CN108623455A

CN108623455A - 一种抗心衰药物的中间体

Info

Publication number: CN108623455A
Application number: CN201710162367.7A
Authority: CN
Inventors: 林文清; 郑宏杰; 刘守宣; 林川华; 王亚川; 李小平
Original assignee: Chengdu Boteng Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Chengdu Boteng Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2017-03-18
Filing date: 2017-03-18
Publication date: 2018-10-09
Anticipated expiration: 2037-03-18
Also published as: CN108623455B

Abstract

本发明公开了一种抗心衰药物的中间体，见式IV化合物。该中间体以丙二酸酯(式VI)为原料，与磺酰基保护的(R)‑乳酸酯(式VII)进行亲核取代反应，得到式V化合物后，再与4‑联苯乙酰氯缩合，得到式IV化合物。本发明还公开了式IV化合物的应用，是用于制备式I化合物的关键中间体。具体的，式IV化合该物通过脱羧反应，得到式III化合物，式III化合物经水解，与有机胺成盐纯化，最后得到式I化合物。

Description

一种抗心衰药物的中间体

技术领域

该发明属于医药化工领域。

背景技术

沙库比曲(Sacubitril)是诺华研发的抗心衰药LCZ696(Scheme １)的重要组成部分。

Scheme1: LCZ696结构

在US5217996，J. Med. Chem. 1995，38，1689-1700，WO2008083967，WO2011035569，WO2015024991，WO2014032627，CN105924355等文献中报道了合成沙库比曲的方法。

专利US5217996采用手性的D-酪氨酸衍生物为底物的制备方法，需要用到三氟乙酐、苯硼酸、三苯基膦钯、四氢铝锂等较为昂贵的原料，且四氢铝锂在工业大生产中也很不安全，而总收率也不高，最关键的是，工艺选择性不高，异构体杂质难以控制。

专利WO2014032427中，用到了偶氮二甲酸二乙酯、4-溴联苯等较为昂贵的原材料，且同样存在反应总收率不高，加氢还原选择性不好，异构体杂质难以有效控制的问题。

专利CN105924355报道的线路（Scheme 2）是以联苯乙腈为原料经过Reformasky反应得到酮酸酯，后者再与(R)-氯代丙酸乙酯发生新核取代反应、水解反应、脱羧反应得到合成沙库比曲的重要中间体 (R)-2-甲基-4-氧代-5-（4-联苯基）戊酸乙酯。此线路比较新颖，但原料4-联苯乙腈不易获得，亲核取代反应时，难以避免O-烷基化的杂质的生成，给最终产品的分离纯化带来很大的困难。

Scheme 2

发明内容

本发明公开了一种抗心衰药物的新的中间体，该中间体的制备原料易得、反应条件温和、成本低等优点，且反应的选择性好，产品易于分离纯化，适合放大生产。

式IV化合物或其立体异构体：

其中，R1，R2分别为H、C1-C10的烃基、芳香基。优选为，R1为甲基、乙基、C3-C6的烷基；R2为甲基、乙基、叔丁基、C3-C6的烷基。更优选为R1为甲基，R2为甲基、乙基或叔丁基。或者，其中R1为乙基，R2为甲基、乙基或叔丁基。

式IV化合物的制备，以丙二酸酯(式VI)为原料，与磺酰基保护的(R)-乳酸酯(式VII)进行亲核取代反应，得到式V化合物。

其中，R1和R2的定义与前述一致，R3为羟基保护基，如Ts或Ms。

式V化合物与4-联苯乙酰氯缩合，得到式IV化合物，其中R1和R2的定义与前述的一致。

式IV化合物是制备式I化合物的关键中间体。具体的，式IV化合物通过脱羧，得到式III化合物：

式III化合物经水解，再与有机胺成盐，纯化，最终得到式I化合物，其中，其中R1和R2的定义与前述的一致。R4，R5，R6分别为H、C1-C6烃基、α-苯乙基。上述有机胺，优选为叔丁胺、(S)-苯乙胺或(R)-苯乙胺。

具体实施方式

实施例1 式V化合物的合成

式V化合物的合成参照文献Synthesis，1991， p162-164．

实施例1.1 式V-a化合物的合成

实施例1.1.1

将含有648g丙二酸二甲酯的四氢呋喃溶液缓慢滴加到含36g氢化钠的四氢呋喃溶液中，滴加完毕后，继续反应2h。然后，将182g（R）-甲磺酰氧基丙酸甲酯的四氢呋喃溶液滴加到反应瓶中，升温反应至原料消失。将反应混和物转移到6M 盐酸和冰水中淬灭反应，分出有机相，水相用甲基叔丁基醚萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得式V-a化合物。

实施例1.1.2

将216g丙二酸二甲酯滴加到含110g叔丁醇钾的N，N-二甲基甲酰胺的溶液中，滴加完毕后，继续反应24h。将250g（R）-对甲苯磺酰氧基丙酸甲酯滴加到反应瓶中，滴加完毕后，继续反应到原料消失。将反应体系转移到6M 盐酸和冰水中淬灭反应，分出有机相，水相用甲基叔丁基醚萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得V-a化合物。

实施例1.2 式V-b，V-c，V-d，V-e，V-f的合成

参照式V-a化合物的合成方法，以丙二酸二乙酯，丙二酸二甲酯，丙二酸二叔丁酯为原料与分别与磺酰基保护的(R)-乳酸甲酯或乙酯反应可得到式V-b，式V-c，式V-d，式V-e，式V-f化合物。

实施例2 式IV化合物的合成

式IV化合物的合成方法参考文献Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，2002，p. 1955 – 1958的方法。

实施例2.1 化合物IV-a的合成

实施例2.1.1：

氮气保护下，反应瓶1中加入甲醇镁、甲苯、式V-a化合物，充分搅拌，然后将混和物加热至回流反应2h，降温至-10度左右待用。反应瓶2中加入二氯甲烷、4-联苯乙酸、氯化亚砜、催化量的N，N-二甲基甲酰胺，加热回流6h，浓缩后得浅黄色固体，加入甲苯，充分搅拌使其溶解完全。将反应瓶2中的甲苯溶液缓慢滴加到反应瓶1中，保温反应至原料消失；加入1M盐酸淬灭反应，分层，有机相用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得式IV-a化合物粗品。

实施例2.1.2：

氮气保护下，反应瓶1中加入氢化钠、甲苯、式V-a化合物，室温下充分搅拌使其反应完全，降温至-10度左右待用。反应瓶2中加入二氯甲烷、4-联苯乙酸、氯化亚砜、催化量的N，N-二甲基甲酰胺，加热回流6h，浓缩后得浅黄色固体，加入甲苯，充分搅拌，溶解完全。将反应瓶2中的甲苯溶液缓慢滴加到反应瓶1中，保温反应到原料消失；加入1M 盐酸淬灭反应，分层，有机相用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得式IV-a化合物粗品。

实施例2.1.3：

氮气保护下，反应瓶1中加入三乙胺、无水溴化镁、甲苯、式V-a化合物，升温到60度左右使其反应完全，降温至-10度左右待用。反应瓶2中加入二氯甲烷、4-联苯乙酸、氯化亚砜、催化量的N，N-二甲基甲酰胺，加热回流6h，浓缩后得浅黄色固体，加入甲苯，充分搅拌使其溶解完全。将反应瓶2中的甲苯溶液缓慢滴加到反应瓶1中，保温反应到原料消失；加入1M盐酸淬灭反应，分层，有机相用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得式IV-a化合物粗品。纯化后的式IV-a化合物用核磁共振仪检测，其结构和目标物一致。

式IV-a化合物的核磁和质谱检测数据如下：

¹ H-NMR (CDCl₃，400MHz): δppm 7.53-7.58 (m，4H)，7.41-7.45 (m， 2H)，7.26-7.35(m，3H)，4.09-4.15(m，1H)，3.94(d，1H)，3.86(s，3H)， 3.83(s，3H)，3.71(s，3H)，3.46-3.51(t，1H)，1.41(d，3H)。

MS(M+H): 413.1598，理论值：413.1595

实施例2.2 式IV-b化合物的合成

参照式IV-a化合物的合成方法，以式V-b化合物、乙醇镁、4-联苯乙酰氯为原料合成式IV-b化合物。式IV-b化合物的核磁和质谱检测数据如下：

¹ H-NMR (CDCl₃，400MHz): δppm 7.53-7.58 (m，4H)，7.41-7.45 (m， 2H)，7.26-7.36(m，3H)，4.10-4.19(m，3H)，3.94(d，1H)，3.85(s，3H)， 3.82(s，3H)，3.44-3.49(t，1H)，1.40(d，3H)，1.26(t，3H)。

MS(M+H): 427.1753，理论值: 427.1751。

实施例2.3 式IV-c化合物的合成

以式V-c化合物、 4-联苯乙酰氯为原料，叔丁醇钾为碱，参照式IV-a化合物的合成方法合成式IV-c化合物。式IV-c化合物的核磁和质谱检测数据如下：

¹ H-NMR (CDCl₃，400MHz): δppm 7.53-7.58 (m，4H)，7.41-7.45 (m， 2H)，7.28-7.36(m，3H)，4.21(d，1H)，3.99(d，1H)，3.70(s，3H)， 3.40-3.45(t，1H) 1.54-1.56(m，18H)，1.43(d，3H)。

MS (M+Na): 519.2351，理论值: 519.2353

实施例2.4 式IV-d化合物的合成

以式V-d化合物、 4-联苯乙酰氯为原料，甲醇镁为碱，参照式IV-a化合物的合成方法合成式IV-d化合物。式IV-d化合物的核磁和质谱检测数据如下：

¹ H-NMR (CDCl₃，400MHz): δppm 7.53-7.58 (m，4H)，7.41-7.45 (m， 2H)，7.27-7.36(m，3H)，4.22-4.37(m，4H)，4.12(d，1H)，3.96(d，1H)， 3.71(s，3H)，3.46-3.51(t，1H)，1.42(d，3H)，1.28-1.34(m，6H)。

MS(M+Na): 463.1727，理论值: 463.1727.

实施例2.5 式IV-e化合物的合成

以式V-e化合物、4-联苯乙酰氯为原料，乙醇镁为碱，参照式IV-a化合物的合成方法合成式IV-e化合物。式IV-e化合物的核磁和质谱检测数据如下：

¹ H-NMR (CDCl3，400MHz): δ ppm 7.53-7.58 (m，4H)，7.40-7.44 (m， 2H )，7.25-7.35(m，3H)，4.22-4.36(m，4H)，4.13-4.19(m，3H)，3.97(d， 1H)，3.44-3.50(t，1H)，1.42(d，3H)，1.24-1.34(m，9H)

¹³ C-NMR (CDCl₃，100MHz): δ ppm 198.71，173.45，167.11，166.95， 140.93，140.00，132.86，130.16，128.75，127.23，127.15，127.09，72.27，62.59，62.30，61.16，47.12，43.16，14.29，14.07，13.94，13.89.

MS（M+H）：455.2064，理论值：455.2064.

实施例2.6 式IV-f化合物的合成

以式V-f化合物、 4-联苯乙酰氯为原料，叔丁醇镁为碱，参照式IV-a化合物的合成方法合成式IV-f化合物。式IV-f化合物的核磁和质谱检测数据如下：

¹ H-NMR (CDCl₃，400MHz): δppm 7.53-7.59 (m，4H )，7.40-7.44 (m， 2H)，7.28-7.34(m，3H)，4.24(d，1H)，4.12-4.19(m，2H)，4.00(d，1H)，3.38-3.44(t，1H)，1.54(d，18H)，1.44(d，3H)，1.26(t，3H)。

¹³ C-NMR (CDCl₃，100MHz): δ ppm 199.54，173.67，166.38，165.84， 141.05，139.79，133.18，130.30，128.67，127.08，83.80，83.34，73.29， 60.79，47.30，43.44，27.88，27.83，14.40，14.10.

MS(M+H): 533.2513，理论值：533.2510.

实施例3 式III和式I化合物的合成

实施例3.1

将式IV-c化合物，催化量的对甲苯磺酸，适量甲苯加入到反应瓶中，升温到70-110℃反应，无明显气体产生后，冷却到室温，加入饱和碳酸氢钠洗涤，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得式III-a化合物粗品，纯化后的式III-a化合物用核磁共振法表征，检测结果和结构一致。式III-a化合物核磁和质谱检测数据如下：

¹ H-NMR (CDCl₃，400MHz): δ ppm 7.43-7.59 (m，4H )，7.32-7.35 (m， 2H)，7.25-7.28(m，3H)，3.75(s，2H)，3.65(s，3H)，2.92-2.99 (m，2H)，2.48-2.56(m，2H)，1.15(d，3H).

MS(M+H):297.1476，理论值：297.1485

向式III-a的化合物粗品中加入甲醇，加入20% NaOH水溶液，室温搅拌到式III-a化合物消失，用稀盐酸调节PH=2-4，然后向反应液中加入甲基叔丁基醚萃取产品，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，向滤液中滴加叔丁胺，析出固体（式I化合物的叔丁胺盐），固体用异丙醇重结晶，将重结晶得到的固体加入到稀盐酸和乙酸乙酯的混和溶液中，充分搅拌后，静置分层，分出有机相，浓缩后得白色固体，为产品(R)-2-甲基-4-氧代-5-（4-联苯基）戊酸（式I化合物）。纯度大于99%，ee值大于98%。式I化合物的核磁和质谱检测数据如下：¹ H-NMR (CDCl₃，400MHz): δppm 7.56-7.60 (m，4H )，7.42-7.46 (m， 2H)，7.27-7.37(m，3H)，3.76(s，2H)，2.92-2.97(m，2H)，1.20(d，3H).

¹³ C-NMR (CDCl₃，100MHz): δ ppm 206.28， 181.56，140.71，140.10， 132.83，129.92，128.80，127.51，127.34，127.08，49.74，44.80，34.65，16.84.

MS(M+H):283.1335，理论值:283.1329

实施例3.2

将式IV-a化合物、冰乙酸、少量浓硫酸加入到反应瓶中，升温反应，反应结束后，将反应液冷却到室温，加入冰水，用乙酸乙酯萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液中加入（R）-苯乙胺成盐，过滤后得白色固体，将固体加入到水中，用稀盐酸调节PH=2-4，用甲基叔丁醚萃取，萃取液浓缩后得产品(R)-2-甲基-4-氧代-5-（4-联苯基）戊酸（式I化合物），纯度大于98%，ee值大于98%。

实施例3.3

将式IV-d化合物、甲醇、氢氧化锂水溶液加入到反应瓶中，反应结束后，加入乙酸乙酯萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液中加入（S）-苯乙胺成盐，过滤后得白色固体，将固体加入到水中，用稀盐酸调节PH：2-4，用甲基叔丁醚萃取，萃取液浓缩后得产品式I化合物，纯度大于98%，ee值大于90%。

实施例3.4

将式IV-f化合物，催化量的对甲苯磺酸，甲苯加入到反应瓶中，升温到70-110℃反应，无明显气体产生后，冷却到室温，加入饱和碳酸氢钠洗涤，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得式III-b粗品，向III-b的粗品中加入甲醇，20% NaOH水溶液，室温搅拌到式III-b消失，用稀盐酸调节PH=2-4，然后向反应液中加入甲基叔丁基醚萃取产品，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，向滤液中滴加叔丁胺，析出固体（式I化合物的叔丁胺盐），固体用异丙醇重结晶，将重结晶得到的固体加入到稀盐酸和乙酸乙酯的混和溶液中，充分搅拌后，静置分层，分出有机相，浓缩后得白色固体，为产品式I化合物，纯度大于99%，ee值大于98%。

实施例3.5

将式IV-b化合物，冰乙酸，少量浓硫酸加入到反应瓶中，升温反应，反应结束后，将反应液冷却到室温，加入冰水，用乙酸乙酯萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液中加入（R）-苯乙胺成盐，过滤后得白色固体，将固体加入到水中，用稀盐酸调节PH=2-4，用甲基叔丁醚萃取，萃取液浓缩后得产品式I化合物，纯度大于98%，ee值大于98%。

实施例3.6

将式IV-e化合物，甲醇，氢氧化锂水溶液加入到反应瓶中，反应结束后，加入乙酸乙酯萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液中加入（S）-苯乙胺成盐，过滤后得白色固体，将固体加入到水中，用稀盐酸调节PH=2-4，用甲基叔丁醚萃取，萃取液浓缩后得产品式I化合物，纯度大于95%，ee值大于85%。

最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims

1.式IV化合物或其立体异构体：

其中，R1，R2分别为H、C1-C10的烃基、芳香基。

2.根据权利要求1中所述的化合物，其中，R1为甲基、乙基、C3-C6的烷基；R2为甲基、乙基、叔丁基、C3-C6的烷基。

3.根据权利要求2中所述的化合物，其中R1为甲基，R2为甲基、乙基或叔丁基。

4.根据权利要求2中所述的化合物，其中R1为乙基，R2为甲基、乙基或叔丁基。

5.一种式IV化合物的制备方法，其特征在于，式V化合物与4-联苯乙酰氯缩合制备得到式IV化合物，

其中，R1和R2分别为H、C1-C10的烃基、芳香基。

6.根据权利要求5所述的方法，其中，R1为甲基、乙基、C3-C6的烷基；R2为甲基、乙基、叔丁基、C3-C6的烷基。

7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，以丙二酸酯(式VI)为原料，与磺酰基保护的(R)-乳酸酯(式VII)进行亲核取代，制备得到式V化合物，

其中，R1和R2分别为H、C1-C10的烃基、芳香基，R3为羟基保护基，如Ts或Ms。

8.根据权利要求7所述的方法，其中，R1为甲基、乙基、C3-C6的烷基；R2为甲基、乙基、叔丁基、C3-C6的烷基。

9.一种式IV化合物应用于制备式I化合物的方法，其特征在于包括以下步骤：

a) 式IV化合物通过脱羧，得到式III化合物：

b) 式III化合物经水解，再与有机胺成盐，纯化，最终得到式I化合物：

其中，R1和R2分别为H、C1-C10的烃基、芳香基，R4，R5，R6分别为H、C1-C6的烃基、α-苯乙基。

10.根据权利要求9所述的方法，其中，R1为甲基、乙基、C3-C6的烷基；R2为甲基、乙基、叔丁基、C3-C6的烷基。

11.根据权利要求9所述的方法，步骤b)中的有机胺，优选为叔丁胺、(S)-苯乙胺、(R)-苯乙胺。