DE60003323T2 - Verfahren für die herstellung von methylenbisphosphonsäure und deren salze - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Salzen, insbesondere Aminsalzen und Natriumsalzen von Methylenbisphosphonsäuren der Formel Iworin X1 und X2 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Halogen stehen. Die Erfindung betrifft ferner die Salze von Methylenbisphosphonsäuren der Formel I. Diese Salze eignen sich zur Verwendung bei der Herstellung der in der
EP 0 683 789 beschriebenen Verbindungen. - Bei vorbekannten Verfahren zur Herstellung von Bisphosphonsäuren wurden die entsprechenden Tetraester mit starken Säuren, wie Halogensäuren, hydrolysiert. So wurde beispielsweise der Isopropyltetraester einige Stunden mit konzentrierter Salzsäure gekocht. In Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, XII, 1, 352–356, wird die Hydrolyse von Tetraestern mit halbkonzentrierter Salzsäure unter erhöhtem Druck und bei 130–145°C beschrieben. Nachteilig sind an diesen Verfahren die Verunreinigungen in den Produkten und die zur Abtrennung von Nebenprodukten und überschüssiger Säure erforderlichen zahlreichen Reinigungsschritte.
- In der
EP 0 200 980 wird ein Verfahren beschrieben, bei dem Methylenbisphosphonsäuren mittels Hydrolyse von Tetraestern mit Wasser durch Kochen bei der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung hergestellt wurden. Zwar werden die Probleme hinsichtlich Korrosionsverunreinigungen größtenteils überwunden, jedoch war die Reaktionszeit sehr lang, nämlich bis zu 16 Stunden, was für die kommerzielle Produktion unvorteilhaft ist. - Die in der WO 91/03480 beschriebene Hydrolyse des Tetraesters wird mit 1,0 bis 5 Gew.-% Salzsäure durchgeführt. Die Lösung muß mit Aktivkohle entfärbt werden.
- In der GB 1026366 wird die Herstellung des Tetranatriumsalzes von Dichlormethylenbisphosphonsäure durch Erhitzen von Dichlormethylenbisphosphonsäuretetraisopropylester mit konzentrierter Salzsäure unter Rückfluß beschrieben. Die saure Lösung wurde aufkonzentriert und zweimal mit Isopropanol azeotropiert. Durch Neutralisation der Säure mit Natriumhydroxid wurde das Tetranatriumsalz erhalten.
- Es wurde nun gefunden, daß das aus der durch Hydrolyse eines substituierten oder unsubstituierten Methylenbisphosphonsäureesters mit 15 bis 20 Gew.-% Salzsäure und anschließende azeotrope Entfernung von Wasser mit n-Butanol gebildeten Säure gebildete Salz in guter Ausbeute isoliert werden kann und viel weniger Verunreinigungen enthält.
- Gegenstand der Erfindung ist gemäß einer ersten Ausgestaltung ein Verfahren zur Herstellung von Salzen einer substituierten oder unsubstituierten Methylenbisphosphonsäure der allgemeinen Formel Iworin X1 und X2 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Halogen stehen, bei dem man den entsprechenden Ester der Formel II
worin X1 und X2 die oben angegebene Bedeutung besitzen und R für eine gerad- oder verzweigtkettige C1-4-Alkylgruppe steht, mit Salzsäure hydrolysiert und die Säure durch Umsetzung mit einer Base in ein Salz umwandelt, dadurch gekennzeichnet, daß die Salzsäure-Konzentration 15 bis 20 Gew.-% beträgt und man vor der Zugabe eines Amins oder einer Base aus der erhaltenen Säure mit n-Butanol Wasser azeotrop entfernt.
- Vorzugsweise stehen X1 und X2 beide für Fluor, Chlor oder Brom.
- Ganz besonders bevorzugt stehen X1 und X2 beide für Chlor.
- Bei dem Tetraester der Formel II handelt es sich vorzugsweise um den Isopropylester, wie Dichlormethylenbisphosphonsäuretetraisopropylester.
- Man kann die bei der Hydrolyse anfallende Säure mit einer organischen oder anorganischen Base, wie einem geradkettigen oder verzweigten primären, sekundären oder tertiären C1-6-Alkylamin, einem Aralkylamin, einem basischen N-haltigen Heterocyclus oder einem Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid, umsetzen.
- Bevorzugte Basen sind geradkettige oder verzweigte primäre, sekundäre oder tertiäre C1-4-Alkylamine, Aralkylamine, basische N-haltige Heterocyclen oder Alkalimetallhydroxide.
- Geeignete Basen können aus der Gruppe bestehend aus Triethylamin, Tri-n-propylamin, Diisopropylethylamin, Tri-n-butylamin, Pyridin, Tribenzylamin und Natriumhydroxid ausgewählt werden.
- Das verwendete Salzsäure-Volumen beläuft sich auf 3 bis 5 Volumina, und die Hydrolyse mit der Säure wird vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 80°C bis etwa 90°C durchgeführt. Nach der Zugabe von n-Butanol wird zweckmäßigerweise Vakuum angelegt.
- Somit wird bei einem bevorzugten erfindungsgemäßen Verfahren ein Methylenbisphosphonsäureester, wie Dichlormethylenbisphosphonsäuretetraisopropylester, in etwa 15- bis etwa 20%iger Salzsäure, vorzugsweise etwa 18%iger Salzsäure, gelöst. Die erhaltene Lösung wird zu einer auf eine Temperatur von etwa 80°C bis etwa 90°C, vorzugsweise etwa 85°C, erhitzten gerührten Lösung von 15- bis 18%iger Salzsäure getropft. Das verwendete Säuregesamtvolumen liegt im Bereich von etwa 3 bis etwa 5 Volumina, vorzugsweise etwa 4 Volumina. Dann wird die Lösung unter einem Stickstoffstrom etwa 1 Stunde bis etwa 3 Stunden, vorzugsweise etwa 2 Stunden, bei der erhöhten Temperatur gerührt, wobei das Destillat aufgefangen wird. Danach wird die Lösung erhitzt, damit sich ein stetiger Destillatstrom einstellt. Die heiße Reaktionsmischung wird mit weiterem Wasser versetzt, wonach weiteres Lösungsmittel abdestilliert wird.
- Die Reaktionsmischung wird dann vor der Zugabe von n-Butanol abgekühlt. Dann wird an den Behälter Vakuum angelegt und erhitzt. Unter periodischer Zugabe von n-Butanol wird Destillat abgezogen. Dann wird eine n-Butanol-Lösung der Dichlormethylenbisphosphonsäure erhalten. Die Lösung kann dann gegebenenfalls mit n- Butanol oder einem anderen Alkohol verdünnt werden. Diese Lösung wird mit dem Amin oder der Base versetzt, und die Reaktionsmischung wird gerührt. Für das Mono(tri-n-butylamin)salz beginnt die Kristallisation in der Regel innerhalb von 30 Minuten, während viele andere schneller ausfallen. Dann wird die Suspension filtriert und der Feststoff mit n-Butanol gewaschen. Der feuchte Feststoff wird im Vakuum getrocknet, was das Dichlormethylenbisphosphonsäuresalz in hoher Ausbeute ergibt.
- Die Verwendung von Salzsäure in dem definierten Konzentrationsbereich bei dem erfindungsgemäßen Verfahren hat den Vorteil, daß die Hydrolyse innerhalb von 2 Stunden abgeschlossen werden kann. Es ist weder eine Verfolgung der Reaktion mit Hilfe einer analytischen Methode noch eine Reinigung, beispielsweise mit Salzsäure, erforderlich.
- Die azeotrope Entfernung von Wasser mit n-Butanol führt zu einer weit besseren Entfernung von Wasser als Isopropanol. Sie hat auch den Vorteil, daß das Endprodukt in besseren Ausbeuten produziert wird, da geringe Wassermengen einen wesentlichen Einfluß auf die Kristallisation des Salzes haben können.
- Durch die Verwendung von Vakuum wird der azeotrope Siedepunkt von Wasser/n-Butanol-Mischungen erniedrigt. Außerdem wird die entfernte Wassermenge erhöht, was die Verarbeitungszeit verkürzt. Somit wird durch die Verwendung von Vakuum die Entfernung von Wasser beschleunigt und durch die Temperatursteuerung die Bildung von Verunreinigungen eingeschränkt.
- Das erfindungsgemäße Verfahren wird nun anhand der folgenden Beispiele, die die Erfindung in keiner Weise einschränken sollen, näher erläutert.
- Beispiel 1
- Herstellung von Dichlormethylenbisphosphonsäure-Mono(tri-n-butylamin)salz
- Dichlormethylenbisphosphonsäuretetraisopropylester (10 g, 0,024 mol) wurde in 18%iger Salzsäure (30 ml) gelöst. Die erhaltene Lösung wurde zu einer gerührten, erhitzten (85°C) Lösung von 18%iger Salzsäure (10 ml) getropft. Dann wurde die Lösung unter einem Stickstoffstrom 2 Stunden bei 85°C gerührt, wobei das Destillat (Isopropylchlorid) aufgefangen wurde. Danach wurde die Temperatur erhöht und die Säure abdestilliert, bis das Minimalvolumen erreicht war (15 ml für diesen Versuch). Es wurde Wasser zugegeben und wieder abgezogen, wobei das Volumen möglichst klein gehalten wurde (13 × 3-ml-Portion). Dann wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und danach mit n-Butanol (20 ml) versetzt. Dann wurde an den Behälter Vakuum angelegt und die Temperatur angehoben, um Wasser/n-Butanol zu entfernen, wobei die Temperatur unter 100°C gehalten wurde. Erneut wurde Lösungsmittel abgezogen, bis das Minimalvolumen erreicht war. Dies wurde durch Zugabe von zwei weiteren Portionen n-Butanol (20 ml) wiederholt. Dann wurde die Lösung mit n-Butanol verdünnt, was das Produkt in einem Gesamtvolumen von 41 ml ergab. Diese Lösung wurde mit Ethanl (9 ml) versetzt, was das Produkt bei einer Konzentration von 6 ml/g in 15% Ethanol/n-Butanol ergab. Dann wurde die Reaktionsmischung mit Tri-n-butylamin (1,0 Äquiv.) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt. Dann wurde die Suspension filtriert und der Feststoff mit n-Butanol (3 ml) gewaschen. Der feuchte Feststoff wurde über Nacht bei 80°C im Vakuum getrocknet, was Dichlormethylenbisphosphonsäure-Mono(tri-n-butylamin)salz in Form eines weißen Feststoffs in hervorragender Ausbeute (9,27 g, 89%) ergab.
- Beispiel 2
- Herstellung von Dichlormethylenbisphosphonsäure-Monopyridinsalz
- 15,3 ml einer analog Beispiel 1 hergestellten n-Butanol-Lösung von Dichlormethylenbisphosphonsäure wurden mit technischem Alkohol (2,7 ml) versetzt, wonach die Lösung 5 Minuten gerührt und danach mit Pyridin (0,59 ml, 1,0 Äq.) versetzt wurde, was zu sofortiger Ausfällung führte. Die erhaltene Aufschlämmung wurde über Nacht gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit etwas n-Butanol gewaschen. Der feuchte Feststoff (2,27 g) wurde über Nacht bei 80°C im Vakuum getrocknet. Dies ergab das Monopyridinsalz (2,07 g, 88%).
- Beispiel 3
- Herstellung von Dichlormethylenbisphosphonsäure-Mono(triethylamin)salz
- 15,3 ml einer analog Beispiel 1 hergestellten n-Butanol-Lösung von Dichlormethylenbisphosphonsäure wurden mit n-Butanol (2,7 ml) versetzt, wonach die Lösung 5 Minuten gerührt und danach mit Triethylamin (1,01 ml, 1,0 Äq.) versetzt wurde, was zu sofortiger Ausfällung führte. Die erhaltene Aufschlämmung wurde über Nacht gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit etwas n-Butanol gewaschen. Der feuchte Feststoff (2,38 g) wurde über Nacht bei 80°C im Vakuum getrocknet. Dies ergab das Mono(triethylamin)salz (2,28 g, 91%) .
- Beispiel 4
- Herstellung von Dichlormethylenbisphosphonsäure-Mono(diisopropylethylamin)salz
- 15,3 ml einer analog Beispiel 1 hergestellten n-Butanol-Lösung von Dichlormethylenbisphosphonsäure wurden mit technischem Alkohol (2,7 ml) versetzt, wonach die Lösung 5 Minuten gerührt und danach mit Diisopropylethylamin (1,27 ml, 1,0 Äq.) versetzt wurde, was zu sofortiger Ausfällung führte. Die erhaltene Aufschlämmung wurde über Nacht gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit etwas n-Butanol gewaschen. Der feuchte Feststoff (2,59 g) wurde über Nacht bei 80°C im Vakuum getrocknet. Dies ergab das Mono(diisopropylethylamin)salz (2,47 g, 91%).
- Beispiel 5
- Herstellung von Dichlormethylenbisphosphonsäure-Mono(tribenzylamin)salz
- 15,3 ml einer analog Beispiel 1 hergestellten n-Butanol-Lösung von Dichlormethylenbisphosphonsäure wurden mit n-Butanol (2,7 ml) versetzt, wonach die Lösung 5 Minuten gerührt und danach mit Tribenzylamin (2,09 ml, 1,0 Äq.) versetzt wurde. Die erhaltene Aufschlämmung wurde über Nacht gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit etwas n-Butanol gewaschen. Der feuchte Feststoff (4,35 g) wurde über Nacht bei 80°C im Vakuum getrocknet. Dies ergab das Mono(tribenzylamin)salz (3,54 g, 92%).
- Beispiel 6
- Herstellung von Dichlormethylenbisphosphonsäure-Mono(tri-n-propylamin)salz
- 15,3 ml einer analog Beispiel 1 hergestellten n-Butanol-Lösung von Dichlormethylenbisphosphonsäure wurden mit n-Butanol (2,7 ml) versetzt, wonach die Lösung 5 Minuten gerührt und danach mit Tri-npropylamin (1,38 ml, 1,0 Äq.) versetzt wurde, was zu sofortiger Ausfällung führte. Die erhaltene Aufschlämmung wurde über Nacht gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit etwas n-Butanol gewaschen. Der feuchte Feststoff (3,28 g) wurde über Nacht bei 80°C im Vakuum getrocknet. Dies ergab das Mono(tri-n-propylamin)salz (2,50 g, 89%).
- Beispiel 7
- Herstellung von Dichlormethylenbisphosphonsäure-Dinatriumsalz
- 15,3 ml einer analog Beispiel 1 hergestellten n- Butanol-Lösung von Dichlormethylenbisphosphonsäure wurden mit Natriumhydroxid (0,58 g, 2 Äquiv.) in Wasser (1 ml) versetzt, was zu sofortiger Ausfällung führte. Die erhaltene Aufschlämmung wurde über Nacht gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit etwas n-Butanol gewaschen. Der feuchte Feststoff (2,94 g) wurde über Nacht bei 80°C im Vakuum getrocknet. Dies ergab das Dinatriumsalz (1,82 g, 87%).
Claims (11)
- Verfahren zur Herstellung von Salzen einer substituierten oder unsubstituierten Methylenbisphosphonsäure der allgemeinen Formel Iworin X1 und X2 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Halogen stehen, bei dem man den entsprechenden Ester der Formel II
worin X1 und X2 die oben angegebene Bedeutung besitzen und R für eine gerad- oder verzweigtkettige C1-4-Alkylgruppe steht, mit Salzsäure hydrolysiert und die Säure durch Umsetzung mit einer Base in ein Salz umwandelt, dadurch gekennzeichnet, daß die Salzsäure-Konzentration 15 bis 20 Gew.-% beträgt und man vor der Zugabe eines Amins oder einer Base aus der erhaltenen Säure mit n-Butanol Wasser azeotrop entfernt.
- Verfahren nach Anspruch 1, bei dem X1 und X2 beide für Fluor, Chlor oder Brom stehen.
- Verfahren nach Anspruch 2, bei dem X1 und X2 beide für Chlor stehen.
- Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, bei dem es sich bei dem Tetraester der Formel II um den Tetraisopropylester handelt.
- Verfahren nach Anspruch 1, bei dem es sich bei der Verbindung der Formel II um Dichlormethylenbisphosphonsäuretetraisopropylester handelt.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, bei dem man die bei der Hydrolyse anfallende Säure mit einer organischen oder anorganischen Base, wie einem geradkettigen oder verzweigten primären, sekundären oder tertiären C1-6-Alkylamin, einem Aralkylamin, einem basischen N-haltigen Heterocyclus oder einem Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid, umsetzt.
- Verfahren nach Anspruch 6, bei dem man die Base aus der Gruppe bestehend aus geradkettigen oder verzweigten primären, sekundären oder tertiären C1-4-Alkylaminen, Aralkylaminen, basischen N-haltigen Heterocyclen oder Alkalimetallhydroxiden auswählt.
- Verfahren nach Anspruch 7, bei dem man die Base aus der Gruppe bestehend aus Triethylamin, Tri-npropylamin, Diisopropylethylamin, Tri-n-butylamin, Pyridin, Tribenzylamin und Natriumhydroxid auswählt.
- Verfahren nach Anspruch 8, bei dem das verwendete Salzsäure-Volumen sich auf etwa 3 bis etwa 5 Volumina beläuft.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, bei dem man die Hydrolyse bei etwa 80°C bis etwa 90°C durchführt.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, bei dem man nach der Zugabe von n-Butanol Vakuum anlegt.
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