CN111410604B - 烯酸类化合物的不对称氢化反应 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及有机化学技术领域，具体为烯酸类化合物的不对称氢化反应，该方案如下：
Figure DDA0001938601360000011
其中R1为苯基，联苯基，取代苯基，取代联苯基，二苯酮基，萘基，取代萘基，C1‑C6烷基或芳烷基；所述取代基为C1‑C6烷基，C1‑C6烷氧基，卤素；所述取代基的个数为1‑3个；或者R1为如下结构的片段：
Figure DDA0001938601360000012
其中M为具有下列结构的铱‑膦噁唑啉络合物：
Figure DDA0001938601360000013
其中R为氢，甲基，乙基，异丙基，叔丁基。X为BF4,PF6,SbF6,BArF。

Description

烯酸类化合物的不对称氢化反应
技术领域
本发明涉及配体化学技术领域，具体涉及烯酸类化合物的不对称氢化反应。
背景技术
具有下列结构的铱-膦噁唑啉络合物在期刊文献如Organic Letters 2004，卷6,期12,页2023-2026；Angew.Chem.Int.Ed.2008,47,10133–10136等中有被报导，不一一列举；
Figure BDA0001938601350000011
上述期刊文献中进一步使用该铱-膦噁唑啉络合物对如下结构的一系列化合物进行了手性催化，
Figure BDA0001938601350000012
Figure BDA0001938601350000021
经对上述的一系列反应式进行总结，可以看出铱-膦噁唑啉络合物作为手性催化剂，适于的底物大多数烯烷醇类化合物、烯苄基类化合物、烯酸酯类化合物等。
鉴于不对称氢化反应在有机合成中的重要地位，有必要不能局限于这些已有的底物结构，去尝试新的底物，开发新的工艺让烯酸类化合物也能够高收率和高选择性的被催化氢化，制备得到更多在进一步的药物应用中有作用的手性产物。
发明内容
为了扩展反应底物，制备得到更多药物应用中有用的手性产物，本发明提供如下技术方案：
Figure BDA0001938601350000031
其中R1为苯基，联苯基，取代苯基，取代联苯基，二苯酮基，萘基，取代萘基，C1-C6烷基或芳烷基；所述取代基为C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤素；所述取代基的个数为1-3个；或者R1为如下结构的片段：
Figure BDA0001938601350000032
其中M为具有下列结构的铱-膦噁唑啉络合物：
Figure BDA0001938601350000033
其中R为氢，甲基，乙基，异丙基，叔丁基。X为BF4,PF6,SbF6,BArF。
进一步地，本发明的技术方案中包括了下述的不对称催化氢化工艺，由式A-1化合物经不对称催化氢化反应制备式B-1化合物，
Figure BDA0001938601350000034
其中，M的定义与上述相同。
或由式A-2化合物经不对称催化氢化反应制备式B-2化合物，
Figure BDA0001938601350000035
其中，M的定义与上述相同。
上述不对称氢化反应中，所述碱为有机碱或无机碱。所述有机碱可以为三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、DBU等；所述无机碱可以为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾等。
所述碱与底物(A-1)化合物的摩尔用量比为(1.001～1.5)：1。
本发明的不对称氢化反应，具体为：在氮气保护下，氢气压力为0.5-10MPa，碱的用量为1.0～3.0摩尔当量，在有机溶剂中，式(A-1)化合物在0.00001～0.01摩尔当量的铱-膦噁唑啉络合物(M)催化下得到(B-1)化合物。
上述不对称氢化反应中，所述溶剂选自甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，四氢呋喃，甲苯，甲基叔丁基醚，二氧六环，DMF等。
上述不对称氢化反应中，所述式(A-1)化合物由4-甲氧基-2-甲烯-4-氧丁酸与2-([1,1’-联苯]-4-基)乙酸经格氏反应制备，
Figure BDA0001938601350000041
本发明不对称氢化工艺中，由于铱-膦噁唑啉络合物与羧基的强配位作用特点，这一特点在空间位置上，使得催化剂能更好的催化烯酸类化合物中的双键，高选择性的制备得到手性产物。本发明由于底物中独特的官能团结构，使得不对称氢化反应有着独特的优势和效果，具有实质性的特点和显著地进步，在现有技术中不曾被报道和体现，是发明人经过创造性的劳动后的发明。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。
实施例1：式A-1化合物的制备
Figure BDA0001938601350000042
将化合物2-([1,1’-联苯]-4-基)乙酸(4.24g，20mmol，1eq)加入反应瓶中，置换氮气三次，注入40ml无水四氢呋喃，降温至0℃，滴入iPrMgCl·LiCl50ml(1.3M，3.25eq)，控制内温小于10℃，加毕升温至35℃，保温搅拌3h。
将化合物4-甲氧基-2-甲烯-4-氧丁酸(3.80g，26mmol，1.3eq)加入另一反应瓶中，置换氮气三次，注入40ml无水四氢呋喃，降温至-10℃，滴加iPrMgCl·LiCl25ml(1.3M，1.6eq)，控制内温小于-5℃，加毕保温-10℃反应1h。将化合物2-([1,1’-联苯]-4-基)乙酸体系降温至-5℃，并用双头针将化合物4-甲氧基-2-甲烯-4-氧丁酸体系滴加到化合物2-([1,1’-联苯]-4-基)乙酸体系中，控制内温小于0℃，加毕室温(20-30℃)搅拌反应18h。将反应体系降温至0℃，滴加1N盐酸，调节pH＝2～3，加入40ml乙酸乙酯搅拌分层，水层用40ml乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤除溶剂。加入40ml(EA/Hex＝1/5)混合溶剂重结晶得1.8g白色固体，收率30％。1H NMR(CDCl3)：δ＝7.59-7.55 4H,δ＝7.45-7.412H,δ＝7.35-7.28 3H,δ＝6.45 1H,δ＝5.73 1H,δ＝3.82 2H,δ＝3.46 2H。
下述为实施例2-11的反应式和催化剂
Figure BDA0001938601350000051
实施例2：以化合物5为催化剂
在手套箱中向玻璃内胆中加入底物式A-1化合物(0.294g，1mmol，1eq)和催化剂5(5mg，S/C＝400)，封口膜密封玻璃内胆。移出手套箱后，注入三乙胺(69ul，0.5eq)及甲醇5ml，迅速装入氢化釜中密封，置换氢气，加压至10atm，外温升至50℃，搅拌反应18h。降至室温(20-30℃)，反应液转入单口瓶中，除溶剂，再加入10ml水和10ml二氯甲烷，1N盐酸调节pH＝2～3，分层，水层用10ml二氯甲烷萃取两次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤除溶剂得产品0.30g，e.e.＝65％。1H NMR(CDCl3)：δ＝7.59-7.55 4H,δ＝7.45-7.41 2H,δ＝7.36-7.32 1H,δ＝7.28-7.26 2Hδ＝3.75 2H,δ＝2.99-2.91 2H,δ＝2.57-2.54 1H,δ＝1.20-1.18 3H。HPLC：AD-H 4.6×250mm/5um；异丙醇/正己烷＝15/85；等度运行20min，柱温40℃，流速1.0ml/min，波长210nm，RT1＝8.8min，RT2＝9.8min。
实施例3：以化合物5为催化剂,室温反应(20-30℃)
在手套箱中向玻璃内胆中加入式A-1化合物(0.294g，1mmol，1eq)和催化剂5(5mg，S/C＝400)，封口膜密封玻璃内胆。移出手套箱后，注入三乙胺(69ul，0.5eq)及甲醇5ml，迅速装入氢化釜中密封，置换氢气，加压至10atm，升温至50℃搅拌反应18h。降至室温(20-30℃)，反应液转入单口瓶中，除溶剂，再加入10ml水和10ml二氯甲烷，1N盐酸调节pH＝2～3，分层，水层用10ml二氯甲烷萃取两次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤除溶剂得产品0.27g，e.e.＝50％
实施例4以化合物6a为催化剂
在手套箱中向玻璃内胆中加入式A-1化合物(0.294g，1mmol，1eq)和催化剂6a(54.6mg，S/C＝400)，封口膜密封玻璃内胆。移出手套箱，注入三乙胺(69ul，0.5eq)及甲醇5ml，迅速装入氢化釜中密封，置换氢气，加压至10atm，升温至50℃搅拌反应18h。降至室温(20-30℃)，反应液转入单口瓶中，除溶剂，再加入10ml水和10ml二氯甲烷，1N盐酸调节pH＝2～3，分层，水层用10ml二氯甲烷萃取两次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤除溶剂得产品0.31g，e.e.＝75％
实施例5以化合物6b为催化剂
在手套箱中向玻璃内胆中加入式A-1化合物(0.294g，1mmol，1eq)和催化剂6b(5mg，S/C＝400)，封口膜密封玻璃内胆。移出手套箱，注入三乙胺(69ul，0.5eq)及甲醇5ml，迅速装入氢化釜中密封，置换氢气，加压至10atm，升温至50℃搅拌反应18h。降至室温(20-30℃)，反应液转入单口瓶中，除溶剂，再加入10ml水和10ml二氯甲烷，1N盐酸调节pH＝2～3，分层，水层用10ml二氯甲烷萃取两次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤除溶剂得产品0.29g，e.e.＝58％
实施例6以化合物6c为催化剂
在手套箱中向玻璃内胆中加入式A-1化合物(0.294g，1mmol，1eq)和催化剂6c(5mg，S/C＝400)，封口膜密封玻璃内胆。移出手套箱，注入三乙胺(69ul，0.5eq)及甲醇5ml，迅速装入氢化釜中密封，置换氢气，加压至10atm，升温至50℃搅拌反应18h。降至室温(20-30℃)，反应液转入单口瓶中，除溶剂，再加入10ml水和10ml二氯甲烷，1N盐酸调节pH＝2～3，分层，水层用10ml二氯甲烷萃取两次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤除溶剂得产品0.30g，e.e.＝60％
实施例7以化合物7a为催化剂
在手套箱中向玻璃内胆中加入式A-1化合物(0.294g，1mmol，1eq)和催化剂7a(4mg，S/C＝400)，封口膜密封玻璃内胆。移出手套箱，注入三乙胺(69ul，0.5eq)及甲醇5ml，迅速装入氢化釜中密封，置换氢气，加压至10atm，升温至50℃搅拌反应18h。降至室温(20-30℃)，反应液转入单口瓶中，除溶剂，再加入10ml水和10ml二氯甲烷，1N盐酸调节pH＝2～3，分层，水层用10ml二氯甲烷萃取两次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤除溶剂得产品0.28g，e.e.＝92％
实施例8以化合物7a为催化剂，二氯甲烷/室温体系
在手套箱中向玻璃内胆中加入式A-1化合物(0.294g，1mmol，1eq)和催化剂7a(4mg，S/C＝400)，封口膜密封玻璃内胆。移出手套箱，注入三乙胺(69ul，0.5eq)及二氯甲烷5ml，迅速装入氢化釜中密封，置换氢气，加压至10atm，搅拌反应18h。无反应。
实施例9以化合物7b为催化剂
在手套箱中向玻璃内胆中加入式A-1化合物(0.294g，1mmol，1eq)和催化剂7b(5mg，S/C＝400)，封口膜密封玻璃内胆。移出手套箱，注入三乙胺(69ul，0.5eq)及甲醇5ml，迅速装入氢化釜中密封，置换氢气，加压至10atm，升温至50℃搅拌反应18h。降至室温(20-30℃)，反应液转入单口瓶中，除溶剂，再加入10ml水和10ml二氯甲烷，1N盐酸调节pH＝2～3，分层，水层用10ml二氯甲烷萃取两次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤除溶剂得产品0.26g，e.e.＝91％
实施例10以化合物8a为催化剂
在手套箱中向玻璃内胆中加入式A-1化合物(0.294g，1mmol，1eq)和催化剂8a(5mg，S/C＝400)，封口膜密封玻璃内胆。移出手套箱，注入三乙胺(69ul，0.5eq)及甲醇5ml，迅速装入氢化釜中密封，置换氢气，加压至10atm，升温至50℃搅拌反应18h。降至室温(20-30℃)，反应液转入单口瓶中，除溶剂，再加入10ml水和10ml二氯甲烷，1N盐酸调节pH＝2～3，分层，水层用10ml二氯甲烷萃取两次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤除溶剂得产品0.32g，e.e.＝5.5％
实施例11以化合物8b为催化剂
在手套箱中向玻璃内胆中加入式A-1化合物(0.294g，1mmol，1eq)和催化剂8b(5mg，S/C＝400)，封口膜密封玻璃内胆。移出手套箱，注入三乙胺(69ul，0.5eq)及甲醇5ml，迅速装入氢化釜中密封，置换氢气，加压至10atm，升温至50℃搅拌反应18h。降至室温(20-30℃)，反应液转入单口瓶中，除溶剂，再加入10ml水和10ml二氯甲烷，1N盐酸调节pH＝2～3，分层，水层用10ml二氯甲烷萃取两次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤除溶剂得产品0.28g，e.e.＝5.5％
尽管已经结合了具体实施方式对本发明进行了充分的描述，应当注意的是对于本领域技术人员来说其各种变化和修改是显而易见的。这样的变化和修改将可以理解为包括在由所附权利要求所定义的本发明的范围内。

Claims (6)

1.一种式B-1化合物的制备方法，其特征在于，由式A-1化合物经不对称催化氢化反应制备，
Figure QLYQS_1
其中，M的结构式如下：
Figure QLYQS_2
7a:R＝ipr；7b:R＝tBu
其中，反应过程包括升温至50℃，搅拌反应，降至室温；所述溶剂选自甲醇，乙醇，丙醇或异丙醇。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱为有机碱或无机碱。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱与底物A-1化合物的摩尔用量比为(1.001～1.5)：1。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述碱为三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、DBU、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在氮气保护下，氢气压力为0.5-10MPa，碱的用量为1.0～3.0摩尔当量，在有机溶剂中，式A-1化合物在0.00001～0.01摩尔当量的铱-膦噁唑啉络合物(M)催化下得到式B-1化合物。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式A-1化合物由4-甲氧基-2-甲烯-4-氧丁酸与2-([1,1’-联苯]-4-基)乙酸经格氏反应制备，
Figure QLYQS_3
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