WO2013029446A1 - 螺环苄胺-膦和制备方法及其应用 - Google Patents

螺环苄胺-膦和制备方法及其应用 Download PDF

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朱守非
余艳波
李坤
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Definitions

  • the invention relates to a novel spirocyclic benzylamine-phosphine and a preparation method thereof and application thereof.
  • the present invention is synthesized by a two-step or three-step reaction using substituted 7-trifluorosulfonyloxy-7'-diarylphosphino-indole and anthracene-spirobihydroindole as starting materials. Said the new spiro benzylamine-phosphine.
  • novel spirocyclic benzylamine-phosphine and ruthenium precursor are complexed, and then subjected to ion exchange to obtain a ruthenium/spirocyclic benzylamine-phosphine complex containing different anions.
  • the novel spirocyclic benzylamine-phosphine ruthenium complex can catalyze the asymmetric hydrogenation of various ⁇ -substituted acrylic acids, exhibits high activity and enantioselectivity, and has good industrialization prospects.
  • the key to catalytic asymmetric synthesis is the synthesis of chiral catalysts.
  • the synthesis of chiral catalysts is based on the synthesis of chiral ligands, since chiral ligands are the source of asymmetric control of chiral catalysts.
  • the design and synthesis of novel chiral ligands and catalysts are the driving force behind the development of catalytic asymmetric synthesis.
  • Chiral carboxylic acids are widely used in the synthesis of pharmaceuticals and natural products and are an important class of synthetic building blocks.
  • ⁇ -aryl substituted propionic acid such as naproxen and ibuprofen
  • ibuprofen is a non-steroidal analgesic and anti-inflammatory drug widely used in the world today.
  • the development of an efficient and highly selective synthesis of optically active ⁇ -substituted propionic acid has important application value.
  • the asymmetric hydrogenation of transition metal catalyzed ⁇ -substituted acrylic acid is one of the most direct and effective methods for obtaining such compounds.
  • the bisphosphine ligand and rhodium complex catalysts are also used for the asymmetric hydrogenation of alpha-substituted acrylic acid, although some rhodium catalysts achieve higher enantioselectivity in the asymmetric hydrogenation of alpha-aryl substituted acrylic acid,
  • the amount of catalyst is relatively large (1 mol%) and has only moderate enantioselectivity for the ⁇ -alkyl substituted acrylic substrate (1. Robin, R; Mercier, R; Ricard, L.; Mathey, R; Spagnol, M Chem. Eur. J. 1997, 3, 1365; 2.
  • the novel spirocyclic benzylamine-phosphine ruthenium complex can catalyze the asymmetric hydrogenation of various ⁇ -substituted acrylic acids, exhibits high activity and enantioselectivity, and has good industrialization prospects.
  • the spirocyclic benzylamine-phosphine provided by the present invention has a compound of the formula (I):
  • n 0 ⁇ 3;
  • RR 2 is H, d ⁇ C 8 alkyl, haloalkyl, d ⁇ C 8 alkoxy, C 2 ⁇ C 8 acyloxy, d ⁇ C 8 acyl, C 2 ⁇ C 8 ester group, (d ⁇ C 8 acyl)amino group, di(C-poly( 8- alkyl)amino group, halogen, phenyl group, substituted phenyl group, naphthyl group, substituted decyl group, furyl group, thienyl group, or When 11 ⁇ 2, it is a alicyclic ring or an alicyclic ring; R 1 and R 2 may be the same or different;
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are each independently H, C-C 8 alkyl, haloalkyl, C-C 8 alkoxy, C 2 -C 8 acyloxy, C-C 8 acyl, C 2 ⁇ C 8 ester group, (d ⁇ C 8 acyl)amino group, bis(C-C 8 alkyl)amino group, halogen, phenyl group, substituted phenyl group, naphthyl group, substituted decyl group, furyl group, thienyl group, Or R 3 ⁇ R 4 , R 5 ⁇ R e are a alicyclic or aromatic ring; R 3 , R 4 , R 5 , R 6 may be the same or different;
  • ⁇ is ( ⁇ ( ⁇ alkyl, phenyl, substituted phenyl, zekeyl, substituted zeoliyl, furyl, thienyl;
  • R 8 and R 9 are each independently H, d-C 8 alkyl, benzyl, substituted phenyl fluorenyl, phenyl, substituted phenyl, zekeyl, substituted decyl, furyl, thiamidine; R 8 And R 9 may be the same or different;
  • the substituent is d-C 8 alkyl, d-C 8 alkoxy, hydroxy, C 2 -C 8 acyloxy, halogen, amino, (C-C 8 acyl) amino group. , di (C wide (38-alkyl) amino, C wide C 8 acyl, C 2 ⁇ C 8 ester groups of one or more; number of substituents is 0 to 5.
  • the d ⁇ C 8 alkyl group is a mercapto group, an ethyl group, a n-propyl group, an isopropyl group, a n-butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a t-butyl group, a n-pentyl group, an isopentyl group, a neopentyl group.
  • Base sec-pentyl, tert-amyl, n-hexyl, isohexyl, neohexyl, sec-hexyl, tert-hexyl, n-heptyl, isoheptyl, neoheptyl, sec-heptyl, tert-heptyl, n-octyl Base, isooctyl, neooctyl, sec-octyl or tertiary octyl;
  • the d ⁇ c 8 alkoxy group is a decyloxy group, an ethoxy group, a n-propoxy group, an isopropoxy group, a n-butoxy group, an isobutoxy group, a sec-butoxy group, a tert-butoxy group, and a positive Pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy, sec-pentyloxy, tert-pentyloxy, n-hexyloxy, isohexyloxy, neohexyloxy, sec-hexyloxy, tert-hexyloxy, n-heptyloxy , iso-heptyloxy, neoheptyloxy, sec-heptyloxy, tert-heptyloxy, n-octyloxy, isooctyloxy, neooctyloxy, sec-octyloxy or ter
  • the CH ⁇ acyl group is a decanoyl group, an acetyl group, a propionyl group, a n-butyryl group, an isobutyryl group, a isovaleryl group, an isovaleryl group, a pivaloyl group, a pivaloyl group, a n-hexanoyl group, an isohexanoyl group, a neohexanoyl group, Secondary hexanoyl, n-heptanoyl, isoheptanoyl, neoheptanoyl, heptyl, n-octanoyl, isooctanoyl, neooctanoyl, sec-octanoyl, 1-cyclopropyldecanoyl, 1-cyclobutylhydrazine Acyl, 1-cyclopentyldecanoyl, 1-cyclohexy
  • the C 2 -C 8 acyloxy group is acetoxy, propionyloxy, n-butyryloxy, isobutyryloxy, n-pentanoyloxy, isovaleryloxy, sec-pentanoyloxy, Pivaloyloxy, n-hexanoyloxy, isohexanoyloxy, neohexanoyloxy, sec-hexanoyloxy, n-heptanoyloxy, isoheptanoyloxy, neoheptanoyloxy, sec-heptanoyloxy , n-octanoyloxy, isooctanoyloxy, neooctanoyloxy, sec-octanoyloxy, 1-cyclopropylnonanoyloxy, 1-cyclobutylnonanoyloxy, 1-cyclopentyl a acyloxy group, a 1-cyclo
  • the haloalkyl group is a haloalkyl group of fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • the spirocyclic benzylamine-phosphine (I) of the present invention further comprises a racemate, a right-handed body and a left-handed body having the same chemical structural formula but having different stereo structures and optical rotation properties.
  • the preparation method of the spirocyclic benzylamine-phosphine according to the present invention comprises the following steps:
  • hydrazine-spirobihydroindole 1 as starting material, first preparing intermediate 2 by palladium-catalyzed cyanation reaction; The cyano compound 2 is subjected to a reducing agent to obtain a spirocyclic benzylamine-phosphine 3 in which R 8 and R 9 are simultaneously H; a substitution reaction is carried out on the amino group of spiro benzylamine-phosphine 3 to prepare R 8 and R 9 at different times.
  • Other spiro benzylamine-phosphines which are H.
  • n 0 to 3; the values of RR 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are as defined in the above compound (I).
  • the ruthenium complex 5 of spiro benzylamine-phosphine prepared by the spirocyclic benzylamine-phosphine provided by the present invention has the following structural formula:
  • R 9 is as defined in claim 1;
  • X is a halogen, a carboxylate of d to C 8 , a sulfate, a tetrakis(3,5 bistrifluorodecylphenyl)borate, a tetrakis(pentafluorophenyl) Boric acid, tetrakis(perfluoro-tert-butoxy)aluminum ion, tetrakis(hexafluoroisopropoxy)aluminum ion, hexafluorophosphate, hexafluoroantimonate, perchloric acid, tetrafluoroborate or trifluoromethyl Sulfonic acid.
  • the cyclooctadiene ligand can be substituted with ethylene or norbornadiene.
  • n 0 ⁇ 3; the values of RR 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , X are as defined in claim 6; COD is 1,5-ring
  • the octadiene; the cyclooctadiene ligand may be substituted with ethylene or norbornadiene; the sodium salt may be substituted with the corresponding potassium, ammonium, silver or phosphonium salt.
  • [Ir] is a spirocyclic benzylamine-phosphine ruthenium complex according to claim 6;
  • R 1G is d-C 8 alkyl, haloalkyl, benzyl, phenethyl, phenyl, substituted benzene group, a naphthyl group, a substituted Cai, furanyl, thiazolyl group Yu, C wide C 8 alkoxy, Yue phenyl group, a phenoxy group; a position marked with an asterisk is a chiral center.
  • the specific process is: adding the catalyst and the substrate to the inner tube of the reaction vessel, adding the additive and the solvent, sealing the reaction vessel and replacing it with hydrogen for 3 to 10 times, charging the hydrogen to a specified pressure, and stirring the reaction at the specified temperature to the end;
  • the catalytic hydrogenation reaction conditions are: the solvent used is d-C 6 alcohol; the amount of the catalyst is 0.001-1 mol%; the substrate concentration is 0.001 ⁇ 10.0 M; the additive is isopropylamine, tert-butylamine, diammonium, two Ethylamine, diisopropylamine, diisopropylethylamine, tridecylamine, triethylamine, 1,8-diazabicyclo[5,4,0]undec-7-ene, 1,4-di Azabicyclo[2,2,2]octane, sodium hydride, sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, One or more of sodium t-butoxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, potassium hydrogencarbonate, potassium t-butoxide, cesium hydroxide, cesium carbonate; reaction temperature is 0-100 ° C; hydrogen pressure is 0.1-10 MPa; reaction for 10 minutes to 48 hours.
  • the invention adopts substituted 7-trifluorosulfonyloxy-7'-diarylphosphino-indole, anthracene-spirobihydroindole as a starting material, and synthesizes the novel invention according to the invention by two or three steps reaction.
  • Spirocyclic benzylamine-phosphine Spirocyclic benzylamine-phosphine.
  • the novel spirocyclic benzylamine-phosphine and ruthenium precursors are complexed and ion exchanged to obtain a ruthenium/spirocyclic benzylamine-phosphine complex containing different anions.
  • novel spirocyclic benzylamine-phosphine ruthenium complex is capable of catalyzing the asymmetric hydrogenation of various ⁇ -substituted acrylic acids and exhibits the following characteristics: low working pressure (usually 0.6 MPa), even under normal pressure Asymmetric catalytic hydrogenation can be well done; the substrate has a wide range of applications, and it gives good results for ⁇ -aryl substituted acrylic acid and ⁇ -alkyl substituted acrylic acid; it is well tolerated by functional groups.
  • the ester group, alkoxy group and aryloxy group in the chain do not affect the reaction result; the efficiency is 4 ⁇ , the conversion frequency can reach 6000 times/hour, the conversion number can reach 10000; the enantioselectivity can reach 99% ee.
  • the above characteristics indicate that one of the most efficient ligands and catalysts for the asymmetric catalytic hydrogenation of the novel acid provided by the present invention has a good industrial prospect.
  • the invention discloses a spirocyclic benzylamine-phosphine and a preparation method thereof and an application thereof, and those skilled in the art can learn from the contents of the paper and appropriately improve the process parameters. It is to be noted that all such alternatives and modifications will be apparent to those skilled in the art and are considered to be included in the present invention.
  • the method and the application of the present invention have been described by the preferred embodiments, and it is obvious that the method and application described herein may be modified or appropriately modified and combined without departing from the scope of the present invention. The technique of the present invention is applied.
  • Me is a mercapto group
  • Et is an ethyl group
  • Ph is a phenyl group
  • An is a p-nonyloxyphenyl group
  • Xyl is a 3,5-dimercaptophenyl group
  • DTB is a 3,5-di-tert-butyl group.
  • Base phenyl, BAr F is tetrakis(3,5-bistrifluorodecylphenyl)borate; OTf is trifluorosulfonate; C10 4 is perchlorate; BF 4 is tetrafluoroborate; PF 6 is Hexafluorophosphate; DMF is N,N-dimercaptophthalamide; THF is tetrahydrofuran; NMR is nuclear magnetic resonance, chiral HPLC is high performance liquid chromatography with chiral column, chiral SFC is equipped with hands Supercritical fluid chromatography of a chromatographic column, chiral GC is a gas chromatograph with a chiral capillary column; ee is the enantiomeric excess; S/C is the ratio of substrate to catalyst species.
  • the solvent used is purified and dried by a common standard before use; the reagents used are either commercially available or synthesized according to the literature, and are pure in use.
  • Example 1 Preparation of S 7-cyano-7'-bis(3,5-di-tert-butylphenyl)phosphino-indole, anthracene-spirobihydroindole
  • the obtained solid was dissolved in 2 mL of dry tetrahydrofuran and cooled to about 0 ° C with an ice water bath. Subsequently, the tetrahydrofuran solution was carefully dropped into a suspension of LiAlH 4 (27 mg, 0.7 mmol) and 2 mL of tetrahydrofuran, heated to reflux in an oil bath, and the reaction was stirred overnight. The reaction was completely detected by TLC, and the organic layer was washed with a small amount of water. The mixture was diluted with 20 mL of ethyl acetate, and the organic layer was washed with 5% aqueous sodium hydroxide and brine. Dry over anhydrous sodium sulfate.
  • HHRRMMSS ((MMAALLDDII)) ccaallccdd ffoorr CC 4422 HH 4488 IIrrNNPP ++ :: 779900..33115544 FFoouunndd 779900..33114488..
  • the catalyst (0.0005 mmol) and 2-(4-isobutylphenyl)acrylic acid 6a (102 mg, 0.5 mmol) were weighed into a reaction tube equipped with a stirrer in a glove box and sealed for use. After taking out, cesium carbonate (82 mg, 0.25 mmol) and decyl alcohol (2 mL) were added, and the inner tube was placed in a hydrogenation reactor, and replaced with a hydrogen atmosphere by a pressurization-deflation operation (3 times 5 times). Set the hydrogen pressure to 0.6 MPa and stir the reaction at 45 °C until the pressure stops decreasing. Then, the stirring was stopped, the hydrogen gas was released, and the reaction system was evaporated to dryness.
  • Catalyst CS 5a (0.9 mg, 0.0005 mmol) and 2-(4-isobutylphenyl)acrylic acid 6a (102 mg, 0.5 mmol) were weighed into a reaction tube containing a stir bar in a glove box and sealed for use. . After taking out, cesium carbonate (82 mg, 0.25 mmol) and decyl alcohol (2 mL) were added, and the inner tube was placed in a hydrogenation reactor, and replaced with a hydrogen atmosphere by a pressurization-deflation operation (3 times 5 times). The hydrogen pressure was set to 0.6 MPa, and the reaction was stirred at different temperatures until the pressure stopped decreasing.
  • Catalyst CS 5a (0.9 mg, 0.0005 mmol) and 2-(4-isobutylphenyl)acrylic acid 6a (102 mg, 0.5 mmol) were weighed into a reaction tube containing a stir bar in a glove box and sealed for use. . After taking out, cesium carbonate (82 mg, 0.25 mmol) and decyl alcohol (2 mL) were added, and the inner tube was placed in a hydrogenation reactor, and replaced with a hydrogen atmosphere by a pressurization-deflation operation (3 times 5 times). Set the corresponding hydrogen pressure and stir the reaction at 45 °C until the pressure stops decreasing. Then, the stirring was stopped, the hydrogen gas was released, and the reaction system was evaporated to dryness.
  • cesium carbonate (82 mg, 0.25 mmol) and decyl alcohol (2 mL) were added, and the inner tube was placed in a hydrogenation reactor, and replaced with a hydrogen atmosphere by a pressurization-deflation operation (3 times 5 times
  • Catalyst CS 5a (0.9 mg, 0.0005 mmol) and 2-(4-isobutylphenyl)acrylic acid 6a (102 mg, 0.5 mmol) were weighed into a reaction tube containing a stir bar in a glove box and sealed for use. . After taking out, add different additives (0.25 mmol) and decyl alcohol (2 mL), place the inner tube in the hydrogenation reactor, replace it with hydrogen atmosphere by pressurization-deflation operation (3 times 5 times), and finally set hydrogen gas. The pressure is 0.6 MPa, The reaction was stirred at 45 ° C until the pressure stopped dropping. Then, the stirring was stopped, the hydrogen gas was released, and the reaction system was evaporated to dryness.
  • 2-(4-Isobutylphenyl)acrylic acid 6a (204 mg, 1 mmol), cesium carbonate (164 mg, 0.5 mmol) and decyl alcohol (4 mL) were sequentially added to the inner tube, and the inner tube was placed in hydrogenated In the reaction vessel, the hydrogen gas atmosphere was replaced by a pressurization-deflation operation (3,05 times), and finally, the hydrogen pressure was set to 0.6 MPa, and the reaction was stirred at 45 ° C until the pressure stopped decreasing. Then stop stirring, release hydrogen, and then condense and concentrate the reaction system, adjust the pH of the system to 3 with 3 N hydrochloric acid aqueous solution, and use ether (10 mLx3).
  • a catalyst CS 5a (1.1 mg, 0.0006 mmol) was weighed into a reaction inner tube equipped with a stir bar, and 12 mL of decyl alcohol was added thereto, and stirred to sufficiently dissolve. 10 mL of the catalyst solution was taken out, and then the remaining 2 mL of the solution was added with triethylamine (700 /L), decyl alcohol (2 mL), and 2-(4-isobutylphenyl)acrylic acid 6a ( 204 mg, 1 mmol).
  • the inner tube was placed in a hydrogenation reactor, and was replaced with a hydrogen atmosphere by a pressurization-deflation operation (three times of five times), and finally, the hydrogen pressure was set to 0.6 MPa, and the mixture was stirred at 60 ° C until the pressure stopped decreasing. Then, the stirring was stopped, the hydrogen gas was released, and the reaction system was evaporated to dryness. The mixture was evaporated to dryness eluted with ethyl acetate (3 mL), and the organic phase was combined, washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The desiccant was removed by suction filtration, and the mixture was evaporated to give the desired product (R)-7a as a white solid. After conversion to the corresponding oxime ester, the chiral GC analysis showed an ee value of 97%.
  • Example 12 Hydrogenation of ⁇ -substituted acrylic acid under a hydrogen pressure of 0.6 MPa 0.1 mol % (S)-5a Me
  • the desiccant was removed by suction filtration, and the product was obtained by rotary evaporation to give the desired product, and the conversion was carried out by NMR analysis, and all the reactions were completely converted.
  • the ee value was analyzed by chiral GC, chiral HPLC or chiral SFC after conversion of the product to the corresponding oxime ester or amide. The experimental results obtained are shown in Table 6.

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Abstract

本发明涉及一种螺环苄胺-膦和制备方法及其应用。具有式（Ⅰ）所示结构的化合物，其中n=0~3；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9的取值如权利要求1所定义。以取代的7-三氟甲磺酰氧基-7'-二芳基膦基-1,1'-螺二氢茚为起始原料，经两步或三步反应合成。将该新型螺环苄胺-膦和铱前体进行络合，再经过离子交换，可以得到含不同阴离子的铱/螺环苄胺-膦络合物。本发明螺环苄胺-膦的铱络合物能够催化多种α-取代丙烯酸的不对称氢化反应，表现出很高的活性和对映选择性，具有很好的工业化前景。

Description

螺环苄胺-膦和制备方法及其应用
本申请要求于 2011年 8月 31日提交中国专利局、申请号为 201110252000.7、 发明名称为"螺环苄胺 -膦和制备方法及其应用"的中国专利申请的优先权， 其全 部内容通过引用结合在本申请中。 技术领域
本发明涉及一种新型螺环苄胺-膦和制备方法及其应用。 具体的讲是以取代 的 7-三氟曱磺酰氧基 -7'-二芳基膦基 -Ι , Γ-螺二氢茚为起始原料， 经两步或三步反 应合成本发明所说的新型螺环苄胺 -膦。 将该新型螺环苄胺 -膦和铱前体进行络 合， 再经过离子交换， 可以得到含不同阴离子的铱 /螺环苄胺 -膦络合物。 该新型 螺环苄胺-膦的铱络合物能够催化多种 α-取代丙烯酸的不对称氢化反应， 表现出 很高的活性和对映选择性， 具有很好的工业化前景。 背景技术
过渡金属催化的不对称合成是当前有机合成化学研究领域中的热点
( Ohkuma, Τ·; Kitamura, Μ·; Noyori, R. Catalytic Asymmetric Synthesis, Wiley, New York, 2000 )。 催化不对称合成的关键是手性催化剂的合成。 而手性催化剂 的合成， 其核心是手性配体的合成， 因为手性配体是手性催化剂产生不对称控 制的源泉。 设计合成新型手性配体和催化剂是催化不对称合成发展的原动力。
手性羧酸被广泛地应用于药物和天然产物的合成中， 是一类重要的合成砌 块。 其中 α-芳基取代丙酸， 如萘普生和布洛芬， 是当今世界上广泛应用的非甾 体类镇痛消炎药。 发展高效、 高选择性地合成光学活性 α-取代丙酸的方法， 具 有重要的应用价值。 过渡金属催化 α-取代丙烯酸的不对称氢化是获得该类化合 物最直接、 最有效的方法之一。 在过去的几十年里， 人们对过渡金属催化 α-取 代丙烯酸的不对称氢化进行了大量研究， 发展出了一些有效的手性配体和催化 剂。 迄今在 α-取代丙烯酸的不对称氢化中取得最好结果的是轴向手性双膦配体 和钌的络合物催化剂， 但是该类催化剂一般要求氢气压力在 6 MPa以上才能给 出好的结果， 如果降低氢气压力， 反应的活性和对映选择性随之降低。 （l . Ohta, Τ·; Takaya, Η·; Kitamura, Μ·; Nagai, Κ·; Noyori, R. J. Org. Chem. 1987, 52, 3174; 2. Chan, A. S. C; Laneman, S. A. US5144050, 1992; 3. Benincori, T.; Brenna, E.;
Sannicolo, R; Trimarco, L.; Antognazza, P.; Cesarotti, E.; Demartin, R; Pilati, T. J. Org. Chem. 1996, 61, 6244; 4. Pai, C.-C; Lin, C.-W.; Lin, C.-C; Chen, C.-C; Chan, A. S. C. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 11513 ; 5. Qiu, L.; Wu, J.; Chan, S.; Au-Yeung, T. T.-L.; Ji, J.-X.; Guo, R.; Pai, C.-C; Zhou, Z.; Li, X.; Fan, Q.-H.; Chan, A. S. C. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2004, 101, 5815 )。 这种高压的反应条件对仪器设备 要求很高， 而且在生产中会面临很多安全问题。 双膦配体和铑的络合物催化剂 也被用于 α-取代丙烯酸的不对称氢化， 虽然部分铑催化剂在 α-芳基取代丙烯酸 的不对称氢化中取得较高的对映选择性， 但是催化剂用量比较大（l mol% ), 而 且对 α-烷基取代丙烯酸底物只有中等的对映选择性（ 1. Robin, R; Mercier, R; Ricard, L.; Mathey, R; Spagnol, M. Chem. Eur. J. 1997, 3, 1365 ; 2. Hu, W.-H.; Pai, C. C; Chen, C. C; Xue, G.- ; Chan, A. S. C. Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 3241 ; 3. Zupancic, B.; Mohar, B.; Stephan, M. Org. Lett. 2010, 12, 3022 )。 最近， 一些手性 膦 -噁唑啉配体和铱的络合物也被用于催化 α-取代丙烯酸的不对称氢化， 但是其 转化数（ TON < 100 )和转化频率（ TOF < 13 h"1 )较低， 对映选择性最高仅有 88% ee,无法满足实际应用的要求（ 1. Scrivanti, A.; Bovo, S.; Ciappa, A.; Matteoli, U. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 9261； 2. Zhang, Y.; Han, Z.-B.; Li, F.-Y.; Ding, K.-L.; Zhang, A. Chem. Commun. 2010, 46, 156 )。 综上所述， 对于 α-取代丙烯酸的不对 称催化氢化反应， 已有手性配体和催化剂还存在着氢气压力高、 催化剂用量大、 反应时间长、 底物比较局限等缺点， 不利于实际应用。 因此发展新型高效的手 性配体和相应催化剂， 克服已知配体和催化剂存在的缺点是本领域研究的重点
发明内容 本发明的目的是提供一种螺环苄胺-膦和制备方法及其应用， 可以克服已有 技术的缺点。 该新型螺环苄胺-膦的铱络合物能够催化多种 α-取代丙烯酸的不对 称氢化反应， 表现出很高的活性和对映选择性， 具有很好的工业化前景。
本发明提供的螺环苄胺-膦具有式（I )所示结构的化合物：
Figure imgf000005_0001
其中： n = 0~3; R R2分别为 H、 d~C8烷基、 卤代烷基、 d~C8烷氧基、 C2~C8酰氧基、 d~C8酰基、 C2~C8酯基、（d~C8酰基)氨基、二 (C广 ( 8烷基)氨基、 卤素、 苯基、 取代的苯基、 萘基、 取代的蔡基、 呋喃基、 噻吩基， 或当 11≥2时 为并脂环或并芳环； R1和 R2可以相同， 也可以不同；
R3、 R4、 R5、 R6分别为 H、 C广 C8烷基、 卤代烷基、 C广 C8烷氧基、 C2~C 8 酰氧基、 C广 C8酰基、 C2~C8酯基、 （d~C8酰基)氨基、 二 (C广 c8烷基)氨基、 卤 素、 苯基、 取代的苯基、 萘基、 取代的蔡基、 呋喃基、 噻吩基， 或 R3~R4、 R5~Re 为并脂环或芳环； R3、 R4、 R5、 R6可以相同， 也可以不同；
^为（^~(^烷基、 苯基、 取代的苯基、 蔡基、 取代的蔡基、 呋喃基、 噻吩 基；
R8、 R9分别为 H、 d~C8烷基、 苄基、 取代的苯曱基、 苯基、 取代的苯基、 蔡基、 取代的蔡基、 呋喃基、 噻喻基； R8和 R9可以相同， 也可以不同；
所述取代的苯基或蔡基中，取代基为 d~C8烷基、 d~C8烷氧基、羟基、 C2~C8 酰氧基、 卤素、氨基、（C广 C8酰基)氨基、二 (C广 (38烷基)氨基、 C广 C8酰基、 C2~C8 酯基中的一种或几种； 取代基数目为 0~5。
本发明所述的螺环苄胺-膦（I ) 中：
所述的 d~C8烷基为曱基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 仲 丁基、 叔丁基、 正戊基、 异戊基、 新戊基、 仲戊基、 叔戊基、 正己基、 异己基、 新己基、 仲己基、 叔己基、 正庚基、 异庚基、 新庚基、 仲庚基、 叔庚基、 正辛 基、 异辛基、 新辛基、 仲辛基或叔辛基；
所述的 d~c8烷氧基为曱氧基、 乙氧基、 正丙氧基、 异丙氧基、 正丁氧基、 异丁氧基、 仲丁氧基、 叔丁氧基、 正戊氧基、 异戊氧基、 新戊氧基、 仲戊氧基、 叔戊氧基、 正己氧基、 异己氧基、 新己氧基、 仲己氧基、 叔己氧基、 正庚氧基、 异庚氧基、 新庚氧基、 仲庚氧基、 叔庚氧基、 正辛氧基、 异辛氧基、 新辛氧基、 仲辛氧基或叔辛氧基；
所述的 CH^酰基为曱酰基、 乙酰基、 丙酰基、 正丁酰基、 异丁酰基、 正 戊酰基、 异戊酰基、 仲戊酰基、 新戊酰基、 正己酰基、 异己酰基、 新己酰基、 仲己酰基、 正庚酰基、 异庚酰基、 新庚酰基、 仲庚酰基、 正辛酰基、 异辛酰基、 新辛酰基、 仲辛酰基、 1-环丙基曱酰基、 1-环丁基曱酰基、 1-环戊基曱酰基、 1- 环己基曱酰基、 1-环庚基曱酰基；
所述的 C2~C8酰氧基为乙酰氧基、 丙酰氧、 正丁酰氧基、 异丁酰氧基、 正 戊酰氧基、 异戊酰氧基、 仲戊酰氧基、 新戊酰氧基、 正己酰氧基、 异己酰氧基、 新己酰氧基、 仲己酰氧基、 正庚酰氧基、 异庚酰氧基、 新庚酰氧基、 仲庚酰氧 基、 正辛酰氧基、 异辛酰氧基、 新辛酰氧基、 仲辛酰氧基、 1-环丙基曱酰氧基、 1-环丁基曱酰氧基、 1-环戊基曱酰氧基、 1-环己基曱酰氧基、 1-环庚基曱酰氧基; 所述的 c2~c8酯基为曱氧羰基、 乙氧羰基、 丙氧羰基、 异丙氧羰基、 丁氧 羰基、 异丁氧羰基、 正戊氧羰基、 异戊氧羰基、 新戊氧羰基、 仲戊氧羰基、 叔 戊氧羰基、 环戊氧羰基、 正己氧羰基、 异己氧羰基、 新己氧羰基、 仲己氧羰基、 叔己氧羰基、 环己氧羰基、 正庚氧羰基、 异庚氧羰基、 新庚氧羰基、 仲庚氧羰 基、 叔庚氧羰基、 环庚氧羰基；
所述的卤代烷基为含氟、 氯、 溴或碘的卤代烷基。
本发明所述的螺环苄胺-膦（ I )还包含具有相同的化学结构通式但具有不同 的立体结构和旋光性能的外消旋体、 右旋体和左旋体。
本发明所述的螺环苄胺 -膦的制备方法包括如下步骤： ：
以取代的 7-三氟曱磺酰氧基 -7'-二芳基膦基 -Ι,Γ-螺二氢茚 1为起始原料， 首 先通过钯催化的氰基化反应制备中间体 2; 氰基化合物 2在还原剂作用下， 得到 R8和 R9同时为 H的螺环苄胺-膦 3; 对螺环苄胺-膦 3的氨基进行取代反应， 制备 R8和 R9不同时为 H的其它螺 环苄胺 -膦。
具体反应如下：
Figure imgf000007_0001
其中 n = 0~3; R R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9的取值如上述化合物 ( I )所定义。
本发明提供的一种由螺环苄胺-膦制备的螺环苄胺-膦的铱络合物 5具有如下 的结构式：
Figure imgf000007_0002
烯； n = 0~3; R R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、
R9的取值如权利要求 1所定义； X为卤素、 d~C8的羧酸根、 硫酸根、 四 （3,5 双三氟曱基苯基）硼酸根、 四 （五氟苯基）硼酸根、 四 （全氟叔丁氧基）铝离 子、 四 （六氟异丙氧基）铝离子、 六氟磷酸根、 六氟锑酸根、 高氯酸跟、 四氟 硼酸根或三氟甲磺酸根。 环辛二烯配体可以被乙烯、 降冰片二烯取代。 所述的螺环苄胺-膦的铱络合物的制备方法是经过如下步骤制备： 在有机溶 剂 （二氯曱烷、 三氯曱烷或 1,2-二氯乙烷中的一种或几种）中， 10~50 °C下， 螺 环苄胺-膦 ( 1 mol )、 一价铱化合物， 如 [Ir(COD)Cl]2 ( COD =环辛二烯 ) ( 0.5-1 mol )反应 0.5~24小时， 制备得到以 C1为阴离子的螺环苄胺-膦的铱络合物， 再 通过阴离子交换得到具有不同阴离子的螺环苄胺-膦的铱络合物：
Figure imgf000008_0001
其中： n = 0~3; R R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 X的取值如权利 要求 6所定义； COD为 1,5-环辛二烯； 环辛二烯配体可以被乙烯、 降冰片二烯 取代； 钠盐可以被相应的钾盐、 铵盐、 银盐或铊盐取代。
所述的螺环苄胺 -膦的铱络合物的应用是用于催化 α-取代丙烯酸的不对称氢 化反应。 R10^C〇〇H
Figure imgf000008_0002
其中： [Ir]为权利要求 6所述的螺环苄胺-膦的铱络合物； R1G是 d~C8烷基、 卤代烷基、 苄基、 苯乙基、 苯基、 取代的苯基、 萘基、 取代的蔡基、 呋喃基、 噻喻基、 C广 C8烷氧基、 苯曱氧基、 苯氧基； 星号标记的位置为手性中心。
具体过程是： 将催化剂和底物加入反应釜内管中， 加入添加剂和溶剂， 密封 反应釜并用氢气置换 3 ~ 10次， 充氢气至指定压力， 在指定温度下搅拌反应至 结束；
所述的催化氢化反应条件是： 所用溶剂是 d~C6的醇类； 催化剂用量为 0.001-1 mol%; 底物浓度为 0.001~10.0 M; 添加剂为异丙胺、 叔丁胺、 二曱胺、 二乙胺、 二异丙胺、 二异丙基乙基胺、 三曱胺、 三乙胺、 1,8-二氮杂双环 [5,4,0] 十一 -7—烯、 1,4-二氮杂二环 [2,2,2]辛烷、 氢化钠、 氢氧化钠、 碳酸钠、 碳酸氢钠、 叔丁醇钠、 氢氧化钾、 碳酸钾、 碳酸氢钾、 叔丁醇钾、 氢氧化铯、 碳酸铯中的 一种或几种； 反应温度为 0~100 °C; 氢气压力为 0.1~10 MPa; 反应 10分钟〜 48 小时。
本发明以取代的 7-三氟曱磺酰氧基 -7'-二芳基膦基 -Ι,Γ-螺二氢茚为起始原 料， 经两或三步反应合成本发明所说的新型螺环苄胺 -膦。 将该新型螺环苄胺- 膦和铱前体进行络合， 再经过离子交换， 可以得到含不同阴离子的铱 /螺环苄胺- 膦络合物。 该新型螺环苄胺-膦的铱络合物能够催化多种 α-取代丙烯酸的不对称 氢化反应， 并表现出以下特点： 工作压力较低（通常为 0.6 MPa ), 即使在常压 下也能很好地完成不对称催化氢化； 底物适用范围很广， 对 α-芳基取代丙烯酸、 α-烷基取代丙烯酸都能给出很好的结果；对官能团的耐受性很好，侧链上的酯基、 烷氧基、 芳氧基都不影响反应结果； 效率 4艮高， 转化频率可达 6000次 /小时， 转 化数可达 10000; 对映选择性可达 99% ee。 上述特点表明， 本发明所提供的新 酸不对称催化氢化的最高效的配体和催化剂之一， 具有 4艮好的工业化前景。 具体实施方式
本发明公开了螺环苄胺-膦和制备方法及其应用， 本领域技术人员可以借鉴 本文内容， 适当改进工艺参数实现。 特别需要指出的是， 所有类似的替换和改 动对本领域技术人员来说是显而易见的， 它们都被视为包括在本发明。 本发明 的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述， 相关人员明显能在不脱离本发 明内容、 精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合， 来实现和应用本发明技术。
通过下述实施实例将有助于近一步理解本发明， 但不应将此理解为本发明 上述主题的保护范围仅限于以下的实施例， 凡基于本发明上述内容所实现的技 术均属于本发明的范围。
特别说明：
实施例中使用了缩写， 其含义如下： Me是曱基， Et是乙基， 是叔丁基， Ph是苯基， An是对曱氧基苯基， Xyl是 3,5-二曱基苯基， DTB是 3,5-二叔丁基苯基， BArF是四 （ 3,5-双三氟曱基 苯基）硼酸根； OTf是三氟曱磺酸根； C104是高氯酸根； BF4是四氟硼酸根； PF6 是六氟磷酸根； DMF是 N,N-二曱基曱酰胺； THF是四氢呋喃； NMR是核磁共 振， 手性 HPLC是装有手性色语柱的高效液相色谱， 手性 SFC是装有手性色谱 柱的超临界流体色谱， 手性 GC是装有手性毛细管柱的气相色谱； ee值为对映 异构体过量值； S/C是底物与催化剂物质的量的比。
所用溶剂在使用前用通用的标准操作提纯， 干燥； 所用试剂均为市售或按 照已有文献方法合成得到， 并在使用前提纯。
实施例 1 : S 7-氰基 -7'-二 (3,5-二叔丁基苯基)膦基 -Ι,Γ-螺二氢茚的制备
Figure imgf000010_0001
1a 2a
氮气保护下， 向装有 0S la ( 2.0 g, 2.6 mmol )、 四 (三苯基膦)钯（ 450 mg, 0.4 mmol )和氰化锌 ( 610 mg, 5.2 mmol ) 的 Schlenk瓶中力口入 4 mL DMF, 力口 热到 160 °C搅拌反应 3天。 反应结束后， 将体系冷至室温， 加入乙酸乙酯稀释， 所得混合液用饱和碳酸钠水溶液洗涤， 无水硫酸钠干燥。 旋蒸脱除溶剂， 残余 物经硅胶柱层析（石油醚 /二氯曱烷 = 15: 1 )得 2a ( 1.5 g, 88% ), 为白色固体。 熔点： 212—214。C。 [o|D 3。 -126 (c 0.5, CH2C12). ¾ NMR (400 MHz, CDC13) 7.41 (d, J= 7.6 Hz, 1H, Ar-H), 7.31-7.30 (m, 2H, Ar-H), 7.24-7.20 (m, 2H, Ar-H), 7.09 (t, J= 7.6 Hz, 1H, Ar-H), 7.03-7.00 (m, 1H, Ar-H), 6.94-6.88 (m, 3H, Ar-H), 6.78 (d, J = 7.6 Hz, 2H, Ar-H), 3.21-3.03 (m, 4H, CH2), 2.75-2.67 (m, 1H, CH2), 2.43-2.35 (m: 3H, CH2), 1.22 (s, 18H, CH3), 1.16 (s, 18H, CH3); 31P NMR (162 MHz, CDC13) δ -16.9 (s); 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 154.9, 153.8, 153.5, 150.4, 150.3, 150.2, 146.0, 144.6, 144.5, 138.2, 138.1, 135.5, 134.9, 133.7, 133.5, 131.3, 128.7, 128.1, 127.9, 127.4, 125.7, 122.7, 121.9, 117.3, 109.2, 63.0, 41.3, 40.0, 39.9, 35.2, 35.1, 31.8, 31.7, 31.3. HRMS (ESI) calcd for [M+H, C46H57NP] : 654.4223, Found
654.4230.
以下化合物的合成方法与实施例 1相同。
Figure imgf000011_0001
白色固体。 收率： 89%, 熔点： 176—178 °C; [ ]20 D -190 (c 1.05, CHC13); ^ NMR (300 MHz, CDC13) 7.42-6.92 (m, 16 H, Ar-H), 3.16-3.05 (m, 4H, CH2),
3.19-3.00 (m, IH, CH2), 2.55-2.32 (m, 3H, CH2); 31P NMR (121 MHz, CDC13) -19.5 (s); 13C NMR (75 MHz, CDC13) 154.4, 153.8, 145.8, 144.8, 144.7, 138.7, 135.9, 134.8, 134.0, 133.8, 133.5, 133.3, 132.6, 132.3, 131.4, 128.8, 128.6, 128.4, 128.3, 127.3, 125.8, 127.3, 108.7, 62.8, 41.1, 39.7, 31.4, 31.0; HRMS (EI) calcd for C H24NP: 429.1646, Found 429.1647.
Figure imgf000011_0002
白色固体。收率： 88%,熔点： 194—196 °C. [a]D 30 -183 (c 0.5, CH2C12). ¾ NMR (400 MHz, CDC13) 7.25 (d, J= 7.6 Hz, IH, Ar-H), 7.19-7.17 (m, IH, Ar-H), 7.11-7.07 (m, IH, Ar-H), 6.93-6.87 (m, 2H, Ar-H), 6.78-6.74 (m, 2H, Ar-H), 6.65 (d, J= 7.6 Hz, IH, Ar-H), 6.57-6.50 (m, 4H, Ar-H), 3.15-2.92 (m, 4H, CH2), 2.77-2.69 (m, IH, CH2), 2.34-2.22 (m, 3H, CH2), 2.10 (s, 6H, CH3), 2.07 (s, 6H, CH3); 31P NMR (162 MHz, CDC13) δ -20.1 (s); 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 153.1, 153.0, 152.2, 152.0, 144.6, 143.4, 143.3, 137.3, 137.2, 136.4, 136.2, 136.1, 133.6, 133.5, 131.9, 131.7, 130.9, 130.7, 130.0, 129.8, 129.7, 129.1, 128.8, 127.3, 126.8, 125.5, 124.3, 115.9, 107.6, 61.6, 40.2, 38.6, 30.3, 30.0, 29.9, 20.3, 20.2. HRMS (ESI) calcd for [M+H, C34H33NP]+: 486.2345, Found 486.2345.
Figure imgf000012_0001
白色固体。收率： 90%,熔点： 166 - 168 °C. [a]D 23 -190 (c 0.5, CH2C12). ¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.41 (d, J= 7.3 Hz, 1H, Ar-H), 7.28 (d, J= 7.3 Hz, 1H, Ar-H), 7.19 (t: J= 7.4 Hz, 1H, Ar-H), 7.11 (t, J= 7.5 Hz, 1H, Ar-H), 6.96 (m, 6H, Ar-H), 6.77 (d, J = 8.0 Hz, 4H, Ar-H), 3.79 (s, 3H, CH3), 3.76 (s, 3H, CH3), 3.08 (m, 4H, CH2), 2.58 (dd, J= 21.6 and 10.2 Hz, 1H, CH2), 2.34 (dd, J= 17.5 and 9.4 Hz, 3H, CH2). 31P NMR (162 MHz, CDC13) δ -23.8 (s); 13C NMR (100 MHz, CDC13): δ 170.3, 159.5, 159.3,
153.5, 152.4, 152.2, 145.0, 143.9, 143.8, 134.6, 134.4, 134.1, 133.5, 133.1, 132.9,
130.6, 128.9, 128.8, 128.1, 127.3, 126.7, 126.6, 126.5, 125.7, 124.9, 116.5, 113.5, 113.4, 113.3, 108.0, 62.1, 59.7, 54.6, 54.5, 40.4, 38.7, 38.6, 30.7, 30.3, 20.5, 13.8. HRMS (MALDI) calcd for [M+H, C32H28N02P]+: 490.1933, Found 490.1922.
实施例 2: S 7-胺曱基 -7'-二 (3,5-二叔丁基苯基)膦基 -Ι,Γ-螺二氢茚的制备
Figure imgf000012_0002
在冰水浴冷却下， 向四氢铝锂 ( 304 mg, 8 mmol )和 40 mL四氢呋喃混合形 成的悬浊液中緩慢滴加 0S 2a ( 1.0 g, 1.53 mmol ) 的四氢呋喃 （ 20 mL )溶液。 滴加完成后， ·撤去冰水浴， 自然升至室温， 然后加热回流过夜， TLC确定反应 终点。 反应结束后， 冷却体系至室温， 小心地加入 40 mL水萃灭反应， 旋转蒸 发除去四氢呋喃， 残余物以乙酸乙酯稀释， 依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和 食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥。 旋蒸脱除溶剂， 残余物经硅胶柱层析（石油醚 / 乙酸乙酯 = 2: 1 , 加入 2%的三乙胺）得到 3a ( 0.95 g, 94% ), 为白色泡沫状固 体。 熔点： 112—114 °C。 [o|D 18 -162 (c 0.5, CH2C12). ¾ NMR (400 MHz, CDC13) 7.25-7.00 (m, 7H, Ar-H), 6.87-6.77 (m, 3H, Ar-H), 6.58-6.56 (m, 2H, Ar-H), 3.16-2.86 (m, 6H, CH2), 2.56-2.42 (m, 1H, CH2), 2.22-2.03 (m, 3H, CH2), 1.14 (s, 18H, CH3), 1.04 (s, 18H, CH3), 0.83 (brs, 2H, NH2); 31P NMR (162 MHz, CDC13) δ -19.3 (s); 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 162.3, 155.6, 155.2, 150.2, 150.1, 149.9, 147.2, 147.1, 144.1, 143.2, 143.1, 139.1, 139.0, 135.4, 135.2, 134.7, 133.9, 133.7, 133.6, 133.3, 128.7, 128.5, 127.4, 127.3, 127.1, 126.7, 125.7, 124.8, 122.8, 122.6, 121.1, 62.8, 42.4, 40.4, 40.3, 38.9, 34.9, 34.8, 31.5, 31.4, 31.1, 30.9. HRMS (ESI) calcd for [M+H, C46H61NP]+: 658.4536, Found 658.4530.
以下化合物的合成方法与实施例 2相同。
Figure imgf000013_0001
白色固体。 收率： 90%,熔点： 54—56 °C. [o|D 25 +186 (c 0.5, CH2C12). ^ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.32-7.28 (m, 2H, Ar-H), 7.24-7.02 (m, 11H, Ar-H), 6.95-6.91 (m, 2H, Ar-H), 6.86 (d, J= 6.7 Hz, 1H, Ar-H), 3.19 (d, J= 15.5 Hz, 1H, CH2), 3.08-3.04 (m, 4H, CH2), 2.87 (d, J= 15.5 Hz, 1H, CH2), 2.57-2.49 (m, 1H, CH2), 2.34-2.26 (m, 2H, CH2), 2.22-2.14 (m, 1H, CH2), 1.26 (brs, 2H, NH2); 31P NMR (162 MHz, CDC13) δ -22.0 (s); 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 155.7, 155.3, 147.2, 146.0, 145.7, 144.2, 144.1, 143.5, 143.4, 139.8, 139.6, 139.0, 136.1, 136.0, 134.7, 134.4, 132.9, 132.7, 132.0, 131.9, 131.7, 131.2, 130.9, 128.7, 128.2, 128.1, 128.0, 127.6, 127.3, 127.2, 125.9, 124.7, 122.8, 62.8, 42.3, 40.6, 40.5, 40.3, 39.5, 38.9, 31.0, 30.8, 29.7, 19.2. HRMS ESI) calcd for [M+H, C30H29NP]+: 434.2032, Found 434.2036.
Figure imgf000013_0002
白色固体。 收率： 92%, 熔点： 76—78 °C. [«|D 28—216 (c 0.5, CH2C12). ^ NMR WOO MHz, CDC13) δ 7.23-7.12 (m, 5H, Ar-H), 6.90 (s, 1H, Ar-H), 6.83-6.79 (m, 2H, Ar-H), 6.65 (d, J= 8.4 Hz, 2H, Ar-H), 6.56 (d, J= 7.2 Hz, 2H, Ar-H), 3.16-2.97 (m, 5H, CH2), 2.83-2.79 (d, J= 15.6 Hz, IH, CH2), 2.68-2.60 (m, IH, CH2), 2.33-2.23 (m, 3H, CH2), 2.21 (s, 6H, CH3), 2.14 (s, 6H, CH3), 0.89 (brs, 2H, NH2); 31P NMR (162 MHz, CDC13) 5 -21.7 (s); 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 155.4, 155.1, 147.3, 147.2, 144.2, 144.1, 143.2, 143.1, 139.5, 139.4, 139.1, 137.2, 137.1, 135.3, 135.1, 134.5, 134.4, 133.7, 133.4, 132.7, 132.5, 130.5, 130.3, 129.3, 127.0, 126.9, 125.6, 124.4, 122.6, 62.7, 62.6, 42.1, 40.5, 39.0, 31.1, 30.8, 21.3. HRMS (ESI) calcd for M+H, C34H37NP]+: 490.2658, Found 490.2660.
Figure imgf000014_0001
白色固体。 收率： 92%, 熔点： 80—82 °C. [o|D 23— 131 (c 0.5, CH2C12). ¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.10— 6.93 (m, 4H, Ar-H), 6.92 - 6.82 (m, 3H, Ar-H), 6.82 - 6.69 (m: 3H, Ar-H), 6.63 (d, J= 8.3 Hz, 2H, Ar-H ), 6.57 (d, J= 8.0 Hz, 2H, Ar-H), 3.57 (s, 3H, CH3), 3.51 (s, 3H, CH3), 3.07 (d, J= 15.3 Hz, IH, CH2), 2.93 - 2.74 (m, 5H, CH2), 2.42 - 2.27 (m, IH, CH2), 2.17 - 1.95 (m, 3H, CH2), 0.83 (brs, 2H, NH2); 31P NMR (162 MHz, CDC13) δ -25.2 (s); 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 159.7, 159.0, 154.6, 154.4, 146.6, 146.6, 143.6, 143.5, 142.9, 142.8, 138.7, 138.7, 135.5, 135.3, 134.0, 133.8, 133.7, 133.6, 133.5, 130.1, 123.0, 126.8, 126.7, 125.2, 124.4, 122.4, 113.4, 113.3, 113.3, 62.3, 62.2, 54.7, 54.6, 45.9, 41.9, 39.7, 39.7, 38.5, 30.6, 30.4. HRMS (MALDI) calcd for [M+H, C32H32N02P]+: 494.2243.2658, Found 494.2237. 实施例 3: ( -N-曱基 -7- (胺曱基） 7'-二（3,5-二叔丁基苯基）膦基 -Ι,Γ-螺二氢 茚的制备
Figure imgf000014_0002
在氮气保护下， 向一 Schlenk管中加入 0S 3a ( 100 mg, 0.15 mmol )和 2 mL 无水四氢呋喃， 电磁搅拌使固体充分溶解， 冰水浴冷却至 o °c左右， 用注射器 加入无水吡啶 ( 40 juL, 0.5 mmol )和氯曱酸乙酯（ 20 mg, 0.18 mmol ), 自然升 至室温并搅拌反应过夜。 TLC检测反应完全， 加入 6 mL乙酸乙酯稀释体系， 分 液， 有机相依次用 5% HC1和饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥。 抽滤除去干燥 剂，减压脱除溶剂，所得固体用 2 mL干燥四氢呋喃溶解，并用冰水浴冷却至 0 °C 左右。 随后， 将该四氢呋喃溶液小心滴入 LiAlH4 ( 27 mg, 0.7 mmol )和 2 mL 四氢呋喃形成的悬浊液中， 油浴加热至回流， 搅拌反应过夜。 TLC检测反应完 全， ^去油浴， 冰水浴冷却， 用少量水淬灭反应， 加入 20 mL乙酸乙酯稀释后， 分液，并依次用 5%氢氧化钠水溶液和饱和食盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥。 旋蒸脱除溶剂， 残余物经硅胶柱层析（石油醚 /乙酸乙酯 = 20: 1 , 加入 2%三乙 胺 )得到 4a ( 60 mg, 60% ), 为白色固体。 熔点： 120 - 122 °C. [ ]D 25 -126 (c 0.5, CH2C12). ¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.32—7.27 (m, 2H, Ar-H), 7.21-7.12 (m, 4H, Ar-H), 7.11-7.03 (m, 1H, Ar-H), 6.94-6.90 (m, 3H, Ar-H), 6.66 (dd, J= 7.4 and 1.6 Hz, 2H, Ar-H), 3.13- .92 (m, 5H, CH2), 2.78 (d, J= 13.5 Hz, 1H, CH2), 2.42 (dd, J = 21.9 and 11.2 Hz, 1H, CH2), 2.29-2.22 (m, 3H, CH2), 2.07 (s, 3H, CH3), 1.21 (s, 18H, CH3), 1.13 (s, 18H, CH3), 1.02 (brs, 1H, NH). 31P NMR (162 MHz, CDC13) 5 -18.9 (s). 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 155.5, 155.3, 149.9, 147.7, 144.0, 143.1, 138.7, 136.4, 135.4, 134.4, 133.5, 133.3, 128.5, 128.2, 127.3, 127.0, 126.6, 125.4, 122.9, 122.4, 121.1, 62.7, 52.3, 39.8, 39.1, 36.9, 34.7, 31.3, 30.8, 29.7. HRMS (ESI) calcd for [M+H, C47H73NP]+: 672.4693, Found 672.4698.
实施例 4: ( -N-苄基 -7- (胺曱基） 7'-二（3,5-二叔丁基苯基）膦基 -Ι, Γ-螺二氢 茚的制备
Figure imgf000015_0001
3a 4b
在氮气保护下， 向一 Schlenk管中加入 0S 3a ( 250 mg, 0.38 mmol ), 3g 4A 分子筛、 苯曱醛（39 / L, 0.38 mmol )和 10 mL二氯曱烷， 35 °C下搅拌至反应 完全。 抽滤除去分子筛， 真空脱溶， 得白色固体。 将该白色固体称入一 Schlenk 管中，加入 10 mL曱醇，搅拌使其溶解。氮气保护下，向体系中分批加入 300 mg 粉末状硼氢化钠， 室温搅拌至反应完全。 加入 20 mL水萃灭反应， 二氯曱烷萃 取水相， 无水碳酸钾干燥。 脱除溶剂后， 残余物经硅胶柱层析（石油醚 /乙酸乙 酯 = 16: 1 , 加入 2%三乙胺）分离纯化得到 4b ( 280 mg, 82% ), 为白色固体。 熔点： 78—80 °C. [a]D 23 -157 (c 0.5, CH2C12). ¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.29 (s, lH, Ar-H), 7.25-7.11 (m, 8H, Ar-H), 7.08 (m, 3H, Ar-H), 6.98-6.86 (m, 3H, Ar-H), 6.67 (d, J= 6.5 Hz, 2H, Ar-H), 3.55 (d, J= 13.3 Hz, 1H, CH2), 3.32 (d, J= 13.3 Hz, 1H, CH2), 3.11 (d, J = 13.2 Hz, 1H,CH2), 2.99 (m, 3H, CH2), 2.80 (m, 2H,CH2), 2.45 (dd, J = 21.9 and 10.4 Hz, 1H, CH2), 2.23 m, 3H, CH2), 1.55 (brs, 1H, NH), 1.20 (s, 18H), 1.13 (s, 18H). !P NMR (162 MHz, CDC13) 5 -19.1 (s). 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 155.6, 155.3, 149.8, 148.3, 144.1, 143.2, 140.6, 138.8, 136.4, 135.5, 134.4, 133.3, 128.4, 128.2, 127.9, 127.2, 126.5, 125.5, 123.0, 122.3, 121.1, 62.7, 53.9, 49.6, 40.0, 39.0, 34.7, 31.3, 30.9, 30.8, 29.7. HRMS (MALDI) calcd for [M+H,
C53H66NP]+: 748.5006, Found 748.5000.
实施例 5: 螺环苄胺-膦的铱络合物的制备
Figure imgf000016_0001
称取 0S 3a ( 56 mg, 0.085 mmol )、 [Ir(COD)Cl]2 ( 32 mg, 0.047 mmol )和 NaBArF ( 100 mg, 0.107 mmol ) 于 10 mL Schlenk反应瓶中， 用注射器加入新蒸 的二氯曱烷（2 mL ), 水浴 45 °C加热搅拌反应 2小时， TLC检测反应情况， 当 配体完全络合后停止加热， 让体系自然降至室温。 旋转蒸发脱溶后， 残余物柱 层析得到 5a ( 142 mg, 91% )。产物为桔黄色泡沫状固体。熔点： 200-202 °C. [α]Ό 25 +112 (c 0.5, CH2C12). ¾ NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.91 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 7.84-7.65 (m, 10H), 7.61 (s, 1H), 7.55-7.41 (m, 6H), 7.42-7.26 (m, 5H), 6.54 (m, 1H), 4.70 (dd, J= 13.2 and 8.2 Hz, 1H), 4.154.00 (m, 1H), 3.72-3.62 (m, 1H), 3.58-3.54 (m, IH), 3.49—3.44 (m, IH), 3.41-3.35 (m, IH), 3.02 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 2.84-2.80 (m, IH), 2.74-2.59 (m, 2H), 2.44-2.35 (m, IH), 2.07-2.03 (m， 2H), 1.94 (dd, J= 16.6 and 9.7 Hz, 2H), 1.61-1.55 (m, 3H), 1.20 (s, 36H), 0.91-0.80 (m, 4H); 31P NMR (162 MHz, CDC13) δ 14.4 (s); 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 162.5, 162.0 161.5, 161.0, 152.5, 151.7, 146.9, 146.6, 144.8, 134.8, 134.1, 132.5, 132.0, 130.9, 129.8, 129.5, 129.2, 128.6, 128.0, 127.8, 127.2, 126.7, 125.9, 124.0, 123.7, 123.2, 120.5, 119.2, 117.5, 73.7, 71.5, 70.3, 63.4, 61.5, 61.3, 47.2, 40.0, 34.9, 32.5, 31.0, 30.6, 30.2, 29.7, 29.1. HRMS (MALDI) calcd for C54H72IrNP+: 958.5032, Found 958.5033. 以下化合物的合成方法与实施例 5相同。
Figure imgf000017_0001
5b
桔黄色固体， 收率 89%， 熔点： 192-194 °C。 [oc]D 25 -167 (c 0.5, CH2C12). [H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.99-7.91 (m, IH), 7.77-7.65 (m, 8H), 7.60-7.50 (m， 6H), 7.50-7.27 (m, 11H), 6.85-6.67 (m, 2H), 4.73^.63 (m, IH), 4.07-3.96 (m， IH), 3.81-3.72 (m, IH), 3.63-3.44 (m, 3H), 3.32-3.23 (m, IH), 3.04-2.92 (m, 2H), 2.87-2.51 (m, 3H), 2.50-2.36 (m, IH), 2.21-2.12 (m, 3H), 2.10-1.95 (m, 3H), 1.94-1.79 (m, IH), 1.66-1.57 (m, IH), 1.57-1.52 (m, 2H), 1.46 (dd, J= 9.0 and 5.1 Hz, IH); 31P NMR (162 MHz, CDC13) δ 12.7 (s); 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ
162.6, 162.1, 161.6, 161.1, 151.8, 146.8, 146.8, 146.6, 145.5, 135.6, 135.6, 135.5, 135.0, 133.8, 132.9, 132.4, 130.4, 130.1, 129.7, 129.6, 129.5, 129.2, 128.9, 128.7,
128.7, 128.6, 128.4, 128.3, 128.0, 127.2, 127.0, 126.8, 126.0, 124.1, 123.8, 123.3, 120.6, 119.2, 117.6, 74.9, 73.1, 70.8, 63.5, 61.7, 61.4, 47.1, 39.6, 35.4, 33.0, 31.2, 30.5, 30.3, 28.5. HRMS (MALDI) calcd for C38H40IrNP十： 734.2528, Found 734.2519. BBAAiiyy
Figure imgf000018_0001
55cc
桔桔黄黄色色固固体体，， 收收率率 8899%%,, 熔熔点点：： 119966——119988 °°CC。。 [[αα]]ΌΌ 2255 ++115522 ((cc 00..55,, CCHH22CC1122)).. ^^ NNMMRR ((440000 MMHHzz,, CCDDCC1133)) δδ 77..9966 ((dd,, JJ== 66..44 ΗΗζζ,,ΙΙΗΗ)),, 77..7744--77..7711 ((mm,, 88HH)),, 77..6677--77..4455 ((mm,, 66HH)),, 77..4433--77..4411 ((mm,, IIHH)),, 77..3377--77..2277 ((mm,, 33HH)),, 77..2266 ((ss,, IIHH)),, 77..1177 ((ss,, IIHH)),, 77..0099 ((ss,, IIHH)),, 66..9933--66..8855 ((mm,, 22HH)),, 44..6677 ((dddd,, JJ== 1133..22 aanndd 88..22 HHzz,, IIHH)),, 44..0055--33..9988 ((mm,, IIHH)),, 33..7722--33..6699 ((mm,, IIHH)),, 33..5544--33..5500 ((mm,, 33HH)),, 33..2299--33..2233 ((mm,, IIHH)),, 33..0022--22..9988 ((mm,, 22HH)),, 22..8844--22..5555 ((mm,, 33HH)),, 22..4499--22..3355 ((mm,, IIHH)),, 22..2266 ((ss,, 1122HH)),, 22..1166 ((ss,, 33HH)),, 22..1111--11..8866 ((mm,, 55HH)),, 11..6666--11..5511 ((mm 33HH));; 3311PP NNMMRR ((116622 MMHHzz,, CCDDCC1133)) δδ 1122..99 ((ss));; 1133CC NNMMRR ((110000 MMHHzz,, CCDDCC1133)) δδ 116622..77,, 116622..22,, 116611..0055,, 115511..66,, 114477..11,, 114466..33,, 114455..66,, 113399..44,, 113388..11,, 113355..00,, 113344..00,, 113333..33,, 113322..44,, 113322..00,, 113300..11,, 112299..99,, 112299..77,, 112299..44,, 112299..00,, 112277..99,, 112277..55,, 112266..88,, 112266..44,, 112266..11,, 112244..88,, 112244..44,, 112233..44,, 112200..66,, 111199..33,, 111177..66,, 7744..88,, 7722..22,, 7700..99,, 6688..99,, 6633..55,, 6611..00,, 4477..11,, 3399..55,, 3355..00,, 3322..88,, 3311..99,, 3311..11,, 3300..99,, 3300..11,, 2299..88,, 2288..99,, 2211..11.. HHRRMMSS ((MMAALLDDII)) ccaallccdd ffoorr CC4422HH4488IIrrNNPP++:: 779900..33115544 FFoouunndd 779900..33114488..
Figure imgf000018_0002
5d
桔黄色固体， 收率 94%, 熔点： 120 - 122 °C。 [o |D 23 +121 (c 0.5, CH2C12). ¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.93 (d, J= 6.1 Hz, IH), 7.71 (m, 9H), 7.58-7.37 (m, 7H), 7.36-7.26 (m, 4H), 6.99-6.77 (m, 5H), 3.84 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.52 (m, 3H), 3.28 (m, IH), 2.99 (m, 2H), 2.82-2.65 (m, 2H), 2.62-2.51 (m, IH), 2.50-2.28 (m, IH), 2.14-1.87 (m, 4H), 1.71-1.39 (m, 10H); 31P NMR (162 MHz, CDC13) δ 10.3 (s); 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 162.7, 162.0, 161.5, 161.3, 161.1, 151.6, 151.5, 146.8, 146.7, 146.6, 145.4, 134.9, 133.6, 130.1, 129.4, 129.2, 128.8, 128.68, 127.9, 126.9, 126.0, 125.2, 124.9, 123.6, 123.3, 123.0, 120.6, 119.5, 117.5, 115.1, 113.9, 113.8, 7744..22,, 7733..11,, 7700..55,, 6633..44,, 6611..44,, 6611..22,, 5555..33,, 5555..22,, 4477..11,, 3399..77 3355..55,, 3322..99,, 3322..88,, 3311..99,, 3311..22,, 3300..77,, 3300..66,, 3300..33,, 2299..77,, 2299..44,, 2288..66,, 2288..66,, 2222..77.. HHRRMMSS ((MMAALLDDII)) ccaallccdd ffoorr
CC HH4444IIrrNNOO22PP++:: 779944..22773333,, FFoouunndd 779944..22772277.. BBAArrFF——
Figure imgf000019_0001
55ee
桔桔黄黄色色固固体体，， 收收率率 7766%%,, 熔熔点点：： 221100--221122 °°CCoo [[αα]]ΌΌ 2255 ++110044 ((cc 00..55,, CCHH22CC1122)).. ^^ NNMMRR ((440000 MMHHzz,, )) δδ 77..9933 ((dd,, JJ== 66..77 HHzz,, IIHH)),, 77..7744--77..7711 ((mm,, 99HH)),, 77..6611 ((ss,, IIHH)),, 77..5566--77..3388 ((mm,, 88HH)),, 77..3366--77..2277 ((mm,, 22HH)),, 77..0044--66..9922 ((mm,, IIHH)),, 66..3311 ((dd,, JJ== 1100..88 HHzz,, IIHH)),, 66..1111 ((dddd,, JJ == 77..00 aanndd 33..88 HHzz,, IIHH)),, 44..8855 ((dddd,, JJ== 1122..55 aanndd 66..11 HHzz,, IIHH)),, 44..6611 ((dddd,, JJ== 99..44 aanndd 44..88 HHzz,, IIHH)),, 44..0055 ((dddd,, JJ== 1111..77 aanndd 77..77 HHzz,, IIHH)),, 33..8822 ((ddtt,, JJ== 1177..88 aanndd 99..33 HHzz,, 22HH)),, 33..4422--33..2288 ((mm,, 22HH)),, 33..0022 ((dddd,, JJ== 99..66 aanndd 33..77 HHzz,, 22HH)),, 22..7799--22..5599 ((mm,, 22HH)),, 22..3311 ((ttdddd,, JJ == 1100..88 aanndd 77..22 aanndd 33..66 HHzz,, IIHH)),, 22..2211--11..9977 ((mm,, 66HH)),, 11..9900 ((dddd,, JJ== 1166..44 aanndd 1100..00 HHzz,, IIHH)),, 11..6644--11..4488 ((mm,, 33HH)),, 11..3300 ((mm,, 2222HH)),, 11..0088 ((ss,, 1188HH));;3311PP NNMMRR ((116622 MMHHzz,, CCDDCC1133)) δδ 1166..77 ((ss));; 1133CC NNMMRR ((110000 MMHHzz,, CCDDCC1133)) δδ 116622..55,, 116622..00,, 116611..55,, 116611..00,, 115522..55,, 115511..88,, 115511..77,, 115511..66,, 115511..55,, 114499..88,, 114499..77,, 114488..55,, 114488..11,, 114466..77,, 114466..55,, 114466..55,, 114455..11,, 114444..11,, 113366..55,, 113344..88,, 113344..00,, 113322..11,, 113311..99,, 113311..44,, 113311..11,, 113311..11,, 112299..77,, 112299..33,, 112299..33,, 112299..00,, 112288..77,, 112288..66,, 112288..44,, 112288..33,, 112288..22,, 112288..11,, 112266..55,, 112266..44,, 112266..00,, 112266..00,, 112255..99,, 112244..00,, 112233..22,, 112222..00,, 112211..66,, 112200..55,, 111177..77,, 111177..44,, 111155..44,, 111122..66,, 7722..66,, 7711..88,, 6688..99,, 6633..66,, 6611..33,, 6611..00,, 5588..55,, 3399..33,, 3366..33,, 3355..11,, 3355..00,, 3344..88,, 3311..22,, 3311..00,, 3311..00,, 3300..99,, 3300..22,, 2299..77,, 2299..66,, 2299..22,, 2233..77,, 2222..88,, 2222..77,, 2222..44,, 2222..11,, 2211..99,, 2211..33,, 2211..00,, 2211..00,, 2200..99,, 2200..77,, 2200..44,, 2200..33,, 2200..11,, 1144..11.. HHRRMMSS MMAALLDDII)) ccaallccdd ffoorr CC5555HH7744IIrrNNPP++:: 997722..55118888,, FFoouunndd 997722..55119933..
BBAArrFF--
Figure imgf000019_0002
55ff
桔桔黄黄色色固固体体，，收收率率 8811%%,,熔熔点点：： 116644——116666 °°CC。。 [[oo ||DD 2255 ++7766 ((cc 00..11,, CCHH22CC1122)).. ^^ NNMMRR ((440000 MHz, ) δ 7.95 (d, J= 7.1 Hz, 1 H), 7.89-7.79 (m, 1H), 7.77-7.56 (m, 12H), 7.51 (m,
3H), 7.36-7.15 (m, 8H), 7.00 (d, J= 9.7 Hz, 1H), 6.37 (m, 2H), 6.10 (d, J= 12.7 Hz, 1H), 4.39 (dd, J= 12.5 and 5.9 Hz, 1H), 4.284.18 (m, 1H), 4.134.04 (m, 1H), 3.69-3.62 (m, 2H), 3.54-3.40 (m, 2H), 3.01-2.40 (m, 4H), 1.93-1.40 (m, 9H), 1.35 (s 7H), 1.26 (d, J= 6.5 Hz, 16H), 1.09 (d, J= 17.9 Hz, 13H), 0.95- 0.72 (m, 5H). 31P NMR (162 MHz, CDC13) δ 16.2 (s); 13C NMR (100 MHz, CDC13): δ 162.0, 161.5, 151.9, 147.0, 146.2, 145.2, 134.8, 134.3, 132.5, 132.2, 131.0, 129.7, 129.4, 129.0, 128.7, 128.3, 127.7, 126.8, 126.3, 125.9, 124.0, 123.2, 117.5, 72.1, 69.3, 63.6, 61.4, 55.1, 54.8, 38.4, 35.3, 35.0, 34.9, 31.9, 31.3, 31.2, 31.0, 30.9, 30.0, 29.7, 29.4, 22.7, 14.1. HRMS (MALDI) calcd for C61H78IrNP+: 1048.5501, Found 1048.5502.
用含有不同阴离子的钠盐、 银盐等代替 NaBArF, 可以现场制备出各种含有 不同阴离子的螺环苄胺 -膦和铱的络合物。 具体操作参见实施例 10。
实施例 6: 不同铱催化剂用于R)-异布洛芬的不对称合成
Figure imgf000020_0001
在手套箱中称取催化剂 （ 0.0005 mmol )和 2-(4-异丁基苯基)丙烯酸 6a ( 102 mg, 0.5 mmol )于装有搅拌子的反应内管中， 密封备用。 取出后加入碳酸铯（82 mg, 0.25 mmol )和曱醇（ 2 mL ), 将内管放置于氢化反应釜中， 通过加压 -放气 的操作 （3口5次） 置换为氢气氛围， 最后设定氢气压力为 0.6 MPa, 45 °C搅拌 反应至压力停止下降。 而后停止搅拌， 放出氢气， 将反应体系旋蒸浓缩后， 以 3 N盐酸水溶液调节体系 pH<3 , 用乙醚（ 10 mLx3 )萃取， 合并有机相， 用饱和 食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥。 抽滤除去干燥剂， 旋蒸脱溶， 得到目标产物 7a, 熔点： 53~55。C。 {[o|D 3。 -52 (c 2.0, ehtanol); ¾ NMR (400 MHz, CDC13): δ 9.98 (brs, 1H, COOH), 7.24 (d, J= 7.6 Hz, 2H, Ar-H), 7.12 (d, J= 7.6 Hz, 2H, Ar-H), 3.73 (q, J= 7.2 Hz, 1H, CH), 2.47 (d, J= 7.2 Hz, 2H, CH2), 1.86 (septet, J= 6.8 Hz, 1H, CH), 1.52 (d, J= 7.2 Hz, 3H, CH3), 0.92 (d, J= 6.4 Hz, 6H, CH3)}。 NMR分析其 转化率， 将其转化为相应曱酯后手性 GC分析其 ee值。 所得实验结果见表 1 : 表 1 : 不同铱催化剂用于 2-(4-异丁基苯基)丙烯酸 6a的不对称氢化的实验结果 转化率
[Ir] 时间 ee值（％ )
( % )
(S)-5a 10 min 100 98 (R)
(R)-5b 2 h 100 92 (S)
(S)-5c 1 h 100 94 (R)
Figure imgf000021_0001
(S)-5f 18 h 70 92 (R)
实施例 7: 在不同温度下 (R)-异布洛芬的不对称合成
Figure imgf000021_0002
在手套箱中称取催化剂 CS 5a ( 0.9 mg, 0.0005 mmol )和 2-(4-异丁基苯基） 丙烯酸 6a ( 102 mg, 0.5 mmol )于装有搅拌子的反应内管中， 密封备用。 取出后 加入碳酸铯 ( 82 mg, 0.25 mmol )和曱醇（ 2 mL ), 将内管放置于氢化反应釜中， 通过加压 -放气的操作（3口5次）置换为氢气氛围，最后设定氢气压力为 0.6 MPa, 在不同温度下搅拌反应至压力停止下降。 而后停止搅拌， 放出氢气， 将反应体 系旋蒸浓缩后， 以 3N盐酸水溶液调节体系 pH<3 , 用乙醚 （ 10 mLx3 )萃取， 合并有机相， 用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥。 抽滤除去干燥剂， 旋蒸脱 溶， 得到目标产物 (R)-7a。 ¾ NMR分析其转化率， 将其转化为相应曱酯后手性 GC分析其 ee值。 所得实验结果见表 2:
表 2: 不同温度下 2-(4-异丁基苯基)丙烯酸 6a不对称催化氢化的实验结 果
^温度（ 0C ) ~~时间 （min ) 转化率 （％ ) ~~ ee值（％ )
" 25 40 100 98
45 10 100 98
60 100 98 实施例 8: 在不同压力下R)-异布洛芬的不对称合成
Figure imgf000022_0001
在手套箱中称取催化剂 CS 5a ( 0.9 mg, 0.0005 mmol )和 2-(4-异丁基苯基） 丙烯酸 6a ( 102 mg, 0.5 mmol )于装有搅拌子的反应内管中， 密封备用。 取出后 加入碳酸铯 ( 82 mg, 0.25 mmol )和曱醇（ 2 mL ), 将内管放置于氢化反应釜中， 通过加压 -放气的操作（3口5次）置换为氢气氛围，最后设定相应氢气压力， 45 °C 下搅拌反应至压力停止下降。 而后停止搅拌， 放出氢气， 将反应体系旋蒸浓缩 后， 以 3 N盐酸水溶液调节体系 pH<3 , 用乙醚（ 10 mLx3 )萃取， 合并有机相， 用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥。 抽滤除去干燥剂， 旋蒸脱溶， 得到目标 产物 (R)-7a。 ^ NMR分析其转化率， 将其转化为相应曱酯后手性 GC分析其 ee 值。 所得实验结果见表 3 :
表 3 : 不同压力下 2-(4-异丁基苯基)丙烯酸 6a不对称催化氢化的实验结 果
氢气压力 （MPa ) 时间 ee值（％ ) 常压 4 h 100 99
0.6 10 min 100 98
7 5 min 100 91
实施例 9: 在不同添加剂时 (R)-异布洛芬的不对称合成
Figure imgf000022_0002
7a
在手套箱中称取催化剂 CS 5a ( 0.9 mg, 0.0005 mmol )和 2-(4-异丁基苯基） 丙烯酸 6a ( 102 mg, 0.5 mmol )于装有搅拌子的反应内管中， 密封备用。 取出后 加入不同添加剂 （0.25 mmol )和曱醇（2 mL ), 将内管放置于氢化反应釜中， 通过加压 -放气的操作（3口5次）置换为氢气氛围，最后设定氢气压力为 0.6 MPa, 45 °C下搅拌反应至压力停止下降。 而后停止搅拌， 放出氢气， 将反应体系旋蒸 浓缩后， 以 3 N盐酸水溶液调节体系 pH<3 , 用乙醚 （ 10 mLx3 )萃取， 合并有 机相， 用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥。 抽滤除去干燥剂， 旋蒸脱溶， 得 到目标产物 (R)-7a。 ^ NMR分析其转化率， 将其转化为相应曱酯后手性 GC ^ 析其 ee值。 所得实验结果见表 4:
表 4:不同添加剂时 2-(4-异丁基苯基)丙烯酸 6a不对称催化氢化的实验结 果
力口剂 时间 ee值（％ )
Cs2C03 10 min 100 98
Na2C03 30 min 100 98
K2C03 30 min 100 98
'BuOK 30 min 100 98
MeONa 20 min 100 98
Et3N 15 min 100 98
'BuNHs 15 min 100 98
无 21 h 25 91
实施例 10: 使用含不同阴离子的催化剂合成R)-异布洛芬
Figure imgf000023_0001
在手套箱中称取螺环苄胺-膦 CS 3a ( 0.001 mmol )、 [Ir(COD)Cl]2 ( 0.00055 mmol )、 MX ( 0.0012 mmol ) 于装有搅拌子的反应内管中， 加入 1 mL无水二氯 曱烷搅拌络合 2小时。 将 2-(4-异丁基苯基)丙烯酸 6a ( 204 mg, 1 mmol )、 碳酸 铯（ 164 mg, 0.5 mmol )和曱醇（ 4 mL )依次加入内管中， 将内管放置于氢化反 应釜中， 通过加压 -放气的操作 （3 05次）置换为氢气氛围， 最后设定氢气压力 为 0.6 MPa, 45 °C下搅拌反应至压力停止下降。 而后停止搅拌， 放出氢气， 将 反应体系旋蒸浓缩后， 以 3 N盐酸水溶液调节体系 pH<3 , 用乙醚（ 10 mLx3 ) 萃取， 合并有机相， 用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥。 抽滤除去干燥剂， 旋蒸脱溶， 得到目标产物 (R)-7a。 ^NMR分析其转化率， 将其转化为相应曱酯 后手性 GC分析其 ee值。 所得实验结果见表 5:
表 5: 不同阴离子时 2-(4-异丁基苯基)丙烯酸 6a不对称催化氢化的实验结果
MX 时间 转化率(％) ee值 (％)
无 40 min 100 98
NaBArF 10 min 100 98
NaC104.H20 30 min 100 98
AgOTf 20 min 100 98
AgPF6 15 min 100 98
AgBF4 20 min 100 98
实施例 11: 低催化剂用量下合成R)-异布洛芬
Figure imgf000024_0001
在手套箱中称取催化剂 CS 5a ( l.l mg, 0.0006 mmol )于装有搅拌子的反应 内管中，加入 12 mL曱醇，搅拌使其充分溶解。从该催化剂溶液中抽取出 10mL 弃去， 然后向剩余的 2 mL溶液中加入三乙胺 （ 700 /L )、 曱醇（ 2 mL )、 2-(4- 异丁基苯基)丙烯酸 6a (204 mg, 1 mmol )。 将内管放置于氢化反应釜中， 通过加 压 -放气的操作（3口5次）置换为氢气氛围， 最后设定氢气压力为 0.6 MPa, 60 °C 搅拌至压力停止下降。 而后停止搅拌， 放出氢气， 将反应体系旋蒸浓缩后， 以 3 N盐酸水溶液调节体系 pH<3, 用乙醚（ 10mLx3 )萃取， 合并有机相， 用饱和 食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，旋蒸脱溶，得到目标产物 (R)-7a, 为白色固体， ^NMR分析其转化率为 100%, 收率 98%。 将其转化为相应曱酯 后手性 GC分析其 ee值为 97%。
实施例 12: 在 0.6 MPa的氢气压力下氢化 α-取代丙烯酸 0.1 mol % (S)-5a Me
Jl + H2 (6 atm)
R COOH R COOH
0.5 eq. Cs2C03
MeOH, 45 °C 7 在手套箱中称取催化剂 CS 5a ( 0.9 mg, 0.0005 mmol )、 α-取代丙烯酸 6 ( 0.5 mmol )、 碳酸铯 ( 82 mg, 0.25 mmol ) 于装有搅拌子的反应内管中， 密封备用。 取出后用注射器加入曱醇（2 mL ), 将内管放置于氢化反应釜中， 通过加压-放 气的操作 （3口5次）置换为氢气氛围， 最后设定氢气压力为 0.6 MPa, 45 °C搅 拌至压力停止下降。 而后停止搅拌， 放出氢气， 将反应体系旋蒸浓缩后， 以 3 N 盐酸水溶液调节体系 pH<3 , 用乙醚（ 10 mLx3 )萃取， 合并有机相， 用饱和食 盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥。 抽滤除去干燥剂， 旋蒸脱溶， 得到目标产物 7 , ¾ NMR分析其转化率， 所有反应均完全转化。 将产物转化为相应曱酯或酰胺后手 性 GC、 手性 HPLC或手性 SFC分析其 ee值。 所得实验结果见表 6。
表 6: 0.6MPa下 α-取代丙烯酸的不对称催化氢化结果 底物 6 产物 7 时间 收率 （％) ee值(％)
15 min 97 98 (R)
Figure imgf000025_0001
15 min 99 98 (R)
COOH COOH
Figure imgf000026_0001
MeOOC、 MeOOC 15 min 99 95 (R)
COOH COOH
PhO PhO 15 min 94 96 (R)
COOH COOH
EtO EtO 15 min 98 95 (R)
COOH COOH
实施例 13 : 在常压下氢化 α-取代丙烯酸
0.1 mol % (S)-5a Me
R A + H2 (1 atm)
COOH R COOH
0.5 eq. Cs2CO;
MeOH, 45 °C 7 在手套箱中称取催化剂 CS 5a ( 0.9 mg, 0.0005 mmol )、 α-取代丙烯酸 6 ( 0.5 mmol )、碳酸铯 ( 82 mg, 0.25 mmol )于装有搅拌子的 Schlenk反应管中， 密封备 用。取出后用注射器加入曱醇（2 mL ), 在真空线上置换成氢气氛围， 常压氢化， TLC检测反应至完全转化。 而后停止搅拌， 将反应体系旋蒸浓缩后， 以 3 N盐 酸水溶液调节体系 pH<3 , 用乙醚（ 10 mLx3 )萃取， 合并有机相， 用饱和食盐 水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，旋蒸脱溶，得到目标产物 7 , ^ NMR 分析其转化率，所有反应均完全转化。将产物转化为相应曱酯或酰胺后手性 GC、 手性 HPLC或手性 SFC分析其 ee值。 所得实验结果见表 7。
表 7: 常压下 a-取代丙烯酸的不对称催化氢化结果
底物 6 物 7 时间 收率 （％) ee值(％)
Figure imgf000026_0002
Figure imgf000027_0001
本发明提出的螺环苄胺-膦和制备方法及其应用已通过实施例进行了描述， 相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、 精神和范围内对本文所述的螺环苄 胺 -膦和制备方法及其应用进行改动或适当变更与组合， 来实现本发明技术。 特 别需要指出的是， 所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见 的， 它们都被视为包括在本发明的精神、 范围和内容中。

Claims

权 利 要 求
1、 一种螺环苄胺 -膦， 其特征在于它具有式（ I )所示结构的化合物:
Figure imgf000028_0001
( I )
其中： n = 0~3; R R2分别为 H、 C广 C8烷基、 卤代烷基、 d~C8烷氧基、 C2~C8酰氧基、 C广 C8酰基、 C2~C8酯基、（C广 C8酰基)氨基、二 (C广 C8烷基)氨基、 卤素、 苯基、 取代的苯基、 萘基、 取代的蔡基、 呋喃基或噻喻基， 或当 11≥2时 为并脂环或并芳环； R1和 R2可以相同， 也可以不同；
R3、 R4、 R5、 R6分别为 H、 d~C8烷基、 代烷基、 d~C8烷氧基、 C2~C8酰 氧基、 C广 C8酰基、 C2~C8酯基、 （C广 C8酰基)氨基、 二 (C广 C8烷基)氨基、 卤素、 苯基、 取代的苯基、 萘基、 取代的萘基、 呋喃基、 噻吩基， 或 R3~R4、 R5~R6为 并脂环或芳环； R3、 R4、 R5、 R6可以相同， 也可以不同；
R7为 d~C8烷基、 苯基、 取代的苯基、 蔡基、取代的萘基、 呋喃基或噻吩基；
R8、 R9分别为 H、 d~C8烷基、 苄基、 取代的苯曱基、 苯基、 取代的苯基、 蔡基、 取代的蔡基、 呋喃基或噻喻基； R8和 R9可以相同， 也可以不同；
所述取代的苯基或萘基中，取代基为 d~C8烷基、（^~ 8烷氧基、羟基、 C2~C8 酰氧基、 卤素、氨基、（C广 C8酰基)氨基、二 (C广 8烷基)氨基、 C广 C8酰基、 C2~C8 酯基中的一种或几种； 取代基数目为 0~5。
2、 按照权利要求 1所述的螺环苄胺 -膦， 其特征在于：
所述的 d~C8烷基为曱基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 仲丁 基、 叔丁基、 正戊基、 异戊基、 新戊基、 仲戊基、 叔戊基、 正己基、 异己基、 新己基、 仲己基、 叔己基、 正庚基、 异庚基、 新庚基、 仲庚基、 叔庚基、 正辛 基、 异辛基、 新辛基、 仲辛基或叔辛基；
所述的 C广 C8烷氧基为曱氧基、 乙氧基、 正丙氧基、 异丙氧基、 正丁氧基、 异丁氧基、 仲丁氧基、 叔丁氧基、 正戊氧基、 异戊氧基、 新戊氧基、 仲戊氧基、 叔戊氧基、 正己氧基、 异己氧基、 新己氧基、 仲己氧基、 叔己氧基、 正庚氧基、 异庚氧基、 新庚氧基、 仲庚氧基、 叔庚氧基、 正辛氧基、 异辛氧基、 新辛氧基、 仲辛氧基或叔辛氧基；
所述的 C广 c8酰基为曱酰基、 乙酰基、 丙酰基、 正丁酰基、 异丁酰基、 正戊 酰基、 异戊酰基、 仲戊酰基、 新戊酰基、 正己酰基、 异己酰基、 新己酰基、 仲 己酰基、 正庚酰基、 异庚酰基、 新庚酰基、 仲庚酰基、 正辛酰基、 异辛酰基、 新辛酰基、 仲辛酰基、 1-环丙基曱酰基、 1-环丁基曱酰基、 1-环戊基曱酰基、 1- 环己基曱酰基或 1-环庚基曱酰基；
所述的 c2~c8酰氧基为乙酰氧基、 丙酰氧基、 正丁酰氧基、 异丁酰氧基、 正 戊酰氧基、 异戊酰氧基、 仲戊酰氧基、 新戊酰氧基、 正己酰氧基、 异己酰氧基、 新己酰氧基、 仲己酰氧基、 正庚酰氧基、 异庚酰氧基、 新庚酰氧基、 仲庚酰氧 基、 正辛酰氧基、 异辛酰氧基、 新辛酰氧基、 仲辛酰氧基、 1-环丙基曱酰氧基、 1-环丁基曱酰氧基、 1-环戊基曱酰氧基、 1-环己基曱酰氧基或 1-环庚基曱酰氧基； 所述的 c2~c8酯基为曱氧羰基、 乙氧羰基、 丙氧羰基、 异丙氧羰基、 丁氧羰 基、 异丁氧羰基、 正戊氧羰基、 异戊氧羰基、 新戊氧羰基、 仲戊氧羰基、 叔戊 氧羰基、 环戊氧羰基、 正己氧羰基、 异己氧羰基、 新己氧羰基、 仲己氧羰基、 叔己氧羰基、 环己氧羰基、 正庚氧羰基、 异庚氧羰基、 新庚氧羰基、 仲庚氧羰 基、 叔庚氧羰基或环庚氧羰基；
所述的卤代烷基为含氟、 氯、 溴或碘的卤代烷基。
3、 按照权利要求 1所述的螺环苄胺 -膦， 其特征在于它包含具有相同的化学 结构通式但具有不同的立体结构和旋光性能的外消旋体、 右旋体和左旋体。
4、 按照权利要求 1所述的螺环苄胺 -膦， 其特征在于它是：
7—胺曱基 -7'—二（3,5-二叔丁基苯基）膦基 -Ι ,Γ-螺二氢茚
7—胺曱基—7'-二苯基膦基- 1 , 1 '-螺二氢茚
7—胺曱基 -7'—二（4-曱基苯基）膦基 -Ι, Γ-螺二氢茚
7—胺曱基 -7'—二（4-曱氧基苯基）膦基 -Ι, Γ-螺二氢茚 7—胺曱基 -7'-二（3,5-二曱基苯基）膦基 -Ι,Γ-螺二氢茚
Ν-曱基—7—胺曱基 -7'—二（3,5-二叔丁基苯基）膦基 -Ι,Γ-螺二氢茚
Ν-苄基—7—胺曱基 -7'—二（3,5-二叔丁基苯基）膦基 -Ι,Γ-螺二氢茚。
5、 权利要求 1所述的螺环苄胺-膦的制备方法， 其特征在于包括如下步骤： ： 以取代的 7-三氟曱磺酰氧基 -7'-二芳基膦基 -Ι,Γ-螺二氢茚 1为起始原料， 首 先通过钯催化的氰基化反应制备中间体 2;
氰基化合物 2在还原剂作用下， 得到 R8和 R9同时为 Η的螺环苄胺-膦 3; 对螺环苄胺-膦 3的氨基进行取代反应，制备 R8和 R9不同时为 Η的其它螺环 苄胺 -膦；
具体反应如下：
Figure imgf000030_0001
4 R8, R9≠ Η
其中： n = 0~3; R R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9的取值如权利要求 1 所定义。
6、 一种由权利要求 1所述的螺环苄胺-膦制备的铱络合物， 其特征在于它具 有如下的结构式：
Figure imgf000030_0002
其中： ^^是环辛二烯； n = 0~3 ; R R R R4、 R5、 R6、 R R Ry 的取值如权利要求 1所定义； X为卤素、 d~C8的羧酸根、 硫酸根、 四 （3,5-双 三氟曱基苯基）硼酸根、 四（五氟苯基）硼酸根、 四（全氟叔丁氧基）铝离子、 四 （六氟异丙氧基）铝离子、 六氟磷酸根、 六氟锑酸根、 高氯酸跟、 四氟硼酸 根或三氟曱橫酸根； 环辛二烯配体可被乙烯、 降冰片二烯取代。
7、 权利要求 6所述的螺环苄胺-膦的铱络合物的制备方法， 其特征在于它是 经过如下步骤制备： 二氯曱烷、三氯曱烷或 1 ,2-二氯乙烷中的一种或几种有机溶 剂中， 10~50 °C下， 螺环苄胺 -膦和铱前体络合， 制备得到 X为 C1的螺环苄胺- 膦的铱络合物， 再通过阴离子交换得到具有不同阴离子的螺环苄胺 -膦的铱络合 物：
Figure imgf000031_0001
其中： n = 0~3 ; R R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 X的取值如权利要 求 6所定义； COD为 1,5-环辛二烯； 环辛二烯配体可以被乙烯、 降冰片二烯取 代； 钠盐可以被相应的钾盐、 铵盐、 银盐或铊盐取代。
8、 权利要求 6所述的螺环苄胺-膦的铱络合物的应用， 其特征在于它作为催 化剂用于 α-取代丙烯酸的不对称氢化：
H2/[lr]/添加剂 I
Figure imgf000031_0002
溶剂 R1U * COOH
其中： [Ir]为权利要求 6所述的螺环苄胺-膦的铱络合物； R1()是 d~C8烷基、 卤代烷基、 苄基、 苯乙基、 苯基、 取代的苯基、 萘基、 取代的蔡基、 呋喃基、 噻喻基、 C广 C8烷氧基、 苯曱氧基、 苯氧基； 星号标记的位置为手性中心。
9、 按照权利要求 8所述的的应用， 其特征在于将催化剂和底物加入反应釜 内管中， 加入添加剂和溶剂， 密封反应釜并用氢气置换 3 ~ 10次， 充氢气至指 定压力， 在指定温度下搅拌反应至结束。
10、 按照权利要求 8所述的应用， 其特征在于所述的催化氢化反应条件是： 所用溶剂是 ( Η 6的醇类；催化剂用量为 0.001~l mol%;底物浓度为 0.001~10.0 M; 添加剂为异丙胺、 叔丁胺、 二曱胺、 二乙胺、 二异丙胺、 二异丙基乙基胺、 三曱胺、 三乙胺、 1,8-二氮杂双环 [5,4,0]十一 -7-烯、 1,4-二氮杂二环 [2,2,2]辛烷、 氢化钠、 氢氧化钠、 碳酸钠、 碳酸氢钠、 叔丁醇钠、 氢氧化钾、 碳酸钾、 碳酸 氢钾、 叔丁醇钾、 氢氧化铯、 碳酸铯中的一种或几种； 反应温度为 0~100 oC; 氢气压力为 0.1~10 MPa; 反应 10分钟〜 48小时。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102391306B (zh) 2011-08-31 2014-09-03 浙江九洲药业股份有限公司 螺环苄胺-膦和制备方法及其应用
CN104892672B (zh) * 2015-05-15 2018-09-21 浙江九洲药业股份有限公司 手性螺环膦-氮-硫三齿配体及其制备方法和应用
CN106518931B (zh) * 2016-10-27 2021-08-24 南开大学 一种新型螺环膦-羧酸的铱络合物及其制备方法和应用
CN111410604B (zh) * 2019-01-08 2023-06-16 浙江九洲药业股份有限公司 烯酸类化合物的不对称氢化反应
CN115197145B (zh) * 2021-04-14 2024-02-13 西湖大学 手性螺环铵盐化合物及其制备方法和应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5144050A (en) 1991-10-01 1992-09-01 Monsanto Company Ruthenium(II)-BINAP diketonate complexes
CN101671365A (zh) * 2009-09-18 2010-03-17 南开大学 手性螺环胺基膦配体化合物与合成方法及其应用
CN102040625A (zh) * 2010-11-19 2011-05-04 南开大学 手性螺环吡啶胺基膦配体化合物与合成方法及其应用
CN102391306A (zh) * 2011-08-31 2012-03-28 南开大学 螺环苄胺-膦和制备方法及其应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100432083C (zh) * 2006-07-11 2008-11-12 南开大学 螺环膦-噁唑啉配体及其在不对称催化氢化中的应用
CN101565366B (zh) * 2008-04-25 2013-04-17 浙江九洲药业股份有限公司 铱络合物在不饱和羧酸不对称催化氢化中的应用
CN101565434B (zh) * 2008-04-25 2012-05-30 浙江九洲药业股份有限公司 螺环膦-噁唑啉和制备方法及其应用

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5144050A (en) 1991-10-01 1992-09-01 Monsanto Company Ruthenium(II)-BINAP diketonate complexes
CN101671365A (zh) * 2009-09-18 2010-03-17 南开大学 手性螺环胺基膦配体化合物与合成方法及其应用
CN102040625A (zh) * 2010-11-19 2011-05-04 南开大学 手性螺环吡啶胺基膦配体化合物与合成方法及其应用
CN102391306A (zh) * 2011-08-31 2012-03-28 南开大学 螺环苄胺-膦和制备方法及其应用

Non-Patent Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BENINCORI, T.; BRENNA, E.; SANNICOLO, F.; TRIMARCO, L.; ANTOGNAZZA, P.; CESAROTTI, E.; DEMARTIN, F.; PILATI, T., J. ORG. CHEM., vol. 61, 1996, pages 6244
HU, W.-H.; PAI, C. C.; CHEN, C. C.; XUE, G.-P.; CHAN, A. S. C., TETRAHEDRON: ASYMMETRY, vol. 9, 1998, pages 3241
OHKUMA,T; KITAMURA,M.; NOYORI,R.: "Catalytic Asymmetry Synthesis", 2000, WILEY
OHTA, T.; TAKAYA, H.; KITAMURA, M.; NAGAI, K.; NOYORI, R., J. ORG. CHEM., vol. 52, 1987, pages 3174
PAI, C.-C.; LIN, C.-W.; LIN, C.-C.; CHEN, C.-C.; CHAN, A. S. C., J. AM. CHEM. SOC., vol. 122, 2000, pages 11513
QIU, L.; WU, J.; CHAN, S.; AU-YEUNG, T. T.-L.; JI, J.-X.; GUO, R.; PAI, C.-C.; ZHOU, Z.; LI, X.; FAN, Q.-H., PROC. NATL. ACAD. SCI. U. S. A., vol. 101, 2004, pages 5815
ROBIN, F.; MERCIER, F.; RICARD, L.; MATHEY, F.; SPAGNOL, M., CHEM. EUR. J., vol. 3, 1997, pages 1365
SCRIVANTI, A.; BOVO, S.; CIAPPA, A.; MATTEOLI, U., TETRAHEDRON LETT., vol. 47, 2006, pages 9261
See also references of EP2752419A4
XIE, JIAN-HUA ET AL.: "An Additional Coordination Group Leads to Extremely Efficient Chiral Iridium Catalysts for Asymmetric Hydrogenation of Ketones", ANGEWANDTE CHEMIE, INTERNATIONAL EDITION, vol. 50, no. 32, 12 July 2011 (2011-07-12), pages 7329 - 7332, XP055060237 *
ZHANG, Y.; HAN, Z.-B.; LI, F.-Y.; DING, K.-L.; ZHANG, A., CHEM. COMMUN., vol. 46, 2010, pages 156
ZUPANCIC, B.; MOHAR, B.; STEPHAN, M., ORG. LETT., vol. 12, 2010, pages 3022

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