DE2349496A1 - Verfahren zur herstellung von dl-threobeta-p-methylsulfonylphenylserinderivaten - Google Patents
Verfahren zur herstellung von dl-threobeta-p-methylsulfonylphenylserinderivatenInfo
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description
SUMITOMO CHEMICAL COMPANY, LIMITED
Osaka, Japan
Osaka, Japan
" Verfahren zur Herstellung von DL-threo-ß-p-Methylsulfonylphenylserinderivaten
"
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von DL-threo-ß-p-Methylsulfonylphenylserinderivaten, insbesondere des
DL-threo-ß-p-Methylsulfonylphenylserin-Kupferkomplexes und von
DL-threo-ß-p-Methylsulfonylphenylserinestern. Diese Verbindungen
sind wertvolle Zv/ischenprodukte zur Herstellung von Thiamphenicol.
Aus der US-PS 2 816 915 ist ein Verfahren zur Herstellung von
1 Mol DL-threo-ß-p-Methylsulfonylphenylserinester bekannt, aus dem man/.·
Glycin mit 1,73 Mol p-Methylsulfony!benzaldehyd in einem Lösungsmittelgemisch
aus Triäthylamin und Wasser umsetzt und das erhaltene DL-threo-ß-p-Methylsaionylphenylserin abtrennt, reinigt und
schließlich verestert. Dieses bekannte Verfahren hat jedoch den
Nachteil, daß es nur niedrige Ausbeuten des Kondensationsprodukts erlaubt und umständliche Abtrenh- und Reinigungsniethoden erfordert,
um die als Nebenprodukt gebildete erythro-For» zn entfernen.
5098U/1202 ;\
Aus der US-PS 3 733 352 ist ein weiteres Verfahren zur Herstellung
von DL-threo-ß-p-Methylsulfonylphenylserin bekannt, das bei
der Umsetzung von 2 Mol p-Methylsulfony!benzaldehyd mit 1 Mol
eines Glycinalkalimetallsalzes in einem alkoholischen Lösungsmittel
in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonat-Katalysators das gewünschte
Produkt in hoher Ausbeute und guter Qualität liefert.
Aufgabe der Erfindung ist es, in Fortführung des letztgenannten Verfahrens ein wirtschaftlich vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung
von DL-threo-ß-p-Methylsulfonylphenylserinderivaten,
insbesondere des Kupferkomplexes und der Ester zu entwickeln, das die gewünschten Produkte in hoher Ausbeute und guter Qualität
liefert.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung
von DL-threo-ß-p-Methylsulfonylphenylserinderivaten, das dadurch
gekennzeichnet ist, daß man
(a) p-Methylsulfonylbenzaldehyd mit dem Kupferkomplex des Glycins
in einem geeigneten Lösungsmittel unter basischen Bedingungen zum DL-threo-ß-p-Methylsulfonylphenylserin-Kupferkomplex umsetzt
und gegebenenfalls
(b) den erhaltenen Kupferkomplex 'ohne Zersetzung) mit einem Alkohol
zum entsprechenden DL-threo-ß-p-Methylsulfonylphenyl serinester
verestert.
Das Verfahren dec Erfindung wird durch folgendes Reaktionsschema
verdeutlicht:
509814/1202
ORIGINAL SMSPEGTED
_3_
CH3SO2 -
-CHO
DL-threo-ß-p-iiethylsnlfonyl
phenylserin-Kupferkomplex
OH
ROH
DL-threo-ß-p-MethylsulfonyΓ-pheriylserinester
CH3SO2
OH
Vorstehend bedeutet R einen niederen Alkylrest, z.B. eine Methyl- oder Kthylgruppe.
Als Lösungsmittel bei der Herstellung des DL-threo-ß-p-MethylsvIfonylphenylserin-Kupferkomplexes
eignen sich Wasser, niedere Alkohole, wie Methanol, Äthanol und Propanol, sowie Gemische aus
Viasser und niederen Alkoholen. Die Reaktionstemperatur liegt
vorzugsweise im Bereich von Raumtemperatur bis 1OO°C, kann jedoch auch höhere Werte annehmen. Temperaturen oberhalb 1000C
sind jedoch nicht bevorzugt, da die Gefahr einer teilweisen Zersetzung des erhaltenen DL-threo-ß-p-Methylsulfonylphenylserin-
■ Kupferkomple:;es besteht
5098U/1202
Das Reaktionssystem muß mit Alkalimetallcarbonate^, Alkalimetallhydroxiden
oder Ammoniak alkalisch gemacht werden, wobei pH-Werte im Bereich von 8 bis 11 bevorzugt sind. Die Reaktion
. kann jedoch auch bei höheren pH-Herten durchgeführt werden. Die besten Ergebnisse werden bei Verwendung von 1 Mol oder mehr des
Glycin-Kupferkomplexes pro 1 Mol p-Methylsulfonylbenzaldehyd erzielt.
Der als Ausgangsverbindung verwendete Kupferkomplex des Glycins läßt sich leicht durch Umsetzen von Glycin mit einem Kupfersalz,
wie Kupfersulfat, herstellen. Im Verfahren der Erfindung ist es nicht erforderlich, den erhaltenen Glycin-Kupferkomplex zu isolieren,
er kann vielmehr direkt mit p-Methylsulfonylbenzaldehyd umgesetzt werden. Man kann somit zunächst Glycin mit einem Kupfersalz
umsetzen und dann das Reaktionsgemisch mit p-Methylsulfonylbenzaldehyd versetzen. Eine v/eitere Möglichkeit besteht
darin, ein Gemisch aus Glycin, einem Kupfersalz und p-Methylsulfonylbenzaldehyd
zur Reaktion zu bringen.
Bei der Kondensation von Aldehyden mit Glycin zu Serinverbindungen
wird im allgemeinen neben der threo-Verbindung ein erythro-Isomeres
als Nebenprodukt gebildet. Im Gegensatz dazu erlaubt das Verfahren der Erfindung eine selektive Herstellung des gewünschten
threo-Isomeren. Bei der Dünnschichtchromatographie dos
vom Kupferanteil befreiten Kondensationsproduktes läßt sich kein erythro-ß-p-Methylsulfonylphenylserin nachweisen.
Die Veresterung erfolgt durch Erhitzen des DL-threo-ß-p-Methyl-
■ sulfonylphenylserin-Kupferkomplexes in einem niederen Alkohol in |
50981Ul1202
Gegenwart einer sauren Verbindung, wie Chlorwasserstoff, Schwefelsäure
oder p-Toluolsulfonsäure, bzw. eines Chlorierungsmittels,
wie Thionylchlorid, Phosphortrichlorid oder Phosphorylchlorid.
Reaktionstemperatur und Reaktionszeit richten sich hierbei nach der eingesetzten Säure. Bei Verwendung von Chlorwassersboff oder
Schwefelsäure liegt die Reaktionsteitiperatur üblicherweise oberhalb
Raumtemperatur; vorzugsweise wird die Umsetzung beim Siedepunkt des verwendeten alkoholischen Lösungsmittels durchgeführt.
Die Reaktion verläuft üblicherweise in 1 bis 10 Stunden vollständig.
Nach der Umsetzung wird das erhaltene Kupfersalz abfiltriert,
oder aber man destilliert das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, ohne das Kupfersalz abzufiltrieren. Anschließend wird
das abgetrennte Kupfersais in Wasser gelöst-, worauf Kupfer, z.B. mit Schwefelwasserstoff als Kupfersulfid, entfernt wird.
Der Rückstand wird dann, z.B. mit wäßriger Ammoniaklösung, neutralisiert,
wobei der Ester in kristalliner Form anfällt.
Der DL-threo-ß-p-Methylsulfonylphenylserin-Kupferkomplex und
DL-threo-ß-p-Methylsulfonylphenylserinester sind wertvolle Zwischenprodukte
zur Herstellung des antibakteriellen Mittels Thiamphenicol. Der DL-threo-ß-p-Methylsulfonylphenylserin-Kupferkomplex
wird hierzu zunächst mit einem Alkohol zum entsprechenden DL-threo-ß-p-Methylsulfonylphenylserinester verestert.
Der racemische Ester wird dann mit Hilfe von d-Weinsäure
- in die optischen Isomeren aufgespalten, worauf der erhaltene
D-Ester reduziert und dichloracetyliert wird. Auf diese VTeise
, erhält man in hoher Ausbeute Thiamphenicol. ,.
5098U/1202
Die beschriebene Thiamphenicolsynthese wird durch folgendes Reaktionsschema wiedergegeben:
DL-threo-ß-p-Methylsulfonyl·
phenylserinester
| CH3S02%= | ^-CH-CH-COOR OH |
| d-Weinsäure | |
| D-3ster. | |
| L-. Ester |
NaBHh/CaOg9
2) Alkalimetallcyanid .+ - C^CCHO
Thlamphenicol
(D-threo-l-p-Methylsuifonylphenyl-2-dichloracetamidopropan-1,3-diol).
NH-COCHCi2
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Herstellung des DL-threo-ß-p-Methylsulfony!phenylserin-Kupferkomplexes
Bin Gemisch aus 15 g Glycin, 25 g Kupfersulfat, 600 ml Wasser und 17 g 28prozentigem wäßrigem Ammoniak wird 30 Minuten bei
. Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 18,4 g p-Methy1sulfonyl-'
· , benzaldehyd wird das erhaltene Gemisch 3 Stunden bei 70 bis
75°C gerührt. Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, .'■ 5098U/1202
mit 300 ml warmem Wasser gewaschen und schließlich getrocknet,
wobei 20,3 g des DL-threo-ß-p-Methylsulfonylphcnylserin-Kupferkomplexes,
F. 232 bis 235°C, (Zers.) erhalten werden.
Beispiel 2
Herstellung des DL-threo-ß-p-Methylsulfonylphenylserin-Kupferkomplexes
Ein Gemisch aus 15 g Glycin, 25 g Kupfersulfat, 18,4 g p-Methylsulfonylbenzaldehyd,
300 ml Wasser, 300 g Methanol und 18 g 28prozentigem wäßrigem Ammoniak wird 15 Stunden bei 50 bis 55°C
gerührt, dann auf 70 C erhitzt und schließlich filtriert. Die abgeschiedenen Kristalle werden mit 300 ml warmem Wasser gewaschen
und getrocknet, wobei 19,8 g des DL-threo-ß-p-Methylsulfonylphenylserin-Kupferkomplexes,
F. 231 bis 233°C (Zers.) erhalten werden.
Beispiel' 3
Herstellung des DL-threo-ß-p-Methylsulfonylphenylserin-Kupferkomplexes
Ein Gemisch aus 11,25 g Glycin, 18,75 g Kupfersulfat, 18,4 g gepulvertem p-Methylsulfonylbenzaldehyd und 600 ml Wasser wird
mit 28prozentigem wäßrigem Ammoniak auf pH 9,3 eingestellt und 30 Stunden bei 45 bis 50 C gerührt. Die abgeschiedenen Kristalle
werden dann abfiltriert, mit Wasser gewaschen und schließlich getrocknet, wobei 26,1 g des gewünschten Kupferkomplexes erhalten
werden.
5098U/1202
Beispiel 4
Herstellung des DL-threo-ß-p-Methylsulfonylphenylserinäthylesters
Ein Gemisch aus 15 g Glycin, 25 g Kupfersulfat, 18,4 g p-Methylsulfony!benzaldehyd,
600 ml Wasser und 17 g 28prozentigem v/äßrigem
Ammoniak wird 30 Stunden bei 45°C und dann 1 Stunde bei 700C
gerührt. Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit 300 ml warmem Wasser gewaschen und schließlich getrocknet, wobei
24,3 g des DL-threo-ß-p-Methylsulfonylphenylserin-Kupferkomplexes,
F. 232 bis 2 34°C, (Zers.) erhalten werden.
20 g dieses Kupferkomplexes werden mit 120 ml Ethanol versetzt,
worauf das Gemisch mit trockenem Chlorwasserstoffgas gesättigt wird. Das Reaktionsgemisch wird dann 4 Stunden unter Rückfluß
gekocht und schließlich unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit 200 ml Wasser versetzt und gelöst. Durch Einleiten
von Schwefelwasserstoff in die Lösung wird Kupfersulfid ausgefällt, das abfiltriert und mit Wasser gewaschen wird. Das
Filtrat wird mit den Waschlösungen vereinigt und unter Eiskühlung mit wäßrigem Ammoniak neutralisiert. Die abgeschiedenen Kristalle
werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 17,6 g des gewünschten Esters,
F. 125°C, erhalten werden.
Herstellung des DL-threo-ß-p-Methylsulfonylphenylserinmethylesters
20 g des DL-threo-ß-p-Methylsulfonylphenylserin-Kupferkömplexes aus Beispiel 1 werden mit 80 ml Methanol versetzt. Nach Zugabe
20 g des DL-threo-ß-p-Methylsulfonylphenylserin-Kupferkömplexes aus Beispiel 1 werden mit 80 ml Methanol versetzt. Nach Zugabe
5 0 9-81-4/120 2
von 30 g konzentrierter Schwefelsäure wird das Reaktionsgemisch 4 Stunden unter Rückfluß gekocht und dann auf 5 C oder niedrigere
Temperaturen abgekühlt. Die atageschiedenen Kristalle werden atafiltriert
und in Wasser gelöst. Durch Einleiten von Schwefelwasserstoff in die Lösung wird Kupfersulfid ausgefällt, das atafiltriert
und mit Wasser gewaschen wird. Das Filtrat wird mit den Waschlösungen vereinigt und unter Eiskühlung mit wäßrigöm
Ammoniak neutralisiert. Die hierbei atageschiedenen Kristalle werden
atafiltriert und mit Wasser gewaschen, wotaei 17 g des gewünschten
Esters, F. 122 C, erhalten werden. y
5098U/1202
Claims (7)
- Patentansprüchef\. ) Verfahren zur Herstellung von DL-threo-ß-p-Methylsulfonyl-phenylserinderivaten, dadurch gekennzeichnet, daß man(a) p-Methylsulfony!benzaldehyd mit dem Kupferkomplex des GIy-' eins in einem Lösungsmittel unter basischen Bedingungen zum DL-threo-ß-p-Methylsulfonylphenylserin-Kupferkomplex umsetzt und gegebenenfalls(b) den erhaltenen Kupferkomplex mit einem Alkohol zum entsprechenden DL-threo-ß-p-Methylsulfonylphenylserinester verestert.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Stufe a)in Gegenwart von Wasser, einem niederen Alkohol oder einem Lösungsmittelgemisch aus Wasser und einem niederen Alkohol durchführt.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Stufe a) im Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 1OO°C durchführt.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in.Stufe a) in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonate, eines Alkalimetallhydroxide oder von Ammoniak durchführt.
- 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ,die Umse.tzung in Stufe a) bei einem pH-Wert von 8 bis 11 durch-führt* 5098U/-1202
- 6. Verfahren nach Anspruch 1,· dadurch gekennzeichnet^ daß man in Stufe a) 1 Mol oder mehr des Glycin-Kupferkomplexes pro1 Mol p-Methylsulfony!benzaldehyd verwendet.
- 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Stufe b), in Gegenwart einer sauren Verbindung bzw. eines Chlorierungsmittels durchführt.509814/1202
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