CN117466787B - 一种氟苯尼考中间体的制备方法 - Google Patents
一种氟苯尼考中间体的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种氟苯尼考中间体的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：（1）D‑对甲砜基苯丝氨酸与甲醇按照摩尔比1:20.2‑30.3的比例混合，以氯化氢作为催化剂，控制反应温度和反应时间，反应结束后减压干燥分别得到D‑对甲砜基苯丝氨酸甲酯盐酸盐和D‑对甲砜基苯丝氨酸盐酸盐；（2）取步骤（1）中的D‑对甲砜基苯丝氨酸甲酯盐酸盐和D‑对甲砜基苯丝氨酸盐酸盐，加入硼氢化钠和THF，控制反应温度，保温反应一段时间后降温淬灭反应，得到D‑苏式‑2‑氨基‑1‑对甲砜基苯基‑1,3‑丙二醇。上述工艺方法，两步反应的总时间不超过10h，大大降低了反应时间，同时在降低了投料比的情况下大大提高了目的产物的收率。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种氟苯尼考中间体的制备方法。
背景技术
氟苯尼考能与细菌70S核糖体的50S亚基紧密结合，抑制RNA与核蛋白体的结合降低肽酰基转移酶的活性，从而抑制肽链的延伸，干扰细菌蛋白质的合成，体内分布广泛，吸收好，生物利用度高达96%，是新一代氯霉素类动物专用广谱抗生素，具有抗菌谱广、抗菌作用好，能通过血脑屏障，且与其他常用抗菌药无交叉耐药性，不与人类用药形成交叉耐药性，对许多细菌具有抑制作用，用于治疗或预防牛和鱼等动物的细菌感染性疾病（牛和猪呼吸道疾病）。目前，苯尼考广泛应用于兽医临床，具有广阔的应用前景。
文献《氟苯尼考及其中间体的合成研究进展》中总结了两种制备方法一种以D-对甲砜基苯丝氨酸为原料，在甲醇溶液中，选用二氯亚砜和硼氢化钠的还原体系，60℃保温2-3天，转化率为55%。该工艺缺点是反应时间过长，羧酸长时间高温可能存在变质的风险，反应转化率不高；另一种是以D-对甲砜基苯甲醛为原料，在乙醇溶液中，D-对甲砜基苯甲醛，二乙酰铜和硝基乙醇反应生成3-羟基-3-（4-（甲磺酰基）苯基）-2-硝基丙酸，后在钯炭催化条件下进行加成反应生成D-苏式-2-氨基-1-对甲砜基苯基-1,3-丙二醇。该工艺缺点是反应时间过长，反应转化率高，但是涉及到加氢，对反应设备要求较高，反应比较危险不利于工业化生产。因此针对上述技术问题，本发明开发了一种氟苯尼考中间体的制备方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：针对现有技术的不足，提供一种氟苯尼考中间体的制备方法，该工艺方法大大提高了。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：
（1）D-对甲砜基苯丝氨酸与甲醇按照摩尔比1:20.2-30.3的比例混合，以氯化氢作为催化剂，控制反应温度为60-70℃，反应4-6h后反应结束后减压干燥分别得到D-对甲砜基苯丝氨酸甲酯盐酸盐和D-对甲砜基苯丝氨酸盐酸盐；
（2）取步骤（1）中的D-对甲砜基苯丝氨酸甲酯盐酸盐和D-对甲砜基苯丝氨酸盐酸盐，加入硼氢化钠和THF，控制反应温度为15-25℃，保温反应2.5-3.5h后降温淬灭反应，得到D-苏式-2-氨基-1-对甲砜基苯基-1,3-丙二醇；其中按照D-对甲砜基苯丝氨酸、THF和硼氢化钠的摩尔比为1:10-20:0.9-1.1的比例加入硼氢化钠和THF。
作为一种改进的技术方案，步骤（2）中保温反应一段时间后降温至0-5℃，加入乙酸调节pH至6.5-7.0后淬灭反应。
本发明涉及的反应方程见下述内容：
步骤（1）的反应方程式
步骤（2）的反应方程式
采用了上述技术方案后，本发明的有益效果是：
本发明以D-对甲砜基苯丝氨酸为原料，加入甲醇后通入氯化氢气体，控制温度，经过6-7h的反应，再通过减压干燥得到D-对甲砜基苯丝氨酸甲酯盐酸盐和未参与反应的D-对甲砜基苯丝氨酸盐酸盐，然后再加入反应溶剂THF，再加入催化剂硼氢化钠，控制反应温度，经过2-3h的保温反应，再降温至0-5℃，加入乙酸调pH至6.5-7淬灭反应，即可得到含有D-苏式-2-氨基-1-对甲砜基苯基-1,3-丙二醇的料液。其中D-对甲砜基苯丝氨酸甲酯盐酸盐和未参与反应的D-对甲砜基苯丝氨酸盐酸盐，再加入THF和硼氢化钠时，部分硼氢化钠直接还原D-对甲砜基苯丝氨酸甲酯生成D-苏式-2-氨基-1-对甲砜基苯基-1,3-丙二醇;另一部分硼氢化钠先与氯化氢反应生成硼烷，在BH3/THF体系中将D-对甲砜基苯丝氨酸盐酸盐还原为D-苏式-2-氨基-1-对甲砜基苯基-1,3-丙二醇。上述工艺方法，第1步反应时间为6-7h，第2步反应时间为2-3h，两步反应的总时间不超过10h，大大降低了反应时间，同时在降低了投料比的情况下大大提高了目的产物的收率。
附图说明
图1为本发明实施例4中D-苏式-2-氨基-1-对甲砜基苯基-1,3-丙二醇的液相检测图谱。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
称量250ml四口瓶温度计和搅拌的重量为345.21g，向250ml四口瓶内投料24.01gD-对甲砜基苯丝氨酸（0.0927mol）,之后投料60.08g的甲醇（1.875mol），搭建搅拌装置，确认装置气密性，向装置中持续通入氯化氢1h，溶液至澄清，搭建回流装置，回流装置顶部设置干燥装置，反应升温至65℃，保温5h，取样检测料液转化率（甲酯盐酸盐：D-对甲砜基苯丝氨酸）为63.42%。
搭建减压回收装置，回收至无馏分产生，降温至室温，加入104.51g的THF溶液（1.452mol)溶解；取20.00g的THF(0.277mol)，在5℃下将3.51g的硼氢化钠(0.0928mol)投加到THF中搅拌溶解，然后将配置好的硼氢化钠的THF溶液缓慢滴加入反应溶液中控制反应温度20℃，滴加完毕后继续保温3h，称量反应料液总重为158.42g，取样品溶液进行外标检测，根据标曲折算还原物（D-苏式-2-氨基-1-对甲砜基苯基-1,3-丙二醇）质量为22.13g(0.0903mol)，根据还原物质量计算反应收率（还原物摩尔量：投料D-对甲砜基苯丝氨酸摩尔量）为97.45%。
将反应溶液降温至0℃，缓慢加入乙酸调节pH为6.5淬灭过量硼氢化钠。
实施例2
称量250ml四口瓶温度计和搅拌的重量为348.23g，向250ml四口瓶内投料24.02g的D-对甲砜基苯丝氨酸(0.0927mol),之后投料75.02g的甲醇（2.34mol），搭建搅拌装置，确认装置气密性，向装置中持续通入氯化氢1h，溶液至澄清，搭建回流装置，回流装置顶部设置干燥装置，反应升温至65℃，保温5h，取样检测料液转化率（甲酯盐酸盐：D-对甲砜基苯丝氨酸）为65.88%。
搭建减压回收装置，回收至无馏分产生，降温至室温，加入104.52g的THF溶液（1.449mol)溶解；取20.00g的THF(0.277mol)，在5℃下将3.50g的硼氢化钠(0.0925mol)投加到THF中搅拌溶解，然后将配置好的硼氢化钠的THF溶液缓慢滴加入反应溶液中控制反应温度20℃，滴加完毕后继续保温3h，称量反应料液总重为158.79g，取样品溶液进行外标检测，根据标曲折算还原物质量为22.35g(0.0912mol)，根据还原物质量计算反应收率（还原物摩尔量：投料D-对甲砜基苯丝氨酸摩尔量）为98.37%。
将反应溶液降温至3℃，缓慢加入乙酸调节pH为6.8淬灭过量硼氢化钠。
实施例3
称量250ml四口瓶温度计和搅拌的重量为345.20g，向250ml四口瓶内投料24.01g的D-对甲砜基苯丝氨酸（0.0927mol）,之后投料90.18g的甲醇（2.81mol），搭建搅拌装置，确认装置气密性，向装置中持续通入氯化氢1h，溶液至澄清，搭建回流装置，回流装置顶部设置干燥装置，反应升温至65℃，保温5h，取样检测料液转化率（甲酯盐酸盐：D-对甲砜基苯丝氨酸）为55.47%。
搭建减压回收装置，回收至无馏分产生，降温至室温，加入104.49g的THF溶液（1.449mol)溶解；取20.00g的THF(0.277mol)，在5℃将3.51g的硼氢化钠(0.0928mol)投加到THF中搅拌溶解，然后将配置好的硼氢化钠的THF溶液缓慢滴加入反应溶液中控制反应温度20℃，滴加完毕后继续保温3h，称量反应料液总重为157.72g，取样品溶液进行外标检测，根据标曲折算还原物质量为21.65g(0.0884mol)，根据还原物质量计算反应收率（还原物摩尔量：投料D-对甲砜基苯丝氨酸摩尔量）为95.31%。
将反应溶液降温至5℃，缓慢加入乙酸调节pH为7.0淬灭过量硼氢化钠。
实施例4
称量250ml四口瓶温度计和搅拌的重量为334.71g，向250ml四口瓶内投料24.00gD的-对甲砜基苯丝氨酸（0.0927mol）,之后投料75.02g的甲醇（2.34mol），搭建搅拌装置，确认装置气密性，向装置中持续通入氯化氢1h，溶液至澄清，搭建回流装置，回流装置顶部设置干燥装置，反应升温至60℃，保温5h，取样检测料液转化率（甲酯盐酸盐：D-对甲砜基苯丝氨酸）为60.74%。
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将反应溶液降温至5℃，缓慢加入乙酸调节pH为6.8淬灭过量硼氢化钠。
实施例5
称量250ml四口瓶温度计和搅拌的重量为345.21g，向250ml四口瓶内投料23.99g的D-对甲砜基苯丝氨酸（0.0926mol）,之后投料75.00g的甲醇（2.34mol），搭建搅拌装置，确认装置气密性，向装置中持续通入氯化氢1h，溶液至澄清，搭建回流装置，回流装置顶部设置干燥装置，反应升温至70℃，保温5h，取样检测料液转化率（甲酯盐酸盐：D-对甲砜基苯丝氨酸）为69.21%。
搭建减压回收装置，回收至无馏分产生，降温至室温，加入104.48g的THF溶液（1.449mol)溶解；取20.01g的THF(0.277mol)，在5℃下将3.52g的硼氢化钠(0.0930mol)投加到THF中搅拌溶解，然后将配置好的硼氢化钠的THF溶液缓慢滴加入反应溶液中控制反应温度20℃，滴加完毕后继续保温3h，称量反应料液总重为159.15g，取样品溶液进行外标检测，根据标曲折算还原物质量为22.12g(0.0903mol)，根据还原物质量计算反应收率（还原物摩尔量：投料D-对甲砜基苯丝氨酸摩尔量）为97.48%。
将反应溶液降温至5℃，缓慢加入乙酸调节pH为6.8淬灭过量硼氢化钠。
实施例6
称量250ml四口瓶温度计和搅拌的重量为337.85g，向250ml四口瓶内投料23.99g的D-对甲砜基苯丝氨酸（0.0926mol）,之后投料75.08g的甲醇（2.34mol），搭建搅拌装置，确认装置气密性，向装置中持续通入氯化氢1h，溶液至澄清，搭建回流装置，回流装置顶部设置干燥装置，反应升温至65℃，保温4h，取样检测料液转化率（甲酯盐酸盐：D-对甲砜基苯丝氨酸）为58.42%。
搭建减压回收装置，回收至无馏分产生，降温至室温，加入104.51g的THF溶液（1.449mol)溶解；取20.00g的THF(0.277mol)，在5℃将3.51g的硼氢化钠(0.0928mol)投加到THF中搅拌溶解，然后将配置好的硼氢化钠的THF溶液缓慢滴加入反应溶液中控制反应温度20℃，滴加完毕后继续保温3h，称量反应料液总重为157.98g，取样品溶液进行外标检测，根据标曲折算还原物质量为20.79g(0.0849mol)，根据还原物质量计算反应收率（还原物摩尔量：投料D-对甲砜基苯丝氨酸摩尔量）为96.02%。
将反应溶液降温至5℃，缓慢加入乙酸调节pH为6.8淬灭过量硼氢化钠。
实施例7
称量250ml四口瓶温度计和搅拌的重量为342.28g，向250ml四口瓶内投料24.01g的D-对甲砜基苯丝氨酸（0.0927mol）,之后投料75.08g的甲醇（2.34mol），搭建搅拌装置，确认装置气密性，向装置中持续通入氯化氢1h，溶液至澄清，搭建回流装置，回流装置顶部设置干燥装置，反应升温至65℃，保温6h，取样检测料液转化率（甲酯盐酸盐：D-对甲砜基苯丝氨酸）为70.15%。
搭建减压回收装置，回收至无馏分产生，降温至室温，加入104.51g的THF溶液（1.449mol)溶解；取20.00g的THF(0.277mol)，在5℃下将3.51g的硼氢化钠(0.0928mol)投加到THF中搅拌溶解，然后将配置好的硼氢化钠的THF溶液缓慢滴加入反应溶液中控制反应温度20℃，滴加完毕后继续保温3h，称量反应料液总重为159.42g，取样品溶液进行外标检测，根据标曲折算还原物质量为22.16g(0.0904mol)，根据还原物质量计算反应收率（还原物摩尔量：投料D-对甲砜基苯丝氨酸摩尔量）为97.59%。
将反应溶液降温至5℃，缓慢加入乙酸调节pH为6.8淬灭过量硼氢化钠。
实施例8
称量250ml四口瓶温度计和搅拌的重量为345.21g，向250ml四口瓶内投料24.02g的D-对甲砜基苯丝氨酸（0.0927mol）,之后投料75.03g的甲醇（2.34mol），搭建搅拌装置，确认装置气密性，向装置中持续通入氯化氢1h，溶液至澄清，搭建回流装置，回流装置顶部设置干燥装置，反应升温至65℃，保温5h，取样检测料液转化率（甲酯盐酸盐：D-对甲砜基苯丝氨酸）为65.28%。
搭建减压回收装置，回收至无馏分产生，降温至室温，加入66.82g的THF溶液（0.927mol)溶解；取20.00g的THF(0.277mol)，控制温度5℃将3.50g的硼氢化钠(0.0925mol)投加到THF中搅拌溶解，然后将配置好的硼氢化钠的THF溶液缓慢滴加入反应溶液中控制反应温度20℃，滴加完毕后继续保温3h，称量反应料液总重为120.86g，取样品溶液进行外标检测，根据标曲折算还原物质量为21.86g(0.0892mol)，根据还原物质量计算反应收率（还原物摩尔量：投料D-对甲砜基苯丝氨酸摩尔量）为96.21%。
将反应溶液降温至5℃，缓慢加入乙酸调节pH为6.8淬灭过量硼氢化钠。
实施例9
称量250ml四口瓶温度计和搅拌的重量为334.27g，向250ml四口瓶内投料24.01g的D-对甲砜基苯丝氨酸（0.0927mol）,之后投料75.02g的甲醇（2.34mol），搭建搅拌装置，确认装置气密性，向装置中持续通入氯化氢1h，溶液至澄清，搭建回流装置，回流装置顶部设置干燥装置，反应升温至65℃，保温5h，取样检测料液转化率（甲酯盐酸盐：D-对甲砜基苯丝氨酸）为66.74%。
搭建减压回收装置，回收至无馏分产生，降温至室温，加入133.61g的THF溶液（1.853mol)溶解；取20.00g的THF(0.277mol)，在5℃下将3.49g的硼氢化钠(0.0923mol)投加到THF中搅拌溶解，然后将配置好的硼氢化钠的THF溶液缓慢滴加入反应溶液中控制反应温度20℃，滴加完毕后继续保温3h，称量反应料液总重为187.43g，取样品溶液进行外标检测，根据标曲折算还原物质量为22.15g(0.0904mol)，根据还原物质量计算反应收率（还原物摩尔量：投料D-对甲砜基苯丝氨酸摩尔量）为97.54%。
将反应溶液降温至5℃，缓慢加入乙酸调节pH为6.8淬灭过量硼氢化钠。
实施例10
称量250ml四口瓶温度计和搅拌的重量为345.21g，向250ml四口瓶内投料24.00g的D-对甲砜基苯丝氨酸（0.0927mol）,之后投料75.02g的甲醇（2.34mol），搭建搅拌装置，确认装置气密性，向装置中持续通入氯化氢1h，溶液至澄清，搭建回流装置，回流装置顶部设置干燥装置，反应升温至65℃，保温5h，取样检测料液转化率（甲酯盐酸盐：D-对甲砜基苯丝氨酸）为65.21%。
搭建减压回收装置，回收至无馏分产生，降温至室温，加入104.52g的THF溶液（1.449mol)溶解；取20.00g的THF(0.277mol)，在5℃下将3.16g的硼氢化钠(0.0835mol)投加到THF中搅拌溶解，然后将配置好的硼氢化钠的THF溶液缓慢滴加入反应溶液中控制反应温度20℃，滴加完毕后继续保温3h，称量反应料液总重为158.02g，取样品溶液进行外标检测，根据标曲折算还原物质量为21.82g(0.0891mol)，根据还原物质量计算反应收率（还原物摩尔量：投料D-对甲砜基苯丝氨酸摩尔量）为96.11%。
将反应溶液降温至5℃，缓慢加入乙酸调节pH为6.8淬灭过量硼氢化钠。
实施例11
称量250ml四口瓶温度计和搅拌的重量为344.56g，向250ml四口瓶内投料23.99g的D-对甲砜基苯丝氨酸（0.0926mol）,之后投料75.01g的甲醇（2.34mol），搭建搅拌装置，确认装置气密性，向装置中持续通入氯化氢1h，溶液至澄清，搭建回流装置，回流装置顶部设置干燥装置，反应升温至65℃，保温5h，取样检测料液转化率（甲酯盐酸盐：D-对甲砜基苯丝氨酸）为64.93%。
搭建减压回收装置，回收至无馏分产生，降温至室温，加入104.50g的THF溶液（1.449mol)溶解；取20.00g的THF(0.277mol)，在5℃将3.87g的硼氢化钠(0.1023mol)投加到THF中搅拌溶解，然后将配置好的硼氢化钠的THF溶液缓慢滴加入反应溶液中控制反应温度20℃，滴加完毕后继续保温3h，称量反应料液总重为158.92g，取样品溶液进行外标检测，根据标曲折算还原物质量为22.34g(0.0912mol)，根据还原物质量计算反应收率（还原物摩尔量：投料D-对甲砜基苯丝氨酸摩尔量）为98.43%。
将反应溶液降温至5℃，缓慢加入乙酸调节pH为6.8淬灭过量硼氢化钠。
实施例12
称量250ml四口瓶温度计和搅拌的重量为345.21g，向250ml四口瓶内投料24.00g的D-对甲砜基苯丝氨酸（0.0927mol）,之后投料75.01g的甲醇（2.34mol），搭建搅拌装置，确认装置气密性，向装置中持续通入氯化氢1h，溶液至澄清，搭建回流装置，回流装置顶部设置干燥装置，反应升温至65℃，保温5h，取样检测料液转化率（甲酯盐酸盐：D-对甲砜基苯丝氨酸）为66.55%。
搭建减压回收装置，回收至无馏分产生，降温至室温，加入104.50g的THF溶液（1.449mol)溶解；取20.00g的THF(0.277mol)，在5℃下将3.51g的硼氢化钠(0.0928mol)投加到THF中搅拌溶解，然后将配置好的硼氢化钠的THF溶液缓慢滴加入反应溶液中控制反应温度15℃，滴加完毕后继续保温3h，称量反应料液总重为158.32g，取样品溶液进行外标检测，根据标曲折算还原物质量为21.77g(0.0889mol)，根据还原物质量计算反应收率（还原物摩尔量：投料D-对甲砜基苯丝氨酸摩尔量）为95.87%。
将反应溶液降温至5℃，缓慢加入乙酸调节pH为6.8淬灭过量硼氢化钠。
实施例13
称量250ml四口瓶温度计和搅拌的重量为344.56g，向250ml四口瓶内投料24.01g的D-对甲砜基苯丝氨酸（0.0927mol）,之后投料75.02g的甲醇（2.34mol），搭建搅拌装置，确认装置气密性，向装置中持续通入氯化氢1h，溶液至澄清，搭建回流装置，回流装置顶部设置干燥装置，反应升温至65℃，保温5h，取样检测料液转化率（甲酯盐酸盐：D-对甲砜基苯丝氨酸）为65.24%。
搭建减压回收装置，回收至无馏分产生，降温至室温，加入104.52g的THF溶液（1.449mol)溶解；取20.00g的THF(0.277mol)，在5℃下将3.51g的硼氢化钠(0.0928mol)投加到THF中搅拌溶解，然后将配置好的硼氢化钠的THF溶液缓慢滴加入反应溶液中控制反应温度25℃，滴加完毕后继续保温3h，称量反应料液总重为158.48g，取样品溶液进行外标检测，根据标曲折算还原物质量为22.31g(0.0911mol)，根据还原物质量计算反应收率（还原物摩尔量：投料D-对甲砜基苯丝氨酸摩尔量）为98.22%。
将反应溶液降温至5℃，缓慢加入乙酸调节pH为6.8淬灭过量硼氢化钠。
实施例14
称量250ml四口瓶温度计和搅拌的重量为345.21g，向250ml四口瓶内投料24.00g的D-对甲砜基苯丝氨酸（0.0927mol）,之后投料75.05g的甲醇（2.34mol），搭建搅拌装置，确认装置气密性，向装置中持续通入氯化氢1h，溶液至澄清，搭建回流装置，回流装置顶部设置干燥装置，反应升温至65℃，保温5h，取样检测料液转化率（甲酯盐酸盐：D-对甲砜基苯丝氨酸）为65.81%。
搭建减压回收装置，回收至无馏分产生，降温至室温，加入104.50g的THF溶液（1.449mol）溶解；取20.02g的THF(0.277mol)，在5℃下将3.52g的硼氢化钠(0.0930mol)投加到THF中搅拌溶解，然后将配置好的硼氢化钠的THF溶液缓慢滴加入反应溶液中控制反应温度20℃，滴加完毕后继续保温2.5h，称量反应料液总重为158.39g，取样品溶液进行外标检测，根据标曲折算还原物质量为22.13g，根据还原物质量计算反应收率（还原物摩尔量：投料D-对甲砜基苯丝氨酸摩尔量）为97.46%。
将反应溶液降温至5℃，缓慢加入乙酸调节pH为6.8淬灭过量硼氢化钠。
实施例15
称量250ml四口瓶温度计和搅拌的重量为338.45g，向250ml四口瓶内投料23.99g的D-对甲砜基苯丝氨酸（0.0926mol）,之后投料75.01g的甲醇（2.34mol），搭建搅拌装置，确认装置气密性，向装置中持续通入氯化氢1h，溶液至澄清，搭建回流装置，回流装置顶部设置干燥装置，反应升温至65℃，保温5h，取样检测料液转化率（甲酯盐酸盐：D-对甲砜基苯丝氨酸）为64.98%。
搭建减压回收装置，回收至无馏分产生，降温至室温，加入104.55g的THF溶液（1.450mol)溶解；取20.02g的THF(0.277mol)，在5℃下将3.49g的硼氢化钠(0.0923mol)投加到THF中搅拌溶解，然后将配置好的硼氢化钠的THF溶液缓慢滴加入反应溶液中控制反应温度20℃，滴加完毕后继续保温3.5h，称量反应料液总重为158.48g，取样品溶液进行外标检测，根据标曲折算还原物质量为22.29g(0.0910mol)，根据还原物质量计算反应收率（还原物摩尔量：投料D-对甲砜基苯丝氨酸摩尔量）为98.23%。
将反应溶液降温至5℃，缓慢加入乙酸调节pH为6.8淬灭过量硼氢化钠。
由以上实施例可以得出以下结论：
通过对比实施例1，2，3可以看出D-对甲砜基苯丝氨酸和溶剂甲醇摩尔比在1:25的情况下反应效果就可以达到实验要求，增加甲醇的量对反应没有影响但是会增加回收的负担。
通过对比实施例2，4，5反应温度在65℃就可以达到反应要求，温度继续升高还可以提高反应转化率，但是同时存在甲醇挥发的问题并且对总体反应无明显提升。
通过对比实施例2，6，7酯化反应温应时间在5h已经达到反应要求，延长时间还可以提高反应转化率，但是对总体反应无明显提升。
通过对比实施例2，8，9可以看出还原反应溶剂比在1:15条件下可以达到较好的反应效果，继续增加溶剂量无明显提升。
通过对比实施例2，10，11可以看出还原硼氢化钠投料比为1:1可以反应效果较好，继续增加无明显提升。
通过对比实施例2，12，13可以看出还原反应温度为20℃为较为合适的反应温度，温度提高，反应较为剧烈不好控制，温度较低反应较为缓慢。
通过对比实施例2，14，15可以看出还原反应时间为3h较为合适，延长保温时间，无明显提升效果。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (2)
1.一种氟苯尼考中间体的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
（1）D-对甲砜基苯丝氨酸与甲醇按照摩尔比1:20.2-30.3的比例混合，通入氯化氢，控制反应温度为60-70℃，反应4-6h后反应结束后减压干燥分别得到D-对甲砜基苯丝氨酸甲酯盐酸盐和D-对甲砜基苯丝氨酸盐酸盐；
（2）取步骤（1）中的D-对甲砜基苯丝氨酸甲酯盐酸盐和D-对甲砜基苯丝氨酸盐酸盐，加入硼氢化钠和THF，控制反应温度为15-25℃，保温反应2.5-3.5h后降温淬灭反应，得到D-苏式-2-氨基-1-对甲砜基苯基-1,3-丙二醇；其中按照D-对甲砜基苯丝氨酸、THF和硼氢化钠的摩尔比为1:10-20:0.9-1.1的比例加入硼氢化钠和THF。
2.根据权利要求1所述的一种氟苯尼考中间体的制备方法，其特征在于，步骤（2）中保温反应一段时间后降温至0-5℃，加入乙酸调节pH至6.5-7.0后淬灭反应。
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