KR19980032744A - 발프로산의 개선된 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 발프로산의 개선된 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 에틸 아세토아세테이트와 프로필 브로마이드를 디알킬화하는 반응 및 생성된 디알킬에스테르 화합물을 상전이촉매와 하이드로알콜성 조건하에서 상응하는 염으로 전환하는 반응을 일단계 반응으로 수행하고, 제조된 염은 pH 1 ~ 3에서 발프로산으로 전환하는 방법으로 구성된 에틸 아세토아세테이트로부터 발프로산을 제조하는 개선된 제조방법에 관한 것이다.

Description

발프로산의 개선된 제조방법
본 발명은 발프로산의 개선된 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 에틸 아세토아세테이트와 프로필 브로마이드를 디알킬화하는 반응 및 생성된 디알킬에스테르 화합물을 상전이촉매와 하이드로알콜성 조건하에서 상응하는 염으로 전환하는 반응을 일단계 반응으로 수행하고, 제조된 염은 pH 1 ~ 3에서 발프로산으로 전환하는 방법으로 구성된 에틸 아세토아세테이트로부터 발프로산을 제조하는 개선된 제조방법에 관한 것이다.
발프로산(Valproic acid; 2-propylpentanoic acid; di-n-propylacetic acid) 및 이의 나트륨염과 마그네슘염은 오랜동안 간질 및 경련 치료용 약물로서 적용되어 왔다.
발프로산을 제조하기 위한 통상의 방법[Labaz's patents GB 1522450, GB 1529786 및 US 4,155,929]에서는 소듐 에톡사이드 존재하에서 프로필 브로마이드를 이용하여 에틸 시안아세테이트를 디알킬화반응시켜 에틸 α,α-디프로필 시안아세테이트를 얻고, 수득한 에틸 α,α-디프로필 시안아세테이트를 염기 분위기하에서 디프로필 아세토니트릴으로 전환한 다음, 이를 알칼리 가수분해하여 피발산을 얻고 있다. 이의 제조 과정을 구체화하면 다음 반응식 1과 같다.
그러나, 상기 종래 제조방법은 다음과 같은 단점이 있다:
(a) 소듐 에톡사이드는 특히 공업적인 대량생산에서 필연적으로 완전한 무수반응을 요구하고 복잡한 공해문제를 야기한다;
(b) 소듐 에톡사이드는 에틸 시안아세테이트의 디알킬화반응중에 완전히 소모된다;
(c) 에틸 α,α-디프로필 시안아세테이트의 탈카복시반응에서는 고온 및 장시간의 반응시간이 요구되는 등의 격력한 반응조건이 필요하다;
(d) 또한, 니트릴 유도체를 발프로산으로 전환하는 반응에서는 고온(약 200℃)및 장시간(6시간 이상)의 반응시간이 요구되는 등의 격력한 가수분해 반응조건이 필요하다.
상기에서 지적한 바와 같이 종래 제조방법은 반응물의 특성, 에너지 소모 그리고 반응을 수행함으로써 본질적으로 발생하게 되는 안정성과 오염문제에 관련된 장치 및 고도기술의 필요하므로 경제적으로 바람직하지 못하다.
본 발명은 상기에서 지적한 바와 같은 종래 제조방법에서 나타나는 문제점을 완전히 극복한 개선된 발프로산의 제조방법을 제공하는데 그 목적이 있다. 특히 본 발명은 소듐 에톡사이드와 같은 알칼리 알콕사이드의 사용을 완전히 배제하는데 그 목적이 있다.
본 발명에 따른 발프로산의 개선된 제조과정은 다음 반응식 2와 같다:
상기 반응식 2에서:
R은 탄소원자수 2 ~ 5의 알콕시기를 나타내고;
R'는 탄소원자수 1 ~ 4의 알킬기를 나타내고;
Q+X-는 상전이촉매를 나타내며, 이때 Q+는 4차 암모늄염 또는 인산염이고, X-는 특정 음이온 바람직하기로는 할로겐 음이온이다.
각 반응 단계별로 보다 상세히 설명하면 다음과 같다:
(a) 다음 화학식 1로 표시되는 베타-케토에스테르와 다음 화학식 2로 표시되는 프로필 할로겐 화합물의 디알킬화반응은 이상계(biphasic system)내에서 수행되며, 이상계는 (i) 염기(바람직하기로는 NaOH)와 상전이촉매 Q+X-(이때, Q+는 4차 암모늄염 또는 인산염이고, X-는 특정 음이온 바람직하기로는 할로겐 음이온)으로 구성된 수용액상, 그리고 (ii) 화학식 1로 표시되는 베타-케토에스테르와 화학식 2로 표시되는 프로필 할로겐 화합물로 구성된 유기상으로 구성된다.
이때 화학식 1 : 화학식 2로 표시되는 화합물의 몰비가 1 : 5 내지 1 : 15, 바람직하기로는 1 : 10이고, 60 ~ 80℃(내부온도)에서 최소한 25시간 반응시킨 후, 과량의 화학식 2로 표시되는 화합물을 제거하면, 유기상(organic phase)으로 존재하는 이상반응(biphasic reaction) 혼합물은 다음 화학식 3으로 표시되는 디알킬-베타-케토에스테르로 전환된다.
이때, R은 탄소원자수 2 ~ 5의 알콕시기를 나타내고; R'는 탄소원자수 1 ~ 4의 알킬기를 나타낸다.
이때, X는 염소, 브롬 또는 요오드를 나타내고, 바람직하기로는 브롬이다.
이때, R은 탄소원자수 2 ~ 5의 알콕시기를 나타내고; R'는 탄소원자수 1 ~ 4의 알킬기를 나타낸다.
(b) 상기 (a)과정에서 얻은 화학식 3으로 표시되는 디알킬에스테르 화합물이 함유된 반응 혼합물은 알칼리(바람직하기로는 NaOH) 존재하에서 70 ~ 90℃(바람직하기로는 80℃) 온도에서 최소한 20시간 반응시켜 다음 화학식 4로 표시되는 염이 포함된 수용액상을 얻는다.
(c) 상기 (b)과정에서 얻은 화학식 4로 표시되는 염이 함유된 수용액상을 pH 1 ~ 3에서 산성화하여 다음 화학식 5로 표시되는 발프로산을 얻는다.
상기 화학식 1로 표시되는 베타-케토에스테르에 있어서, R은 바람직하기로는 탄소원자수 2 ~ 3의 알콕시기이고, R'는 탄소원자수 1 ~ 2의 알킬기인 경우이다. 보다 바람직하기로는 화학식 1로 표시되는 에스테르 화합물이 아세토아세트산 에틸 에스테르인 경우이다.
상기 화학식 2로 표시되는 프로필 할로겐 화합물에 있어서, 바람직하기로는 프로필 브로마이드인 경우이다.
상전이촉매(Q+X-)에 있어서, 바람직하기로는 Q+가 4차 암모늄염 또는 인산염이고, X-는 유기합성 분야에 종사하는 통상의 당업자에게 알려져 있는 특정 음이온이다. 예를들면, 상전이촉매(Q+X-)는 테트라부틸암모늄 브로마이드, 테트라부틸암모늄 바이설페이트, 벤질트리에틸암모늄 클로라이드, 벤질트리부틸암모늄 브로마이드, 테트라부틸포스포늄 브로마이드 및 벤질트리페닐포스포늄 클로라이드이다. 보다 바람직하기로는 상전이촉매(Q+X-)는 테트라부틸암모늄 브로마이드(TBABr)이다.
상기 (b)과정이 완료되면, 촉매는 재사용하는 것이 경제적으로 바람직하다. 반응물로부터 촉매를 회수하기 위해서는 유기용매 바람직하기로는 할로겐함유 용매 예를들면, 디클로로에탄, 클로로포름 또는 메틸렌 클로라이드를 사용하여 추출하고; 유기상을 농축하여 얻은 잔사는 유기용매 예를들면, 톨루엔 또는 에틸 아세테이트를 이용하여 침전시키고, 촉매 침전물을 여과하므로써 완벽하게 회수한다.
이와 같은 본 발명을 다음의 실시예에 의거하여 상세하게 설명하겠는 바, 본 발명이 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 : 아세토아세트산 에틸 에스테르로부터 발프로산의 제조
H2O(30 ㎖)중에 NaOH(8g, 0.2 mol)가 함유되어 있는 수용액에 테트라부틸암모늄 브로마이드(TBABr; 19.33g, 0.06 mol)를 첨가하고 약 80℃ 온도에서 가열하여 완전히 녹였다. 60℃로 냉각한 다음, 프로필 브로마이드(61.5g, 0.5 mol)와 에틸 아세토아세테이트(6.5g, 0.05 mol)를 한꺼번에 첨가하였다. 이상계(biphasic system) 반응물은 71℃(내부온도)에서 39시간동안 격렬하게 반응시켰다.
반응 혼합물에 프로필 브로마이드(30.7g, 0.249 mol)와 H2O(5 ㎖)중에 NaOH(2.28g, 0.057 mol)가 함유되어 있는 수용액을 첨가하고 상기와 동일한 반응조건하에서 계속해서 6시간 반응시켰다. 과량의 프로필 브로마이드는 증류하여 제거하였다. 그 결과 유기상중에 에틸-2,2-디프로필 아세토아세테이트가 포함되어 있는 이상(biphase) 반응혼합물을 얻었으며, 이는 다음 반응에 그대로 사용하였다.
에틸-2,2-디프로필 아세토아세테이트가 포함되어 있는 상기 혼합물에 H2O(10 ㎖)중에 NaOH(8g, 0.2 mol)가 함유되어 있는 수용액을 첨가한 후, 약 80℃(내부온도)에서 20시간 반응시켰다. 반응후 혼합물은 물로 희석하였고, 촉매는 CH2Cl2로 추출하여 회수하였다. 유기상을 분리해낸 다음, 수용액상은 33% HCl을 사용하여 pH 1에서 산성화하고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 그리고나서 무수 Na2SO4로 탈수하고 농축 건조하여 발프로산 3.1g을 얻었다.
또한, 유기상은 물로 3회 세척한 다음, 수층을 모아서 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상은 탈수하고 농축 건조하여 발프로산 0.9g을 얻었다.
촉매를 회수하기 위하여, 유기층(CH2Cl2)을 농축하고 에틸 아세테이트로 희석하여 흰색의 촉매 침전물을 침전시키고 이를 여과하여 회수하였다.
· G.C. 조건: (마지막 생성물) Rt=13.78
· G.C.: (칼럼 : nucol 0.53㎜×30m, 프로그램 온도(program temp.) 50℃ 3분동안 50℃/분으로 170℃까지 승온, 170℃에서 20분, 주입온도(inject temp.) 190℃, 검출온도(detector temp.) 190℃, 운반기체(carrier gas): 헬륨)
1H-NMR(CDCl3) : δ0.8(6H, t, -CH2CH2 CH 3), 1.25(4H, m, -CH2 CH 2CH3), 1.5(4H, m, -CH 2CH2CH3), 2.25(1H, m, -CH(CH2CH2CH3)2), 10.9(1H, s.b., -COOH)
·내부 표준에 대한 기체 크로마토그래피 역가(Gas chromatographic titre against inner standard) : 98%
본 발명에 따른 제조방법이 종래 제조방법에 비교하여 진보성이 있고 실용성 및 경제성이 우수함은 유기합성 분야에 종사하는 통상의 당업자라면 쉽게 알 수 있다.
상기 화학식 3으로 표시되는 디알킬-베타-케토에스테르를 화학식 4로 표시되는 염으로 전환하는 반응 즉, 클라이센 역전환 반응(Claisen's inverse reaction)은 통상의 방법 예를들면 소듐 메톡사이드 또는 에톡사이드 그리고 메탄올 또는 에탄올의 존재하에서는 반응이 수행되지 않는다. 그러나, 본 발명에 따라 알칼리 알콕사이드와는 전혀 상이한 염기(예를들면 NaOH) 및 상전이촉매(예를들면, TBABr) 존재하에서는 완전한 전환반응이 수행된다. 특히 알칼리 알콕사이드와 같은 반응물질의 제거에 따른 본 발명의 주목할만한 우수성은 이미 상기에서 지적한 바 있다.
본 발명에 따른 클라이센 역전환 반응(Claisen's inverse reaction)은 화학식 3으로 표시되는 화합물의 가수분해 반응에 적합하기 때문에 이러한 역전환 반응과 가수분해 반응은 실제로 일단계 반응으로 수행된다.
특히, 본 발명에 따른 제조방법에서는 반응 중간체의 분리 과정없이 연속적으로 수행할 수도 있으며, 또한 본 발명에 포함되는 영역내에서 제조공정상의 다양한 변화도 가능하다.

Claims (6)

  1. (a) 다음 화학식 1로 표시되는 베타-케토에스테르와 다음 화학식 2로 표시되는 프로필 할로겐 화합물을 1 : 5 내지 1 : 15 몰비 바람직하기로는 1 : 10 몰비로 사용하고 60 ~ 80℃(내부온도)에서 최소한 25시간동안 이상계(biphasic system) 반응시킨 후, 과량의 화학식 2로 표시되는 화합물을 제거하여, 유기상(organic phase)으로 존재하는 이상반응(biphasic reaction) 혼합물을 다음 화학식 3으로 표시되는 디알킬-베타-케토에스테르로 전환하는 과정으로서, 이때 이상계(biphasic system)는 (i) 염기(바람직하기로는 NaOH)와 상전이촉매 Q+X-(이때, Q+는 4차 암모늄염 또는 인산염이고, X-는 특정 음이온 바람직하기로는 할로겐 음이온)으로 구성된 수용액상, 그리고 (ii) 화학식 1로 표시되는 베타-케토에스테르와 화학식 2로 표시되는 프로필 할로겐 화합물로 구성된 유기상으로 구성되고;
    (b) 상기 (a)과정에서 얻은 화학식 3으로 표시되는 디알킬에스테르 화합물이 함유된 반응 혼합물은 알칼리(바람직하기로는 NaOH) 존재하에서 70 ~ 90℃(바람직하기로는 80℃)온도에서 최소한 20시간 반응시켜 다음 화학식 4로 표시되는 염이 포함된 수용액상을 얻는 과정;
    (c) 상기 (b)과정에서 얻은 화학식 4로 표시되는 염이 함유된 수용액상을 pH 1 ~ 3에서 산성화하여 다음 화학식 5로 표시되는 발프로산을 제조하는 과정으로 구성된 것을 특징으로 하는 발프로산의 개선된 제조방법.
    화학식 1
    화학식 2
    화학식 3
    화학식 4
    화학식 5
    상기 화학식들에서: R은 탄소원자수 2 ~ 5의 알콕시기를 나타내고; R'는 탄소원자수 1 ~ 4의 알킬기를 나타내며, X는 염소, 브롬 또는 요오드(바람직하기로는 브롬)를 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 에스테르 화합물은 R가 탄소원자수 2 ~ 3의 알콕시기이고, R'는 탄소원자수 1 ~ 2의 알킬기인 것을 특징으로 하는 발프로산의 개선된 제조방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 에스테르 화합물은 아세토아세트산 에틸 에스테르인 것을 특징으로 하는 발프로산의 개선된 제조방법.
  4. 제 1 항, 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 상기 화학식 2로 표시되는 프로필 할로겐 화합물은 프로필 브로마이드인 것을 특징으로 하는 발프로산의 개선된 제조방법.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중에서 선택된 어느 한 항에 있어서, 상기 상전이촉매(Q+X-)는 테트라부틸암모늄 브로마이드, 테트라부틸암모늄 바이설페이트, 벤질트리에틸암모늄 클로라이드, 벤질트리부틸암모늄 브로마이드, 테트라부틸포스포늄 브로마이드 및 벤질트리페닐포스포늄 클로라이드 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 발프로산의 개선된 제조방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 상전이촉매(Q+X-)는 테트라부틸암모늄 브로마이드(TBABr)인 것을 특징으로 하는 발프로산의 개선된 제조방법.
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