CN107686460B - 一种3-取代-3-羟基-2-吲哚酮类化合物的制备方法 - Google Patents

一种3-取代-3-羟基-2-吲哚酮类化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种工艺简单、高效廉价的制备3‑取代‑3‑羟基‑2‑吲哚酮类化合物的绿色合成方法，该方法以3‑取代‑2‑吲哚酮类化合物1a为原料，在室温及TEMPO和/或其类似物2a的促进下，方便地并以优异的产率制备获得3‑取代‑3‑羟基‑2‑吲哚酮类化合物I。其反应式如下：
Figure DSA0000151954010000011

Description

一种3-取代-3-羟基-2-吲哚酮类化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种TMEPO促进的3-取代-2-吲哚酮类化合物C(sp3)-H羟基化方法，尤其涉及一种以3-取代-2-吲哚酮衍生物为原料、在TEMPO、室温条件下发生羟基化反应，制备获得3-取代-3-羟基-2-吲哚酮类化合物的方法。
背景技术
天然产物有多种多样的化学功能和性质，它们对药物的开发有重要作用。在这些物质当中，吲哚酮有着前所未有的结构多样性和生物活性，因此引起了化学家和生物学家广泛持久的关注。作为吲哚酮天然产物的一个子类，3-羟基-2-吲哚酮的骨架同样也是非常重要的生物单元。有越来越多的3-取代的3-羟基-2-吲哚酮结构被发现是构成很多的天然产物的核心骨架，并且具有广泛生物活性。其中比较有代表性的有如下几种(见下式一)：
Figure BSA0000151954040000011
由于3-取代-3-羟基-2-吲哚酮类化合物及其衍生物是非常重要的有机中间体，以及许多天然化合物都含有这些骨架，其显示出具有良好的药物活性，在医药、生物等方面应用十分广泛。因此，发展便利、环境友好、高效地合成3-取代-3-羟基-2-吲哚酮及其衍生物的方法显得相当重要。
发明人发现，现有技术中合成制备3-取代-3-羟基-2-吲哚酮类化合物的合成途径主要包括如下两种：一是通过环合反应制备，另一种则是靛红的加成反应制备。近年来，也有科研工作者开发出了以3-取代-2-吲哚酮类化合物为原料制备3-取代-3-羟基-2-吲哚酮类化合物的方法。例如，可参见如下文献：
(1)“A Dinuclear Palladium Catalyst for r-Hydroxylation of Carbonylswith O2”，Tobias Ritter et.al.，J.Am.Chem.Soc.2011，133，1760-1762；
(2)“A catalytic，mild and efficient protocol for the C-3 aerialhydroxylation of oxindoles”，Benjamin R.Buckley et.al.，Tetrahedron Letters 54(2013)843-846；
(3)“Ruthenium-catalyzed direct α-alkylation of amides usingalcohols”，Boopathy Gnanaprakasam et.al.，Org.Biomol.Chem.，2016，14，9215；
(4)“Literature Survey and Further Studies on the 3-Alkylation of N-Unprotected 3-Monosubstituted Oxindoles.Practical Synthesis of N-Unprotected3，3-Disubstituted Oxindoles and Subsequent Transformations on the AromaticRing”，Balázs Volk et.al.，Molecules 2017，22，24；
(5)“Transition-Metal-Free C-H Hydroxylation of Carbonyl Compounds”，Boopathy Gnanaprakasam et.al.，Org.Lett.2017，19，3628-3631；
(6)CN103613478A，20140305。
然而，在这些现有技术报道的3-取代-2-吲哚酮类化合物为原料制备3-取代-3-羟基-2-吲哚酮类化合物方法中，其反应条件较为苛刻，例如使用-78℃的低温，使用丁基锂、叔丁醇钾等强碱，和/或使用贵金属钯、钌、磷配体等价格昂贵的催化体系等。因此，寻找一种更高效、更廉价、更绿色的合成方法仍然是一个挑战性的课题。
发明内容
本发明目的在于克服现有技术的不足，提供一种工艺简单、高效廉价的制备3-取代-3-羟基-2-吲哚酮类化合物的绿色合成方法，该方法以3-取代-2-吲哚酮类化合物为原料，在室温及TEMPO促进下，方便地并以优异的产率制备获得3-取代-3-羟基-2-吲哚酮类化合物。
本发明提供的3-取代-3-羟基-2-吲哚酮类化合物的制备方法，该方法以3-取代-2-吲哚酮类化合物为原料，通过下列步骤进行制备获得：
向Schlenk反应瓶中加入3-取代-2-吲哚酮衍生物(1a)、式2a的化合物和有机溶剂，将反应瓶置于室温、空气气氛条件下搅拌反应，经TLC或GC监测反应进程，至原料反应完全，经后处理得到目标产物3-取代-3-羟基-2-吲哚酮类化合物(I)。
本发明提供的3-取代-3-羟基-2-吲哚酮类化合物的制备方法，其化学反应式可表述为(见式二)：
Figure BSA0000151954040000031
上述的反应中，所述有机溶剂可选自四氢呋喃、1，4-二氧六环、二氯甲烷、乙腈中的一种或几种，优选为上述溶剂的无水溶剂，最优选为无水四氢呋喃。
上述的反应中，所述的反应气氛为1atm的空气气氛，也可以替换为1atm的氧气气氛，在氧气气氛下收率略高于在空气条件下，从经济成本等方面考虑，优选为空气气氛。
所述的后处理操作如下：将反应完成后的反应液减压浓缩，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷)得到目标产物3-取代-3-羟基-2-吲哚酮类化合物(I)。
上述式1a表示的原料3-取代-2-吲哚酮类化合物及式I表示的产物3-取代-3-羟基-2-吲哚酮类化合物中，R1表示其所连接的苯环上1个或多个取代基，各个R1彼此独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6酰基、C1-C6酯基、卤素、氰基、硝基、C3-C6环烷基、C5-C14芳基、C5-C14杂芳基、-NRaRb。其中，Ra，Rb彼此独立地选自C1-C6烷基或氢；所述杂芳基的杂原子选自O、S或N。
R2表示氢、C1-C6烷基、卤素、氰基、C3-C6环烷基、C5-C14芳基、C5-C14杂芳基；所述杂芳基的杂原子选自O、S或N。
R3表示氢、叔丁氧羰基(Boc)、C1-C6烷基、C1-C6酰基、C3-C6环烷基、C5-C14芳基、C5-C14芳基-C1-C6烷基、C5-C14杂芳基，所述杂芳基的杂原子选自O、S或N。
其中，上述各烷基、烷氧基、环烷基、芳基和杂芳基可以进一步地被取代基取代，所述的取代基选自卤素或C1-C6的烷基。
优选地、R1表示其所连接的苯环上1个或多个取代基，各个R1彼此独立地选自氢、C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基、硝基、C5-C14芳基；其中所述C1-C6烷基和/或C5-C14芳基可以进一步被取代，所述取代基选自卤素或C1-C6的烷基。
优选地，R2表示氢、C1-C6烷基、卤素、氰基、C5-C14芳基，其中所述C1-C6烷基和/或C5-C14芳基可以进一步被取代，所述取代基选自卤素或C1-C6的烷基。
优选地，R3表示氢、叔丁氧羰基(Boc)、C1-C6烷基、C1-C6酰基、苯基、苄基，其中所述C1-C6烷基和/或C1-C6酰基、苯基和/或苄基可以进一步被取代，所述取代基选自卤素或C1-C6的烷基。
上述式2a表示的化合物中，所述R4表示氢，-OH，-OAc；当R4表示氢时，该化合物即本领域所熟知的TEMPO。
其中，上述的以及本说明书中其它部分所述的TEMPO属于本领域公知的化学物质缩写形式，其为2，2，6，6-四甲基哌啶-氮-氧化物，英文名称为2，2，6，6-Tetramethylpiperidine 1-oxyl。TEMPO或其它式2a的化合物的加入量优选为3-取代-2-吲哚酮衍生物(1a)加入量的10～40mol％，最优选为3-取代-2-吲哚酮衍生物(1a)加入量的20mol％。
本发明的有益效果是：提出了一种制备3-取代-3-羟基-2-吲哚酮类化合物的新方法，该方法以3-取代-2-吲哚酮类化合物为反应原料，在室温、和TEMPO促进下发生反应C(sp3)-H羟基化反应，以高收率得到一系列的目标产物。该方法不使用碱、不使用金属催化剂、反应温度为室温、反应气氛为空气，具有反应底物适应范围广泛、简单高效、经济环保的优点，特别适合于工业化生产。
附图说明
图1为产物3-羟基-3-苯基-2-吲哚酮的核磁氢谱图。
图2为产物3-羟基-3-苯基-2-吲哚酮的核磁碳谱图。
图3为本发明反应的机理示意图。
具体实施方式
以下结合具体实施例，对本发明进行进一步详细的描述。
实施例1 化合物
Figure BSA0000151954040000041
的合成
向容积为20mL的Schlenk反应瓶中加入0.3mmol的3-苯基-2-吲哚酮、0.06mmol的TEMPO和无水四氢呋喃(2mL)，将反应瓶置于室温、空气气氛条件下搅拌反应，经TLC或GC监测反应进程，至原料反应完全(18小时)，将反应完成后的反应液减压浓缩，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷)得到目标产物3-苯基-3-羟基-2-吲哚酮。
白色固体(0.0628g，93％yield)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.39(s，1H)，7.33-7.23(m，6H)，7.09(d，J＝7.2，1H)，6.96(t，J＝7.6Hz，1H)，6.90(d，J＝7.6Hz，1H)，6.61(s，1H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：178.9，142.4，142.0，134.2，129.7，128.5，127.9，125.9，125.2，122.5，110.3，77.8；HRMS m/z(ESI)calcd forC14H11NO2Na([M+Na]+)248.0682，found248.0680。
实施例2 用溶剂乙腈替换无水四氢呋喃，其余条件同实施例1，目标产物收率为79％。
实施例3 用溶剂二氯甲烷替换无水四氢呋喃，其余条件同实施例1，目标产物收率为70％。
实施例4 用溶剂1，4-二氧六环替换无水四氢呋喃，其余条件同实施例1，目标产物收率为86％。
实施例5 用溶剂甲苯替换无水四氢呋喃，其余条件同实施例1，目标产物收率为0％。
实施例6 调整TEMPO的加入量为10mmol％，即0.03mmol，其余条件同实施例1，目标产物收率为74％。
实施例7 调整TEMPO的加入量为40mmol％，即0.12mmol，其余条件同实施例1，目标产物收率为93％。
实施例8 调整反应气氛为氧气气氛(1atm)，其余条件同实施例1，目标产物收率为95％。
实施例9 调整反应气氛为氮气气氛(1atm)，其余条件同实施例1，目标产物收率为0％。
实施例10 化合物
Figure BSA0000151954040000051
的合成
向容积为20mL的Schlenk反应瓶中加入0.3mmol的6-甲氧基-3-苯基-2-吲哚酮、0.06mmol的TEMPO和无水四氢呋喃(2mL)，将反应瓶置于室温、空气气氛条件下搅拌反应，经TLC或GC监测反应进程，至原料反应完全(约18小时)，将反应完成后的反应液减压浓缩，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷)得到目标产物。
白色固体(0.0620g，81％yield)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.27(s，1H)，7.32-7.22(m，6H)，6.83(d，J＝7.2Hz，1H)，6.74(d，J＝8.4Hz，1H)，5.81(s，1H)，3.34(s，3H)；13CNMR(100MHz，DMSO-d6)δ：175.6，153.4，136.0，130.8，129.8，127.6，126.7，125.4，114.1，113.6，109.9，77.1，55.1；HRMS m/z(ESI)calcd for C15H13NO3Na([M+Na]+)278.0788，found278.0792。
实施例11 化合物
Figure BSA0000151954040000052
的合成
向容积为20mL的Schlenk反应瓶中加入0.3mmol的6-氯-3-苯基-2-吲哚酮、0.06mmol的TEMPO和无水四氢呋喃(2mL)，将反应瓶置于室温、空气气氛条件下搅拌反应，经TLC或GC监测反应进程，至原料反应完全(约18小时)，将反应完成后的反应液减压浓缩，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷)得到目标产物。
白色固体(0.0707g，91％yield)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.56(s，1H)，7.35-7.27(m，6H)，7.10(s，1H)，6.92(d，J＝8.0Hz，1H)，6.78(s，1H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：178.5，141.3，136.2，129.6，128.7，128.2，128.1，126.4，125.8，125.2，111.9，77.8；HRMSm/z(ESI)calcd for C14H10ClNO2Na([M+Na]+)282.0292，found 282.0294。
实施例12 化合物
Figure BSA0000151954040000061
的合成
向容积为20mL的Schlenk反应瓶中加入0.3mmol的6-溴-3-苯基-2-吲哚酮、0.06mmol的TEMPO和无水四氢呋喃(2mL)，将反应瓶置于室温、空气气氛条件下搅拌反应，经TLC或GC监测反应进程，至原料反应完全(约18小时)，将反应完成后的反应液减压浓缩，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷)得到目标产物。
白色固体(0.0839g，92％yield)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.57(s，1H)，7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，7.35-7.27(m，5H)，7.21(s，1H)，6.88(d，J＝8.0Hz，1H)，6.78(s，1H)；13CNMR(100MHz，DMSO-d6)δ：178.4，141.7，141.3，136.6，132.4，128.7，128.1，127.8，125.8，114.1，112.5，77.8；HRMS m/z(ESI)calcd for C14H10BrNO2Na([M+Na]+)325.9787，found325.9785。
实施例13 化合物
Figure BSA0000151954040000062
的合成
向容积为20mL的Schlenk反应瓶中加入0.3mmol的6-硝基-3-苯基-2-吲哚酮、0.06mmol的TEMPO和无水四氢呋喃(2mL)，将反应瓶置于室温、空气气氛条件下搅拌反应，经TLC或GC监测反应进程，至原料反应完全(约18小时)，将反应完成后的反应液减压浓缩，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷)得到目标产物。
白色固体(0.0688g，85％yield)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.16(s，1H)，8.25(d，J＝10.4Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.36-7.30(m，5H)，7.13(d，J＝8.8Hz，1H)，7.00(s，1H)；13CNMR(100MHz，DMSO-d6)δ：179.0，148.9，142.9，140.5，135.0，128.9，128.5，127.1，125.8，120.6，110.8，77.3；HRMS m/z(ESI)calcd for C14H10N2O4Na([M+Na]+)293.0533，found293.0529。
实施例14 化合物
Figure BSA0000151954040000063
的合成
向容积为20mL的Schlenk反应瓶中加入0.3mmol的3-(2，5-二甲基)苯基-2-吲哚酮、0.06mmol的TEMPO和无水四氢呋喃(2mL)，将反应瓶置于室温、空气气氛条件下搅拌反应，经TLC或GC监测反应进程，至原料反应完全(约18小时)，将反应完成后的反应液减压浓缩，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷)得到目标产物。
白色固体(0.0684g，90％yield)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.51(s，1H)，7.70(s，1H)，7.23(t，J＝7.6Hz，1H)，6.99(d，J＝7.6Hz，1H)，6.92-6.87(m，3H)，6.82(d，J＝7.2Hz，1H)，6.54(s，1H)，2.33(s，3H)，1.72(s，3H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：178.2，143.0，139.3，134.6，132.9，131.5，131.3，129.8，128.4，127.7，124.8，122.4，110.1，77.0，21.4，18.7；HRMS m/z(ESI)calcd forC16H15NO2Na([M+Na]+)276.0995，found 276.0997。
实施例15 化合物
Figure BSA0000151954040000071
的合成
向容积为20mL的Schlenk反应瓶中加入0.3mmol的3-乙基-2-吲哚酮、0.06mmol的TEMPO和无水四氢呋喃(2mL)，将反应瓶置于室温、空气气氛条件下搅拌反应，经TLC或GC监测反应进程，至原料反应完全(约18小时)，将反应完成后的反应液减压浓缩，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷)得到目标产物。
黄色固体(0.0436g，82％yield)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.20(s，1H)，7.25-7.18(m，2H)，6.96(t，J＝7.6Hz，1H)，6.80(d，J＝7.6Hz，1H)，5.80(s，1H)，1.79-1.73(m，2H)，0.61(t，J＝7.6Hz，3H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：179.8，142.3，132.3，129.2，124.3，122.0，109.9，76.6，31.1，7.9；HRMS m/z(ESI)calcd for C10H11NO2Na([M+Na]+)200.0682，found 200.0684。
实施例16 化合物
Figure BSA0000151954040000072
的合成
向容积为20mL的Schlenk反应瓶中加入0.3mmol的N-甲基-3-苯基-2-吲哚酮、0.06mmol的TEMPO和无水四氢呋喃(2mL)，将反应瓶置于室温、空气气氛条件下搅拌反应，经TLC或GC监测反应进程，至原料反应完全(约18小时)，将反应完成后的反应液减压浓缩，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷)得到目标产物。
白色固体(0.0374g，52％yield)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.38-7.26(m，6H)，7.14(d，J＝7.2Hz，1H)，7.10-7.03(m，2H)，6.68(s，1H)，3.16(s，3H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：177.1，143.9，141.7，133.5，129.8，128.6，128.0，125.9，124.8，123.2，109.3，77.5，26.6；HRMS m/z(ESI)calcd for C15H13NO2Na([M+Na]+)262.0838，found 262.0840。
实施例17 化合物
Figure BSA0000151954040000081
的合成
向容积为20mL的Schlenk反应瓶中加入0.3mmol的N-苄基-3-苯基-2-吲哚酮、0.06mmol的TEMPO和无水四氢呋喃(2mL)，将反应瓶置于室温、空气气氛条件下搅拌反应，经TLC或GC监测反应进程，至原料反应完全(约18小时)，将反应完成后的反应液减压浓缩，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷)得到目标产物。
白色固体(0.0577g，61％yield)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.36-7.24(m，11H)，7.17(d，J＝7.2Hz，1H)，7.03(t，J＝7.6Hz，1H)，6.97(d，J＝8.0Hz，1H)，6.85(s，1H)，4.91(s，2H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：177.3，142.9，141.8，136.8，133.5，129.7，129.1，128.6，128.1，127.9，127.7，125.9，125.0，123.3，109.9，77.5，43.2；HRMS m/z(ESI)calcdforC21H17NO2Na([M+Na]+)338.1151，found 338.1149。
实施例18 化合物
Figure BSA0000151954040000082
的合成
向容积为20mL的Schlenk反应瓶中加入0.3mmol的N-苯基-3-苯基-2-吲哚酮、0.06mmol的TEMPO和无水四氢呋喃(2mL)，将反应瓶置于室温、空气气氛条件下搅拌反应，经TLC或GC监测反应进程，至原料反应完全(约18小时)，将反应完成后的反应液减压浓缩，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷)得到目标产物。
白色固体(0.0569g，63％yield)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.60(t，J＝7.6Hz，2H)，7.48(t，J＝8.4Hz，3H)，7.41-7.34(m，4H)，7.30(t，J＝7.6Hz，2H)，7.24(d，J＝7.6Hz，1H)，7.11(t，J＝7.6Hz，1H)，6.92(s，1H)，6.81(d，J＝8.0Hz，1H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：176.7，143.5，141.6，134.6，133.5，130.2，129.9，128.7，128.6，128.1，127.1，125.9，125.4，123.9，109.7，77.5；HRMS m/z(ESI)calcd for C20H15NO2Na([M+Na]+)324.0995，found 324.0991.
实施例19 用TEMPO结构类似物替换TEMPO合成化合物
Figure BSA0000151954040000083
向容积为20mL的Schlenk反应瓶中加入0.3mmol的3-苯基-2-吲哚酮、0.06mmol的
Figure BSA0000151954040000091
(R4＝OH)和无水四氢呋喃(2mL)，将反应瓶置于室温、空气气氛条件下搅拌反应，经TLC或GC监测反应进程，至原料反应完全(约18小时)，将反应完成后的反应液减压浓缩，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷)得到目标产物(产率90％)。
实施例20 用TEMPO结构类似物替换TEMPO合成化合物
Figure BSA0000151954040000092
向容积为20mL的Schlenk反应瓶中加入0.3mmol的3-苯基-2-吲哚酮、0.06mmol的
Figure BSA0000151954040000093
(R4＝OAc)和无水四氢呋喃(2mL)，将反应瓶置于室温、空气气氛条件下搅拌反应，经TLC或GC监测反应进程，至原料反应完全(约18小时)，将反应完成后的反应液减压浓缩，将残余物经柱层析分离(洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷)得到目标产物(产率89％)。

Claims (10)

1.一种3-取代的3-羟基-2-吲哚酮类化合物的制备方法，其特征在于，该方法以3-取代-2-吲哚酮类化合物为原料，通过下列步骤进行制备获得：向Schlenk反应瓶中加入式1a所示的3-取代-2-吲哚酮衍生物、式2a所示的化合物和有机溶剂，将反应瓶置于室温、空气气氛条件下搅拌反应，经TLC或GC监测反应进程，至原料反应完全，经后处理得到式I所示的目标产物3-取代-3-羟基-2-吲哚酮类化合物；其反应式表示如下：
Figure FSB0000186498640000011
上述式1a表示的原料3-取代-2-吲哚酮类化合物及式I表示的产物3-取代-3-羟基-2-吲哚酮类化合物中，R1表示其所连接的苯环上1个或多个取代基，各个R1彼此独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6酰基、C1-C6酯基、卤素、氰基、硝基、C3-C6环烷基、C5-C14芳基、C5-C14杂芳基、-NRaRb；其中，Ra，Rb彼此独立地选自C1-C6烷基或氢；所述杂芳基的杂原子选自O、S或N；
R2表示C1-C6烷基、卤素、氰基、C3-C6环烷基、C5-C14芳基、C5-C14杂芳基；所述杂芳基的杂原子选自O、S或N；
R3表示氢、叔丁氧羰基、C1-C6烷基、C1-C6酰基、C3-C6环烷基、C5-C14芳基、C5-C14芳基-C1-C6烷基、C5-C14杂芳基，所述杂芳基的杂原子选自O、S或N；其中，上述各C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C5-C14芳基和C5-C14杂芳基可以进一步地被取代基取代，所述的取代基选自卤素或C1-C6的烷基；
上述式2a表示的化合物中，所述R4表示氢，-OH，-OAc。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，R1表示其所连接的苯环上1个或多个取代基，各个R1彼此独立地选自氢、C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基、硝基、C5-C14芳基；
R2表示C1-C6烷基、卤素、氰基、C5-C14芳基；
R3表示氢、叔丁氧羰基、C1-C6烷基、C1-C6酰基、苯基、苄基；其中所述C1-C6烷基、C1-C6酰基、苯基、苄基和/或C5-C14芳基可以进一步被取代，所述取代基选自卤素或C1-C6的烷基。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自四氢呋喃、1，4-二氧六环、二氯甲烷、乙腈中的一种或几种。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂为无水溶剂。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述的有机溶剂为无水四氢呋喃。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的空气气氛压力为1atm。
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于替换所述空气气氛为氧气气氛。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，式2a的化合物的加入量为式1a所示的3-取代-2-吲哚酮衍生物加入量的10～40mol％。
9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于式2a化合物的加入量为式1a所示的3-取代-2-吲哚酮衍生物加入量的20mol％。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的后处理操作如下：将反应完成后的反应液减压浓缩，将残余物经柱层析分离，洗脱溶剂为：乙酸乙酯/正己烷，得到目标产物3-取代-3-羟基-2-吲哚酮类化合物。
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