CN114763319A - 一种联产丙戊酰胺和丙戊酸钠的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化学结构式Ⅰ所示的丙戊酰胺和式Ⅱ所示的丙戊酸钠的制备方法;其特征在于氰基乙酸酯与1‑氯丙烷,在碱作用下,复合催化二丙基化制得式Ⅲ所示的2‑氰基‑2‑丙戊酸酯;2‑氰基‑2‑丙戊酸酯经水解和脱酸得到式Ⅴ所示的丙戊腈;丙戊腈在酸催化下醇解,制得式Ⅰ所示的丙戊酰胺和式Ⅵ所示的丙戊酸酯;丙戊酸酯在氢氧化钠溶液中水解得到式Ⅱ所示的丙戊酸钠;其制备反应如下:
Description
技术领域
本发明涉及一种2-氰基-2-丙戊酸酯的相转移复合催化制备方法及其在联产丙戊酸(钠)和丙戊酰胺中的应用。
背景技术
丙戊酸钠和丙戊酰胺都是抗癫痫药,其治疗范围是不一样。丙戊酸钠为原发性大发作和失神小发作的首选药,对部分性发作(简单部分性和复杂部分性及部分性发作继发大发作)疗效不佳;丙戊酸钠对婴儿良性肌阵挛癫痫、婴儿痉挛有一定疗效,对肌阵挛性失神发作需加用乙琥胺或其他抗癫痫药才有效。丙戊酰胺是一种新的抗癫痫药,药理实验表明期抗癫痫作用是丙戊酸钠的2倍。
周启群等[丙戊酸钠合成工艺改进.中国医药工业杂志.1993,24(8):347-348]选择乙酰乙酸甲酯经季铵盐固液相转移催化烷基化、脱酰基、水解、成盐制得丙戊酸钠:
王学勤等[丙戊酸钠合成新工艺.中国医药工业杂志,1999,30(9):389-390]选择乙酰乙酸甲酯和碳酸钾,在TBAB催化下,与1-溴丙烷缩合得二丙基乙酰乙酸酯,收率63.1%。2019年林凡友[一种丙戊酸钠的合成工艺,CN110563572A,2019-12-13]也采用TBAB相转移催化制备一种丙戊酸钠。
李辛缘等[固液相转移催化反应合成丙戊酸类抗癫痫药物.医药工业,1984,5:4-6]和美国专利[US4127604]选择氰基乙酸甲酯、1-溴丙烷和固体碳酸钾,在季铵盐催化下二丙烷基化,再经水解、脱羧和再水解制得丙戊酰胺,后者与亚硝酸反应制得丙戊酸,最后成盐得到丙戊酸钠。亚硝酸分解产生的一氧化氮和二氧化氮对环境有污染,对设备有腐蚀。
2-氰基-2-丙基戊酸脱羧和水解制得的丙戊酰胺,后者制备丙戊酸的过程如下:
上海青平药业有限公司[一种丙戊酸制备新方法,CN 2021103366414,2021.8.3;一种丙戊酸钠的制备方法,CN2021103339474,2021.8.3;一种制备丙戊酸的方法,CN2021103366274,2021.7.27]公开了一种制备丙戊酸和丙戊酸钠的方法:以丙戊腈或2-氰基-2-丙基戊酸为起始物料通过一锅法制备丙戊酸。以丙戊腈或2-氰基-2-丙基戊酸为原料,使用硫酸水溶液为催化剂,在120~160℃反应20h~40h,制得丙戊酸,收率70%~80%;该方法的水解温度高,反应时间长。其合成路线如下:
该工艺采用硫酸高温脱羧和水解,可能发生副反应,且危险系数大。
刘卫国[一种丙戊酸钠的制备方法,CN201811564128.5,2020-06-3]选择戊酸乙酯为原料制备丙戊酸钠,工艺路线如下:
该发明的制备丙戊酸的工艺中需要非常强的碱——吡咯锂盐和低温。
发明内容
本发明的目的一方面是提供联产化学结构式Ⅰ所示的丙戊酰胺和式Ⅱ所示的丙戊酸钠的方法,其特征在于氰基乙酸酯与1-氯丙烷,在碱作用下,复合催化二丙基化制得式Ⅲ所示的2-氰基-2-丙戊酸酯;2-氰基-2-丙戊酸酯经水解和脱酸得到式Ⅴ所示的丙戊腈;丙戊腈在酸催化下醇解,制得式Ⅰ所示的丙戊酰胺和式Ⅵ所示的丙戊酸酯;丙戊酸酯在氢氧化钠溶液中水解得到式Ⅱ所示的丙戊酸钠;其制备反应如下:
其中,式Ⅲ所示的2-氰基-2-丙戊酸酯的制备方法,其特征在于氰基乙酸酯与1-氯丙烷,在碱作用下,复合催化二丙基化制得式Ⅲ所示的2-氰基-2-丙戊酸酯;其制备反应如下:
R=甲基或乙基;
催化剂由催化剂A和催化剂B组成;
催化剂A选择:R3N、PhNR2、R4NX或R3R1NX;其中R=C1~C4直链烷基、C5~C8直链烷基;R1=PhCH2、C1~C5直链烷基、C6~C18直链烷基;其中X=F、Cl、Br、I或HSO4;
催化剂B选择MX;其中M=Na、Li、Cs、K,X=F、Cl、Br或I。
R4NX选自:四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基硫酸氢铵、四乙基氟化铵、四乙基氯化铵、四乙基溴化铵、四乙基碘化铵、四乙基硫酸氢铵、四甲基氯化铵、四甲基溴化铵、四甲基碘化铵或四丙基溴化铵。
R3R1NX选自:十六烷基三甲基溴化铵、十八烷基三甲基溴化铵、三乙基苄基氯化铵、三甲基苄基氯化铵、三乙基苄基溴化铵、十六烷基三乙基溴化铵、十二烷基三乙基溴化铵、十烷基三乙基溴化铵、辛基三乙基溴化铵、己基三乙基溴化铵或三辛基甲基氯化铵。
R3N选自:三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺;PhNR2选自:N,N-二甲苯胺、N,N-二乙苯胺、N,N-二丙苯胺或N,N-二丁苯胺。
MX选自:NaBr、KBr、NaI或KI。
溶剂选择:THF、DMF、DMC、DMSO、乙腈、丙腈、丁腈、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、乙酸乙酯或乙酸丁酯中的一种或二种。
碱选自:固体MOH或固体M2CO3,其中M=Na、Li、Cs或K;固体MOH选择颗粒或粉状MOH;固体M2CO3选择颗粒M2CO3或粉状M2CO3;其中M=Na、Li、Cs或K。
粉状M2CO3选择:100目M2CO3、150目M2CO3、200目M2CO3、250目M2CO3、300目M2CO3或350目M2CO3,其中M=Na、Li、Cs或K。
反应温度选择:60℃~120℃;反应时间选择:1.0h~12h;
催化用量选择:氰基乙酸酯∶催化剂A∶催化剂B=1∶0.01~0.10∶0.005~0.05摩尔比;氰基乙酸酯选自:氰基乙酸甲酯、氰基乙酸乙酯、氰基乙酸正丙酯、氰基乙酸异丙酯、氰基乙酸正丁酯、氰基乙酸叔丁酯或氰基乙酸苄酯。
其中,式Ⅴ所示的丙戊腈的醇解方法,其特征在于丙戊腈在酸催化下与醇反应,制得丙戊酰胺(固体)和式Ⅵ所示的丙戊酸酯(液体);其制备反应如下:
其中,R=甲基或乙基;醇解反应中,酸(酸性物质)选自:HCl(g)、AlCl3、硫酸、二氯亚砜、三氟甲磺酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或三氟甲磺酸三甲基硅酯。
醇解反应中,酸的摩尔用量选自:丙戊腈∶酸=1∶1.2~4;
醇解反应中,酸的质量浓度选自:30%~70%;
醇ROH摩尔用量选自:丙戊腈∶ROH=1∶3~8;
醇解反应中,醇解温度选自:25℃~100℃
醇解反应中,醇解时间选自:4h~24h;
本发明的第二方面是提供联产式Ⅰ所示的丙戊酰胺和式Ⅱ所示的丙戊酸钠的方法,其特征在于式Ⅴ所示的丙戊腈经醇解和水解制得丙戊酰胺和丙戊酸钠;其制备反应如下:
其中,R=甲基或乙基。
酸选自:HCl(g)、AlCl3、硫酸、二氯亚砜、三氟甲磺酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或三氟甲磺酸三甲基硅酯;产物的摩尔比:n丙戊酰胺∶n丙戊酸钠=1∶1.5~8.0。
本发明的第三方面是提供一种联产式Ⅰ所示的丙戊酰胺和式Ⅶ所示的丙戊酸的方法,其特征在于式Ⅴ所示的丙戊腈经醇解和水解制得丙戊酰胺和丙戊酸;其制备反应如下:
其中,R=甲基或乙基。
酸选自:HCl(g)、AlCl3、硫酸、二氯亚砜、三氟甲磺酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或三氟甲磺酸三甲基硅酯;产物的摩尔比:n丙戊酰胺∶n丙戊酸=1∶1.5~8.0。
本发明与现有技术相比具有以下优点:
1.本发明中,采用氰基乙酸酯和1-氯丙烷的复合催化二丙基化方法:1-氯丙烷供应充足,来源丰富,且价廉;该关键性二丙基化反应完全,为最终产品高质量提供保障!一条生产路线可联产高质量的二种抗癫痫药——丙戊酸钠和丙戊酰胺。
2.本发明生产工艺路线中不使用强碱甲醇钠、乙醇钠或叔丁钾,也不使用价格较贵的1-溴丙烷;创造性地避免了下列副产物的产生:
3.本发明生产工艺中的中间体和产品纯度高,分离简单;依据市场需求,可以通过控制醇解的反应条件调控联产原料药丙戊酸(钠)和丙戊酰胺的产量比例;生产设备投资少,设备利用率高,生产成本低,质量好。具有很好的社会效益与经济效益。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行进一步的详细说明。
实施例1
2-氰基-2-丙戊酸甲酯的制备
29.73g(0.30mol)氰基乙酸甲酯、12.0mmol四丁基溴化铵、3.0mmolKI、91.21g(0.66mol)K2CO3、120ml DMF和58.91g(0.75mol)1-氯丙烷,85℃搅拌反应3.0h(TLC监测反应完成),反应毕,稍冷后过滤无机盐;减压回收110ml DMF;石油醚洗涤无机盐;有机相用水洗涤至水相无色,无水硫酸钠干燥有机相,抽滤回收硫酸钠,旋蒸有机相,干燥得53.06g 2-氰基-2-丙戊酸甲酯,收率96.50%(以氰基乙酸甲酯计);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.76(s,3H,OCH3),1.85–1.75(m,4H,CH2×2),1.52–1.38(m,2H,CH2),1.30–1.17(m,2H,CH2),0.91(t,J=7.2Hz,6H,CH3×2)。
实施例2
2-氰基-2-丙戊酸的制备
29.73g(0.30mol)氰基乙酸甲酯、12.0mmol四丁基氯化铵、3.0mmolKI、91.21g(0.66mol)K2CO3、120ml乙二醇二甲醚和58.91g(0.75mol)1-氯丙烷,85℃搅拌反应2.5h(TLC监测反应完成),反应毕,稍冷后过滤无机盐;减压回收110ml乙二醇二甲醚;乙酸乙酯洗涤无机盐;无机盐为KCl和KHCO3,回收;有机相用水洗涤至水相无色,蒸溜回收乙酸乙酯,在残留的淡黄色透明液体(2-氰基-2-丙戊酸甲酯)中,加150ml 15%KOH,升温水解3h,加浓盐酸中和,析出固体,干燥得白色固体48.69g 2-氰基-2-丙戊酸,收率95.90%(以氰基乙酸甲酯计),熔点49~50℃。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.76(s,1H,CO2H),1.84–1.67(m,4H,CH2×2),1.54–1.41(m,2H,CH2),1.36–1.21(m,2H,CH2),0.92(t,J=7.2Hz,6H,CH3×2)。
实施例3
2-氰基-2-丙戊酸的制备
29.73g(0.30mol)氰基乙酸甲酯、3.33g(9.0mmol)TBAB、3.0mmolKI、91.21g(0.66mol)K2CO3、120ml DMF和58.91g(0.75mol)1-氯丙烷,85℃搅拌反应3.3h(TLC监测反应完成),反应毕,冷却,过滤无机盐;减压回收110ml DMF;石油醚(100ml×3)洗无机盐,无机盐为KCl和KHCO3;50ml×3水洗有机相,蒸馏回收石油醚,得到淡黄色透明液体(2-氰基-2-丙戊酸酯)。在2-氰基-2-丙戊酸酯淡黄色透明液体中,加150ml 15%KOH,65℃水解3h,冰浴下加入浓盐酸中和,析出白色沉淀,过滤,干燥得白色固体49.10g 2-氰基-2-丙戊酸,收率96.72%(以氰基乙酸甲酯计),熔点49~50℃。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.76(s,1H,CO2H),1.84–1.67(m,4H,CH2×2),1.54–1.41(m,2H,CH2),1.36–1.21(m,2H,CH2),0.92(t,J=7.2Hz,6H,CH3×2)。
实施例4
2-氰基-2-丙戊酸乙酯的制备
22.6g(0.20mol)氰基乙酸乙酯、10mmolTBAC、5mmolKI、60.8g(0.44mol)K2CO3(200目)、80ml DMF和39.3g(50mmol)1-氯丙烷,80℃搅拌反应6h,过滤回收无机盐;减压回收72ml DMF,加100ml石油醚,有机相用水洗涤至水相无色,无水硫酸钠干燥,抽滤,旋蒸,干燥得37.4g 2-氰基-2-丙戊酸乙酯,收率94.9%(以氰基乙酸乙酯计)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:4.22(q,J=7.2Hz,2H,OCH2),1.84–1.75(m,4H,CH2×2),1.52–1.39(m,2H,CH2),1.31–1.18(m,5H,CH2+CH3),0.91(t,J=7.2Hz,6H,CH3×2)。
实施例5
2-氰基-2-丙戊酸的制备
22.6g(0.20mol)氰基乙酸乙酯、1mmol TBAC,60.8g(0.44mmol)K2CO3(100目),20mlDMF、60ml乙酸丁酯和5mmol溴化钾,39.3g(0.5mmol)1-氯丙烷,80℃搅拌反应6h,过滤回收无机盐;减压回收52ml乙酸丁酯和17ml DMF,加100ml石油醚,,有机相用水洗涤至水相无色,旋蒸回收石油醚,在残留的淡黄色透明液体(2-氰基-2-丙戊酸乙酯)中,加15ml 15%KOH,升温水解3h,加浓盐酸中和,析出固体,干燥得白色固体3.13g 2-氰基-2-丙戊酸,收率92.60%(以氰基乙酸乙酯计),熔点49~50℃。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.76(s,1H,CO2H),1.84–1.67(m,4H,CH2×2),1.54–1.41(m,2H,CH2),1.36–1.21(m,2H,CH2),0.92(t,J=7.2Hz,6H,CH3×2)。
实施例6
2-氰基-2-丙戊酸甲酯的制备
29.73g(0.30mol)氰基乙酸甲酯、15.0mmol三丁胺,91.21g(0.66mol)K2CO3(300目)、120ml回收的DMF和5.0mmol碘化钾和58.91g(0.75mol)1-氯丙烷,85℃搅拌反应4.0h(TLC监测反应完成),反应毕,过滤回收无机盐;石油醚洗涤,有机相用水洗涤至水相无色,无水硫酸钠干燥,抽滤,旋蒸,干燥得53.46g 2-氰基-2-丙戊酸甲酯,收率94.36%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.76(s,3H,OCH3),1.85–1.75(m,4H,CH2×2),1.52–1.38(m,2H,CH2),1.30–1.17(m,2H,CH2),0.91(t,J=7.2Hz,6H,CH3×2)。
实施例7
2-氰基-2-丙戊酸甲酯的制备
29.73g(0.30mol)氰基乙酸甲酯、9.0mmol回收的四丁基溴化铵、91.21g(0.66mol)K2CO3(300目)、120ml回收的DMF、2.0mmol碘化钾和58.91g(0.75mol)1-氯丙烷,85℃搅拌反应3.0h(TLC监测反应完成),过滤回收无机盐;石油醚洗涤,有机相用水洗涤至水相无色,无水硫酸钠干燥,抽滤,旋蒸,干燥得53.46g 2-氰基-2-丙戊酸甲酯,收率94.36%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.76(s,3H,OCH3),1.85–1.75(m,4H,CH2×2),1.52–1.38(m,2H,CH2),1.30–1.17(m,2H,CH2),0.91(t,J=7.2Hz,6H,CH3×2)。
实施例8
2-氰基-2-丙戊酸正丙酯的制备
按实施例1的方法选择氰基乙酸正丙酯制备2-氰基-2-丙戊酸正丙酯。
实施例9
2-氰基-2-丙戊酸的制备
按实施例2的方法选择氰基乙酸正丙酯制备2-氰基-2-丙戊酸。
实施例10
2-氰基-2-丙戊酸异丙酯的制备
按实施例1的方法,选择氰基乙酸异丙酯制备2-氰基-2-丙戊酸异丙酯。
实施例11
2-氰基-2-丙戊酸的制备
按实施例2的方法,选择氰基乙酸异丙酯制备2-氰基-2-丙戊酸。
实施例12
丙戊腈的制备
84.6g 2-氰基-2-丙戊酸加入250ml圆底烧瓶中,升温至150~155℃,脱酸4.0h,分馏,收集165~175℃馏分,得55.7g无色油状物丙戊腈,收率89%。
实施例13
丙戊酰胺和丙戊酸钠的制备
(1)丙戊酰胺的制备
25.04g丙戊腈和25.63g甲醇,冰浴中,搅拌下滴加39.23g浓硫酸,85℃搅拌反应5h,加100ml水,搅拌,用氢氧化钠溶液调pH8,乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥,抽滤,旋蒸,烘干得固液混合物,加150ml石油醚,搅拌0.5h,静置过夜,抽滤,石油醚洗涤,滤液按第(2)步骤处理;白色固体经干燥得7.04g丙戊酰胺,收率24.6%(以丙戊腈计);熔点125.5~126℃。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.26(s,1H,CONH2),6.71(s,1H,CONH2),2.18–2.10(m,1H,CH),1.47–1.36(m,2H,CH2),1.28–1.17(m,6H,CH2+CH2×2),0.85(t,J=5.8Hz,6H,CH3×2)。
(2)丙戊酸钠的制备
第(1)中的滤液经旋蒸回收石油醚,在残液中加26g氢氧化钠20ml水和20ml甲醇,加热回流5h;冷却,滤液用50ml乙酸乙酯萃取(2×25ml),分离有机相,旋蒸回收乙酸乙酯,少量残留物为丙戊腈,回收;旋蒸浓缩水相,冷至室温,析出白色固体,过滤,于50℃下,真空烘干得丙戊酸钠。用乙酸乙酯加热溶解,滤液缓慢降至室温,析出大量白色固体,过滤,50℃下,真空烘干得17.57g丙戊酸钠,收率52.9%(以丙戊腈计)。
实施例14
丙戊酰胺和丙戊酸钠的制备
25.04g丙戊腈和25.63g甲醇,冰浴中,搅拌下滴加39.23g浓硫酸;反应液75℃搅拌10h,反应液冷却至室温,在搅拌下向反应液中加入100ml水,搅拌;滴加氢氧化钠溶液,搅拌中和至pH~8,150ml乙酸乙酯(3×50ml)萃取,旋蒸回收乙酸乙酯,得固液混合物,加入石油醚150ml,析出固体,抽滤,滤液按第(2)步骤处理;白色固体干燥得到5.4g丙戊酰胺,收率18.9%(以丙戊腈计),熔点125.5~126℃。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.26(s,1H,CONH2),6.71(s,1H,CONH2),2.18–2.10(m,1H,CH),1.47–1.36(m,2H,CH2),1.28–1.17(m,6H,CH2+CH2×2),0.85(t,J=5.8Hz,6H,CH3×2)。
第(1)中的滤液经旋蒸回收石油醚,在残液中加26g氢氧化钠20ml水和20ml甲醇,加热回流5h;冷却,滤液用50ml乙酸乙酯萃取(2×25ml),分离有机相,旋蒸回收乙酸乙酯,少量残留物为丙戊腈,回收;旋蒸浓缩水相,冷至室温,析出白色固体,过滤,于50℃下,真空烘干得丙戊酸钠。用乙酸乙酯加热溶解,滤液缓慢降至室温,析出大量白色固体,过滤,50℃下,真空烘干得17.96g丙戊酸钠,收率54.1%(以丙戊腈计)。
实施例15
丙戊酰胺和丙戊酸钠的制备
(1)丙戊酰胺的制备
25.04g丙戊腈和25.63g甲醇,冰浴中,搅拌下滴加39.23g浓硫酸,85℃搅拌反应6h,加100ml水,搅拌,用氢氧化钠溶液调pH8,乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥,抽滤,旋蒸,烘干得固液混合物,加150ml石油醚,搅拌0.5h,静置过夜,抽滤,石油醚洗涤,滤液按第(2)步骤处理;白色固体干燥得6.95g丙戊酰胺,收率24.3%(以丙戊腈计);熔点125.5~126℃。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.26(s,1H,CONH2),6.71(s,1H,CONH2),2.18–2.10(m,1H,CH),1.47–1.36(m,2H,CH2),1.28–1.17(m,6H,CH2+CH2×2),0.85(t,J=5.8Hz,6H,CH3×2)。
(2)丙戊酸钠的制备
第(1)中的滤液经旋蒸回收石油醚,在残液中加26g氢氧化钠20ml水和20ml甲醇,加热回流5h;冷却,旋蒸浓缩水相,冷至室温,析出白色固体,过滤,于50℃下,真空烘干得丙戊酸钠。用乙酸乙酯加热溶解,滤液缓慢降至室温,析出大量白色固体,过滤,50℃下,真空烘干得18.6g丙戊酸钠,收率56.2%(以丙戊腈计)。
实施例16
丙戊酰胺和丙戊酸钠的制备
CH3OH-HCl(g)替代甲醇和硫酸,按实施例15投料比和反应条件,经相同的后处理方法,分别得到丙戊酰胺和丙戊酸钠。
实施例17
丙戊酰胺和丙戊酸钠的制备
苯磺酸或对甲苯磺酸替代硫酸,按实施例15投料比和反应条件,经相同的后处理方法,分别得到丙戊酰胺和丙戊酸钠。
实施例18
丙戊酰胺和丙戊酸钠的制备
三氟甲磺酸或甲磺酸替代硫酸,按实施例15投料比和反应条件,经相同的后处理方法,分别得到丙戊酰胺和丙戊酸钠。
实施例19
丙戊酰胺和丙戊酸钠的制备
选择乙醇替代甲醇,按实施例15投料比和反应条件,经相同的后处理方法,分别得到丙戊酰胺和丙戊酸钠。
实施例20
丙戊酰胺和丙戊酸甲酯的制备
(1)丙戊酰胺的制备
125g丙戊腈和128g甲醇,冰浴中,搅拌下滴加196g浓硫酸,85℃搅拌反应5.5h,加500ml水,搅拌,用氢氧化钠溶液调pH8,乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥,抽滤,旋蒸,烘干得固液混合物,加700ml石油醚,搅拌0.5h,静置过夜,抽滤,石油醚洗涤,滤液按第(2)步骤处理;白色固体干燥得35g丙戊酰胺,收率24.5%(以丙戊腈计);熔点125.5~126℃。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.26(s,1H,CONH2),6.71(s,1H,CONH2),2.18–2.10(m,1H,CH),1.47–1.36(m,2H,CH2),1.28–1.17(m,6H,CH2+CH2×2),0.85(t,J=5.8Hz,6H,CH3×2)。
(2)丙戊酸甲酯的制备
第(1)中的滤液经旋蒸回收石油醚,减压精溜得到95g丙戊酸甲酯,收率60.1%(以丙戊腈计);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:3.67(s,3H,OCH3),2.43–2.32(m,1H,CH),1.65–1.53(m,2H,CH2),1.47–1.36(m,2H,CH2),1.33–1.23(m,4H,CH2×2),0.89(t,J=7.2Hz,6H,CH3×2)。
实施例21
丙戊酰胺和丙戊酸的制备
(1)丙戊酰胺的制备
125g丙戊腈和128g甲醇,冰浴中,搅拌下滴加196g浓硫酸,80℃搅拌反应8h,加500ml水,搅拌,用氢氧化钠溶液调pH8,乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥,抽滤,旋蒸,烘干得固液混合物,加700ml石油醚,搅拌0.5h,静置过夜,抽滤,石油醚洗涤,滤液按第(2)步骤处理;白色固体干燥得34g丙戊酰胺,收率23.7%(以丙戊腈计);熔点125.5~126℃。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.26(s,1H,CONH2),6.71(s,1H,CONH2),2.18–2.10(m,1H,CH),1.47–1.36(m,2H,CH2),1.28–1.17(m,6H,CH2+CH2×2),0.85(t,J=5.8Hz,6H,CH3×2)。
(2)丙戊酸的制备
第(1)中的滤液经旋蒸回收石油醚,在淡黄色液体中滴加氢氧化钾水溶液(KOH:120g,H2O:200g),升温85℃搅拌水解5h;冷却,分离水层;有机相加入350ml水,静置分层,分离油相,回收丙戊腈,水相加盐酸调pH至1,静置分层,油相干燥,减压精馏收集85~90℃/0.4kPa馏分84g丙戊酸,收率58.3%(以丙戊腈计);1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.99(s,1H,COOH),2.24–2.18(m,1H,CH),1.53–1.44(m,2H,CH2),1.39–1.34(m,2H,CH2),1.32–1.22(m,4H,CH2×2),0.86(t,J=7.2Hz,6H,CH3×2)。
在本说明书中,本发明已参照其特定的实施例作了描述。但是,很显然仍可以作出各种修改和变换而不背离本发明的精神和范围。因此,说明书应被认为是说明性的而非限制性的。
Claims (10)
1.化学结构式Ⅰ所示的丙戊酰胺和式Ⅱ所示的丙戊酸钠的制备方法,其特征在于氰基乙酸酯与1-氯丙烷,在碱作用下,复合催化二丙基化制得式Ⅲ所示的2-氰基-2-丙戊酸酯;2-氰基-2-丙戊酸酯经水解和脱酸得到式Ⅴ所示的丙戊腈;丙戊腈在酸催化下醇解,制得式Ⅰ所示的丙戊酰胺和式Ⅵ所示的丙戊酸酯;丙戊酸酯在氢氧化钠溶液中水解得到式Ⅱ所示的丙戊酸钠;其制备反应如下:
其中,R=甲基、乙基、苄基、C3~C5直链烷基或C3~C5支链烷基;
催化剂由催化剂A和催化剂B组成;
催化剂A选择:R3N、PhNR2、R4NX或R3R1NX;其中R=C1~C4直链烷基、C5~C8直链烷基;R1=PhCH2、C1~C5直链烷基、C6~C18直链烷基;其中X=F、Cl、Br、I或HSO4;
催化剂B选择MX;其中M=Na、Li、Cs、K,X=F、Cl、Br或I;
溶剂选择:THF、DMF、DMC、DMSO、乙腈、丙腈、丁腈、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、乙酸乙酯或乙酸丁酯中的一种或二种;
碱选自:固体MOH或固体M2CO3,其中M=Na、Li、Cs或K;固体MOH选择颗粒或粉状MOH;固体M2CO3选择颗粒M2CO3或粉状M2CO3;其中M=Na、Li、Cs或K。
3.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于其中R4NX选自:四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基硫酸氢铵、四乙基氟化铵、四乙基氯化铵、四乙基溴化铵、四乙基碘化铵、四乙基硫酸氢铵、四甲基氯化铵、四甲基溴化铵、四甲基碘化铵或四丙基溴化铵;
R3R1NX选自:十六烷基三甲基溴化铵、十八烷基三甲基溴化铵、三乙基苄基氯化铵、三甲基苄基氯化铵、三乙基苄基溴化铵、十六烷基三乙基溴化铵、十二烷基三乙基溴化铵、十烷基三乙基溴化铵、辛基三乙基溴化铵、己基三乙基溴化铵或三辛基甲基氯化铵;
R3N选自:三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺;PhNR2选自:N,N-二甲苯胺、N,N-二乙苯胺、N,N-二丙苯胺或N,N-二丁苯胺;
MX选自:NaBr、KBr、NaI或KI。
4.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于其中粉状M2CO3选择:100目M2CO3、150目M2CO3、200目M2CO3、250目M2CO3、300目M2CO3或350目M2CO3,其中M=Na、Li、Cs或K。
5.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于催化用量选择:氰基乙酸酯∶催化剂A∶催化剂B=1∶0.01~0.10∶0.005~0.05摩尔比,其中氰基乙酸酯选自:氰基乙酸甲酯、氰基乙酸乙酯、氰基乙酸正丙酯、氰基乙酸异丙酯、氰基乙酸正丁酯、氰基乙酸叔丁酯或氰基乙酸苄酯。
7.如权利要求6所述的制备方法,其特征在于酸的摩尔用量选自:丙戊腈∶酸=1∶1.2~4;酸的质量浓度选自:30%~70%;醇ROH摩尔用量选自:丙戊腈∶ROH=1∶3~8。
8.如权利要求6所述的制备方法,其特征在于反应温度选自:25℃~100℃;醇解反应时间选自:4h~24h。
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