CN116283901A - 一种不对称制备巴洛沙韦重要中间体的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种不对称制备巴洛沙韦重要中间体[(R/S)‑7,8‑二氟‑6,11‑二氢‑二苯并[B,E]噻吩并‑11‑醇]的方法。该方法以廉价易得的氢气为氢源，通过手性铱催化剂催化7,8‑二氟二苯并[B,E]噻吩‑11(6H)‑酮的不对称氢化还原，以高选择性和高产率得到手性醇化合物。该方法成本低廉，催化剂用量低、操作简便、易于大规模工业化应用。

Description

一种不对称制备巴洛沙韦重要中间体的方法
技术领域
本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种不对称巴洛沙韦重要中间体[(R/S)-7,8-二氟-6,11-二氢-二苯并[B,E]噻吩并-11-醇]的方法。
背景技术
巴洛沙韦(Baloxavir marboxil)属第三代抗流感化学药物，由日本盐野义制药首创并与罗氏进行全球开发，该药于2018年在日本上市。该药是一种单剂量口服药物，具有全新的抗流感作用机制，通过抑制流感病毒中的cap-依赖型核酸内切酶(cap-dependentendonuclease)起到直接抑制病毒复制的作用，使流感病毒基因组无法正常复制，从而在流感病毒刚进入细胞就阻断了病毒的增殖，其抗流感病毒的能力大大提高。
巴洛沙韦的化学结构如下所示：
Figure BDA0004089409710000011
专利JP6212678B1报道了巴洛沙韦的原研路线工艺，将消旋化合物式(II)[7,8-二氟-6,11-二氢-二苯并[B,E]噻吩并-11-醇]和化合物式(III)通过Mitsunobu反应制备化合物式(IV)，再经脱保护和酯化合成巴洛沙韦，其反应工艺路线如下：
Figure BDA0004089409710000021
在该路线工艺中，将消旋化合物式(II)[7,8-二氟-6,11-二氢-二苯并[B,E]噻吩并-11-醇]用于巴洛沙韦的合成，不可避免地会产生立体异构体，增加分离难度，降低巴洛沙韦的合成效率，增加“三废”排放，产率低，生产成本高。
选择结构如下单一手性的中间体式(VI)[(R)-7,8-二氟-6,11-二氢-二苯并[B,E]噻吩并-11-醇]来合成巴洛沙韦可以提高合成效率，降低成本。
Figure BDA0004089409710000022
目前并没有很多的方法合成该芳基醇，除了用硼氢化钠还原成消旋体，再利用手性试剂进行拆分的传统方法外，直接得到手性醇的方法主要包括酶催化、CBS还原以及不对称转移氢化。
2018年，专利CN109504721A报道了酶催化手性还原方法，氢源选自乙醇、异丙醇或葡萄糖，使手性芳基醇的收率达91％，ee值最高可达99％。2019年，专利CN110143944A报道了CBS还原反应应用于巴洛沙韦中间体的手性合成，在CBS-噁唑硼烷的催化作用下，以BH3为还原剂，将羰基还原为手性醇，其ee值高达96％。2021年，专利CN112812095A报道了的钌金属催化剂RuCl(p-cymene)[(S,S)-Ts-DPEN]对巴洛沙韦潜手性中间体实现了过渡金属催化的不对称转移氢化，手性产物的ee值高达98％。2022年，专利CN 114874183A报道了的铑金属催化剂对巴洛沙韦潜手性中间体实现了过渡金属催化的不对称转移氢化，手性产物的ee值高达99％。
Figure BDA0004089409710000031
尽管上面所介绍的现有专利技术中都取得了不错的产率以及非常高的ee值，但酶催化反应的温度、pH、离子浓度等因素要保持在很适宜且窄的范围内，否则容易导致酶失活；CBS还原反应中硼烷的用量相当大，极易造成环境问题；钌金属催化的不对称转移氢化有着催化剂负载高，且反应温度需达到60-70℃等问题；铑金属催化虽然其对映体选择性好，但其相应的催化剂价格昂贵，工业化面临不少困难。
发明内容
定义
为便于对本发明的理解，除非另外说明的，对本文使用的一些术语、缩写或其它缩略语定义如下。
“烷基”，单用或与其它基团合用时，代表含1～8个碳原子的饱和直链或支链基团，例如：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正戊基、正己基、异己基、正庚基、正辛基和正癸基等。
“芳基”，单用或与其它基团合用时，指含有1、2或3个环的任选取代的芳香碳环基团，所述环之间以键连或稠合方式连接，例如：苯基、联苯基、萘基、四氢化萘、二氢化茚，其可进一步被其它芳基或含芳基的取代基取代。
“杂芳基”，单用或与其它基团合用时，指含有1或2个环的任选取代的芳香杂环基团，所述杂环上的杂原子为1～3个，相同或不同，选自O、N、S,例如：苯基、联苯基、萘基、四氢化萘、二氢化茚，其可进一步被其它芳基或含芳基的取代基取代。
COD表示1,5-环辛二烯。
NBD表示降冰片二烯。
发明详述
针对以上问题，本发明提供了一种不对称制备巴洛沙韦重要中间体[(R/S)-7,8-二氟-6,11-二氢-二苯并[B,E]噻吩并-11-醇]的方法。该方法具有成本低廉，催化剂用量低、选择性好、操作简便、易于大规模工业化应用的优点。
本发明的技术方案如下：
Figure BDA0004089409710000041
上述所用过渡金属铱催化剂由铱金属盐前体和手性配体混合后生成，氢源为氢气。
作为本发明的一种优选方案，合适的铱金属前体包括[Ir(NBD)Cl]2；[Ir(NBD)2]X；[Ir(COD)Cl]2；[Ir(COD)2]X；X为负阴离子，如Cl-，Br-，I-，BF4 -，ClO4 -，SbF6 -，PF6 -，TfO-，RCOO-，优选[Ir(COD)Cl]2。
作为本发明的一种优选方案，本发明提出的手性配体的结构通式(L)如下：
Figure BDA0004089409710000042
其中，R表示烷基、芳基、取代芳基或者杂环；
X具有以下结构中的任一种：
Figure BDA0004089409710000043
其中，R1-R5表示C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、卤素原子、氢原子，R6表示C1-C6的烷基、氢原子或者氮保护基，氮保护基选自苄氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)、笏甲氧基羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、三甲基硅乙氧羰基(Teoc)、甲(或乙)氧羰基、邻苯二甲酰基(Pht)、对甲苯磺酰基(Ts)、三氟乙酰基(Tfa)、硝基苯磺酰基(Ns)、特戊酰基、苯甲酰基、三苯甲基(Trt)、2,4-二甲氧基苄基(Dmb)、对甲氧基苄基(PMB)、苄基(Bn)。
进一步地，X具有以下结构中的任一种：
Figure BDA0004089409710000044
优选地，所述配体的结构包括下述配体，以及每一个配体对应的对映异构体：
Figure BDA0004089409710000051
更优选，所述配体结构如下：
Figure BDA0004089409710000052
作为本发明的一种优选方案，不对称氢化所使用的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、正己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚的一种或者任意比例的混合物。
作为本发明的一种优选方案，不对称氢化反应所用的碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、甲醇钠、甲醇钾的一种或任意比例的混合物。
作为本发明的一种优选方案，所述中间体(VII)与催化剂的摩尔比为1,000-50,000:1，优选5,000-10,000:1。
作为本发明的一种优选方案，不对称氢化的反应温度为10-80摄氏度；氢气压力为1-10Mpa。
本发明相对于现有技术具有以下有益效果：
(1)本发明提供了一种不对称制备巴洛沙韦重要中间体(R)-7,8-二氟-6,11-二氢-二苯并[B,E]噻吩并-11-醇的方法。反应具有高度的稳定性，实现了优异的立体控制，可以得到大于98％ee的对映选择性的手性醇中间体。
(2)通过大量的实验研究发现，使用优选的催化剂体系Ir/L12，催化剂用量低，反应活性高，催化剂转化数(TON，turnover number)高达5,000。
(3)本发明操作简便、成本低廉、环境友好，有利于大规模工业化应用，具有较高的商业价值。
附图说明
图1，式(VI)的X射线单晶衍射图。
具体实施方式
为了使本发明易于理解，结合具体实施例对本发明做进一步的说明。
实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件以及手册中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件；所用材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1配体L1的合成
Figure BDA0004089409710000061
在惰性气氛下，向S1(127.0mg，0.3mmol)的1,2-二氯乙烷溶液中加入醛Q1(43.6mg,0.36mmol)，于20-30℃下搅拌均匀，加入醋酸硼氢化钠(212mg,1.0mmol)，继续在该温度下反应，TLC监测，至原料S1转化完全。硅藻土过滤，收集滤液，减压浓缩，柱层析纯化得到配体L1(127.0mg，83％yield)。
L1表征数据：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.93(d,J＝3.9Hz,1H),7.37(d,J＝6.6Hz,
1H),7.25(d,J＝7.8Hz,1H),7.22–7.17(m,3H),7.09(td,J＝7.3,1.2Hz,1H),7.02–6.97(m,5H),6.81(td,J＝8.0,1.4Hz,2H),6.77–6.72(m,2H),6.60(dd,J＝7.1,3.8Hz,1H),6.31(d,J＝8.0Hz,1H),5.76(d,J＝8.0Hz,1H),5.42(d,J＝3.6Hz,1H),5.20(dd,J＝9.0,2.8Hz,1H),4.78(dd,J＝19.0,9.2Hz,2H),4.62(d,J＝9.4Hz,1H),3.92(dd,J＝15.9,5.6Hz,1H),3.20(d,J＝15.9Hz,1H),2.15(s,3H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ161.15,160.99,160.92,153.93,145.44,144.52,138.07,137.99,136.86,135.55,135.41,134.87,134.80,134.09,133.95,133.24,133.11,132.78,132.61,130.64,129.77,129.50,128.16,128.12,128.01,127.52,127.47,121.43,112.74,112.72,110.87,103.51,98.91,84.49,84.45,81.04,56.38,56.36,44.80,17.17.31P NMR(243MHz,CDCl3)δ-23.34.
实施例2配体L12的合成
Figure BDA0004089409710000062
在惰性气氛下，向S2(194.4mg，0.3mmol)的1,2-二氯乙烷溶液中加入醛Q2(74.6mg,0.36mmol)，于20-30℃下搅拌均匀，加入醋酸硼氢化钠(212mg,1.0mmol)，继续在该温度下反应，TLC监测，至原料S1转化完全。硅藻土过滤，收集滤液，减压浓缩，柱层析纯化得到配体L12(188.9mg，75％yield)。
L12表征数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.01(d,J＝8.1Hz,1H),7.98(d,J＝8.2Hz,
1H),7.88(d,J＝7.0Hz,1H),7.78–7.66(m,3H),7.61(d,J＝8.8Hz,1H),7.34–7.27(m,3H),7.19(t,J＝7.8Hz,1H),7.05(t,J＝8.0Hz,1H),6.95(ddd,J＝7.7,6.2,1.4Hz,3H),6.85(dd,J＝8.0,1.9Hz,2H),6.77(ddd,J＝7.6,4.0,1.0Hz,1H),6.35(d,J＝7.9Hz,1H),6.01(d,J＝8.1Hz,1H),4.88(d,J＝9.3Hz,1H),4.70–4.61(m,3H),4.55(t,J＝5.2Hz,1H),4.28(dd,J＝16.4,5.9Hz,1H),4.06(dd,J＝16.4,4.3Hz,1H),1.18(s,18H),1.09(s,18H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ161.65,160.39,160.29,157.24,150.27,150.20,145.73,145.14,145.12,137.24,137.02,136.64,136.54,136.22,134.94,134.83,133.67,132.33,132.06,131.27,130.75,129.55,128.07,128.05,128.00,127.85,127.81,127.58,127.14,126.88,125.11,125.04,124.84,122.82,121.98,119.68,111.52,111.49,110.89,104.36,99.98,82.98,82.93,79.59,56.74,56.71,49.33,34.78,34.74,31.33,31.30.31P NMR(162MHz,CDCl3)δ-20.04.
实施例3(R)-7,8-二氟-6,11-二氢-二苯并[B,E]噻吩并-11-醇[式(VI)]的不对称合成
Figure BDA0004089409710000071
催化剂的制备：氩气氛围下，将[Ir(COD)Cl]2(3.4mg,5μmol)和手性配体L1(5.6mg,10.5μmol)溶于甲醇(1mL)中，在室温条件下搅拌2小时，得到淡黄色澄清溶液催化剂。
称取中间体酮式(VII)(52.5mg，0.20mmol)溶于甲醇(1mL)，加入碳酸铯(6.5mg,0.02mmol)至该溶液中，取上述催化剂溶液20μL(S/C＝1000)加入上述反应液。将反应体系置于高压釜中，用氢气置换高压釜中的气体三次，最后充入60atm氢气，在30℃下反应24小时。反应结束后，缓慢释放高压釜中的气体，用硅胶抽滤滤掉碱，用DCM冲洗，减压浓缩得到白色固体，经HPLC分析，转化率88％，测得ee值为93％，过柱分离纯化得到氢化产物式(VI)，产率为85％。
I-7,8-二氟-6,11-二氢-二苯并[B,E]噻吩并-11-醇[式(IV)]表征数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(dd,J＝5.6,3.5Hz,1H),7.23–7.08(m,4H),7.06–6.97(m,1H),6.07(s,1H),4.66(dd,J＝14.5,1.4Hz,1H),4.19(dd,J＝14.5,1.4Hz,1H),2.85(s,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ151.61,151.47,149.13,149.00,148.60,148.47,146.15,146.01,138.61,137.65,137.62,133.35,129.51,128.47,127.39,126.08,123.15,123.03,121.21,121.17,121.15,121.10,115.70,115.53,74.64,74.62,25.14,25.12,25.09,25.06.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-137.69(ddd,J＝21.2,9.9,4.8Hz),-142.48(dd,J＝20.8,7.6Hz).
实施例4不对称氢化配体筛选
为进一步提高产物的转化率和对映体选择性，参考实施例3的操作，将配体进行改变和修饰，得到的结果如表1所示。综合转化率和对映体选择性结果来看，L10和L12取得了最好的结果，其转化率>99％，ee分别达到了97％和98％。
表1巴洛沙韦中间体不对称氢化配体筛选
Figure BDA0004089409710000081
Figure BDA0004089409710000082
实施例5不对称氢化条件优化
参考实施例3的操作，以L12作为配体，对巴洛沙韦中间体式(VII)的不对称氢化反应条件如溶剂、碱、催化剂用量等进行优化，得到的结果如表2所示。结果表明，反应溶剂在甲醇中活性最高，该反应中添加剂碱的种类选择较多，碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钾、甲醇钾、叔丁醇钾等都有较好的转化率和ee值，催化剂用量也进行了优化和筛选，S/C＝2000时，其反应均能完全转化成产物；S/C＝5000时，在不同碱的存在下，其转化率有细微差别，同时其ee值会下降1-2个点。当使用L12的对映异构体ent-L12作为配体时，可以得到立体构型为“S”反应产物手性醇式(VI)。
表2巴洛沙韦中间体不对称氢化条件优化
Figure BDA0004089409710000083
Figure BDA0004089409710000091
实施例6底物拓展
在以上实施例4-5的结果基础上，以[Ir(COD)Cl]2/L12为催化剂体系，甲醇作为反应溶剂，碳酸钠(10mol％)作为碱，S/C＝1 000，对相关酮的底物进行拓展研究，得到的结果如表3所示。
表3巴洛沙韦中间体不对称氢化体系底物拓展
Figure BDA0004089409710000092
Figure BDA0004089409710000093
Figure BDA0004089409710000101
以上所述实施例仅代表了本发明的优选实施方式,需要指出的是,对于本技术工艺领域的技术人员,在利用本发明的构思与方法所作出的改进与润饰,同样应当视为在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种的不对称制备巴洛沙韦重要中间体的方法，其特征在于，包括式(VIⅠ)化合物在铱催化剂的存在下，于氢气氛和有机溶剂中反应，生成式(VI)所示化合物，
Figure FDA0004089409700000011
所述铱催化剂由铱金属前体和配体混合后生成。
2.根据权利要求1所述不对称制备巴洛沙韦重要中间体的方法，其特征在于，铱金属前体选自[Ir(NBD)Cl]2；[Ir(NBD)2]X；[Ir(COD)Cl]2；[Ir(COD)2]X；
其中，X为负阴离子，如Cl-，Br-，I-，BF4 -，ClO4 -，SbF6 -，PF6 -，TfO-，RCOO-。
3.根据权利要求1所述不对称制备巴洛沙韦重要中间体的方法，其特征在于，所用的配体具有如下结构：
Figure FDA0004089409700000012
其中，R表示烷基、芳基、取代芳基或者杂环；
X具有以下结构中的任一种：
Figure FDA0004089409700000013
其中，R1-R5表示C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、卤素原子、氢原子，R6表示C1-C6的烷基、氢原子或者氮保护基，氮保护基选自苄氧羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)、笏甲氧基羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、三甲基硅乙氧羰基(Teoc)、甲(或乙)氧羰基、邻苯二甲酰基(Pht)、对甲苯磺酰基(Ts)、三氟乙酰基(Tfa)、硝基苯磺酰基(Ns)、特戊酰基、苯甲酰基、三苯甲基(Trt)、2,4-二甲氧基苄基(Dmb)、对甲氧基苄基(PMB)、苄基(Bn)。
4.根据权利要求1和3所述的配体，其特征在于，X选自：
Figure FDA0004089409700000021
5.根据权利要求3和4所述的配体，其特征在于，包括下述配体L1-L15，以及每一个配体对应的对映异构体，配体L1-L15的结构如下：
Figure FDA0004089409700000022
6.一种配体化合物，其特征在于，具有如下结构：
Figure FDA0004089409700000023
其中，R表示烷基、芳基、取代芳基或者杂环。
7.根据权利要求1所述不对称制备巴洛沙韦重要中间体的方法，其特征在于，不对称氢化所使用的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、正己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚的一种或者任意比例的混合物。
8.根据权利要求1所述不对称制备巴洛沙韦重要中间体的方法，其特征在于，不对称氢化反应所用的碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、甲醇钠、甲醇钾的一种或任意比例的混合物。
9.根据权利要求1所述不对称制备巴洛沙韦重要中间体的方法，其特征在于，所述中间体(VII)与催化剂的摩尔比为1,000-50,000:1；不对称氢化的反应温度为10-80摄氏度；氢气压力为1-10Mpa。
10.由权利要求1至9任一项所述制备方法制得巴洛沙韦重要中间体。
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