CN112778159A - 一种缬沙坦中间体的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于缬沙坦中间体合成技术领域，尤其为一种缬沙坦中间体的合成方法，从缩合反应釜入孔投入碳酸钠、溴代沙坦联苯，先真空抽入一定量的醋酸乙酯，接着真空抽入缬氨酸甲酯，通过缩合反应釜上的夹套通入蒸汽进行加热升温反应，将缩合反应釜内反应后的物质放入离心机内，向离心机内注入EA（乙酸乙酯）进行离心洗涤，得到反应母液，取出离心洗涤后的固体物质进行烘干得到溴化钠，将反应母液转入成盐釜内，向成盐釜内滴加盐酸，进一步反应，盐酸反应后得到的物料通过离心机进行离心甩料得到滤饼，滤饼烘干得缩合物N‑[(2'‑氰基联苯‑4‑基)甲基]‑L‑缬氨酸甲酯盐酸盐，减少碳酸钠的使用量，提高缬氨酸甲酯的利用率，减少浪费，同时节能减排。

Description

一种缬沙坦中间体的合成方法
技术领域
本发明属于缬沙坦中间体合成技术领域，具体涉及一种缬沙坦中间体的合成方法。
背景技术
缬沙坦，化学名：N-戊酰基-N-[[2'-(1H-四氮唑-5-基)[1,1'-联苯]-4-基]甲基]-L-缬氨酸，具有降血压效果持久稳定，副作用少以及能与其他沙坦类药物联合使用等优点，是一种临床上使用广泛的抗高血压药物。该药物是起到使血管紧张素Ⅱ的I型(AT1)受体封闭，选择性地作用于AT1受体亚型，阻断AngⅡ与AT1受体的结合，血管紧张素Ⅱ血浆水平升高，刺激未封闭的AT2受体，同时抗衡AT1受体的作用，从而达到扩张血管降低血压的效果。
在进行缬沙坦制备时，首先要制备缬沙坦的中间体N-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-L-缬氨酸甲酯盐酸盐，目前在进行该中间体制备时，碳酸钠的使用量较大，对原料缬氨酸甲酯的利用率较低，同时产物处理较为简单，过程中造成浪费。
基于此，本发明设计了一种缬沙坦中间体的合成方法。
发明内容
为解决上述背景技术中提出的问题，本发明提供了一种缬沙坦中间体的合成方法，解决了现有设备的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种缬沙坦中间体的合成方法，包括如下步骤：
步骤一，原料投入：缩合反应釜中，从入孔投入碳酸钠、溴代沙坦联苯，先抽入一定量的醋酸乙酯，接着抽入缬氨酸甲酯；
步骤二，蒸汽加热升温反应：通过缩合反应釜上的夹套通入蒸汽进行加热升温反应；
步骤三，离心洗涤：将缩合反应釜内反应后的物质放入离心机内，向离心机内注入EA（乙酸乙酯）进行离心洗涤，得到反应母液；
步骤四，固体烘干：取出离心洗涤后的固体物质进行烘干得到溴化钠；
步骤五，盐酸反应：将反应母液转入成盐釜内，向成盐釜内滴加盐酸，进一步反应；
步骤六，离心甩料：盐酸反应后得到的物料通过离心机进行离心甩料得到滤饼；
步骤七，滤饼烘干：滤饼烘干得缩合物N-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-L-缬氨酸甲酯盐酸盐。
优选的，其中所述的碳酸钠、溴代沙坦联苯、醋酸乙酯、缬氨酸甲酯和盐酸的重量比为（0.5-0.8）：1.0：（6-8）：（0.53-0.93）：（0.35-0.55）。
优选的，所述醋酸乙酯和缬氨酸甲酯抽入缩合反应釜的方式为真空抽入。
优选的，所述步骤二中的蒸汽加热升温反应的反应温度为：60℃-75℃，反应时间为：4h-8h。
优选的，所述步骤三中的离心洗涤的离心速率为8000r/min-3000r/min,反应时间为30min-60min。
优选的，所述步骤六中的离心甩料的离心速率为8000r/min-3000r/min，反应时间为30min-60min。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
在进行缬沙坦中间体N-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-L-缬氨酸甲酯盐酸盐的制备时，通过真空抽入的方式送入醋酸乙酯和缬氨酸甲酯，首先通过夹套进行蒸汽加热升温反应，在醋酸乙酯的辅助作用下，利用碳酸钠对缬氨酸甲酯以及溴代沙坦联苯进行催化，提高碳酸钠的使用效率，从而减少碳酸钠的使用量；接着对初步反应后的物质进行乙酸乙酯的离心洗涤，可以将初步反应后固体物质上的残留物冲出，留下的物质烘干后得到反应后的产物溴化钠，进过离心洗涤的方式提高了溴化钠的纯度；最后将冲洗得到的液体在盐酸的作用下进行离心甩料，进一步催化剩余的缬氨酸甲酯和溴代沙坦联苯，提高缬氨酸甲酯的利用率，减少浪费，同时节能减排。
该装置中未涉及部分均与现有技术相同或可采用现有技术加以实现。
附图说明
附图用来提供对本发明的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本发明的实施例一起用于解释本发明，并不构成对本发明的限制。在附图中：
图1为本发明工艺示意图；
图2为本发明反应原理图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例
请参阅图1和图2，本发明提供以下技术方案：
一种缬沙坦中间体的合成方法，包括如下步骤：
步骤一，原料投入：缩合反应釜中，从入孔投入碳酸钠、溴代沙坦联苯，先抽入一定量的醋酸乙酯，接着抽入缬氨酸甲酯；
步骤二，蒸汽加热升温反应：通过缩合反应釜上的夹套通入蒸汽进行加热升温反应；
步骤三，离心洗涤：将缩合反应釜内反应后的物质放入离心机内，向离心机内注入EA（乙酸乙酯）进行离心洗涤，得到反应母液；
步骤四，固体烘干：取出离心洗涤后的固体物质进行烘干得到溴化钠；
步骤五，盐酸反应：将反应母液转入成盐釜内，向成盐釜内滴加盐酸，进一步反应；
步骤六，离心甩料：盐酸反应后得到的物料通过离心机进行离心甩料得到滤饼；
步骤七，滤饼烘干：滤饼烘干得缩合物N-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-L-缬氨酸甲酯盐酸盐
作为对上述一种缬沙坦中间体的合成方法的进一步改进，设置如下：
其中的碳酸钠、溴代沙坦联苯、醋酸乙酯、缬氨酸甲酯和盐酸的重量比为（0.5-0.8）：1.0：（6-8）：（0.53-0.93）：（0.35-0.55）；
醋酸乙酯和缬氨酸甲酯抽入缩合反应釜的方式为真空抽入；
步骤二中的蒸汽加热升温反应的反应温度为60℃-75℃，反应时间为4h-8h；
步骤三中的离心洗涤的离心速率为8000r/min-3000r/min,反应时间为30min-60min；
步骤六中的离心甩料的离心速率为8000r/min-3000r/min，反应时间为30min-60min；
本发明的工作原理及使用流程：
在进行缬沙坦中间体N-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-L-缬氨酸甲酯盐酸盐的制备时，按照要求进行各原料的重量配比，缩合反应釜中，从入孔投入碳酸钠、溴代沙坦联苯，先真空抽入一定量的醋酸乙酯，接着真空抽入缬氨酸甲酯，通过缩合反应釜上的夹套通入蒸汽进行加热升温反应，反应温度为60℃-75℃，反应时间为4h-8h，将缩合反应釜内反应后的物质放入离心机内，向离心机内注入EA（乙酸乙酯）进行离心洗涤，得到反应母液，离心速率为8000r/min-3000r/min,反应时间为30min-60min，取出离心洗涤后的固体物质进行烘干得到溴化钠，将反应母液转入成盐釜内，向成盐釜内滴加盐酸，进一步反应，盐酸反应后得到的物料通过离心机进行离心甩料得到滤饼，离心速率为8000r/min-3000r/min，反应时间为30min-60min，滤饼烘干得缩合物N-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-L-缬氨酸甲酯盐酸盐，通过真空抽入的方式送入醋酸乙酯和缬氨酸甲酯，首先通过夹套进行蒸汽加热升温反应，在醋酸乙酯的辅助作用下，利用碳酸钠对缬氨酸甲酯以及溴代沙坦联苯进行催化，提高碳酸钠的使用效率，从而减少碳酸钠的使用量；接着对初步反应后的物质进行乙酸乙酯的离心洗涤，可以将初步反应后固体物质上的残留物冲出，留下的物质烘干后得到反应后的产物溴化钠，进过离心洗涤的方式提高了溴化钠的纯度；最后将冲洗得到的液体在盐酸的作用下进行离心甩料，进一步催化剩余的缬氨酸甲酯和溴代沙坦联苯，提高缬氨酸甲酯的利用率，减少浪费，同时节能减排。
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包括在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种缬沙坦中间体的合成方法，其特征在于：包括如下步骤：
步骤一，原料投入：缩合反应釜中，从入孔投入碳酸钠、溴代沙坦联苯，先抽入一定量的醋酸乙酯，接着抽入缬氨酸甲酯；
步骤二，蒸汽加热升温反应：通过缩合反应釜上的夹套通入蒸汽进行加热升温反应；
步骤三，离心洗涤：将缩合反应釜内反应后的物质放入离心机内，向离心机内注入EA（乙酸乙酯）进行离心洗涤，得到反应母液；
步骤四，固体烘干：取出离心洗涤后的固体物质进行烘干得到溴化钠；
步骤五，盐酸反应：将反应母液转入成盐釜内，向成盐釜内滴加盐酸，进一步反应；
步骤六，离心甩料：盐酸反应后得到的物料通过离心机进行离心甩料得到滤饼；
步骤七，滤饼烘干：滤饼烘干得缩合物N-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-L-缬氨酸甲酯盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的一种缬沙坦中间体的合成方法，其特征在于：其中所述的碳酸钠、溴代沙坦联苯、醋酸乙酯、缬氨酸甲酯和盐酸的重量比为（0.5-0.8）：1.0：（6-8）：（0.53-0.93）：（0.35-0.55）。
3.根据权利要求1所述的一种缬沙坦中间体的合成方法，其特征在于：所述醋酸乙酯和缬氨酸甲酯抽入缩合反应釜的方式为真空抽入。
4.根据权利要求1所述的一种缬沙坦中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤二中的蒸汽加热升温反应的反应温度为：60℃-75℃，反应时间为：4h-8h。
5.根据权利要求1所述的一种缬沙坦中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤三中的离心洗涤的离心速率为8000r/min-3000r/min,反应时间为30min-60min。
6.根据权利要求1所述的一种缬沙坦中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤六中的离心甩料的离心速率为8000r/min-3000r/min，反应时间为30min-60min。
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