합물을 연황색 비결정질 잔류물(6.8g, 71%)로 수득하였다.
MS m/e(%): 336(M+H+, 10).
(c) 4-(4-플루오로-페닐)-5,6-다이하이드로-2H-피리딘-1,3-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르
Figure 112008069033991-pct00054
4-(4-플루오로-페닐)-5,6-다이하이드로-2H-피리딘-1,3-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르(6.8g, 20mmol), 1,4-다이옥세인 100ml 및 2M NaOH 100ml의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 3급-부틸 메틸 에테르 분획으로 반응 혼합물을 2회 추출한 후에, 유기 층을 합하여 1M 수산화나트륨 수용액(100ml)에 의해 추출하였다. 수성 층을 합하고 얼음(150g)을 첨가하여 0℃로 냉각시키고, 빙냉 4M 염산 수용액(70ml)으로 pH 1로 산성화시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트 150ml 분획으로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하여 염수(50ml)로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. n-헵테인 및 에틸 아세테이트(19:1, 120ml)의 혼합물로부터 조질의 산(6.4g)을 결정화하여서 표제 화합물을 백색 결정(5.1g, 78%)으로 제공하였다.
MS m/e(%): 320(M-H+, 100).
실시예 17
4-(1H-인돌-3-일)-5,6-다이하이드로-2H-피리딘-1,3-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르
(a) 4-[1-(3급-부틸-다이메틸-실란일)-1H-인돌-3-일]-5,6-다이하이드로-2H-피리딘-1,3-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르
Figure 112008069033991-pct00055
무수 THF(280ml)중 3-브로모-1-(3급-부틸-다이메틸-실란일)-1H-인돌(23.0g, 74.1mmol)의 용액에 펜테인 중 3급-부틸리튬 용액(1.7M, 87.2ml, 148mmol)을 -78℃에서 적가하였다. 생성된 오렌지색 용액에 무수 THF(110ml)중 건조 염화 아연(11.1g, 81.5mmol)의 새롭게 제조된 용액을 -78℃에서 적가하였다. 첨가를 완료한 후에, 반응 혼합물을 1.5시간 동안 실온까지 천천히 승온시켰다. 이 혼합물에 THF(130ml)중 4-트리플루오로메테인설폰일옥시-5,6-다이하이드로-2H-피리딘-1,3-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르(19.6g, 50.3mmol)의 용액 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(1.75g, 1.51mmol)을 첨가하였다. 실온에서 64시간 동안 교반한 후에, 얼음에 의해 반응을 종결시켰다. 혼합물을 3급-부틸 메틸 에테르로 희석하고, 2M 탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 수성 층을 3급-부틸 메틸 에테르 분획으로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(헵테인/에틸)에 의해 잔류물을 정제하여서 표제 화합물을 비결정질 잔류물(18.0g, 76%)로 제공하였다.
MS m/e(%): 471(M+H+, 85).
(b) 4-(1H-인돌-3-일)-5,6-다이하이드로-2H-피리딘-1,3-다이카르복시산 1-3급-부틸 에스테르
Figure 112008069033991-pct00056
(c) 단계에서 4-(4-플루오로-페닐)-5,6-다이하이드로-2H-피리딘-1,3-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르 대신에 4-[1-(3급-부틸-다이메틸-실란일)-1H-인돌-3-일]-5,6-다이하이드로-2H-피리딘-1,3-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르를 이용하여 4-(4-플루오로-페닐)-5,6-다이하이드로-2H-피리딘-1,3-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르를 제조하기 위한 전술된 절차에 따라, THF로부터 분쇄(trituration)한 후에 표제 화합물을 연갈색 고형물로 상당한 수율로 수득하였다.
MS m/e(%): 341(M-H+, 100).
실시예 18
4-o-톨릴-5,6-다이하이드로-2H-피리딘-1,3-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르
Figure 112008069033991-pct00057
(a) 단계에서 3-브로모-1-(3급-부틸-다이메틸-실란일)-1H-인돌 및 3급-부틸리튬으로부터 새롭게 제조된 3-리티오-1-(3급-부틸-다이메틸-실란일)-1H-인돌 대신에 o-톨릴마그네슘 클로라이드를 이용하여 4-(1H-인돌-3-일)-5,6-다이하이드로-2H-피리딘-1,3-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르를 제조하기 위한 전술된 절차에 따라 표제 화합물을 백색 결정으로 상당한 수율로 수득하였다.
MS m/e(%): 316(M-H+, 100).
실시예 19
4-(3-메톡시-페닐)-5,6-다이하이드로-2H-피리딘-1,3-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르
Figure 112008069033991-pct00058
(b) 단계에서 4-플루오로페닐아연 브로마이드 대신에 3-메톡시페닐아연 요오다이드를 이용하여 4-(4-플루오로-페닐)-5,6-다이하이드로-2H-피리딘-1,3-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르를 제조하기 위한 전술된 절차에 따라 표제 화합물을 회백색 결정으로 상당한 수율로 수득하였다.
MS m/e(%): 332(M-H+, 100).
실시예 20
4-페닐-5,6-다이하이드로-2H-피리딘-1,3-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르
Figure 112008069033991-pct00059
(b) 단계에서 4-플루오로페닐아연 브로마이드 대신에 페닐아연 요오다이드를 이용하여 4-(4-플루오로-페닐)-5,6-다이하이드로-2H-피리딘-1,3-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르를 제조하기 위한 전술된 절차에 따라 표제 화합물을 회백색 결정으로 상당한 수율로 수득하였다.
MS m/e(%): 302(M-H+, 100).
실시예 21
5-페닐-3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1,4-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르
Figure 112008069033991-pct00060
(a) 단계에서 4-옥소-피페리딘-1,3-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르 대신에 3-옥소-피페리딘-1,4-다이카르복시산 1-3급-부틸 에스테르 4-에틸 에스테르 및 (b) 단계에서 4-플루오로페닐아연 브로마이드 대신에 페닐아연 요오다이드를 이용하여 4-(4-플루오로-페닐)-5,6-다이하이드로-2H-피리딘-1,3-다이카르복시산 1-3급-부틸 에스테르를 제조하기 위한 전술된 절차에 따라 플래시 컬럼 크로마토그래피 후에 표제 화합물을 무색 점성 오일로 상당한 수율로 수득하였다.
MS m/e(%): 302(M-H+, 100).
실시예 22
2-페닐-사이클로헥스-1-엔카르복시산
Figure 112008069033991-pct00061
(a) 단계에서 4-옥소-피페리딘-1,3-다이카르복시산 1-3급-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르 대신에 사이클로헥산온-2-카르복시산 에틸에스테르 및 (b) 단계에서 4-플루오로페닐아연 브로마이드 대신에 페닐아연 요오다이드를 이용하여 4-(4-플루오로-페닐)-5,6-다이하이드로-2H-피리딘-1,3-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르를 제조하기 위한 전술된 절차에 따라 표제 화합물을 백색 결정으로 상당한 수율로 수득하였다.
MS m/e(%): 201(M-H+, 100).
실시예 23
2-페닐-사이클로펜트-1-엔카르복시산
Figure 112008069033991-pct00062
(a) 단계에서 4-옥소-피페리딘-1,3-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르 대신에 사이클로펜탄온-2-카르복시산 메틸에스테르 및 (b) 단계에서 4-플루오로페닐아연 브로마이드 대신에 페닐아연 요오다이드를 이용하여 4-(4-플루오로-페닐)-5,6-다이하이드로-2H-피리딘-1,3-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르를 제조하기 위한 전술된 절차에 따라 표제 화합물을 회백색 결정으로 상당한 수율로 수득하였다.
MS m/e(%): 187(M-H+, 100).
실시예 24
4-페닐-2,5-다이하이드로-피롤-1,3-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르
(a) 1-벤질-4-페닐-2,5-다이하이드로-1H-피롤-3-카르복시산 에틸 에스테르
Figure 112008069033991-pct00063
다이클로로메테인 180ml중 에틸 페닐프로피올레이트(12.0g, 68.9mmol) 및 N-(메톡시메틸)-N-(트리메틸실릴메틸)벤질아민(26.2g, 110mmol)의 용액을 빙수욕에 의해 0℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물의 온도를 20℃ 미만으로 유지하면서 트리플루오로아세트산(0.53ml, 6.9mmol)을 천천히 첨가하였다. 첨가를 완료한 후에, 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 2M 염산 수용액(150ml)에 용해시키고, n-헵테인 분획(3 x 100ml)으로 3회 추출하였다. 수성 층을 32% 수산화나트륨 수용액(30ml)에 의해 염기화시키고, 에틸 아세테이트 분획(3 x 150ml)으로 3회 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 합하여 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(n-헵테인/에틸 아세테이트)하여서 표제 화합물(17.0g, 80%)을 연황색 오일로 제공하였다.
MS m/e(%): 308.5(M+H+, 100).
(b) 4-페닐-2,5-다이하이드로-피롤-1,3-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르
Figure 112008069033991-pct00064
1,2-다이클로로에테인 450ml중 1-벤질-4-페닐-2,5-다이하이드로-1H-피롤-3-카르복시산 에틸 에스테르(25.0g, 81.3mmol) 및 1-클로로에틸 클로로포름에이트(10.7ml, 97.6mmol)의 혼합물을 24시간 동안 50℃에서 가열하였다. 용매를 증발시킨 후에 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 1시간 동안 환류에서 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류 하이드로클로라이드를 THF 450ml 및 트리에틸아민(34.0ml, 244mmol)의 혼합물에 재용해시켰다. 다이-3급-부틸 다이카보네이트(26.6g, 122mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 염화 암모늄 수용액으로 희석하고, 3급-부틸 메틸 에테르 분획(3 x 200ml)으로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하여 황산 나트륨상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜서 조질의 4-페닐-2,5-다이하이드로-피롤-1,3-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르 40g을 황색 오일로 제공하고, 이는 다이-3급-부틸 다이카보네이트 및 벤질 클로라이드에 의해 주로 오염되어 있었다. 상기 물질, 1,4-다이옥세인 400ml 및 2M 수산화나트륨 수용액 400ml의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 헵테인 분획으로 2회 세척하였다. 수성 층을 빙냉 4M 염산 수용액(270ml)으로 산성화시켰다. 여과하고, 냉수로 세척하여서 표제 화합물을 백색 결정(19.7g, 83%)으로 제공하였다.
MS m/e(%): 288(M-H+, 100).
실시예 25
4-(4-클로로-페닐)-2,5-다이하이드로-피롤-1,3-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르
Figure 112008069033991-pct00065
(a) 단계에서 에틸 페닐프로피올레이트 대신에 메틸 (4-클로로페닐)프로피올레이트(문헌[T. Eckert, J. Ipaktschi, Synthetic Communications 1998, 28, 327]에 기재된 바와 같이 제조됨)를 이용하여 4-페닐-2,5-다이하이드로-피롤-1,3-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르를 제조하기 위한 전술된 절차에 따라 표제 화합물을 백색 결정으로 수득하였다.
MS m/e(%): 268(M+H+-C4H9, 100).
실시예 26
4-(3-플루오로-페닐)-2,5-다이하이드로-피롤-1,3-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르
Figure 112008069033991-pct00066
(a) 단계에서 에틸 페닐프로피올레이트 대신에 메틸 (3-플루오로페닐)프로피올레이트(문헌[T. Eckert, J. Ipaktschi, Synthetic Communications 1998, 28, 327]에 기재된 바와 같이 제조됨)를 이용하여 4-페닐-2,5-다이하이드로-피롤-1,3-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르를 제조하기 위한 전술된 절차에 따라 표제 화합물을 회백색 결정으로 수득하였다.
MS m/e(%): 306(M-H+, 69).
실시예 27
1-벤질-4-페닐-2,5-다이하이드로-1H-피롤-3-카르복시산
Figure 112008069033991-pct00067
1-벤질-4-페닐-2,5-다이하이드로-1H-피롤-3-카르복시산 에틸 에스테르(1.88g, 6.12mmol), 1,4-다이옥세인 33ml 및 2M 수산화나트륨 수용액 33ml의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 빙냉 4M 염산 수용액에 의해 pH 4로 산성화시키고, 다이클로로메테인 분획으로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하여 황산 나트륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜서 백색 고형물 1.2g을 제공하였다. 따뜻한 에탄올로부터 분쇄시키고 여과하여서 표제 화합물(0.54g, 32%)을 백색 고형물로 제공하였다.
MS m/e(%): 278(M-H+, 100).
실시예 28
4-페닐-2,5-다이하이드로-티오펜-3-카르복시산
Figure 112008069033991-pct00068
티오 벤조산을 형성하기 위해 벤젠 대신에 톨루엔을 이용하여 하기 문헌 절차에 따라 표제 화합물을 상당한 수율로 합성하였다:
(a) 문헌[T. Aoyama, T. Takido, M. Kodomari, Synth. Comm. 2003, 33(21), 3817];
(b) 문헌[D. H. Martyres, J. E. Baldwin, R. M. Adlington, V. Lee, M. R. Probert, D. J. Watkin, Tetrahedron 2001, 57, 4999];
(c) 문헌[G. M. Coppola, R. E. Damon, H. Xu, Synlett 1995, 11, 1143].
MS m/e(%): 205(M-H+, 100).
실시예 29
2-페닐-사이클로옥트-1-엔카르복시산
(a) 2-트리플루오로메테인설폰일옥시-1,2-다이하이드로-1-카르복시산 에틸 에스테르
Figure 112008069033991-pct00069
THF 33ml중 2-옥소-사이클로옥테인카르복시산 에틸 에스테르(9.65g, 47.2mmol)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨(오일중 현탁액, 55%, 4.57g, 104.8mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 30분동안 교반한 후에, N-페닐트리플루오로메테인설폰이마이드(28.17g, 78.8mmol)를 첨가하였다. 빙수욕을 제거하고, 반응 혼합물을 2일동안 교반하였다. 얼음에 의해 반응 종결시킨 후에 진공에서 농축하여 THF를 제거하였다. 잔류물을 3급-부틸 메틸 에테르로 희석하고, 1M 수산화나트륨 수용액 분획으로 3회 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시켰다. 진공에서 농축하여 94% 순도를 갖는 조질의 표제 화합물(15.41g, 93%)을 제공하였다.
MS m/e(%): 285([M-OCH2CH3]+, 100).
(b) 2-페닐-사이클로옥트-1-엔카르복시산 에틸 에스테르
Figure 112008069033991-pct00070
2-트리플루오로메테인설폰일옥시-1,2-다이하이드로-1-카르복시산 에틸 에스테르(10.35g, 29.8mmol), 페닐아연 요오다이드 용액(THF중 0.5M, 98.8ml, 49.4mmol) 및 THF 330ml의 혼합물에 실온에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(2.08g, 1.78mmol) 및 염화 리튬(1.27g, 29.8mmol)을 첨가하였다. 27시간 동안 교반한 후에 얼음으로 반응 종결시켰다. 혼합물을 3급-부틸 메틸 에테르로 희석하고, 2M 탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 수성 층을 3급-부틸 메틸 에테르 분획으로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하여 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(헵테인/에틸 아세테이트 50:1)로 잔류물을 정제하여서 표제 화합물을 90% 순도의 무색 오일(4.57g, 54%)로 제공하였다.
MS m/e(%): 259(M+H+, 100%).
(c) 2-페닐-사이클로옥트-1-엔카르복시산
Figure 112008069033991-pct00071
2-페닐-사이클로옥트-1-엔카르복시산 에틸 에스테르(3.44g, 9.02mmol), 1,4-다이옥세인 172ml 및 1M LiOH 172ml의 혼합물을 20시간 동안 환류시켰다. 주위 온도로 냉각시키고 2회의 3급-부틸 메틸 에테르 분획(총 440ml)으로 반응 혼합물을 추출한 후에, 유기 층을 합하여 1M 수산화나트륨 수용액(220ml)으로 추출하였다. 수성 층을 합하고 얼음(150g)을 첨가하여서 0℃로 냉각시키고, 빙냉 4M 염산 수용액(100ml)으로 pH 1로 산성화시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트 250ml 분획으로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하여 염수(50ml)로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. n-헵테인 및 에틸 아세테이트의 혼합물(13:1, 210ml)로부터 조질의 산을 결정화하여서 표제 화합물을 회백색 결정(2.3g, 75%)으로 제공하였다.
MS m/e(%): 229(M-H+, 100%).
거울상이성체-풍부한 시스-치환된 환형 β-아릴카르복시산 유도체의
에피머화를 위한 대표적인 절차
화학식 I의 화합물II의 실시예
실시예 30
(+)-(3R,4R)-4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1,3-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르
Figure 112008069033991-pct00072
테트라하이드로푸란 70ml중 트리페닐포스핀(3.82g, 14.6mmol)의 용액에 0℃에서 다이에틸 아조다이카르복실레이트(2.53g, 14.6mmol)를 첨가하였다. 30분 후에 메탄올(4.55ml, 112.0mmol) 및 테트라하이드로푸란 30ml중 (3R,4R)-4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1,3-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르(3.62g, 11.2mmol, 93.6% ee)의 용액을 이어서 0 내지 5℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 물로 반응 종결시킨 후에 3급-부틸 메틸 에테르(3 x 100ml)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 황산 나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜서 플래시 크로마토그래피(n-헵테인/에틸 아세테이트)로 정제하여서 표제 화합물(3.55g, 94%)을 무색 오일로 제공하였다.
MS m/e(%): 338(M+H+, 28).
[α]D=+68.69(c=0.310, CHCl3).
[α]578=+71.27(c=0.310, CHCl3).
[α]365=+221.60(c=0.310, CHCl3).
화합식 V의 화합물의 실시예
실시예 31
(-)-(3S,4R)-4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1,3-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르
Figure 112008069033991-pct00073
무수 톨루엔 100ml중 (+)-(3R,4R)-4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1,3-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르(3.55g, 10.5mmol) 및 소듐 메톡사이드(1.14g, 21.1mmol)의 혼합물을 밤새 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에 반응 혼합물을 물로 반응 종결시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 1,4-다이옥세인 100ml 및 2M 수산화나트륨 수용액 50ml의 혼합물에 용해시켰다. 5시간 동안 실온에서 교반한 후에 혼합물을 물로 희석하고, 3급-부틸 메틸 에테르 분획으로 2회 세척하였다. 수성 층을 0℃로 냉각시키고, 빙냉 1M 염산 수용액으로 pH 1 내지 2로 산성화시키고, 3급-부틸 메틸 에테르 분획으로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하여 황산 나트륨상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 및 헵테인/에틸 아세테이트 9:1(30ml)로부터 결정화하여서 표제 화합물을 백색 결정(1.76g, 52%, 97.5% ee)으로 제공하였다.
MS m/e(%): 322(M-H+, 100).
[α]D=-0.650(c=0.154, CHCl3)
ee 결정을 위한 HPLC 방법
키랄팍-OD-H 컬럼, 25cm x 4.6mm, 95% n-헵테인 + 0.1% 트리플루오로아세트산을 갖는 5% 2-프로판올, 유속 0.7ml/분, 30℃, 0.001ml 주입 부피, 210nm. 체류 시간: (-)-산 9.5분, (+)-산 11.5분.
절대 배위의 지정
하기와 같이 광학 회전 및 키랄팍-OD-H-컬럼상에서의 HPLC 분석에 의한 체류 시간을, (-)-(3S,4R)-4-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-피페리딘-3-카르복시산 메틸 에스테르(WO 0129031호에 기재된 바와 같이 제조됨)로부터 유도된 (-)-(3S,4R)-4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1,3-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르의 샘플의 수치와 비교함으로써 표제 화합물의 절대 배위를 (3S,4R)로 지정하였다.
1,2-다이클로로에테인 5ml중 (-)-(3S,4R)-4-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-피페리딘-3-카르복시산 메틸 에스테르(575mg, 2.29mmol) 및 1-클로로에틸 클로로포름에이트(393mg, 2.75mmol)의 용액을 4시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시키고 진공에서 용매를 증발시킨 후에, 잔류물을 메탄올 5ml에 용해시켰다. 용액을 1시간 동안 환류하에 가열한 후에 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 2M 염산 수용액 11.5ml에 용해시키고, 밤새 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 빙냉 중탕에서 0℃로 냉각시킨 후에 32% 수산화나트륨 수용액 2.8ml 및 1,4-다이옥세인 15ml중 다이-3급-부틸 다이카보네이트(1.00g, 4.58mmol)의 용액을 연속하여 첨가하였다. 첨가를 완료한 후에 빙수욕을 제거하고, 4시간 동안 실온에서 교반을 지속하였다. 1M 수산화나트륨 수용액을 첨가하여서 반응 혼합물의 pH를 8로 조정하였다. 3급-부틸 메틸 에테르 분획으로 2회 세척한 후에 유기 층을 합하여 1M 수산화나트륨 수용액으로 역추출하였다. 수성 층을 합하여 0℃로 냉각시키고, 빙냉 4M 염산 수용액으로 pH 1로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 분획으로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하여 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 (-)-(3S,4R)-4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1,3-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르(590mg, 80%)를 93.8% ee로 제공하였다.
MS m/e(%): 322(M-H+, 100).
[α]D=-0.867(c=0.462, CHCl3).

Claims (24)

  1. 하기 화학식 XVII 또는 XVIII의 화합물을 포함하거나, 또는 하기 화학식 XX 또는 XXI의 화합물을 포함하는 촉매의 존재하에, 하기 화학식 II의 화합물 및 이의 상응하는 염을 균일-촉매작용성 거울상이성체-선택적 수소화에 의해 하기 화학식 I의 거울상이성체-풍부한(enantiomerically enriched) 환형 β-아릴카르복시산 유도체 및 이의 상응하는 염을 생성시키는 단계
    를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법:
    화학식 I
    Figure 112011009265727-pct00074
    화학식 II
    Figure 112011009265727-pct00075
    [상기 식에서,
    X는 -C(R)(R')-, -N(R")-, -O-, -S(O)o-, C(O)N(R"), -N(R")C(O)- 또는 -C(O)-이고;
    R과 R'은 서로 독립적으로 수소, C1-7-알킬, 할로겐에 의해 치환된 C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 하이드록시 또는 -(CH2)p-Ar이고;
    R"은 수소, C1-7-알킬, 할로겐에 의해 치환된 C1-7-알킬, -S(O)o-C1-7-알킬, -S(O)o-Ar, -S(O)o-NRR', -(CH2)p-Ar, -C(O)-C1-7-알킬, -C(O)-Ar, -C(O)-NRR' 또는 -C(O)O-C1-7-알킬이고;
    Ar은 아릴1 또는 헤테로아릴1이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    o는 0, 1 또는 2이고;
    p는 0, 1 또는 2이다];
    화학식 XVII
    Ru(Z)2D
    화학식 XVIII
    [Ru(Z)2-p(D)(L1)m](B)p
    [상기 식에서,
    Z는 할로겐 또는 A-COO 기를 나타내고;
    A는 C1-7-알킬, 아릴2, 할로겐화 C1-7-알킬 또는 할로겐화 아릴2을 나타내고;
    D는 키랄 다이포스핀 리간드를 나타내고;
    B는 할라이드, BF4 -, ClO4 -, SbF6 -, PF6 -, B(페닐)4 -, B(3,5-다이-트리플루오로메틸-페닐)4 -, CF3SO3 - 및 C6H5SO3 -로 이루어진 군 중에서 선택되는 비배위 음이온을 나타내고;
    L1은 올레핀 및 용매로 이루어진 군 중에서 선택되는 중성 리간드를 나타내고;
    p는 수 1 또는 2를 나타내고;
    상기 리간드는 동일하거나 상이할 수 있고;
    m은 수 1, 2 또는 3을 나타낸다];
    화학식 XX
    [Rh(키랄 다이포스핀)LX]
    화학식 XXI
    [Rh(키랄 다이포스핀)L]+A-
    [상기 식에서,
    X는 Cl-, Br- 또는 I-이고;
    L은 에틸렌, 프로필렌, 사이클로옥텐, 1,3-헥사디엔, 노르보르나디엔, 1,5-사이클로옥타디엔, 벤젠, 헥사메틸벤젠, 1,3,5-트리메틸벤젠, p-시멘, 테트라하이드로푸란, 다이메틸포름아마이드, 아세토니트릴, 벤조니트릴, 아세톤 및 메탄올로 이루어진 군으로부터 선택된 중성 리간드이고;
    A는 ClO4, PF6, R이 할로겐 또는 아릴인 BR4, SbF6 및 AsF6로 이루어진 군으로부터 선택된 옥시산 또는 착물 산의 음이온이다].
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 키랄 다이포스핀 리간드가 하기 화학식 III 내지 XVI중 하나인 제조방법:
    화학식 III
    Figure 112011009265727-pct00096
    화학식 IV
    Figure 112011009265727-pct00097
    화학식 V
    Figure 112011009265727-pct00098
    화학식 VI
    Figure 112011009265727-pct00099
    화학식 VII
    Figure 112011009265727-pct00080
    화학식 VIII
    Figure 112011009265727-pct00081
    화학식 IX
    Figure 112011009265727-pct00082
    화학식 X
    Figure 112011009265727-pct00083
    화학식 XI
    Figure 112011009265727-pct00084
    화학식 XII
    Figure 112011009265727-pct00085
    화학식 XIII
    Figure 112011009265727-pct00086
    화학식 XIV
    Figure 112011009265727-pct00087
    화학식 XV
    Figure 112011009265727-pct00088
    화학식 XVI
    Figure 112011009265727-pct00089
    상기 식에서,
    R4는 C1-7-알킬이고;
    R5는 C1-7-알킬이고;
    R6는 독립적으로 아릴2, 헤테로아릴2, 사이클로알킬 또는 C1-7-알킬이고;
    R7은 N(C1-7-알킬)2 또는 피페리딘일이고;
    R8은 C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 하이드록시 또는 C1-7-알킬-C(O)O-이고;
    R9과 R10은 독립적으로 수소, C1-7-알킬, C1-7-알콕시 또는 다이(C1-7-알킬)아미노이거나; 또는
    동일한 페닐 기에 부착된 R8과 R9, 또는 동일한 페닐 기에 부착된 R9과 R10, 또는 R8 둘다는 함께 -X-(CH2)n-Y- 또는 CF2 기이고, 이때 X는 -O- 또는 -C(O)O-이고, Y는 -O- 또는 -N(C1-7-알킬)-이고, n은 1 내지 6의 정수이고;
    R8과 R9, 또는 R9과 R10은 이들이 부착된 탄소원자와 함께, 나프틸, 테트라하이드로나프틸 또는 다이벤조푸란 고리를 형성하고;
    R11과 R12는 독립적으로, C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 다이(C1-7-알킬)아미노, 모폴리노, 페닐 및 트리(C1-7-알킬)실릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 7개의 치환기에 의해 치환된 C1-7-알킬, 사이클로알킬, 페닐, 나프틸 또는 헤테로아릴이다.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 촉매가 하기 화학식 XVII 또는 XVIII의 화합물인 제조방법:
    화학식 XVII
    Ru(Z)2D
    화학식 XVIII
    [Ru(Z)2-p(D)(L1)m](B)p
    상기 식에서,
    Z는 할로겐 또는 A-COO 기를 나타내고;
    A는 C1-7-알킬, 아릴2, 할로겐화 C1-7-알킬 또는 할로겐화 아릴2을 나타내고;
    B는 할라이드, BF4 -, ClO4 -, SbF6 -, PF6 -, B(페닐)4 -, B(3,5-다이-트리플루오로메틸-페닐)4 -, CF3SO3 - 및 C6H5SO3 -로 이루어진 군 중에서 선택되는 비배위 음이온을 나타내고;
    L1은 올레핀 및 용매로 이루어진 군 중에서 선택되는 중성 리간드를 나타내고;
    p는 수 1 또는 2를 나타내고;
    m은 수 1, 2 또는 3을 나타내고;
    상기 리간드는 동일하거나 상이할 수 있고;
    D는 키랄 다이포스핀 리간드를 나타내고, 이때 키랄 다이포스핀은 제 2 항에 정의된 바와 같은 화학식 VII, IX, X 또는 XII이다.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 Z가 CH3COO, CF3COO 또는 할라이드인 제조방법.
  5. 제 3 항에 있어서,
    상기 키랄 다이포스핀이 MeOBIPHEP, BIPHEMP, TMBTP, (2-나프틸)-MeOBIPHEP, (6-MeO-2-나프틸)-MeOBIPHEP, 2-(티엔일)-MeOBIPHEP, 3,5-3급-부틸-MeOBIPHEP, PHANEPHOS, BICP, 트리-MeOBIPHEP, (R,R,S,S)-맨디포스, BnOBIPHEP, 벤조일-BIPHEP, pTol-BIPHEMP, 3급-부틸-COOBIPHEP, i-PrOBIPHEP, p-페닐-MeOBIPHEP, pAn-MeOBIPHEP, pTol-MeOBIPHEP, 3,5-Xyl-MeOBIPHEP, 3,5-Xyl-BIPHEMP, BINAP 및 2-푸릴-MeOBIPHEP, 3,5-Xyl-4-MeO-MeOBIPHEP, 2-푸릴-MeOBIPHEP 및 BITIANP의 (R) 및 (S)-거울상이성체로 이루어진 군으로부터 선택되는 제조방법.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 키랄 다이포스핀이 (S)-(6-MeO-2-나프틸)-MeOBIPHEP, 3,5-Xyl-4-MeO-MeOBIPHEP, (S)-2-푸릴-MeOBIPHEP 또는 BITIANP인 제조방법.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 촉매가 [Ru(CH3COO-)2(TMBTP)], [Ru(CF3COO-)2(TMBTP)], [Ru(CH3COO-)2(2-나프틸)-MeOBIPHEP], [Ru(CF3COO-)2(2-나프틸)-MeOBIPHEP], [Ru(CH3COO-)2(6-MeO-2-나프틸)-MeOBIPHEP] 및 [Ru(CF3COO-)2(6-MeO-2-나프틸)-MeOBIPHEP]의 (R) 및 (S) 거울상이성체로 이루어진 군으로부터 선택되는 제조방법.
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 촉매작용성 수소화가 1 내지 150바의 압력에서 실시되는 제조방법.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 촉매작용성 수소화가 10 내지 100바의 압력에서 실시되는 제조방법.
  10. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 촉매작용성 수소화가 10 내지 100℃의 온도에서 실시되는 제조방법.
  11. 제 10 항에 있어서,
    상기 촉매작용성 수소화가 20 내지 80℃의 온도에서 실시되는 제조방법.
  12. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 촉매작용성 수소화가 염기의 존재하에 실시되는 제조방법.
  13. 제 12 항에 있어서,
    상기 염기가 NEt3, i-Pr2NEt, i-Pr2NH, C6H5CH2NH2, 1-페닐-벤질아민, (R) 및 (S) 에틸렌 다이아민, 테트라메틸에틸렌 다이아민, NaOAc, NaOEt, NaOH 및 Bu4NX로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 X가 F, Cl, Br 또는 I인 제조방법.
  14. 제 13 항에 있어서,
    상기 촉매작용성 수소화가 NEt3 또는 i-Pr2NEt의 존재하에 실시되는 제조방법.
  15. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 촉매작용성 수소화가 용매중에서 실시되는 제조방법.
  16. 제 15 항에 있어서,
    Ru-촉매에 의한 상기 촉매작용성 수소화가 알콜, 탄화수소, 염화 탄화수소, THF 또는 물, 또는 이들의 혼합물에 의해 실시되는 제조방법.
  17. 제 15 항에 있어서,
    Rh-촉매에 의한 상기 촉매작용성 수소화가 알칸올, 벤젠, 톨루엔, 트리플루오로톨루엔, 다이클로로메테인, 다이클로로에테인, 에틸렌 글리콜, DMF, DMA, N-메틸피롤리딘온, 아세토니트릴 또는 DMSO, 또는 이들의 혼합물에 의해 실시되는 제조방법.
  18. 제 16 항에 있어서,
    Ru-촉매에 의한 상기 촉매작용성 수소화가 메탄올 또는 에탄올인 용매중에서 실시되는 제조방법.
  19. 제 15 항에 있어서,
    상기 용매의 농도가 1 내지 50중량%인 제조방법.
  20. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    기질:촉매(S:C)의 비가 5:30000인 제조방법.
  21. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    화학식 I의 화합물이
    2-아릴/헤테로아릴-사이클로펜테인 카르복시산,
    4-아릴/헤테로아릴-2,5-다이하이드로-1H-피롤리딘-3-카르복시산,
    4-아릴/헤테로아릴-테트라하이드로푸란-3-카르복시산,
    4-아릴/헤테로아릴-테트라하이드로-티오펜-3-카르복시산,
    1,1-다이옥소-4-아릴/헤테로아릴-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-카르복시산,
    1-옥소-4-아릴/헤테로아릴-테트라하이드로-1λ4-티오펜-3-카르복시산,
    2-아릴/헤테로아릴-사이클로헥세인 카르복시산,
    4-아릴/헤테로아릴-피페리딘-3-카르복시산,
    5-아릴/헤테로아릴-피페리딘-4-카르복시산,
    4-아릴/헤테로아릴-테트라하이드로-피란-3-카르복시산,
    5-아릴/헤테로아릴-테트라하이드로-피란-4-카르복시산,
    4-아릴/헤테로아릴-테트라하이드로-티오피란-3-카르복시산,
    5-아릴/헤테로아릴-테트라하이드로-티오피란-4-카르복시산,
    1,1-다이옥소-4-아릴/헤테로아릴-헥사하이드로-1λ6-티오피란-3-카르복시산,
    1,1-다이옥소-5-아릴/헤테로아릴-헥사하이드로-1λ6-티오피란-4-카르복시산,
    1-옥소-4-아릴/헤테로아릴-헥사하이드로-1λ4-티오피란-3-카르복시산,
    2-페닐-사이클로헵테인 카르복시산,
    2-페닐-사이클로옥테인 카르복시산, 또는
    이들의 상응하는 염
    인 제조방법.
  22. (+)-(3R,4R)-4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1,3-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르,
    (-)-(3S,4S)-4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1,3-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르,
    (-)-4-(1H-인돌-3-일)-피페리딘-1,3-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르,
    (+)-4-(1H-인돌-3-일)-피페리딘-1,3-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르,
    (-)-4-o-톨릴-피페리딘-1,3-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르,
    (+)-4-o-톨릴-피페리딘-1,3-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르,
    (+)-4-(3-메톡시-페닐)-피페리딘-1,3-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르,
    (+)-4-페닐-피페리딘-1,3-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르,
    (-)-4-페닐-피페리딘-1,3-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르,
    (+)-3-페닐-피페리딘-1,4-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르,
    (-)-3-페닐-피페리딘-1,4-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르,
    (-)-2-페닐-사이클로펜테인카르복시산,
    (+)-2-페닐-사이클로펜테인카르복시산,
    (+)-(3R,4R)-4-(페닐)-피롤리딘-1,3-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르,
    (-)-(3S,4S)-4-(페닐)-피롤리딘-1,3-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르,
    (-)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-1,3-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르,
    (+)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-1,3-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르,
    (+)-4-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘-1,3-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르,
    (-)-4-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘-1,3-다이카르복시산-1-3급-부틸 에스테르,
    (3R,4R)-1-벤질-4-페닐-피롤리딘-3-카르복시산,
    (3RS,4RS)-1-벤질-4-페닐-피롤리딘-3-카르복시산,
    (-)-2-페닐-사이클로옥테인카르복시산,
    (+)-4-페닐-테트라하이드로-티오펜-3-카르복시산, 또는
    (-)-4-페닐-테트라하이드로-티오펜-3-카르복시산
    인, 제 1 항에 정의된 화학식 I의 화합물.
  23. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    하기 화학식 II의 출발 화합물이
    2-아릴/헤테로아릴-사이클로펜트-1-엔 카르복시산,
    4-아릴/헤테로아릴-2,5-다이하이드로-1H-피롤-3-카르복시산,
    4-아릴/헤테로아릴-2,5-다이하이드로-푸란-3-카르복시산,
    4-아릴/헤테로아릴-2,5-다이하이드로-티오펜-3-카르복시산,
    1,1-다이옥소-4-아릴-2,5-다이하이드로-1H-1λ6-티오펜-3-카르복시산,
    2-아릴/헤테로아릴-사이클로헥실-1-엔 카르복시산,
    4-아릴/헤테로아릴-1,2,5,6-테트라하이드로-피리딘-3-카르복시산,
    5-아릴/헤테로아릴-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-카르복시산,
    4-아릴/헤테로아릴-5,6-다이하이드로-2H-피란-3-카르복시산,
    5-아릴/헤테로아릴-3,6-다이하이드로-2H-피란-4-카르복시산,
    4-아릴/헤테로아릴-5,6-다이하이드로-2H-티오피란-3-카르복시산,
    5-아릴/헤테로아릴-3,6-다이하이드로-2H-티오피란-4-카르복시산,
    1,1-다이옥소-4-아릴/헤테로아릴-1,2,5,6-테트라하이드로-1λ6-티오피란-3-카르복시산,
    1,1-다이옥소-5-아릴/헤테로아릴-1,2,3,6-테트라하이드로-1λ6-티오피란-4-카르복시산,
    1-옥소-4-아릴/헤테로아릴-1,2,5,6-테트라하이드로-1λ4-티오피란-3-카르복시산,
    1-옥소-4-아릴/헤테로아릴-2,5-다이하이드로-1H-1λ4-티오펜-3-카르복시산,
    2-페닐-사이클로헵트-1-엔카르복시산,
    2-페닐-사이클로옥트-1-엔카르복시산, 또는
    이들의 상응하는 염
    인 제조방법:
    화학식 II
    Figure 112008069092491-pct00090
  24. 삭제
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