ES2641313T3 - Compuesto de ligando espiro-piridilamidofosfina quiral, procedimiento de síntesis para el mismo y aplicación del mismo - Google Patents

Compuesto de ligando espiro-piridilamidofosfina quiral, procedimiento de síntesis para el mismo y aplicación del mismo Download PDF

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Abstract

Compuesto de espiro-piridilamidofosfina quiral que tiene la estructura de fórmula (I), o un racemato o isómero óptico del mismo, o una sal catalíticamente aceptable del mismo, en la que R1 es hidrocarbilo de cadena C1-C8 o hidrocarbilo cíclico saturado o cicloalquenilo, fenilo, fenilo sustituido, 1-naftilo, 2-naftilo, piridilo, furilo o tienilo, y el sustituyente en dicho fenilo sustituido es halógeno, alcoxi o hidrocarbilo C1-C8, con una cantidad de sustituyente de 1-5; R2, R3, R4 y R5 son H, alcoxi o alquilo C1-C8, fenilo, fenilo sustituido, 1-naftilo, 2-naftilo, piridilo, furilo o tienilo, y el sustituyente en dicho fenilo sustituido es alcoxi o alquilo C1-10 C8, con una cantidad de sustituyente de 1-5, o R2 y R3, R4 y R5 se incorporan en un anillo aromático o anillo alifático C3-C7, respectivamente; R2, R3, R4 y R5 pueden ser iguales o diferentes; R6, R7 son H, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, grupo amido alifático C1-C8, y n>=0-3; o cuando n>=2, dos grupos R6 adyacentes o dos grupos R7 adyacentes se pueden incorporar en un anillo aromático o anillo alifático C3-C7, y R6, R7 pueden ser iguales o diferentes; R8, R9 son H, halógeno, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, fenilo, fenilo sustituido, 1-naftilo, 2-naftilo, piridilo, furilo o tienilo, y el sustituyente en dicho fenilo sustituido es halógeno, alcoxi o alquilo C1-C8, con una cantidad de sustituyente de 1- 5, y m >= 0-3; o cuando m >= 2, los grupos R9 adyacentes o R8 y R9 se pueden incorporar en un anillo aromático o anillo alifático C3-C7, y R8, R9 pueden ser iguales o diferentes; R10 es H, alquilo C1-C8, fenilo, fenilo sustituido, 1-naftilo, 2-naftilo, piridilo, furilo o tienilo, y el sustituyente en dicho fenilo sustituido es alcoxi o hidrocarbilo C1-C8, con una cantidad de sustituyente de 1-5.

Description

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DESCRIPCION
Compuesto de ligando espiro-piridilamidofosfina quiral, procedimiento de smtesis para el mismo y aplicacion del mismo
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a un compuesto de ligando espiro-piridilamidofosfina quiral, procedimiento de smtesis para el mismo y aplicacion del mismo. Dicho compuesto de espiro-amidofosfina quiral se puede usar en una reaccion organica asimetrica como un ligando quiral. La presente invencion proporciona ademas un procedimiento para preparar el ligando espiro-piridilamidofosfina novedoso, que se usa en la reaccion de hidrogenacion asimetrica de compuestos carbomlicos para preparar compuestos de actividad optica.
Antecedentes de la invencion
En reacciones de smtesis organica, el ligando fosfina-nitrogeno quiral del grupo de coordinacion que contiene amido es uno de los ligandos quirales mas importantes. Dichos ligandos fosfina-nitrogeno quirales pueden coordinarse con muchos metales de transicion para formar catalizadores quirales que son de gran utilidad en la reaccion catalttica asimetrica. En la actualidad, dichos catalizadores de metal de transicion del ligando fosfina-nitrogeno quiral que contiene grupo de coordinacion amido han mostrado actividad de reaccion y enantioselectividad excelentes en un gran numero de reacciones cataltticas asimetricas (Amoroso, D.; Graham, T. W.; Guo, R.; Tsang, C.-W.; Abdur- Rashid, K. Aldrich. Chimica. Acta. 2008, 41, 15).
Mas recientemente, debido al desarrollo de catalizadores de rutenio-difosfina/diamina quirales altamente eficaces por Noyori et al. (A) Ohkuma, T., Ooka, H., Hashiguchi, S., Ikariya, T., Noyori, R. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 2675; (b) Ohkuma, T.; Koizumi, M.; Doucet, H.; Pham, T.; Kozawa, M.; Murata, K.; Katayama, E.; Yokozawa, T.; Ikariya, T.; Noyori, R. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 13529), se ha logrado una actividad catalttica y enantioselectividad extremadamente altas en la reaccion de hidrogenacion asimetrica de cetonas no funcionalizadas, lo que era bastante difmil en el pasado, dando como resultado una especial atencion a dichos catalizadores quirales. Aunque se han alcanzado enantioselectividad (>99 % ee) y actividad de reaccion (S/C>100.000) bastante altas en una serie de hidrogenaciones cataltticas asimetricas de cetonas aromaticas, cetonas aromaticas heterodclicas, cetonas a,p-insaturadas mediante dichos catalizadores quirales, solo se puede obtener un resultado excelente si el efecto quiral y estereoscopico del ligando difosfina y ligando diamina quirales estan exactamente igualados. Por lo tanto, en los ultimos anos, la investigacion se ha centrado en el ligando amidofosfina quiral que contiene el grupo amido, que contiene especialmente un atomo de hidrogeno en el atomo de nitrogeno, con ventajas tales como smtesis simple, coordinacion flexible y que tiene las caractensticas de ligando fosfina y ligando amido quirales.
Se ha informado de una serie de ligandos amidofosfina que contienen grupo de coordinacion NH2 por Morris et al. de la Universidad de Toronto, Canada en alrededor de 2004, y se ha conseguido una mejor hidrogenacion mediante los complejos de rutenio con estos ligandos quirales en la hidrogenacion catalttica asimetrica de cetonas, imidas, etc. ((a) Abdur-Rashid, K.; Guo, R.; Lough, A. J.; Morris, R. H.; Song, D. Adv. Synth. Catal. 2005, 347, 571; (b) Guo, R.; Lough, A. J.; Morris, R. H.; Song, D. Organometallics, 2004, 23, 5524; (c) Guo, R.; Morris, R. H.; Song, D. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 516). Se ha informado por el equipo de Chen de la Universidad de Liverpool, R.U., que se ha logrado una enantioselectividad moderada (<79 % ee) en la reaccion de hidrogenacion catalttica asimetrica de arilalquilcetonas catalizadas mediante el complejo de rutenio con ligando amidofosfina quiral que tiene esqueleto de ferroceno (Chen, W.; Mbafor, W.; Roberts, S. M.; Whittall, J. Tetrahedron: Asymmetry, 2006, 17, 1161). Tambien se ha informado por el equipo de Dahlenburg de la Universidad de Erlangen-Nuremberg, Alemania, que se obtuvo un valor de ee moderado en la reaccion de hidrogenacion de cetonas simple catalizada por complejo de iridio y rodio con ligando amidofosfina quiral derivado de p-amidoalcoholes ((a) Dahlenburg, L. Gotz, R. Eur. J. Inorg. Chem. 2004, 888; (b) Dahlenburg, L.; Gotz, R. Inorg. Chem. Commun. 2003, 6, 443). Sin embargo, la enantioselectividad de estos catalizadores quirales informados de los ligandos amidofosfina quirales en la hidrogenacion catalttica asimetrica de cetonas simples es muy inferior a los catalizadores de rutenio-difosfina/diamina quirales desarrollados por Noyori et al.
Recientemente, se han disenado y sintetizado una serie de ligandos espiro-amidofosfina quirales bidentados que contienen grupo amido aromatico por nuestro equipo (Jian-Bo Xie, Jian-Hua Xie, Xiao-Yan Liu, Wei-Ling Kong, Shen Li, Qi-Lin Zhou, J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 4538; Qi-Lin Zhou, Jian-Hua Xie, Jian-Bo Xie, Li-Xin Wang, documento CN 101671365A). Se han logrado actividad de reaccion y enantioselectividad mejores en la hidrogenacion catalttica asimetrica de cetonas a,p-insaturadas que tienen doble enlace exodclico mediante los catalizadores de iridio con dichos ligandos amidofosfina quirales en comparacion con el catalizador de rutenio- difosfina/diamina quiral; se ha observado tambien un rendimiento excelente en la hidrogenacion catalttica asimetrica de arilalquilcetonas simples. Sin embargo, para este catalizador, el numero de conversion es todavfa relativamente bajo; aunque su numero de conversion (la proporcion de sustrato con respecto a catalizador) en la reaccion de hidrogenacion catalttica de cetonas simples y cetonas a,p-insaturadas es mucho mayor que la de otros catalizadores quirales, el valor maximo es solo de 10.000, lo que todavfa necesita mejorarse adicionalmente.
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En el campo de la reaccion de hidrogenacion catalttica asimetrica, solo hay unos pocos catalizadores quirales desarrollados con una eficacia verdaderamente alta. El desarrollo de ligando quiral altamente eficaz con smtesis simple y coordinacion flexible as^ como de su catalizador sigue siendo difmil y desafiante en el area de catalisis asimetrica.
Descripcion de la invencion
El objetivo de la presente invencion es proporcionar un compuesto de ligando espiro-piridilamidofosfina quiral novedoso, el procedimiento de smtesis para el mismo y la aplicacion del mismo, y el compuesto de espiro- piridilamidofosfina quiral se puede usar como un ligando quiral en la reaccion de hidrogenacion catalftica asimetrica catalizada por iridio de compuestos carbomlicos, es decir, se han logrado rendimiento (>90 %) y enantioselectividad (de hasta un 99,9 % ee) extremadamente altos en la reaccion de hidrogenacion asimetrica catalizada por iridio de compuestos carbomlicos que incluyen arilalquilcetonas, cetenas y cetoesteres.
La reaccion tiene una actividad muy alta, en la que la cantidad de catalizador usado se puede reducir a un 0,0001 % mol. El procedimiento de smtesis en la presente invencion es simple y tiene un alto rendimiento; y el compuesto de espiro-piridilamidofosfina quiral resultante es un ligando quiral muy eficaz.
El ligando espiro-piridilamidofosfina quiral proporcionado en el presente documento es un compuesto que tiene una estructura de formula (I),
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0 un racemato o isomero optico del mismo, o una sal catalfticamente aceptable del mismo,
en la que R1 es hidrocarbilo de cadena C1-C8 o hidrocarbilo dclico saturado o cicloalquenilo, fenilo, fenilo sustituido,
1 -naftilo, 2-naftilo, piridilo, furilo o tienilo, y el sustituyente en dicho fenilo sustituido es halogeno, alcoxi o alquilo C1- C8, con una cantidad de sustituyente de 1-5,
R2, R3, R4 y R5 son H, alcoxi o alquilo C1-C8, fenilo, fenilo sustituido, 1 -naftilo, 2-naftilo, piridilo, furilo o tienilo, y el sustituyente en dicho fenilo sustituido es hidrocarbilo C1-C8, alcoxi, con una cantidad de sustituyente de 1-5,
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o R -R , R -R se incorporan en un anillo aromatico, anillo alifatico C3-C7; R , R , diferentes;
R4 y R5 pueden ser iguales o
R6, R7 se seleccionan del grupo que consiste en H, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, grupo amido alifatico C1-C8, y n=0-3; o cuando n > 2, dos grupos R6 adyacentes o dos grupos R7 adyacentes se pueden incorporar en un anillo aromatico o anillo alifatico C3-C7, y R6, R7 pueden ser iguales o diferentes;
R8, R9 son H, halogeno, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, fenilo, fenilo sustituido, 1 -naftilo, 2-naftilo, piridilo, furilo o tienilo, y el sustituyente en dicho fenilo sustituido es halogeno, alquilo C1-C8, alcoxi, con una cantidad de sustituyente de 15, y m = 0-3; o cuando m > 2, los grupos R9 adyacentes o R8 y R9 se pueden incorporar en un anillo aromatico o anillo alifatico C3-C7, y R8, R9 pueden ser iguales o diferentes;
R10 es H, alquilo C1-C8, fenilo, fenilo sustituido, 1 -naftilo, 2-naftilo, piridilo, furilo o tienilo, y el sustituyente en dicho fenilo sustituido es alquilo C1-C8, alcoxi, con una cantidad de sustituyente de 1-5;
Preferentemente, en la formula estructural (I) del compuesto descrito en el presente documento, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R10 son H simultaneamente, y R1 es fenilo o fenilo sustituido, y el sustituyente en dicho fenilo sustituido es halogeno, hidrocarbilo y alcoxi C1-C8, con una cantidad de sustituyente de 1-5; R9 es H, halogeno, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, fenilo, fenilo sustituido, 1 -naftilo, 2-naftilo, piridilo, furilo o tienilo, y el sustituyente en dicho fenilo sustituido es halogeno, alcoxi o alquilo C1-C8, con una cantidad de sustituyente de 1-5, y m = 0-3; o cuando m> 2,
los grupos R9 adyacentes se pueden incorporar en el anillo aromatico o anillo alifatico C3-C7.
La presente invencion proporciona ademas, espedficamente, compuestos tfpicos de ligando espiro- piridilamidofosfina quiral que tienen las estructuras siguientes, o racemato o isomero optico de los mismos, o sal
cataltticamente aceptabls de los mismos:
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imagen7
imagen8
l-8u
La presente invencion proporciona ademas los procedimientos de smtesis para dicho compuesto de espiro- piridilamidofosfina quiral, que se caracterizan por la preparacion a traves de las siguientes reacciones usando el 5 compuesto racemico u opticamente activo 7-diaril/alquilfosfino-7'-amino-1,1'-espiro-dihidroindeno mostrado como formula (II) que tiene un esqueleto de espiro-dihidroindeno quiral como material de partida:
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alquilacion
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en la que R1-R10 y los valores de n y m se definen como en la reivindicacion 1,
en los que se sintetiza el compuesto racemico u opticamente activo 7-diaril/alquilfosfino-7'-amino-1,1'-espiro- dihidroindeno de formula (II) mediante el procedimiento de acuerdo con las referencias (Jian-Bo Xie, Jian-Hua Xie, Xiao-Yan Liu, Wei-Ling Kong, Shen Li, Qi-Lin Zhou, J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 4538; Qi-Lin Zhou, Jian-Hua Xie, Jian-Bo Xie, Li-Xin Wang, documento CN 101671365A).
El procedimiento de smtesis espedfico para el compuesto de espiro-piridilamidofosfina I quiral se describe como a continuacion:
Etapa 1:
Procedimiento de smtesis 1: se hace reaccionar 7-diaril/alquilfosfino-7'-amino-1,1'-espiro-dihidroindeno racemico u opticamente activo que tiene la estructura de formula (II) con piridona o piridilaldehndo sustituido en un reactor durante 2-24 horas en presencia de disolvente organico y agente reductor para obtener el compuesto de espiro- piridilamidofosfina I con un atomo de hidrogeno en el atomo de nitrogeno correspondiente (R10 = H); la proporcion molar entre dicho 7-diaril/alquilfosfino-7'-amino-1,1'-espiro-dihidroindeno II racemico u opticamente activo de formula (II), piridilaldehndo y agente reductor esta en el intervalo de 1:1-5:1-10; y la temperatura de reaccion es de 0-120 °C.
Procedimiento de smtesis 2: se hace reaccionar inicialmente 7-diaril/alquilfosfino-7'-amino-1,1'-espiro-dihidroindeno racemico u opticamente activo que tiene la estructura de formula (II) con cloruro de formilo-piridina en un reactor en presencia de disolvente organico y alcali, para obtener un compuesto acilado correspondiente, seguido de reduccion con un agente reductor para obtener el compuesto de espiro-piridilamidofosfina I con un atomo de hidrogeno en el atomo de nitrogeno correspondiente (R10 = H); en la reaccion de acilacion, la proporcion molar entre dicho 7- diaril/alquilfosfino-7'-amino-1,1'-espiro-dihidroindeno II racemico u opticamente activo, cloruro de formilo-piridina y alcali esta en el intervalo de 1:1-5:1-10; y la temperatura de reaccion es de 0-100 °C. Durante la reaccion de reduccion, la proporcion molar del compuesto acilado resultante con respecto al agente reductor esta en el intervalo de 1:1-10, y la temperatura de reaccion es desde -20 a 100 °C.
Procedimiento de smtesis 3: se hace reaccionar inicialmente 7-diaril/alquilfosfino-7'-amino-1,1'-espiro-dihidroindeno racemico u opticamente activo que tiene la estructura de formula (II) con acido formico-piridina en un reactor en presencia de disolvente organico, alcali y reactivo activador de carboxilo para obtener un compuesto acilado correspondiente, seguido de reduccion con un agente reductor para obtener el compuesto de espiro- piridilamidofosfina I con un atomo de hidrogeno en el atomo de nitrogeno correspondiente (R10 = H); en la reaccion de acilacion, la proporcion molar entre dicho 7-diaril/alquilfosfino-7'-amino-1,1'-espiro-dihidroindeno II racemico u opticamente activo, acido formico-piridina y reactivo activador esta en el intervalo de 1:1-5:1-10, y la temperatura de reaccion es desde -30 a 100 °C; en la reaccion de reduccion, la proporcion molar del compuesto acilado resultante con respecto al agente reductor esta en el intervalo de 1:1-10, y la temperatura de reaccion es desde -20 a 100 °C.
Etapa 2: de acuerdo con el procedimiento o etapa de smtesis mencionado anteriormente, usando el compuesto de espiro-piridilamidofosfina I resultante con un atomo de hidrogeno contenido en el atomo de nitrogeno (R10 = H) como material de partida, se puede sintetizar el compuesto de espiro-piridilamidofosfina I sin atomo de hidrogeno en el atomo de nitrogeno (R101 H) reemplazando el piridilaldelmdo, el cloruro de formilo-piridina, el acido formico-piridina descritos anteriormente con aldehfdo graso o aldehfdo aromatico, cloruro de acilo y acido carboxflico.
En el procedimiento de smtesis anterior, la formula molecular de dicho piridilaldeh^do sustituido, piridona, cloruro de formilo-piridina, acido formico-piridina y el aldehfdo graso o el aldehfdo aromatico, cloruro de acilo, acido carboxflico estan definidos por el R8-R10 en la formula (I) y los valores de m. Dicho disolvente organico puede ser uno cualquiera de metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, tetrahidrofurano, tolueno, xileno, eter metil terc-butilico, eter dietflico, dioxano, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfoxido, o cualquier mezcla de los mismos; dicho agente reductor puede ser hidruro de litio y aluminio, borohidruro de sodio, triacetilborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio; dicho alcali es una base organica o una base inorganica, en la que dicha base organica puede ser piridina, trietilamina, tributilamina, N-metilmorfolina o N,N-dietilisopropilamina; dicha base inorganica puede ser hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, carbonato de sodio o carbonato de potasio; dicho reactivo activador de carboxilo es cloroformiato de etilo, cloroformiato de isopropilo, N,N'-diciclohexilcarbodiimida o carbonildiimidazol.
El compuesto de espiro-piridilamidofosfina quiral de acuerdo con la presente invencion se puede usar en la reaccion catalftica asimetrica como un ligando quiral, en la que se pueden formar complejos de metal de transicion correspondientes mediante el compuesto como ligando quiral junto con el precursor metalico de metales de transicion tales como rodio, rutenio, iridio, paladio, cobre, hierro, rnquel, etc., y el catalizador quiral se forma y usa en la reaccion asimetrica, especialmente en la reaccion de hidrogenacion catalftica asimetrica catalizada por iridio de compuestos carbornlicos incluyendo arilalquilcetona, cetena y cetoester, lo que permite la produccion de compuestos de alcohol quirales, que son de uso importante en la smtesis farmaceutica quiral, la smtesis de compuestos organicos quirales importantes y la smtesis de productos naturales biologicamente activos, con un rendimiento casi cuantitativo y con actividad de reaccion y enantioselectividad excelentes. La reaccion de preparacion de dicho catalizador quiral se describe a continuacion:
se obtiene el catalizador quiral hidrogenado mediante las 0,5-4 horas iniciales de reaccion de complejacion del
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compuesto de espiro-piridilamidofosfina quiral y el precursor de catalizador de iridio en un disolvente organico a 25120 °C, seguido de 0,1-3 horas de reaccion agitada bajo atmosfera de hidrogeno a la presion de 0,1-10 Mpa; o
se realiza la reaccion de complejacion entre el compuesto de espiro-piridilamidofosfina quiral y el precursor de catalizador de iridio en un disolvente organico durante 0,5-4 horas, luego se realiza la desolventizacion para obtener el complejo correspondiente, que se somete luego a reaccion bajo agitacion en el disolvente organico bajo atmosfera de hidrogeno a la presion de 0,1-10 Mpa durante 0,1-3 horas, para obtener el catalizador quiral.
La proporcion molar de dicho precursor de catalizador de iridio con respecto al ligando espiro-amidofosfina quiral esta en el intervalo de 1:1,2 a 1:1,5 (Ir/L); dicho precursor de catalizador de iridio es [Ir(cod)]Cl2 (cod = ciclooctadieno), [Ir(cod)2]BF4, [Ir(cod)2]PF6, [Ir(cod)2]SbF6 o [Ir(cod)2]OTf.
El catalizador quiral preparado se puede usar para la reaccion de hidrogenacion catalttica asimetrica del compuesto carbomlico, y la reaccion se describe a continuacion:
En un disolvente organico, la solucion de reaccion o solido resultante mencionado anteriormente se hace reaccionar como catalizador con el compuesto carbomlico y el alcali anadidos mediante agitacion bajo atmosfera de hidrogeno a la presion de 0,1-10 Mpa durante 0,1-24 horas, para obtener los compuestos de alcohol quirales.
La cantidad de dicho catalizador usado es de un 0,0001-5 % mol. La concentracion del sustrato es de 0,001-10,0 M. Dicho alcali es hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, etoxido de sodio, etoxido de potasio, terc-butoxido de sodio, terc-butoxido de potasio, terc-butoxido de litio, trietilamina, tributilamina o N-metilmorfolina. La concentracion del alcali es de 0,005 M-1,0 M, y la temperatura de reaccion es de 0-80 °C.
El disolvente organico anterior es uno cualquiera de metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, tetrahidrofurano, tolueno, eter metil terc-butilico, dioxano, DMF, DMSO o cualquier mezcla de los mismos.
El compuesto de espiro-piridilamidofosfina quiral proporcionado en el presente documento es un compuesto que tiene la estructura de formula (I), o un racemato o isomero optico del mismo, o una sal cataltticamente aceptable del mismo, y la caractenstica estructural principal del mismo es el esqueleto de espiro-dihidroindeno quiral. Se puede utilizar como ligando quiral en la reaccion de hidrogenacion catalttica asimetrica catalizada por iridio de los compuestos carbomlicos, y se ha logrado un rendimiento (>90 %) y enantioselectividad (de hasta un 99,9 % ee) extremadamente altos en la reaccion de hidrogenacion asimetrica catalizada por iridio de compuestos carbomlicos incluyendo arilalquilcetonas, cetenas y cetoesteres. La reaccion tiene una actividad muy alta, en la que la cantidad de catalizador usado se puede reducir a un 0,0001 % mol. El procedimiento de smtesis en la presente invencion es simple, con un alto rendimiento; y el compuesto de espiro-piridilamidofosfina quiral resultante es un ligando quiral muy eficaz.
Modos especificos de llevar a cabo la invencion
Con el fin de comprender mas la presente invencion, se describiran modos de realizacion preferidos de la presente invencion haciendo referencia a los ejemplos, pero se debe apreciar que estas descripciones estan simplemente destinadas a ilustrar mas las caractensticas y ventajas de la presente invencion, en lugar de limitar las reivindicaciones de la invencion.
Los resultados de la presente invencion se ilustran mediante los ejemplos especificos a continuacion, pero el alcance de la presente invencion no esta limitado por los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1:
Smtesis de (R)-W-(piridil-2-metil)-7-di-(3,5-di-terc-butilfenil)fosfino-7-amino-1,1'-espiro-dihidroindeno (la)
O
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la
Bajo atmosfera de nitrogeno, se pesaron (R)-7-di-(3,5-di-terc-butilfenil)fosfino-7'-amino-1,1'-espiro-dihidroindeno (966 mg, 1,5 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (509 mg, 2,4 mmol) y 6 ml de 1,2-dicloroetano en un matraz de dos bocas seco de 50 ml. Despues de disolver el solido mediante agitacion a temperatura ambiente, se anadio piridilaldelmdo (161 mg, 1,5 mmol). Despues de agitar la reaccion durante 6 h a temperatura ambiente, el material de
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partida se consumio casi totalmente (monitorizado mediante CCF, eter de petroleo:acetato de etilo = 7:1). La reaccion se desactivo mediante solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se extrajo con acetato de etilo y se seco con sulfato de magnesio anhidro. Despues de la desolventizacion, se obtuvieron 1,01 g de solido blanco mediante purificacion del solido resultante a traves de cromatograffa en columna de gel de silice (eter de petroleo:acetato de etilo = 10:1, trietilamina al 2 %), con un rendimiento de un 92 %.
P.f. 172-174 °C; [a]20, D +172 (c 0,5, CH2CU RMN de 1H (400 MHz, CDClD) 5 8,30 (d, J = 4,8 Hz, 1H, Ar-H), 7,447,39 (m, 1H, Ar-H), 7,31 (d, J = 7,2 Hz, 1H, Ar-H), 7,26-7,19 (m, 3H, Ar-H), 7,12-7,06 (m, 2H, Ar-H), 7,02-6,99 (m, 1H, Ar-H), 6,88-6,84 (m, 3H, Ar-H), 6,77-6,75 (dd, J = 1,6, 7,6 Hz, 2H, Ar-H), 6,68 (d, J = 9,2 Hz, 1H, Ar-H), 6,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H, Ar-H), 4,20 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,97 (dd, J = 6, 16,4 Hz, 1H), 3,73 (dd, J = 4,4, 16,4 Hz, 1H), 3,13-2,76 (m, 4H), 2,49-2,40 (m, 1H), 2,19-2,09 (m, 3H),1,09 (s, 18H), 1,16 (s, 18H); RMN de 31P (162 MHz, CDCls) 5 -18,17 (s); RMN de 13C (100 MHz, CDCls) 5 155,8, 152,5 (d, J = 24,3 Hz), 149,9 (d, J = 6,3 Hz), 148,9, 144,3, 144,2, 144,1, 138,2 (d, J = 11,7 Hz), 136,1, 135,2, 134,9, 133,8, 132,6 (d, J = 3,4 Hz), 128,4, 128,1, 128,0, 127,9, 126,9, 125,7,
122,2, 121,5, 121,5, 120,7, 113,9, 108,6, 61,7 (d, J = 3,3 Hz), 48,5, 38,6 (d, J = 3,4 Hz), 36,1, 34,7 (d, J = 3,8 Hz),
31,4 (d, J = 2,4 Hz), 30,92, 31,36. EMAR (ESI) calculada para C51H63N2P [M + H]+: 735,4802; encontrada: 735,4804.
(En los ejemplos siguientes, los compuestos Ib-Ij se prepararon por medio del mismo procedimiento que en el ejemplo 1 excepto que se cambiaron los reactivos).
Ejemplo 2:
Smtesis de (R)-W-(piridil-2-metil)-7-difenilfosfino-7'-amino-1,1'-espiro-dihidroindeno (lb):
imagen12
lb
El procedimiento espedfico se puede encontrar en el ejemplo 1, y se obtuvo un solido blanco con un rendimiento de un 85 %.
P.f. 172-174 °C; [a]20, D +265 (c 0,5, CH2Ch), RMN de 1H (400 MHz, CDClD) 5 8,23 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,26-7,24 (m, 1H), 7,16-7,07 (m, 5H), 7,03-6,83 (m, 10H), 6,61 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,98 (sa, 1H), 3,82-3,77 (m, 1H), 3,56-3,51 (m, 1H), 3,02-2,92 (m, 4H), 2,42-2,30 (m, 2H), 2,25-2,22 (m, 1H),
2,12-2,08 (m, 1H); RMN de 31P (162 MHz, CDClD) 5 -22,47 (s); RMN de 13C (100 MHz, CDClD) 5 157,6, 152,2, 151,9, 147,6, 143,4, 143,3, 142,3, 138,5, 138,4, 135,4, 135,3, 135,2, 133,4 (d, J = 2,6 Hz), 133,0, 132,8, 132,2,
132,0, 131,9, 127,2 (d, J = 4 Hz), 127,0 (d, J = 5,7 Hz), 126,9, 126,8, 126,6, 126,3, 125,0, 120,4, 119,6, 112,7, 107,3, 64,8, 60,6 (d, J = 3,2 Hz), 47,1, 38,5 (d, J = 5,1 Hz), 35,0, 30,3, 29,9. EMAR (ESI) calculada para C35H31N2P [M + H]+: 511,2298; encontrada: 511,2296.
Ejemplo 3:
Smtesis de (R)-W-(piridil-2-metil)-7-di-(3,5-metilfenil)fosfino-7'-amino-1,1 '-espiro-dihidroindeno (Ic)
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El procedimiento espedfico se puede encontrar en el ejemplo 1, y se obtuvo un solido blanco con un rendimiento de un 82 %.
P.f. 172-174 °C; [a]20, D +262 (c 0,5, CH2Ch), RMN de 1H (400 MHz, CDClD) 5 8,29 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,44-7,40 (m, 1H), 7,32-7,30 (m, 1H), 7,22 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,12-7,00 (m, 3H), 6,82-6,76 (m, 3H), 6,70 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 7,6 Hz, 4H), 5,96 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,00-3,97 (m, 1H), 3,91-3,85 (m, 1H), 3,47 (dd, J = 4, 16,4 Hz, 1H),
3,13-2,99 (m, 4H), 2,53-2,39 (m, 2H), 2,33-2,28 (m, 1H), 2,17 (s, 6H), 2,01 (s, 6H); RMN de 31P (162 MHz, CDCh) 5 - 22,32 (s); RMN de 13C (100 MHz, CDCh) 5 158,6, 153,1, 152,9, 148,7, 144,4, 144,3, 144,2, 143,6, 137,2 (d, J = 6,0
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Hz), 137,0 (d, J = 7,8 Hz), 136,2, 134,4, 133,4, 132,2, 132,0, 131,0, 130,8, 130,1, 129,5, 128,0, 127,2, 125,7, 121,4,
120,5, 113,7, 108,4, 61,7, 48,0, 39,4 (d, J = 5,4 Hz), 36,1, 31,4, 31,0, 21,4, 21,1. EMAR (ESI) calculada para C39H39N2P [M + H]+: 567,2924; encontrada: 567,2916.
Ejemplo 4:
Smtesis de (R)-^-(6-metilpiridin-2-metil)-7-di-(3,5-di-terc-butilfenil)fosfino-7'-amino-1,1 -espiro-dihidroindeno (Id)
imagen14
Id
El procedimiento espedfico se puede encontrar en el ejemplo 1, y se obtuvo un solido blanco con un rendimiento de un 95 %.
P.f. 153-155 °C, [a]20, D +191 (c 1,0, CH2Ch), RMN de 1H (400 MHz, CDClD) 5 7,32-7,28 (m, 2H), 7,24-7,17 (m, 3H),
7,14-7,08 (m, 2H), 6,87-6,83 (m, 3H), 6,77-6,75 (m, 2H), 6,68 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,17 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,27 (sa, 1H), 4,03 (dd, J = 6,4, 16 Hz, 1H), 3,67-3,63 (m, 1H), 3,09-2,89 (m, 3H), 2,80-2,74 (m, 1H), 2,51-2,43 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,18-2,03 (m, 3H), 1,15 (s, 3H), 1,06 (s, 3H); RMN de 31P (162 MHz, CDCh) 5 -18,20 (s); RMN de 13C (100 MHz, CDCh) 5 157,7, 157,5, 152,8, 152,6, 144,4, 144,3 (d, J = 3,4 Hz), 144,0, (d, J = 7,3 Hz),
138,2, 138,1, 136,4, 136,3, 136,1, 135,1, 134,8, 133,7, 132,3 (d, J = 3,5 Hz), 128,4, 128,2, 128,1, 127,9, 127,8, 126,9, 125,8, 122,0, 121,5, 121,0, 117,6, 113,7, 108,6, 61,7 (d, J = 3,3 Hz), 48,4, 38,6 (d, J = 3,2 Hz), 35,8, 34,7, 34,6, 31,4, 31,3, 30,8, 24,5. EMAR (ESI) calculada para C52H65N2P [M + H]+: 749,4958; encontrada: 749,4952.
Ejemplo 5:
Smtesis de (R)-W-(6-bromopiridil-2-metil)-7-di-(3,5-di-terc-butilfenil)fosfino-7 -amino-1,1 -espiro-dihidroindeno (le)
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le
El procedimiento espedfico se puede encontrar en el ejemplo 1, y se obtuvo un solido blanco con un rendimiento de un 81 %.
P.f. 84-85 °C, [a]20,D +216 (c 1,0, CH2Ch), RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 5 7,33-7,31 (m, 1H), 7,28-7,20 (m, 5H), 7,13-7,05 (m, 2H), 6,88 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,75-6,70 (m, 3H), 6,04 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,923,82 (m, 2H), 3,71-3,66 (dd, J = 4,4, 16,4 Hz, 1H), 3,10-2,92 (m, 3H), 2,83-2,77 (m, 1H), 2,42 (m, 1H), 2,20-2,11 (m, 3H), 1,15 (s, 18H), 1,13 (s, 18H); RMN de 31P (162 MHz, CDCh) 5 -18,52 (s); RMN de 13C (100 MHz, CDCh) 5 160,1,
151,4 (d, J = 24,5 Hz), 149,0, 148,9, 148,8, 148,7, 143,4, 142,9 (d, J = 7,4 Hz), 142,5 (d, J = 2,9 Hz), 140,2, 137,7,
137,1, 137,0, 135,0, 134,8, 133,9, 133,7, 132,7, 131,7 (d, J = 3,2 Hz), 127,2, 127,0, 126,8, 126,1, 125,0, 124,8,
121,3, 120,4, 128,3, 113,3, 107,7, 60,6 (d, J = 3,0 Hz), 47,2, 37,6, 34,9, 33,7 (d, J = 2,9 Hz), 30,3, 30,1, 29,8. EMAR (ESI) calculada para C5-iH62BrN2P [M + H]+: 813,3907; encontrada: 813,3906.
Ejemplo 6:
Smtesis de (R)-W-(6-etilpiridil-2-metil)-7-di-(3,5-di-terc-butilfenil)fosfmo-7 -amino-1,1 -espiro-dihidroindeno (If)
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El procedimiento espedfico se puede encontrar en el ejemplo 1, y se obtuvo un solido blanco con un rendimiento de un 92 %.
P.f. 79-80 °C, [a]20, D +224 (c 1,0, CH2Cl2), RMN de 1H (400 MHz, CDClH) 5 7,35-7,30 (m, 2H), 7,22-7,17 (m, 3H), 5 7,13-7,07 (m, 2H), 6,88-6,83 (m, 3H), 6,74 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,68 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,16
(d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,30-4,28 (m, 1H), 3,99 (dd, J = 6,4, 16 Hz, 1H), 3,65-3,61 (m, 1H), 3,10-2,92 (m, 3H), 2,82-2,80 (m, 1H), 2,59 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,51-2,43 (m, 1H), 2,16-2,09 (m, 3H), 1,21-1,16 (m, 3H), 1,11 (s, 18H), 1,06 (s, 18H); RMN de 31P (162 MHz, CDCls) 5 -18,34 (s); RMN de 13C (100 MHz, CDCls) 5 162,7, 157,5, 152,9, 152,6, 149,8 (d, J = 6,2 Hz), 144,3 (d, J = 2,8 Hz), 144,2 (d, J = 3,2 Hz), 143,9, 143,8, 138,3, 138,1, 136,4, 136,2, 136,0, 134,9, 10 134,7, 133,7, 132,2 (d, J = 3,5 Hz), 128,3, 128,1, 128,0, 127,9, 127,8, 126,9, 125,7, 122,0, 121,3, 119,5, 117,7,
113,6, 108,5, 61,6 (d, J = 3,3 Hz), 48,3, 38,6 (d, J = 3,1 Hz), 35,6, 34,7, 34,6, 31,3, 31,2, 31,1, 30,8, 14,4. EMAR (ESI) calculada para C53H67N2P [M + H]+: 763,5115; encontrada: 763,5116.
Ejemplo 7:
Smtesis de (R)-^-(quinolil-2-metil)-7-di-(3,5-di-terc-butilfenil)fosfino-7 -amino-1,1 -espiro-dihidroindeno (Ig)
15
imagen18
El procedimiento espedfico se puede encontrar en el ejemplo 1, y se obtuvo un solido blanco con un rendimiento de un 100 %.
P.f. 97-99 °C, [a]20, D +216 (c 1,0, CH2Ch), RMN de 1H (400 MHz, CDClD) 5 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,76-7,69 (m, 2H), 7,64-7,60 (m, 1H), 7,46-7,42 (m, 2H), 7,28-7,25 (m, 1H), 7,24-7,22 (m, 1H), 7,17-7,07 (m, 4H), 6,81-6,76 (m, 20 4H), 6,69 (d, J = 6 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,84-4,82 (m, 1H), 4,26 (dd, J = 6,0, 16,4 Hz, 1H), 3,92 (dd, J =
3,2, 16,8 Hz, 1H), 3,13-3,04 (m, 2H), 2,97-2,89 (m, 1H), 2,78-2 72 (m, 1H), 2,18-2,02 (m, 3H), 1,16 (s, 18H), 0,96 (s, 18H); RMN de 31P (162 MHz, CDClD) 5 -17,74 (s); RMN de 13C (100 MHz, CDClD) 5 157,1, 151,8, 151,5, 148,8,
148.7, 148,6, 146,4, 143,4 (d, J = 2,6 Hz), 143,2 (d, J = 3,6 Hz), 143,1, 143,0, 137,0, 136,9, 135,4, 135,3, 134,9,
134,1, 133,8, 132,6, 131,0 (d, J = 3,4 Hz), 128,3, 127,9, 127,3 (d, J = 3,1 Hz), 127,1, 126,9, 126,7, 126,2, 126,1,
25 126,0, 124,7 (d, J = 3,8 Hz) 120,7, 120,4, 118,4, 112,6, 107,3, 60,7 (d, J = 3,2 Hz), 47,8, 37,5 (d, J = 2,8 Hz), 34,7,
33.7, 33,5, 30,3, 30,1,29,8. EMAR (ESI) calculada para C55H65N2P [M + H]+: 785,4958; encontrada: 785,4955.
Ejemplo 8:
Smtesis de (R)-W-[6-(4-clorofenil)piridil-2-metil]-7-di-(3,5-di-terc-butilfenil)fosfino-7 -amino-1,1 -espiro-dihidroindeno (Ih)
imagen19
30 lh
imagen20
El procedimiento espedfico se puede encontrar en el ejemplo 1, y se obtuvo un solido blanco con un rendimiento de un 96 %.
P.f. 96-98 °C, [a]20, D +204 (c 1,0, CH2CI2), RMN de 1H (400 MHz, CDClD) 5 7,84 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,51-7,40 (m, 4H), 7,32 (sa, 1H), 7,26-7,24 (m, 2H), 7,21 (sa, 1H), 7,16-7,06 (m, 3H), 6,93 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,73-6,70 (m, 3H), 6,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,92-3,89 (m, 1H), 3,84-3,71 (m, 2H), 3,14-2,92 (m, 3H), 2,86-2,81 (m, 1H), 2,54-2,43 (m, 1H), 2,24-2,13 (m, 3H), 1,15 (s, 36H); RMN de 31P (162 MHz, CDClD) 5 -19,06 (s); RMN de 5 13C (100 MHz, CDClD) 5 158,5, 154,0, 151,7, 151,5, 149,0 (d, J = 6,7 Hz), 148,7 (d, J = 5,8 Hz), 143,3 (d, J = 2,7
Hz), 143,0 (d, J = 3,2 Hz), 142,8 (d, J = 7,4 Hz), 137,3, 137,2, 136,7, 136,1, 134,8, 134,7, 133,9, 133,7, 133,6, 132,9,
131,4 (d, J = 3,5 Hz), 127,6, 127,2, 127,1, 127,0, 126,9 (d, J = 7,6 Hz), 126,7, 125,9, 124,8, 121,4, 120,3, 118,2, 116,8, 113,0, 107,8, 60,6 (d, J = 3,2 Hz), 48,1, 37,7 (d, J = 3,7 Hz), 34,7, 33,7, 33,6, 30,3 (d, J = 6,0 Hz), 30,1, 29,8. EMAR (ESI) calculada para C57H66CIN2P [M + H]+: 845,4725; encontrada: 845,4729.
10 Ejemplo 9:
Smtesis de (R)-^-(3-metilpiridil-2-metil)-7-di-(3,5-di-terc-butilfenil)fosfino-7 -amino-1,1 -espiro-dihidroindeno (II)
imagen21
imagen22
imagen23
El procedimiento espedfico se puede encontrar en el ejemplo 1, y se obtuvo un solido blanco con un rendimiento de un 96 %.
15 P.f. 160-161 °C, [a]20, D +213 (c 0,5, CH2Ch), RMN de 1H (400 MHz, CDClD) 5 7,85 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,28-7,26 (m, 1H), 7,23-7,12 (m, 4H), 7,06-7,03 (m, 1H), 6,92-6,89 (m, 1H), 6,77 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,69-6,66 (m, 3H), 6,27 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,48 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,07 (dd, J = 6,16 Hz, 1H), 3,47 (d, J = 16 Hz, 1H), 3,08-2,93 (m, 3H), 2,81-2,75 (m, 1H), 2,49-2,41 (m, 1H), 2,19-2,06 (m, 6H), 1,15 (s, 18H), 0,95 (s, 18H); RMN de 31P (162 MHz, CDClD) 5 -17,55 (s); RMN de 13C (100 MHz, CDClD) 5 153,5, 151,4, 151,2, 148,7 (d, J = 6 Hz), 148,4 (d, 20 J = 6,3 Hz), 144,5, 143,3, 143,2, 143,1, 137,4, 137,3, 135,7, 135,5, 133,7, 133,5, 132,5, 131,5 (d, J = 3,5 Hz), 128,7,
127,2, 127,0 (d, J = 5,5 Hz), 126,7, 125,5, 124,3, 120,4, 120,3, 120,1, 111,9, 106,7, 60,6 (d, J = 3,2 Hz), 44,0, 37,7 (d, J = 3,3 Hz), 34,9, 33,6, 33,4, 30,3, 30,1, 29,9, 16,2. EMAR (ESI) calculada para C52H65N2P [M + H]+: 749,4958; encontrada: 749,4959.
Ejemplo 10:
25 Smtesis de (R)-N-(4-t-butilpiridil-2-metil)-7-di-(3,5-di-terc-butilfenil)fosfino-7'-amino-1,1'-espiro-dihidroindeno (Ij)
O
imagen24
imagen25
imagen26
El procedimiento espedfico se puede encontrar en el ejemplo 1, y se obtuvo un solido blanco con un rendimiento de un 95 %.
P.f. 86-88 °C, [a]20, D +204 (c 1,0, CH2Ch), RMN de 1H (400 MHz, CDClD) 5 8,14 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,6 30 Hz, 1H), 7,22-7,18 (m, 3H), 7,12-7,08 (m, 2H), 6,99 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,93 (sa, 1H), 6,82 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,73 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,69 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4,40-4,39 (m, 1H), 4,03-3,97 (m, 1H), 3,54-3,58 (m, 1H), 3,14-2,91 (m, 3H), 2,86-2,80 (m, 1H), 2,52-2,44 (m, 1H), 2,20-2,09 (m, 3H), 1,19 (s, 9H), 1,15 (s, 18H), 1,05 (s, 18H); RMN de 31P (162 MHz, CDClD) 5 -18,55 (s); RMN de 13C (100 MHz, CDClD) 5 158,8, 156,9, 151,7, 151,4, 148,7 (d, J = 6,2 Hz), 147,5, 143,1, 143,0, 142,9 (d, J = 11,8 Hz), 134,0 (d, J = 12,4 Hz), 133,7, 133,5, 132,8, 131,8 35 (d, J = 3,5 Hz), 127,2, 127,0 (d, J = 5,4 Hz), 126,8 (d, J = 4,4 Hz), 125,8, 124,7, 121,0, 120,2, 117,6, 116,6, 127,7,
107,6, 60,6 (d, J = 3,3 Hz), 47,1,37,7 (d, J = 3,6 Hz), 34,7, 33,7, 33,6, 33,5, 30,3, 30,2, 29,8, 29,4. EMAR (ESI) calculada para C55H71N2P [M + H]+: 791,5428; encontrada: 791,5430.
Ejemplo 11:
Aplicacion de (R)-Ii ligando espiro-piridilamidofosfina quiral (preparado en el ejemplo 9) en la reaccion de hidrogenacion catalttica asimetrica de compuestos carbomlicos
5
O
■A*
+ h2
[lr(COD)CI]2/(R)-li EtOH, KOBuf, t.a.
imagen27
Bajo la proteccion de atmosfera de nitrogeno, se anadieron 0,5 mg (0,74 pmol) de [Ir(COD)]Cl2, 1,2 mg (1,6 pmol) de (R)-Ii al tubo de hidrogenacion interior. Posteriormente, se anadio 1 ml de alcohol etilico absoluto y se agito durante 1 h a temperatura ambiente. El tubo de reaccion interior se coloco en el reactor de hidrogenacion. Despues de sustituir por hidrogeno, se agito la reaccion durante 1 h a una presion de hidrogeno de 1 atmosfera. Se abrio el 10 reactor y se anadieron 7,5-150 mmol de sustrato (sustrato solido, anadido despues de disolucion mediante etanol), seguido de 0,05-25 mmol de solucion de terc-butoxido de potasio en etanol (0,5 ml (0,1 mmol/ml)-25 ml (1 mmol/ml)) anadida con una jeringa. Se sello el reactor y se lleno de hidrogeno a una presion de 8-10 atm y se agito la reaccion bajo la presion de hidrogeno a temperatura ambiente durante un tiempo que vario desde 10 minutos a 24 horas. Despues de que se termino la hidrogenacion, se filtro la solucion de reaccion a traves de una columna corta de gel 15 de silice para retirar el catalizador y se analizo la velocidad de conversion y el rendimiento de la reaccion mediante cromatograffa de gases o resonancia magnetica nuclear (RMN); y se analizo la pureza optica del producto mediante cromatograffa de gases o cromatograffa lfquida de alta resolucion. Los resultados de los experimentos de hidrogenacion se enumeran en la tabla 1.
Tabla 1. Hidrogenacion catalftica asimetrica de compuestos carbomlicos
N.°
Compuesto carbomlico S/C Duracion de la reaccion Rendimiento (%) Ee (%)
1
O O1 5000 20 min 100 98
2
100.000 18 h 100 98
3
1.000.000 31 h 100 98
4
0 5000 40 min 98 96
5
G 5000 40 min 97 97
N.°
Compuesto carbomlico
S/C
Duracion de la reaccion
Rendimiento
(%)
Ee (%)
imagen28
5000
50 min
98
98
imagen29
5000
50 min
98
98
imagen30
5000
50 min
100
98
imagen31
5000
40 min
100
99,8
10
imagen32
5000
35 min
97
99
11
imagen33
5000
1,5 h
98
99
12a
imagen34
1000
1h
98
98
13
imagen35
5000
30 min
99
78
14
imagen36
5000
1,5 h
94
72
15
cm
1000
3h
100
25
6
7
8
9
N.°
Compuesto carbomlico S/C Duracion de la reaccion Rendimiento (%) Ee (%)
16
O'" 1000 10 min 100 88
17
0 0 1000 1 h 98 98
18
o o 100.000 19 h 97 99
19
0 0 1000 25 min 97 99
20
aJQ'u,“ 1000 1 h 94 96
21
0 0 DrXXu'oc'- 1000 1,5 h 95 95
22
0 0 1000 1,5 h 93 96
23
Cl 0 0 jOUcB 1000 4 h 97 99
24
"-0 o o 0-^OE, 1000 50 min 94 99,5
25
0 0 1000 30 min 100 50
N.°
Compuesto carbomlico S/C Duracion de la reaccion Rendimiento (%) Ee (%)
26
0 Ar°- o 100 2 h 80 88
27
0 oV' 1.000 4 h 79 0
28b
1000 25 min 98 92
29
1000 20 min 95 98
30
1000 40 h 85 100
Nota: aEl producto tiene la estructura de lactona formada mediante transesterificacion despues de la hidrogenacion; bla reaccion se llevo a cabo a 0 °C.

Claims (14)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    REIVINDICACIONES
    1. Compuesto de espiro-piridilamidofosfina quiral que tiene la estructura de formula (I), o un racemate o isomero optico del mismo, o una sal catalfticamente aceptable del mismo,
    imagen1
    en la que R1 es hidrocarbilo de cadena C1-C8 o hidrocarbilo ctelico saturado o cicloalquenilo, fenilo, fenilo sustituido, 1 -naftilo, 2-naftilo, piridilo, furilo o tienilo, y el sustituyente en dicho fenilo sustituido es halogeno, alcoxi o hidrocarbilo C1-C8, con una cantidad de sustituyente de 1-5;
    R2, R3, R4 y R5 son H, alcoxi o alquilo C1-C8, fenilo, fenilo sustituido, 1 -naftilo, 2-naftilo, piridilo, furilo o tienilo, y el sustituyente en dicho fenilo sustituido es alcoxi o alquilo C1-C8, con una cantidad de sustituyente de 1-5, o R2 y R3, R4 y R5 se incorporan en un anillo aromatico o anillo alifatico C3-C7, respectivamente; R2, R3, R4 y R5 pueden ser
    iguales o diferentes;
    R6, R7 son H, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, grupo amido alifatico C1-C8, y n=0-3; o cuando n>2, dos grupos R6 adyacentes o dos grupos R7 adyacentes se pueden incorporar en un anillo aromatico o anillo alifatico C3-C7, y R6, R7 pueden ser iguales o diferentes;
    R8, R9 son H, halogeno, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, fenilo, fenilo sustituido, 1 -naftilo, 2-naftilo, piridilo, furilo o tienilo, y el sustituyente en dicho fenilo sustituido es halogeno, alcoxi o alquilo C1-C8, con una cantidad de sustituyente de 15, y m = 0-3; o cuando m > 2, los grupos R9 adyacentes o R8 y R9 se pueden incorporar en un anillo aromatico o anillo alifatico C3-C7, y R8, R9 pueden ser iguales o diferentes;
    R10 es H, alquilo C1-C8, fenilo, fenilo sustituido, 1 -naftilo, 2-naftilo, piridilo, furilo o tienilo, y el sustituyente en dicho fenilo sustituido es alcoxi o hidrocarbilo C1-C8, con una cantidad de sustituyente de 1-5.
  2. 2. El compuesto de espiro-piridilamidofosfina quiral de acuerdo con la reivindicacion 1, o el racemato o isomero
    optico del mismo, o la sal catalfticamente aceptable del mismo, que esta caracterizado por que en la formula estructural de dicho compuesto, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10 son H simultaneamente, y R1 es fenilo o fenilo
    sustituido, y el sustituyente en dicho fenilo sustituido es halogeno, alcoxi o alquilo C1-C8, con una cantidad de sustituyente de 1-5; R9 es H, halogeno, alquilo C1-C8, alcoxi C1-C8, fenilo, fenilo sustituido, 1 -naftilo, 2-naftilo, piridilo, furilo o tienilo, y el sustituyente en dicho fenilo sustituido es halogeno, alcoxi o alquilo C1-C8, con una cantidad sustituyente de 1-5, y m = 0-3; o cuando m>2, los grupos R9 adyacentes se pueden incorporar en un anillo aromatico o anillo alifatico C3-C7.
  3. 3. El compuesto de espiro-piridilamidofosfina quiral de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, o el racemato o isomero
    optico del mismo, o la sal catalfticamente aceptable del mismo, que esta caracterizado por que las formulas
    estructurales de dichos compuestos son las siguientes:
    imagen2
    imagen3
    5
  4. 4. Un procedimiento para sintetizar el compuesto de espiro-piridilamidofosfina quiral de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, que esta caracterizado por que la preparacion se realiza por medio de las siguientes reacciones usando el compuesto racemico u opticamente activo de formula (II) como material de partida:
    imagen4
    alquilacion
    imagen5
    alquilacion
    imagen6
    en la que R1-R10 y los valores de n y m se definen como en la reivindicacion 1.
  5. 5. El procedimiento de smtesis de acuerdo con la reivindicacion 4, que esta caracterizado por las siguientes etapas:
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    Etapa 1:
    se hace reaccionar el compuesto racemico u opticamente activo que tiene la estructura de formula (II) con piridona o piridilaldelmdo sustituido en un reactor durante 2-24 horas en presencia de disolvente organico y agente reductor para obtener el compuesto de espiro-piridilamidofosfina I con un atomo de hidrogeno contenido en el atomo de nitrogeno correspondiente (R10=H); la proporcion molar entre dicho compuesto racemico u opticamente activo de formula (II), piridilaldelmdo o piridona, y agente reductor esta en el intervalo de 1:1-5:1-10 y la temperatura de reaccion es de 0-120 °C; o
    se hace reaccionar inicialmente el compuesto racemico u opticamente activo que tiene la estructura de formula (II) con cloruro de formilo-piridina en un reactor en presencia de disolvente organico y alcali para obtener un compuesto acilado correspondiente, que se reduce luego mediante un agente reductor para obtener el compuesto de espiro- piridilamidofosfina I con un atomo de hidrogeno contenido en el atomo de nitrogeno correspondiente (R10=H); donde en la reaccion de acilacion, la proporcion molar entre dicho compuesto racemico u opticamente activo de formula (II), cloruro de formilo-piridina y el alcali esta en el intervalo de 1:1-5:1-10, y la temperatura de reaccion es de 0-100 °C; donde en la reaccion de reduccion, la proporcion molar del compuesto acilado con respecto al agente reductor esta en el intervalo de 1:1-10, y la temperatura de reaccion es desde -20 a 100 °C; o
    se hace reaccionar inicialmente el compuesto racemico u opticamente activo que tiene la estructura de formula (II) con acido formico-piridina por medio de una reaccion de acilacion en un reactor en presencia de disolvente organico, alcali y reactivo activador de carboxilo para obtener un compuesto acilado correspondiente, que se reduce luego mediante un agente reductor para obtener el compuesto de espiro-piridilamidofosfina I con un atomo de hidrogeno contenido en el atomo de nitrogeno correspondiente (R10=H); en la que en la reaccion de acilacion, la proporcion molar entre dicho compuesto racemico u opticamente activo de formula (II), acido formico-piridina y el reactivo activador esta en el intervalo de 1:1-5:1-10, y la temperatura de reaccion es desde -30 a 100 °C; en la que en la reaccion de reduccion, la proporcion molar del compuesto acilado resultante con respecto al agente reductor esta en el intervalo de 1:1-10, y la temperatura de reaccion es desde -20 a 100 °C;
    Etapa 2:
    de acuerdo con el procedimiento o metodo en la etapa 1, se sintetiza el compuesto de espiro-piridilamidofosfina I sin atomo de hidrogeno unido al atomo de nitrogeno (R1°£H) reemplazando el piridilaldelmdo, cloruro de formilo-piridina, acido formico-piridina descritos anteriormente con aldelmdo graso o aldelmdo aromatico, cloruro de acilo, acido carboxflico, respectivamente, y usando el compuesto sintetizado I (R10=H) como material de partida,
    en el procedimiento de smtesis anterior, la formula molecular de dicho piridilaldelmdo sustituido, piridona, cloruro de formilo-piridina, acido formico-piridina y el aldelmdo graso o el aldelmdo aromatico, cloruro de acilo, acido carboxflico estan definidos por R8-R10 y los valores de m de acuerdo con la reivindicacion 1.
  6. 6. El procedimiento de smtesis de acuerdo con la reivindicacion 5, que esta caracterizado por que dicho agente reductor es hidruro de litio y aluminio, borohidruro de sodio, triacetilborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio.
  7. 7. Un catalizador quiral, que se obtiene mediante la reaccion de complejacion del compuesto de espiro- piridilamidofosfina quiral de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 y precursor de catalizador de iridio en el disolvente organico; seguido de 0,1-3 horas de reaccion agitada bajo atmosfera de hidrogeno a la presion de 0,1-10 Mpa; o
    que se obtiene por desolventizacion de la solucion de reaccion despues de la reaccion de complejacion para obtener el complejo, que luego se redisuelve en el disolvente organico, se agita bajo atmosfera de hidrogeno a la presion de 0,1-10 Mpa durante 0,1-3 horas.
  8. 8. El catalizador quiral de acuerdo con la reivindicacion 7, que esta caracterizado por que dicho precursor de catalizador de iridio es [Ir(cod)]CI2 (cod=ciclooctadieno), [Ir(cod)2]BF4, [Ir(cod)2]PF6, [Ir(cod)2]SbF6 o [Ir(cod)2]OTf.
  9. 9. El catalizador quiral de acuerdo con la reivindicacion 7 u 8, que esta caracterizado por que el disolvente organico es uno de metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, tetrahidrofurano, tolueno, eter metil-terc-butflico, dioxano, DMF, DMSO, o cualquier mezcla de los mismos.
  10. 10. Un procedimiento para preparar un compuesto de alcohol quiral, que esta caracterizado por que, en un disolvente organico, se anaden un compuesto carbomlico y un alcali a una solucion de reaccion que comprende el catalizador quiral de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7-9, y se hacen reaccionar mediante agitacion bajo atmosfera de hidrogeno a la presion de 0,1-10 Mpa durante 0,1-24 horas para obtener el compuesto de alcohol quiral.
  11. 11. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 10, que esta caracterizado por que, dicho compuesto carbomlico es arilalquilcetona, cetena o cetoester.
  12. 12. El procedimiento para preparar un compuesto de alcohol quiral de acuerdo con la reivindicacion 10, que esta
    caracterizado por las siguientes etapas:
    1) se obtiene catalizador quiral hidrogenado mediante las 0,5-4 horas iniciales de reaccion de complejacion del compuesto de espiro-piridilamidofosfina quiral de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 y precursor de catalizador de iridio en un disolvente organico a 25-120 °C, seguido de 0,1-3 horas de reaccion agitada bajo la 5 atmosfera de hidrogeno a la presion de 0,1-10 Mpa; o
    se realiza la reaccion de complejacion entre el compuesto de espiro-piridilamidofosfina quiral y el precursor de catalizador de iridio en un disolvente organico durante 0,5-4 horas, luego se realiza la desolventizacion para obtener el complejo correspondiente que luego se somete a reaccion bajo agitacion en el disolvente organico bajo atmosfera de hidrogeno a la presion de 0,1-10 Mpa durante 0,1-3 horas, para obtener el catalizador quiral;
    10 2) en un disolvente organico, se hace reaccionar la solucion de reaccion o solido resultante mencionados
    anteriormente como catalizador con un compuesto carbomlico y un alcali anadidos mediante agitacion bajo atmosfera de hidrogeno a la presion de 0,1-10 Mpa durante 0,1-24 horas para obtener los compuestos de alcohol quirales.
  13. 13. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 12, que esta caracterizado por que dicho precursor de 15 catalizador de iridio es [Ir(cod)]Cl2 (cod=ciclooctadieno), [Ir(cod)2]BF4, [Ir(cod)2]PF6, [Ir(cod)2]SbF6 o [Ir(cod)2]OTf; y
    dicho compuesto carbomlico es arilalquilcetona, cetena o cetoester.
  14. 14. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 12, que esta caracterizado por que dicho alcali es hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, etoxido de sodio, etoxido de potasio, terc- butoxido de sodio, terc-butoxido de potasio, terc-butoxido de litio, trietilamina, tributilamina o N-metilmorfolina.
    20 15. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 12, que esta caracterizado por que el disolvente organico
    descrito en la etapa 1) y 2) es uno cualquiera de metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, tetrahidrofurano, tolueno, eter metil-terc-butilico, dioxano, DMF, DMSO, o cualquier mezcla de los mismos.
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