CN111393327A - 一种缬沙坦中间体的制备方法 - Google Patents
一种缬沙坦中间体的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111393327A CN111393327A CN202010215922.XA CN202010215922A CN111393327A CN 111393327 A CN111393327 A CN 111393327A CN 202010215922 A CN202010215922 A CN 202010215922A CN 111393327 A CN111393327 A CN 111393327A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- organic solvent
- valine
- cooling
- cyano
- ester hydrochloride
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 title claims abstract description 18
- SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N 0.000 title claims abstract description 18
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 title claims abstract description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims abstract description 25
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 21
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 17
- 229960004295 valine Drugs 0.000 claims abstract description 12
- KUGLDBMQKZTXPW-JEDNCBNOSA-N methyl (2s)-2-amino-3-methylbutanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)C(C)C KUGLDBMQKZTXPW-JEDNCBNOSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims abstract description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 21
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 21
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 claims description 20
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 20
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 19
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 14
- -1 2 '-cyano-1, 1' -biphenyl-4-yl Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000005070 sampling Methods 0.000 claims description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 claims description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 abstract description 8
- 239000012535 impurity Substances 0.000 abstract description 7
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 abstract description 6
- 238000007670 refining Methods 0.000 abstract description 6
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 3
- SEXZHJJUKFXNDY-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2-phenylbenzene Chemical group BrCC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 SEXZHJJUKFXNDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- AZQXUWUZQLZNIM-FYZYNONXSA-N methyl (2s)-2-[[4-(2-cyanophenyl)phenyl]methylamino]-3-methylbutanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(CN[C@H](C(=O)OC)C(C)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N AZQXUWUZQLZNIM-FYZYNONXSA-N 0.000 abstract 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 10
- LFFIEVAMVPCZNA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(bromomethyl)phenyl]benzonitrile Chemical group C1=CC(CBr)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N LFFIEVAMVPCZNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 5
- 238000007599 discharging Methods 0.000 description 3
- 238000006197 hydroboration reaction Methods 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 2
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPMBNLJJRKCCRT-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbenzonitrile Chemical group C1=CC(C#N)=CC=C1C1=CC=CC=C1 BPMBNLJJRKCCRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000007177 Left Ventricular Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N O-methylsalicylic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(O)=O ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N aminomethyl propanol Chemical compound CC(C)(N)CO CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- YIRBOOICRQFSOK-NSHDSACASA-N benzyl (2s)-2-amino-3-methylbutanoate Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 YIRBOOICRQFSOK-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000003541 multi-stage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/32—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C253/34—Separation; Purification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明属于医药中间体制备技术领域，具体涉及一种缬沙坦中间体的制备方法。以L‑缬氨酸和氯化亚砜为原料，在有机溶剂的存在下，发生酯化反应得到L‑缬氨酸甲酯盐酸盐，然后再与2‑氰基‑4，‑溴甲基联苯在碱性条件下反应，通过有机溶剂萃取，结晶，离心，干燥得到N‑[(2'‑氰基‑1,1'‑联苯‑4‑基)甲基]‑L‑缬氨酸甲酯盐酸盐粗品，最后通过精制得到主含量在99.5%以上，单杂含量0.1%以下的产品，产品收率达97%~99%。本发明的反应条件温和，反应时间短，操作简便，后处理简单，收率高，得到的产物杂质少，环境污染小，成本低，易于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药中间体制备技术领域，具体涉及一种缬沙坦中间体的制备方法。
背景技术
高血压是常见的心脑血管疾病，其患病率呈不断上升趋势。据WTO最新诊断标准，我国高血压患者人群至少在1亿人以上，高血压与动脉粥样硬化、左心室肥厚等的发生和发展密切相关。有资料显示，舒张压每下降5-6mmHg，脑卒中和心脏并发症的发生率可下降30﹪，因此防治高血压具有重要意义。
缬沙坦是第一个不含咪唑环的非肽类血管紧张素P受体拮抗剂，其拮抗活性强、半衰期长、副作用小、耐受性好、服用方便、为目前抗高血压药方面的首选药物。根据国家权威机构Datamonitor公司的血管分析家Christine Hollidge预测：到2007年，抗高血压药物市场价值将超过520亿美元，其中缬沙坦将产生39.61亿美元的销售额、市场前景广阔，极具开发价值。
N-[(2'-氰基-1,1'-联苯-4-基)甲基]-L-缬氨酸甲酯盐酸盐是合成缬沙坦的关键中间体，直接制约着缬沙坦药物的质量和产量，N-[(2'-氰基-1,1'-联苯-4-基)甲基]-L-缬氨酸甲酯盐酸盐的合成路线有两条路线，其一是J.Med.Chem合成路线，以邻-甲氧基苯甲酸为原料，经过酰氯化和2-甲基-2-氨基-丙醇缩合，再与氯化亚砜环合得到噁唑啉；再经过格式反应、水解、溴化制得2-氰基-4’-溴甲基联苯，再与L-缬氨酸苄脂缩合等多步反应制得N-[(2'-氰基-1,1'-联苯-4-基)甲基]-L-缬氨酸甲酯盐酸盐，此反应的收率为52.4﹪，反应路线长，收率不高，工业化操作较困难。其二路线是，以4-溴甲基-2’-氰基联苯为原料制备2’-氰基-4-甲酰-联苯，再与L-缬氨酸苄脂在分子筛作用下反应，再与硼氢化钠反应等，该反应的副反应较多，对原料有较高的要求，且原料结构复杂，难以制备。
因此，为了能够找到一种适合工业化生产、经济合理的缬沙坦合成路线，急需对现有的合成路线进行改进，并实现合成路线的产业化。
发明内容
基于上述有关技术问题，本发明的目的提供一种缬沙坦中间体的制备方法，以克服现有技术中缬沙坦中间体(N-[(2'-氰基-1,1'-联苯-4-基)甲基]-L-缬氨酸甲酯盐酸盐)反应路线长，收率不高的问题。
为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种缬沙坦中间体的制备方法，所述缬沙坦中间体的合成路线为：
具体制备方法包括如下步骤：
(1)将L-缬氨酸、氯化亚砜和有机溶剂I于-5℃-0℃温度条件下混合，再升温至53～55℃，回流6-8h以发生酯化反应，得到含有L-缬氨酸甲酯盐酸盐的反应液；
(2)将步骤(1)的反应液与2-氰基-4’-溴甲基联苯、有机溶剂II在温度为75～85℃的碱性条件下保温回流2～4h以发生缩合反应，降至室温，萃取，取有机层用盐酸调节pH至2-3，降温结晶，离心，干燥得到N-[(2'-氰基-1,1'-联苯-4-基)甲基]-L-缬氨酸甲酯盐酸盐粗品；
(3)将精制溶剂、水以及步骤(2)得到的粗品混合后，升温至60-70℃反应1-2h，降温结晶，离心，干燥即得。
具体的，步骤(1)中L-缬氨酸和氯化亚砜的质量比为1.0：1.1～1.2。
具体的，步骤(1)中L-缬氨酸与有机溶剂I的质量比为1：1～3。
具体的，步骤(1)中有机溶剂I为甲醇、乙醇和丙酮中的任一种。
具体的，步骤(1)得到的反应液还包括后处理步骤：将反应液升温至温度＜72℃，进行常压蒸馏至有机溶剂I无馏出后，停止常压蒸馏；降温至45～55℃，控制真空度≤-0.08Mpa进行减压蒸馏至物料呈粘稠状；再次加入有机溶剂I，浓缩至无馏出液后停止浓缩，降温至15～25℃，加水搅拌，得到反应液，待用。
具体的，步骤(2)中L-缬氨酸甲酯盐酸盐和2-氰基-4’-溴甲基联苯的质量比为1.15～1.2：1.0。
具体的，步骤(2)中2-氰基-4’-溴甲基联苯与有机溶剂II的质量比为1:1～2。
具体的，步骤(2)中有机溶剂II为乙酸乙酯、氯仿和乙醚中的任一种。
具体的，步骤(3)中有机溶剂III为环己烷、乙酸乙酯和四氢呋喃中的任一种。
具体的，步骤(3)中降温结晶，离心，干燥的具体步骤为：降温至0℃～5℃，结晶1-2h，离心，干燥3-6h，取样检测直至水分＜2.0﹪；干燥条件：温度在80℃～95℃，真空度≥0.08Mpa
具体的，步骤(3)中精制后得到的产品烃化物杂质控制在0.1﹪以内。
与现有技术相比较，本发明的有益效果在于：
本发明所述缬沙坦中间体的制备方法，整体反应条件温和，反应时间短，操作简便，后处理简单，收率高，得到的产物杂质少(单杂0.1％以下)，精制得到即得含量在99.5％以上的产品，收率达97％～99％，易于工业化生产。
具体实施方式
以下通过具体实施例对本发明的技术方案作进一步详细描述，但本发明的保护范围并不局限于此。
实施例1
一种缬沙坦中间体(N-[(2'-氰基-1,1'-联苯-4-基)甲基]-L-缬氨酸甲酯盐酸盐)的制备方法，所述缬沙坦中间体的合成路线为：
制备方法，具体步骤如下：
(1)向2000L反应釜中加入600kg甲醇，在不断搅拌下加入200kg L-缬氨酸，将反应釜内温度降至-5℃-0℃，缓慢滴加223.4kg氯化亚砜，此过程保持反应釜内温度≤10℃，滴加结束后将反应釜内料液转移至1000L的蒸馏釜中，缓慢升温至釜内溶清，再升温至53～55℃，回流6h，L-缬氨酸与氯化亚砜发生酯化反应，得到含有L-缬氨酸甲酯盐酸盐的反应液；将反应液升温至温度＜72℃，进行常压蒸馏，至甲醇无馏出后，停止常压蒸馏；将蒸馏釜内温度降至45～55℃，控制真空度≤-0.08Mpa进行减压蒸馏，蒸馏至釜内物料呈粘稠状；向釜内加入300kg甲醇，浓缩至无馏出液后停止浓缩，降温至15～25℃，加水400kg，搅拌1h，得到反应液，放料待用；
(2)向缩合反应釜加入800kg水，在不断搅拌下加入200kg碳酸钠，溶解30min，加入步骤(1)的反应液，投入400kg 2-氰基-4’-溴甲基联苯，再加入800kg乙酸乙酯，缓慢升温至75～85℃发生缩合反应，保温回流2h；反应结束后，降至室温，向缩合反应釜中加入600kg水，搅拌30min，静置60min，除去下层水相；用盐酸调节反应液pH至2.0，降温结晶，离心，干燥得到N-[(2'-氰基-1,1'-联苯-4-基)甲基]-L-缬氨酸甲酯盐酸盐粗品；
(3)向精制反应釜中加入800kg乙酸乙酯、200kg纯化水，以及步骤(2)得到的粗品，升温至60-70℃，搅拌溶解反应1h，再缓慢降温至0℃～5℃，搅拌结晶2h，离心，控制温度在80℃～95℃，真空度≥0.08Mpa，干燥6h，取样检测直至水分合格(水分＜2.0﹪)，得到产品600.5kg，收率98.0﹪，纯度99.6﹪，单杂0.05﹪。
实施例2
一种缬沙坦中间体(N-[(2'-氰基-1,1'-联苯-4-基)甲基]-L-缬氨酸甲酯盐酸盐)的制备方法，具体步骤如下：
(1)向2000L反应釜中加入600kg甲醇，在不断搅拌下加入200kgL-缬氨酸，将反应釜内温度降至-5℃-0℃，缓慢滴加233.6kg氯化亚砜，此过程保持反应釜内温度≤10℃，滴加结束后将反应釜内料液转移至1000L蒸馏釜中，缓慢升温至釜内溶清，再升温至53～55℃，回流7h，L-缬氨酸与氯化亚砜发生酯化反应，得到含有L-缬氨酸甲酯盐酸盐的反应液；将反应液升温至温度＜72℃，进行常压蒸馏，至甲醇无馏出后，停止常压蒸馏；将蒸馏釜内温度降至45～55℃，控制真空度≤-0.08Mpa进行减压蒸馏，蒸馏至釜内物料呈粘稠状；向釜内加入350kg甲醇,浓缩至无馏出液后停止浓缩，降温至15～25℃，加水450kg，搅拌1h，得到反应液，放料待用；
(2)向缩合反应釜加入820kg水，在不断搅拌下加入210kg碳酸钠，溶解30min，加入步骤(1)的反应液，投入387kg 2-氰基-4’-溴甲基联苯，再加入800kg乙酸乙酯，缓慢升温至75～85℃发生缩合反应，保温回流2h；反应结束后，降至室温，向缩合反应釜中加入600kg水，搅拌30min，静置60min，除去下层水相；用盐酸调节反应液pH至3.0，结晶，离心，干燥得到N-[(2'-氰基-1,1'-联苯-4-基)甲基]-L-缬氨酸甲酯盐酸盐粗品；
(3)向精制反应釜中加入600kg环己烷、100kg纯化水，以及步骤(2)得到的粗品，升温至60-70℃，搅拌溶解反应1h，再缓慢降温至0℃～5℃，搅拌结晶2h，离心，控制温度在85℃～95℃，真空度≥0.08Mpa，干燥7h，取样检测直至水分合格(水分＜2.0﹪)，得到产品597.5kg，收率97.5﹪，纯度99.7﹪，单杂0.04﹪。
实施例3
一种缬沙坦中间体(N-[(2'-氰基-1,1'-联苯-4-基)甲基]-L-缬氨酸甲酯盐酸盐)的制备方法，具体步骤如下：
(1)向2000L反应釜中加入600kg甲醇，在不断搅拌下加入200kg L-缬氨酸，将反应釜内温度降至-5℃-0，缓慢滴加223.8kg氯化亚砜，此过程保持反应釜内温度≤10℃，滴加结束后将反应釜内料液转移至1000L蒸馏釜中，缓慢升温至釜内溶清，再升温至53～55℃，回流6h，L-缬氨酸与氯化亚砜发生酯化反应，得到含有L-缬氨酸甲酯盐酸盐的反应液；将反应液升温至温度＜72℃，进行常压蒸馏，至甲醇无馏出后，停止常压蒸馏；将蒸馏釜内温度降至45～55℃，控制真空度≤-0.08Mpa进行减压蒸馏，蒸馏至釜内物料呈粘稠状；向釜内加入300kg甲醇,浓缩至无馏出液后停止浓缩，降温至15～25℃，加水300Kg，搅拌1h，得到反应液，放料待用；
(2)向缩合反应釜加入800kg水，在不断搅拌下加入200kg碳酸钠，溶解30min，加入步骤(1)的反应液，投入392kg 2-氰基-4’-溴甲基联苯，再加入800kg乙酸乙酯，缓慢升温至75～85℃发生缩合反应，保温回流2h；反应结束后，降至室温，向缩合反应釜中加入600kg水，搅拌30min，静置60min，除去下层水相；用盐酸调节反应液pH至2.0～3.0，结晶，离心，干燥得到N-[(2'-氰基-1,1'-联苯-4-基)甲基]-L-缬氨酸甲酯盐酸盐粗品；
(3)向精制反应釜中加入700kg四氢呋喃、220kg纯化水，以及步骤(2)得到的粗品，升温至60-70℃，搅拌溶解反应1h，再缓慢降温至0℃～5℃，搅拌结晶2h，离心，控制温度在80℃～95℃，控制真空度≥0.08Mpa，干燥8h，取样检测直至水分合格(水分＜2.0﹪)，得到产品606.5kg，收率99.0﹪，纯度99.6﹪，单杂0.03﹪。
以上对本发明的具体实施案例进行了描述，需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。
Claims (10)
1.一种缬沙坦中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）将L-缬氨酸、氯化亚砜和有机溶剂I于-5℃-0℃温度条件下混合，再升温至53~55℃，回流6-8h，得到含有L-缬氨酸甲酯盐酸盐的反应液；
（2）将步骤（1）的反应液与2-氰基-4，-溴甲基联苯、有机溶剂II在温度为75~85℃的碱性条件下保温回流2~4h，降至室温，萃取，取有机层用盐酸调节pH至2-3，降温结晶，离心，干燥得到N-[(2'-氰基-1,1'-联苯-4-基)甲基]-L-缬氨酸甲酯盐酸盐粗品；
（3）将有机溶剂III、水以及步骤（2）得到的粗品混合后，升温至60-70℃反应1-2h，降温结晶，离心，干燥即得。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中L-缬氨酸和氯化亚砜的质量比为1.0：1.1～1.2。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中L-缬氨酸与有机溶剂I的质量比为1：1～3。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中有机溶剂I为甲醇、乙醇和丙酮中的任一种。
5.根据权利要求1-4任一所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）得到的反应液还包括后处理步骤：将反应液升温至温度＜72℃，进行常压蒸馏至有机溶剂I无馏出后，停止常压蒸馏；降温至45～55℃，控制真空度≤-0.08Mpa进行减压蒸馏至物料呈粘稠状；再次加入有机溶剂I，浓缩至无馏出液后停止浓缩，降温至15~25℃，加水搅拌，得到反应液，待用。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中L-缬氨酸甲酯盐酸盐和2-氰基-4，-溴甲基联苯的质量比为1.15～1.2：1.0。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中2-氰基-4，-溴甲基联苯与有机溶剂II的质量比为1:1～2。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中有机溶剂II为乙酸乙酯、氯仿和乙醚中的任一种。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中有机溶剂III为环己烷、乙酸乙酯和四氢呋喃中的任一种。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中降温结晶，离心，干燥的具体步骤为：降温至0℃～5℃，结晶1-2h，离心，干燥3-6 h，取样检测直至水分＜2.0﹪；干燥条件：温度在80℃～95℃，真空度≥0.08Mpa。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010215922.XA CN111393327A (zh) | 2020-03-25 | 2020-03-25 | 一种缬沙坦中间体的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010215922.XA CN111393327A (zh) | 2020-03-25 | 2020-03-25 | 一种缬沙坦中间体的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN111393327A true CN111393327A (zh) | 2020-07-10 |
Family
ID=71427476
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202010215922.XA Pending CN111393327A (zh) | 2020-03-25 | 2020-03-25 | 一种缬沙坦中间体的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN111393327A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112778159A (zh) * | 2021-02-19 | 2021-05-11 | 安徽云帆药业有限公司 | 一种缬沙坦中间体的合成方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101450917A (zh) * | 2007-12-06 | 2009-06-10 | 浙江海正药业股份有限公司 | 缬沙坦的合成方法 |
| CN103923028A (zh) * | 2014-05-04 | 2014-07-16 | 青岛雪洁助剂有限公司 | 一种缬沙坦的制备方法 |
| CN104072386A (zh) * | 2014-06-28 | 2014-10-01 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种缬沙坦中间体的改进方法 |
| CN108610269A (zh) * | 2018-06-07 | 2018-10-02 | 河南华商药业有限公司 | 一种缬沙坦烃化物杂质的合成方法 |
-
2020
- 2020-03-25 CN CN202010215922.XA patent/CN111393327A/zh active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101450917A (zh) * | 2007-12-06 | 2009-06-10 | 浙江海正药业股份有限公司 | 缬沙坦的合成方法 |
| CN103923028A (zh) * | 2014-05-04 | 2014-07-16 | 青岛雪洁助剂有限公司 | 一种缬沙坦的制备方法 |
| CN104072386A (zh) * | 2014-06-28 | 2014-10-01 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种缬沙坦中间体的改进方法 |
| CN108610269A (zh) * | 2018-06-07 | 2018-10-02 | 河南华商药业有限公司 | 一种缬沙坦烃化物杂质的合成方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| OLGA GORLOVA ET AL.: "Identification and Partial Structural Characterization of Mass Isolated Valsartan and Its Metabolite with Messenger Tagging Vibrational Spectroscopy", 《J. AM. SOC. MASS SPECTROM.》 * |
| 金 灿 等: "(S)-3-{[2"-氰基联苯-4-基]甲基}缬氨酸甲酯盐酸盐合成工艺改进", 《浙江化工》 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112778159A (zh) * | 2021-02-19 | 2021-05-11 | 安徽云帆药业有限公司 | 一种缬沙坦中间体的合成方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN110590541A (zh) | 一种5-溴-2-氯苯甲酸的制备方法 | |
| CN111393327A (zh) | 一种缬沙坦中间体的制备方法 | |
| CN111100084A (zh) | 一种帕瑞昔布钠的制备方法 | |
| CN103396406A (zh) | 一种坎地沙坦酯的制备方法 | |
| CN114702425B (zh) | （s）-2-氨基-(s)-3-[吡咯烷酮-2’]丙氨酸衍生物及中间体的制备方法 | |
| CN115636790A (zh) | 一种盐酸萘甲唑啉的合成精制工艺 | |
| CN112479853B (zh) | 一种d-2-氯丙酰氯的制备方法及d-2-氯丙酰氯 | |
| CN110194717B (zh) | 以樟脑合成过程中产生的副产物为原料生产樟脑醌的方法 | |
| CN108129414B (zh) | 一种枸橼酸莫沙必利中间体的制备方法 | |
| CN114213308A (zh) | 一种利用连续流管式反应器合成阿托伐他汀酯的方法 | |
| CN111039917A (zh) | 一种1,4-环己二酮单缩酮的制备方法 | |
| CN114213343B (zh) | 一种赛乐西帕中间体的制备及其纯化方法 | |
| CN115073302B (zh) | 一种从副产母液中提取四丁基溴化铵的方法 | |
| CN110759831B (zh) | 制备常山酮中间体2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸方法 | |
| CN118084814A (zh) | 一种氟苯尼考中间体环合物的制备方法 | |
| CN110551027B (zh) | 3-羟基-2-苯基丙酸的合成方法 | |
| CN117777129A (zh) | 一种三氟咪啶酰胺的合成方法 | |
| CN117658763A (zh) | 一种5-溴-1,2-二氯-3-氟苯制备方法 | |
| CN116332761A (zh) | 一种6-氧代-8-氯辛酸乙酯的制备方法 | |
| CN113956201A (zh) | 一种贝那普利中间体的制备方法 | |
| CN111606862A (zh) | 一种5-乙基-5-异戊基丙二酰脲的制备纯化方法 | |
| CN118084638A (zh) | 一种1,3-环己二酮的连续化生产方法及装置 | |
| CN115784871A (zh) | 一种联苯-4甲酸的制备方法 | |
| CN116693469A (zh) | 盐酸罗沙替丁醋酸酯的合成及精制方法 | |
| CN116514649A (zh) | 一种4，5-二氟邻苯二甲酸的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20200710 |