JP4881524B2 - メチレンビスホスホン酸および塩の調製方法 - Google Patents
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Description
本発明は、式I
【0002】
【化4】
【0003】
[式中、X1およびX2は、独立して水素またはハロゲンである]のメチレンビスホスホン酸の塩、特にアミン塩およびナトリウム塩を調製するための改良された方法に関する。本発明はまた、式Iのメチレンビスホスホン酸の塩に関する。これらの塩は、欧州特許EP0683789に記載されている化合物の調製に有用である。
【0004】
これまでに知られているビスホスホン酸の調製方法は、ハロゲン酸などの強酸を用いた、対応するテトラエステルの加水分解を包含していた。したがって、例えば、イソプロピルテトラエステルを濃塩酸と共に数時間煮沸していた。出版物のHouben−Weyl,Methoden der Organischen Chemie,XII,1,352−356には、高圧下、130〜145℃で半濃塩酸を用いたテトラエステルの加水分解が記載されている。これらの方法の欠点は、生成物中に不純物があり、副生成物および過剰の酸を除去するために非常に多くの精製工程を必要とする点である。
【0005】
欧州特許EP0200980には、テトラエステルを水で加水分解することによるメチレンビスホスホン酸の調製方法であって、反応混合物の還流温度で煮沸することによる方法が記載されている。腐食性不純物の問題はほとんど解決されたが、反応時間が非常に長く、16時間にも及び、商業生産には不利である。
【0006】
WO91/03480に開示されているテトラエステルの加水分解は、1.0〜5重量%の塩酸を用いて実施されている。溶液を脱色するために、活性炭が必要である。
【0007】
英国特許GB1026366には、ビスホスホン酸ジクロロメチレンのテトライソプロピルエステルを濃塩酸と還流することによる、ジクロロメチレンビスホスホン酸の四ナトリウム塩の調製が記載されている。酸性溶液を濃縮し、イソプロパノールと2回共沸させている。酸を水酸化ナトリウムで中和し、四ナトリウム塩を生成させている。
【0008】
ここで、メチレンビスホスホン酸の置換または非置換エステルを15〜20重量%の塩酸で加水分解した後、n−ブタノールを用いて水を共沸除去することにより、順次形成させた酸から形成させた塩は、高収率で容易に単離することができ、不純物が非常に少ないことがわかった。
【0009】
本発明の第1の観点に従い、一般式I
【0010】
【化5】
【0011】
[式中、X1およびX2は、独立して水素またはハロゲンである]の置換または非置換メチレンビスホスホン酸の塩を調製するための方法を提供し、該方法は、塩酸を用いて、式IIの対応するエステル
【0012】
【化6】
【0013】
[式中、X1およびX2は先に定義したとおりであり、RはC1-4の直鎖状または分枝状アルキル基である]を加水分解し、塩基との反応により該酸を塩に転化することを含み、塩酸の濃度が15重量%〜20重量%であることと、得られた酸からn−ブタノールを用いて水を共沸的に除去した後、アミンまたは塩基を添加することとを特徴とする。
【0014】
好ましくは、X1およびX2は、共にフッ素、塩素または臭素である。
もっとも好ましくは、X1およびX2は共に塩素である。
式IIのテトラエステルは、好ましくは、ビスホスホン酸ジクロロメチレンのテトライソプロピルエステルなどのイソプロピルエステルである。
【0015】
加水分解の酸生成物を、C1-6で直鎖状または分枝状の第一級、第二級もしくは第三級アルキルアミン、アラルキルアミン、塩基性N−含有複素環、アルカリ金属水酸化物、あるいはアルカリ土類金属水酸化物などの、有機または無機塩基と反応させてもよい。
【0016】
好ましい塩基は、C1-4で直鎖状または分枝状の第一級、第二級もしくは第三級アルキルアミン、アラルキルアミン、塩基性N−含有複素環、あるいはアルカリ金属水酸化物である。
【0017】
適切な塩基は、トリエチルアミン、トリ−n−プロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリ−n−ブチルアミン、ピリジン、トリベンジルアミンおよび水酸化ナトリウムを含んでなる群より選択することができる。
【0018】
塩酸の使用容量は3〜5容量であり、該酸を用いた加水分解は、好ましくは約80℃〜約90℃の温度で実施する。n−ブタノールを加えた後、適切に減圧を適用する。
【0019】
したがって、本発明に従う好ましい方法では、ビスホスホン酸ジクロロメチレンのテトライソプロピルエステルなどのメチレンビスホスホン酸のエステルを、約15%〜約20%の塩酸、好ましくは約18%の塩酸に溶解する。得られた溶液を、約80℃〜約90℃、好ましくは約85℃の温度に加熱した15%〜18%の塩酸の撹拌溶液に、滴下して加える。酸の総使用容量は、約3〜約5容量の範囲にあり、好ましくは約4容量である。その後、溶液を高温で約1〜約3時間、好ましくは約2時間にわたり、窒素流下で撹拌する一方、留出物を捕集する。この時間の後、溶液を加熱して留出物の定常流を得る。高温の反応混合物にさらに水を加えた後、蒸留によりさらに溶媒を除去する。
【0020】
次に、反応混合物を冷却し、続いてn−ブタノールを添加する。その後、容器に減圧および加熱を適用する。n−ブタノールを定期的に加えつつ、留出物を除去する。その後、ジクロロメチレンビスホスホン酸のn−ブタノール溶液が得られる。その後、所望の場合は、溶液をn−ブタノールおよび他のアルコールで希釈してもよい。この溶液にアミンまたは塩基を加え、反応混合物を撹拌する。モノ(トリ−n−ブチルアミン)塩の結晶化は通常30分以内に開始するが、他の多くのものは、これより速く沈殿する。その後、懸濁液を濾過し、固体をn−ブタノールで洗浄する。湿潤固体を減圧乾燥すると、ジクロロメチレンビスホスホン酸の塩が高収率で得られる。
【0021】
定義された範囲内の濃度の塩酸を本発明の方法に使用すると、加水分解を2時間以内に終了することができ、有利である。反応を追跡するための分析法は必要なく、精製(例えば木炭を用いて)は必要ない。
【0022】
n−ブタノールを用いて水を共沸除去すると、イソプロパノールの場合に比べ、非常に多くの水が除去される。少量の水が塩の結晶化に著しい影響を及ぼしうるので、これも、より高い収率で最終生成物を生成するのに有利である。
【0023】
減圧を使用すると、水/n−ブタノール混合物の共沸点が低下する。また、水の除去量が増加し、これにより処理時間が短縮する。したがって、減圧を使用すると水の除去が加速され、温度制御により不純物の形成が限定される。
【0024】
本発明の第2の観点に従い、式Iの置換または非置換メチレンビスホスホン酸の塩を提供し、ここで、X1およびX2は、独立して水素またはハロゲンである。好ましくは、X1およびX2は、共に水素、フッ素、塩素または臭素であり、もっとも好ましくは、X1およびX2は共に塩素である。あるいは、X1およびX2の一方が水素で、一方が塩素である。
【0025】
塩は、C1-6で直鎖状または分枝状の第一級、第二級もしくは第三級アルキルアミン塩、アラルキルアミン塩、塩基性N−含有複素環塩、アルカリ金属塩、あるいはアルカリ土類金属塩であることができる。
【0026】
好ましくは、塩は、C1-4で直鎖状または分枝状の第一級、第二級もしくは第三級アルキルアミン塩、アラルキルアミン塩、塩基性N−含有複素環塩、あるいはナトリウムまたはカリウム塩などのアルカリ金属塩である。
【0027】
もっとも好ましくは、塩は、トリエチルアミン、トリ−n−プロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリ−n−ブチルアミン、ピリジン、トリベンジルアミンまたはナトリウムの塩である。ナトリウム塩は、二、三または四ナトリウム塩であってもよい。
【0028】
本発明の方法を、以下の非限定的な実施例を参照することにより、より詳細に記載する。
実施例1
ジクロロメチレンビスホスホン酸、モノ(トリ−n−ブチルアミン)塩の調製
ビスホスホン酸ジクロロメチレンのテトライソプロピルエステル(10g、0.024モル)を、18%塩酸(30ml)に溶解した。得られた溶液を、18%塩酸の加熱(85℃)した撹拌溶液(10ml)に滴下して加えた。その後、溶液を、窒素流下、85℃で2時間撹拌しつつ、留出物(塩化イソプロピル)を捕集した。この時間の後、温度を上昇させ、最小容量(本実験では15ml)に達するまで酸を留去した。容量を可能な限り少なく保ちつつ、水の注入および除去(put and take with water)を行った(13×3mlずつ)。次に、反応混合物を冷却し、続いてn−ブタノール(20ml)を加えた。容器に減圧を適用し、温度を100℃未満に保ちつつ昇温して水/n−ブタノールを除去した。最小容量に達するまで、溶媒を再び除去した。n−ブタノール(20ml)をさらに2回加えて、これを繰り返した。その後、溶液をn−ブタノールで希釈すると、生成物が総容量41mlで得られた。この溶液にエタノール(9ml)を加えると、15%エタノール/n−ブタノール中の濃度が6ml/gである生成物が得られた。次に、反応混合物をトリ−n−ブチルアミン(1.0当量)で処理した。反応混合物を一晩撹拌した。その後、懸濁液を濾過し、固体をn−ブタノール(3ml)で洗浄した。湿潤固体を80℃で一晩減圧乾燥すると、ジクロロメチレンビスホスホン酸、モノ(トリ−n−ブチルアミン)塩が白色固体として非常に高い収率で得られた(9.27g、89%)。
【0029】
【化7】
【0030】
実施例2
ジクロロメチレンビスホスホン酸、モノピリジン塩の調製
実施例1のとおりに調製したジクロロメチレンビスホスホン酸のn−ブタノール溶液15.3mlに、工業用変性アルコール(IMS)(2.7ml)を加え、溶液を5分間撹拌した後、ピリジン(0.59ml、1.0当量)を加えると、すぐに沈殿が生じた。得られたスラリーを一晩撹拌した。固体を濾過により取り出し、少量のn−ブタノールで洗浄した。湿潤固体(2.27g)を80℃で一晩減圧乾燥した。これにより、モノピリジン塩が得られた(2.07g、88%)。
【0031】
【化8】
【0032】
実施例3
ジクロロメチレンビスホスホン酸、モノ(トリエチルアミン)塩の調製
実施例1のとおりに調製したジクロロメチレンビスホスホン酸のn−ブタノール溶液15.3mlに、n−ブタノール(2.7ml)を加え、溶液を5分間撹拌した後、トリエチルアミン(1.01ml、1.0当量)を加えると、すぐに沈殿が生じた。得られたスラリーを一晩撹拌した。固体を濾過により取り出し、少量のn−ブタノールで洗浄した。湿潤固体(2.38g)を80℃で一晩減圧乾燥した。これにより、モノ(トリエチルアミン)塩が得られた(2.28g、91%)。
【0033】
【化9】
【0034】
実施例4
ジクロロメチレンビスホスホン酸、モノ(ジイソプロピルエチルアミン)塩の調製
実施例1のとおりに調製したジクロロメチレンビスホスホン酸のn−ブタノール溶液15.3mlに、IMS(2.7ml)を加え、溶液を5分間撹拌した後、ジイソプロピルエチルアミン(1.27ml、1.0当量)を加えると、すぐに沈殿が生じた。得られたスラリーを一晩撹拌した。固体を濾過により取り出し、少量のn−ブタノールで洗浄した。湿潤固体(2.59g)を80℃で一晩減圧乾燥した。これにより、モノ(ジイソプロピルエチルアミン)塩が得られた(2.47g、91%)。
【0035】
【化10】
【0036】
実施例5
ジクロロメチレンビスホスホン酸、モノ(トリベンジルアミン)塩の調製
実施例1のとおりに調製したジクロロメチレンビスホスホン酸のn−ブタノール溶液15.3mlに、n−ブタノール(2.7ml)を加え、溶液を5分間撹拌した後、トリベンジルアミン(2.09g、1.0当量)を加えた。得られたスラリーを一晩撹拌した。固体を濾過により取り出し、少量のn−ブタノールで洗浄した。湿潤固体(4.35g)を80℃で一晩減圧乾燥した。これにより、モノ(トリベンジルアミン)塩が得られた(3.54g、92%)。
【0037】
【化11】
【0038】
実施例6
ジクロロメチレンビスホスホン酸、モノ(トリ−n−プロピルアミン)塩の調製
実施例1のとおりに調製したジクロロメチレンビスホスホン酸のn−ブタノール溶液15.3mlに、n−ブタノール(2.7ml)を加え、溶液を5分間撹拌した後、トリ−n−プロピルアミン(1.38ml、1.0当量)を加えると、すぐに沈殿が生じた。得られたスラリーを一晩撹拌した。固体を濾過により取り出し、少量のn−ブタノールで洗浄した。湿潤固体(3.28g)を80℃で一晩減圧乾燥した。これにより、モノ(トリ−n−プロピルアミン)塩が得られた(2.50g、89%)。
【0039】
【化12】
【0040】
実施例7
ジクロロメチレンビスホスホン酸、二ナトリウム塩の調製
実施例1のとおりに調製したジクロロメチレンビスホスホン酸のn−ブタノール溶液15.3mlに、水(1ml)中の水酸化ナトリウム(0.58g、2当量)溶液を加えると、すぐに沈殿が生じた。得られたスラリーを一晩撹拌した。固体を濾過により取り出し、少量のn−ブタノールで洗浄した。湿潤固体(2.94g)を80℃で一晩減圧乾燥した。これにより、二ナトリウム塩が得られた(1.82g、87%)。
【0041】
【化13】
Claims (11)
- X1およびX2が、共にフッ素、塩素または臭素である、請求項1に記載の方法。
- X1およびX2が共に塩素である、請求項2に記載の方法。
- 式IIのテトラエステルがテトライソプロピルエステルである、請求項1〜3に記載の方法。
- 式IIの化合物が、ビスホスホン酸ジクロロメチレンのテトライソプロピルエステルである、請求項1に記載の方法。
- 加水分解の酸生成物を、C1-6で直鎖状または分枝状の第一級、第二級もしくは第三級アルキルアミン、アラルキルアミン、塩基性N−含有複素環、アルカリ金属水酸化物、およびアルカリ土類金属水酸化物から選択される塩基と反応させる、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 塩基を、C1-4で直鎖状または分枝状の第一級、第二級もしくは第三級アルキルアミン、アラルキルアミン、塩基性N−含有複素環あるいはアルカリ金属水酸化物を含んでなる群より選択する、請求項6に記載の方法。
- 塩基を、トリエチルアミン、トリ−n−プロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリ−n−ブチルアミン、ピリジン、トリベンジルアミンおよび水酸化ナトリウムを含んでなる群より選択する、請求項7に記載の方法。
- 塩酸の使用容量が3〜5容量である、請求項8に記載の方法。
- 加水分解を80℃〜90℃で実施する、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- n−ブタノールを加えた後、減圧を適用する、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
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