ES2335710T3 - Proceso para preparar acidos beta-aril o heteroaril carboxi-licos ciclicos enantiomericamente enriquecidos. - Google Patents
Proceso para preparar acidos beta-aril o heteroaril carboxi-licos ciclicos enantiomericamente enriquecidos. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2335710T3 ES2335710T3 ES07727328T ES07727328T ES2335710T3 ES 2335710 T3 ES2335710 T3 ES 2335710T3 ES 07727328 T ES07727328 T ES 07727328T ES 07727328 T ES07727328 T ES 07727328T ES 2335710 T3 ES2335710 T3 ES 2335710T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- acid
- phenyl
- acids
- aryl
- heteroaryl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/36—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by hydrogenation of carbon-to-carbon unsaturated bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Un proceso para la preparación de derivados de ácido β-arilcarboxílico cíclico enantioméricamente enriquecidos de la fórmula **(Ver fórmula)** en donde X es -C(R)(R'')-, -N(R'''')-, -O-, -S(O)o-, C(O)N(R''''), -N(R'''')C(O)- o -C(O)-; R y R'' son independientemente entre sí hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi o -(CH2)P-Ar; R'''' es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono sustituido por halógeno, -S(O)o-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -S(O)o-Ar, -S(O)o-NRR'', -(CH2)P-Ar, -C(O)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -C(O)-Ar, -C(O)-NRR'' o -C(O)O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; Ar es arilo1 o heteroarilo1; n es 0, 1, 2 o 3; m es 0, 1, 2 o 3; o es 0, 1 o 2; p es 0, 1 o 2; y sales correspondientes de los mismos que comprende la hidrogenación enantioselectiva, homogénea, catalítica de un compuesto de la fórmula (II) **(Ver fórmula)** en donde X es -C(R)(R'')-, -N(R'''')-, -O-, -S(O)o-, C(O)N(R''''), -N(R'''')C(O)- o -C(O)-; R y R'' son independientemente entre sí hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi o -(CH2)P-Ar; R'''' es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono sustituido por haló-geno, -S(O)o-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -S(O)o-Ar, -S(O)o-NRR'', -(CH2)P-Ar, -C(O)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -C(O)-Ar, -C(O)-NRR'' o -C(O)O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono; Ar es arilo1 o heteroarilo1; n es 0, 1, 2 o 3; m es 0, 1, 2 o 3; o es 0, 1 o 2; p es 0, 1 o 2; y sales correspondientes de los mismos en presencia de un catalizador que comprende **(Ver fórmula)** en donde Z representa halógeno o el grupo A-COO, A representa alquilo inferior, arilo2, alquilo inferior halogenado o arilo2 halogenado, D representa un ligando de difosfina quiral, B representa un anión no coordinador como se definiera anteriormente y L1 representa un ligando neutro como se definiera anteriormente, p representa los números 1 y 2, los ligandos pueden ser los mismos o diferentes, m representa los números 1, 2 o 3, o que comprende **(Ver fórmula)** en donde X es Cl-, Br- o I-, L es un ligando neutro, seleccionado del grupo que consiste de etileno, propileno, cicloocteno, 1,3-hexadieno, norbornadieno, 1,5-ciclo-octadieno, benceno, hexametilbenceno, 1,3,5-trimetilbenceno, p-cimeno, tetrahidrofurano, dimetilformamida, acetonitrilo, benzonitrilo, acetona o metanol, A es un anión de un oxiácido o un ácido complejo seleccionado del grupo que consiste de ClO4, PF6, BR4, en donde R es halógeno o arilo, SbF6 o AsF6, para producir el compuesto de la fórmula (I).
Description
Proceso para preparar ácidos
\beta-aril o heteroaril carboxílicos cíclicos
enantioméricamente enriquecidos.
\global\parskip0.900000\baselineskip
La presente invención se refiere a un proceso
para la preparación de derivados de ácidos
\beta-aril o
heteroaril-carboxílicos cíclicos,
cis-sustituidos en una alta diastereo- y
enantioselectividad por medio de la hidrogenación enantioselectiva
de acuerdo con el siguiente esquema de reacción
en
donde
- X
- es -C(R)(R')-, -N(R'')-, -O-, -S(O)_{o}-, C(O)N(R''), -N(R'')C(O)- o -C(O)-;
R y R' son independientemente entre
sí hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7
átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxi de 1 a 7 átomos
de carbono, hidroxi o
-(CH_{2})_{P}-Ar;
- R''
- es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono sustituido por halógeno, -S(O)_{o}-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -S(O)_{o}-Ar, -S(O)_{o}-NRR', -(CH_{2})_{P}-Ar, -C(O)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -C(O)-Ar, -C(O)-NRR' o -C(O)O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono;
- Ar
- es arilo^{1} o heteroarilo^{1};
- n
- es 0, 1, 2 o 3;
- m
- es 0, 1, 2 o 3;
- o
- es 0, 1 o 2;
- p
- es 0, 1 o 2;
y sales correspondientes de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Un objeto adicional de la presente invención son
nuevos compuestos de la fórmula I, los cuales se han preparado por
medio del proceso mencionado anteriormente.
éster 1-terc-butílico del ácido
(+)-(3R,4R)-4-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1,3-dicarboxílico
y POP/19.01.2007
éster 1-terc-butílico del ácido
(-)-(3S,4S)-4-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1,3-dicarboxílico,
éster 1-terc-butílico del ácido
(-)-4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1,3-dicarboxílico
y
éster 1-terc-butílico del ácido
(+)-4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1,3-dicarboxílico,
éster 1-terc-butílico del ácido
(-)-4-o-tolil-piperidin-1,3-dicarboxílico
y
éster 1-terc-butílico del ácido
(+)-4-o-tolil-piperidin-1,3-dicarboxílico,
éster 1-terc-butílico del ácido
(+)-4-(3-metoxi-fenil)-piperidin-1,3-dicarboxílico,
éster 1-terc-butílico del ácido
(+)-4-fenil-piperidin-1,3-dicarboxílico
y
éster 1-terc-butílico del ácido
(-)-4-fenil-piperidin-1,3-dicarboxílico
éster 1-terc-butílico del ácido
(+)-3-fenil-piperidin-1,4-dicarboxílico
y
éster 1-terc-butílico del ácido
(-)-3-fenil-piperidin-1,4-dicarboxílico,
ácido
(-)-2-fenil-ciclopentancarboxílico
y
ácido
(+)-2-fenil-ciclopentancarboxílico,
éster 1-terc-butílico del ácido
(+)-(3R,4R)-4-(fenil)-pirrolidin-1,3-dicarboxílico
y
éster 1-terc-butílico del ácido
(-)-(3S,4S)-4-(fenil)-pirrolidin-1,3-dicarboxílico,
éster 1-terc-butílico del ácido
(-)-4-(4-cloro-fenil)-pirrolidin-1,3-dicarboxílico
y
éster 1-terc-butílico del ácido
(+)-4-(4-cloro-fenil)-pirrolidin-1,3-dicarboxílico,
éster 1-terc-butílico del ácido
(+)-4-(3-fluoro-fenil)-pirrolidin-1,3-dicarboxílico
y
éster 1-terc-butílico del ácido
(-)-4-(3-fluoro-fenil)-pirrolidin-1,3-dicarboxílico,
ácido
(3R,4R)-1-bencil-4-fenil-pirrolidin-3-carboxílico
y
ácido
(3RS,4RS)-1-bencil-4-fenil-pirrolidin-3-carboxílico,
ácido
(-)-2-fenil-ciclooctanocarboxílico,
ácido
(+)-4-fenil-tetrahidro-tiofen-3-carboxílico
y
ácido
(-)-4-fenil-tetrahidro-tiofen-3-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la fórmula I se pueden
utilizar como materiales de partida o productos intermedios para la
preparación de compuestos farmacéuticamente activos, especialmente
para compuestos, los cuales se pueden utilizar para el tratamiento
de trastornos del sistema nervioso central.
\global\parskip1.000000\baselineskip
El término "arilo^{1}" se refiere a un
radical mono- o policarbocíclico, monovalente, aromático, tal como
fenilo o naftilo, preferiblemente fenilo, el cual puede ser
sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes,
independientemente por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi,
alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, -O-alquilo de 1
a 7 átomos de carbono sustituido por halógeno,
-O-bencilo, -OC(O)-alquilo de
1 a 7 átomos de carbono, -OC(O)-fenilo,
halógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono sustituido por
halógeno, ciano, amino, mono- o di-alquilamino de 1
a 7 átomos de carbono, -NHC(O)-alquilo de 1 a
7 átomos de carbono, -NHC(O)-fenilo,
-S(O)_{o-}amino,
-S(O)_{o}-mono- o
di-alquilamino de 1 a 7 átomos de carbono,
-S(O)_{o}-alquilo de 1 a 7 átomos de
carbono, -S(O)_{o}-alquilo de 1 a 7
átomos de carbono sustituido por halógeno, nitro,
-C(O)OH,
-C(O)-O-alquilo de 1 a 7
átomos de carbono,
-C(O)-O-alquilo de 1 a 7
átomos de carbono sustituido por halógeno,
-C(O)-O-fenilo,
-C(O)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono,
-C(O)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono
sustituido por halógeno, -C(O)-amino,
-C(O)-mono- o di-alquilamino
de 1 a 7 átomos de carbono,
-C(O)-NH-fenilo o
similares.
El término "heteroarilo^{1}" indica un
radical aromático de 5 o 6 miembros heterocíclico monovalente, en
donde los heteroátomos se seleccionan de N, O o S, por ejemplo los
grupos tiofenilo, indolilo, piridinilo, pirimidinilo, imidazolilo,
piperidinilo, furanilo, pirrolilo, isoxazolilo, pirazolilo,
pirazinilo, benzo[1.3]-dioxolilo,
benzo{b}tiofenilo o benzotriazolilo, los cuales pueden ser
sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes,
independientemente por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi,
alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, -O-alquilo de 1
a 7 átomos de carbono sustituido por halógeno,
-O-bencilo, OC(O)-alquilo de
1 a 7 átomos de carbono, -OC(O)-fenilo,
halógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono sustituido por
halógeno, ciano, amino, mono- o di-alquilamino de 1
a 7 átomos de carbono, -NHC(O)-alquilo de 1 a
7 átomos de carbono, -NHC(O)-fenilo,
-S(O)_{o}-amino,
-S(O)_{o}-mono- o
di-alquilamino de 1 a 7 átomos de carbono,
-S(O)_{o}-alquilo de 1 a 7 átomos de
carbono, -S(O)_{o}-alquilo de 1 a 7
átomos de carbono sustituido por halógeno, nitro,
-C(O)OH,
-C(O)-O-alquilo de 1 a 7
átomos de carbono,
-C(O)-O-alquilo de 1 a 7
átomos de carbono sustituido por halógeno,
-C(O)-O-fenilo,
-C(O)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono,
-C(O)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono
sustituido por halógeno, -C(O)-amino,
-C(O)-mono- o di-alquilamino
de 1 a 7 átomos de carbono,
-C(O)-NH-fenilo o
similares.
La síntesis de los derivados de ácidos
\beta-aril o
heteroaril-carboxílicos cíclicos,
cis-sustituidos de la fórmula general I se describe
de manera muy deficiente en la bibliografía. La razón parece ser la
renuencia del enlace doble tetrasustituido de los compuestos de la
fórmula II a someterse a hidrogenación catalítica.
El proceso para la hidrogenación
enantioselectiva, homogénea descrito en la presente invención ofrece
un método variable para la reducción de los compuestos de la
fórmula II a los compuestos de la fórmula I. La reducción se puede
llevar a cabo de manera mucho más económica, con menos pasos de
proceso bajo condiciones moderadas con altos rendimientos. Además,
los productos intermedios crudos se pueden utilizar principalmente
en pasos de reacción subsecuentes sin necesidad de ningún paso de
purificación adicional.
No se reporta un ejemplo en la bibliografía para
este tipo de conversión (J.M. Brown in E.N. Jacobsen, A. Pfaltz, H.
Yamamoto, Comprehensive Asymmetric Catalysis, Vol I, página 163 ff.,
Springer 1999). Los catalizadores homogéneos para esta conversión
deben ser activos bajo condiciones relativamente suaves, a fin de
permitir el logro de diastereoselectividades (es decir relación de
cis/trans) y enantioselectividades (es decir relación de
R,R/S,S) altas. A partir de los ácidos
cis-configurados altamente enriquecidos de manera
enantiomérica de la fórmula I también los ácidos correspondientes
con una estructura trans son accesibles fácilmente por medio de la
epimerización del centro \alpha a la función carboxílica.
\vskip1.000000\baselineskip
La reducción enantioseleciva directa de los
ácidos carboxílicos \alpha,\beta-insaturados,
sustituidos por \beta-arilo o heteroarilo,
cíclicos II a los derivados de ácidos \beta-aril o
heteroaril-carboxílicos cíclicos,
cis-sustituidos I nunca ha sido descrita
anteriormente en la bibliografía. La síntesis de un ácido
enantioméricamente puro del tipo I ha sido descrita en Bioorg. Med.
Chem. Lett. 1998, 8, 2495. La vía de síntesis descrita sufre de
tres desventajas principales en comparación con la presente
invención:
1) El derivado de éster de un ácido de tipo II
se hidrogenó al éster RACEMICO de I, el cual se saponificó
consecutivamente bajo condiciones controladas cuidadosamente al
ácido RACEMICO I. Después de la formación de sal con una amina
quiral, las sales diastereoméricas se podrían separar por medio de
la cristalización. El enantiómero puro se generó por medio del
tratamiento con ácido. En comparación con la hidrogenación
enantioselectiva directa, este procedimiento es tedioso, requiere
por lo menos tres pasos adicionales y no es económico respecto a
los átomos ya que por lo menos 50% del material se pierde durante la
separación de los enantiómeros en la forma de sus sales
diastereoméricas.
2) La saponificación del cis-éster RACEMICO es
problemática y puede conducir a la epimerización parcial al
trans-éster o ácido, dando por resultado la pérdida de material.
3) El método descrito en Bioorg. Med. Chem.
Lett. 1998, 8, 2495 no es general: bajo la hidrogenación, usualmente
no se toleran las condiciones que utilizan grupos aromáticos de
Pd/C tal como indol o grupos funcionales en el anillo aromático
tales como, por ejemplo, sustituyentes de nitro, cloro, bromo o
yodo, los cuales son sensibles a la reducción. El cloro, el bromo o
el yodo son reemplazados usualmente por hidrógeno bajo estas
condiciones. Las condiciones de reacción descritas en la presente
invención utilizando un complejo de paladio homogéneo son
compatibles con estos grupos reducibles.
\vskip1.000000\baselineskip
El siguiente esquema de reacción describe el
procedimiento conocido usual que se describe en Bioorg. Med. Chem.
Lett. 1998, 8, 2495:
La hidrogenación enantioselectiva de los ácidos
carboxílicos \alpha,\beta-insaturados,
sustituidos por \beta-arilo o heteroarilo,
cíclicos II es el único método para proporcionar un acceso directo a
los derivados de ácidos \beta-arilcarboxílicos
cíclicos, cis-sustituidos, enantioméricamente
enriquecidos I.
\vskip1.000000\baselineskip
El acceso sintético a estos compuestos I es en
general particularmente difícil ya que la forma
cis-sustituida es termodinámicamente menos estable
que la forma trans. De esta manera, los procedimientos sintéticos
bajo condiciones de equilibrio dan origen usualmente a ya sea
mezclas cis/trans o predominantemente la forma trans. De hecho, la
epimerización selectiva del centro quiral \alpha al grupo
carboxilo de derivados de ácidos \beta-aril o
heteroaril-carboxílicos cíclicos,
cis-sustituidos, enantioméricamente enriquecidos I a
los isómeros trans IV se realiza de manera efectiva como sigue:
en donde R^{1} es alquilo de 1 a
7 átomos de carbono o bencilo, Ar es arilo^{1} o
heteroarilo^{1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ventajosamente, la integridad estereoquímica del
estereocentro \beta para la función carboxílica que lleva el
grupo arilo o heteroarilo se conserva durante la epimerización. Por
lo tanto, la hidrogenación enantioselectiva de los ácidos II como
se describe en este documento es única debido a que permite el
acceso a todos los estereoisómeros posibles de los ácidos
\beta-aril o
heteroaril-carboxílicos cíclicos y sus derivados en
una forma enantioméricamente enriquecida o pura, es decir ácidos
cis-sustituidos I y sus derivados así como también
ésteres trans-sustituidos IV y ácidos V y sus
derivados.
Los compuestos quirales enantioméricamente
enriquecidos o puros de la fórmula I o V y sus derivados son de
gran interés, por ejemplo, como productos intermedios o materiales
de partida para la preparación de una gama de compuestos
farmacéuticamente activos.
\vskip1.000000\baselineskip
Fiduxosina (ABT-980),
antagonista de \alpha_{1a}-adrenorreceptores,
compuesto en desarrollo en Abbot para el tratamiento de hiperplasia
benigna de próstata. Organic Process Research & Development
2004, 8, 897-902 y referencias citadas en el
mismo.
Ruta sintética:
Agonistas de receptores de
melanocortina-4 para el tratamiento de la
obesidad. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 4431 & 2005, 15,
4023 (Merck Sharp & Dohme):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Agonistas de receptores de
melanocortina-4 para el tratamiento de la
obesidad. WO02068388; J. Org. Chem. 2005, 70, 3592 (Merck Sharp
& Dohme):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Antagonistas de CCR5 de receptores de
quimiocina para el tratamiento de infecciones virales. Bioorg.
Med. Chem. Lett. 2004, 14, 941 (Merck Sharp & Dohme):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Antagonistas de CCR5 de receptores de
quimiocina para el tratamiento de infecciones virales. Bioorg.
Med. Chem. Lett. 2001, 11, 1437 (Merck Sharp & Dohme):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Inhibidores del factor Xa como agentes
antitrombóticos. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 1195
(DuPont):
\vskip1.000000\baselineskip
El inhibidor selectivo de la reabsorción de
serotonina comercializado paroxetina para el tratamiento de
depresión y ansiedad. Process for the preparation of paroxetina:
WO0129031:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Inhibidor de la captación de dopamina y
norepinefrina (+)-CPCA, potencialmente útil para
el tratamiento de la dependencia a y necesidad imperiosa de
cocaína. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics
2003, 305, 143:
Antagonistas de receptores de
taquiquinina, potencialmente útiles como medicamento
profiláctico o remedios para la disfunción del tracto urinario
inferior, enfermedades de órganos digestivos o enfermedades del
sistema nervioso central. WO2005068427:
por ejemplo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Antagonistas dobles de receptores de
neuroquinina-1 e inhibidores selectivos de
reabsorción de serotonina, útiles, por ejemplo, para el
tratamiento de depresión y/o ansiedad. US20060020011:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El acceso sintético a los materiales de partida
II para la hidrogenación enantioselectiva es directo a partir de
los \beta-cetoésteres fácilmente disponibles VII.
Una variedad de estos compuestos VII están comercialmente
disponibles. Los compuestos VII también se pueden preparar de una
manera directa a partir de las cetonas VI por medio del tratamiento
consecutivo de una cetona VI con una base adecuada, por ejemplo
diisopropilamida de litio, hexametildisilazida de litio,
alquil-litio con o sin aditivos tales como
N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina, alcóxido de
litio, sodio o potasio o hidruro de sodio en un solvente adecuado
tal como tetrahidrofurano seguido por una fuente de la porción de
carboxilato, por ejemplo un cloroformiato o carbonato de alquilo o
bencilo. Los \beta-cetoésteres VII se pueden
transformar en los triflatos VIII por medio del tratamiento con una
base tal como hidruro de sodio y un agente de formación de
triflatos tal como
N-feniltrifluorometanosulfonimida. El acoplamiento
de un triflato VIII con un agente de arilación tal como, por ejemplo
haluro de arilzinc o ácido arilborónico o éster utilizando un
catalizador de paladio adecuado tal como
tetra-cis(trifenilfosfina)paladio
proporciona los ésteres IX los cuales son saponificados de la manera
usual a los ácidos II.
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de Reacción
1
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1} es alquilo de 1 a
7 átomos de carbono o bencilo, Ar es arilo^{1} o
heteroarilo^{1}, X es -C(R)(R')-, -N(R'')-, -O-,
-S(O)_{o}-, C(O)N(R''),
-N(R'')C(O)- o -C(O)-; R y R' son
independientemente entre sí hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de
carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono sustituido por
halógeno, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi o
-(CH_{2})_{P}-Ar; R'' es hidrógeno,
alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de
carbono sustituido por halógeno,
S(O)_{0}-alquilo de 1 a 7 átomos de
carbono, S(O)_{o}-Ar,
S(O)_{o}-NRR',
-(CH_{2})_{P}-Ar,
-C(O)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono,
-C(O)-Ar, -C(O)-NRR' o
-C(O)O-alquilo de 1 a 7 átomos de
carbono; n y m son independientemente entre sí 0, 1, 2 o 3; o es 0,
1 o 2; p es 0, 1 o
2.
\vskip1.000000\baselineskip
Como es ilustrado por los ejemplos anteriores,
los ácidos I y V, en donde X = NR'', son de interés particular como
precursores para la síntesis de, por ejemplo, ingredientes
farmacéuticamente activos. El éster etílico del ácido
1-bencil-3-oxo-piperidin-4-carboxílico
y el éster metílico y etílico del ácido
1-bencil-4-oxo-piperidin-3-carboxílico
están disponibles comercialmente y de esta manera son los materiales
de partida más convenientes VII-I para la síntesis
de los ácidos II, en donde X = NR'' y n = 1 y m = 2 o n = 2 y m = 1.
Por razones prácticas, puede ser ventajoso cambiar el grupo de
N-protección del bencilo al terc-butoxicarbonilo
(BOC), por ejemplo como se describe en el esquema de reacción
2.
\newpage
Esquema de Reacción
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1} es alquilo de 1 a
7 átomos de carbono o bencilo, Ar es arilo^{1} o
heteroarilo^{1}, m, n son independientemente entre sí 1, 2 o
3.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ácidos II-2 o
II-3, en donde n y m = 1, se pueden preparar
alternativamente por vía de la ruta descrita en el esquema de
reacción 3: la cicloadición 2+3 Dipolar del éster de ácido
aril-propinoico XI con un iluro de azometina
formado in situ bajo las condiciones de reacción de X conduce
a IX-2, el cual ya sea se puede soponificar
directamente de la manera usual al ácido II-2 o se
puede transformar en II-3 después del cambio del
grupo de protección y la saponificación.
\newpage
Esquema de Reacción
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1} es alquilo de 1 a
7 átomos de carbono o bencilo y Ar como se definiera
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
El ácido II-4 se prepara por vía
de la ruta descrita en el esquema de reacción 4: la cicloadición 3+2
Dipolar del tiol XIV con el éster fosfórico XVI para proporcionar
el tiofeno XVII, el cual se saponifica directamente de la manera
usual al ácido II-4.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de Reacción
4
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
La invención se puede describir detalladamente
de la siguiente manera:
\vskip1.000000\baselineskip
Los ácidos tetrasustituidos II pueden ser, por
ejemplo, los siguientes:
ácidos
2-aril/heteroaril-ciclopent-1-en-carboxílicos,
ácidos
4-aril/heteroaril-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-carboxílicos,
ácidos
4-aril/heteroaril-2,5-dihidro-furan-3-carboxílicos,
ácidos
4-aril/heteroaril-2,5-dihidro-tiofen-3-carboxílicos,
ácidos
1,1-dioxo-4-aril-2,5-dihidro-1H-1\lambda^{6}-tiofen-3-carboxílicos,
ácido
2-aril/heteroaril-ciclohexil-1-en-carboxílico,
ácidos
4-aril/heteroaril-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-carboxílicos,
ácidos
5-aril/heteroaril-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-carboxílicos,
ácidos
4-aril/heteroaril-5,6-dihidro-2H-piran-3-carboxílicos,
ácidos
5-aril/heteroaril-3,6-dihidro-2H-piran-4-carboxílicos,
ácidos
4-aril/heteroaril-5,6-dihidro-2H-tiopiran-3-carboxílicos,
ácidos
5-aril/heteroaril-3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-carboxílicos,
ácidos
1,1-dioxo-4-aril/heteroaril-1,2,5,6-tetrahidro-1\lambda^{6}-tiopiran-3-carboxílicos,
ácidos
1,1-dioxo-5-aril/heteroaril-1,2,3,6-tetrahidro-1\lambda^{6}-tiopiran-4-carboxílicos,
ácidos
1-oxo-4-aril/heteroaril-1,2,5,6-tetrahidro-1\lambda^{4}-tiopiran-3-carboxílicos,
ácidos
1-oxo-4-aril/heteroaril-2,5-dihidro-1H-1\lambda^{4}-tiofen-3-carboxílicos,
ácido
2-fenil-ciclohept-1-encarboxílico,
ácido
2-fenil-ciclooct-1-encarboxílico
y
las sales correspondientes de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ácidos I pueden ser los siguientes:
ácidos
2-aril/heteroaril-ciclopentano-carboxílicos,
ácidos
4-aril/heteroaril-2,5-dihidro-1H-pirrolidin-3-carboxílicos,
ácidos
4-aril/heteroaril-tetrahidrofuran-3-carboxílicos,
ácidos
4-aril/heteroaril-tetrahidro-tiofen-3-carboxílicos,
ácidos
1,1-dioxo-4-aril/heteroaril-tetrahidro-1\lambda^{6}-tiofen-3-carboxílicos,
ácidos
1-oxo-4-aril/heteroaril-tetrahidro-1\lambda^{4}-tiofen-3-carboxílicos,
ácido
2-aril/heteroaril-ciclohexano-carboxílico,
ácidos
4-aril/heteroaril-piperidin-3-carboxílicos,
ácidos
5-aril/heteroaril-piperidin-4-carboxílicos,
ácidos
4-aril/heteroaril-tetrahidro-piran-3-carboxílicos,
ácidos
5-aril/heteroaril-tetrahidro-piran-4-carboxílicos,
ácidos
4-aril/heteroaril-tetrahidro-tiopiran-3-carboxílicos,
ácidos
5-aril/heteroaril-tetrahidro-tiopiran-4-carboxílicos,
ácidos
1,1-dioxo-4-aril/heteroaril-hexahidro-1\lambda^{6}-tiopiran-3-carboxílicos,
ácidos
1,1-dioxo-5-aril/heteroaril-hexahidro-1\lambda^{6}-tiopiran-4-carboxílicos,
ácidos
1-oxo-4-aril/heteroaril-hexahidro-1\lambda^{4}-tiopiran-3-carboxílicos,
ácido
2-fenil-cicloheptano-carboxílico,
ácido
2-fenil-ciclooctano-carboxílico
y las sales correspondientes de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En los catalizadores de complejos de rutenio, el
rutenio se caracteriza por el índice de oxidación II. Estos
complejos de rutenio pueden comprender opcionalmente ligandos
adicionales, ya sea neutros o aniónicos. Los ejemplos de estos
ligandos neutros son por ejemplo olefinas, por ejemplo etileno,
propileno, cicloocteno, 1,3-hexadieno,
norbornadieno, 1,5-ciclooctadieno, benceno,
hexametilbenceno, 1,3,5-trimetilbenceno,
p-cimeno o también solventes tales como por ejemplo
tetrahidrofurano, dimetilformamida, acetonitrilo, benzonitrilo,
acetona, tolueno y metanol. Los ejemplos de estos ligandos aniónicos
son CH_{3}COO, CF_{3}COO o haluros. Si se carga el complejo de
rutenio, están presentes aniones no coordinadores tales como
haluros, BF_{4}^{-}, ClO_{4}^{-}, SbF_{6}^{-},
PF_{6}^{-}, B(fenilo)_{4}^{-},
B(3,5-di-trifluorometil-fenilo)_{4}^{-},
CF_{3}SO_{3}^{-}, C_{6}H_{5}SO_{3}^{-}.
Los complejos de rutenio adecuados en cuestión
se pueden representar por ejemplo por medio de la siguiente
fórmula
en donde Z representa halógeno o el
grupo A-COO, A representa alquilo inferior,
arilo^{2}, alquilo inferior halogenado o arilo^{2} halogenado,
D representa un ligando de difosfina quiral, B representa un anión
no coordinador como se definiera anteriormente y L^{1} representa
un ligando neutro como se definiera anteriormente, p representa los
números 1 y 2, los ligandos pueden ser los mismos o diferentes, m
representa el número 1, 2 o
3.
\vskip1.000000\baselineskip
Estos complejos se pueden manufacturar en
principio de una manera conocida per se, por ejemplo de
acuerdo con B. Heiser y colaboradores, Tetrahedron:
Asymmetry 1991, 2, 51 o N. Feiken y colaboradores,
Organometallics 1997, 16, 537 o J.-P. Genet,
Acc. Chem. Res. 2003, 36, 908 o K. Mashima y
colaboradores, J. Org. Chem. 1994, 53, 3064 y
referencias citadas en la misma.
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera conveniente y preferible, los
complejos de rutenio se manufacturan, por ejemplo, al hacer
reaccionar un complejo de la fórmula
en donde Z^{1} representa
halógeno o un grupo A^{1}-COO, A^{1} representa
alquilo inferior o alquilo inferior halogenado, L^{1} representa
un ligando neutro como se definiera anteriormente, m representa el
número 1, 2 o 3, p representa el número 1 o 2 y q representa el
número 0 o 1, con un ligando de difosfina quiral. Donde m
representa el número 2 o 3, los ligandos pueden ser los mismos o
diferentes.
\vskip1.000000\baselineskip
Típicamente, los catalizadores de rutenio
ejemplificados dentro de la presente invención se pueden preparar
de acuerdo con el método descrito por M.P. Fleming y colaboradores,
Patente Norteamericana 6,545,165 B1, para la preparación de
difosfinas de dicarboxilato de rutenio quirales.
\vskip1.000000\baselineskip
En los catalizadores de complejos de rodio, el
rodio se caracteriza por el índice de oxidación I y contiene un
ligando de fosfina quiral. Estos complejos de rodio pueden
comprender opcionalmente ligandos adicionales, ya sea neutros o
aniónicos.
Los ejemplos de estos ligandos neutros
son por ejemplo olefinas, por ejemplo etileno, propileno,
cicloocteno, 1,3-hexadieno,
1,5-hexadieno, norbornadieno (nbd =
biciclo-[2.2.1]hepta-2,5-dieno),
(Z,Z)-1,5-ciclooctadieno (cod) u
otros dienos los cuales forman complejos fácilmente solubles con
rodio o rutenio, benceno, hexametilbenceno,
1,3,5-trimetilbenceno, p-cimeno o
también solventes tales como por ejemplo tetrahidrofurano,
dimetilformamida, acetonitrilo, benzonitrilo, acetona, metanol y
piridina.
Los ejemplos de estos ligandos aniónicos
son haluros o el grupo A-COO^{-}, en donde A
representa alquilo inferior, arilo^{2}, alquilo inferior
halogenado o arilo^{2} halogenado. Preferiblemente,
A-COO es CH_{3}COO^{-} o CF_{3}COO^{-}. Si
se carga el complejo de rodio, están presentes los aniones no
coordinadores tales como haluro, BF_{4}^{-}, ClO_{4}^{-},
SbF_{6}^{-}, PF_{6}^{-},
B(fenilo)_{4}^{-},
B(3,5-di-trifluorometil-fenilo)_{4}^{-},
CF_{3}SO_{3}^{-}, C_{6}H_{5}SO_{3}^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Los catalizadores preferidos que comprenden
rodio y una difosfina quiral tienen la fórmula
en donde X es un haluro tal como
Cl^{-}, Br^{-} o I^{-}, L es un ligando neutro como se
definiera anteriormente y A es un anión de un oxiácido o un ácido
complejo tal como ClO_{4}, PF_{6}, BR_{4}; en donde R es
halógeno o arilo^{2}, SbF_{6} o AsF_{6}. Si L es un ligando
que comprende dos enlaces dobles, por ejemplo
1,5-ciclooctadieno, solo está presente uno de estos
L. Si L es un ligando que comprende únicamente un enlace doble, por
ejemplo etileno, están presentes dos de estos
L.
\vskip1.000000\baselineskip
Un catalizador de complejo de rodio se puede
preparar, por ejemplo, por medio de la reacción de precursores de
rodio tales como por ejemplo
di-\eta^{4}-cloro-bis[\eta^{4}-(Z,Z)-1,5-ciclo-octadieno]dirodio(I)
([Rh(cod)Cl]_{2}),
di-\mu-cloro-bis[\eta^{4}-norbornadieno]-dirrodio(I)
([Rh(nbd)Cl]_{2}),
tetra-fluoroborato de
bis[\eta^{4}-(Z,Z)-1,5-ciclooctadieno]rodio
([Rh(cod)_{2}]BF_{4}) o perclorato de
bis[\eta^{4}-(Z,Z)-ciclooctadieno]rodio
([Rh(cod)_{2}]ClO_{4}) con un ligando de
difosfina quiral en un solvente orgánico acuoso, inerte, adecuado
(por ejemplo de acuerdo con los métodos descritos en Experimental
Chemistry, 4^{a} edición, Volumen 18, Organometallic
complexes, páginas 339-344, Ed. Chemical Society of
Japan, 1991, Maruzen o J. Am. Chem. Soc. 1971,
93, 2397 o E. Jacobsen, A. Pfaltz, H. Yamamoto (Eds.),
Comprehensive Aymmetric Catalysis I-III,
Springer Verlag Berlín (1999) y referencias citadas en los
mismos).
Los catalizadores de complejos de rodio o
rutenio descritos anteriormente también se pueden preparar in situ,
es decir precisamente antes del uso y sin aislamiento. La solución
en la cual se prepara este catalizador puede contener previamente
el substrato para la hidrogenación enantioselectiva o la solución se
puede mezHPLC con el substrato precisamente antes de que se inicie
la reacción de hidrogenación.
El ligando de difosfina quiral se
caracteriza por las fórmulas (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9),
(10), (11), (12), (13), (14), (15) o (16).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
- R^{4}
- es alquilo inferior;
- R^{5}
- es alquilo inferior;
- R^{6}
- es independientemente arilo^{2}, heteroarilo^{2}, ciclo-alquilo o alquilo inferior;
- R^{7}
- es N(alquilo inferior)^{2} o piperidinilo;
- R^{8}
- es alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi o alquil inferior-C(O)O-;
R^{9} y R^{10} son
independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o
di(alquil inferior)amino;
o
R^{8} y R^{9} los cuales están
unidos al mismo grupo fenilo o R^{9} y R^{10} los cuales están
unidos al mismo grupo fenilo, o ambos R^{8}, tomados juntos, son
-X-(CH_{2})_{n}-Y-, en donde X es -O- o
-C(O)O-, Y es -O- o -N(alquilo inferior)- y n
es un número entero de 1 a 6 o un grupo CF_{2};
o
R^{8} y R^{9}, o R^{9} y
R^{10}, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos,
forman un anillo de naftilo, tetrahidronaftilo o
dibenzofurano;
R^{11} y R^{12} son
independientemente alquilo inferior, cicloalquilo, fenilo, naftilo o
heteroarilo, sustituidos por 0 a 7 sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo que consiste de alquilo inferior,
alcoxi inferior, di(alquil inferior)amino, morfolino,
fenilo y tri(alquil
inferior)sililo.
\vskip1.000000\baselineskip
Si R^{11} es fenilo, es sustituido por 0 a 5,
preferiblemente 0 a 3 sustituyentes como se describiera
anteriormente.
A menos que se indique de otra manera, las
siguientes definiciones se exponen para ilustrar y definir el
significado y alcance de los diversos términos utilizados para
describir la invención en este documento.
El término "halógeno" se refiere a flúor,
cloro, bromo y yodo, siendo preferidos el flúor, bromo y cloro.
El término "alquilo inferior", solo o en
combinación con otros grupos, se refiere a un radical alquilo
monovalente de cadena recta o ramificada de uno a siete átomos de
carbono, preferiblemente de uno a cuatro átomos de carbono. Este
término es ejemplificado adicionalmente por radicales tales como
metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, s-butilo, isobutilo,
t-butilo, n-pentilo,
3-metilbutilo, n-hexilo,
2-etilbutilo y similares. Los residuos de alquilo
inferior preferibles son metilo y etilo, siendo especialmente
preferido el metilo.
El término "alquilo inferior halogenado" se
refiere a un grupo alquilo inferior como se definiera anteriormente
en donde por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo
alquilo inferior es reemplazado por un átomo de halógeno,
preferiblemente fluoro o cloro. Entre los grupos alquilo inferior
halogenados preferidos están trifluorometilo, difluorometilo,
fluorometilo y cloro-metilo.
El término "alcoxi" se refiere al grupo
R'-O-, en donde R' es alquilo. El término "alcoxi
inferior" se refiere al grupo R'-O-, en donde R'
es un grupo alquilo inferior como se definiera anteriormente. Los
ejemplos de grupos alcoxi inferior son por ejemplo metoxi, etoxi,
propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi y hexiloxi, siendo
especialmente preferido metoxi.
El término "arilo^{2}" se refiere a un
radical mono- o policarbocíclico, monovalente, aromático, tal como
fenilo o naftilo, preferiblemente fenilo, el cual puede ser
sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes,
independientemente por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alcoxi de
1 a 7 átomos de carbono, halógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de
carbono sustituido por halógeno, ciano, azido, amino, mono- o
di-alquilamino de 1 a 7 átomos de carbono,
SO_{2}H, SO_{2}-alquilo inferior, nitro,
C(O)O-alquilo de 1 a 7 átomos de
carbono, C(O)-mono- o
di-alquilamino de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi o
similares.
El término "heteroarilo^{2}" indica un
radical aromático de 5 o 6 miembros heterocíclico monovalente, en
donde los heteroátomos se seleccionan de N, O o S, por ejemplo los
grupos tiofenilo, indolilo, piridinilo, pirimidinilo, imidazolilo,
piperidinilo, furanilo, pirrolilo, isoxazolilo, pirazolilo,
pirazinilo, benzo[1.3]dioxolilo, benzo{b}tiofenilo o
benzotriazolilo, los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente por
uno o más sustituyentes, independientemente por alquilo de 1 a 7
átomos de carbono, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, halógeno,
alquilo de 1 a 7 átomos de carbono sustituido por halógeno, ciano,
azido, amino, mono- o di-alquilamino de 1 a 7 átomos
de carbono, SO_{2}H, SO_{2}-alquilo inferior,
nitro, C(O)O-alquilo de 1 a 7 átomos
de carbono, C(O)-mono- o
di-alquilamino de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi o
similares.
El término "cicloalquilo" se refiere a un
radical carbocíclico monovalente de tres a ocho, preferiblemente de
cuatro a seis átomos de carbono. Este término es ejemplificado
adicionalmente por radicales tales como ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo y ciclohexilo, siendo preferidos ciclopentilo y
ciclohexilo. Opcionalmente, estos residuos de cicloalquilo pueden
ser mono-, di- o tri-sustituidos,
independientemente, por alquilo inferior o por halógeno.
En una modalidad más preferida, el catalizador
tiene la fórmula Ru(Z)_{2}U, en donde la difosfina
quiral se caracteriza por la fórmula (7), (9), (10) o (12) y en
donde Z es CH_{3}COO, CF_{3}COO o un halogenuro.
Preferiblemente, la difosfina quiral se
selecciona del grupo que consiste de enantiómeros (R) y (S):
MeOBIPHEP, BIPHEMP, TMBTP,
2-Naftil)-MeOBIPHEP,
(6-MeO-2-Naftil)-MeOBIPHEP,
2-(Tienil)-MeOBIPHEP,
3,5-tBu-MeOBIPHEP, PHANEPHOS, BICP,
TriMeOBIPHEP, (R,R,S,S)-Mandyphos, BnOBIPHEP,
BenzoilBIPHEP, pTol-BIPHEMP, tButilCOOBIPHEP,
iPrOBIPHEP, p-Fenil-MeOBIPHEP,
pAn-MeOBIPHEP, pTol-MeOBIPHEP,
3,5-Xil-MeOBIPHEP,
3,5-Xil-BIPHEMP, BINAP y
2-Furil-MeOBIPHEP,
3,5-Xil-4-MeO-MeOBIPHEP,
2-Furil-MeOBIPHEP, BITIANP,
DuanPHos, C2-Tunaphos, f-BINAPHANE,
Stylacat 4/1, TOLFER Stylacat 4/2 o Stylacat 3/1/1. Más
preferiblemente, la difosfina quiral es
((S)-(6-MeO-2-Naftil)-MeOBIPHEP,
3,5-Xil-4-MeO-MeOBIPHEP,
(S)-2-Furil-MeOBIPHEP
o BITIANP. Cada una de estas difosfinas quirales constituye
individualmente una modalidad preferida de la presente
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Alcoholes, hidrocarburos, hidrocarburos
clorados, dióxido de carbono supercrítico o líquido, THF o agua. Los
solventes preferidos son los alcoholes.
\vskip1.000000\baselineskip
Alcanoles o hidrocarburos aromáticos, tales como
benceno, tolueno, trifluorotolueno o hidrocarburos halogenados,
tales como diclorometano, diclororetano, etcétera o polialcoholes
tal como etilenglicol o amidas tales como DMF, DMA,
N-metilpirrolidinona o dióxido de carbono
supercrítico o líquido, acetonitrilo o DMSO.
Los solventes se pueden utilizar solos o como
una mezcla de los solventes mencionados anteriormente.
La concentración de los solventes es
1-50% en peso, preferentemente
5-20%.
\vskip1.000000\baselineskip
Bases: aminas terciarias, tales como
NEt_{3}, i-Pr_{2}NEt,
aminas secundarias tal como iPr_{2}NH,
aminas primarias, tales como
C_{6}H_{5}CH_{2}NH_{2},
1-fenil-bencil-amina,
(R) o (S)),
diaminas, tales como etilendiamina,
tetrametiletilen-diamina,
sales de ácidos carboxílicos, tal como NaOAc, de
alcoholatos, tal como NaOEt o de NaOH,
sales de amonio tetrasustituido, tal como
BU_{4}NX (X= F, Cl, Br, I).
\vskip1.000000\baselineskip
Los aditivos preferidos son aminas terciarias
como se describiera anteriormente.
Las cantidades de la base están en el rango de
0.1-100 equivalentes, preferentemente
0.1-1.2 equivalentes molares. El rango mucho más
preferido es 0.15-1 equivalente molar.
\vskip1.000000\baselineskip
Presión: 1-150 bares,
preferentemente 10-100 bares.
Temperatura: 10-100ºC,
preferentemente 20-80ºC.
Relación de substrato/catalizador (s/c):
5-30000, preferentemente
100-10000.
\vskip1.000000\baselineskip
Con respecto a la invención, el proceso para la
preparación de derivados de ácidos
\beta-arilcarboxílicos cíclicos
enantioméricamente enriquecidos de la fórmula
comprende la hidrogenación
enantioselectiva, homogénea, catalítica de un compuesto de la
fórmula
(II)
en
donde
- X
- es -C(R)(R')-, -N(R'')-, -O-, -S(O)_{o}-, C(O)N(R''), -N(R'')C(O)- o -C(O)-;
R y R' son independientemente entre
sí hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7
átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxi de 1 a 7 átomos
de carbono, hidroxi o
-(CH_{2})_{P}-Ar;
- R''
- es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono sustituido por halógeno, -S(O)_{o}-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -S(O)_{o}-Ar, -S(O)_{o}-NRR', -(CH_{2})_{P}-Ar, -C(O)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -C(O)-Ar, -C(O)-NRR' o -C(O)O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono;
- Ar
- es arilo^{1} o heteroarilo^{1};
- n
- es 0, 1, 2 o 3;
- m
- es 0, 1, 2 o 3;
- o
- es 0, 1 o 2;
- p
- es 0, 1 o 2;
y sales correspondientes del mismo
en presencia de un catalizador que comprende
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde Z representa halógeno o el
grupo A-COO, A representa alquilo inferior,
arilo^{2}, alquilo inferior halogenado o arilo^{2} halogenado y
D representa un ligando de difosfina quiral o
comprende
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde X es Cl^{-}, Br^{-} o
I^{-} L es un ligando neutro seleccionado del grupo que consiste
de etileno, propileno, cicloocteno, 1,3-hexadieno,
norbornadieno, 1,5-ciclooctadieno, benceno,
hexametilbenceno, 1,3,5-trimetilbenceno,
p-cimeno, tetrahidrofurano, dimetilformamida,
acetonitrilo, benzonitrilo, acetona o
metanol,
A es un anión de un oxiácido o un ácido complejo
seleccionado del grupo que consiste de ClO_{4}, PF_{6},
BR_{4}, en donde R es halógeno o arilo, SbF_{6} o AsF_{6},
para producir el compuesto de la fórmula
(I).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En una caja de guantes, un autoclave equipada
con un inserto de vidrio y una barra de agitación magnética se
carga con un compuesto de la fórmula II, por ejemplo con el ácido
2-fenil-ciclohex-1-en-carboxílico,
con un catalizador de rutenio, tal como
[Ru(OAc)_{2}((R)-2-furil)-MeOBIPHEP],
con un aditivo, por ejemplo trietilamina y un solvente, tal como
metanol. La hidrogenación asimétrica se conduce durante
aproximadamente 42 horas a 20-80ºC bajo 40 bares de
hidrógeno. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la
presión se libera del autoclave, el solvente se diluye con éter
terc-butil-metílico, se extrae, se seca y se
concentra in vacuo para proporcionar un compuesto de la
fórmula I, por ejemplo el ácido
(-)-2-fenil-ciclohexan-carboxílico.
Los valores del exceso enantiomérico (ee) se
determinaron por medio de la CG quiral o HPLC.
Lista de abreviaciones para los ligandos
utilizados:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1)} Estos ligandos son conocidos y/o se
pueden preparar de acuerdo con los ejemplos o métodos descritos en
los documentos de solicitud de patente EP 0 398 132, WO 92/16535, EP
0 104 375 o EP 0 580 331.
^{2)} Síntesis y caracterización descritas en:
Benincori, T.; Brenna, E.; Sannicolo, F.; Trimarco, L.; Antognazza,
P.; Cesarotti, E.; Demartin, F.; Pilati, T. J. Org.
Chem. 1996, 61, 6244.
^{3)} Comercialmente disponibles de Chiral
Quest Inc., Princeton Corporate Plaza, Monmouth Jct, NJ08852,
EUA
^{4)} Comercialmente disponibles de Strem
Chemicals Inc. D-77672 Kehl
^{5)} Comercialmente disponibles de Chemi
S.p.A., Via dei Lavoratori, Cinasello Balsamo, Milano 20092,
Italia.
^{6)} Síntesis de acuerdo con: Bulliard,
Michel; Laboue, Blandine; Roussiasse, Sonia. Use of optically active
acyloxy-substituted diphosphinobiphenyls as ligands
for catalyzed asym. hidrogenoation or isomerization, WO 2002012253
A1.
^{7)} Comercialmente disponibles de Phoenix
Chemicals, 34 Thursby Road, Croft Business Park, Bromborough,
Wirral, Merseyside CH62 3PW, UK.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En una caja de guantes (contenido de O_{2}
\leq 2 ppm), un autoclave de 35 ml equipada con un inserto de
vidrio de 15 ml y una barra de agitación magnética se cargó con
0.300 g (0.934 mmol) del éster 1-terc-butílico del ácido
4-(4-fluoro-fenil)-5,6-dihidro-2H-piridin-1,3-dicarboxílico,
9.67 mg (0.00936 mmol) de
[Ru(OAc)_{2}((S)-3,5-Xil-4-MeO)-MeOBIPHEP],
15 mg (0.16 mmol, 0.16 equivalentes) de trietilamina y 5 ml de
metanol. La hidrogenación asimétrica se condujo durante 42 horas a
80ºC bajo 40 bares de hidrógeno. Después del enfriamiento a
temperatura ambiente, la presión se liberó del autoclave, la
solución de metanol se diluyó con 50 ml de éter
terc-butil-metílico y se extrajo con dos
porciones de 50 ml de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M.
La capa acuosa se vertió sobre hielo, se acidificó con una solución
acuosa helada de ácido clorhídrico 2 M a pH 1 y se extrajo con dos
porciones de 100 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas
combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se
concentraron in vacuo para proporcionar el éster
1-terc-butílico del ácido
(+)-(3R,4R)-4-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1,3-dicarboxílico
en un rendimiento del 89% (0.27 g) y con 96.6% de ee.
EM m/e (%): 322 (M-H^{+},
100).
Una muestra de 2 mg del compuesto del título se
convirtió al éster metílico por medio del tratamiento con 0.5 ml de
una solución aproximadamente 0.5 M de diazometano en éter dietílico
a temperatura ambiente. Después de la evaporación del diazometano
en exceso y el éter dietílico bajo una corriente suave de argón, el
residuo se disolvió en 1 ml de acetato de etilo. La columna
BGB-175, 10 m*0.1 mm*df 0.1 \mum, hidrógeno 2.3
bares (230 kPa), relación de división 1:300; gradiente de
temperatura 100-200ºC, programa con 2ºC/minuto;
temperatura de inyector 200ºC, temperatura de detector 210ºC.
Tiempos de retención: 46.59 minutos (éster metílico del (+)-ácido),
46.76 minutos (éster metílico del (-)-ácido).
La configuración absoluta se asignó como se
describe posteriormente después de la transformación del compuesto
del título a su isómero trans éster 1-terc-butílico del ácido
(-)-(3S,4R)-4-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1,3-dicarboxílico
(secuencia de reacción descrita en los ejemplos 1 de III y 1 de
V).
De una manera similar, pero en un autoclave de 6
ml, 35 ml o 185 ml, se realizaron las reacciones expuestas en la
Tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
En una caja de guantes (contenido de O_{2}
\leq 2 ppm) un autoclave de 185 ml equipada con un agitador
mecánico se cargó con 1.00 g (2.92 mmol) del éster
1-terc-butílico del ácido
4-(1H-indol-3-il)-5,6-dihidro-2H-piridin-1,3-dicarboxílico,
8.88 mg (0.0117 mmol) de
[Ru(OAc)_{2}((R)-2-furil)-MeOBIPHEP],
295 mg (2.92 mmol, 1.0 equivalente) de trietilamina y 20 ml de
metanol. La hidrogenación asimétrica se condujo durante 42 horas a
80ºC bajo 40 bares de hidrógeno. Después del enfriamiento a
temperatura ambiente, la presión se liberó del autoclave, la
solución de metanol se diluyó con 200 ml de éter
1-terc-butil-metílico y se extrajo con dos
porciones de 100 ml de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1
M. La capa acuosa se vertió sobre hielo, se acidificó con una
solución acuosa, helada de ácido clorhídrico 2 M a pH 1 y se extrajo
con tres porciones de 200 ml de acetato de etilo. Las capas
orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron
y se concentraron in vacuo para proporcionar el éster
1-terc-butílico del ácido
(-)-4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1,3-dicarboxílico
en un rendimiento del 89% y con 98.8% de ee.
EM m/e (%): 245 (M+H^{+}, 19).
\vskip1.000000\baselineskip
Columna
Chiralpak-OD-H, 25 cm*4.6 mm, 90% de
n-heptano y 10% de etanol con 1% de ácido
trifluoroacético, flujo 0.8 ml/minuto, 25ºC, volumen de inyección
0.002 ml, 222 nm. Tiempos de retención: (-)-ácido 13.4 minutos,
(+)-ácido 21.6 minutos.
De manera similar, pero en un autoclave de 6 ml
o 185 ml, se realizaron las reacciones expuestas en la Tabla 2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En una caja de guantes (contenido de O_{2}
\leq 2 ppm), un autoclave de 35 ml equipada con un inserto de
vidrio de 15 ml y una barra de agitación magnética se cargó con 300
mg (0.945 mmol) del éster 1-terc-butílico del ácido
4-o-tolil-5,6-
dihidro-2H-piridin-1,3-dicarboxílico,
7.2 mg (0.0094 mmol) de
[Ru(OAc)_{2}((R)-(2-furil)-MeOBIPHEP],
95.9 mg (0.945 mmol, 1.0 equivalente) de trietilamina y 6 ml de
metanol. La hidrogenación asimétrica se condujo durante 42 horas a
80ºC bajo 40 bares de hidrógeno. Después del enfriamiento a
temperatura ambiente, la presión se liberó del autoclave, la
solución de metanol se diluyó con 100 ml de éter
terc-butil-metílico y se extrajo con dos
porciones con 100 ml de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1
M. La capa acuosa se vertió sobre hielo, se acidificó con una
solución acuosa helada de ácido clorhídrico 2 M a pH 1 y se extrajo
con tres porciones de 100 ml de acetato de etilo. Las capas
orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se
filtraron y se concentraron in vacuo para proporcionar el
éster 1-terc-butílico del ácido
(-)-4-o-tolil-piperidin-1,3-dicarboxílico
en un rendimiento del 75% y con 99.1% de ee. La cristalización a
partir de acetato de etilo/n-heptano proporcionó el
éster 1-terc-butílico del ácido
(-)-4-o-tolil-piperidin-1,3-dicarboxílico
con >99.9% de ee.
EM m/e (%): 318 (M-H^{+},
100).
[\alpha]_{D} = -79.03 (c = 0.612,
CHCl_{3})
Columna Chiralpak-ADH, 25 cm*4.6
mm, 85% de n-heptano y 15% de etanol con 1% de ácido
trifluoroacético, flujo 0.7 ml/minuto, 20ºC, volumen de inyección
0.005 ml, 215 nm. Tiempos de retención: (-)-ácido 8.1 minutos,
(+)-ácido 8.8 minutos.
De manera similar, pero en un autoclave de 6 ml
o 35 ml, se realizaron las reacciones expuestas en la Tabla 3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En una caja de guantes (contenido de O_{2}
\leq 2 ppm), un autoclave de 6 ml equipada con un inserto de
vidrio y una barra de agitación magnética se cargó con 50 mg (0.15
mmol) del éster 1-terc-butílico del ácido
4-(3-metoxi-fenil)-5,6-
dihidro-2H-piridin-1,3-dicarboxílico,
7.7 mg (0.0069 mmol) de
[Ru(OAc)_{2}((S)-6-MeO-2-naftil)-MeOBIPHEP],
17.2 mg (0.172 mmol, 1.15 equivalentes) de trietilamina y 1 ml de
metanol para proporcionar una suspensión color anaranjado. La
hidrogenación asimétrica se condujo durante 66 horas a 80ºC bajo 40
bares de hidrógeno. Después del enfriamiento a temperatura
ambiente, la presión se liberó del autoclave, la solución de metanol
se diluyó con 30 ml de éter
terc-butil-metílico y se extrajo con dos
porciones de 30 ml de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1
M. La capa acuosa se vertió sobre hielo, se acidificó con una
solución acuosa helada de ácido clorhídrico 2 M a pH 1 y se extrajo
con dos porciones de 50 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas
combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se
concentraron in vacuo para proporcionar el éster
1-terc-butílico del ácido
(+)-4-(3-metoxi-fenil)-piperidin-1,3-
dicarboxílico en un rendimiento del 80% y con 96.6% de ee.
EM m/e (%): 334 (M-H^{+},
100).
[\alpha]_{D} = +54.27 (c = 0.387,
CHCl_{3})
Columna
Chiralcel-OD-H, 25 cm*4.6 mm, 90% de
n-heptano y 10% de etanol con 1% de ácido
trifluoroacético, flujo 1 ml/minuto, 30ºC, volumen de inyección
0.002 ml, 215 nm, 266 nm. Tiempos de retención: (-)-ácido 8.0
minutos, (+)-ácido 11.0 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En una caja de guantes (contenido de O_{2}
\leq 2 ppm) un autoclave de 35 ml equipada con un inserto de
vidrio de 15 ml y una barra de agitación magnética se cargó con 400
mg (1.32 mmol) del éster 1-terc-butílico del ácido
5-fenil-3,6-
dihidro-2H-piridin-1,4-dicarboxílico,
14.7 mg (0.0131 mmol) de
[Ru(OAc)_{2}((S)-6-MeO-2-naftil)-MeOBIPHEP],
133.1 mg (1.319 mmol, 1.0 equivalente) de trietilamina y 8 ml de
metanol. La hidrogenación asimétrica se condujo durante 66 horas a
80ºC bajo 40 bares de hidrógeno. Después del enfriamiento a
temperatura ambiente, la presión se liberó del autoclave, la
solución de metanol se diluyó con 100 ml del éter
terc-butil-metílico y se extrajo con dos
porciones de 100 ml de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1
M. La capa acuosa se vertió sobre hielo, se acidificó con una
solución acuosa helada de ácido clorhídrico 2 M a pH 1 y se extrajo
con tres porciones de 150 ml de acetato de etilo. Las capas
orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se
filtraron y se concentraron in vacuo para proporcionar el
éster 1-terc-butílico del ácido
(+)-3-fenil-piperidin-1,4-dicarboxílico
en un rendimiento del 100% y con 98.0% de ee.
EM m/e (%): 304 (M-H^{+},
100).
[\alpha]_{D} = +67.17 (c = 0.636,
CHCl_{3})
\vskip1.000000\baselineskip
Columna Chiralpak-IA, 25 cm*4.6
mm, 50% de n-heptano + 50% (90% de
n-heptano + 10% de etanol + 0.1% de ácido
trifluoroacético), flujo 0.8 ml/minuto, 25ºC, volumen de inyección
0.002 ml, 215 nm. Tiempos de retención: (-)-ácido 11.8 minutos,
(+)-ácido 12.8 minutos.
De manera similar, pero en un autoclave de 6 ml
o 35 ml, se realizaron las reacciones expuestas en la Tabla 5.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En una caja de guantes (contenido de O_{2}
\leq 2 ppm) un autoclave de 35 ml equipada con un inserto de
vidrio de 15 ml y una barra de agitación magnética se cargó con
0.300 g (0.989 mmol) del éster 1-terc-butílico del ácido
4-fenil-5,6-
dihidro-2H-piridin-1,3-dicarboxílico,
3.01 mg (0.00396 mmol) de
[Ru(OAc)_{2}((R)-2-furil)-MeOBIPHEP],
99 mg (0.989 mmol, 1 equivalente) de trietilamina y 6 ml de
metanol. La hidrogenación asimétrica se condujo durante 68 horas a
80ºC bajo 40 bares de hidrógeno. Después del enfriamiento a
temperatura ambiente la presión se liberó del autoclave, la
solución de metanol se diluyó con 50 ml de éter
terc-butil-metílico y se extrajo con dos
porciones de 50 ml de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M.
La capa acuosa se vertió sobre hielo, se acidificó con una solución
acuosa helada de ácido clorhídrico 2 M a pH 1 y se extrajo con dos
porciones de 100 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas
combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se
concentraron in vacuo para proporcionar el éster
1-terc-butílico del ácido
(-)-(4-fenil)-piperidin-1,3-dicarboxílico
en un rendimiento del 93% (0.28 g) y con 97.3% de ee.
EM m/e (%): 306 (M+H^{+}, 100%).
[\alpha]_{D} = -59.80 (c =
0.351, CHCl_{3})
\vskip1.000000\baselineskip
Una muestra de 2 mg del compuesto del título se
convirtió al éster metílico por medio del tratamiento con 0.5 ml de
una solución aproximadamente 0.5 M de diazometano en éter dietílico
a temperatura ambiente. Después de la evaporación del diazometano
en exceso y éter dietílico bajo una corriente suave de argón, el
residuo se disolvió en 1 ml de acetato de etilo. Columna
BGB-172, 30 m*0.25 mm*df 0.25 \mum, hidrógeno 1.5
bares (150 kPa), relación de división 1:20; gradiente de
temperatura 180-230ºC, programa con 2ºC/minuto;
temperatura de inyector 210ºC, temperatura de detector 240ºC.
Tiempos de retención: 19.90 minutos (éster metílico del (+)-ácido),
20.23 minutos (éster metílico del (-)- ácido).
De manera similar, pero con diferentes complejos
quirales, bases y solventes, se realizaron las reacciones expuestas
en la Tabla 6 (todas en autoclaves de 35 ml).
\newpage
De una manera similar, pero a temperaturas
diferentes, en tiempos de reacción diferentes y bajo varias
presiones de hidrógeno, se realizaron las reacciones expuestas en
la Tabla 6.1. Escala: 50 mg, S/C = 25.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En una caja de guantes (contenido de O_{2}
\leq 2 ppm) un autoclave de 6 ml equipada con un inserto de
vidrio y una barra de agitación magnética se cargó con 2.16 mg
(0.0066 mmol) de [Ru(OAc)_{2}(COD)], 6.71 mg
(R_{c},S_{pl},S_{p})-TOLFER
Stylacat 4/2 (0.00725 mmol) y metanol (1 ml). La solución de
catalizador correspondiente se calentó a 60ºC durante toda la noche
(18 horas en total), se enfrió a temperatura ambiente y se cargó
con 0.05 g (0.165 mmol) del éster 1-terc-butílico del ácido
4-fenil-5,6-dihidro-2H-piridin-1,3-dicarboxílico
y 16.7 mg (0.165 mmol, 1 equivalente) de trietilamina. La
hidrogenación asimétrica se condujo durante 66 horas a 80ºC bajo 40
bares de hidrógeno. Después del enfriamiento a temperatura ambiente,
la presión se liberó del autoclave, la solución de metanol se
diluyó con 30 ml de éter terc-butil-metílico
y se extrajo con dos porciones de 30 ml de una solución acuosa de
hidróxido de sodio 1 M. La capa acuosa se vertió sobre hielo, se
acidificó con una solución acuosa helada de ácido clorhídrico 2 M a
pH 1 y se extrajo con dos porciones de 50 ml de acetato de etilo.
Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se
filtraron y se concentraron in vacuo para proporcionar el
éster 1-terc-butílico del ácido
(+)-(4-fenil)-piperidin-1,3-dicarboxílico
en un rendimiento del 91% (0.046 g) y con 97.3% de ee.
EM m/e (%): 306 (M+H^{+}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Una muestra de 2 mg del compuesto del título se
convirtió al éster metílico por medio del tratamiento con 0.5 ml de
una solución aproximadamente 0.5 M de diazometano en éter dietílico
a temperatura ambiente. Después de la evaporación del diazometano
en exceso y éter dietílico bajo una corriente suave de argón, el
residuo se disolvió en 1 ml de acetato de etilo. Columna
BGB-172, 30 m*0.25 mm*df 0.25 \mum, hidrógeno 1.5
bares (150 kPa), relación de división 1:20; gradiente de
temperatura 180-230ºC, programa con 2ºC/minuto;
temperatura de inyector 210ºC, temperatura de detector 240ºC.
Tiempos de retención: 19.90 minutos (éster metílico del (+)-ácido),
20.23 minutos (éster metílico del (-)-ácido).
En analogía al experimento descrito
anteriormente, pero con diferentes ligandos quirales, se realizaron
las reacciones expuestas en la Tabla 7.
\vskip1.000000\baselineskip
En una caja de guantes (contenido de O_{2}
\leq 2 ppm) un autoclave de 6 ml equipada con un inserto de
vidrio y una barra de agitación magnética se cargó con 50 mg (0.25
mmol) del ácido
2-fenil-ciclohex-1-en-carboxílico,
11.1 mg (0.00989 mmol) de
[Ru(OAc)_{2}((R)-2-furil)-MeOBIPHEP],
24.9 mg (0.247 mmol, 1.0 equivalente) de trietilamina y 1 ml de
metanol. La hidrogenación asimétrica se condujo durante 42 horas a
80ºC bajo 40 bares de hidrógeno. Después del enfriamiento a
temperatura ambiente la presión se liberó del autoclave, la
solución de metanol se diluyó con 30 ml de éter
terc-butil-metílico y se extrajo con dos
porciones de 30 ml de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1
M. La capa acuosa se vertió sobre hielo, se acidificó con una
solución acuosa helada de ácido clorhídrico 2 M a pH 1 y se extrajo
con dos porciones de 50 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas
combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se
concentraron in vacuo para proporcionar el ácido
(-)-2-fenil-ciclohexan-carboxílico
en un rendimiento del 100% y con 95.1% de ee.
EM m/e (%): 203 (M-H^{+},
100).
[\alpha]_{D} = -76.42 (c = 0.254,
CHCl_{3})
Columna Chiralpak-IA, 25 cm*4.6
mm, 95% de n-heptano + 50% de isopropanol con 1% de
ácido trifluoroacético, flujo 0.8 ml/minuto, 20ºC, volumen de
inyección 0.002 ml, 215 nm. Tiempos de retención: (+)-ácido 7.6
minutos, (-)-ácido 8.2 minutos.
Las reacciones en la Tabla 8 se realizaron de
acuerdo con el procedimiento anterior.
\vskip1.000000\baselineskip
En una caja de guantes (contenido de O_{2}
\leq 2 ppm) un autoclave de 6 ml equipada con un inserto de
vidrio y una barra de agitación magnética se cargó con 50 mg (0.27
mmol) del ácido
2-fenil-ciclopent-1-encarboxílico,
8.1 mg (0.011 mmol) de
[Ru(OAc)_{2}((R)-(2-furil)-MeOBIPHEP],
26.8 mg (0.266 mmol, 1.0 equivalente) de trietilamina y 1 ml de
metanol. La hidrogenación asimétrica se condujo durante 68 horas a
80ºC bajo 40 bares de hidrógeno. Después del enfriamiento a
temperatura ambiente la presión se liberó del autoclave, la
solución de metanol se diluyó con 30 ml de éter
terc-butil-metílico y se extrajo con dos
porciones de 30 ml de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1
M. La capa acuosa se vertió sobre hielo, se acidificó con una
solución acuosa helada de ácido clorhídrico 2 M a pH 1 y se extrajo
con dos porciones de 50 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas
combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se
concentraron in vacuo para proporcionar el ácido
(-)-2-fenil-ciclopentancarboxílico
en un rendimiento del 98% y con 97.1% de ee.
EM m/e (%): 189 (M-H^{+},
100).
[\alpha]_{D} = -85.22 (c = 0.277,
CHCl_{3})
\vskip1.000000\baselineskip
Columna Chiralpak-IA, 25 cm*4.6
mm, 93% de n-heptano + 7% de isopropanol con 1% de
ácido trifluoroacético, flujo 0.8 ml/minuto, 20ºC, volumen de
inyección 0.002 ml, 215 nm. Tiempos de retención: (+)-ácido 7.2
minutos, (-)-ácido 7.8 minutos.
Las reacciones en la Tabla 9 se realizaron de
acuerdo con el procedimiento anterior.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En una caja de guantes (contenido de O_{2}
\leq 2 ppm) un autoclave de 185 ml equipada con un agitador
mecánico se cargó con 4.46 g (15.4 mmol) del éster
1-terc-butílico del ácido
4-(fenil)-2,5-dihidro-pirrol-1,3-dicarboxílico,
173 mg (0.154 mmol) de
[Ru(OAc)_{2}((S)-6-MeO-2-naftil)-MeOBIPHEP],
771 mg (7.62 mmol, 0.5 equivalentes) de trietilamina y 50 ml de
metanol. La hidrogenación asimétrica se condujo durante 48 horas a
80ºC bajo 40 bares de hidrógeno. Después del enfriamiento a
temperatura ambiente, la presión se liberó del autoclave, la
solución de metanol se diluyó con 200 ml de éter
terc-butil-metílico y se extrajo con dos
porciones de 200-ml de una solución acuosa de
hidróxido de sodio 1 M. La capa acuosa se vertió sobre hielo, se
acidificó con una solución acuosa helada de ácido clorhídrico 2 M a
pH 1 y se extrajo con tres porciones de 300 ml de acetato de etilo.
Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se
filtraron y se concentraron in vacuo para proporcionar 3.95
g (88%) del éster 1-terc-butílico del ácido
(+)-(3R,4R)-4-(fenil)-pirrolidin-1,3-dicarboxílico
con 90.5% de ee. La cristalización a partir de ciclohexano/acetato
de etilo 9:1 proporcionó 2.80 g del éster 1-terc-butílico
del ácido (+)-
(3R,4R)-4-(fenil)-pirrolidin-1,3-dicarboxílico
con 98.4% de ee.
EM m/e (%): 290 (M-H^{+},
100).
[\alpha]_{D} = +51.71 (c = 0.700,
CHCl_{3})
\vskip1.000000\baselineskip
Una muestra de 1 mg del compuesto del título se
convirtió al éster metílico por medio del tratamiento con 0.5 ml de
una solución aproximadamente 0.5 M de diazometano en éter dietílico
a temperatura ambiente. Después de la evaporación del diazometano
en exceso y éter dietílico bajo una corriente suave de argón, el
residuo se disolvió en 1 ml de etanol. Columna
Chiralpak-ADH, 25 cm*4.6 mm, 93% de
n-heptano + 7% de etanol, flujo 0.7 ml/minuto,
25ºC, volumen de inyección 0.005 ml, 210 nm. Tiempos de retención:
11.3 minutos (éster metílico del (-)-ácido), 14.6 minutos (éster
metílico del (+)-ácido).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del éster 1-terc-butílico
del ácido
(+)-(3R,4R)-4-(fenil)-pirrolidin-1,3-dicarboxílico
(300 mg, 1.03 mmol, 98.4% de ee) y trietilamina (167 mg, 1.65 mmol)
en 10 ml de tetrahidrofurano se agregó cloroformiato de isobutilo
(211 mg, 1.54 mmol) a -10ºC. Después de 30 minutos, se agregó una
solución de N-óxido de 2-mercaptopiridina (275 mg,
2.16 mmol) y trietilamina (223 mg, 2.20 mmol) en 6 ml de
tetrahidrofurano. Después de que se completó la adición, la mezcla
de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3
horas en la oscuridad. Después de la filtración y el lavado con 15
ml de
2-metil-1-propanotriol
de tetrahidrofurano (1.02 g, 11.3 mmol), la mezcla se agitó bajo
irradiación con una lámpara de mercurio de alta presión durante 20
horas. Después del enfriamiento con una solución acuosa de hidróxido
de sodio 2 M, la mezcla se extrajo con tres porciones de éter
terc-butil-metílico. Los extractos orgánicos
combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de
sodio y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por
medio de la destilación de Kugelrohr en alto vacío para proporcionar
206 mg (81%) del éster terc-butílico del ácido
(R)-3-fenil-pirrolidin-1-carboxílico.
EM m/e (%): 248 (M+H^{+}, 10).
[\alpha]_{D} = +13.52 (c = 0.192,
diclorometano)
Bibliografía: A. I. Meyers, L.
Snyder, J. Org. Chem. 1993, 58, 36.
[\alpha]_{D} = +10.3 (c = 1.03, diclorometano).
Una solución del éster terc-butílico del
ácido
(R)-3-fenil-pirrolidin-1-carboxílico
(140 mg, 0.566 mmol) en 4.5 ml de una solución 1.25 M de ácido
clorhídrico en metanol se agitó a 40ºC durante 2 horas. Después de
la evaporación del solvente, el residuo se disolvió en una mezcla de
éter terc-butil-metílico y una solución
acuosa de hidróxido de sodio 2 M. La mezcla se extrajo con tres
porciones de éter terc-butil-metílico. Los
extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y
se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por medio
de la destilación de Kugelrohr en alto vacío para proporcionar 51 mg
(61%) de
(R)-3-fenil-pirrolidina.
EM m/e (%): 148 (M+H^{+}, 100).
[\alpha]_{D} = -22.32 (c = 0.408,
EtOH)
Bibliografía: C.C. Tseng y colaboradores
Chem. Farm. Bull. 1977, 25, 166. Para el enantiómero
(S)
[\alpha]_{D} = +22.7 (c = 2.36,
EtOH)
\newpage
De manera similar, pero en un autoclave de 6 ml
o 35 ml, se realizaron las reacciones expuestas en la Tabla 10.
\vskip1.000000\baselineskip
En una caja de guantes (contenido de O_{2}
\leq 2 ppm), un autoclave de 6 ml equipada con un inserto de
vidrio y una barra de agitación magnética se cargó con 50 mg (0.154
mmol) del éster 1-terc-butílico del ácido
4-(4-cloro-fenil)-2,5-dihidro-pirrol-1,3-dicarboxílico,
4.7 mg (0.0062 mmol) de
[Ru(OAc)_{2}((R)-2-furil)-MeOBIPHEP],
15.4 mg (0.154 mmol, 1.0 equivalente) de trietilamina y 1 ml de
metanol. La hidrogenación asimétrica se condujo durante 42 horas a
80ºC bajo 40 bares de hidrógeno. Después del enfriamiento a
temperatura ambiente, la presión se liberó del autoclave, la
solución de metanol se diluyó con 30 ml de éter
terc-butil-metílico y se extrajo con dos
porciones de 30 ml de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M.
La capa acuosa se vertió sobre hielo, se acidificó con una solución
acuosa helada de ácido clorhídrico 2 M a pH 1 y se extrajo con dos
porciones de 50 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas
combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se
concentraron in vacuo para proporcionar el éster
1-terc-butílico del ácido
(-)-4-(4-cloro-fenil)-pirrolidin-1,3-di-carboxílico
en un rendimiento del 80% y con 98.3% de ee.
EM m/e (%): 324 (M-H^{+},
100).
[\alpha]_{D} = -50.37 (c = 0.326,
CHCl_{3})
Columna Chiralpak-ADH, 25 cm*4.6
mm, 85% de n-heptano + 15% de etanol con 0.5% de
ácido trifluoroacético, flujo 0.7 ml/minuto, 20ºC, volumen de
inyección 0.002 ml, 215 nm. Tiempos de retención: (+)-ácido 10.6
minutos, (-)-ácido 11.8 minutos.
Las reacciones en la Tabla 11 se realizaron de
acuerdo con el procedimiento anterior.
En una caja de guantes (contenido de O_{2}
\leq 2 ppm) un autoclave de 6 ml equipada con un inserto de
vidrio y una barra de agitación magnética se cargó con 50 mg (0.16
mmol) del éster 1-terc-butílico del ácido
4-(3-fluoro-fenil)-2,5-dihidro-pirrol-1,3-dicarboxílico,
7.4 mg (0.0065 mmol) de
[Ru(Oac)_{2}((S)-6-MeO-2-naftil)-MeOBIPHEP],
16.4 mg (0.163 mmol, 1.0 equivalente) de trietilamina y 1 ml de
metanol. La hidrogenación asimétrica se condujo durante 42 horas a
80ºC bajo 40 bares de hidrógeno. Después del enfriamiento a
temperatura ambiente, la presión se liberó del autoclave, la
solución de metanol se diluyó con 30 ml de éter
terc-butil-metílico y se extrajo con dos
porciones de 30 ml de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M.
La capa acuosa se vertió sobre hielo, se acidificó con una solución
acuosa helada de ácido clorhídrico 2 M a pH 1 y se extrajo con dos
porciones de 50-ml de acetato de etilo. Las capas
orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron
y se concentraron in vacuo para proporcionar el éster
1-terc-butílico del ácido
(+)-4-(3-fluoro-fenil)-pirrolidin-1,3-dicarboxílico
en un rendimiento del 77% y con 87.1% de ee.
EM m/e (%): 308 (M-H^{+},
100).
Columna Chiralpak-ADH, 25 cm*4.6
mm, 85% de n-heptano + 15% de etanol con 0.5% de
ácido trifluoroacético, flujo 0.7 ml/minuto, 20ºC, volumen de
inyección 0.002 ml, 215 nm. Tiempos de retención: (-)-ácido 9.3
minutos, (+)-ácido 11.2 minutos.
La reacción en la Tabla 12 se realizó de acuerdo
con el procedimiento anterior.
\vskip1.000000\baselineskip
En una caja de guantes (contenido de O_{2}
\leq 2 ppm) un autoclave de 6 ml equipada con un inserto de
vidrio y una barra de agitación magnética se cargó con 50 mg (0.18
mmol) del ácido
1-bencil-4-fenil-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-carboxílico,
5.5 mg (0.0072 mmol) de
Ru(OAc)2((rac)-BIPHEMP), 17.9 mg
(0.179 mmol, 1.0 equivalente) de trietilamina y 1 ml de metanol. La
hidrogenación racémica se condujo durante 42 horas a 80ºC bajo 40
bares de hidrógeno. Después del enfriamiento a temperatura ambiente
la presión se liberó del autoclave. La mezcla de reacción se diluyó
con 30 ml de éter terc-butil-metílico y se
extrajo con dos porciones de una solución acuosa de hidróxido de
sodio 1 M. Las capas se separaron y la fase acuosa se vertió sobre
hielo. El pH se ajustó a pH 6 utilizando una solución acuosa de
ácido clorhídrico 2 M. Después de la extracción con tres porciones
de diclorometano (3 x 50 ml), las capas orgánicas combinadas se
secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron
in vacuo para proporcionar el ácido
(3RS,4RS)-1-bencil-4-fenil-pirrolidin-3-carboxílico
en un rendimiento del 40% (20 mg).
EM m/e (%): 280 (M-H^{+},
100).
En una caja de guantes (contenido de O_{2}
\leq 2 ppm) un autoclave de 6 ml equipada con un inserto de
vidrio y una barra de agitación magnética se cargó con 50 mg (0.18
mmol) del ácido
1-bencil-4-fenil-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-carboxí-lico,
8.0 mg (0.0072 mmol) de
[Ru(OAc)_{2}((S)-6-MeO-2-naftil)-MeOBIPHEP],
17.9 mg (0.179 mmol, 1.0 equivalente) de trietilamina y 1 ml de
metanol. La hidrogenación asimétrica se condujo durante 68 horas a
80ºC bajo 40 bares de hidrógeno. Después del enfriamiento a
temperatura ambiente la presión se liberó del autoclave y el
solvente se evaporó in vacuo. El residuo se disolvió
nuevamente en 2 ml etanol y se agregó 0.050 ml de trietilamina
(0.355 mmol) y 43 mg (0.20 mmol) de dicarbonato de
di-terc-butilo. La mezcla de reacción se purgó con argón
antes de la adición de Pd/C (10%) y luego se rellenó con hidrógeno.
La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura
ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno y luego se filtró a través
de Decalite^{MR}. El producto filtrado se diluyó con 30 ml de éter
terc-butil-metílico y se extrajo con dos
porciones de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M. Las
capas se separaron y la fase acuosa se vertió sobre hielo. El pH se
ajustó a pH 1 utilizando una solución acuosa de ácido clorhídrico 2
M. Después de la extracción con tres porciones de diclorometano (3
x 50 ml) las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de
sodio, se filtraron y se concentraron in vacuo para
proporcionar el éster 1-terc-butílico del ácido
(+)-(3R,4R)-4-(fenil)-pirrolidin-1,3-dicarboxílico
en un rendimiento del 6% y con 97.4% de ee.
EM m/e (%): 290 (M-H^{+},
100).
Columna Chiralpak-ADH, 25 cm*4.6
mm, 93% de n-heptano + 7% de etanol, flujo 0.7
ml/minuto, 25ºC, volumen de inyección 0.003 ml, 210 nm. Tiempos de
retención: 11.3 minutos (éster metílico del (-)-ácido, 14.6 minutos
(éster metílico del (+)-ácido).
Las reacciones en la Tabla 13 se realizaron de
acuerdo con el procedimiento anterior.
\vskip1.000000\baselineskip
En una caja de guantes (contenido de O_{2}
\leq 2 ppm) un autoclave de 6 ml equipada con un inserto de
vidrio y una barra de agitación magnética se cargó con 0.050 g
(0.242 mmol) del ácido
4-fenil-2,5-dihidrotiofen-3-carboxílico,
36.92 mg (0.0485 mmol) de
[Ru(OAc)_{2}((R)-2-furil)-MeOBIPHEP],
24.5 mg (0.242 mmol, 1 equivalente) de trietilamina y 1 ml de
metanol. La hidrogenación asimétrica se condujo durante 70 horas a
80ºC bajo 40 bares de hidrógeno. Después del enfriamiento a
temperatura ambiente la presión se liberó del autoclave, la
solución de metanol se diluyó con 30 ml de éter
terc-butil-metílico y se extrajo con dos
porciones de 30 ml de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1
M. La capa acuosa se vertió sobre hielo, se acidificó con una
solución acuosa helada de ácido clorhídrico 2 M a pH 1 y se extrajo
con dos porciones de 50 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas
combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se
concentraron in vacuo para proporcionar el ácido
(+)-4-fenil-tetrahidro-tiofen-3-carboxílico
en un rendimiento del 60% (0.03 g) y con 98.1% de ee.
EM m/e (%): 207 (M^{+}-H,
100).
[\alpha]_{D} = +33.93 (c =
0.342, CHCl_{3})
\vskip1.000000\baselineskip
Una muestra de 2 mg del compuesto del título se
convirtió al éster metílico por medio del tratamiento con 0.5 ml de
una solución de aproximadamente 0.5 M de diazometano en éter
dietílico a temperatura ambiente. Después de la evaporación del
diazometano en exceso y éter dietílico bajo una corriente suave de
argón, el residuo se disolvió en 1 ml de acetato de etilo. Columna
BGB-172, 60 m*0.25 mm*df 0.25 \mum, hidrógeno 1.5
bares (150 kPa), relación de división 1:50; gradiente de
temperatura 160-230ºC, programa con 2ºC/minuto;
temperatura de inyector 210ºC, temperatura de detector 230ºC.
Tiempos de retención: 33.11 minutos (éster metílico del (+)-ácido),
33.57 minutos (éster metílico del (-)-ácido).
Las reacciones en la Tabla 14 se realizaron de
acuerdo con el procedimiento anterior.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En una caja de guantes (contenido de O_{2}
\leq 2 ppm) un autoclave de 35 ml equipada con un inserto de
vidrio de 15 ml y una barra de agitación magnética se cargó con
0.050 g (0.217 mmol) del ácido
2-fenil-ciclooct-1-en-carboxílico,
9.31 mg (0.00868 mmol) de
[Ru((S)-MeOBIPHEP)(pCym)I]I,
2.2 mg (0.0217 mmol, 0.1 equivalente) de trietilamina y 1 ml de
metanol. La hidrogenación asimétrica se condujo durante 42 horas a
80ºC bajo 40 bares de hidrógeno. Después del enfriamiento a
temperatura ambiente la presión se liberó del autoclave, la solución
de metanol se diluyó con 30 ml de éter
terc-butil-metílico y se extrajo con dos
porciones de 30 ml de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1
M. La capa acuosa se vertió sobre hielo, se acidificó con una
solución acuosa helada de ácido clorhídrico 2 M a pH 1 y se extrajo
con dos porciones de 50 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas
combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se
concentraron in vacuo para proporcionar el ácido
(-)-(2-fenil)-ciclooctano-carboxílico
en un rendimiento del 76% (0.036 g) y con 45.9% de ee.
EM m/e (%): 231 (M-H^{+},
100).
[\alpha]_{D} = -3.97 (c =
0.504, CHCl_{3})
\vskip1.000000\baselineskip
Una muestra de 2 mg del compuesto del título se
convirtió al éster metílico por medio del tratamiento con 0.5 ml de
una solución de aproximadamente 0.5 M de diazometano en éter
dietílico a temperatura ambiente. Después de la evaporación del
diazometano en exceso y éter dietílico bajo una corriente suave de
argón, el residuo se disolvió en 1 ml de acetato de etilo. Columna
BGB-172, 60 m*0.25 mm*df 0.25 \mum, hidrógeno 1.5
bares (150 kPa), relación de división 1:50; gradiente de
temperatura 160-230ºC,programa con 2ºC/minuto;
temperatura de inyector 210ºC, temperatura de detector 230ºC.
Tiempos de retención: 32.66 minutos (éster metílico del (+)-ácido),
32.85 minutos (éster metílico del (-)-ácido).
De manera similar, se realizaron las reacciones
en la Tabla 15.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
A una solución del éster
3-metílico del éster 1-terc-butílico del
ácido
4-oxo-piperidin-1,3-dicarboxílico
(8.64 g, 33.5 mmol) en 230 ml de THF se agregó hidruro de sodio
(suspensión en aceite, 55%, 3.26 g, 74.6 mmol) a 0ºC. Después de la
agitación durante 30 minutos a 0ºC, se agregó
N-feniltrifluorometanosulfonimida (20.4 g, 56.0
mmol). El baño de agua helada se retiró y la mezcla de reacción se
agitó durante 2 días. El enfriamiento con hielo fue seguido por la
concentración in vacuo para retirar el THF. El residuo se
diluyó con éter terc-butil-metílico y se
lavó con tres porciones de una solución acuosa de hidróxido de sodio
1 M. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera y se secaron sobre
sulfato de sodio. La concentración in vacuo proporcionó el
compuesto del título crudo con una pureza de 90% (11.4 g, 26.4 mmol,
71%).
EM m/e (%): 334 (M+H^{+} -C_{4}H_{8},
100).
A una mezcla del éster
3-metílico del éster 1-terc-butílico del
ácido
4-trifluorometanosulfoniloxi-5,6-dihidro-2H-piridin-1,3-dicarboxílico
(10.1 g, 25.9 mmol), una solución de bromuro de
4-fluorofenilzinc (0.5 M en THF, 86.3 ml, 43.1 mmol)
y 290 ml de THF se agregó
tetracis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.83 g,
0.72 mmol) a temperatura ambiente. Después de la agitación durante
6 horas, la reacción se enfrió rápidamente con hielo. La mezcla se
diluyó con éter terc-butil-metílico y se
lavó con una solución acuosa de carbonato de sodio 2 M. La capa
acuosa se extrajo con dos porciones de éter
terc-butil-metílico. Las capas orgánicas
combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de
sodio y se concentraron in vacuo. La purificación del residuo
por medio de la cromatografía con evaporación instantánea
(heptano/etilo) proporcionó el compuesto del título como un residuo
amorfo color ligeramente amarillo (6.8 g, 71%).
EM m/e (%): 336 (M+H^{+}, 10).
Una mezcla del éster 3-metílico
del éster 1-terc-butílico del ácido
4-(4-fluoro-fenil)-5,6-dihidro-2H-piridin-1,3-dicarboxílico
(6.8 g, 20 mmol), 100 ml de 1,4-dioxano y 100 ml de
NaOH 2 M se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Después
de la extracción de la mezcla de reacción con dos porciones de éter
terc-butil-metílico, las capas orgánicas
combinadas se extrajeron con una solución acuosa de hidróxido de
sodio 1 M (100 ml). Las capas acuosas combinadas se enfriaron a 0ºC
por la adición de hielo (150 g) y se acidificaron a pH 1 con una
solución acuosa helada de ácido clorhídrico 4 M (70 ml). La capa
acuosa se extrajo con tres porciones de 150 ml de acetato de etilo.
Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se
secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron in vacuo.
La cristalización del ácido crudo (6.4 g) a partir de una mezcla de
n-heptano y acetato de etilo (19:1, 120 ml)
proporcionó el compuesto del título como cristales color blanco (5.1
g, 78%).
EM m/e (%): 320 (M-H^{+},
100).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del
3-bromo-1-(terc-butil-dimetil-silanil)-1H-indol
(23.0 g, 74.1 mmol) en THF seco (280 ml) se agregó gota a gota a
-78ºC una solución de terc-butil-litio en
pentano (1.7 M, 87.2 ml, 148 mmol). A la solución resultante color
anaranjado se agregó gota a gota una solución recientemente
preparada de cloruro de zinc seco (11.1 g, 81.5 mmol) en THF seco
(110 ml) a -78ºC. Después de que se completó la adición, la mezcla
de reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente
durante un período de 1.5 horas. A esta mezcla se agregó una
solución del éster 3-metílico del éster
1-terc-butílico del ácido
4-trifluorometanosulfoniloxi-5,6-dihidro-2H-piridin-1,3-dicarboxílico
(19.6 g, 50.3 mmol) en THF (130 ml) y
tetracis(trifenilfosfina)paladio (0) (1.75 g, 1.51
mmol). Después de la agitación durante 64 horas a temperatura
ambiente, la reacción se enfrió rápidamente con hielo. La mezcla se
diluyó con éter terc-butil-metílico y se lavó
con una solución acuosa de carbonato de sodio 2 M. La capa acuosa
se extrajo con dos porciones de éter
terc-butil-metílico. Las capas orgánicas
combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato
de sodio y se concentraron in vacuo. La purificación del
residuo por medio de la cromatografía con evaporación instantánea
(heptano/etilo) proporcionó el compuesto del título como un residuo
amorfo (18.0 g, 76%).
EM m/e (%): 471 (M+H^{+}, 85).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo como un sólido
color café HPLCo después de la trituración de THF en un rendimiento
comparable de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente
para la preparación del éster 1-terc-butílico del ácido
4-(4-fluoro-fenil)-5,6-dihidro-2H-piridin-1,3-dicarboxílico
utilizando el éster 3-metílico del éster
1-terc-butílico del ácido
4-[1-(terc-butil-dimetil-silanil)-1H-indol-3-il]-5,6-dihidro-2H-piridin-1,3-dicarboxílico
en lugar del éster 3-metílico del éster
1-terc-butílico del ácido
4-(4-fluoro-fenil)-5,6-dihidro-2H-piridin-1,3-dicarboxílico
en el paso c).
EM m/e (%): 341 (M-H^{+},
100).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo como cristales
color blanco en rendimientos comparables de acuerdo con los
procedimientos descritos anteriormente para la preparación del éster
1-terc-butílico del ácido
4-(1H-indol-3-il)-5,6-dihidro-2H-piridin-1,3-dicarboxílico
utilizando cloruro de o-tolilmagnesio en lugar de
3-litio-1-(terc-butil-dimetil-silanil)-1H-indol
preparado recientemente a partir de
3-bromo-1-(terc-butil-dimetil-silanil)-1H-indol
y terc-butil-litio en el paso a).
EM m/e (%): 316 (M-H^{+},
100).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo como cristales
color blanquecino en rendimientos comparables de acuerdo con los
procedimientos descritos anteriormente para la preparación del éster
1-terc-butílico del ácido
4-(4-fluoro-fenil)-5,6-dihidro-2H-piridin-1,3-dicarboxílico
utilizando yoduro de 3-metoxifenilzinc en lugar de
bromuro de 4-fluorofenilzinc en el paso b).
EM m/e (%): 332 (M-H^{+},
100).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo como cristales
color blanquecino en rendimientos comparables de acuerdo con los
procedimientos descritos anteriormente para la preparación del éster
1-terc-butílico del ácido
4-(4-fluoro-fenil)-5,6-dihidro-2H-piridin-1,3-dicarboxílico
utilizando yoduro de fenilzinc en lugar de bromuro de
4-fluorofenilzinc en el paso b).
EM m/e (%): 302 (M-H^{+},
100).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo como un aceite
viscoso incoloro después de la cromatografía en columna con
evaporación instantánea en rendimientos comparables de acuerdo con
los procedimientos descritos anteriormente para la preparación del
éster 1-terc-butílico del ácido
4-(4-fluoro-fenil)-5,6-dihidro-2H-piridin-1,3-dicarboxílico
utilizando el éster 4-etílico del éster
1-terc-butílico del ácido
3-oxo-piperidin-1,4-dicarboxílico
en lugar del éster 3-metílico del éster
1-terc-butílico del ácido
4-oxo-piperidin-1,3-dicarboxílico
en el paso a) y yoduro de fenilzinc en lugar de bromuro de
4-fluorofenilzinc en el paso b).
EM m/e (%): 302 (M-H^{+},
100).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo como cristales
color blanco en rendimientos comparables de acuerdo con los
procedimientos descritos anteriormente para la preparación del éster
1-terc-butílico del ácido
4-(4-fluoro-fenil)-5,6-dihidro-2H-piridin-1,3-dicarboxílico
utilizando el éster etílico del ácido
ciclohexanona-2-carboxílico en lugar
del éster 3-metílico del éster
1-terc-butílico del ácido
4-oxo-piperidin-1,3-dicarboxílico
en el paso a) y yoduro de fenilzinc en lugar de bromuro de
4-fluorofenilzinc en el paso b).
EM m/e (%): 201 (M-H^{+},
100).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo como cristales
color blanquecino en rendimientos comparables de acuerdo con los
procedimientos descritos anteriormente para la preparación del éster
1-terc-butílico del ácido
4-(4-fluoro-fenil)-5,6-dihidro-2H-piridin-1,3-dicarboxílico
utilizando el éster metílico del ácido
ciclopentanona-2-carboxílico en
lugar del éster 3-metílico del éster
1-terc-butílico del ácido
4-oxo-piperidin-1,3-dicarboxílico
en el paso a) y yoduro de fenilzinc en lugar de bromuro de
4-fluorofenilzinc en el paso b).
EM m/e (%): 187 (M-H^{+},
100).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de fenilpropiolato de etilo (12.0
g, 68.9 mmol) y
N-(metoximetil)-N-(trimetilsililmetil)bencil-amina
(26.2 g, 110 mmol) en 180 ml de diclorometano se enfrió a 0ºC con
un baño de agua helada. El ácido trifluoroacético (0.53 ml, 6.9
mmol) se agregó lentamente, manteniendo la temperatura de la mezcla
de reacción abajo de 20ºC. Después de que se completó la adición,
la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El
solvente se retiró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en
una solución acuosa de ácido clorhídrico 2 M (150 ml) y se extrajo
con tres porciones de n-heptano (3 x 100 ml). La
capa acuosa se basificó con una solución acuosa de hidróxido de
sodio al 32% (30 ml) y se extrajo con tres porciones de acetato de
etilo (3 x 150 ml). Los extractos combinados de acetato de etilo se
lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se
concentraron bajo presión reducida. La cromatografía con evaporación
instantánea (n-heptano/acetato de etilo)
proporcionó el compuesto del título (17.0 g, 80%) como un aceite
color ligeramente amarillo.
EM m/e (%): 308.5 (M+H^{+}, 100).
Una mezcla del éster etílico del ácido
1-bencil-4-fenil-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-carboxílico
(25.0 g, 81.3 mmol) y cloroformiato de 1-cloroetilo
(10.7 ml, 97.6 mmol) en 450 ml de 1,2-dicloroetano
se calentó a 50ºC durante 24 horas. Después de la evaporación del
solvente, el residuo se disolvió en metanol y se calentó a reflujo
durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y
el clorhidrato residual se disolvió de nuevo en una mezcla de 450
ml de THF y trietilamina (34.0 ml, 244 mmol). El dicarbonato de
di-terc-butilo (26.6 g, 122 mmol) se agregó a 0ºC y la
mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción
se diluyó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se
extrajo con tres porciones de éter
terc-butilo-metílico (3 x 200 ml). Las capas
orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se
concentraron in vacuo para proporcionar 40 g del éster
3-etílico del éster 1-terc-butílico del ácido
4-fenil-2,5-dihidro-pirrol-1,3-dicarboxílico,
el cual se contaminó principalmente con dicarbonato de
di-terc-butilo y cloruro de bencilo, como un aceite color
amarillo. Una mezcla de este material, 400 ml DE
1,4-dioxano y 400 ml de una solución acuosa de
hidróxido de sodio 2 M se agitó a temperatura ambiente durante toda
la noche. La mezcla de reacción se lavó con dos porciones de
heptano. La capa acuosa se acidificó con una solución acuosa helada
de ácido clorhídrico 4 M (270 ml). La filtración y el lavado con
agua helada proporcionaron el compuesto del título como cristales
color blanco (19.7 g, 83%).
EM m/e (%): 288 (M-H^{+},
100).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo como cristales
color blanco de acuerdo con los procedimientos descritos
anteriormente para la preparación del éster 1-terc-butílico
del ácido
4-fenil-2,5-dihidro-pirrol-1,3-dicarboxílico
utilizando el (4-clorofenil)propiolato de
metilo (preparado como es descrito por T. Eckert, J. Ipaktschi,
Synthetic Communications 1998, 28, 327) en lugar del fenilpropiolato
de etilo en el paso a).
EM m/e (%): 268 (M+H^{+} -C_{4}H_{9},
100).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo como cristales
color blanquecino de acuerdo con los procedimientos descritos
anteriormente para la preparación del éster 1-terc-butílico
del ácido
4-fenil-2,5-dihidro-pirrol-1,3-dicarboxílico
utilizando el (3-fluorofenil)propiolato de
metilo (preparado como es descrito por T. Eckert, J. Jpaktschi,
Synthetic Communications 1998, 28, 327.) en lugar del
fenilpropiolato de etilo en el paso a).
EM m/e (%): 306 (M-H^{+},
69).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del éster etílico del ácido
1-bencil-4-fenil-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-carboxílico
(1.88 g, 6.12 mmol), 33 ml de 1,4-dioxano y 33 ml
de una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 M se agitó a
temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se acidificó
a pH 4 con una solución acuosa helada de ácido clorhídrico 4 M y se
extrajo con tres porciones de diclorometano. Las capas orgánicas
combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron
in vacuo para proporcionar 1.2 g de un sólido color blanco.
La trituración de etanol caliente y la filtración proporcionaron el
compuesto del título (0.54 g, 32%) como un sólido color blanco.
EM m/e (%): 278 (M-H^{+},
100).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se ha sintetizado en
rendimientos comparables de acuerdo con los siguientes
procedimientos de la bibliografía utilizando tolueno en lugar de
benceno para la formación del ácido
tio-benzoico:
a) T. Aoyama, T. Takido, M.
Kodomari, Synth.Comm. 2003, 33 (21),
3817;
b) D. H. Martyres, J. E. Baldwin,
R. M. Adlington, V. Lee, M. R. Probert, D. J.
Watkin, Tetrahedron 2001, 57, 4999;
c) G: M. Coppola, R. E. Damon, H.
Xu, Synlett 1995, 11, 1143.
EM m/e (%): 205 (M-H^{+},
100).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del éster etílico del ácido
2-oxo-ciclooctanocarboxílico (9.65
g, 47.2 mmol) en 33 ml de THF se agregó hidruro de sodio
(suspensión en aceite, 55%, 4.57 g, 104.8 mmol) a 0ºC. Después de la
agitación durante 30 minutos a 0ºC, se agregó
N-feniltrifluorometanosulfonimida (28.17 g, 78.8
mmol). El baño de agua helada se retiró y la mezcla de reacción se
agitó durante 2 días. El enfriamiento rápido con hielo fue seguido
por la concentración in vacuo para retirar el THF. El residuo
se diluyó con éter terc-butil-metílico y se
lavó con tres porciones de una solución acuosa de hidróxido de sodio
1 M. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato
de sodio. La concentración in vacuo proporcionó el compuesto
del título crudo con una pureza del 94% (15.41 g, 93%).
EM m/e (%): 285
([M-OCH_{2}CH_{3}]^{+}, 100).
A una mezcla del éster etílico del ácido
2-trifluorometanosulfoniloxi-1,2-dihidro-1-carboxílico
(10.35 g, 29.8 mmol), solución de yoduro de fenilzinc (0.5 M en
THF, 98.8 ml, 49.4 mmol) y 330 ml de THF se agregó
tetracis(trifenilfosfina)paladio (0) (2.08 g, 1.78
mmol) y cloruro de litio (1.27 g, 29.8 mmol) a temperatura ambiente.
Después de la agitación durante 27 horas, la reacción se enfrió
rápidamente con hielo. La mezcla se diluyó con éter
terc-butil-metílico y se lavó con una
solución acuosa de carbonato de sodio 2 M. La capa acuosa se extrajo
con dos porciones de éter
terc-butil-metílico. Las capas orgánicas
combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de
sodio y se concentraron in vacuo. La purificación del residuo
por medio de la cromatografía con evaporación instantánea
(heptano/acetato de etilo) 50:1) proporcionó el compuesto del título
como un aceite incoloro en una pureza del 90% (4.57 g, 54%).
EM m/e (%): 259 (M+H^{+}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del éster etílico del ácido
2-fenil-ciclooct-1-encarboxílico
(3.44 g, 9.02 mmol), 172 ml de 1,4-dioxano y 172 ml
de LiOH 1 M se calentó a reflujo durante 20 horas. Después del
enfriamiento a temperatura ambiente y la extracción de la mezcla de
reacción con dos porciones de éter
terc-butil-metílico (440 ml en total), las
capas orgánicas combinadas se extrajeron con una solución acuosa de
hidróxido de sodio 1 M (220 ml). Las capas acuosas combinadas se
enfriaron a 0ºC por medio de la adición de hielo (150 g) y se
acidificaron a pH 1 con una solución acuosa helada de ácido
clorhídrico 4 M (100 ml). La capa acuosa se extrajo con dos
porciones de 250 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas
combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre
sulfato de sodio y se concentraron in vacuo. La
cristalización del ácido crudo a partir de una mezcla de
n-heptano y acetato de etilo (13:1, 210 ml)
proporcionó el compuesto del título como cristales color blanquecino
(2.3 g, 75%).
EM m/e (%): 229 (M-H^{+},
100).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la trifenilfosfina (3.82 g,
14.6 mmol) en 70 ml de tetrahidrofurano se agregó azodicarboxilato
de dietilo (2.53 g, 14.6 mmol) a 0ºC. Después de 30 minutos se
agregaron subsecuentemente metanol (4.55 ml, 112.0 mmol) y una
solución del éster 1-terc-butílico del ácido
(3R,4R)-4-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1,3-dicarboxílico
(3.62 g, 11.2 mmol, 93.6% de ee) en 30 ml de tetrahidrofurano a
0-5ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 20
horas a temperatura ambiente. El enfriamiento rápido con agua fue
seguido por la extracción con éter
terc-butil-metílico (3 x 100 ml). Las capas
orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se
concentraron bajo presión reducida y se purificaron por medio de la
cromatografía con evaporación instantánea
(n-heptano/acetato de etilo) para proporcionar el
compuesto del título (3.55 g, 94%) como un aceite incoloro.
EM m/e (%): 338 (M+H^{+}, 28).
[\alpha]_{D} = +68.69 (c = 0.310,
CHCl_{3})
[\alpha]_{578} = +71.27 (c = 0.310,
CHCl_{3})
[\alpha]_{365} = +221.60 (c = 0.310,
CHCl_{3})
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del éster 3-metílico
del éster 1-terc-butílico del ácido
(+)-(3R,4R)-4-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1,3-dicarboxílico
(3.55 g, 10.5 mmol) y metóxido de sodio (1.14 g, 21.1 mmol) en 100
ml de tolueno anhidro se calentó a reflujo durante toda la noche.
Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de
reacción se enfrió rápidamente con agua y se concentró in
vacuo. El residuo se disolvió en una mezcla de 100 ml de
1,4-dioxano y 50 ml de una solución acuosa de
hidróxido de sodio 2 M. Después de la agitación a temperatura
ambiente durante 5 horas, la mezcla se diluyó con agua y se lavó
con dos porciones de éter
terc-butil-metílico. La capa acuosa se
enfrió a 0ºC, se acidificó a pH 1-2 con una solución
acuosa helada de ácido clorhídrico 1 M y se extrajo con tres
porciones de éter terc-butil-metílico. Las
capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se
concentraron in vacuo. La cromatografía en columna con
evaporación instantánea y la cristalización a partir de
heptano/acetato de etilo 9:1 (30 ml) proporcionaron el compuesto del
título como cristales color blanco (1.76 g, 52%, 97.5% de ee).
EM m/e (%): 322 (M-H^{+},
100).
[\alpha]_{D} = -0.650 (c = 0.154,
CHCl_{3})
\vskip1.000000\baselineskip
Columna
Chiralpak-OD-H, 25 cm*4.6 mm, 95% de
n-heptano + 5% de propanol con 0.1% de ácido
trifluoroacético, flujo 0.7 ml/minuto, 30ºC, volumen de inyección
0.001 ml, 210 nm. Tiempos de retención: (-)-ácido 9.5 minutos,
(+)-ácido 11.5 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
La configuración absoluta del compuesto del
título se asignó como (3S,4R) por medio de la
comparación de la rotación óptica y el tiempo de retención por
medio del análisis de HPLC en una columna
Chiralpak-OD-H con los valores de
una muestra del éster 1-terc-butílico del ácido
(-)-(3S,4R)-4-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1,3-dicarboxílico
el cual se derivó del éster metílico del ácido
(-)-(3S,4R)-4-(4-fluoro-fenil)-1-metil-piperidin-3-carboxílico
(preparado como se describe en el documento WO0129031) de la
siguiente manera:
Una solución del éster metílico del ácido
(-)-(3S,4R)-4-(4-fluoro-fenil)-1-metil-piperidin-3-carboxílico
(575 mg, 2.29 mmol) y cloroformiato de 1-cloroetilo
(393 mg, 2.75 mmol) en 5 ml de 1,2-dicloroetano se
calentó a reflujo durante 4 horas. Después del enfriamiento a
temperatura ambiente y la evaporación del solvente in vacuo,
el residuo se disolvió en 5 ml de metanol. La solución se calentó a
reflujo durante 1 hora, seguida por el enfriamiento a temperatura
ambiente y la concentración in vacuo. El residuo se disolvió
en 11.5 ml de una solución acuosa 2 M de ácido clorhídrico y se
calentó a reflujo durante toda la noche. Después del enfriamiento
de la mezcla de reacción a 0ºC en un baño de agua helada se
agregaron consecutivamente 2.8 ml de una solución acuosa al 32% de
hidróxido de sodio y una solución de dicarbonato de
di-terc-butilo (1.00 g, 4.58 mmol) en 15 ml de
1,4-dioxano. El baño de agua helada se retiró
después de que se completó la adición y la agitación continuó a
temperatura ambiente durante 4 horas. El pH de la mezcla de reacción
se ajustó a 8 por medio de la adición de una solución acuosa de
hidróxido de sodio 1 M. El lavado con dos porciones de éter
terc-butil-metílico fue seguido por la
extracción nuevamente de las capas orgánicas combinadas con una
solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M. Las capas acuosas
combinadas se enfriaron a 0ºC, se acidificaron a pH 1 con una
solución acuosa helada de ácido clorhídrico 4 M y se extrajeron con
tres porciones de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas
se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se
concentraron in vacuo para proporcionar el éster
1-terc-butílico del ácido
(-)-(3S,4R)-4-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1,3-dicarboxílico
(590 mg, 80%) con 93.8% de ee.
EM m/e (%): 322 (M-H^{+},
100).
[\alpha]_{D} = -0.867 (c = 0.462,
CHCl_{3}).
Claims (23)
1. Un proceso para la preparación de derivados
de ácido \beta-arilcarboxílico cíclico
enantioméricamente enriquecidos de la fórmula
en
donde
- X
- es -C(R)(R')-, -N(R'')-, -O-, -S(O)_{o}-, C(O)N(R''), -N(R'')C(O)- o -C(O)-;
R y R' son independientemente entre
sí hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7
átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxi de 1 a 7 átomos
de carbono, hidroxi o
-(CH_{2})_{P}-Ar;
- R''
- es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono sustituido por halógeno, -S(O)_{o}-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -S(O)_{o}-Ar, -S(O)_{o}-NRR', -(CH_{2})_{P}-Ar, -C(O)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -C(O)-Ar, -C(O)-NRR' o -C(O)O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono;
- Ar
- es arilo^{1} o heteroarilo^{1};
- n
- es 0, 1, 2 o 3;
- m
- es 0, 1, 2 o 3;
- o
- es 0, 1 o 2;
- p
- es 0, 1 o 2;
y sales correspondientes de los mismos
que comprende la hidrogenación enantioselectiva,
homogénea, catalítica de un compuesto de la fórmula (II)
en
donde
- X
- es -C(R)(R')-, -N(R'')-, -O-, -S(O)_{o}-, C(O)N(R''), -N(R'')C(O)- o -C(O)-;
R y R' son independientemente entre
sí hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7
átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxi de 1 a 7 átomos
de carbono, hidroxi o
-(CH_{2})_{P}-Ar;
- R''
- es hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono sustituido por haló-geno, -S(O)_{o}-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -S(O)_{o}-Ar, -S(O)_{o}-NRR', -(CH_{2})_{P}-Ar, -C(O)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -C(O)-Ar, -C(O)-NRR' o -C(O)O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono;
- Ar
- es arilo^{1} o heteroarilo^{1};
- n
- es 0, 1, 2 o 3;
- m
- es 0, 1, 2 o 3;
- o
- es 0, 1 o 2;
- p
- es 0, 1 o 2;
y sales correspondientes de los mismos
en presencia de un catalizador que comprende
en donde Z representa halógeno o el
grupo A-COO, A representa alquilo inferior,
arilo^{2}, alquilo inferior halogenado o arilo^{2} halogenado,
D representa un ligando de difosfina quiral, B representa un anión
no coordinador como se definiera anteriormente y L^{1} representa
un ligando neutro como se definiera anteriormente, p representa los
números 1 y 2, los ligandos pueden ser los mismos o diferentes, m
representa los números 1, 2 o
3,
o que comprende
en donde X es Cl^{-}, Br^{-} o
I^{-}, L es un ligando neutro, seleccionado del grupo que consiste
de etileno, propileno, cicloocteno, 1,3-hexadieno,
norbornadieno, 1,5-ciclo-octadieno,
benceno, hexametilbenceno, 1,3,5-trimetilbenceno,
p-cimeno, tetrahidrofurano, dimetilformamida,
acetonitrilo, benzonitrilo, acetona o
metanol,
A es un anión de un oxiácido o un ácido complejo
seleccionado del grupo que consiste de ClO_{4}, PF_{6},
BR_{4}, en donde R es halógeno o arilo, SbF_{6} o AsF_{6},
para producir el compuesto de la fórmula
(I).
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un proceso de conformidad con la
reivindicación 1, en donde el ligando de difosfina quiral se
caracteriza por las fórmulas (3), (4), (5), (6), (7), (8),
(9), (10), (11), (12), (13), (14), (15) o (16)
en
donde
- R^{4}
- es alquilo inferior;
- R^{5}
- es alquilo inferior;
- R^{6}
- es independientemente arilo^{2}, heteroarilo^{2}, cicloalquilo o alquilo inferior;
- R^{7}
- es N(alquilo inferior)_{2} o piperidinilo;
- R^{8}
- es alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi o alquilo inferior-C(O)O-;
R^{9} y R^{10} son
independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o
di(alquilo inferior)amino;
o
R^{8} y R^{9} los cuales están
unidos al mismo grupo fenilo o R^{9} y R^{10} los cuales están
unidos al mismo grupo fenilo, o ambos R^{8}, tomados juntos, son
-X-(CH_{2})_{n}-Y-, en donde X es -O- o
-C(O)O-, Y es -O- o -N(alquil inferior)- y n
es un número entero de 1 a 6 o un grupo CF_{2};
o
R^{8} y R^{9}, o R^{9} y
R^{10}, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos,
forman un anillo de naftilo, tetrahidronaftilo o
dibenzofurano;
R^{11} y R^{12} son
independientemente alquilo inferior, cicloalquilo, fenilo, naftilo o
heteroarilo, sustituidos por 0 a 7 sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo que consiste de alquilo inferior,
alcoxi inferior, di(alquil inferior)amino, morfolino,
fenilo y tri(alquil
inferior)sililo.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un proceso de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 o 2, en donde el catalizador tiene la
fórmula
en donde Z representa halógeno o el
grupo A-COO, A representa alquilo inferior,
arilo^{2}, alquilo inferior halogenado o arilo^{2} halogenado,
B representa un anión no coordinador como se definiera anteriormente
y L^{1} representa un ligando neutro como se definiera
anteriormente, p representa los números 1 y 2, m representa los
números 1, 2 o 3, los ligandos pueden ser los mismos o diferentes y
D representa un ligando de difosfina quiral, en donde la difosfina
quiral comprende las fórmulas (7), (9), (10) o (12) de conformidad
con la reivindicación
2.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un proceso de conformidad con la
reivindicación 3, en donde Z es CH_{3}COO, CF_{3}COO o
halogenuro.
5. Un proceso de conformidad con la
reivindicación 3, en donde la difosfina quiral se selecciona del
grupo que consiste de enantiómeros (R) y (S) de MeOBIPHEP, BIPHEMP,
TMBTP, 2-naftil)-MeOBIPHEP,
(6-MeO-2-naftil)-MeOBIPHEP,
2-(tienil)-MeOBIPHEP,
3,5-tBu-MeOBIPHEP, PHANEPHOS, BICP,
TriMeOBIPHEP, (R,R,S,S)-Mandyphos, BnOBIPHEP,
BenzoilBIPHEP, pTol-BIPHEMP, tButilCOOBIPHEP,
iPrOBIPHEP, p-fenil-MeOBIPHEP,
pAn-MeOBIPHEP, pTol-MeOBIPHEP,
3,5-Xil-MeOBIPHEP,
3,5-Xil-BIPHEMP, BINAP y
2-furil-MeOBIPHEP,
3,5-Xil-4-MeO-MeOBIPHEP,
2-furil-MeOBIPHEP o BITIANP.
6. Un proceso de conformidad con la
reivindicación 5, en donde la difosfina quiral es
(S)-(6-MeO-2-nafil)-MeOBIPHEP,
3,5-Xil-4-MeO-MeOBIPHEP,
(S)-2-furil-MeOBIPHEP
o BITIANP.
7. Un proceso de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6, en donde el catalizador se selecciona
del grupo que consiste de enantiómeros (R) y (S) de
[Ru(CH_{3}COO^{-})_{2}(TMBTP)],
[Ru(CF_{3}COO^{-})_{2}(TMBTP)],
[Ru(CH_{3}COO^{-})_{2}(2-naftil)-MeOBIPHEP)],
[Ru(CF_{3}COO^{-})_{2}(2-naftil)-MeOBIPHEP)],
[Ru(CH_{3}COO^{-})_{2}(6-MeO-2-naftil)-MeOBIPHEP)]
y
[Ru(CF_{3}COO^{-})_{2}(6-MeO-2-naftil)-MeOBIPHEP)].
8. Un proceso de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 7, en donde la hidrogenación catalítica se
lleva a cabo a una presión de 1 a 150 bares.
9. Un proceso de conformidad con la
reivindicación 8, en donde la hidrogenación catalítica se lleva a
cabo a una presión de 10 a 100 bares.
10. Un proceso de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 9, en donde la hidrogenación catalítica se
lleva a cabo a una temperatura de 10 a 100ºC.
11. Un proceso de conformidad con la
reivindicación 10, en donde la hidrogenación catalítica se lleva a
cabo a una temperatura de 20 a 80ºC.
12. Un proceso de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 11, en donde la hidrogenación catalítica
se lleva a cabo en presencia de una base.
13. Un proceso de conformidad con la
reivindicación 12, en donde la base se selecciona del grupo que
consiste de NEt_{3}, i-Pr_{2}NEt,
i-Pr_{2}NH, C_{6}H_{5}CH_{2}NH_{2},
1-fenil-bencilamina, (R) o
(S)), etilendiamina,
tetrametiletilen-diamina, NaOAc, NaOEt, NaOH o de
Bu_{4}NX, en donde X es F, Cl, Br o I.
14. Un proceso de conformidad con la
reivindicación 13, en donde la hidrogenación catalítica se lleva a
cabo en presencia de NEt_{3} o i-Pr_{2}Net.
15. Un proceso de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 14, en donde la hidrogenación catalítica
se lleva a cabo en un solvente.
16. Un proceso de conformidad con la
reivindicación 15, en donde la hidrogenación catalítica con un
catalizador de Ru se lleva a cabo con alcoholes, hidrocarburos,
hidrocarburos clorados, THF o agua, o con una mezcla de los
mismos.
17. Un proceso de conformidad con la
reivindicación 15, en donde la hidrogenación catalítica con un
catalizador de Rh se lleva a cabo con alcanoles, benceno, tolueno,
trifluorotolueno, diclorometano, dicloroetano, etilenglicol, DMF,
DMA, N-metilpirrolidinona, acetonitrilo o DMSO o con
una mezcla de los mismos.
18. Un proceso de conformidad con la
reivindicación 16, en donde la hidrogenación catalítica con un
catalizador de Ru se lleva a cabo en un solvente el cual es metanol
o etanol.
19. Un proceso de conformidad con la
reivindicación 15, en donde la concentración de solventes es
1-50% en peso.
20. Un proceso de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 19, en donde la relación de
substrato/catalizador (s/C) es 5:30000.
\vskip1.000000\baselineskip
21. Un proceso de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 20, en donde los compuestos de la fórmula
(I) son
ácidos
2-aril/heteroaril-ciclopentano-carboxílicos,
ácidos
4-aril/heteroaril-2,5-dihidro-1H-pirrolidin-3-carboxílicos,
ácidos
4-aril/heteroaril-tetrahidrofuran-3-carboxílicos,
ácidos
4-aril/heteroaril-tetrahidro-tiofen-3-carboxílicos,
ácidos
1,1-dioxo-4-aril/heteroaril-tetrahidro-1\lambda^{6}-tiofen-3-carboxílicos,
ácidos
1-oxo-4-aril/heteroaril-tetrahidro-1\lambda^{4}-tiopen-3-carboxílicos,
ácido
2-aril/heteroaril-ciclohexanocarboxílico,
ácidos
4-aril/heteroaril-piperidin-3-carboxílicos,
ácidos
5-aril/heteroaril-piperidin-4-carboxílicos,
ácidos
4-aril/heteroaril-tetrahidro-piran-3-carboxílicos,
ácidos
5-aril/heteroaril-tetrahidro-piran-4-carboxílicos,
ácidos
4-aril/heteroaril-tetrahidro-tiopiran-3-carboxílicos,
ácidos
5-aril/heteroaril-tetrahidro-tiopiran-4-carboxílicos,
ácidos
1,1-dioxo-4-aril/heteroaril-hexahidro-1\lambda^{6}-tiopiran-3-carboxílicos,
ácidos
1,1-dioxo-5-aril/heteroaril-hexahidro-1\lambda^{6}-tiopiran-4-carboxílicos,
ácidos
1-oxo-4-aril/heteroaril-hexahidro-1\lambda^{6}-tiopiran-3-carboxílicos,
ácido
2-fenil-cicloheptanocarboxílico,
ácido
2-fenil-ciclooctanocarboxílico y las
sales correspondientes de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
22. Los compuestos de la fórmula I de
conformidad con la reivindicación 1, cuyos compuestos son
éster 1-terc-butílico del ácido
(+)-(3R,4R)-4-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1,3-dicarboxílico
y
éster 1-terc-butílico del ácido
(-)-(3S,4S)-4-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1,3-dicarboxílico,
éster 1-terc-butílico del ácido
(-)-4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1,3-dicarboxílico
y
éster 1-terc-butílico del ácido
(+)-4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1,3-dicarboxílico,
éster 1-terc-butílico del ácido
(-)-4-o-tolil-piperidin-1,3-dicarboxílico
y
éster 1-terc-butílico del ácido
(+)-4-o-tolil-piperidin-1,3-dicarboxílico,
éster 1-terc-butílico del ácido
(+)-4-(3-metoxi-fenil)-piperidin-1,3-dicarboxílico,
éster 1-terc-butílico del ácido
(+)-4-fenil-piperidin-1,3-dicarboxílico
y
éster 1-terc-butílico del ácido
(-)-4-fenil-piperidin-1,3-dicarboxílico
éster 1-terc-butílico del ácido
(+)-3-fenil-piperidin-1,4-dicarboxílico
y
éster 1-terc-butílico del ácido
(-)-3-fenil-piperidin-1,4-dicarboxílico,
ácido
(-)-2-fenil-ciclopentanocarboxílico
y
ácido
(+)-2-fenil-ciclopentanocarboxílico,
éster 1-terc-butílico del ácido
(+)-(3R,4R)-4-(fenil)-pirrolidin-1,3-dicarboxílico
y
éster 1-terc-butílico del ácido
(-)-(3S,4S)-4-(fenil)-pirrolidin-1,3-dicarboxílico,
éster 1-terc-butílico del ácido
(-)-4-(4-cloro-fenil)-pirrolidin-1,3-dicarboxílico
y
éster 1-terc-butílico del ácido
(+)-4-(4-cloro-fenil)-pirrolidin-1,3-dicarboxílico,
éster 1-terc-butílico del ácido
(+)-4-(3-fluoro-fenil)-pirrolidin-1,3-dicarboxílico
y
éster 1-terc-butílico del ácido
(-)-4-(3-fluoro-fenil)-pirrolidin-1,3-dicarboxílico,
ácido
(3R,4R)-1-bencil-4-fenil-pirrolidin-3-carboxílico
y
ácido
(3RS,4RS)-1-bencil-4-fenil-pirrolidin-3-carboxílico,
ácido
(-)-2-fenil-ciclooctanocarboxílico,
ácido
(+)-4-fenil-tetrahidro-tiofen-3-carboxílico
y
ácido
(-)-4-fenil-tetrahidro-tiofen-3-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
23. Un proceso de conformidad con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 20, en donde los compuestos de partida de
la fórmula (II) son
ácidos
2-aril/heteroaril-ciclopent-1-en-carboxílicos,
ácidos
4-aril/heteroaril-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-carboxílicos,
ácidos
4-aril/heteroaril-2,5-dihidro-furan-3-carboxílicos,
ácidos
4-aril/heteroaril-2,5-dihidro-tiofen-3-carboxílicos,
ácidos
1,1-dioxo-4-aril-2,5-dihidro-1H-1\lambda^{6}-tiofen-3-carboxílicos,
ácido
2-aril/heteroaril-ciclohexil-1-en-carboxílico,
ácidos
4-aril/heteroaril-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-carboxílicos,
ácidos
5-aril/heteroaril-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-carboxílicos,
ácidos
4-aril/heteroaril-5,6-dihidro-2H-piran-3-carboxílicos,
ácidos
5-aril/heteroaril-3,6-dihidro-2H-piran-4-carboxílicos,
ácidos
4-aril/heteroaril-5,6-dihidro-2H-tiopiran-3-carboxílicos,
ácidos
5-aril/heteroaril-3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-carboxílicos,
ácidos
1,1-dioxo-4-aril/heteroaril-1,2,5,6-tetrahidro-1\lambda^{6}-tiopiran-3-carboxílicos,
ácidos
1,1-dioxo-5-aril/heteroaril-1,2,3,6-tetrahidro-1\lambda^{6}-tiopiran-4-carboxílicos,
ácidos
1-oxo-4-aril/heteroaril-1,2,5,6-tetrahidro-1\lambda^{4}-tiopiran-3-carboxílicos,
ácidos
1-oxo-4-aril/heteroaril-2,5-dihidro-1H-1\lambda^{4}-tiofen-3-carboxílicos,
ácido
2-fenil-ciclohept-1-encarboxílico,
ácido
2-fenil-ciclooct-1-encarboxílico
y las sales correspondientes de los mismos.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP06112171 | 2006-04-03 | ||
| EP06112171 | 2006-04-03 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2335710T3 true ES2335710T3 (es) | 2010-03-31 |
Family
ID=36992822
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES07727328T Active ES2335710T3 (es) | 2006-04-03 | 2007-03-26 | Proceso para preparar acidos beta-aril o heteroaril carboxi-licos ciclicos enantiomericamente enriquecidos. |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20070232653A1 (es) |
| EP (1) | EP2029541B1 (es) |
| JP (1) | JP5038392B2 (es) |
| KR (1) | KR101087805B1 (es) |
| CN (1) | CN101460461B (es) |
| AT (1) | ATE453622T1 (es) |
| AU (1) | AU2007233814B2 (es) |
| BR (1) | BRPI0709880A2 (es) |
| CA (1) | CA2648246C (es) |
| DE (1) | DE602007004111D1 (es) |
| ES (1) | ES2335710T3 (es) |
| IL (1) | IL194219A (es) |
| MX (1) | MX2008012566A (es) |
| TW (1) | TWI356820B (es) |
| WO (1) | WO2007113155A1 (es) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2678662A1 (en) | 2007-02-20 | 2008-08-28 | Solvias Ag | Bis (ferrocenylphosphino) ferrocene ligands used in asymmetric hydrogenation reactions |
| CN102245570A (zh) | 2008-12-16 | 2011-11-16 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 制备吡咯烷-3-甲酸类的方法 |
| RU2512285C2 (ru) * | 2008-12-18 | 2014-04-10 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Способ синтеза производных амино-метилтетралина |
| JP6551922B2 (ja) * | 2015-04-13 | 2019-07-31 | 国立大学法人名古屋大学 | カルボン酸化合物の水素化によるアルコールの製造方法、及び該製造方法に用いるルテニウム錯体 |
| US11524964B2 (en) | 2015-10-16 | 2022-12-13 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
| EP4219503A1 (en) | 2015-10-16 | 2023-08-02 | AbbVie Inc. | Crytalline l-maleate of (3s,4r)-3-ethyl-4-(3h-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide |
| US10550126B2 (en) | 2015-10-16 | 2020-02-04 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-A]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
| US11780848B2 (en) | 2015-10-16 | 2023-10-10 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1- carboxamide and solid state forms thereof |
| US11512092B2 (en) | 2015-10-16 | 2022-11-29 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
| US11365198B2 (en) | 2015-10-16 | 2022-06-21 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
| US11053188B2 (en) * | 2017-11-16 | 2021-07-06 | Syngenta Participations Ag | Process for the preparation of enantiomerically and diastereomerically enriched cyclobutane amines and amides |
| CN113185440B (zh) * | 2021-05-13 | 2022-04-29 | 南京德克瑞医药化工有限公司 | 一种医药中间体n-boc-3-吡咯啉的制备方法 |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3004058A (en) * | 1954-09-21 | 1961-10-10 | Callery Chemical Co | Separation of trimethyl borate from the trimethyl borate-methanol azeotrope |
| DK350383A (da) * | 1982-08-27 | 1984-02-28 | Hoffmann La Roche | Phosphorforbindelser |
| EP0190496A3 (en) * | 1984-12-13 | 1987-05-27 | Beecham Group Plc | Piperidine derivatives having a gastro-intestinal activity |
| DK0398132T3 (da) * | 1989-05-18 | 1995-12-18 | Hoffmann La Roche | Phosphorforbindelser |
| WO1992016535A1 (de) * | 1991-03-15 | 1992-10-01 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Diphosphonsaure derivate als zwischenprodukte in der herstellung von diphosphinliganden |
| US5721251A (en) * | 1993-12-10 | 1998-02-24 | Merck & Co., Inc. | Piperidine, pyrrolidine and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone |
| FR2722194B1 (fr) * | 1994-07-06 | 1996-08-23 | Adir | Nouveaux derives de benzopyrane, leur procede de preparation et les compositions pharmacuetiques qui les contiennent |
| JPH0873400A (ja) * | 1994-09-01 | 1996-03-19 | Sumitomo Chem Co Ltd | 光学活性シクロプロパンカルボン酸誘導体の製造法 |
| US5804578A (en) * | 1996-04-03 | 1998-09-08 | Merck & Co., Inc. | Piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone |
| US5891882A (en) * | 1996-12-06 | 1999-04-06 | Abbott Laboratories | Benzopyranopyrrole and benzopyranopyridine α-1 adenergic compounds |
| US6545165B1 (en) * | 2000-02-04 | 2003-04-08 | Roche Colorado Corporation | Synthesis of 3,6-dialkyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-pyran-2-one |
| FR2812638B1 (fr) * | 2000-08-03 | 2003-04-25 | Ppg Sipsy | Utilisation de diphosphines chirales comme ligands optiquement actifs pour la preparation de complexes diphosphino-metalliques, les complexes ainsi obtenus et les procedes de catalyse asymetrique les mettant en oeuvre |
| US7262303B2 (en) * | 2003-09-29 | 2007-08-28 | Hoffman-La Roche Inc. | Process for the production of chiral propionic acid derivatives |
| CA2552965A1 (en) * | 2004-01-14 | 2005-07-28 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Carboxamide derivative and use thereof |
| US7138423B2 (en) * | 2004-07-20 | 2006-11-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Arylpyrrolidine derivatives as NK-1 /SSRI antagonists |
| GB0510810D0 (en) * | 2005-05-26 | 2005-06-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
| EP1910322B1 (en) * | 2005-07-29 | 2012-09-05 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Novel deuterated benzo [d][1,3]-dioxol derivatives as serotonin reuptake inhibitors |
-
2007
- 2007-03-26 ES ES07727328T patent/ES2335710T3/es active Active
- 2007-03-26 CA CA2648246A patent/CA2648246C/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-03-26 JP JP2009503527A patent/JP5038392B2/ja active Active
- 2007-03-26 KR KR1020087024080A patent/KR101087805B1/ko active IP Right Grant
- 2007-03-26 EP EP07727328A patent/EP2029541B1/en active Active
- 2007-03-26 BR BRPI0709880-4A patent/BRPI0709880A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2007-03-26 MX MX2008012566A patent/MX2008012566A/es active IP Right Grant
- 2007-03-26 AT AT07727328T patent/ATE453622T1/de active
- 2007-03-26 CN CN200780020500XA patent/CN101460461B/zh active Active
- 2007-03-26 AU AU2007233814A patent/AU2007233814B2/en not_active Ceased
- 2007-03-26 WO PCT/EP2007/052855 patent/WO2007113155A1/en active Application Filing
- 2007-03-26 DE DE602007004111T patent/DE602007004111D1/de active Active
- 2007-03-30 US US11/731,191 patent/US20070232653A1/en not_active Abandoned
- 2007-03-30 TW TW096111454A patent/TWI356820B/zh not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-09-18 IL IL194219A patent/IL194219A/en not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-01-11 US US13/004,478 patent/US20110105758A1/en not_active Abandoned
-
2013
- 2013-05-17 US US13/897,087 patent/US20130253201A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2007233814A1 (en) | 2007-10-11 |
| BRPI0709880A2 (pt) | 2011-07-26 |
| TW200806628A (en) | 2008-02-01 |
| TWI356820B (en) | 2012-01-21 |
| EP2029541B1 (en) | 2009-12-30 |
| EP2029541A1 (en) | 2009-03-04 |
| KR101087805B1 (ko) | 2011-11-29 |
| KR20080100283A (ko) | 2008-11-14 |
| WO2007113155A1 (en) | 2007-10-11 |
| DE602007004111D1 (de) | 2010-02-11 |
| CA2648246C (en) | 2014-02-18 |
| IL194219A (en) | 2012-06-28 |
| US20110105758A1 (en) | 2011-05-05 |
| ATE453622T1 (de) | 2010-01-15 |
| US20130253201A1 (en) | 2013-09-26 |
| CN101460461A (zh) | 2009-06-17 |
| JP5038392B2 (ja) | 2012-10-03 |
| MX2008012566A (es) | 2008-10-10 |
| US20070232653A1 (en) | 2007-10-04 |
| CN101460461B (zh) | 2012-10-03 |
| AU2007233814B2 (en) | 2012-08-16 |
| JP2009532410A (ja) | 2009-09-10 |
| CA2648246A1 (en) | 2007-10-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2335710T3 (es) | Proceso para preparar acidos beta-aril o heteroaril carboxi-licos ciclicos enantiomericamente enriquecidos. | |
| KR102606188B1 (ko) | 피롤리딘 화합물을 제조하기 위한 공정 | |
| Grigg et al. | Pd-catalysed carbonylations: versatile technology for discovery and process chemists | |
| ES2641313T3 (es) | Compuesto de ligando espiro-piridilamidofosfina quiral, procedimiento de síntesis para el mismo y aplicación del mismo | |
| EP2381772B1 (en) | Process and intermediates for the preparation of n-acylated-4-aryl beta-amino acid derivatives | |
| WO2006065826A2 (en) | Process to chiral beta amino acid derivatives by asymmetric hydrogenation | |
| JP2007531795A (ja) | エナンチオマーに富んだβアミノ酸誘導体の調製方法 | |
| WO2006081151A1 (en) | Process to chiral beta amino acid derivatives by asymmetric hydrogenation | |
| WO2008155338A2 (en) | Organic compounds | |
| Makino et al. | Direct anti-selective asymmetric hydrogenation of α-amino-β-keto esters through dynamic kinetic resolution using Ru-axially chiral phosphine catalysts—stereoselective synthesis of anti-β-hydroxy-α-amino acids | |
| KR100939347B1 (ko) | 광학적으로 순수한 (ｓ)-3-히드록시 피롤리딘의 제조방법 | |
| KR102244415B1 (ko) | 키랄 피롤리딘-2-일-메탄올 유도체의 제조 방법 | |
| Barrios Rivera | Asymmetric transfer hydrogenation using Ru (II) complexes of heterocyclic TsDPEN ligands | |
| WO2006057904A1 (en) | Stereoselective preparation of 4-aryl piperidine amides by asymmetric hydrogenation of a prochiral enamide and intermediates of this process | |
| US7015320B2 (en) | Process for the manufacture of optically active 3-substituted lactams by asymmetric hydrogenation of 3-alkylidenelactams | |
| CN103787950A (zh) | 一种脯氨酸衍生物的制备方法 | |
| KR100574343B1 (ko) | 입체선택적 4-하이드록시-2-피페리디논의 제조방법 | |
| JP4855446B2 (ja) | 光学的に純粋な（ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンの製造方法 | |
| McCormick | Synthesis and Diversification of Bridged N-Heterocycles via Sequential Transition Metal-Catalyzed Reactions | |
| Escribano Cuesta et al. | Approach Toward the Total Synthesis of Lundurines | |
| 홍석창 | A novel synthetic method for chiral α, α-dialkylmalonate via phase-transfer catalytic alkylation and its application to total synthesis of (–)-horsfiline | |
| Zhong | Amine promoted asymmetric cascade synthesis of highly functionalized heterocycles | |
| WO2010048138A1 (en) | Synthesis of intermediates useful for the production of certain cgrp inhibitors and intermediates used in such synthesis |