NO331532B1 - Fremgangsmate for fremstilling av salter av metylenbisfosfonsyre - Google Patents
Fremgangsmate for fremstilling av salter av metylenbisfosfonsyre Download PDFInfo
- Publication number
- NO331532B1 NO331532B1 NO20021269A NO20021269A NO331532B1 NO 331532 B1 NO331532 B1 NO 331532B1 NO 20021269 A NO20021269 A NO 20021269A NO 20021269 A NO20021269 A NO 20021269A NO 331532 B1 NO331532 B1 NO 331532B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- acid
- butanol
- salt
- base
- hydrochloric acid
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- MBKDYNNUVRNNRF-UHFFFAOYSA-N medronic acid Chemical class OP(O)(=O)CP(O)(O)=O MBKDYNNUVRNNRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 64
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 11
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- MXHTZQSKTCCMFG-UHFFFAOYSA-N n,n-dibenzyl-1-phenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 MXHTZQSKTCCMFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000003973 alkyl amines Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000003974 aralkylamines Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-L clondronate(2-) Chemical compound OP([O-])(=O)C(Cl)(Cl)P(O)([O-])=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- -1 amine salts Chemical class 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 6
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- OMTPMIYCEZYHFY-UHFFFAOYSA-N 2-[[dichloro-di(propan-2-yloxy)phosphorylmethyl]-propan-2-yloxyphosphoryl]oxypropane Chemical compound CC(C)OP(=O)(OC(C)C)C(Cl)(Cl)P(=O)(OC(C)C)OC(C)C OMTPMIYCEZYHFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- KTUQUZJOVNIKNZ-UHFFFAOYSA-N butan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CCCCO KTUQUZJOVNIKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WQZQCZZFTCOKML-UHFFFAOYSA-N P(OC(Cl)(Cl)OP(O)=O)(O)=O.C(CCC)N(CCCC)CCCC Chemical compound P(OC(Cl)(Cl)OP(O)=O)(O)=O.C(CCC)N(CCCC)CCCC WQZQCZZFTCOKML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 1
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 1
- 239000011928 denatured alcohol Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- ULYZAYCEDJDHCC-UHFFFAOYSA-N isopropyl chloride Chemical compound CC(C)Cl ULYZAYCEDJDHCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3839—Polyphosphonic acids
- C07F9/3856—Polyphosphonic acids containing halogen or nitro(so) substituents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3839—Polyphosphonic acids
- C07F9/3843—Polyphosphonic acids containing no further substituents than -PO3H2 groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Fremstilling av salter av substituerte eller usubstituerte metylenbisfosfonsyrer ved hydrolyse ring av den tilsvarende syreesteren med saltsyre, fjerning av vann fra syren azeotropisk før tilsetning av et amin eller en base for fremstilling av det resulterende saltet i godt utbytte.
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av salter, spesielt aminsalter og natriumsalter av metylenbisfosfonsyrer med formel I
hvor X<1>og X<2>uavhengig er hydrogen eller halogen. Saltene av metylenbisfosfonsyrer av formel I er nyttige i fremstillingen av forbindelsene beskrevet i EP0683789.
Tidligere kjente fremgangsmåter for fremstilling av bisfosfonsyrer involverte hydrolysering av de tilsvarende tetraestrene ved bruk av sterke syrer, slik som halogensyrer. Således har for eksempel isopropyltetraesteren blitt kokt i flere timer med konsentrert saltsyre. Publikasjonen Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, XII, 1, 352-356 beskriver hydrolysen av tetraestere med halvkonsentrert saltsyre under forhøyet trykk og ved 130-145°C. Ulempen med disse fremgangsmåtene er urenhetene i produktene og de tallrike rensetrinnene som er nødvendig for å fjerne biproduktet og overskuddsyre.
EP 0200980 beskriver en fremgangsmåte hvor metylenbisfosfonsyrer ble fremstilt ved hydrolyse av tetraestere med vann, ved koking med tilbakeløpstemperatur av reaksjonsblandingen. Mens problemer med korrosjonsurenheter stor sett ble overvunnet, var reaksjonstiden meget lang, så lang som 16 timer, hvilket er ufordelaktig for kommersiell produksjon.
Hydrolysen av tetraesteren beskrevet i W091/03480 utføres ved bruk av 1,0 til 5 vekt-% saltsyre. Aktivt trekull er nødvendig for å avfarge oppløsningen.
GB 1026366 beskriver fremstillingen av tetranatirumsaltet av diklormetylenbisfosfonsyre ved tilbakeløpskoking av diklormetylenbisfosfonattetraisopropylester med konsentrert saltsyre. Den sure oppløsningen ble konsentrert og azeotropbehandlet to ganger med isopropanol. Nøytralisering av syren med natriumhydroksid ga tetranatriumsaltet. Det har nå blitt funnet at saltet som dannes fra syren som igjen dannes ved hydrolyse av en substituert eller usubstituert ester av metylenbisfosfonsyre med 15 til 20 vekt-% saltsyre, fulgt av azeotrop fjerning av vann ved bruk av n-butanol, lett kan isoleres i godt utbytte og har langt færre urenheter.
Ifølge et aspekt ved oppfinnelsen er det tilveiebrakt en fremgangsmåte for fremstilling av salter av substituerte eller usubstituerte metylenbisfosfonsyrer med generell formel I,
hvor X<1>og X<2>uavhengig er hydrogen eller halogen, der fremgangsmåten innbefatter hydrolyse ved bruk av saltsyre, av den tilsvarende esteren med formel II,
hvor X<1>og X<2>er som definert ovenfor og R er en Cm rettkjedet eller forgrenet alkyl-gruppe, og omdannelse av syren til et salt ved omsetning med en base, og denne fremgangsmåten er kjennetegnet ved at konsentrasjonen av saltsyre er fra 15 til 20 vekt-% og at vann fjernes azeotropisk fra den resulterende syren ved bruk av n-butanol før tilsetningen av et amin eller en base.
X<1>og X<2>er fortrinnsvis begge fluor, klor eller brom.
Mest foretrukket er X<1>ogX<2>begge klor.
Tetraesteren av formel II er fortrinnsvis isopropylesteren slik som diklormetylenbisfosfonattetraisopropylester.
Syreproduktet av hydrolysen kan omsettes med en organisk eller uorganisk base slik som et Ci-e rettkjedet eller forgrenet primært, sekundært eller tertiært alkylamin, aralkylamin, basisk N-holdig heterocykel, alkali- eller jordalkalimetallhydroksider.
De foretrukne basene er Ci.4rettkjedede eller forgrenede og primære, sekundære eller tertiære alkylaminer, aralkylaminer, basisk N-holdig heterocykel, eller alkalimetallhydroksider.
Egnede baser kan velges fra gruppen innbefattende trietylamin, tri-n-propylamin, di-isopropylamin, tri-n-butylamin, pyridin, tribenzylamin og natriumhydroksid.
Volumet av saltsyre som benyttes er fra 3 til 5 volumdeler og hydrolysen som benytter syren utføres fortrinnsvis ved en temperatur på 80 til 90°C. Etter tilsetningen av n-butanol blir et vakuum hensiktsmessig påført.
I en foretrukket fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen blir således en ester av metylenbisfosfonsyre, slik som diklormetylenbisfosfonattetraisopropylester, oppløst i fra 15 til 20% saltsyre, fortrinnsvis ca. 18% saltsyre. Den resulterende oppløsningen tilsettes dråpevis til en omrørt oppløsning av 15% til 18% saltsyre som har blitt oppvarmet til en temperatur fra 80 til 90°C, fortrinnsvis ca. 85°C. Totalvolumet av syre som benyttes er i området fra 3 til 5 volumdeler, fortrinnsvis ca. 4 volumdeler. Oppløsningen blir deretter omrørt ved den forhøyede temperaturen i fra 1 til 3 timer, fortrinnsvis ca. 2 timer, under en strøm av nitrogen, mens destillatet oppsamles. Etter denne tiden oppvarmes oppløsningen for å få en stabil destillatstrøm. Videre tilsettes vann til den varme reaksjonsblandingen og deretter fjernes ytterligere oppløsningsmiddel ved destillasjon.
Reaksjonsblandingen avkjøles deretter før tilsetningen av n-butanol. Vakuum og varme tilføres deretter til beholderen. Destillat fjernes mens n-butanol tilsettes periodisk. En n-butanoloppløsning av diklormetylenbisfosfonsyren blir deretter oppnådd. Oppløsningen kan da fortynnes med n-butanol og en annen alkohol dersom dette er ønskelig. Til denne oppløsningen tilsettes aminet eller basen og reaksjonsblandingen omrøres. For mono-(tri-n-butylamin)saltet begynner krystallisering typisk innen 30 minutter, mens mange andre utfelles ytterligere. Suspensjonen blir deretter filtrert og det faste stoffet vasket med n-butanol. Det fuktige faste stoffet tørkes i vakuum til oppnåelse av diklormetylen-bisfosfonsyresaltet i høyt utbytte.
Bruk av saltsyre innenfor det definerte konsentrasjonsområdet i foreliggende fremgangsmåte har den fordel at hydrolysen kan fullføres innenfor 2 timer. Ingen analytisk metode er nødvendig for å følge reaksjonen og ingen rensing, med for eksempel trekull, er nødvendig.
Den azeotrope fjerningen av vann ved bruk av n-butanol resulterer i en fjerning av vann som er langt overlegen i forhold til den med isopropanol. Det har også den fordel at sluttproduktet dannes i bedre utbytter siden små mengder vann kan ha en signifikant effekt på krystallisasjonen av saltet.
Bruken av vakuum nedsetter det azeotrope kokepunktet for vann/n-butanolblandinger. Mengden av vann som fjernes blir også øket hvilket reduserer prosesseirngstid. Bruken av vakuum gjør også fjerningen av vann hurtigere og temperaturreguleringen begrenser dannelsen av urenheter.
Ved fremgangsmåten Ifølge oppfinnelsen tilveiebringes et salt av en substituert eller usubstituert metylenbisfosfonsyre med formel I hvor X<1>og X<2>uavhengig er hydrogen eller halogen. X<1>og X<2>er fortrinnsvis begge hydrogen, fluor, klor eller brom, mest foretrukket erX1 og X<2>begge klor. Alternativt er en av X<1>og X<2>hydrogen og en er klor.
Saltet kan være et Ci-6rettkjedet eller forgrenet primært, sekundært eller tertiært alkylaminsalt, et aralkylaminsalt, et basisk N-holdig heterocykelsalt, et alkali- eller jord-alkalimetallsalt.
Saltet er fortrinnsvis et Cm rettkjedet eller forgrenet primært, sekundært eller tertiært alkylaminsalt, et aralkylaminsalt, et basisk N-holdig heterocykelsalt eller et alkali-metallsalt slik som natrium- eller kaliumsalt.
Mest foretrukket er saltet et trietylamin-, tri-n-propylamin-, diisopropyletylamin-, tri-n-butylamin-, pyridin-, tribenzylamin- eller natriumsalt. Natriumsaltet kan være di-, tri-eller tetranatirumsaltet.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen vil bli beskrevet mer detaljert under henvisning til følgende ikke-begrensende eksempler.
Eksempel 1
Fremstilling av diklormetylenbisfosfonsyre, mono(tri-n-butylamin)salt Diklormetylenbisfosfonattetraisopropylester (10 g, 0,024 mol) ble oppløst i 18% saltsyre (30 ml). Den resulterende oppløsningen ble tilsatt dråpevis til en omrørt oppvarmet (85°C) oppløsning av 18% saltsyre (10 ml). Oppløsningen ble deretter omrørt ved 85°C i 2 timer under en strøm av nitrogen mens destillatet (isopropylklorid) ble oppsamlet. Etter denne tiden ble temperaturen hevet og syren avdestillert inntil minimumvolumet ble oppnådd (15 ml for dette forsøket). Justering med vann ble foretatt ved å holde volumet så lavt som mulig (13 x 3 ml porsjon). Reaksjonsblandingen ble deretter av-kjølt før tilsetning av n-butnol (20 ml). Vakuum ble påført beholderen og temperaturen hevet for å fjerne vann/n-butanol, idet temperaturen ble holdt under 100°C. Oppløs-ningsmiddel ble på nytt fjernet inntil minimumvolumet var nådd. Dette ble gjentatt ved tilsetning av to ytterligere porsjoner n-butanol (20 ml). Oppløsningen ble deretter for-tynnet med n-butanol til oppnåelse av produktet i et totalvolum på 41 ml. Denne oppløs-ningen ble tilsatt etanol (9 ml) til oppnåelse av produktet ved en konsentrasjon på 6 ml/g i 15% etanol/n-butanol. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet med tri-n-butylamin (1,0 ekviv.). Reaksjonsblandingen ble omrørt natten over. Suspensjonen ble deretter filtrert og det faste stoffet vasket med n-butanol (3 ml). Det fuktige faste stoffet ble tørket i vakuum ved 80°C natten over hvilket ga diklormetylenbisfosfonsyre, mono(tri-n-butylamin)salt som et hvitt faststoff i utmerket utbytte (9,27 g, 89%).
Eksempel 2
Fremstilling av diklormetylenbisfosfonsyre, monopyridinsalt
Til 15,3 ml av en n-butanoloppløsning av diklormetylenbisfosfonsyre fremstilt som angitt i eksempel 1, ble det tilsatt industriell metylert sprit (IMS) (2,7 ml) og oppløs-ningen ble omrørt i 5 minutter før tilsetningen av pyridin (0,59 ml, 1,0 ekviv.) hvilket forårsaket umiddelbar utfelling. Den resulterende oppslemmingen ble omrørt natten over. Det faste stoffet ble frafiltrert og vasket med en liten mengde n-butanol. Det fuktige faste stoffet (2,27 g) ble tørket i vakuum natten over ved 80°C. Dette ga mono-pyridinsaltet (2,07 g, 88%).
Eksempel 3
Fremstilling av diklormetylenbisfosfonsyre, mono(trietylamin)salt Til 15,3 ml av en n-butanoloppløsning av diklormetylenbisfosfonsyre fremstilt som angitt i eksempel 1, ble det tilsatt n-butanol (2,7 ml) og oppløsningen ble omrørt i 5 minutter før tilsetningen av trietylamin (1,01 ml, 1,0 ekviv.) hvilket forårsaket umiddelbar utfelling. Den resulterende oppslemmingen ble omrørt natten over. Det faste stoffet ble frafiltrert og vasket med en liten mengde n-butanol. Det fuktige faste stoffet (2,38 g) ble tørket i vakuum natten over ved 80°C. Dette ga mono(trietylamin)saltet (2,28 g, 91%).
Eksempel 4
Fremstilling av diklormetylenbisfosfonsyre, mono(diisopropyletylamin)salt
Til 15,3 ml av en n-butanoloppløsning av diklormetylenbisfosfonsyre fremstilt som angitt i eksempel 1 ble det tilsatt IMS (2,7 ml) og oppløsningen ble omrørt i 5 minutter før tilsetningen av diisopropyletylamin (1,27 ml, 1,0 ekviv.) hvilket forårsaket umiddelbar utfelling. Den resulterende oppslemmingen ble omrørt natten over. Det faste stoffet ble frafiltrert og vasket med en liten mengde n-butanol. Det fuktige faste stoffet (2,59 g) ble tørket i vakuum natten over ved 80°C. Dette ga mono(diisopropyletylamin)saltet (2,47 g, 91%).
Eksempel 5
Fremstilling av diklormetylenbisfosfonsyre, mono(tribenzyIamin)saIt
Til 15,3 ml av en n-butanoloppløsning av diklormetylenbisfosfonsyre fremstilt som angitt i eksempel 1 ble det tilsatt n-butanol (2,7 ml) og oppløsningen ble omrørt i 5 minutter før tilsetningen av tribenzylamin (2,09 g, 1,0 ekviv.). Den resulterende oppslemmingen ble omrørt natten over. Det faste stoffet ble frafiltrert og vasket med en liten mengde n-butanol. Det fuktige faste stoffet (4,35 g) ble tørket i vakuum natten over ved 80°C. Dette ga mono(tribenzylamin)saltet (3,54 g, 92%).
Eksempel 6
Fremstilling av diklormetylenbisfosfonsyre, mono(tri-n-propylamin)salt
Til 15,3 ml av en n-butanoloppløsning av diklormetylenbisfosfonsyre fremstilt som i eksempel 1 ble det tilsatt n-butanol (2,7 ml) og oppløsningen ble omrørt i 5 minutter før tilsetningen av tri-n-propylamin (1,38 ml, 1,0 ekviv.) hvilket forårsaket umiddelbar utfelling. Den resulterende oppslemmingen ble omrørt natten over. Det faste stoffet ble frafiltrert og vasket med en liten mengde n-butanol. Det fuktige faste stoffet (3,28 g) ble tørket i vakuum natten over ved 80°C. Dette ga mono(tri-n-propylamin)saltet (2,50 g, 89%).
Eksempel 7
Fremstilling av diklormetylenbisfosfonsyre, dinatriumsalt
Til 15,3 ml av en n-butanoloppløsning av diklormetylenbisfosfonsyre fremstilt som i eksempel 1 ble det tilsatt en oppløsning av natriumhydroksid (0,58 g, 2 ekviv.) i vann (1 ml) hvilket forårsaket umiddelbar utfelling. Den resulterende oppslemmingen ble om-rørt natten over. Det faste stoffet ble frafiltrert og vasket med en liten mengde n-butanol. Det fuktige faste stoffet (2,94 g) ble tørket i vakuum natten over ved 80°C. Dette ga di-natriumsaltet (1,82 g, 87%).
Claims (11)
1.
Fremgangsmåte for fremstilling av salter av en substituert eller usubstituert metylenbisfosfonsyre med generell formel I,
hvor X<1>og X<2>uavhengig er hydrogen eller halogen, der fremgangsmåten innbefatter hydrolyse ved bruk av saltsyre, av den tilsvarende ester med formel II,
hvor X<1>og X<2>er som definert ovenfor og R er en Cm rettkjedet eller forgrenet alkyl-gruppe, og omdannelse av syren til et salt ved omsetning med en base,karakterisert vedat konsentrasjonen av saltsyre er fra 15 til 20 vekt-% og at vann fjernes azeotropt fra den resulterende syren ved bruk av n-butanol før tilsetningen av et amin eller en base.
2.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedatX<1>og X<2>begge er fluor, klor eller brom.
3.
Fremgangsmåte ifølge krav 2,karakterisert vedat X<1>og X<2>begge er klor.
4.
Fremgangsmåte ifølge krav 1 til 3,karakterisert vedat tetraesteren med formel II er tetraisopropylesteren.
5.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat forbindelsen med formel II er diklormetylenbisfosfonattetraisopropylester.
6.
Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5,karakterisert vedat syreproduktet fra hydrolysen omsettes med en organisk eller uorganisk base slik som et Ci-6rettkjedet eller forgrenet primært, sekundært eller tertiært alkylamin, aralkylamin, basisk N-holdig heterocykel, alkali-eller jordalkalimetallhydroksid.
7.
Fremgangsmåte ifølge krav 6,karakterisert vedat basen velges fra gruppen innbefattende Cm rettkjedet eller forgrenet primært, sekundært eller tertiært alkylamin, aralkylamin, basisk N-holdig heterocykel eller alkalimetallhydroksider.
8.
Fremgangsmåte ifølge krav 7,karakterisert vedat basen kan velges fra gruppen innbefattende trietylamin, tri-n-propylamin, diisopropyl-amin, tri-n-butylamin, pyridin, tribenzylamin og natriumhydroksid.
9.
Fremgangsmåte ifølge krav 8,karakterisert vedat volumet av saltsyre som benyttes er fra 3 til 5 volumdeler.
10.
Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 9,karakterisert vedat hydrolysen utføres ved fra 80 til 90°C.
11.
Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 10,karakterisert vedat det påføres et vakuum etter tilsetning av n-butanol.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9903345A SE9903345D0 (sv) | 1999-09-17 | 1999-09-17 | Novel process |
| PCT/GB2000/003473 WO2001021629A1 (en) | 1999-09-17 | 2000-09-11 | Process for preparing methylene bisphosphonic and salts |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20021269L NO20021269L (no) | 2002-03-14 |
| NO20021269D0 NO20021269D0 (no) | 2002-03-14 |
| NO331532B1 true NO331532B1 (no) | 2012-01-23 |
Family
ID=20417040
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20021269A NO331532B1 (no) | 1999-09-17 | 2002-03-14 | Fremgangsmate for fremstilling av salter av metylenbisfosfonsyre |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6657076B1 (no) |
| EP (1) | EP1216253B1 (no) |
| JP (1) | JP4881524B2 (no) |
| KR (1) | KR100776105B1 (no) |
| CN (1) | CN1150200C (no) |
| AR (1) | AR029393A1 (no) |
| AT (1) | ATE242778T1 (no) |
| AU (1) | AU771628B2 (no) |
| BR (1) | BR0014057A (no) |
| CA (1) | CA2383829C (no) |
| CO (1) | CO5231228A1 (no) |
| DE (1) | DE60003323T2 (no) |
| DK (1) | DK1216253T3 (no) |
| ES (1) | ES2200921T3 (no) |
| HK (1) | HK1045696B (no) |
| IL (2) | IL148442A (no) |
| MY (1) | MY119965A (no) |
| NO (1) | NO331532B1 (no) |
| NZ (1) | NZ517552A (no) |
| PT (1) | PT1216253E (no) |
| SE (1) | SE9903345D0 (no) |
| TW (1) | TWI274057B (no) |
| WO (1) | WO2001021629A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200201661B (no) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9903345D0 (sv) * | 1999-09-17 | 1999-09-17 | Astra Pharma Prod | Novel process |
| CA2624533A1 (en) * | 2005-10-06 | 2007-04-12 | Innate Pharma | Phosphoantigen salts of organic bases and methods for their crystallization |
| JP5363045B2 (ja) * | 2008-07-24 | 2013-12-11 | 大八化学工業株式会社 | ホスホン酸の製造方法 |
| KR102440847B1 (ko) | 2015-01-14 | 2022-09-06 | 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. | 고순도의 칸그렐러를 포함하는 약제학적 제제, 및 이들의 제조 및 사용 방법 |
| CN111647016A (zh) * | 2020-07-10 | 2020-09-11 | 成都纽瑞特医疗科技股份有限公司 | 羟基亚甲基二膦酸盐的制备方法 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3251907A (en) * | 1962-08-23 | 1966-05-17 | Procter & Gamble | Method for preparing tetra-secondary alkyl methylenediphosphonates |
| CA777769A (en) * | 1963-03-18 | 1968-02-06 | H. Roy Clarence | Substituted methylene diphosphonic acid compounds and detergent compositions |
| JPS54125777A (en) | 1978-03-20 | 1979-09-29 | Kao Corp | Bleaching composition |
| IT1201087B (it) * | 1982-04-15 | 1989-01-27 | Gentili Ist Spa | Bifosfonati farmacologicamente attivi,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche |
| US4478763A (en) * | 1982-10-20 | 1984-10-23 | Univ. Of Southern California | Process for preparing alpha-fluorinated alkanediphosphonates |
| JPS61123709A (ja) * | 1984-11-19 | 1986-06-11 | Nippon Soken Inc | 排気ガス微粒子浄化機能を有する内燃機関の制御装置 |
| US4689123A (en) * | 1986-12-23 | 1987-08-25 | The Dow Chemical Company | Novel tetraphosphonic acid compounds, intermediates and a process for their production |
| FI83421C (fi) * | 1989-06-21 | 1991-07-10 | Huhtamaeki Oy | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt anvaendbara metylenbisfosfonsyraderivat. |
| FI83657C (fi) * | 1989-09-08 | 1991-08-12 | Huhtamaeki Oy | Foerfarande foer framstaellning av metylenbisfosfonsyror. |
| FI89366C (fi) | 1990-12-20 | 1993-09-27 | Leiras Oy | Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt anvaendbara metylenbisfosfonsyraderivat |
| SG47943A1 (en) | 1993-02-10 | 1998-04-17 | Astra Pharma Prod | N-alkyl-2-substituted atp analogues |
| EP0742279A1 (en) | 1995-05-10 | 1996-11-13 | The Procter & Gamble Company | Acidic aqueous liquid compositions |
| SE9701219D0 (sv) | 1997-04-04 | 1997-04-04 | Astra Pharma Prod | New compounds |
| FI109088B (fi) | 1997-09-19 | 2002-05-31 | Leiras Oy | Tabletti ja menetelmä sen valmistamiseksi |
| SE9903345D0 (sv) * | 1999-09-17 | 1999-09-17 | Astra Pharma Prod | Novel process |
-
1999
- 1999-09-17 SE SE9903345A patent/SE9903345D0/xx unknown
-
2000
- 2000-09-11 KR KR1020027003519A patent/KR100776105B1/ko active IP Right Grant
- 2000-09-11 BR BR0014057-0A patent/BR0014057A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-09-11 DE DE60003323T patent/DE60003323T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-11 EP EP00958856A patent/EP1216253B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-11 PT PT00958856T patent/PT1216253E/pt unknown
- 2000-09-11 ES ES00958856T patent/ES2200921T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-11 IL IL14844200A patent/IL148442A/xx active IP Right Grant
- 2000-09-11 NZ NZ517552A patent/NZ517552A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-09-11 WO PCT/GB2000/003473 patent/WO2001021629A1/en active Application Filing
- 2000-09-11 AU AU70270/00A patent/AU771628B2/en not_active Expired
- 2000-09-11 DK DK00958856T patent/DK1216253T3/da active
- 2000-09-11 AT AT00958856T patent/ATE242778T1/de active
- 2000-09-11 JP JP2001525004A patent/JP4881524B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-11 US US10/088,177 patent/US6657076B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-11 CN CNB008121826A patent/CN1150200C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-11 CA CA002383829A patent/CA2383829C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-14 TW TW089118778A patent/TWI274057B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-09-15 MY MYPI20004298A patent/MY119965A/en unknown
- 2000-09-15 AR ARP000104849A patent/AR029393A1/es active IP Right Grant
- 2000-09-18 CO CO00070530A patent/CO5231228A1/es active IP Right Grant
-
2002
- 2002-02-27 ZA ZA200201661A patent/ZA200201661B/en unknown
- 2002-03-14 NO NO20021269A patent/NO331532B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-10-07 HK HK02107336.6A patent/HK1045696B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-12-01 US US10/725,820 patent/US7288673B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-04-26 IL IL168246A patent/IL168246A/en active IP Right Grant
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100880061B1 (ko) | 이반드로네이트의 제조 방법 | |
| JPH0748391A (ja) | ４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸イオンを含有する水性組成物 | |
| IL168246A (en) | Mono salts of a substituted or unsubstituted methylene biphosphonic acid | |
| US4486358A (en) | Process for producing N-phosphonomethylglycine | |
| FI91873C (fi) | Menetelmä 2-fosfonobutaani-1,2,4-trikarboksyylihapon ja sen alkalimetallisuolojen valmistamiseksi jatkuvatoimisesti | |
| US7084298B2 (en) | Method for producing n-phosphonomethyl iminodiacetic acid | |
| DK2144919T3 (en) | The multistage SYNTHESIS OF Ibandronate | |
| US5237094A (en) | Process for the preparation of methylenebisphosphonic acids | |
| EP0806428B1 (en) | Method for isolating N-phosphonomethylglycine | |
| TWI292763B (en) | Salts of substituted or unsubstituted methylene bisphosphonic acid | |
| US4534904A (en) | Process for producing N-phosphonomethylglycine | |
| US4548758A (en) | Preparation of phosphonomethylated amino acids | |
| JPH0247477B2 (no) | ||
| SU975713A1 (ru) | Способ получени @ -иодалкилфосфоновых кислот | |
| JPS5989694A (ja) | Ｎ−ホスホノメチルグリシンの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |