CN114763319B - 一种联产丙戊酰胺和丙戊酸钠的方法 - Google Patents
一种联产丙戊酰胺和丙戊酸钠的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及化学结构式Ⅰ所示的丙戊酰胺和式Ⅱ所示的丙戊酸钠的制备方法；其特征在于氰基乙酸酯与1‑氯丙烷，在碱作用下，复合催化二丙基化制得式Ⅲ所示的2‑氰基‑2‑丙戊酸酯；2‑氰基‑2‑丙戊酸酯经水解和脱酸得到式Ⅴ所示的丙戊腈；丙戊腈在酸催化下醇解，制得式Ⅰ所示的丙戊酰胺和式Ⅵ所示的丙戊酸酯；丙戊酸酯在氢氧化钠溶液中水解得到式Ⅱ所示的丙戊酸钠；其制备反应如下：
Description
技术领域
本发明涉及一种2-氰基-2-丙戊酸酯的相转移复合催化制备方法及其在联产丙戊酸(钠)和丙戊酰胺中的应用。
背景技术
丙戊酸钠和丙戊酰胺都是抗癫痫药，其治疗范围是不一样。丙戊酸钠为原发性大发作和失神小发作的首选药，对部分性发作(简单部分性和复杂部分性及部分性发作继发大发作)疗效不佳；丙戊酸钠对婴儿良性肌阵挛癫痫、婴儿痉挛有一定疗效，对肌阵挛性失神发作需加用乙琥胺或其他抗癫痫药才有效。丙戊酰胺是一种新的抗癫痫药，药理实验表明期抗癫痫作用是丙戊酸钠的2倍。
周启群等[丙戊酸钠合成工艺改进.中国医药工业杂志.1993，24(8)：347-348]选择乙酰乙酸甲酯经季铵盐固液相转移催化烷基化、脱酰基、水解、成盐制得丙戊酸钠：
王学勤等[丙戊酸钠合成新工艺.中国医药工业杂志，1999，30(9):389-390]选择乙酰乙酸甲酯和碳酸钾，在TBAB催化下，与1-溴丙烷缩合得二丙基乙酰乙酸酯，收率63.1％。2019年林凡友[一种丙戊酸钠的合成工艺，CN110563572A，2019-12-13]也采用TBAB相转移催化制备一种丙戊酸钠。
李辛缘等[固液相转移催化反应合成丙戊酸类抗癫痫药物.医药工业，1984，5：4-6]和美国专利[US4127604]选择氰基乙酸甲酯、1-溴丙烷和固体碳酸钾，在季铵盐催化下二丙烷基化，再经水解、脱羧和再水解制得丙戊酰胺，后者与亚硝酸反应制得丙戊酸，最后成盐得到丙戊酸钠。亚硝酸分解产生的一氧化氮和二氧化氮对环境有污染，对设备有腐蚀。
2-氰基-2-丙基戊酸脱羧和水解制得的丙戊酰胺，后者制备丙戊酸的过程如下：
上海青平药业有限公司[一种丙戊酸制备新方法，CN 2021103366414，2021.8.3；一种丙戊酸钠的制备方法，CN2021103339474，2021.8.3；一种制备丙戊酸的方法，CN2021103366274，2021.7.27]公开了一种制备丙戊酸和丙戊酸钠的方法：以丙戊腈或2-氰基-2-丙基戊酸为起始物料通过一锅法制备丙戊酸。以丙戊腈或2-氰基-2-丙基戊酸为原料，使用硫酸水溶液为催化剂，在120～160℃反应20h～40h，制得丙戊酸，收率70％～80％；该方法的水解温度高，反应时间长。其合成路线如下：
该工艺采用硫酸高温脱羧和水解，可能发生副反应，且危险系数大。
刘卫国[一种丙戊酸钠的制备方法，CN201811564128.5，2020-06-3]选择戊酸乙酯为原料制备丙戊酸钠，工艺路线如下:
该发明的制备丙戊酸的工艺中需要非常强的碱——吡咯锂盐和低温。
发明内容
本发明的目的一方面是提供联产化学结构式Ⅰ所示的丙戊酰胺和式Ⅱ所示的丙戊酸钠的方法，其特征在于氰基乙酸酯与1-氯丙烷，在碱作用下，复合催化二丙基化制得式Ⅲ所示的2-氰基-2-丙戊酸酯；2-氰基-2-丙戊酸酯经水解和脱酸得到式Ⅴ所示的丙戊腈；丙戊腈在酸催化下醇解，制得式Ⅰ所示的丙戊酰胺和式Ⅵ所示的丙戊酸酯；丙戊酸酯在氢氧化钠溶液中水解得到式Ⅱ所示的丙戊酸钠；其制备反应如下：
其中，式Ⅲ所示的2-氰基-2-丙戊酸酯的制备方法，其特征在于氰基乙酸酯与1-氯丙烷，在碱作用下，复合催化二丙基化制得式Ⅲ所示的2-氰基-2-丙戊酸酯；其制备反应如下：
R＝甲基或乙基；
催化剂由催化剂A和催化剂B组成；
催化剂A选择：R3N、PhNR2、R4NX或R3R1NX；其中R＝C1～C4直链烷基、C5～C8直链烷基；R1＝PhCH2、C1～C5直链烷基、C6～C18直链烷基；其中X＝F、Cl、Br、I或HSO4；
催化剂B选择MX；其中M＝Na、Li、Cs、K，X＝F、Cl、Br或I。
R4NX选自：四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基硫酸氢铵、四乙基氟化铵、四乙基氯化铵、四乙基溴化铵、四乙基碘化铵、四乙基硫酸氢铵、四甲基氯化铵、四甲基溴化铵、四甲基碘化铵或四丙基溴化铵。
R3R1NX选自：十六烷基三甲基溴化铵、十八烷基三甲基溴化铵、三乙基苄基氯化铵、三甲基苄基氯化铵、三乙基苄基溴化铵、十六烷基三乙基溴化铵、十二烷基三乙基溴化铵、十烷基三乙基溴化铵、辛基三乙基溴化铵、己基三乙基溴化铵或三辛基甲基氯化铵。
R3N选自：三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺；PhNR2选自：N,N-二甲苯胺、N,N-二乙苯胺、N,N-二丙苯胺或N,N-二丁苯胺。
MX选自：NaBr、KBr、NaI或KI。
溶剂选择：THF、DMF、DMC、DMSO、乙腈、丙腈、丁腈、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、乙酸乙酯或乙酸丁酯中的一种或二种。
碱选自：固体MOH或固体M2CO3，其中M＝Na、Li、Cs或K；固体MOH选择颗粒或粉状MOH；固体M2CO3选择颗粒M2CO3或粉状M2CO3；其中M＝Na、Li、Cs或K。
粉状M2CO3选择：100目M2CO3、150目M2CO3、200目M2CO3、250目M2CO3、300目M2CO3或350目M2CO3，其中M＝Na、Li、Cs或K。
反应温度选择：60℃～120℃；反应时间选择：1.0h～12h；
催化用量选择：氰基乙酸酯∶催化剂A∶催化剂B＝1∶0.01～0.10∶0.005～0.05摩尔比；氰基乙酸酯选自：氰基乙酸甲酯、氰基乙酸乙酯、氰基乙酸正丙酯、氰基乙酸异丙酯、氰基乙酸正丁酯、氰基乙酸叔丁酯或氰基乙酸苄酯。
其中，式Ⅴ所示的丙戊腈的醇解方法，其特征在于丙戊腈在酸催化下与醇反应，制得丙戊酰胺(固体)和式Ⅵ所示的丙戊酸酯(液体)；其制备反应如下：
其中，R＝甲基或乙基；醇解反应中，酸(酸性物质)选自：HCl(g)、AlCl3、硫酸、二氯亚砜、三氟甲磺酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或三氟甲磺酸三甲基硅酯。
醇解反应中，酸的摩尔用量选自：丙戊腈∶酸＝1∶1.2～4；
醇解反应中，酸的质量浓度选自：30％～70％；
醇ROH摩尔用量选自：丙戊腈∶ROH＝1∶3～8；
醇解反应中，醇解温度选自：25℃～100℃
醇解反应中，醇解时间选自：4h～24h；
本发明的第二方面是提供联产式Ⅰ所示的丙戊酰胺和式Ⅱ所示的丙戊酸钠的方法，其特征在于式Ⅴ所示的丙戊腈经醇解和水解制得丙戊酰胺和丙戊酸钠；其制备反应如下：
其中，R＝甲基或乙基。
酸选自：HCl(g)、AlCl3、硫酸、二氯亚砜、三氟甲磺酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或三氟甲磺酸三甲基硅酯；产物的摩尔比：n丙戊酰胺∶n丙戊酸钠＝1∶1.5～8.0。
本发明的第三方面是提供一种联产式Ⅰ所示的丙戊酰胺和式Ⅶ所示的丙戊酸的方法，其特征在于式Ⅴ所示的丙戊腈经醇解和水解制得丙戊酰胺和丙戊酸；其制备反应如下：
其中，R＝甲基或乙基。
酸选自：HCl(g)、AlCl3、硫酸、二氯亚砜、三氟甲磺酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或三氟甲磺酸三甲基硅酯；产物的摩尔比：n丙戊酰胺∶n丙戊酸＝1∶1.5～8.0。
本发明与现有技术相比具有以下优点：
1.本发明中，采用氰基乙酸酯和1-氯丙烷的复合催化二丙基化方法：1-氯丙烷供应充足，来源丰富，且价廉；该关键性二丙基化反应完全，为最终产品高质量提供保障！一条生产路线可联产高质量的二种抗癫痫药——丙戊酸钠和丙戊酰胺。
2.本发明生产工艺路线中不使用强碱甲醇钠、乙醇钠或叔丁钾，也不使用价格较贵的1-溴丙烷；创造性地避免了下列副产物的产生：
3.本发明生产工艺中的中间体和产品纯度高，分离简单；依据市场需求，可以通过控制醇解的反应条件调控联产原料药丙戊酸(钠)和丙戊酰胺的产量比例；生产设备投资少，设备利用率高，生产成本低，质量好。具有很好的社会效益与经济效益。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行进一步的详细说明。
实施例1
2-氰基-2-丙戊酸甲酯的制备
29.73g(0.30mol)氰基乙酸甲酯、12.0mmol四丁基溴化铵、3.0mmolKI、91.21g(0.66mol)K2CO3、120ml DMF和58.91g(0.75mol)1-氯丙烷，85℃搅拌反应3.0h(TLC监测反应完成)，反应毕，稍冷后过滤无机盐；减压回收110ml DMF；石油醚洗涤无机盐；有机相用水洗涤至水相无色，无水硫酸钠干燥有机相，抽滤回收硫酸钠，旋蒸有机相，干燥得53.06g 2-氰基-2-丙戊酸甲酯，收率96.50％(以氰基乙酸甲酯计)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:3.76(s，3H，OCH3)，1.85–1.75(m，4H，CH2×2)，1.52–1.38(m，2H，CH2)，1.30–1.17(m，2H，CH2)，0.91(t，J＝7.2Hz，6H，CH3×2)。
实施例2
2-氰基-2-丙戊酸的制备
29.73g(0.30mol)氰基乙酸甲酯、12.0mmol四丁基氯化铵、3.0mmolKI、91.21g(0.66mol)K2CO3、120ml乙二醇二甲醚和58.91g(0.75mol)1-氯丙烷，85℃搅拌反应2.5h(TLC监测反应完成)，反应毕，稍冷后过滤无机盐；减压回收110ml乙二醇二甲醚；乙酸乙酯洗涤无机盐；无机盐为KCl和KHCO3，回收；有机相用水洗涤至水相无色，蒸溜回收乙酸乙酯，在残留的淡黄色透明液体(2-氰基-2-丙戊酸甲酯)中，加150ml 15％KOH，升温水解3h，加浓盐酸中和，析出固体，干燥得白色固体48.69g 2-氰基-2-丙戊酸，收率95.90％(以氰基乙酸甲酯计)，熔点49～50℃。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ:13.76(s，1H，CO2H)，1.84–1.67(m，4H，CH2×2)，1.54–1.41(m，2H，CH2)，1.36–1.21(m，2H，CH2)，0.92(t，J＝7.2Hz，6H，CH3×2)。
实施例3
2-氰基-2-丙戊酸的制备
29.73g(0.30mol)氰基乙酸甲酯、3.33g(9.0mmol)TBAB、3.0mmolKI、91.21g(0.66mol)K2CO3、120ml DMF和58.91g(0.75mol)1-氯丙烷，85℃搅拌反应3.3h(TLC监测反应完成)，反应毕，冷却，过滤无机盐；减压回收110ml DMF；石油醚(100ml×3)洗无机盐，无机盐为KCl和KHCO3；50ml×3水洗有机相，蒸馏回收石油醚，得到淡黄色透明液体(2-氰基-2-丙戊酸酯)。在2-氰基-2-丙戊酸酯淡黄色透明液体中，加150ml 15％KOH，65℃水解3h，冰浴下加入浓盐酸中和，析出白色沉淀，过滤，干燥得白色固体49.10g 2-氰基-2-丙戊酸，收率96.72％(以氰基乙酸甲酯计)，熔点49～50℃。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ:13.76(s，1H，CO2H)，1.84–1.67(m，4H，CH2×2)，1.54–1.41(m，2H，CH2)，1.36–1.21(m，2H，CH2)，0.92(t，J＝7.2Hz，6H，CH3×2)。
实施例4
2-氰基-2-丙戊酸乙酯的制备
22.6g(0.20mol)氰基乙酸乙酯、10mmolTBAC、5mmolKI、60.8g(0.44mol)K2CO3(200目)、80ml DMF和39.3g(50mmol)1-氯丙烷，80℃搅拌反应6h，过滤回收无机盐；减压回收72ml DMF，加100ml石油醚，有机相用水洗涤至水相无色，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸，干燥得37.4g 2-氰基-2-丙戊酸乙酯，收率94.9％(以氰基乙酸乙酯计)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ:4.22(q，J＝7.2Hz，2H，OCH2)，1.84–1.75(m，4H，CH2×2)，1.52–1.39(m，2H，CH2)，1.31–1.18(m，5H，CH2+CH3)，0.91(t，J＝7.2Hz，6H，CH3×2)。
实施例5
2-氰基-2-丙戊酸的制备
22.6g(0.20mol)氰基乙酸乙酯、1mmol TBAC，60.8g(0.44mmol)K2CO3(100目)，20mlDMF、60ml乙酸丁酯和5mmol溴化钾，39.3g(0.5mmol)1-氯丙烷，80℃搅拌反应6h，过滤回收无机盐；减压回收52ml乙酸丁酯和17ml DMF，加100ml石油醚，，有机相用水洗涤至水相无色，旋蒸回收石油醚，在残留的淡黄色透明液体(2-氰基-2-丙戊酸乙酯)中，加15ml 15％KOH，升温水解3h，加浓盐酸中和，析出固体，干燥得白色固体3.13g 2-氰基-2-丙戊酸，收率92.60％(以氰基乙酸乙酯计)，熔点49～50℃。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ:13.76(s，1H，CO2H)，1.84–1.67(m，4H，CH2×2)，1.54–1.41(m，2H，CH2)，1.36–1.21(m，2H，CH2)，0.92(t，J＝7.2Hz，6H，CH3×2)。
实施例6
2-氰基-2-丙戊酸甲酯的制备
29.73g(0.30mol)氰基乙酸甲酯、15.0mmol三丁胺，91.21g(0.66mol)K2CO3(300目)、120ml回收的DMF和5.0mmol碘化钾和58.91g(0.75mol)1-氯丙烷，85℃搅拌反应4.0h(TLC监测反应完成)，反应毕，过滤回收无机盐；石油醚洗涤，有机相用水洗涤至水相无色，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸，干燥得53.46g 2-氰基-2-丙戊酸甲酯，收率94.36％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:3.76(s，3H，OCH3)，1.85–1.75(m，4H，CH2×2)，1.52–1.38(m，2H，CH2)，1.30–1.17(m，2H，CH2)，0.91(t，J＝7.2Hz，6H，CH3×2)。
实施例7
2-氰基-2-丙戊酸甲酯的制备
29.73g(0.30mol)氰基乙酸甲酯、9.0mmol回收的四丁基溴化铵、91.21g(0.66mol)K2CO3(300目)、120ml回收的DMF、2.0mmol碘化钾和58.91g(0.75mol)1-氯丙烷，85℃搅拌反应3.0h(TLC监测反应完成)，过滤回收无机盐；石油醚洗涤，有机相用水洗涤至水相无色，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸，干燥得53.46g 2-氰基-2-丙戊酸甲酯，收率94.36％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:3.76(s，3H，OCH3)，1.85–1.75(m，4H，CH2×2)，1.52–1.38(m，2H，CH2)，1.30–1.17(m，2H，CH2)，0.91(t，J＝7.2Hz，6H，CH3×2)。
实施例8
2-氰基-2-丙戊酸正丙酯的制备
按实施例1的方法选择氰基乙酸正丙酯制备2-氰基-2-丙戊酸正丙酯。
实施例9
2-氰基-2-丙戊酸的制备
按实施例2的方法选择氰基乙酸正丙酯制备2-氰基-2-丙戊酸。
实施例10
2-氰基-2-丙戊酸异丙酯的制备
按实施例1的方法，选择氰基乙酸异丙酯制备2-氰基-2-丙戊酸异丙酯。
实施例11
2-氰基-2-丙戊酸的制备
按实施例2的方法，选择氰基乙酸异丙酯制备2-氰基-2-丙戊酸。
实施例12
丙戊腈的制备
84.6g 2-氰基-2-丙戊酸加入250ml圆底烧瓶中，升温至150～155℃，脱酸4.0h，分馏，收集165～175℃馏分，得55.7g无色油状物丙戊腈，收率89％。
实施例13
丙戊酰胺和丙戊酸钠的制备
(1)丙戊酰胺的制备
25.04g丙戊腈和25.63g甲醇，冰浴中，搅拌下滴加39.23g浓硫酸，85℃搅拌反应5h，加100ml水，搅拌，用氢氧化钠溶液调pH8，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸，烘干得固液混合物，加150ml石油醚，搅拌0.5h，静置过夜，抽滤，石油醚洗涤，滤液按第(2)步骤处理；白色固体经干燥得7.04g丙戊酰胺，收率24.6％(以丙戊腈计)；熔点125.5～126℃。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ:7.26(s，1H，CONH2)，6.71(s，1H，CONH2)，2.18–2.10(m，1H，CH)，1.47–1.36(m，2H，CH2)，1.28–1.17(m，6H，CH2+CH2×2)，0.85(t，J＝5.8Hz，6H，CH3×2)。
(2)丙戊酸钠的制备
第(1)中的滤液经旋蒸回收石油醚，在残液中加26g氢氧化钠20ml水和20ml甲醇，加热回流5h；冷却，滤液用50ml乙酸乙酯萃取(2×25ml)，分离有机相，旋蒸回收乙酸乙酯，少量残留物为丙戊腈，回收；旋蒸浓缩水相，冷至室温，析出白色固体，过滤，于50℃下，真空烘干得丙戊酸钠。用乙酸乙酯加热溶解，滤液缓慢降至室温，析出大量白色固体，过滤，50℃下，真空烘干得17.57g丙戊酸钠，收率52.9％(以丙戊腈计)。
实施例14
丙戊酰胺和丙戊酸钠的制备
25.04g丙戊腈和25.63g甲醇，冰浴中，搅拌下滴加39.23g浓硫酸；反应液75℃搅拌10h，反应液冷却至室温，在搅拌下向反应液中加入100ml水，搅拌；滴加氢氧化钠溶液，搅拌中和至pH～8，150ml乙酸乙酯(3×50ml)萃取，旋蒸回收乙酸乙酯，得固液混合物，加入石油醚150ml，析出固体，抽滤，滤液按第(2)步骤处理；白色固体干燥得到5.4g丙戊酰胺，收率18.9％(以丙戊腈计)，熔点125.5～126℃。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ:7.26(s，1H，CONH2)，6.71(s，1H，CONH2)，2.18–2.10(m，1H，CH)，1.47–1.36(m，2H，CH2)，1.28–1.17(m，6H，CH2+CH2×2)，0.85(t，J＝5.8Hz，6H，CH3×2)。
第(1)中的滤液经旋蒸回收石油醚，在残液中加26g氢氧化钠20ml水和20ml甲醇，加热回流5h；冷却，滤液用50ml乙酸乙酯萃取(2×25ml)，分离有机相，旋蒸回收乙酸乙酯，少量残留物为丙戊腈，回收；旋蒸浓缩水相，冷至室温，析出白色固体，过滤，于50℃下，真空烘干得丙戊酸钠。用乙酸乙酯加热溶解，滤液缓慢降至室温，析出大量白色固体，过滤，50℃下，真空烘干得17.96g丙戊酸钠，收率54.1％(以丙戊腈计)。
实施例15
丙戊酰胺和丙戊酸钠的制备
(1)丙戊酰胺的制备
25.04g丙戊腈和25.63g甲醇，冰浴中，搅拌下滴加39.23g浓硫酸，85℃搅拌反应6h，加100ml水，搅拌，用氢氧化钠溶液调pH8，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸，烘干得固液混合物，加150ml石油醚，搅拌0.5h，静置过夜，抽滤，石油醚洗涤，滤液按第(2)步骤处理；白色固体干燥得6.95g丙戊酰胺，收率24.3％(以丙戊腈计)；熔点125.5～126℃。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ:7.26(s，1H，CONH2)，6.71(s，1H，CONH2)，2.18–2.10(m，1H，CH)，1.47–1.36(m，2H，CH2)，1.28–1.17(m，6H，CH2+CH2×2)，0.85(t，J＝5.8Hz，6H，CH3×2)。
(2)丙戊酸钠的制备
第(1)中的滤液经旋蒸回收石油醚，在残液中加26g氢氧化钠20ml水和20ml甲醇，加热回流5h；冷却，旋蒸浓缩水相，冷至室温，析出白色固体，过滤，于50℃下，真空烘干得丙戊酸钠。用乙酸乙酯加热溶解，滤液缓慢降至室温，析出大量白色固体，过滤，50℃下，真空烘干得18.6g丙戊酸钠，收率56.2％(以丙戊腈计)。
实施例16
丙戊酰胺和丙戊酸钠的制备
CH3OH-HCl(g)替代甲醇和硫酸，按实施例15投料比和反应条件，经相同的后处理方法，分别得到丙戊酰胺和丙戊酸钠。
实施例17
丙戊酰胺和丙戊酸钠的制备
苯磺酸或对甲苯磺酸替代硫酸，按实施例15投料比和反应条件，经相同的后处理方法，分别得到丙戊酰胺和丙戊酸钠。
实施例18
丙戊酰胺和丙戊酸钠的制备
三氟甲磺酸或甲磺酸替代硫酸，按实施例15投料比和反应条件，经相同的后处理方法，分别得到丙戊酰胺和丙戊酸钠。
实施例19
丙戊酰胺和丙戊酸钠的制备
选择乙醇替代甲醇，按实施例15投料比和反应条件，经相同的后处理方法，分别得到丙戊酰胺和丙戊酸钠。
实施例20
丙戊酰胺和丙戊酸甲酯的制备
(1)丙戊酰胺的制备
125g丙戊腈和128g甲醇，冰浴中，搅拌下滴加196g浓硫酸，85℃搅拌反应5.5h，加500ml水，搅拌，用氢氧化钠溶液调pH8，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸，烘干得固液混合物，加700ml石油醚，搅拌0.5h，静置过夜，抽滤，石油醚洗涤，滤液按第(2)步骤处理；白色固体干燥得35g丙戊酰胺，收率24.5％(以丙戊腈计)；熔点125.5～126℃。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ:7.26(s，1H，CONH2)，6.71(s，1H，CONH2)，2.18–2.10(m，1H，CH)，1.47–1.36(m，2H，CH2)，1.28–1.17(m，6H，CH2+CH2×2)，0.85(t，J＝5.8Hz，6H，CH3×2)。
(2)丙戊酸甲酯的制备
第(1)中的滤液经旋蒸回收石油醚，减压精溜得到95g丙戊酸甲酯，收率60.1％(以丙戊腈计)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ:3.67(s，3H，OCH3)，2.43–2.32(m，1H，CH)，1.65–1.53(m，2H，CH2)，1.47–1.36(m，2H，CH2)，1.33–1.23(m，4H，CH2×2)，0.89(t，J＝7.2Hz，6H，CH3×2)。
实施例21
丙戊酰胺和丙戊酸的制备
(1)丙戊酰胺的制备
125g丙戊腈和128g甲醇，冰浴中，搅拌下滴加196g浓硫酸，80℃搅拌反应8h，加500ml水，搅拌，用氢氧化钠溶液调pH8，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸，烘干得固液混合物，加700ml石油醚，搅拌0.5h，静置过夜，抽滤，石油醚洗涤，滤液按第(2)步骤处理；白色固体干燥得34g丙戊酰胺，收率23.7％(以丙戊腈计)；熔点125.5～126℃。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ:7.26(s，1H，CONH2)，6.71(s，1H，CONH2)，2.18–2.10(m，1H，CH)，1.47–1.36(m，2H，CH2)，1.28–1.17(m，6H，CH2+CH2×2)，0.85(t，J＝5.8Hz，6H，CH3×2)。
(2)丙戊酸的制备
第(1)中的滤液经旋蒸回收石油醚，在淡黄色液体中滴加氢氧化钾水溶液(KOH：120g，H2O：200g)，升温85℃搅拌水解5h；冷却，分离水层；有机相加入350ml水，静置分层，分离油相，回收丙戊腈，水相加盐酸调pH至1，静置分层，油相干燥，减压精馏收集85～90℃/0.4kPa馏分84g丙戊酸，收率58.3％(以丙戊腈计)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.99(s，1H，COOH)，2.24–2.18(m，1H，CH)，1.53–1.44(m，2H，CH2)，1.39–1.34(m，2H，CH2)，1.32–1.22(m，4H，CH2×2)，0.86(t，J＝7.2Hz，6H，CH3×2)。
在本说明书中，本发明已参照其特定的实施例作了描述。但是，很显然仍可以作出各种修改和变换而不背离本发明的精神和范围。因此，说明书应被认为是说明性的而非限制性的。
Claims (9)
1.化学结构式Ⅰ所示的丙戊酰胺和式Ⅱ所示的丙戊酸钠的制备方法，其特征在于氰基乙酸酯与1-氯丙烷，在碱作用下，复合催化二丙基化制得式Ⅲ所示的2-氰基-2-丙戊酸酯；2-氰基-2-丙戊酸酯经水解和脱酸得到式Ⅴ所示的丙戊腈；丙戊腈在酸催化下醇解，制得式Ⅰ所示的丙戊酰胺和式Ⅵ所示的丙戊酸酯；丙戊酸酯在氢氧化钠溶液中水解得到式Ⅱ所示的丙戊酸钠；其制备反应如下：
其中，R2＝甲基、乙基、C3～C5直链烷基或C3～C5支链烷基；R3＝甲基或乙基；
式Ⅲ所示的2-氰基-2-丙戊酸酯的制备反应的催化剂由催化剂A和催化剂B组成；
催化剂A选自R3N、PhNR2、R4NX或R3R1NX；其中R＝C1～C4直链烷基、C5～C8直链烷基；R1＝PhCH2、C1～C5直链烷基、C6～C18直链烷基；其中X＝Cl、Br或I；催化剂B选自NaBr、KBr，NaI或KI；
式Ⅲ所示的2-氰基-2-丙戊酸酯的制备反应的溶剂选自THF、DMF、DMC、DMSO、乙腈、丙腈、丁腈、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、乙酸乙酯或乙酸丁酯中的一种或二种；
式Ⅲ所示的2-氰基-2-丙戊酸酯的制备反应的碱选自颗粒M2CO3或粉状M2CO3；其中M＝Na或K；
式Ⅴ所示的丙戊腈的醇解反应的酸选自氯化氢气体、三氯化铝、二氯亚砜、三氟甲磺酸、三氟甲磺酸三甲基硅酯、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或硫酸。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于其中R4NX选自四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四乙基氯化铵、四乙基溴化铵、四乙基碘化铵、四甲基氯化铵、四甲基溴化铵、四甲基碘化铵或四丙基溴化铵；
R3R1NX选自十六烷基三甲基溴化铵、十八烷基三甲基溴化铵、三乙基苄基氯化铵、三甲基苄基氯化铵、三乙基苄基溴化铵、十六烷基三乙基溴化铵、十二烷基三乙基溴化铵、十烷基三乙基溴化铵、辛基三乙基溴化铵、己基三乙基溴化铵或三辛基甲基氯化铵；
R3N选自三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺；PhNR2选自N,N-二甲苯胺、N,N-二乙苯胺、N,N-二丙苯胺或N,N-二丁苯胺。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于其中粉状M2CO3选自100目M2CO3、150目M2CO3、200目M2CO3、250目M2CO3、300目M2CO3或350目M2CO3，其中M＝Na或K。
4.如权利要求1所述的制备方法，其中式Ⅲ所示的2-氰基-2-丙戊酸酯的制备方法，其特征在于反应温度选自60℃～120℃；反应时间选自1.0h～12h。
5.如权利要求1所述的制备方法，其中式Ⅲ所示的2-氰基-2-丙戊酸酯的制备方法，其特征在于氰基乙酸酯∶催化剂A∶催化剂B＝1∶0.01～0.10∶0.005～0.05摩尔比；氰基乙酸酯选自氰基乙酸甲酯、氰基乙酸乙酯、氰基乙酸正丙酯、氰基乙酸异丙酯、氰基乙酸正丁酯或氰基乙酸叔丁酯。
6.如权利要求1所述的制备方法，其中式Ⅴ所示的丙戊腈的醇解反应，其特征在于丙戊腈∶酸＝1∶1.2～4摩尔比；酸的质量浓度选自30％～70％；丙戊腈∶R3OH＝1∶3～8摩尔比。
7.如权利要求1所述的制备方法，其中式Ⅴ所示的丙戊腈的醇解反应，其特征在于反应温度选自25℃～100℃；醇解反应时间选自4h～24h。
8.如权利要求1所述的制备方法，其中式Ⅴ所示的丙戊腈的醇解反应制得式Ⅰ所示的丙戊酰胺和式Ⅵ所示的丙戊酸酯；丙戊酸酯在氢氧化钠溶液中水解得到式Ⅱ所示的丙戊酸钠；其特征在于Ⅰ和Ⅱ的摩尔比选自n丙戊酰胺∶n丙戊酸钠＝1∶1.5～8.0。
9.一种联产式Ⅰ所示的丙戊酰胺和式Ⅶ所示的丙戊酸的方法，其特征在于，按权利要求1～5任意一项所述的方法制备式Ⅴ所示的丙戊腈；丙戊腈经醇解和水解制得式Ⅰ所示的丙戊酰胺和式Ⅶ所示的丙戊酸；其制备反应如下：
其中，R3和酸的定义如权利要求1所述；Ⅰ和Ⅶ的摩尔比选自n丙戊酰胺∶n丙戊酸＝1∶1.5～8.0。
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