CN111393327A - 一种缬沙坦中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药中间体制备技术领域,具体涉及一种缬沙坦中间体的制备方法。以L‑缬氨酸和氯化亚砜为原料,在有机溶剂的存在下,发生酯化反应得到L‑缬氨酸甲酯盐酸盐,然后再与2‑氰基‑4,‑溴甲基联苯在碱性条件下反应,通过有机溶剂萃取,结晶,离心,干燥得到N‑[(2'‑氰基‑1,1'‑联苯‑4‑基)甲基]‑L‑缬氨酸甲酯盐酸盐粗品,最后通过精制得到主含量在99.5%以上,单杂含量0.1%以下的产品,产品收率达97%~99%。本发明的反应条件温和,反应时间短,操作简便,后处理简单,收率高,得到的产物杂质少,环境污染小,成本低,易于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药中间体制备技术领域,具体涉及一种缬沙坦中间体的制备方法。
背景技术
高血压是常见的心脑血管疾病,其患病率呈不断上升趋势。据WTO最新诊断标准,我国高血压患者人群至少在1亿人以上,高血压与动脉粥样硬化、左心室肥厚等的发生和发展密切相关。有资料显示,舒张压每下降5-6mmHg,脑卒中和心脏并发症的发生率可下降30﹪,因此防治高血压具有重要意义。
缬沙坦是第一个不含咪唑环的非肽类血管紧张素P受体拮抗剂,其拮抗活性强、半衰期长、副作用小、耐受性好、服用方便、为目前抗高血压药方面的首选药物。根据国家权威机构Datamonitor公司的血管分析家Christine Hollidge预测:到2007年,抗高血压药物市场价值将超过520亿美元,其中缬沙坦将产生39.61亿美元的销售额、市场前景广阔,极具开发价值。
N-[(2'-氰基-1,1'-联苯-4-基)甲基]-L-缬氨酸甲酯盐酸盐是合成缬沙坦的关键中间体,直接制约着缬沙坦药物的质量和产量,N-[(2'-氰基-1,1'-联苯-4-基)甲基]-L-缬氨酸甲酯盐酸盐的合成路线有两条路线,其一是J.Med.Chem合成路线,以邻-甲氧基苯甲酸为原料,经过酰氯化和2-甲基-2-氨基-丙醇缩合,再与氯化亚砜环合得到噁唑啉;再经过格式反应、水解、溴化制得2-氰基-4’-溴甲基联苯,再与L-缬氨酸苄脂缩合等多步反应制得N-[(2'-氰基-1,1'-联苯-4-基)甲基]-L-缬氨酸甲酯盐酸盐,此反应的收率为52.4﹪,反应路线长,收率不高,工业化操作较困难。其二路线是,以4-溴甲基-2’-氰基联苯为原料制备2’-氰基-4-甲酰-联苯,再与L-缬氨酸苄脂在分子筛作用下反应,再与硼氢化钠反应等,该反应的副反应较多,对原料有较高的要求,且原料结构复杂,难以制备。
因此,为了能够找到一种适合工业化生产、经济合理的缬沙坦合成路线,急需对现有的合成路线进行改进,并实现合成路线的产业化。
发明内容
基于上述有关技术问题,本发明的目的提供一种缬沙坦中间体的制备方法,以克服现有技术中缬沙坦中间体(N-[(2'-氰基-1,1'-联苯-4-基)甲基]-L-缬氨酸甲酯盐酸盐)反应路线长,收率不高的问题。
为了实现上述目的,本发明采用以下技术方案:
一种缬沙坦中间体的制备方法,所述缬沙坦中间体的合成路线为:
具体制备方法包括如下步骤:
(1)将L-缬氨酸、氯化亚砜和有机溶剂I于-5℃-0℃温度条件下混合,再升温至53~55℃,回流6-8h以发生酯化反应,得到含有L-缬氨酸甲酯盐酸盐的反应液;
(2)将步骤(1)的反应液与2-氰基-4’-溴甲基联苯、有机溶剂II在温度为75~85℃的碱性条件下保温回流2~4h以发生缩合反应,降至室温,萃取,取有机层用盐酸调节pH至2-3,降温结晶,离心,干燥得到N-[(2'-氰基-1,1'-联苯-4-基)甲基]-L-缬氨酸甲酯盐酸盐粗品;
(3)将精制溶剂、水以及步骤(2)得到的粗品混合后,升温至60-70℃反应1-2h,降温结晶,离心,干燥即得。
具体的,步骤(1)中L-缬氨酸和氯化亚砜的质量比为1.0:1.1~1.2。
具体的,步骤(1)中L-缬氨酸与有机溶剂I的质量比为1:1~3。
具体的,步骤(1)中有机溶剂I为甲醇、乙醇和丙酮中的任一种。
具体的,步骤(1)得到的反应液还包括后处理步骤:将反应液升温至温度<72℃,进行常压蒸馏至有机溶剂I无馏出后,停止常压蒸馏;降温至45~55℃,控制真空度≤-0.08Mpa进行减压蒸馏至物料呈粘稠状;再次加入有机溶剂I,浓缩至无馏出液后停止浓缩,降温至15~25℃,加水搅拌,得到反应液,待用。
具体的,步骤(2)中L-缬氨酸甲酯盐酸盐和2-氰基-4’-溴甲基联苯的质量比为1.15~1.2:1.0。
具体的,步骤(2)中2-氰基-4’-溴甲基联苯与有机溶剂II的质量比为1:1~2。
具体的,步骤(2)中有机溶剂II为乙酸乙酯、氯仿和乙醚中的任一种。
具体的,步骤(3)中有机溶剂III为环己烷、乙酸乙酯和四氢呋喃中的任一种。
具体的,步骤(3)中降温结晶,离心,干燥的具体步骤为:降温至0℃~5℃,结晶1-2h,离心,干燥3-6h,取样检测直至水分<2.0﹪;干燥条件:温度在80℃~95℃,真空度≥0.08Mpa
具体的,步骤(3)中精制后得到的产品烃化物杂质控制在0.1﹪以内。
与现有技术相比较,本发明的有益效果在于:
本发明所述缬沙坦中间体的制备方法,整体反应条件温和,反应时间短,操作简便,后处理简单,收率高,得到的产物杂质少(单杂0.1%以下),精制得到即得含量在99.5%以上的产品,收率达97%~99%,易于工业化生产。
具体实施方式
以下通过具体实施例对本发明的技术方案作进一步详细描述,但本发明的保护范围并不局限于此。
实施例1
一种缬沙坦中间体(N-[(2'-氰基-1,1'-联苯-4-基)甲基]-L-缬氨酸甲酯盐酸盐)的制备方法,所述缬沙坦中间体的合成路线为:
制备方法,具体步骤如下:
(1)向2000L反应釜中加入600kg甲醇,在不断搅拌下加入200kg L-缬氨酸,将反应釜内温度降至-5℃-0℃,缓慢滴加223.4kg氯化亚砜,此过程保持反应釜内温度≤10℃,滴加结束后将反应釜内料液转移至1000L的蒸馏釜中,缓慢升温至釜内溶清,再升温至53~55℃,回流6h,L-缬氨酸与氯化亚砜发生酯化反应,得到含有L-缬氨酸甲酯盐酸盐的反应液;将反应液升温至温度<72℃,进行常压蒸馏,至甲醇无馏出后,停止常压蒸馏;将蒸馏釜内温度降至45~55℃,控制真空度≤-0.08Mpa进行减压蒸馏,蒸馏至釜内物料呈粘稠状;向釜内加入300kg甲醇,浓缩至无馏出液后停止浓缩,降温至15~25℃,加水400kg,搅拌1h,得到反应液,放料待用;
(2)向缩合反应釜加入800kg水,在不断搅拌下加入200kg碳酸钠,溶解30min,加入步骤(1)的反应液,投入400kg 2-氰基-4’-溴甲基联苯,再加入800kg乙酸乙酯,缓慢升温至75~85℃发生缩合反应,保温回流2h;反应结束后,降至室温,向缩合反应釜中加入600kg水,搅拌30min,静置60min,除去下层水相;用盐酸调节反应液pH至2.0,降温结晶,离心,干燥得到N-[(2'-氰基-1,1'-联苯-4-基)甲基]-L-缬氨酸甲酯盐酸盐粗品;
(3)向精制反应釜中加入800kg乙酸乙酯、200kg纯化水,以及步骤(2)得到的粗品,升温至60-70℃,搅拌溶解反应1h,再缓慢降温至0℃~5℃,搅拌结晶2h,离心,控制温度在80℃~95℃,真空度≥0.08Mpa,干燥6h,取样检测直至水分合格(水分<2.0﹪),得到产品600.5kg,收率98.0﹪,纯度99.6﹪,单杂0.05﹪。
实施例2
一种缬沙坦中间体(N-[(2'-氰基-1,1'-联苯-4-基)甲基]-L-缬氨酸甲酯盐酸盐)的制备方法,具体步骤如下:
(1)向2000L反应釜中加入600kg甲醇,在不断搅拌下加入200kgL-缬氨酸,将反应釜内温度降至-5℃-0℃,缓慢滴加233.6kg氯化亚砜,此过程保持反应釜内温度≤10℃,滴加结束后将反应釜内料液转移至1000L蒸馏釜中,缓慢升温至釜内溶清,再升温至53~55℃,回流7h,L-缬氨酸与氯化亚砜发生酯化反应,得到含有L-缬氨酸甲酯盐酸盐的反应液;将反应液升温至温度<72℃,进行常压蒸馏,至甲醇无馏出后,停止常压蒸馏;将蒸馏釜内温度降至45~55℃,控制真空度≤-0.08Mpa进行减压蒸馏,蒸馏至釜内物料呈粘稠状;向釜内加入350kg甲醇,浓缩至无馏出液后停止浓缩,降温至15~25℃,加水450kg,搅拌1h,得到反应液,放料待用;
(2)向缩合反应釜加入820kg水,在不断搅拌下加入210kg碳酸钠,溶解30min,加入步骤(1)的反应液,投入387kg 2-氰基-4’-溴甲基联苯,再加入800kg乙酸乙酯,缓慢升温至75~85℃发生缩合反应,保温回流2h;反应结束后,降至室温,向缩合反应釜中加入600kg水,搅拌30min,静置60min,除去下层水相;用盐酸调节反应液pH至3.0,结晶,离心,干燥得到N-[(2'-氰基-1,1'-联苯-4-基)甲基]-L-缬氨酸甲酯盐酸盐粗品;
(3)向精制反应釜中加入600kg环己烷、100kg纯化水,以及步骤(2)得到的粗品,升温至60-70℃,搅拌溶解反应1h,再缓慢降温至0℃~5℃,搅拌结晶2h,离心,控制温度在85℃~95℃,真空度≥0.08Mpa,干燥7h,取样检测直至水分合格(水分<2.0﹪),得到产品597.5kg,收率97.5﹪,纯度99.7﹪,单杂0.04﹪。
实施例3
一种缬沙坦中间体(N-[(2'-氰基-1,1'-联苯-4-基)甲基]-L-缬氨酸甲酯盐酸盐)的制备方法,具体步骤如下:
(1)向2000L反应釜中加入600kg甲醇,在不断搅拌下加入200kg L-缬氨酸,将反应釜内温度降至-5℃-0,缓慢滴加223.8kg氯化亚砜,此过程保持反应釜内温度≤10℃,滴加结束后将反应釜内料液转移至1000L蒸馏釜中,缓慢升温至釜内溶清,再升温至53~55℃,回流6h,L-缬氨酸与氯化亚砜发生酯化反应,得到含有L-缬氨酸甲酯盐酸盐的反应液;将反应液升温至温度<72℃,进行常压蒸馏,至甲醇无馏出后,停止常压蒸馏;将蒸馏釜内温度降至45~55℃,控制真空度≤-0.08Mpa进行减压蒸馏,蒸馏至釜内物料呈粘稠状;向釜内加入300kg甲醇,浓缩至无馏出液后停止浓缩,降温至15~25℃,加水300Kg,搅拌1h,得到反应液,放料待用;
(2)向缩合反应釜加入800kg水,在不断搅拌下加入200kg碳酸钠,溶解30min,加入步骤(1)的反应液,投入392kg 2-氰基-4’-溴甲基联苯,再加入800kg乙酸乙酯,缓慢升温至75~85℃发生缩合反应,保温回流2h;反应结束后,降至室温,向缩合反应釜中加入600kg水,搅拌30min,静置60min,除去下层水相;用盐酸调节反应液pH至2.0~3.0,结晶,离心,干燥得到N-[(2'-氰基-1,1'-联苯-4-基)甲基]-L-缬氨酸甲酯盐酸盐粗品;
(3)向精制反应釜中加入700kg四氢呋喃、220kg纯化水,以及步骤(2)得到的粗品,升温至60-70℃,搅拌溶解反应1h,再缓慢降温至0℃~5℃,搅拌结晶2h,离心,控制温度在80℃~95℃,控制真空度≥0.08Mpa,干燥8h,取样检测直至水分合格(水分<2.0﹪),得到产品606.5kg,收率99.0﹪,纯度99.6﹪,单杂0.03﹪。
以上对本发明的具体实施案例进行了描述,需要理解的是,本发明并不局限于上述特定实施方式,本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改,这并不影响本发明的实质内容。
Claims (10)
1.一种缬沙坦中间体的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
(1)将L-缬氨酸、氯化亚砜和有机溶剂I于-5℃-0℃温度条件下混合,再升温至53~55℃,回流6-8h,得到含有L-缬氨酸甲酯盐酸盐的反应液;
(2)将步骤(1)的反应液与2-氰基-4,-溴甲基联苯、有机溶剂II在温度为75~85℃的碱性条件下保温回流2~4h,降至室温,萃取,取有机层用盐酸调节pH至2-3,降温结晶,离心,干燥得到N-[(2'-氰基-1,1'-联苯-4-基)甲基]-L-缬氨酸甲酯盐酸盐粗品;
(3)将有机溶剂III、水以及步骤(2)得到的粗品混合后,升温至60-70℃反应1-2h,降温结晶,离心,干燥即得。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)中L-缬氨酸和氯化亚砜的质量比为1.0:1.1~1.2。
3.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)中L-缬氨酸与有机溶剂I的质量比为1:1~3。
4.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)中有机溶剂I为甲醇、乙醇和丙酮中的任一种。
5.根据权利要求1-4任一所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)得到的反应液还包括后处理步骤:将反应液升温至温度<72℃,进行常压蒸馏至有机溶剂I无馏出后,停止常压蒸馏;降温至45~55℃,控制真空度≤-0.08Mpa进行减压蒸馏至物料呈粘稠状;再次加入有机溶剂I,浓缩至无馏出液后停止浓缩,降温至15~25℃,加水搅拌,得到反应液,待用。
6.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(2)中L-缬氨酸甲酯盐酸盐和2-氰基-4,-溴甲基联苯的质量比为1.15~1.2:1.0。
7.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(2)中2-氰基-4,-溴甲基联苯与有机溶剂II的质量比为1:1~2。
8.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(2)中有机溶剂II为乙酸乙酯、氯仿和乙醚中的任一种。
9.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(3)中有机溶剂III为环己烷、乙酸乙酯和四氢呋喃中的任一种。
10.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(3)中降温结晶,离心,干燥的具体步骤为:降温至0℃~5℃,结晶1-2h,离心,干燥3-6 h,取样检测直至水分<2.0﹪;干燥条件:温度在80℃~95℃,真空度≥0.08Mpa。
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