CN101671365A

CN101671365A - 手性螺环胺基膦配体化合物与合成方法及其应用

Info

Publication number: CN101671365A
Application number: CN200910070481A
Authority: CN
Inventors: 周其林; 谢建华; 谢剑波; 王立新
Original assignee: Nankai University
Current assignee: Nankai University
Priority date: 2009-09-18
Filing date: 2009-09-18
Publication date: 2010-03-17

Abstract

本发明涉及一种手性螺环胺基膦配体化合物与合成方法及其应用。该手性螺环胺基膦化合物具有式I结构的化合物，或其消旋体或旋光异构体，或其催化可接受的盐，主要结构特征是具有手性螺二氢茚骨架。该手性螺环胺基膦化合物可以由具有螺环骨架的光学活性的7－二芳/烷基膦基－7′－羧基－1，1′－螺二氢茚或取代的7－二芳/烷基膦基－7′－羧基－1，1′－螺二氢茚为手性起始原料合成。该手性螺环胺基膦化合物可作为手性配体用于铱催化的羰基化合物的不对称催化氢化反应中，取得了很高的收率和对映选择性(97％ee)。反应的活性也很高，催化剂的用量可以降低到0.01％摩尔。

Description

手性螺环胺基膦配体化合物与合成方法及其应用

技术领域

本发明涉及手性膦化合物的合成，特别是一种新型结构的手性螺环胺基膦配体化合物与合成方法及其应用。该手性螺环胺基膦化合物可以作为手性配体应用于有机不对称反应中，具体是将其应用于羰基化合物的不对称氢化反应以制备光学活性化合物。

背景技术

手性胺基膦配体(Aminophosphine)是一类非常重要的手性配体之一。它们与过渡金属配位形成的配合物可以用于催化很多不对称催化反应，并给出很好的反应活性和对映选择性(Amoroso，D.；Graham，T.W.；Guo，R.；Tsang，C.-W.；Abdur-Rashid，K.Aldrich.Chimica.Acta.2008，41，15)。例如，加拿大多伦多大学的Morris等人报道了一系列含NH₂配位基团的胺基膦配体，并将这些手性配体的钌配合物RuCl₂(Aminophosphine)₂用于酮、亚胺等的不对称催化氢化，获得了好的氢化结果((a)Abdur-Rashid，K.；Guo，R.；Lough，A.J.；Morris，R.H.；Song，D.Adv.Synth.Catal.2005，347，571；(b)Guo，R.；Lough，A.J.；Morris，R.H.；Song，D.Organometallics，2004，23，5524；(c)Guo，R.；Morris，R.H.；Song，D.J.Am.Chem.Soc.2005，127，516)。英国利物浦大学的Chen研究小组报道了具有二茂铁骨架的手性胺基膦配体的钌配合物催化的芳基烷基酮的不对称催化氢化，得到了中等程度的对映选择性(＜79％ee)(Chen，W.；Mbafor，W.；Roberts，S.M.；Whittall，J.Tetrahedron：Asymmetry，2006，17，1161)。德国埃朗根-纽伦堡大学的Dahlenburg研究小组报道了由β-胺基醇衍生而来的手性胺基膦配体的铱、铑配合物催化的简单酮的不对称氢化，也获得了中等程度的对映选择性((a)Dahlenburg，L.；

R.Eur.J.Inorg.Chem.2004，888；(b)Dahlenburg，L.；

R.Inorg.Chem.Commun.2003，6，443)。

手性胺基膦配体在不对称催化反应中，特别是在不对称催化氢化反应中，已经表现出诱人的催化活性和不对称诱导效果，并且越来越引起人们的重视。最近几年，手性胺基膦配体的设计合成已经成为不对称催化领域新的研究热点。但是，目前发展的手性氨基膦配体的类型还非常有限，其配体骨架类型仅限于联萘骨架、二茂铁骨架和简单胺基醇骨架等。它们与过渡金属配位形成的手性催化剂，如与钌形成的配合物，在简单酮等的不对称催化氢化中所取得的结果仍不理想。因此，开发新型、高效的手性胺基膦配体对于发展高效手性催化剂和不对称催化合成反应具有重要意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的手性螺环胺基膦配体化合物与合成方法及其应用，该手性螺环胺基膦化合物可作为手性配体用于铱催化的羰基化合物的不对称催化氢化反应中，即在铱(Ir)催化羰基化合物(如芳基烷基酮、烯酮、酮酸酯)的不对称催化氢化反应中的应用取得了很高的收率和对映选择性(97％ee)。反应的活性也很高，催化剂的用量可以降低到0.01％摩尔。本发明合成方法工艺步骤简单，收率高。

本发明提供的手性螺环胺基膦配体具有式I的化合物，或其消旋体或旋光异构体，或其催化可接受的盐：

其中，R¹为C₁～C₈的烃基、苯基、取代苯基(苯基上的取代基为C₁～C₈的烃基、烷氧基，取代基数量为1～5)、1-萘基、2-萘基、杂芳基、苄基；

R²、R³为H、C₁～C₈烷基、苯基、取代苯基(苯基上的取代基为C₁～C₆的烃基、烷氧基，取代基数量为1～5)、1-萘基、2-萘基、杂芳基、苄基，或者

R²和R³并为C₃～C₇的脂肪环；R²、R³可以相同，也可以不同；

R⁴、R⁵、R⁶、R⁷为H、C₁～C₈烷基、C₁～C₈烷氧基；或R⁴～R⁵、R⁶～R⁷并为脂环或芳环，R⁴、R⁵、R⁶、R⁷可以相同也可以不同；

R⁸、R⁹为H、C₁～C₈烷基、C₁～C₈烷氧基、二-(C₁～C₈烷基)-胺基，n＝0～3；或两个相邻的(当n≥2时)R⁸、R⁹可为并脂环或芳环，R⁸、R⁹可以相同也可以不同。

所述的杂芳基为呋喃基、噻吩基或吡啶基。

本发明提供的手性螺环胺基膦配体的典型化合物，或其消旋体或旋光异构体，或其催化可接受的盐：

本发明提供的手性螺环胺基膦配体化合物，或其消旋体或旋光异构体，或其催化可接受的盐的合成方法是以具有手性螺二氢茚骨架的式II所示的光学活性的化合物7-二芳/烷基膦基-7′-羧基-1，1′-螺二氢茚为起始原料经过的下述反应式制备：

其中，R¹-R⁹与n的取值如上述定义

其中，具有结构式为II的光学活性7-二芳/烷基膦基-7′-羧基-1，1′-螺二氢茚是按文献方法合成得到(Zhu，S.-F.；Xie，J.-B.；Zhang，Y.-Z.；Li，S.；Zhou，Q.-L.J.Am.Chem.Soc.2006，128，12886；周其林，朱守非，王立新，ZL 200610014746.3(CN1884290A))。

合成手性螺环胺基膦配体I的具体方法描述如下：

合成方法一：在有机溶剂和浓硫酸存在的条件下，光学活性的7-二芳/烷基膦基-7′-羧基-1，1′-螺二氢茚II与叠氮化钠在反应器中加热反应2～48小时，经Curtius重排反应即可获得氮原子上含有两个氢原子的手性螺环胺基膦化合物Ia；所述的手性7-二芳/烷基膦基-7′-羧基-1，1′-螺二氢茚II、叠氮化钠和浓硫酸的摩尔比为1∶1.2～5∶3～10；反应温度为30～100℃。

合成方法二：在有机溶剂中和室温反应的条件下，氮原子上含有两个氢原子的手性螺环胺基膦化合物Ia和酰化物在碱存在的条件下反应先生成相应的酰胺化合物，所述的手性螺环胺基膦化合物Ia、酰化物、碱的摩尔比为1∶1.2～5∶3～10。然后，所得酰胺化合物再经还原试剂还原便可得到氮原子上含有一个取代基的手性螺环胺基膦化合物Ib，所述的酰胺化合物和还原试剂的摩尔比为1∶0.3～5，反应温度为50～120℃；或

在有机溶剂中和20～100℃的反应条件下，手性螺环胺基膦化合物Ia和醛在还原试剂存在下或在钯碳催化氢化下一锅反应直接得到氮原子上含有一个取代基的手性螺环胺基膦化合物Ib，所述手性螺环胺基膦化合物Ia、醛和还原试剂的摩尔比为1∶1.2～3∶0.4～3；若用钯碳氢化还原，钯的用量为1～10％，氢气压力为1～50atm。

在合成方法二中，所述的酰化物为分子式为R¹⁰COX的酰卤化合物或分子式为XCOR¹¹的卤代酸酯，所述的R¹⁰，R¹¹为C₁～C₈的烷基，苯基，取代苯基(苯基上的取代基为C₁～C₈的烃基、烷氧基，取代基数量为1～5)、1-萘基、2-萘基、杂芳基、苄基；所述的杂芳基为呋喃基、噻吩基或吡啶基；所述的X为溴或氯；所述的还原试剂为四氢锂铝(LiAlH₄)、硼氢化钠(NaBH₄)、三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(OAc)₃)或氰基硼氢化钠(NaBH₃CN)；所述的醛为分子式为R¹²CHO的脂肪醛或芳香醛，所述的R¹²为C₁～C₈的烷基，苯基，取代苯基(苯基上的取代基为C₁～C₈的烃基、烷氧基，取代基数量为1～5)、1-萘基、2-萘基、杂芳基、苄基；所述的杂芳基为呋喃基、噻吩基或吡啶基；所述的碱包括有机碱和无机碱，其中有机碱为吡啶、三乙胺、三丁胺、N-甲基吗啉、N，N-二乙基异丙基胺；无机碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾；

合成方法三：在有机溶剂中和室温反应的条件下，手性螺环胺基膦化合物Ib和酰化物在碱存在的条件下反应先生成相应的酰胺化合物，所述的手性螺环胺基膦化合物Ib、酰化物、碱的摩尔比为1∶1.2～5∶3～10。然后，所得酰胺化合物再经还原试剂还原即可得到氮原子上含有两个取代基的手性螺环胺基膦化合物Ic，所述的酰胺化合物和还原试剂的摩尔比为1∶0.3～5，反应温度为50～120℃。

在合成方法三中，所述的酰化物为分子式为R¹³COX的酰卤化合物或分子式为XCOR¹⁴的卤代酸酯，所述的R¹³，R¹⁴为C₁～C₈的烷基，苯基，取代苯基(苯基上的取代基为C₁～C₈的烃基、烷氧基，取代基数量为1～5)、1-萘基、2-萘基、杂芳基、苄基；所述的杂芳基为呋喃基、噻吩基或吡啶基；所述的X为溴或氯；所述的还原试剂为四氢锂铝(LiAlH₄)、硼氢化钠(NaBH₄)、三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(OAc)₃)或氰基硼氢化钠(NaBH₃CN)；所述的碱包括有机碱和无机碱，其中有机碱为吡啶、三乙胺、三丁胺、N-甲基吗啉、N，N-二乙基异丙基胺；无机碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾；

合成方法中所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚、二氧六环、DMF、DMSO中的一种或其中几种的混合溶剂。

本发明的手性螺环胺基膦配体可以应用于不对称催化反应中，尤其是在铱(Ir)催化的羰基化合物的不对称催化氢化反应中，能够以几乎定量的收率、优秀的反应活性和对映选择性得到在药物合成以及有机化合物合成中有着重要用途的手性醇类化合物。具体反应情况如下：

在有机溶剂中和25～120℃的反应条件下，手性螺环胺基膦配体首先与铱催化剂前体络合反应0.5～4小时，然后再在0.1～10MPa压力的氢气氛围中搅拌反应0.1～3小时便可得到氢化所需的手性催化剂；或在有机溶剂中，手性螺环胺基膦配体与铱催化剂前体络合反应0.5～4小时，脱除溶剂后得到相应的配合物，配合物再在适当的有机溶剂中，在氢气气氛下搅拌反应0.1～3小时得到所需的手性催化剂；所述的铱催化剂前体与手性螺环胺基膦配体的摩尔比为1∶1～5(Ir/L)；所述的铱催化剂前体为[Ir(cod)Cl]₂(cod＝环辛二烯)、[Ir(cod)₂]BF₄、[Ir(cod)₂]PF₆、[Ir(cod)₂]SbF₆或[Ir(cod)₂]OTf；所述氢气的压力为0.1～10MPa；

在有机溶剂中，由上述所得的反应溶液为催化剂，加入羰基化合物、碱，并在一定压力的氢气氛围中搅拌反应0.1～24小时便可得到手性醇类化合物；所述的催化剂用量为0.01～5mol％；底物浓度为0.001～10M；碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、三乙胺、三丁胺或N-甲基吗啉；碱浓度为0.003M～1M；反应温度为0～80℃；氢气压力为0.1～10MPa。

上述的有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚、二氧六环、DMF、DMSO中的一种或其中几种的混合溶剂。

本发明提供了一种新的手性螺环胺基膦配体化合物与合成方法及其应用，该手性螺环胺基膦化合物可作为手性配体用于铱催化的羰基化合物的不对称催化氢化反应中，即在铱(Ir)催化羰基化合物(如芳基烷基酮、烯酮、酮酸酯)的不对称催化氢化反应中的应用取得了很高的收率和对映选择性(97％ee)。反应的活性也很高，催化剂的用量可以降低到0.01％摩尔。本发明合成方法工艺步骤简单，收率高。

具体实施方式

以下实例将有助于理解本发明，但不能限制本发明的内容。

实施例1：

(R)-7-二苯基膦基-7′-氨基-1，1′-螺二氢茚(Ia-1)的合成

在氮气保护下，往装有0.50g(R)-II-1的100mL两口瓶里加入48mL无水氯仿，搅拌均匀后一次性加入1.6mL浓硫酸。油浴加热到40～45℃后，分批加入0.33g叠氮化钠。加完叠氮化钠后，油浴回流搅拌反应四小时；撤去油浴，冰水冷却到0℃，加入100mL水稀释反应，并用氢氧化钠溶液调pH值略为碱性；氯仿萃取，无水硫酸镁干燥；过滤除去硫酸镁干燥后，脱溶、硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/10)得0.46g白色固体，收率98％。

M.p.116-118℃；[α]_D ²⁰+212(c 0.39，CH₂Cl₂)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ2.12-2.17(m，1H，CH₂)，2.27-2.38(m，3H，CH₂)，2.74(s，2H，NH₂)，2.95-3.03(m，4H，CH₂)，6.01(d，1H，Ar-H)，6.69-7.28(m，15H，Ar-H)；³¹P NMR(121MHz，CDCl₃)δ-21.92(s)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ30.9，31.2，36.3，39.4，39.5，61.5，61.6，114.2，115.1，126.0，127.5，127.8，128.0，128.1，128.1，128.5，133.1，133.3，134.0，134.3，134.4，136.7，136.9，139.1，139.3，142.5，144.4，144.5，144.8，144.8，153.1，153.4；HRMS(ESI)calcd for[C₂₉H₂₆NP+H]⁺：420.1876；Found 420.1883。

实施例2：

(R)-7-二(对甲基苯基)膦基-7′-氨基-1，1′-螺二氢茚(Ia-2)的合成：

具体操作参见实例1，白色固体，收率80％。

M.p.108-110℃；[α]_D ²⁰+184(c0.52，CH₂Cl₂)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ2.11-2.36(m，4H，CH₂)，2.27(d，6H，CH₃)，2.77(s，2H，NH₂)，2.93-3.02(m，4H，CH₂)，6.06(d，1H，Ar-H)，6.68(d，1H，Ar-H)，6.87-7.23(m，12H，Ar-H)；³¹P NMR(121MHz，CDCl₃)δ-23.80(s)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ21.2，21.3，30.9，31.2，36.3，39.3，39.3，61.5，61.5，114.2，115.0，125.8，127.4，128.1，128.7，128.9，128.9，133.1，133.3，134.0，134.2，134.2，134.3，137.6，138.3，142.5，142.6，144.3，144.4，144.7，144.7，152.8，153.1，162.3；HRMS(ESI)calcd for[C₃₁H₃₀NP+H]⁺：448.2189；Found 448.2195。

实施例3：

(R)-7-二(对甲氧基苯基)膦基-7′-氨基-1，1′-螺二氢茚(Ia-3)的合成

具体操作参见实例1，白色固体，收率80％。

M.p.142-144℃；[α]_D ²⁰+178(c 0.40，CH₂Cl₂)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ2.11-2.16(m，1H，CH₂)，2.21-2.36(m，3H，CH₂)，2.77(s，2H，NH₂)，2.93-3.02(m，4H，CH₂)，3.76(d，6H，OCH₃)，6.07(d，1H，Ar-H)，6.69-7.24(m，12H，Ar-H)；³¹P NMR(121MHz，CDCl₃)δ-25.09(s)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ30.9，31.2，36.3，39.0，39.1，55.1，55.2，61.5，61.5，113.3，113.7，113.8，113.9，114.1，115.0，125.7，127.4，128.0，130.0，130.1，133.8，134.5，134.8，135.3，135.6，142.6，144.3，144.4，144.7，144.7，152.5，152.8，159.6，160.1；HRMS(ESI)calcd for[C₃₁H₃₀NO₂P+H]⁺：480.2087；Found 480.2095。

实施例4：

(R)-7-二(3，5-二甲基苯基)膦基-7′-氨基-1，1′-螺二氢茚(Ia-4)的合成

具体操作参见实例1，白色固体，收率87％。

M.p.76-78℃；[α]_D ²⁰+197(c 0.45，CH₂Cl₂)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ2.08-2.47(m，4H，CH₂)，2.17(d，12H，CH₃)，2.63(s，2H，NH₂)，2.96-3.01(m，4H，CH₂)，5.98(d，1H，Ar-H)，6.61-7.24(m，11H，Ar-H)；³¹P NMR(121MHz，CDCl₃)δ-21.82(s)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ21.3，30.9，31.2，36.4，39.3，39.3，61.5，61.6，114.3，115.1，125.7，127.4，127.8，129.5，130.3，130.8，131.0，132.1，132.4，134.3，134.3，137.0，137.1，137.3，137.3，142.7，144.2，144.3，144.8，144.8，152.9，153.2，162.3；HRMS(ESI)calcd for[C₃₃H₃₄NP+H]⁺：476.2502；Found 476.2498。

实施例5：

(R)-7-二(3，5-二甲基对甲氧基苯基)膦基-7′-氨基-1，1′-螺二氢茚(Ia-5)的合成

具体操作参见实例1，白色固体，收率70％。

M.p.78-80℃；[α]_D ²⁰-148(c0.13，CH₂Cl₂)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ2.15(d，12H，CH₃)，2.23-2.46(m，4H，CH₂)，2.64(s，2H，NH₂)，2.95-3.03(m，4H，CH2)，3.68(d，6H，OCH₃)，5.96(d，1H，Ar-H)，6.63-7.25(m，9H，Ar-H)；³¹P NMR(121MHz，CDCl₃)δ-22.70(s)；¹³CNMR(75MHz，CDCl₃)δ16.1，30.9，31.2，36.4，39.0，39.1，59.6，59.7，61.4，61.5，114.1，115.0，125.7，127.4，130.0，130.1，130.4，130.5，130.6，130.8，133.6，133.9，134.9，135.2，142.7，144.2，144.3，144.8，144.9，152.5，152.9，156.9，157.7；HRMS(ESI)calcd for[C₃₅H₃₈NO₂P+H]⁺：536.2713；Found 536.2707。

实施例6：

(R)-7-二(3，5-二叔丁基苯基)膦基-7′-氨基-1，1′-螺二氢茚(Ia-6)的合成

具体操作参见实例1，白色固体，收率91％。

M.p.167-169℃；[α]_D ²⁰+145(c 0.28，CH₂Cl₂)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.14(d，36H，C(CH₃)₃)，2.12-2.49(m，4H，CH₂)，2.69(s，2H，NH₂)，2.97-3.04(m，4H，CH2)，5.96(d，1H，Ar-H)，6.70-7.31(m，11H，Ar-H)；³¹P NMR(121MHz，CDCl₃)δ-18.53(s)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ31.2，31.5，31.7，31.8，35.0，35.1，36.5，39.5，39.5，61.8，114.6，115.4，121.6，122.4，126.1，127.4，127.7，127.9，128.3，128.4，128.6，134.5，134.6，134.8，136.1，136.2，138.5，138.7，142.8，144.4，144.5，145.0，150.1，153.1，153.4；HRMS(ESI)calcd for[C₄₅H₅₈NP+H]⁺：644.4380；Found 644.4390。

实施例7：

(R)-7-二(3，5-二叔丁基对甲氧基苯基)膦基-7′-氨基-1，1′-螺二氢茚(Ia-7)的合成

具体操作参见实例1，白色固体，收率90％。

M.p.152-154℃；[α]_D ²⁰+119(c 0.52，CH₂Cl₂)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.24(d，36H，C(CH₃)₃)，2.15-2.51(m，4H，CH₂)，2.64(s，2H，NH₂)，2.99-3.05(m，4H，CH2)，3.61(d，6H，OCH₃)，5.97(d，1H，Ar-H)，6.69-7.29(m，9H，Ar-H)；³¹P NMR(121MHz，CDCl₃)δ-20.78(s)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ30.9，31.2，32.0，32.1，35.7，35.8，36.3，39.0，39.1，61.5，61.5，64.1，64.4，114.1，115.1，125.7，127.1，128.1，130.2，130.3，131.6，131.8，132.1，132.4，134.1，142.4，142.5，142.7，142.8，142.9，144.1，144.2，144.8，144.8，152.6，152.9，159.3，159.9；HRMS(ESI)calcd for[C₄₇H₆₂NO₂P+H]⁺：704.4591；Found 704.4599。

实施例8：

(R)-N-甲基-7-二(3，5-二叔丁基苯基)膦基-7′-氨基-1，1′-螺二氢茚(Ib-1)的合成

在氮气保护下，将300mg(R)-Ia-6加入到盛有2mL甲苯和120μL吡啶的10mLSchlenk管中。冰浴冷却下，小心滴入稍过量的氯甲酸乙酯。滴加完毕，撤去冰浴，升至室温并搅拌过夜。用20mL乙酸乙酯稀释反应液，然后分别依次用20mL稀盐酸，水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，脱除溶剂后，真空干燥得到浅黄色固体。将此固体溶于3mL无水四氢呋喃并置于一干燥Schlenk管中。然后，在冰浴下，小心滴加入64mgLiAlH₄悬浮于的1mL无水四氢呋喃的悬浊液。滴加完毕后，油浴加热至回流反应18小时。冰水浴冷却反应液至0℃后，小心加入少量水淬灭。用20mL乙酸乙酯稀释反应液，并依次用稀NaOH溶液、水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、脱溶后，硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚/三乙胺＝1/20/0.2)得到油状产物270mg，室温放置固化，收率87％。

[α]_D ²⁰+142(c 0.16，CH₂Cl₂)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.20(d，36H，C(CH₃)₃)，2.07(s，3H，NCH₃)，2.10-2.39(m，5H，CH₂，NH)，2.92-3.10(m，4H，CH₂)，6.19(d，1H，Ar-H)，6.69-7.32(m，11H，Ar-H)；³¹P NMR(166MHz，CDCl₃)δ-20.03(s)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ29.0，29.7，30.1，30.3，30.4，33.6，33.8，34.3，37.9，38.0，60.5，60.6，106.8，112.6，120.1，121.2，124.8，125.9，126.4，126.6，127.0，127.2，131.4，133.1，133.1，133.5，133.7，134.6，134.8，137.5，137.6，142.9，143.0，144.3，144.3，148.7，148.8，148.9，149.0，151.6，151.9；HRMS(ESI)calcd for[C₄₆H₆₀NP+H]⁺：658.4536；Found 658.4544。

实施例9：

(R)-N，N-二甲基-7-二(3，5-二叔丁基苯基)膦基-7′-氨基-1，1′-螺二氢茚(Ic-1)的合成

具体操作参见实例8，油状物，室温放置固化，收率86％。

[α]_D ²⁰+135(c 0.20，CH₂Cl₂)；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.20(d，36H，C(CH₃)₃)，2.18(s，6H，NCH₃)，2.23-3.22(m，8H，CH₂)，6.80-7.29(m，12H，Ar-H)；³¹P NMR(166MHz，CDCl₃)δ-17.17(s)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ28.7，30.3，30.6，30.7，30.8，33.7，33.8，40.5，41.5，41.6，44.1，61.7，61.8，118.7，119.3，120.3，120.6，123.9，125.0，126.6，126.8，127.0，132.3，132.5，132.8，135.9，136.1，137.3，137.4，142.9，143.0，144.9，144.9，145.3，145.3，148.6，148.6，148.8，148.9，150.5，150.2，155.5；HRMS(ESI)calcd for[C₄₇H₆₂NP+H]⁺：672.4693；Found 672.4695。

实施例10：

手性螺环胺基膦配体(R)-Ia-6在羰基化合物的不对称催化氢化反应中的应用

在氮气保护下，往氢化反应管中称取入0.5mg(0.74μmol)[Ir(COD)Cl]₂、1.2mg(1.8μmol)(R)-Ia-6，再加入1mL无水正丙醇，在室温下搅拌0.5～3小时。随后，将此反应管装入氢化反应釜中。经氢气置换后，并使其在0.10MPa的氢气压力下搅拌反应0.5～2小时。打开反应釜，加入反应底物(1.5mmol)的无水正丙醇溶液2mL以及叔丁醇钾(0.01mmol)的正丙醇溶液0.5mL。密封反应釜，充入氢气至6atm，并在该氢气压力下室温搅拌反应10分钟至24小时不等。氢化反应完毕，反应液经短硅胶柱快速过滤除去催化剂，用气相色谱或者核磁共振分析反应的转化率和收率，用气相色谱或者高效液相色谱分析产物的光学纯度，所得氢化实验结果见表1。

表1.羰基化合物的不对称催化氢化

^a产物经由三氟乙酸催化成环得5-Phenyl-dihydrofuran-2(3H)-one，收率95％，89％ee。

Claims

1、一种手性螺环胺基膦配体，其特征是具有式I的化合物，或其消旋体或旋光异构体，或其催化可接受的盐：

其中，R¹为C₁～C₈的烃基、苯基、取代苯基、1-萘基、2-萘基、杂芳基或苄基，所述的取代苯基上的取代基为C₁～C₈的烃基、烷氧基，取代基数量为1～5；

R²、R³为H、C₁～C₈烷基、苯基、取代苯基、1-萘基、2-萘基、杂芳基或苄基，所述的取代苯基上的取代基为C₁～C₈的烃基、烷氧基，取代基数量为1～5；或者R²和R³并为C₃～C₇的脂肪环；R²、R³可以相同，也可以不同；

R⁸、R⁹为H、C₁～C₈烷基、C₁～C₈烷氧基、二-(C₁～C₈烷基)-胺基，n＝0～3；或当n≥2时，两个相邻的R⁸、R⁹可为并脂环或芳环，R⁸、R⁹可以相同也可以不同；

所述的杂芳基为呋喃基、噻吩基或吡啶基。

2、如权利要求1所述的一种手性螺环胺基膦配体，其特征是下述的化合物，或其消旋体或旋光异构体，或其催化可接受的盐

3、如权利要求1或2所述的手性螺环胺基膦配体的合成方法，其特征是以具有手性螺二氢茚骨架的式II所示的光学活性的化合物7-二芳/烷基膦基-7′-羧基-1，1′-螺二氢茚为起始原料经过的下述反应式制备：

其中，R¹-R⁹与n的取值如权利要求1所定义。

4、如权利要求1或2所述的手性螺环胺基膦配体的合成方法，其特征是包括的步骤：

在有机溶剂和浓硫酸存在的条件下，具有结构式为II的光学活性7-二芳/烷基膦基-7′-羧基-1，1′-螺二氢茚与叠氮化钠在反应器中加热反应2～24小时，经Curtius重排反应获得相应的氮原子上含有两个氢原子的手性螺环胺基膦化合物Ia；所述的手性7-二芳/烷基膦基-7′-羧基-1，1′-螺二氢茚II、叠氮化钠和浓硫酸的摩尔比为1∶1.2～5∶3～10；反应温度为30～100℃；其中，R²，R³为H，R¹，R⁴-R⁹与n的取值如权利要求1所定义，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚、二氧六环、DMF、DMSO中的一种或其中几种的混合溶剂。

5、如权利要求1或2所述的手性螺环胺基膦配体的合成方法，其特征是包括的步骤：

在有机溶剂中和室温反应的条件下，氮原子上含有两个氢原子的手性螺环胺基膦化合物Ia和酰化物在碱存在下反应先生成相应的酰胺化合物，所述的手性螺环胺基膦化合物Ia、酰化物、有机碱的摩尔比为1∶1.2～5∶3～10；然后，所得酰胺化合物再经还原试剂还原得到氮原子上含有一个取代基的手性螺环胺基膦化合物Ib，所述的酰胺化合物和还原试剂的摩尔比为1∶0.3～5，反应温度为50～120℃；其中，R²为H，R¹，R³-R⁹与n的取值如权利要求1所定义，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚、二氧六环、DMF、DMSO中的一种或其中几种的混合溶剂；或

在有机溶剂中和20～100℃的反应条件下，手性螺环胺基膦化合物Ia和醛在还原试剂存在下或在钯碳催化氢化下一锅反应直接得到氮原子上含有一个取代基的手性螺环胺基膦化合物Ib，所述手性螺环胺基膦化合物Ia、醛和还原试剂的摩尔比为1∶1.2～3∶0.4～3；若用钯碳氢化还原，钯的用量为1～10％，氢气压力为1～50atm，其中，R²为H，R¹，R³-R⁹与n的取值如权利要求1所定义，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚、二氧六环、DMF、DMSO中的一种或其中几种的混合溶剂。

上述合成方法中，所述的酰化物为分子式为R¹⁰COX的酰卤化合物或分子式为XCOR¹¹的卤代酸酯，所述的R¹⁰，R¹¹为C₁～C₈的烷基，苯基，取代苯基、1-萘基、2-萘基、杂芳基、苄基，所述的取代苯基上的取代基为C₁～C₈的烃基、烷氧基，取代基数量为1～5；所述的杂芳基为呋喃基、噻吩基或吡啶基；所述的X为溴或氯；所述的还原试剂为四氢锂铝(LiA1H₄)、硼氢化钠(NaBH₄)、三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(OAc)₃)或氰基硼氢化钠(NaBH₃CN)；所述的醛为分子式为R¹²CHO的脂肪醛或芳香醛，所述的R¹²为C₁～C₈的烷基，苯基，取代苯基、1-萘基、2-萘基、杂芳基、苄基，所述的取代苯基上的取代基为C₁～C₈的烃基、烷氧基，取代基数量为1～5；所述的杂芳基为呋喃基、噻吩基或吡啶基；所述的碱包括有机碱和无机碱，其中有机碱为吡啶、三乙胺、三丁胺、N-甲基吗啉、N，N-二乙基异丙基胺；无机碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾。

6、如权利要求1或2所述的手性螺环胺基膦配体的合成方法，其特征是包括的步骤：在有机溶剂中和室温反应的条件下，手性螺环胺基膦化合物Ib和酰化物在碱吡存在的条件下反应先生成相应的酰胺化合物，所述的手性螺环胺基膦化合物Ib、酰化物、有机碱的摩尔比为1∶1.2～5∶3～10；然后，所得酰胺化合物再经还原试剂还原得到氮原子上含有两个取代基的手性螺环胺基膦化合物Ic，所述的酰胺化合物和还原试剂的摩尔比为1∶0.3～5，反应温度为50～120℃，其中，R¹-R⁹与n的取值如权利要求1所定义，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚、二氧六环、DMF、DMSO中的一种或其中几种的混合溶剂；

在合成方法中，所述的酰化物为分子式为R¹³COX的酰卤化合物或分子式为XCOR¹⁴的卤代酸酯，所述的R¹³，R¹⁴为C₁～C₈的烷基，苯基，取代苯基、1-萘基、2-萘基、杂芳基、苄基，所述的取代苯基为苯基上的取代基为C₁～C₈的烃基、烷氧基，取代基数量为1～5；所述的杂芳基为呋喃基、噻吩基或吡啶基；所述的X为溴或氯；所述的还原试剂为四氢锂铝(LiAlH₄)、硼氢化钠(NaBH₄)、三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(OAc)₃)或氰基硼氢化钠(NaBH₃CN)；所述的碱包括有机碱和无机碱，其中有机碱为吡啶、三乙胺、三丁胺、N-甲基吗啉、N，N-二乙基异丙基胺；无机碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾。

7、如权利要求1或2中所述的手性螺环胺基膦配体的用途，其特征是用于不对称反应中的手性配体。

8、如权利要求7中所述的手性螺环胺基膦配体的用途，其特征是它与铑、钌、铱、钯、铜、铁、镍过渡金属的金属前体形成相应的过渡金属配合物，并用于不对称反应中作手性催化剂。

9、如权利要求1或2所述的手性螺环胺基膦配体的用途，其特征是可用于铱催化的羰基化合物包括芳基烷基酮、烯酮或酮酸酯的不对称催化氢化反应中.

10、如权利要求8或9中所述手性螺环胺基膦配体在不对称催化反应中的用途，其特征是包括的具体描述：

1)在有机溶剂和25～120℃的反应条件下，手性螺环胺基膦配体首先与铱催化剂前体络合反应0.5～4小时，然后再在0.1～10MPa压力的氢气氛围中搅拌反应0.1～3小时得到氢化的手性催化剂；或

在有机溶剂中，手性螺环胺基膦配体与铱催化剂前体络合反应0.5～4小时，脱除溶剂后得到相应的配合物，配合物再在所述的有机溶剂中，在0.1～10MPa氢气气氛下搅拌反应0.1～3小时得到氢化的手性催化剂；所述的铱催化剂前体与手性螺环胺基膦配体的摩尔比为1∶1～5(Ir/L)；所述的铱催化剂前体为[Ir(cod)Cl]₂(cod＝环辛二烯)、[Ir(cod)₂]BF₄、[Ir(cod)₂]PF₆、[Ir(cod)₂]SbF₆或[Ir(cod)₂]OTf；

2)在有机溶剂中，由上述所得的反应溶液为催化剂，加入羰基化合物、碱，并在0.1～10MPa压力的氢气氛围中搅拌反应0.1～24小时反应得到手性醇类化合物；

催化剂用量为0.01～5mol％，底物浓度为0.001～10.0M，碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、三乙胺、三丁胺或N-甲基吗啉，碱浓度为0.005M～1.0M，反应温度为0～80℃；

步骤1)和2)所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚、二氧六环、DMF、DMSO中的一种或其中几种的混合溶剂。