CN108623455A - 一种抗心衰药物的中间体 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种抗心衰药物的中间体,见式IV化合物。该中间体以丙二酸酯(式VI)为原料,与磺酰基保护的(R)‑乳酸酯(式VII)进行亲核取代反应,得到式V化合物后,再与4‑联苯乙酰氯缩合,得到式IV化合物。本发明还公开了式IV化合物的应用,是用于制备式I化合物的关键中间体。具体的,式IV化合该物通过脱羧反应,得到式III化合物,式III化合物经水解,与有机胺成盐纯化,最后得到式I化合物。
Description
技术领域
该发明属于医药化工领域。
背景技术
沙库比曲(Sacubitril)是诺华研发的抗心衰药LCZ696(Scheme 1)的重要组成部分。
Scheme1: LCZ696结构
在US5217996,J. Med. Chem. 1995,38,1689-1700,WO2008083967,WO2011035569,WO2015024991,WO2014032627,CN105924355等文献中报道了合成沙库比曲的方法。
专利US5217996采用手性的D-酪氨酸衍生物为底物的制备方法,需要用到三氟乙酐、苯硼酸、三苯基膦钯、四氢铝锂等较为昂贵的原料,且四氢铝锂在工业大生产中也很不安全,而总收率也不高,最关键的是,工艺选择性不高,异构体杂质难以控制。
专利WO2014032427中,用到了偶氮二甲酸二乙酯、4-溴联苯等较为昂贵的原材料,且同样存在反应总收率不高,加氢还原选择性不好,异构体杂质难以有效控制的问题。
专利CN105924355报道的线路(Scheme 2)是以联苯乙腈为原料经过Reformasky反应得到酮酸酯,后者再与(R)-氯代丙酸乙酯发生新核取代反应、水解反应、脱羧反应得到合成沙库比曲的重要中间体 (R)-2-甲基-4-氧代-5-(4-联苯基)戊酸乙酯。此线路比较新颖,但原料4-联苯乙腈不易获得,亲核取代反应时,难以避免O-烷基化的杂质的生成,给最终产品的分离纯化带来很大的困难。
Scheme 2
发明内容
本发明公开了一种抗心衰药物的新的中间体,该中间体的制备原料易得、反应条件温和、成本低等优点,且反应的选择性好,产品易于分离纯化,适合放大生产。
式IV化合物或其立体异构体:
其中,R1,R2分别为H、C1-C10的烃基、芳香基。优选为,R1为甲基、乙基、C3-C6的烷基;R2为甲基、乙基、叔丁基、C3-C6的烷基。更优选为R1为甲基,R2为甲基、乙基或叔丁基。或者,其中R1为乙基,R2为甲基、乙基或叔丁基。
式IV化合物的制备,以丙二酸酯(式VI)为原料,与磺酰基保护的(R)-乳酸酯(式VII)进行亲核取代反应,得到式V化合物。
其中,R1和R2的定义与前述一致,R3为羟基保护基,如Ts或Ms。
式V化合物与4-联苯乙酰氯缩合,得到式IV化合物,其中R1和R2的定义与前述的一致。
式IV化合物是制备式I化合物的关键中间体。具体的,式IV化合物通过脱羧,得到式III化合物:
式III化合物经水解,再与有机胺成盐,纯化,最终得到式I化合物,其中,其中R1和R2的定义与前述的一致。R4,R5,R6分别为H、C1-C6烃基、α-苯乙基。上述有机胺,优选为叔丁胺、(S)-苯乙胺或(R)-苯乙胺。
具体实施方式
实施例1 式V化合物的合成
式V化合物的合成参照文献Synthesis,1991, p162-164.
实施例1.1 式V-a化合物的合成
实施例1.1.1
将含有648g丙二酸二甲酯的四氢呋喃溶液缓慢 滴加到含36g氢化钠的四氢呋喃溶液中,滴加完毕后,继续反应2h。然后,将182g(R)-甲磺酰氧基丙酸甲酯的四氢呋喃溶液滴加到反应瓶中,升温反应至原料消失。将反应混和物转移到6M 盐酸和冰水中淬灭反应,分出有机相,水相用甲基叔丁基醚萃取,合并有机相,无水硫酸钠干燥,减压蒸馏得式V-a化合物。
实施例1.1.2
将216g丙二酸二甲酯 滴加到含110g叔丁醇钾的N,N-二甲基甲酰胺的溶液中,滴加完毕后,继续反应24h。将250g(R)-对甲苯磺酰氧基丙酸甲酯滴加到反应瓶中,滴加完毕后,继续反应到原料消失。将反应体系转移到6M 盐酸和冰水中淬灭反应,分出有机相,水相用甲基叔丁基醚萃取,合并有机相,无水硫酸钠干燥,减压蒸馏得V-a化合物。
实施例1.2 式V-b,V-c,V-d,V-e,V-f的合成
参照式V-a化合物的合成方法,以丙二酸二乙酯,丙二酸二甲酯,丙二酸二叔丁酯为原料与分别与磺酰基保护的(R)-乳酸甲酯或乙酯反应可得到式V-b,式V-c,式V-d,式V-e,式V-f化合物。
实施例2 式IV化合物的合成
式IV化合物的合成方法参考文献Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,2002,p. 1955 – 1958的方法。
实施例2.1 化合物IV-a的合成
实施例2.1.1:
氮气保护下,反应瓶1中加入甲醇镁、甲苯、式V-a化合物,充分搅拌,然后将混和物加热至回流反应2h, 降温至-10度左右待用。反应瓶2中加入二氯甲烷、4-联苯乙酸、氯化亚砜、催化量的N,N-二甲基甲酰胺,加热回流6h,浓缩后得浅黄色固体,加入甲苯,充分搅拌使其溶解完全。将反应瓶2中的甲苯溶液缓慢滴加到反应瓶1中,保温反应至原料消失;加入1M盐酸淬灭反应,分层,有机相用水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩后得式IV-a化合物粗品。
实施例2.1.2:
氮气保护下,反应瓶1中加入氢化钠、甲苯、式V-a化合物,室温下充分搅拌使其反应完全, 降温至-10度左右待用。反应瓶2中加入二氯甲烷、4-联苯乙酸、氯化亚砜、催化量的N,N-二甲基甲酰胺,加热回流6h, 浓缩后得浅黄色固体,加入甲苯,充分搅拌,溶解完全。将反应瓶2中的甲苯溶液缓慢滴加到反应瓶1中,保温反应到原料消失;加入1M 盐酸淬灭反应,分层,有机相用水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩后得式IV-a化合物粗品。
实施例2.1.3:
氮气保护下,反应瓶1中加入三乙胺、无水溴化镁、甲苯、式V-a化合物,升温到60度左右使其反应完全, 降温至-10度左右待用。反应瓶2中加入二氯甲烷、4-联苯乙酸、氯化亚砜、催化量的N,N-二甲基甲酰胺,加热回流6h, 浓缩后得浅黄色固体,加入甲苯,充分搅拌使其溶解完全。将反应瓶2中的甲苯溶液缓慢滴加到反应瓶1中,保温反应到原料消失;加入1M盐酸淬灭反应,分层,有机相用水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩后得式IV-a化合物粗品。纯化后的式IV-a化合物用核磁共振仪检测,其结构和目标物一致。
式IV-a化合物的核磁和质谱检测数据如下:
1 H-NMR (CDCl3,400MHz): δppm 7.53-7.58 (m,4H),7.41-7.45 (m, 2H),7.26-7.35(m,3H),4.09-4.15(m,1H),3.94(d,1H),3.86(s,3H), 3.83(s,3H),3.71(s,3H),3.46-3.51(t,1H),1.41(d,3H)。
MS(M+H): 413.1598,理论值:413.1595
实施例2.2 式IV-b化合物的合成
参照式IV-a化合物的合成方法,以式V-b化合物、乙醇镁、4-联苯乙酰氯为原料合成式IV-b化合物。式IV-b化合物的核磁和质谱检测数据如下:
1 H-NMR (CDCl3,400MHz): δppm 7.53-7.58 (m,4H),7.41-7.45 (m, 2H),7.26-7.36(m,3H),4.10-4.19(m,3H),3.94(d,1H),3.85(s,3H), 3.82(s,3H),3.44-3.49(t,1H),1.40(d,3H),1.26(t,3H)。
MS(M+H): 427.1753,理论值: 427.1751。
实施例2.3 式IV-c化合物的合成
以式V-c化合物、 4-联苯乙酰氯为原料,叔丁醇钾为碱,参照式IV-a化合物的合成方法合成式IV-c化合物。式IV-c化合物的核磁和质谱检测数据如下:
1 H-NMR (CDCl3,400MHz): δppm 7.53-7.58 (m,4H),7.41-7.45 (m, 2H),7.28-7.36(m,3H),4.21(d,1H),3.99(d,1H),3.70(s,3H), 3.40-3.45(t,1H) 1.54-1.56(m,18H),1.43(d,3H)。
MS (M+Na): 519.2351,理论值: 519.2353
实施例2.4 式IV-d化合物的合成
以式V-d化合物、 4-联苯乙酰氯为原料,甲醇镁为碱,参照式IV-a化合物的合成方法合成式IV-d化合物。式IV-d化合物的核磁和质谱检测数据如下:
1 H-NMR (CDCl3,400MHz): δppm 7.53-7.58 (m,4H),7.41-7.45 (m, 2H),7.27-7.36(m,3H),4.22-4.37(m,4H),4.12(d,1H),3.96(d,1H), 3.71(s,3H),3.46-3.51(t,1H),1.42(d,3H),1.28-1.34(m,6H)。
MS(M+Na): 463.1727,理论值: 463.1727.
实施例2.5 式IV-e化合物的合成
以式V-e化合物、4-联苯乙酰氯为原料,乙醇镁为碱,参照式IV-a化合物的合成方法合成式IV-e化合物。式IV-e化合物的核磁和质谱检测数据如下:
1 H-NMR (CDCl3,400MHz): δ ppm 7.53-7.58 (m,4H),7.40-7.44 (m, 2H ),7.25-7.35(m,3H),4.22-4.36(m,4H),4.13-4.19(m,3H),3.97(d, 1H),3.44-3.50(t,1H),1.42(d,3H),1.24-1.34(m,9H)
13 C-NMR (CDCl3,100MHz): δ ppm 198.71,173.45,167.11,166.95, 140.93,140.00,132.86,130.16,128.75,127.23,127.15,127.09,72.27,62.59,62.30,61.16,47.12,43.16,14.29,14.07,13.94,13.89.
MS(M+H) :455.2064,理论值:455.2064.
实施例2.6 式IV-f化合物的合成
以式V-f化合物、 4-联苯乙酰氯为原料,叔丁醇镁为碱,参照式IV-a化合物的合成方法合成式IV-f化合物。式IV-f化合物的核磁和质谱检测数据如下:
1 H-NMR (CDCl3,400MHz): δppm 7.53-7.59 (m,4H ),7.40-7.44 (m, 2H),7.28-7.34(m,3H),4.24(d,1H),4.12-4.19(m,2H),4.00(d,1H),3.38-3.44(t,1H),1.54(d,18H),1.44(d,3H),1.26(t,3H)。
13 C-NMR (CDCl3,100MHz): δ ppm 199.54,173.67,166.38,165.84, 141.05,139.79,133.18,130.30,128.67,127.08,83.80,83.34,73.29, 60.79,47.30,43.44,27.88,27.83,14.40,14.10.
MS(M+H): 533.2513, 理论值:533.2510.
实施例3 式III和式I化合物的合成
实施例3.1
将式IV-c化合物, 催化量的对甲苯磺酸,适量甲苯加入到反应瓶中,升温到70-110℃反应,无明显气体产生后,冷却到室温,加入饱和碳酸氢钠洗涤,分出有机相,用无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩后得式III-a化合物粗品,纯化后的式III-a化合物用核磁共振法表征,检测结果和结构一致。式III-a化合物核磁和质谱检测数据如下:
1 H-NMR (CDCl3,400MHz): δ ppm 7.43-7.59 (m,4H ),7.32-7.35 (m, 2H),7.25-7.28(m,3H),3.75(s,2H),3.65(s,3H),2.92-2.99 (m,2H),2.48-2.56(m,2H),1.15(d,3H).
MS(M+H):297.1476, 理论值:297.1485
向式III-a的化合物粗品中加入甲醇,加入20% NaOH水溶液,室温搅拌到式III-a化合物消失,用稀盐酸调节PH=2-4,然后向反应液中加入甲基叔丁基醚萃取产品,萃取液用无水硫酸钠干燥,过滤,向滤液中滴加叔丁胺,析出固体(式I化合物的叔丁胺盐),固体用异丙醇重结晶,将重结晶得到的固体加入到稀盐酸和乙酸乙酯的混和溶液中,充分搅拌后,静置分层,分出有机相,浓缩后得白色固体,为产品(R)-2-甲基-4-氧代-5-(4-联苯基)戊酸(式I化合物)。纯度大于99%,ee值大于98%。式I化合物的核磁和质谱检测数据如下: 1 H-NMR (CDCl3,400MHz): δppm 7.56-7.60 (m,4H ),7.42-7.46 (m, 2H),7.27-7.37(m,3H),3.76(s,2H),2.92-2.97(m,2H),1.20(d,3H).
13 C-NMR (CDCl3,100MHz): δ ppm 206.28, 181.56,140.71,140.10, 132.83,129.92,128.80,127.51,127.34,127.08,49.74,44.80,34.65,16.84.
MS(M+H):283.1335, 理论值:283.1329
实施例3.2
将式IV-a化合物、冰乙酸、少量浓硫酸加入到反应瓶中,升温反应,反应结束后,将反应液冷却到室温,加入冰水,用乙酸乙酯萃取,萃取液用无水硫酸钠干燥后过滤,滤液中加入(R)-苯乙胺成盐,过滤后得白色固体,将固体加入到水中,用稀盐酸调节PH=2-4,用甲基叔丁醚萃取,萃取液浓缩后得产品(R)-2-甲基-4-氧代-5-(4-联苯基)戊酸(式I化合物),纯度大于98%,ee值大于98%。
实施例3.3
将式IV-d化合物、甲醇、氢氧化锂水溶液加入到反应瓶中,反应结束后,加入乙酸乙酯萃取,萃取液用无水硫酸钠干燥后过滤,滤液中加入(S)-苯乙胺成盐,过滤后得白色固体,将固体加入到水中,用稀盐酸调节PH:2-4,用甲基叔丁醚萃取,萃取液浓缩后得产品式I化合物,纯度大于98%,ee值大于90%。
实施例3.4
将式IV-f化合物, 催化量的对甲苯磺酸,甲苯加入到反应瓶中,升温到70-110℃反应,无明显气体产生后,冷却到室温,加入饱和碳酸氢钠洗涤,分出有机相,用无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩后得式III-b粗品,向III-b的粗品中加入甲醇,20% NaOH水溶液,室温搅拌到式III-b消失,用稀盐酸调节PH=2-4,然后向反应液中加入甲基叔丁基醚萃取产品,萃取液用无水硫酸钠干燥,过滤,向滤液中滴加叔丁胺,析出固体(式I化合物的叔丁胺盐),固体用异丙醇重结晶,将重结晶得到的固体加入到稀盐酸和乙酸乙酯的混和溶液中,充分搅拌后,静置分层,分出有机相,浓缩后得白色固体,为产品式I化合物,纯度大于99%,ee值大于98%。
实施例3.5
将式IV-b化合物,冰乙酸,少量浓硫酸加入到反应瓶中,升温反应,反应结束后,将反应液冷却到室温,加入冰水,用乙酸乙酯萃取,萃取液用无水硫酸钠干燥后过滤,滤液中加入(R)-苯乙胺成盐,过滤后得白色固体,将固体加入到水中,用稀盐酸调节PH=2-4,用甲基叔丁醚萃取,萃取液浓缩后得产品式I化合物,纯度大于98%,ee值大于98%。
实施例3.6
将式IV-e化合物,甲醇,氢氧化锂水溶液加入到反应瓶中,反应结束后,加入乙酸乙酯萃取,萃取液用无水硫酸钠干燥后过滤,滤液中加入(S)-苯乙胺成盐,过滤后得白色固体,将固体加入到水中,用稀盐酸调节PH=2-4,用甲基叔丁醚萃取,萃取液浓缩后得产品式I化合物,纯度大于95%,ee值大于85%。
最后说明的是,以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制,尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明,本领域的普通技术人员应当理解,可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换,而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围,其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (11)
1.式IV化合物或其立体异构体:
其中,R1,R2分别为H、C1-C10的烃基、芳香基。
2.根据权利要求1中所述的化合物,其中,R1为甲基、乙基、C3-C6的烷基;R2为甲基、乙基、叔丁基、C3-C6的烷基。
3.根据权利要求2中所述的化合物,其中R1为甲基,R2为甲基、乙基或叔丁基。
4.根据权利要求2中所述的化合物,其中R1为乙基,R2为甲基、乙基或叔丁基。
5.一种式IV化合物的制备方法,其特征在于,式V化合物与4-联苯乙酰氯缩合制备得到式IV化合物,
其中,R1和R2分别为H、C1-C10的烃基、芳香基。
6.根据权利要求5所述的方法,其中,R1为甲基、乙基、C3-C6的烷基;R2为甲基、乙基、叔丁基、C3-C6的烷基。
7.根据权利要求5所述的方法,其特征在于,以丙二酸酯(式VI)为原料,与磺酰基保护的(R)-乳酸酯(式VII)进行亲核取代,制备得到式V化合物,
其中,R1和R2分别为H、C1-C10的烃基、芳香基,R3为羟基保护基,如Ts或Ms。
8.根据权利要求7所述的方法,其中,R1为甲基、乙基、C3-C6的烷基;R2为甲基、乙基、叔丁基、C3-C6的烷基。
9.一种式IV化合物应用于制备式I化合物的方法,其特征在于包括以下步骤:
a) 式IV化合物通过脱羧,得到式III化合物:
b) 式III化合物经水解,再与有机胺成盐,纯化,最终得到式I化合物:
其中,R1和R2分别为H、C1-C10的烃基、芳香基,R4,R5,R6分别为H、C1-C6的烃基、α-苯乙基。
10.根据权利要求9所述的方法,其中,R1为甲基、乙基、C3-C6的烷基;R2为甲基、乙基、叔丁基、C3-C6的烷基。
11.根据权利要求9所述的方法,步骤b)中的有机胺,优选为叔丁胺、(S)-苯乙胺、(R)-苯乙胺。
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